KR20230024892A - 염증성 장 질환의 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 염증성 장 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I (화학식 I은 본 명세서에 더 구체적으로 정의된 바와 같음)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 본 발명의 화합물을 사용하는 치료 방법을 제공한다.
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
본 발명은 염증성 장 질환의 치료 및/또는 예방에 관한 것이다. 본 발명은 또한 염증성 장 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 투약 요법 및 키트에 관한 것이다.
염증성 장 질환(IBD)은 위장벽의 만성 염증을 특징으로 하는 질환 및 장애의 이질적인 군이다. 만성 염증에 의해 야기되는 증상은 복통, 설사, 건강이 좋지 않다는 전반적인 느낌, 및 종종 체중 감소를 초래하는 식욕 부진 및 음식물 영양소의 흡수 불량을 포함한다. 2가지 주요 형태의 IBD가 존재한다: 전형적으로 하행 결장 및 직장에서 시작하며 전체 결장(범결장염)을 포함하도록 지속적으로 확장될 수 있는 궤양성 결장염(UC), 및 대부분 보통 회장 및 상행 결장을 포함하는 크론병(CD). 불확정 결장염(IC)이 또한 IBD의 한 형태로 간주될 수 있다. 질환 상태가 CD 및 UC로부터 구별될 수 없는 경우 IBD는 IC로 분류된다.
IBD에 대한 현재 이용가능한 치료는 주로 증상 감소 및 관해(remission) 유지에 관한 것이다. 관해를 연장시키기 위해, 장기 유지 요법이 종종 필요하다. 1차 치료는 종종 아미노살리실레이트 및/또는 코르티코스테로이드의 사용을 포함한다. 2차 치료는 면역억제제, 종양 괴사 인자(TNF) 억제제 및 인테그린 억제제를 포함한다. 2차 치료는 단일요법으로서, 또는 하나 이상의 1차 또는 2차 치료와의 조합으로 사용될 수 있다. 종종, 외과적 개입이 필요하다.
면역조절 약물이 또한 IBD의 치료에 대한 가능성을 보여주었다. N-알킬 1,2-다이하이드로-4-하이드록시-2-옥소-퀴놀린-3-카르복사닐리드(이하, N-알킬 퀴놀린-3-카르복사닐리드로 지칭됨)는 면역조절 특성을 갖는 것으로 나타난 화합물의 한 가지 특히 유망한 부류이다. N-알킬 퀴놀린-3-카르복사닐리드의 면역조절 특성 및 치료적 잠재력은 1980년대에 먼저 보고되었다(예를 들어, 미국 특허 제4,547,511호 참조). 이러한 부류의 한 가지 구성원은 크론병의 치료에 유익한 것으로 보고된 라퀴니모드(laquinimod)이다(예를 들어, 문헌[D'Haens et al., Gut. 2015, 64(8):1227-35], 및 국제특허 공개 WO 2011/014255호 참조).
초기의 전망에도 불구하고, 불량한 효능, 독성 및 불안정성이 N-알킬 퀴놀린-3-카르복사닐리드의 임상 성공을 제한하였다. 예를 들어, 문헌[Jansson et al., (J. Org. Chem. 2006, 71, 1658-1667)]은 N-알킬 퀴놀린-3-카르복사닐리드가 친핵체에 대해 화학적으로 반응성이어서, 그의 중성 형태에서 불안정하다고 보고하였다. N-알킬 퀴놀린-3-카르복사닐리드, 예컨대 라퀴니모드는 또한 시토크롬 P450(CYP) 효소에 의해, 잠재적으로 상이한 효능, 독성 및 물리화학적 특성을 갖는 다양한 활성 대사산물로 쉽게 대사되는 것으로 나타났다(예를 들어, 문헌[Tuvesson et al., 2005, Drug Metab. Dispos, 33:866-872, 2005] 참조). 특히, 라퀴니모드는 인간에서의 안전성에 대한 우려 및 불량한 효능으로 인해 재발 완화형 다발성 경화증의 치료에 대해 유럽에서의 시판 승인이 거부되었다(EMA 2014 공공 평가 보고서 - EMA/451905/2014).
불행하게도, 많은 환자에서, IBD에 이용가능한 치료는 증상을 감소시키고 질환 진행을 늦추는 데 효과적이지 않다. 이용가능한 치료 중 다수가 또한 감염, 간의 염증, 메스꺼움 및 욕지기, 체중 증가, 및 드문 경우 진행성 다초점 백질뇌병증의 증가된 위험과 같은 심각한 유해 효과를 유발한다. 따라서, IBD에 대한 더 효과적인 치료적 및 예방적 치료에 대한 상당한 임상적 요구가 존재한다. 특히, IBD를 앓고 있는 환자에게 임상적 이점을 제공하면서 또한 관리가능한 부작용을 나타내는 효과적인 치료가 필요하다.
본 발명은 염증성 장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
[화학식 I]
(상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록실, C1-3알킬, OC1-3알킬 또는 할로겐이고;
R2는 수소, 하이드록실, OC1-3알킬, 할로겐, 또는 적어도 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-3알킬임).
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 약제학적 조성물은 소장 및/또는 대장에서 화합물의 방출에 적합한 고체 또는 반고체 형태를 갖는다. 조성물은 선택적으로 하나 이상의 추가 치료제를 포함할 수 있다.
본 발명자들은 본 발명에 따른 조성물 및 사용을 위한 화합물이 놀랍게도 크론병 및 궤양성 결장염과 같은 염증성 장 질환의 치료 및/또는 예방에 효과적임을 밝혀내었다. 본 발명자들은 화학식 I의 화합물이 놀랍게도 생체 내(in vivo) 염증성 장 질환 마우스 모델에서 염증성 장 질환과 관련된 염증/부종을 감소시키는 데에 그리고 생체 내 궤양성 결장염 마우스 모델에서 궤양성 결장염의 발생을 예방하는 데에 효과적임을 밝혀내었다. 화학식 I의 화합물의 효능은 염증성 장 질환, 특히 크론병 및 궤양성 결장염의 증상을 감소시키고 질환 관해를 연장시키기 위한 효과적인 치료학적 치료에서의 이의 사용을 가능하게 한다.
본 발명은 염증성 장 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 추가로 제공하며, 상기 방법은 약제학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 염증성 장 질환을 앓고 있거나 염증성 장 질환이 발생할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 염증성 장 질환을 앓고 있거나 염증성 장 질환이 발생할 위험이 있는 대상체의 소장 및/또는 대장으로 화학식 I의 화합물 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 전달하는 방법을 제공한다.
염증성 장 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 본 명세서에서 제공된다. 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 및 선택적으로 하나 이상의 추가 치료제와 함께, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 키트를 추가로 제공한다. 본 발명의 키트는 염증성 장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
도 1은 C57Bl/6 마우스를 사용한 궤양성 결장염의 DSS 모델에서 마우스에서 측정된 결장염 점수를 나타낸다. 실시예 화합물 1을 받은 마우스는 비히클 단독(CMC-Na, 2% w/v) 또는 항-TNFα 항체를 받은 마우스와 비교하여 더 낮은 결장염 점수를 나타내었다.
도 2는 궤양성 결장염의 DSS 모델에서 C57Bl/6의 체중 변화(실험 1일차로부터의 %변화)를 나타낸다. 실시예 화합물 1을 받은 마우스는 비히클 단독(CMC-Na, 2% w/v) 또는 항-TNFα 항체를 받은 마우스와 비교하여 감소된 체중 감량을 나타내었다.
도 3은 실험의 10일차에 궤양성 결장염의 DSS 마우스 모델에서 마우스의 결장 길이(cm)를 나타낸다. 실시예 화합물 1을 받은 마우스는 비히클 단독(CMC-Na, 2% w/v) 또는 항-TNFα 항체를 받은 마우스와 비교하여 더 긴 결장 길이를 갖는 것으로 나타났다.
도 4는 염증성 장 질환의 마우스 모델에서 실시예 화합물 2로 치료한 후 마우스 군에서의 체중 변화를 나타낸다.
도 5 및 도 6은 염증성 장 질환의 마우스 모델에서 실시예 화합물 2로 치료한 마우스에서 염증의 마커를 나타낸다.
도 7은 생체 내 약동학 연구에서 다양한 시점에 혈장 내 실시예 화합물 2의 수준을 나타낸다.
도 2는 궤양성 결장염의 DSS 모델에서 C57Bl/6의 체중 변화(실험 1일차로부터의 %변화)를 나타낸다. 실시예 화합물 1을 받은 마우스는 비히클 단독(CMC-Na, 2% w/v) 또는 항-TNFα 항체를 받은 마우스와 비교하여 감소된 체중 감량을 나타내었다.
도 3은 실험의 10일차에 궤양성 결장염의 DSS 마우스 모델에서 마우스의 결장 길이(cm)를 나타낸다. 실시예 화합물 1을 받은 마우스는 비히클 단독(CMC-Na, 2% w/v) 또는 항-TNFα 항체를 받은 마우스와 비교하여 더 긴 결장 길이를 갖는 것으로 나타났다.
도 4는 염증성 장 질환의 마우스 모델에서 실시예 화합물 2로 치료한 후 마우스 군에서의 체중 변화를 나타낸다.
도 5 및 도 6은 염증성 장 질환의 마우스 모델에서 실시예 화합물 2로 치료한 마우스에서 염증의 마커를 나타낸다.
도 7은 생체 내 약동학 연구에서 다양한 시점에 혈장 내 실시예 화합물 2의 수준을 나타낸다.
본 발명자들은 특정 N-데스알킬 퀴놀린-3-카르복사닐리드가 염증성 장 질환의 증상 및 발생을 치료하거나 예방하는 데 놀라운 효능을 나타낸다는 것을 밝혀내었다. 특히, 본 발명자들은 화학식 I에 따른 N-데스알킬 퀴놀린-3-카르복사닐리드가 놀랍게도 크론병 및 궤양성 결장염과 같은 IBD의 치료 또는 예방에 유익한 특성을 나타낸다는 것을 밝혀내었다.
하기에서 더 상세히 논의되는 바와 같이, 본 발명자들은 5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-퀴놀린-3-카르복사미드(DELAQ)가 생체 내 궤양성 결장염의 마우스 모델 체중 감량을 감소시키고 궤양성 결장염의 임상 증상의 발달에 대한 보호 효과를 가졌음을 밝혀내었다. 본 발명자들은 또한 궤양성 결장염과 관련된 부종의 감소를 나타내는 결장 단축 감소에 DELAQ가 효과적임을 밝혀내었다. DELAQ의 칼륨 염을 사용한 추가 연구에서, 본 발명자들은, 마우스에서의 CD4+ 입양 전이 유도 염증성 장 질환에서 평가할 때, DELAQ가 염증성 장 질환과 관련된 염증/부종을 억제하는데 효과적임을 밝혀내었다. 더욱이, DELAQ의 칼륨 염으로 경구 치료된 마우스는 비치료 동물과 비교하여 CYP1A1 mRNA 발현이 유의하게 증가하였으며, 이는 이 화합물이 결장에서 아릴 탄화수소 수용체(AhR)를 활성화하는데 효과적임을 나타낸다. 염증 감소에서의 DELAQ의 놀라운 효능은 크론병 및 궤양성 결장염과 같은 IBD의 효과적인 치료 및 예방에서의 이의 사용을 가능하게 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물의 효능 및 다른 특성은 경구 투여 시에 화합물이 효과적일 수 있게 한다.
N-데스알킬 퀴놀린-3-카르복사닐리드
N-데스알킬 퀴놀린-3-카르복사닐리드는 이전에 N-알킬 퀴놀린-3-카르복사닐리드, 예컨대 라퀴니모드 및 타스퀴니모드(tasquinimod)의 활성 대사산물인 것으로 보고되었다. 단리된 형태에서, N-데스알킬 퀴놀린-3-카르복사닐리드는 불량한 안정성 및 낮은 수용해도로 인해 생체 내 투여에 적합하지 않은 것으로 보고되었다(예를 들어, 문헌[Tuvesson et al., 2005, Drug Metab. Dispos, 33:866-872, 2005], 국제특허 공개 WO 2012/050500호 및 문헌[Mariout et al., 2017, Tox. Appl. Pharm., 326, 54-65] 참조).
그러나, 본 발명자들은 화학식 I의 N-데스알킬 퀴놀린-3-카르복사닐리드가 놀랍게도 IBD, 특히 CD 및 UC를 치료 및 예방하는 데 효과적임을 밝혀내었다. 이와 같이, 본 발명은 염증성 장 질환, 특히 CD 및 UC의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 I에 따른 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
화학식 I의 화합물에서, R1은 수소, 하이드록실, C1-3알킬, OC1-3알킬 또는 할로겐일 수 있다. 바람직하게는, R1은 수소, 하이드록실, 메틸, 에틸, OCH3, OCH2CH3, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R1은 수소, 에틸, OCH3, F 및 Cl로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R1은 수소, 에틸, OCH3 및 Cl로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물에서, R2는 수소, 하이드록실, OC1-3알킬, 할로겐, 또는 적어도 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-3알킬(예를 들어 모노할로C1-3알킬, 다이할로C1-3알킬 및 트라이할로C1-3알킬)일 수 있고, 할로겐은 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된다. 바람직하게는, R2는 수소, 하이드록실, C1-3알킬, OCH3, OCH2CH3, F, Cl, 또는 적어도 하나의 F 또는 Cl로 치환된 C1-3알킬(예를 들어 모노할로C1-3알킬, 다이할로C1-3알킬 및 트라이할로C1-3알킬)로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R2는 수소, 하이드록실, 메틸, 에틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 모노클로로메틸, 다이클로로메틸 및 트라이클로로메틸로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R2는 수소, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸 및 트라이플루오로메틸로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R2는 수소 또는 트라이플루오로메틸이다.
바람직한 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물에서, R1은 수소, OCH3 및 에틸로부터 선택되고, R2는 수소 및 트라이플루오로메틸로부터 선택된다. 예를 들어, R1은 수소일 수 있고 R2는 수소 또는 트라이플루오로메틸일 수 있다. 예를 들어, R1은 OCH3일 수 있고 R2는 수소 또는 트라이플루오로메틸일 수 있다. 예를 들어, R1은 에틸일 수 있고 R2는 수소 또는 트라이플루오로메틸일 수 있다.
소정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물에서, R1이 OCH3일 때 R2는 트라이클로로메틸이 아니다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물에서, R2는 수소이다.
바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다:
[화학식 Ia]
바람직한 일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은
다른 바람직한 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 DELAQ이다.
의심의 여지를 없애기 위해, 본 명세서에서, 화학식 I의 화합물은 달리 언급되지 않는 한, 이의 모든 호변이성질체 형태, 염 및 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 유기 화학 분야의 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 소정 화합물의 구체적인 제조 방법은 실시예 섹션에서 본 명세서에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물에 존재하는 치환체에 따라, 화합물은 에스테르, 아미드, 카르바메이트 및/또는 염을 형성할 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 화학식 I의 화합물의 염은 반대이온이 약제학적으로 허용가능한 것들이다. 그러나, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 생리학적 기능성 유도체의 제조에서 중간체로서 사용하기 위한, 약제학적으로 허용가능하지 않은 반대이온을 갖는 염이 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 염은 유기산 또는 무기산으로 형성된 염을 포함한다. 특히, 본 발명에 따른 산으로 형성된 적합한 염은 무기산, 강한 유기 카르복실산, 예컨대 치환되지 않거나, 예를 들어, 할로겐으로 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자의 알칸카르복실산, 예컨대 포화 또는 불포화된 다이카르복실산, 예컨대 하이드록시카르복실산, 예컨대, 아미노산으로, 또는 유기 설폰산, 예컨대, 치환되지 않거나, 예를 들어, 할로겐으로 치환된 (C1-C4)-알킬- 또는 아릴-설폰산으로 형성된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 시트르산, 타르타르산, 아세트산, 인산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 석신산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 옥살산, 옥살로아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산, 이세티온산, 아스코르브산, 말산, 프탈산, 아스파르트산, 및 글루탐산, 라이신 및 아르기닌으로부터 형성된 염을 포함한다. 염에 존재할 수 있는 적합한 양이온은 알칼리 금속 양이온, 예컨대 나트륨, 칼륨 및 칼슘, 및 암모늄 또는 아미노 양이온을 포함한다.
유기 화학 분야의 당업자는 많은 유기 화합물이, 이들 화합물이 반응하거나 이들 화합물이 침전 또는 결정화되는 용매와 착물을 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 이들 착물은 "용매화물"로 알려져 있다. 예를 들어, 물과의 착물은 "수화물"로 알려져 있다. 착물은 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양의 용매를 포함할 수 있다. 용매화물은 문헌[Water-Insoluble Drug Formulation, 2nd ed R. Lui CRC Press, page 553 and Byrn et al Pharm Res 12(7), 1995, 945-954]에 기재되어 있다. 용액으로 제조되기 전에, 화학식 I의 화합물은 용매화물의 형태일 수 있다. 본 발명에 따른 의약으로서 사용하기에 적합한 화학식 I의 화합물의 용매화물은 회합된 용매가 약제학적으로 허용가능한 것들이다. 예를 들어, 수화물이 약제학적으로 허용가능한 용매화물이다.
화학식 I의 화합물은 결정질 또는 비결정질일 수 있다. 본 발명의 소정 화합물은 하나 초과의 다형성 형태를 가질 수 있다.
약제학적 조성물
화학식 I의 화합물은 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 이것은 조성물 및 특히 약제학적 조성물에 존재하는 것이 바람직하다. 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
약제학적 조성물은 경구, 비경구(피하, 피내, 골내 주입, 근육내, 정맥내(볼러스(bolus) 또는 주입), 및 골수내 포함), 복강내, 경점막, 경피, 직장 및 국소(피부, 협측, 설하 및 안내(intraocular) 포함) 투여에 적합한 것을 포함하지만, 가장 적합한 경로는, 예를 들어, 치료 중인 IBD의 유형에 따라 좌우될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 미리 결정된 양의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐, 캐셰(cachet) 또는 정제와 같은 별개의 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 볼루스, 연약(electuary) 또는 페이스트로서 제공될 수 있다. 다양한 약제학적으로 허용가능한 담체 및 이들의 제형은 표준 제형 조약, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin]에 기재되어 있다. 또한, 문헌[Wang, Y. J. and Hanson, M. A., Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report No. 10, Supp. 42:2S, 1988]을 참고한다.
직장 투여를 위한 약제학적 조성물은 코코아 버터, 합성 글리세라이드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 담체를 갖는 좌제로서 제공될 수 있다. 이러한 담체는 전형적으로, 통상적인 상온에서 고체이지만, 직장강(rectal cavity) 내에서 액화 및/또는 용해되어 약물을 방출시킨다.
적합한 조건 하에서, 예를 들어 인체에서, 탈알킬화에 의해 또는 가수분해에 의해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는 소정 화합물이 공지되어 있다. 이러한 화합물은 명세서에서 화학식 I의 화합물의 전구체로 지칭된다.
바람직한 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 10 몰 퍼센트(몰%) 미만의 화학식 I의 화합물의 전구체를 함유하고, 몰%는 조성물에 존재하는 화학식 I의 화합물과 화학식 I의 화합물의 전구체의 총 합계 몰 수에 대한 조성물에 존재하는 화합물의 비율인 것으로 이해된다. 바람직하게는, 전구체는 5 몰 %미만의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다. 예를 들어, 4, 3, 2 또는 1 몰% 미만(예를 들어, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1 몰% 미만)의 전구체.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 전구체는 10 중량% 미만의 양으로 본 발명의 조성물에 존재하며, 여기서 중량%는 화학식 I의 화합물과 화학식 I의 화합물의 전구체의 총 합계 질량에 대한 조성물에 존재하는 화합물의 비율인 것으로 이해된다. 더 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 전구체는 5 중량 %미만의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다. 예를 들어, 4, 3, 2 또는 1 중량% 미만(예를 들어, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1 중량% 미만)의 전구체.
더 바람직하게는, 본 발명의 조성물에는 화학식 I의 화합물의 전구체가 실질적으로 없다.
소정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물의 전구체는 하기 화학식 II의 화합물이다:
[화학식 II]
의심의 여지를 없애기 위해, 본 명세서에서, 화학식 II의 화합물은 달리 언급되지 않는 한, 이의 모든 호변이성질체 형태, 염 및 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물에서, R1은 수소, 하이드록실, C1-3알킬, OC1-3알킬 또는 할로겐일 수 있다. 바람직하게는, R1은 수소, 하이드록실, 메틸, 에틸, OCH3, OCH2CH3, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R1은 수소, 에틸, OCH3, F 및 Cl로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R1은 수소, 에틸, OCH3 및 Cl로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물에서, R2는 수소, 하이드록실, OC1-3알킬, 할로겐, 또는 적어도 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-3알킬(예를 들어 모노할로C1-3알킬, 다이할로C1-3알킬 및 트라이할로C1-3알킬)일 수 있고, 할로겐은 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된다. 바람직하게는, R2는 수소, 하이드록실, C1-3알킬, OCH3, OCH2CH3, F, Cl, 또는 적어도 하나의 F 또는 Cl로 치환된 C1-3알킬(예를 들어 모노할로C1-3알킬, 다이할로C1-3알킬 및 트라이할로C1-3알킬)로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R2는 수소, 하이드록실, 메틸, 에틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 모노클로로메틸, 다이클로로메틸 및 트라이클로로메틸로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R2는 수소, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸 및 트라이플루오로메틸로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R2는 수소 또는 트라이플루오로메틸이다.
화학식 II의 화합물에서, R3 및 R4는 독립적으로 수소, C(O)H, C(O)메틸, C(O)에틸, C(O)프로필, C(O)CH(CH3)2, C(O)C(CH3)3, C(O)페닐, C(O)CH2페닐, CO2H, CO2CH3, CO2CH2CH3, CO2CH2페닐, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NHCH2CH3, C(O)N(CH2CH3)2, C(O)NH페닐, C(O)NHCH2페닐, 선택적으로 1 내지 3개의 다중 결합을 함유하는 C5-C20 카르복실산의 아실 잔기, 및 아미노산 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 아이소-류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르트산, 글루탐산, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판의 아실 잔기로부터 선택될 수 있으며, 메틸, 에틸, OCH3, OCH2CH3, SCH3, S(O)CH3, S(O)2CH3, S(O)2N(CH3)2, CF3, OCF3, F, CI, OH, CO2H, CO2CH3, CO2CH2CH3, C(O)NH2, C(O)N(CH3)2, NH2, NH3+, N(CH3)2, NCH3 3+, NHC(O)CH3, NC(=NH)NH2, OS(O)2OH, S(O)2OH, OP(O)(OH)2, 및 P(O)(OH)2를 포함하는 군으로부터 선택되는 치환체로 1 내지 3회 선택적으로 치환되되, 단, R3 및 R4가 둘 모두 수소는 아니거나; 또는 R3은 수소이고, R4는 P(O)(OH)2, P(O)(OCH3)2, P(O)(OCH2CH3)2, P(O)(O페닐)2, P(O)(OCH2페닐)2, S(O)2OH, S(O)2NH2 또는 S(O)2N(CH3)2이다.
화학식 II의 화합물에서, R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-20알킬(예를 들어, 메틸 및 에틸) 및 C1-20알킬카르보닐로부터 선택될 수 있으며, 상기 알킬은 선형 또는 분지형이고 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O, S 및 P)를 포함하고/하거나 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O, S 및 P), C6-10아릴 및 할로겐(예를 들어, F 및 Cl)으로 선택적으로 치환되되, 단, R3 및 R4가 둘 모두 수소는 아니다.
일 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물에서, R3은 수소이고 R4는 C(O)CH3이고, R3은 C(O)CH3이고, R4는 수소이거나, R3 및 R4는 각각 C(O)CH3이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물에서, R1은 수소, 에틸, OCH3 또는 Cl이고, R2는 수소 또는 트라이플루오로C1-3알킬이고, R3은 수소이고, R4는 C(O)CH3이다. 예를 들어, R1은 수소, 에틸, OCH3 또는 Cl이고, R2는 수소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3은 수소이고, R4는 C(O)CH3이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물에서, R1은 수소, 에틸, OCH3 또는 Cl이고, R2는 수소 또는 트라이플루오로C1-3알킬이고, R3은 C(O)CH3이고, R4는 H이다. 예를 들어, R1은 수소, 에틸, OCH3 또는 Cl이고, R2는 수소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3은 C(O)CH3이고 R4는 수소이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물에서, R1은 수소, 에틸, OCH3 또는 Cl이고, R2는 수소 또는 트라이플루오로C1-3알킬이고, R3 및 R4는 C(O)CH3이다. 예를 들어, R1은 수소, 에틸, OCH3 또는 Cl이고, R2는 수소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3 및 R4는 C(O)CH3이다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물에서, R3은 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C1-20알킬이고, R4는 수소이다. 예를 들어, R3은 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C1-20알킬, C1-16알킬, C1-14알킬, C1-10알킬 또는 C1-6알킬이다. 바람직하게는, R3은 메틸, 에틸 또는 프로필이고 R4는 수소이다.
더 바람직하게는, R3은 메틸 또는 에틸이고 R4는 수소이다.
바람직한 일 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물에서, R1은 수소, 에틸, OCH3 또는 Cl이고, R2는 수소 또는 트라이플루오로C1-3알킬이고, R3은 메틸, 에틸 또는 프로필이고, R4는 수소이다. 바람직하게는, R1은 수소, 에틸, OCH3 또는 Cl이고, R2는 수소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3은 메틸 또는 에틸이고, R4는 수소이다. 예를 들어, R1은 Cl일 수 있고, R2는 트라이플루오로메틸일 수 있고, R3은 메틸일 수 있고, R4는 수소일 수 있다. 예를 들어, R1 및 R2는 둘 모두 수소일 수 있고, R3은 메틸일 수 있고, R4는 수소일 수 있다. 예를 들어, R1은 에틸일 수 있고, R2는 수소일 수 있고, R3은 에틸일 수 있고, R4는 수소일 수 있다.
특히 바람직한 실시 형태에서, 본 발명의 조성물에 존재하는 화학식 II의 화합물의 R1 및 R2는 본 발명의 조성물에 존재하는 화학식 I의 화합물의 R1 및 R2와 동일하다.
소정 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물이다:
[화학식 IIa]
의심의 여지를 없애기 위해, 본 명세서에서, 화학식 IIa의 화합물은 달리 언급되지 않는 한, 이의 모든 호변이성질체 형태, 염 및 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 조성물이 DELAQ를 포함하는 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은 라퀴니모드이다:
바람직하게는, DELAQ를 포함하는 본 발명의 조성물은 조성물에 존재하는 DELAQ와 라퀴니모드의 총 합계 몰 수의 10 몰 퍼센트(몰%) 미만의 양으로 라퀴니모드를 함유한다. 더 바람직하게는, DELAQ를 포함하는 조성물은 5 몰% 미만의 양으로 라퀴니모드를 함유한다. 예를 들어, 4, 3, 2 또는 1 몰% 미만(예를 들어, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1 몰% 미만)의 라퀴니모드. 더욱 더 바람직하게는, 본 발명의 조성물에는 라퀴니모드가 실질적으로 없다.
바람직하게는, DELAQ를 포함하는 본 발명의 조성물은 조성물에 존재하는 DELAQ와 라퀴니모드의 총 합계 질량의 10 중량% 미만의 양으로 라퀴니모드를 함유한다. 더 바람직하게는, 라퀴니모드는 5 중량 %미만의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다. 예를 들어, 4, 3, 2 또는 1 중량% 미만(예를 들어, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1 중량% 미만)의 라퀴니모드. 더욱 더 바람직하게는, 본 발명의 조성물에는 라퀴니모드가 실질적으로 없다.
조성물이 DMTAS를 포함하는 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은 타스퀴니모드이다:
바람직하게는, DMTAS를 포함하는 본 발명의 조성물은 조성물에 존재하는 DMTAS와 타스퀴니모드의 총 합계 몰 수의 10 몰 퍼센트(몰%) 미만의 양으로 타스퀴니모드를 함유한다. 더 바람직하게는, DMTAS를 포함하는 조성물은 5 몰% 미만의 양으로 타스퀴니모드를 함유한다. 예를 들어, 4, 3, 2 또는 1 몰% 미만(예를 들어, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1 몰% 미만)의 타스퀴니모드. 더욱 더 바람직하게는, 본 발명의 조성물에는 타스퀴니모드가 실질적으로 없다.
바람직하게는, DMTAS를 포함하는 본 발명의 조성물은 조성물에 존재하는 DMTAS와 타스퀴니모드의 총 합계 질량의 10 중량% 미만의 양으로 타스퀴니모드를 함유한다. 더 바람직하게는, 타스퀴니모드는 5 중량 %미만의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다. 예를 들어, 4, 3, 2 또는 1 중량% 미만(예를 들어, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1 중량% 미만)의 타스퀴니모드. 더욱 더 바람직하게는, 본 발명의 조성물에는 타스퀴니모드가 실질적으로 없다.
조성물이 DMROQ를 포함하는 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은 로퀴니멕스(roquinimex)이다:
바람직하게는, DMROQ를 포함하는 본 발명의 조성물은 조성물에 존재하는 DMROQ와 로퀴니멕스의 총 합계 몰 수의 10 몰 퍼센트(몰%) 미만의 양으로 로퀴니멕스를 함유한다. 더 바람직하게는, DMROQ를 포함하는 조성물은 5 몰% 미만의 양으로 로퀴니멕스를 함유한다. 예를 들어, 4, 3, 2 또는 1 몰% 미만(예를 들어, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1 몰% 미만)의 로퀴니멕스. 더욱 더 바람직하게는, 본 발명의 조성물에는 로퀴니멕스가 실질적으로 없다.
바람직하게는, DMROQ를 포함하는 본 발명의 조성물은 조성물에 존재하는 DMROQ와 로퀴니멕스의 총 합계 질량의 10 중량% 미만의 양으로 로퀴니멕스를 함유한다. 더 바람직하게는, 로퀴니멕스는 5 중량 %미만의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다. 예를 들어, 4, 3, 2 또는 1 중량% 미만(예를 들어, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1 중량% 미만)의 로퀴니멕스. 더욱 더 바람직하게는, 본 발명의 조성물에는 로퀴니멕스가 실질적으로 없다.
조성물이 DEPAQ를 포함하는 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은 파퀴니모드(paquinimod)이다:
바람직하게는, DEPAQ를 포함하는 본 발명의 조성물은 조성물에 존재하는 DEPAQ와 파퀴니모드의 총 합계 몰 수의 10 몰 퍼센트(몰%) 미만의 양으로 파퀴니모드를 함유한다. 더 바람직하게는, DEPAQ를 포함하는 조성물은 5 몰% 미만의 양으로 파퀴니모드를 함유한다. 예를 들어, 4, 3, 2 또는 1 몰% 미만(예를 들어, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1 몰% 미만)의 파퀴니모드. 더욱 더 바람직하게는, 본 발명의 조성물에는 파퀴니모드가 실질적으로 없다.
바람직하게는, DEPAQ를 포함하는 본 발명의 조성물은 조성물에 존재하는 DEPAQ와 파퀴니모드의 총 합계 질량의 10 중량% 미만의 양으로 파퀴니모드를 함유한다. 더 바람직하게는, 파퀴니모드는 5 중량 %미만의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다. 예를 들어, 4, 3, 2 또는 1 중량% 미만(예를 들어, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1 중량% 미만)의 로퀴니멕스. 더욱 더 바람직하게는, 본 발명의 조성물에는 파퀴니모드가 실질적으로 없다.
의심의 여지를 없애기 위해, 본 명세서에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 몰%가 제공될 때, 이는 조성물에 존재하는 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 총 합계 몰 수인 것으로 이해된다. 예를 들어, 총 100 mmol의 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 함유하며 화학식 II의 화합물이 10 몰%로 존재하는 조성물에서, 상기 조성물은 90 mmol의 화학식 I의 화합물 및 10 mmol의 화학식 II의 화합물을 함유한다. 추가의 예로서, 총 100 μmol의 DELAQ와 라퀴니모드를 함유하며 10 몰% 미만이 라퀴니모드인 본 발명의 조성물에서, 상기 조성물은 10 μmol 미만의 라퀴니모드(즉, 존재하는 임의의 반대이온 또는 용매의 질량을 제외하고, 3.6 mg 미만의 라퀴니모드) 및 90 μmol 초과의 DELAQ(즉, 존재하는 임의의 반대이온 또는 용매의 질량을 제외하고, 29.5 mg 초과의 DELAQ)를 함유한다.
또한, 본 명세서에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 중량%가 제공될 때, 이는 조성물에 존재하는 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물의 총 조합 질량에 대한 비율인 것으로 이해된다. 예를 들어, 총 1000 mg의 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 함유하며 화학식 II의 화합물이 10 중량%로 존재하는 조성물에서, 상기 조성물은 900 mg의 화학식 I의 화합물 및 100 mg의 화학식 II의 화합물을 함유한다. 추가의 예로서, 총 1000 mg의 DELAQ와 라퀴니모드(존재하는 임의의 반대이온 또는 용매의 질량을 제외함)를 함유하며 10 중량% 미만이 라퀴니모드인 본 발명의 조성물에서, 상기 조성물은 100 mg 미만의 라퀴니모드(존재하는 임의의 반대이온 또는 용매의 질량을 제외함) 및 900 mg 초과의 DELAQ(존재하는 임의의 반대이온 또는 용매의 질량을 제외함)를 함유한다.
바람직한 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제로 본질적으로 이루어진다.
상기에서 특히 언급된 성분 외에도, 본 발명에 사용하기 위한 조성물은 해당 조성물의 유형과 관련이 있는 당업계에서 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있음이 이해되어야 한다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 추가 치료제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에 존재할 수 있는 추가 치료제의 예에는 아미노살리실레이트(예를 들어, 메살라진, 올살라진, 설파살라진, 발살라지드), 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 부데소나이드, 하이드로코르티손 및 베클로메타손 다이프로피오네이트), 면역억제제(예를 들어, 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 사이클로스포린 및 타크롤리무스), 항-TNF 약물(예를 들어, 인플릭시맙, 아달리무맙 및 골리무맙), 항생제(예를 들어, 시프로플록사신 및 메트로니다졸), 항-인테그린 약물(예를 들어, 베돌리주맙 및 나탈리주맙), 인터류킨 억제제(예를 들어, 우스테키누맙) 및 야누스 키나제(Janus Kinase) 억제제(예를 들어, 토파시티닙, 필고티닙, 우파다시티닙, 및 TYK2 억제제, 예컨대 BMS-986165)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
염증성 장질환
화학식 I의 화합물 및 본 발명의 약제학적 조성물은 IBD, 예를 들어 CD 및 UC를 치료하는 데 사용된다.
이와 같이, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 본 발명의 조성물은 CD 또는 UC와 같은 IBD를 갖는 대상체에게 투여될 수 있다. 대상체는 인간 대상체, 예를 들어 인간 환자일 수 있다.
대상체는 불응성, 재발 또는 불응성-재발로 분류될 수 있는 IBD를 가질 수 있다. 예를 들어, 대상체는 불응성, 재발 또는 불응성-재발 CD 또는 UC를 가질 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 대상체는 아미노살리실레이트 및 코르티코스테로이드와 같은 확립된 IBD 치료제에 부분적으로 또는 완전히 내성인 IBD를 가질 수 있다. 예를 들어, IBD는 아미노살리실레이트 및/또는 코르티코스테로이드 치료 또는 예방에 부분적으로 또는 완전히 내성인 CD 또는 UC일 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 대상체는 아미노살리실레이트 및 코르티코스테로이드와 같은 확립된 IBD 치료제에 대한 유해 반응을 경험한 적이 있거나 경험할 위험이 있을 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 본 발명의 조성물은 IBD가 발생할 위험이 있는 것으로 알려져 있거나 의심되는 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, CD 또는 UC와 같은 IBD를 발생시키는 것으로 알려져 있거나 의심되는 유전적 소인을 갖는 대상체. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 본 발명의 조성물은 IBD의 연장된 관해 및/또는 IBD의 더 느린 진행을 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 본 발명의 조성물은 IBD를 치료 또는 예방하는 방법에 유용하며, 상기 방법은 IBD, 예컨대 CD 또는 UC를 갖는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 소정 실시 형태에서, IBD를 치료 또는 예방하는 방법은 IBD가 발생할 위험이 있는 것으로 알려져 있거나 의심되는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
소정 실시 형태에서, 치료 또는 예방 방법은 화학식 I의 화합물 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 대상체의 소장 및/또는 대장으로 전달하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 십이지장, 공장 및 회장 중 하나 이상; 및/또는 맹장, 상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장 및/또는 S상 결장 중 하나 이상으로 전달하는 단계. 치료 또는 예방 방법은 화학식 I의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 대상체에게 경구 또는 직장 투여하는 단계를 또한 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 IBD의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 CD 또는 UC의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
소장 및/또는 대장으로의 전달
본 발명에 따른 조성물은 직장 또는 경구 투여 후 소장 또는 대장에서의 화학식 I의 화합물의 선택적 방출에 적합할 수 있다. 예를 들어, 소정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 본 발명의 약제학적 조성물은 소장 및/또는 대장에 국소적으로 투여된다. 이는 특정 코팅 및/또는 제형의 사용에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 조성물은 장용 코팅을 가질 수 있다. 위에서의 공격 및 분해로부터 조성물 내의 활성 성분을 보호하고 장 내에서 방출을 허용하는 장용 코팅이 공지되어 있다. 임의의 특정 제형에 대한 최적의 코팅은 정확한 의도된 용도에 따라 좌우되며, 코팅은 장의 특정 영역에서 또는 섭취 후 특정 시점에 활성 성분을 방출하도록 맞춤화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 소장에서, 예를 들어 십이지장, 공장 및 회장 중 하나 이상에서 화학식 I의 화합물을 방출하도록 조정될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 본 발명의 조성물은 대장에서, 예를 들어 맹장, 상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장 및/또는 S상 결장 중 하나 이상에서 화학식 I의 화합물을 방출하도록 조정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 소장 및/또는 대장에서 화학식 I의 화합물을 방출하도록 조정된, 바람직하게는 장용 코팅을 포함하는, 고체 또는 반고체 형태일 수 있다. 이러한 제형은 활성 성분과 외부 장용 코팅 사이에 하나 이상의 중간 층을 함유할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 소장의 하나 이상의 특정 영역에서 그의 내용물의 일부를 방출하고 대장의 하나 이상의 특정 영역에서 그의 내용물의 추가의 일부를 방출하는 것이 가능하다.
투약 요법
치료 효과를 달성하는 데 필요한 화학식 I의 화합물의 양은 특정 투여 경로 및 치료 중인 대상체의 특징, 예를 들어, 종(species), 연령, 체중, 성별, 의학적 상태, 특정 IBD 및 이의 중증도, 및 다른 관련된 의학적 및 신체적 요인에 따라 달라질 것이다. 당업자는 IBD의 치료 또는 예방에 필요한 화학식 I의 화합물의 유효량을 쉽게 결정하고 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 치료할 대상체 및 IBD에 따라 매일(1일 수회 포함), 2일 또는 3일마다, 매주, 2주, 3주 또는 4주마다 또는 심지어 높은 단일 용량으로서 투여될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물(임의의 반대이온 또는 용매의 질량 제외)은 투여당 약 1 내지 1000 mg의 양으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 및 1000 mg.
소정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 조성물로서 투여된다. 바람직하게는, 조성물은 본 발명의 약제학적 조성물이다.
화학식 I의 화합물은 본 발명에서 단일 활성 성분으로서 사용될 수 있지만, 하나 이상의 추가 치료제(들)와 조합하여 사용되는 것이 또한 가능하며, 이러한 조합의 사용은 본 발명의 일 실시 형태를 제공한다. 이러한 추가 치료제는 IBD의 치료 또는 예방에 유용한 제제, 또는 다른 약제학적 활성 물질일 수 있다. 이러한 제제는 본 기술분야에 공지되어 있다. 본 발명에 사용하기 위한 추가 치료제의 예는 명세서에 기재된 것들을 포함한다.
하나 이상의 추가 치료제(들)는 화학식 I의 화합물의 투여량의 투여와 동시에, 순차적으로 또는 별도로 사용될 수 있다. 이러한 조합의 개별 구성성분은 분할 또는 단일 조합 형태에서 치료법 과정 동안 상이한 시점에서 개별적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 통상적으로 숙련된 의사는 원하는 치료 효과를 갖는 데 필요한 하나 이상의 치료제의 유효량을 쉽게 결정하고 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물은 경구 또는 직장 투여량으로 투여될 수 있으며, 따라서 화학식 I의 화합물의 투여량은 화학식 I의 화합물을 소장 및/또는 대장으로 전달하기에 적합한 형태이어야 한다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 바람직한 단위 투여량 조성물은 화학식 I의 화합물의 유효 용량, 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것이다. 예를 들어, 조성물이 적합한 제어 방출 부형제를 함유하는 경우에, 소정 조성물로부터의 화학식 I의 화합물의 방출은 또한 지속될 수 있다.
키트
본 발명은 화학식 I의 화합물, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 및 선택적으로, IBD의 치료 또는 예방에 유용한 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 키트를 제공한다. 이러한 추가 치료제의 예는, 본 발명에 사용하기에 적합하며 추가 치료제로서 본 발명의 약제학적 조성물에 선택적으로 존재하는 것으로 본 명세서에 기재되어 있는 것들을 포함한다.
본 발명의 키트는 IBD, 특히 CD 및 UC의 치료 및 예방에 사용된다.
의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명에 따른 키트에 존재하는 화학식 I의 화합물은 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 형태 및 양이다. 적합한 약제학적 조성물 및 제형이 본 명세서에 기재되어 있다. 당업자는 본 발명의 키트에 포함시키고 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 화학식 I의 화합물의 양을 쉽게 결정할 수 있다.
균등물
본 발명은 본 명세서에서 광범위하게 그리고 포괄적으로 기술되었다. 당업자는 본 명세서에 기술된 모든 파라미터, 치수, 재료 및 구성이 예시적인 것으로 의도된다는 것과, 실제 파라미터, 치수, 재료 및/또는 구성이 본 발명의 교시가 사용되는 특정 응용 또는 응용들에 따라 좌우될 것임이 쉽게 이해될 것이다. 당업자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본 명세서에 기술된 본 발명의 특정 실시 형태에 대한 많은 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 따라서, 전술한 실시 형태는 단지 예로서 제시되며, 첨부된 청구범위 및 이에 대한 균등물의 범위 내에서 본 발명은 구체적으로 기술되고 청구된 것과 달리 실시될 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명은 본 명세서에 기재된 각각의 개별 특징부, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법에 관한 것이다. 추가적으로, 둘 이상의 이러한 특징부, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법이 상호 불일치하지 않는다면 이들 특징부, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법의 임의의 조합이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 속에 특유한(generic) 개시에 속하는 더 좁은 종 및 아속(subgeneric) 군의 각각이 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 이에는, 삭제된 자료가 본 명세서에 구체적으로 언급되었는지 여부에 관계없이, 속(genus)으로부터 임의의 요지(subject matter)를 제거하는 단서 조항 또는 부정적인 제한을 갖는다면 본 발명의 속에 특유한 설명이 포함된다.
참조에 의한 포함
본 명세서에 언급되거나 인용된 논문, 특허 및 특허 출원 및 모든 다른 문헌 및 전자적으로 이용가능한 정보의 내용은, 각각의 개별 간행물이 참고로 포함되는 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 표시된 경우와 동일한 정도로, 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 본 출원인은 이러한 논문, 특허, 특허 출원, 또는 다른 물리적 및 전자적 문헌으로부터의 모든 자료 및 정보를 본 출원에 물리적으로 통합할 권리를 보유한다.
이하의 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예
실시예 1: 5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-퀴놀린-3-카르복사미드 유리산(실시예 화합물 1)의 합성
톨루엔(600 mL) 중 메틸 5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복실레이트(25 g, 0.0934 mol) 및 아닐린(17.4 g, 0.0333 mol, 2 eq)의 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. HPLC는 생성물로의 총 전환율을 나타내었다. 반응물을 가열로부터 제거하고 생성물을 침전시켰다. 반응물을 실온에서 2일 동안 정치시켰다. 연질 고체 케이크를 n-헵탄(500 mL) 중에 현탁시키고 5분의 교반 후 고체를 여과하였다. 고체를 톨루엔과 n-헵탄의 1:1 혼합물(1000 mL)로 세척하여 조 5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-퀴놀린-3-카르복사미드를 얻었다. 생성물을 톨루엔으로부터 재결정화하고 헵탄으로 세척한 다음, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 100% -> DCM 100%)로 추가로 정제하였다. AcCN으로부터 최종 재결정화하여 원하는 생성물(21.5 g, 70% 수율)을 얻었다.
LC/MS: M+H = 329.10. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ: 12.75 (1H, s), 7.73 (1H, m), 7.65 (3H, m), 7.44 (3H, m), 7.22 (1H, m), 3.70 (s, 3H).
실시예 2: 5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-퀴놀린-3-카르복사미드 칼륨염(실시예 화합물 2)의 합성
실시예 화합물 1(300 mg)을 에탄올(6.0 mL) 중에 현탁시키고 5 M 수성 수산화칼륨(0.198 mL, 약 1.1 eq)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 손으로 잘 진탕한 다음 교반하고, 48시간 동안 40℃와 주위 온도 사이에서 온도-순환시켰다.
생성물을 여과로 단리하고, 에탄올(2 x 1 mL)로 세척하고, 45℃에서 진공 하에서 일정한 중량까지 건조시켰다. 백색 결정을 수득하였다. 수득량은 251 mg이었다.
실시예 3: 궤양성 결장염 마우스 모델에서 실시예 화합물 1의 생물학적 활성.
5일 동안 음용수 중 덱스트란 설페이트 소듐(DSS)(1.5% w/v)을 투여함으로써 C57Bl/6 마우스에서 궤양성 결장염을 모델링하였다. DSS 투여 시작 시 10일 동안 체중 감량 및 질환의 임상 증상에 대해 마우스를 매일 모니터링하였다.
상이한 치료군의 동물에 비히클, 실시예 화합물 1(CMC-Na(소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 2%, w/v)를 갖는 0.1 mg/mL 수성 현탁액으로서 1 mg/㎏), 또는 항-TNFα 항체(항-마우스 TNFα 항체 클론 XT3.11)를 투여하였다. 마우스의 하나의 대조군은 DSS, 실시예 화합물 1 또는 비히클을 받지 않았다(본 명세서에서 "나이브(
) 동물"로 지칭됨). 비히클 및 실시예 화합물 1을 -7일차에 시작하여 9일차까지 매일 투여로 투여하였다. 항-TNFα 항체를 0일, 2일차, 4일차 및 6일차에 500 ㎍/치료로 투여하였다. 10일차에 종료 후, 결장을 제거하고 측정하였다. 결장의 길이 및 중량을 또한 평가하였다.
나이브 동물과 비교하여, DSS 물이 주어진 동물은 체중 감량 및 설사를 포함하는 질환의 임상 징후뿐만 아니라 실험 종료 시 질환의 육안 병리 징후를 나타내었다. 또한, 나이브 동물과 비교하여 질환이 있는 동물에서 결장 길이가 유의하게 감소하였으며, 체중은 증가하였다. 단축된 길이 및 증가된 체중:길이 비는 궤양성 결장염과 관련된 부종을 나타낸다.
도 1 내지 도 3에 도시된 바와 같이, 실시예 화합물 1을 사용한 매일 경구 치료는 비히클-치료된 대조군과 비교하여, 연구의 9일차의 결장염 임상 점수의 유의한 감소, 체중 감량 감소, 및 실험 종료 시 결장 길이의 유의한 증가를 초래하였고, 이는 치료 효과가 효능이 있음을 나타낸다.
실시예 4: 실시예 화합물 2의 생물학적 활성
실시예 4 a): 염증성 장 질환과 관련된 염증/부종을 억제하는 데 있어서의 실시예 화합물 2의 활성
염증성 장 질환과 관련된 염증/부종을 억제하는 데 있어서의 실시예 화합물 2의 효능을 마우스에서의 CD4+ 입양 전이 유도 염증성 장 질환에서 평가하였다.
마우스의 세부 사항은 다음과 같았다:
종/변종 또는 품종: 폭스 체이스(Fox Chase) C.B-17 SCID & Balb/C
공급 업체: 찰스 리버(Charles River)
도착 시 나이/체중: CB-17 SCID - 6 내지 7주령
Balb/C - 11 내지 12주령
성별: 암
순응: 도착 후 7일 이상 동안 순응
하우징: 5 마리의 동물/케이지
연구 -1일차에, SCID 마우스를 칭량하고 체중을 기준으로 치료군에 고르게 분배하였다.
연구 0일차에, Balb/C 마우스를 종결시키고, CD4+CD45RBhigh 세포 단리를 위해 비장을 수득하였다(SCID IBD 세포 분리 프로토콜 사용). 세포를 분류하고 수득한 후, 치료군의 각각의 동물은 최소 4x105 세포로 CD4+CD45RBhigh 세포의 IP 주사를 받았다(200μl/마우스 주사). 마우스의 나이브군은 세포 주사를 받지 않고 실험을 완수하였다. 나이브군은 5마리의 동물을 포함하였다.
연구 21일차에, 실시예 화합물 2(1 mg/㎏, 21일차에서 49일차까지 매일)를 사용한 치료를 개시하였다. 화합물을 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스(1%, w/v)를 사용한 0.1 mg/mL 현탁액으로서 제형화하였다. 마우스는 실시예 화합물 2 또는 비히클을 받았다. 이들 군의 각각은 10마리의 동물을 포함하였다.
연구 49일차에, 동물을 아이소플루란으로 마취시키고 방혈시킨 후에 경추 탈골시켰다. 전체 결장을 제거하고, 측정하고, 칭량하였다. 결장을 인터페론-γ 및 IL-22의 수준에 대해 분석하였다. 결과가 도 5에 나타나 있다. 결장에서의 염증을 또한 육안 평가 및 조직병리학적 평가에 의해 점수를 매겼다. 점수는 도 6에 나타나 있다.
각각의 동물을 3일 또는 4일 간격으로 칭량하였고, 3개의 군에서 마우스의 평균 체중이 도 4에 나타나 있다. 도면에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 화합물 2로 치료된 마우스는 비히클 단독으로 치료된 마우스보다 체중 감량이 더 적다. 도 5에서, 실시예 화합물 2로 치료된 마우스는 비히클 단독으로 치료된 마우스보다 염증성 마커의 수준이 더 낮았음을 알 수 있다. 유사하게, 도 6에서, 실시예 화합물 2로 치료된 마우스는 비히클 단독으로 치료된 마우스보다 염증 징후가 더 적었음을 알 수 있다(*는 p <0.05의 통계적 유의성을 나타내고; **는 p <0.01의 통계적 유의성을 나타낸다). 도 5 및 도 6의 결과는 실시예 화합물 2가 동물의 결장에서 국소 항염증 효과를 갖는다는 것을 입증한다.
실시예 4 b): 실시예 화합물 2의 투여 후 마우스의 결장에서 아릴 탄화수소 수용체(AhR)의 활성화
경구 투여 후 결장에서 아릴 탄화수소 수용체(AhR)를 활성화하는 실시예 화합물 2의 잠재력을 야생형(WT) 마우스에서 평가하였다.
마우스의 세부 사항은 다음과 같았다:
동물의 수: 주문 51마리 (50마리 연구 + 1마리 엑스트라)
종/변종 또는 품종: C57Bl/6
공급 업체: 타코닉(Taconic)
도착 시 나이/체중: 6 내지 7주령
성별: 암
하우징: 5 마리의 동물/케이지
연구 0일차에, 동물을 칭량하고 체중을 기준으로 치료군에 고르게 분배하였다. 또한, 연구 0일차에, 치료를 개시하였다(치료 일정의 개요가 하기 표에 나타나 있음). 연구 14일차에, 동물을 CO2 흡입을 통해 질식시킨 후 경추 탈골시켰다. 전체 결장을 제거하고, 수집하고, CYP1A1의 qPCR 분석을 위해 준비하였다(GAPDH & ACTB로 정규화함).
실시예 화합물 2를 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스(1%, w/v)로 0.1 mg/ml, 0.01 mg/ml 또는 0.001 mg/ml 현탁액으로서 제형화하였다.
표에서 알 수 있는 바와 같이, 1.0 및 0.1 mg/㎏의 실시예 화합물 2 염으로 치료된 WT 마우스는 AhR 활성화를 나타내는 비치료 동물과 비교하여 CYP1A1 mRNA 발현이 유의하게 증가되었다. 또한, 간에서의 CYP1A1 발현의 증가가 결장에서의 CYP1A1의 증가보다 낮았기 때문에, 결과는 실시예 화합물 2가 국소 AhR 활성화 효과를 갖는다는 것을 입증한다.
실시예 4 c): 실시예 화합물 2의 생체 내 약동학
실시예 화합물 2가 경구 투여 후 전신적으로 흡수되고 검출될 수 있는지를 결정하기 위해 래트에서의 생체 내 약동학적 연구를 수행하였다.
투약 시 약 225 g 내지 250 g인 4마리의 수컷 스프라그 다우리(Sprague Dawley) 래트에 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스(1%, w/v)를 사용하여 0.1 mg/mL 현탁액으로서 제형화된 1 mg/㎏의 실시예 화합물 2를 투여하였다. 투여 후 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간에 혈액 샘플을 취하였다.
각각의 혈액 샘플링에서 대략 250 μL 혈액을 K3EDTA 바이알에서 샘플링하고, 대략 100 μL 혈장을 또한 준비하였다.
50 μL 혈장을 250 μL의 내부 표준 용액(1% 포름산과 함께 ACN 중 20 ng/mL의 페나세틴)과 혼합하여 혈장 샘플을 준비하고, 혼합하고 원심분리하였다(20분, 4000 rpm).
혈장 샘플을 워터스 오스트로(Waters Ostro) 96-웰 플레이트로 옮기고, 10분 동안 6 내지 8 psi 양압을 가하여 플레이트를 통해 뽑아내었다. 100 μL의 상청액을 50 μL의 초순수로 추가로 희석하고 샘플을 분석하였다.
표준 및 QC 샘플을 블랭크 래트 결장 균질액 및 블랭크 래트 혈장으로 준비하였다. 표준물은 0.1 내지 10000 ng/mL 농도의 분석물로 스파이킹되었고, QC 샘플은 3, 30, 300 및 3000 ng/mL로 스파이킹되었으며, 이는 그렇지 않으면 샘플로서 처리되었다.
다양한 시점에 혈장 내 실시예 화합물 2의 수준이 도 7에 나타나 있다. 화합물이 혈장에서 검출되고 신속하게 제거됨을 알 수 있다.
Claims (22)
- 염증성 장 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 하기 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 I]
(상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록실, C1-3알킬, OC1-3알킬 또는 할로겐이고;
R2는 수소, 하이드록실, OC1-3알킬, 할로겐, 또는 적어도 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-3알킬임). - 제1항에 있어서, 사용하기 위한 상기 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 호변이성질체인, 화합물:
[화학식 Ia]
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는 수소인, 화합물.
- 제3항에 있어서, R1은 수소 또는 할로겐인, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은
- 제5항에 있어서, 상기 화합물은
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증성 장 질환은 궤양성 결장염 또는 크론병인, 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 소장 및/또는 대장에 국소적으로 투여되는, 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 소장 및/또는 대장에서 상기 화합물의 방출에 적합한 고체 또는 반고체 형태를 갖는, 약제학적 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 장용 코팅을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 10 몰 퍼센트(몰%) 미만의 화학식 I의 화합물의 전구체를 함유하고, 상기 몰%는 상기 조성물에 존재하는 화학식 I의 화합물과 상기 전구체의 총 합계 몰 수에 대한 상기 조성물에 존재하는 화합물의 비율인, 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 약제학적 조성물에는 화학식 I의 화합물의 상기 전구체가 실질적으로 없는, 약제학적 조성물.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 상기 전구체는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인, 약제학적 조성물:
[화학식 II]
(상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록실, C1-3알킬, OC1-3알킬 또는 할로겐이고;
R2는 수소, 하이드록실, OC1-3알킬, 할로겐, 또는 적어도 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-3알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C(O)H, C(O)메틸, C(O)에틸, C(O)프로필, C(O)CH(CH3)2, C(O)C(CH3)3, C(O)페닐, C(O)CH2페닐, CO2H, CO2CH3, CO2CH2CH3, CO2CH2페닐, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NHCH2CH3, C(O)N(CH2CH3)2, C(O)NH페닐, C(O)NHCH2페닐, 선택적으로 1 내지 3개의 다중 결합을 함유하는 C5-C20 카르복실산의 아실 잔기, 및 아미노산 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 아이소-류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르트산, 글루탐산, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판의 아실 잔기로부터 선택되며, 메틸, 에틸, OCH3, OCH2CH3, SCH3, S(O)CH3, S(O)2CH3, S(O)2N(CH3)2, CF3, OCF3, F, CI, OH, CO2H, CO2CH3, CO2CH2CH3, C(O)NH2, C(O)N(CH3)2, NH2, NH3+, N(CH3)2, NCH3 3+, NHC(O)CH3, NC(=NH)NH2, OS(O)2OH, S(O)2OH, OP(O)(OH)2, 및 P(O)(OH)2를 포함하는 군으로부터 선택되는 치환체로 1 내지 3회 선택적으로 치환되되, 단, R3 및 R4가 둘 모두 수소는 아니거나; 또는 R3은 수소이고, R4는 P(O)(OH)2, P(O)(OCH3)2, P(O)(OCH2CH3)2, P(O)(O페닐)2, P(O)(OCH2페닐)2, S(O)2OH, S(O)2NH2 또는 S(O)2N(CH3)2임). - 제13항에 있어서, 화학식 II의 상기 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물인, 약제학적 조성물:
[화학식 IIa]
.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 약제학적 조성물에 존재하는 화학식 II의 상기 화합물의 R1 및 R2는 상기 약학적 조성물에 존재하는 화학식 I의 상기 화합물의 R1 및 R2와 동일한, 약제학적 조성물.
- 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 장질환, 예를 들어 궤양성 결장염 및 크론병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 염증성 장 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
- 염증성 장 질환을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 염증성 장 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제19항에 청구된 바와 같은 방법 또는 제18항에 청구된 바와 같은 용도로서, 상기 염증성 장 질환은 크론병 또는 궤양성 결장염인, 방법 또는 용도.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 화학식 I의 상기 화합물 또는 상기 약제학적 조성물을 상기 대상체의 소장 및/또는 대장으로 전달하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 상기 화합물 또는 상기 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 경구 또는 직장 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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Legal Events
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| A201 | Request for examination |