JP2023524518A - 炎症性腸疾患を治療するための５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩 - Google Patents

炎症性腸疾患を治療するための５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩 Download PDF

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Abstract

本発明は、化合物５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩を提供する。当該化合物は、式（Ｉ）：【化１】TIFF2023524518000020.tif34128の構造を有すると考えられる。当該化合物は、固体（例えば、結晶若しくは非晶質）又は水溶液形態で提供される。当該化合物を含む薬学的組成物も提供される。当該化合物は、特に炎症性腸疾患の治療又は予防のための、医薬としての使用を見出す。

Description

本発明は、新規化合物５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩に関する。この化合物は、炎症性腸疾患の治療及び／又は予防における特定的な使用を見出す。
炎症性腸疾患（Inflammatory Bowel Disease、ＩＢＤ）は、胃腸壁の慢性炎症を特徴とする異種の疾患及び障害の群である。慢性炎症によって引き起こされる症状には、腹痛、下痢、一般的な体調不良感、並びに食欲不振及び食物からの栄養素の吸収不良が含まれ、これは、多くの場合、体重減少をもたらす。ＩＢＤには２つの主要な形態、即ち、典型的には下行結腸及び直腸で始まり、かつ連続的に拡大して全結腸（全大腸炎）に影響を及ぼし得る潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis、ＵＣ）、並びに最も一般的には回腸及び上行結腸に影響を及ぼすクローン病（Crohn’s disease、ＣＤ）がある。分類不能大腸炎（Indeterminate Colitis、ＩＣ）もまた、ＩＢＤの一形態とみなされ得る。ＩＢＤは、疾患状態がＣＤ及びＵＣに区別できない場合、ＩＣとして分類される。
現在利用可能なＩＢＤ治療は、主に、症状の低減及び寛解の維持を対象としている。寛解を延長するために、多くの場合、長期維持療法が必要とされる。一次治療は、多くの場合、アミノサリチレート及び／又はコルチコステロイドの使用を伴う。二次治療には、免疫抑制剤、腫瘍壊死因子（Tumor Necrosis Factor、ＴＮＦ）阻害剤、及びインテグリン阻害剤が含まれる。二次治療は、単独療法として、又は１つ以上の一次若しくは二次治療と組み合わせて使用され得る。多くの場合、外科的介入が必要である。
また、免疫調節薬は、ＩＢＤの治療にとって有望であることが示されている。Ｎ－アルキル１，２－ジヒドロ－４－ヒドロキシ－２－オキソ－キノリン－３－カルボキサニリド（以下、Ｎ－アルキルキノリン－３－カルボキシアニリドと称される）は、免疫調節特性を有することが示されている化合物の１つの特に有望なクラスである。Ｎ－アルキルキノリン－３－カルボキサニリドの免疫調節特性及び治療可能性は、１９８０年代に最初に報告された（例えば、特許文献１を参照されたい）。このクラスの１つのメンバーはラキニモドであり、クローン病の治療に有益であることが報告されている（例えば、非特許文献１及び特許文献２を参照されたい）。
当初の見込みにもかかわらず、Ｎ－アルキルキノリン－３－カルボキサニリドの臨床的成功は、不十分な有効性、毒性、及び不安定性によって制限されている。例えば、非特許文献２は、Ｎ－アルキルキノリン－３－カルボキサニリドが求核剤に対して化学的に反応性であり、それらを中性形態で不安定にすることを報告した。ラキニモドなどのＮ－アルキルキノリン－３－カルボキサミドはまた、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素によって容易に代謝されて、異なる効力、毒性、及び物理化学的特性を潜在的に有する様々な活性代謝産物となることが示されている（例えば、非特許文献３を参照されたい）。特に、ラキニモドは、ヒトの安全性及び不十分な有効性に対する懸念により、再発寛解型多発性硬化症の治療について、欧州では販売認可が下りなかった（ＥＭＡ ２０１４公開医薬品審査報告書－ＥＭＡ／４５１９０５／２０１４）。
残念ながら、多くの患者にとって、利用可能なＩＢＤ治療は、症状を低減し、かつ疾患の進行を遅らせる効果がない。また、利用可能な治療の多くは、感染症のリスクの増加、肝臓の炎症、悪心及び病気、体重増加、並びに稀に進行性多巣性白質脳症などの深刻な有害作用を引き起こす。したがって、ＩＢＤのより効果的な治療的及び予防的処置に対する重要な臨床的必要性が存在する。特に、副作用の管理がしやすい一方で、ＩＢＤに罹患している患者に臨床的利益をもたらす効果的な治療に対する必要性が存在する。
米国特許第４，５４７，５１１号明細書 国際公開第２０１１／０１４２５５号
Ｄ’Ｈａｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｔ．２０１５，６４（８）：１２２７－３５ Ｊａｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１，１６５８－１６６７） Ｔｕｖｅｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ，３３：８６６－８７２，２００５
本発明は、化合物５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩を提供する。この化合物は、以下の構造：
Figure 2023524518000002
を有すると考えられる。
本発明者らは、本発明による化合物が、クローン病及び潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患の治療並びに／又は予防に効果的であることを見出した。更に、本発明者らは、驚くべきことに、本発明による化合物が、特に有益な物理的特性、即ち、遊離酸化合物５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドよりも顕著な利点を与える有益な特性を有することを見出した。
例えば、固体形態では、遊離酸５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドは、長い針状形態の結晶として存在し、これらの針状物は目に見えて凝集する。一方、固体形態の５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩は、板状晶癖を有する粉末状結晶であることが本発明者らによって見出された。この材料は、遊離酸化合物の長い針状物よりも取り扱いがはるかに容易である。
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩の更なる物理化学的利点が、本明細書において以下に記載される。
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウムの有効性及びその非常に有利な物理化学的特性により、炎症性腸疾患、特にクローン病及び潰瘍性大腸炎の症状を低減し、疾患寛解を延長するための効果的な治療的処置におけるその使用が可能になる。
本発明は更に、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明は更に、炎症性腸疾患の治療及び／又は予防における医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物を提供する。組成物は、任意選択的に、１つ以上の追加の治療剤を含み得る。
本発明は更に、炎症性腸疾患を治療及び／又は予防する方法であって、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物を、炎症性腸疾患に罹患しているか、若しくはそれを発症するリスクがある対象に投与することを含む、方法を提供する。
炎症性腸疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も本明細書に提供される。本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び任意選択的に１つ以上の更なる治療剤と一緒に含む、キットを提供する。本発明のキットは、炎症性腸疾患の治療及び／又は予防における使用を見出す。
実施例化合物１（５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩）についてのＤＳＣ（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ、示差走査熱量測定）トレースを示す。 実施例化合物１のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。 ５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド遊離酸の結晶（図３ａ）及び実施例化合物１の結晶（図３ｂ）の光学顕微鏡写真を示す。 炎症性腸疾患のマウスモデルにおける、実施例化合物１で処置した後のマウス群の体重変化を示す。 炎症性腸疾患のマウスモデルにおける、実施例化合物１で処置したマウスの炎症マーカーを示す。 炎症性腸疾患のマウスモデルにおける、実施例化合物１で処置したマウスの炎症マーカーを示す。 インビボ薬物動態試験における様々な時点での血漿中の実施例化合物１のレベルを示す。 Ｃ５７Ｂ１／６マウスを使用して潰瘍性大腸炎のＤＳＳモデルにおけるマウスで測定された大腸炎スコアを示す。５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド遊離酸を投与されたマウスは、ビヒクルのみ（ＣＭＣ－Ｎａ、２％ｗ／ｖ）又は抗ＴＮＦα抗体を投与されたマウスと比較して、大腸炎スコアがより低かった。 潰瘍性大腸炎のＤＳＳマウスモデルにおけるＣ５７Ｂ１／６マウスの体重変化（実験１日目からの％変化）を示す。５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド遊離酸を投与されたマウスは、ビヒクルのみ（ＣＭＣ－Ｎａ、２％ｗ／ｖ）又は抗ＴＮＦα抗体を投与されたマウスと比較して、体重減少が少なかった。 実験１０日目の、潰瘍性大腸炎のＣ５７Ｂｌ／６ ＤＳＳマウスモデルにおけるマウスの結腸長（ｃｍ）を示す。５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド遊離酸を投与されたマウスは、ビヒクルのみ（ＣＭＣ－Ｎａ、２％ｗ／ｖ）又は抗ＴＮＦα抗体を投与されたマウスと比較して、より長い結腸長を有することが見出された。
本発明者らは、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩が、クローン病及び潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患の治療並びに／又は予防に効果的であることを見出した。更に、本発明者らは、驚くべきことに、本発明による化合物が、特に有益な物理的特性、即ち、遊離酸化合物５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドよりも顕著な利点を与える有益な特性を有することを見出した。
有利な結晶形態
固体形態では、遊離酸５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドは結晶を形成し、これらの結晶は長い針状物であり、凝集しているように見える。一方、固体形態の５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩は、板状晶癖を有する粉末状結晶であることが本発明者らによって見出された。この材料は、遊離酸化合物の長い針状物よりも取り扱いがはるかに容易である。
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩は、一般に、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド遊離酸の２００～３００ミクロンの針長よりも著しく小さい１０ミクロン未満の粒径分布（particle size distribution、ＰＳＤ）を有することが見出されている。カリウム塩のＰＳＤはまた、他の塩形態よりも有利に小さい。例えば、ナトリウム塩及びリチウム塩の両方のＰＳＤは、１０～２０ミクロンであることが見出された。
したがって、本発明は更に、０．５～７μｍの範囲のＤ５０サイズ及び５～１０μｍの範囲のＤ９０サイズを有する式（Ｉ）の化合物を提供する。好ましくは、化合物は、２～５μｍの範囲のＤ５０サイズ及び７～９μｍの範囲のＤ９０サイズを有する。
本発明者らは更に、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩が、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド遊離酸よりも良好な熱安定性を有することを確立した。遊離酸は１７８℃で融解し、２６０℃で分解するが、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩は３４７℃で融解し、その温度で分解するだけである。熱安定性の増加は、製造プロセスに有用な柔軟性をもたらし、また、化合物の貯蔵寿命の延長を可能にする。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析において、約３４３℃で開始する融解の前に有意な吸熱はなかった。最大吸熱熱流は、３６１．３℃で見られた。
したがって、本発明は、結晶形態の式（Ｉ）の化合物であって、当該結晶形態が、３６１．３±２℃にピークを有する吸熱熱流の最大値を示す、１０℃／分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースによって特徴付けられる、化合物を提供する。
例えば、結晶形態は、図１に示されるものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースによって特徴付けられ得る。
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩の更なる有利な特性は、非水和形態で存在し、吸湿性ではないことである。
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩の好ましい固体形態は、２θ＝６．９±０．２°、１５．６±０．２°、２４．９±０．２°及び２８．４±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有する結晶塩である。粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、２θ＝２０．９°±０．２°、２４．２±０．２°、２５．２±０．２°、２５．６±０．２°及び２７．３±０．２°に更なる特徴的なピークを有し得る。粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、２θ＝１３．９±０．２°、１７．８±０．２°、２３．６±０．２°、２６．８±０．２°、２９．２±０．２°及び３４．０±０．２°に更なる特徴的なピークを有し得る。
結晶塩の例示的なＸＲＰＤトレースを図２に示す。したがって、本発明は、結晶形態である式（Ｉ）の化合物であって、当該結晶形態が、ピーク位置が図２に示されるパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、化合物を提供する。
結晶形態の有益な形成
本発明者らは、驚くべきことに、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩が、広範囲の溶媒から結晶形態で提供され得ることを見出した。化合物をエタノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ＴＨＦ、トルエン、メタノール／水５０：５０及びイソ－プロパノール／水９０：１０のいずれかから結晶化させた場合、同じタイプの結晶が形成された。結晶が多種多様な溶媒から一貫して形成され得るという事実は、製造プロセスに有用な柔軟性を付与する。研究されてきた他の塩は、異なる溶媒中でそのような柔軟性を示さない。親遊離酸化合物については、少なくとも２つの多形形態が存在し、かつ、生成される形態が結晶化溶媒に依存することが見出されている。
したがって、本発明は、溶媒又は溶媒混合物から結晶化することによって５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩を調製する方法であって、当該溶媒が、エタノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ＴＨＦ、トルエン、メタノール／水５０：５０、イソプロパノール／水９０：１０及びイソプロパノールのいずれか１つ以上から選択される、方法を提供する。好ましい溶媒としては、エタノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、イソプロパノール／水９０：１０及びイソプロパノールが挙げられる。
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドは、有機化学の当業者に公知の方法を使用して調製することができる。本発明による５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド及びそのカリウム塩を調製するための具体的な方法は、本明細書の実施例の項に記載されている。
水性溶媒への溶解性
任意の薬物化合物についての重要な特徴は、その水への溶解性である。この溶解性は、化合物が溶液中でいかに容易に投与され得るかを決定する。溶解性はまた、いかに良好に化合物が患者の体内に吸収され、体の周りに分配され得るかを決定する。したがって、溶解性は、薬物の生物学的利用能に有意な影響を及ぼす。
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド遊離酸は、比較的低い溶解性を有することが見出されている。例えば、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中で、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド遊離酸は、定量化不能であるほど難溶性である。一方、本発明者らは、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩が０．９１μｇ／ｍｌまで溶解することを見出した。同様に、模擬結腸液（simulated colonic fluid、ＳＣＦ）において、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩は、２倍超可溶性である（３．４４μｇ／ｍｌと比較して、７．９９μｇ／ｍｌ）。
本発明者らは更に、インビボ試験において、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩が、ラットにおいて腸を通して血漿中に吸収されることを実証した。
この有益な溶解性の増加は、溶解形態の５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩に利点を与える。
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩の更なる有利な特性は、水溶液中で安定であることである。これはまた、水中で（その溶解限度を超えて）スラリーである場合にも安定である。
したがって、本発明は、水中に５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩を含む水溶液を提供する。水溶液は、例えば、緩衝されていてもよい。例えば、本発明による緩衝溶液は、リン酸緩衝生理食塩水（phosphate-buffered saline、ＰＢＳ）中の溶液であってもよい。本発明による溶液は、水性の薬学的組成物であってもよい。
式（Ｉ）の化合物は、固体の非結晶形態で調製することもできる。このような形態は、非晶質としても知られている。
臨床的有効性：
本発明の化合物は、炎症性腸疾患の症状及び発症の治療又は予防において驚くべき有効性を示す。特に、本発明者らは、式（Ｉ）による化合物が、クローン病及び潰瘍性大腸炎などのＩＢＤの治療又は予防に驚くほど有益な特性を示すことを見出した。
以下でより詳細に考察されるように、本発明者らは、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩が、マウスにおけるＣＤ４＋養子移入誘発炎症性腸疾患において評価されるように、炎症性腸疾患と関連する炎症／浮腫を阻害するのに効果的であることを見出した。更に、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩で経口処置したマウスは、未処置の動物と比較して、ＣＹＰ１Ａ１ ｍＲＮＡ発現が有意に増加し、これは、化合物が結腸におけるアリール炭化水素受容体（aryl hydrocarbon receptor、ＡｈＲ）を活性化するのに効果的であることを示している。
本発明者らは更に、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドが、潰瘍性大腸炎のインビボマウスモデルにおいて、体重減少を低減し、かつ潰瘍性大腸炎の臨床症状の発症に対する保護効果を有したことを見出した。本発明者らはまた、潰瘍性大腸炎と関連する浮腫の低減を示す結腸短縮の低減に５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドが効果的であることを見出した。ＤＥＬＡＱの驚くべき有効性は、クローン病及び潰瘍性大腸炎などのＩＢＤの効果的な治療及び予防におけるその使用を可能にする。
したがって、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明は更に、炎症性腸疾患の治療及び／又は予防における医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明は更に、炎症性腸疾患を治療及び／又は予防する方法であって、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物を、炎症性腸疾患に罹患しているか、若しくはそれを発症するリスクがある対象に投与することを含む、方法を提供する。
炎症性腸疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も本明細書に提供される。
Ｎ－デスアルキルキノリン－３－カルボキサニリドは、ラキニモド及びタスキニモドなどのＮ－アルキルキノリン－３－カルボキサニリドの活性代謝産物であることが以前に報告されている。単離された形態では、Ｎ－デスアルキルキノリン－３－カルボキサニドは、安定性が不十分であり、かつ水溶性が低いために、インビボ投与には好適でないことが報告されている（例えば、Ｔｕｖｅｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ，３３：８６６－８７２，２００５、国際公開第２０１２／０５０５００号、及びＭａｒｉｏｕｔ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｔｏｘ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍ．，３２６，５４－６５を参照されたい）。
本発明者らは、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド、特に５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩が、ＩＢＤ、特にＣＤ及びＵＣの治療並びに予防に驚くほど効果的であり、良好な安定性及び水溶解性を有することを見出した。
薬学的組成物
式（Ｉ）の化合物は、単独で投与されることは可能である一方で、組成物、特に、薬学的組成物中に存在することが好ましい。本発明の薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む。
経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、各々が所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ若しくは錠剤などの別個の単位として、粉末若しくは顆粒として、水性液体若しくは非水性液体中の溶液又は懸濁液として、あるいは水中油型液体エマルジョン又は油中水型液体エマルジョンとして提示され得る。式（Ｉ）の化合物はまた、ボーラス、舐剤又はペーストとして提示されてもよい。様々な薬学的に許容される担体及びそれらの製剤は、標準的な製剤専門書、例えば、Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載される。また、Ｗａｎｇ，Ｙ．Ｊ．ａｎｄ Ｈａｎｓｏｎ，Ｍ．Ａ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｐｏｒｔ Ｎｏ．１０，Ｓｕｐｐ．４２：２Ｓ，１９８８も参照されたい。
薬学的組成物は、経口、非経口（皮下、皮内、骨内注入、筋肉内、血管内（ボーラス又は注入）、及び髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸及び局所（皮膚、口腔内、舌下及び眼内を含む）投与に好適なものを含むが、最も好適な経路は、例えば、治療下のＩＢＤの種類に依存し得る。
直腸投与のための薬学的組成物は、カカオバター、合成グリセリドエステル、又はポリエチレングリコールなどの担体とともに坐剤として提示され得る。かかる担体は、典型的には、常温で固体であるが、直腸腔内では液化及び／又は溶解して薬物を放出する。
例えば人体において、好適な条件下で、脱アルキル化又は加水分解によって５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドに変換可能な特定の化合物が知られている。このようにして変換することができる既知の化合物は、５－クロロ－Ｎ－エチル－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（ラキニモドとして知られる）：
Figure 2023524518000003
である。
好ましくは、本発明の組成物は、組成物中に存在する５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩とラキニモドとを合わせた総モル数の１０モルパーセント（ｍｏｌ％）未満の量でラキニモドを含有する。より好ましくは、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩を含む組成物は、ラキニモドを５ｍｏｌ％未満の量で含有する。例えば、４、３、２、又は１ｍｏｌ％未満（例えば、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２若しくは０．１ｍｏｌ％未満）のラキニモドである。更により好ましくは、本発明の組成物は、ラキニモドを実質的に含まない。
好ましくは、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩を含む本発明の組成物は、組成物中に存在する５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩とラキニモドとを合わせた総質量の１０重量％未満の量でラキニモドを含有する。より好ましくは、ラキニモドは、５重量％未満の量で本発明の組成物中に存在する。例えば、４、３、２又は１重量％未満（例えば、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２若しくは０．１重量％未満）のラキニモドである。
更により好ましくは、本発明の組成物は、ラキニモドを実質的に含まない。
本発明の組成物は、１つ以上の更なる治療剤を含み得る。本発明の組成物中に存在し得る更なる治療剤の例としては、アミノサリチレート（例えば、メササラジン、オルサラジン、スルファサラジン、バルサラジド）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン及びベクロメタゾンジプロピオネート）、免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン、メルカプトプリン、メトトレキサート、シクロスポリン及びタクロリムス）、抗ＴＮＦ薬（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ及びゴリムマブ）、抗生物質（例えば、シプロフロキサシン及びメトロニダゾール）、抗インテグリン薬（例えば、ベドリズマブ及びナタリズマブ）、インターロイキン阻害剤（例えば、ウステキヌマブ）、ヤヌスキナーゼ阻害剤（例えば、トファシチニブ、フィルゴチニブ、ウパダシチニブ、及びＢＭＳ－９８６１６５などのＴＹＫ２阻害剤）が挙げられるが、これらに限定されない。
炎症性腸疾患
式（Ｉ）の化合物及び本発明の薬学的組成物は、ＩＢＤ、例えばＣＤ及びＵＣの治療における使用を見出す。
したがって、本発明による式（Ｉ）の化合物、又は本発明の組成物は、ＣＤ若しくはＵＣなどのＩＢＤを有する対象に投与され得る。対象は、ヒト対象、例えばヒト患者であり得る。
対象は、難治性、再発性又は難治性－再発性として分類され得るＩＢＤを有し得る。例えば、対象は、難治性、再発性若しくは難治性－再発性のＣＤ又はＵＣを有し得る。追加的若しくは代替的に、対象は、アミノサリチレート及びコルチコステロイドなどの確立されたＩＢＤ治療に対して部分的又は完全に耐性であるＩＢＤを有し得る。例えば、ＩＢＤは、アミノサリチレート及び／若しくはコルチコステロイド治療又は予防に対して部分的若しくは完全に耐性であるＣＤ又はＵＣであり得る。追加的若しくは代替的に、対象は、アミノサリチレート及びコルチコステロイドなどの確立されたＩＢＤ治療への有害反応を経験したか、又は経験するリスクがあるものであり得る。
本発明による式（Ｉ）の化合物、及び本発明の組成物は、ＩＢＤを発症するリスクがあると知られているか又は疑われる対象に投与され得る。例えば、ＣＤ若しくはＵＣなどのＩＢＤ発症に対する既知の又は疑われる遺伝的素因を有する対象である。例えば、式（Ｉ）の化合物、又は本発明の組成物は、ＩＢＤの寛解の延長及び／又はＩＢＤの進行の遅延を必要とする対象に投与され得る。
式（Ｉ）の化合物及び本発明の組成物は、ＩＢＤを治療又は予防する方法における有用性を見出し、当該方法は、式（Ｉ）の化合物又は本発明の組成物を、ＣＤ若しくはＵＣなどのＩＢＤを有する対象に投与するステップを含む。特定の実施形態では、ＩＢＤを治療又は予防する方法は、ＩＢＤを発症するリスクがあると知られているか又は疑われる対象に、式（Ｉ）の化合物又は本発明の組成物を投与するステップを含む。
特定の実施形態では、治療又は予防方法は、対象の小腸及び／若しくは大腸に式（Ｉ）の化合物又は本発明の薬学的組成物を送達するステップを含む。例えば、十二指腸、空腸及び回腸のうちの１つ以上、並びに／又は盲腸、上行結腸、横断結腸、下行結腸及び／若しくはＳ字結腸のうちの１つ以上に、式（Ｉ）の化合物又は本発明の薬学的組成物を送達するステップである。治療又は予防方法はまた、式（Ｉ）の化合物若しくは本発明の組成物を対象に経口又は直腸投与するステップを含み得る。
式（Ｉ）の化合物はまた、ＩＢＤの治療又は予防のための医薬の製造における使用も見出す。例えば、式（Ｉ）の化合物は、ＣＤ若しくはＵＣの治療又は予防のための医薬の製造に使用され得る。
小腸及び／又は大腸への送達
本発明による組成物は、直腸又は経口投与後の小腸又は大腸における式（Ｉ）の化合物の選択的放出に適合され得る。例えば、特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は本発明の薬学的組成物は、小腸及び／又は大腸に局所的に投与される。これは、特定のコーティング及び／又は製剤の使用によって達成され得る。
本発明の組成物は、腸溶性コーティングを有し得る。胃内での攻撃及び分解から組成物中の活性成分を保護し、腸内での放出を可能にする腸溶性コーティングが知られている。任意の特定の製剤の最適なコーティングは、正確な使用目的に依存し、コーティングは、腸の特定の領域内で、又は摂取後の特定の時間に、活性成分を放出するように調整され得る。
本発明の組成物は、小腸内、例えば、十二指腸、空腸及び回腸のうちの１つ以上において、式（Ｉ）の化合物を放出するように適合され得る。追加的若しくは代替的に、本発明の組成物は、大腸内で、例えば、盲腸、上行結腸、横断結腸、下行結腸及び／又はＳ字結腸のうちの１つ以上において、式（Ｉ）の化合物を放出するように適合され得る。
本発明の組成物は、好ましくは、小腸及び／又は大腸内で式（Ｉ）の化合物を放出するように適合された腸溶性コーティングを含む、固体又は半固体形態であり得る。そのような製剤は、活性成分と外側腸溶性コーティングとの間に１つ以上の中間層を含有し得る。特定の実施形態では、本発明の組成物は、小腸の１つ以上の特定の領域でその内容物の一部を、及び大腸の１つ以上の特定の領域でその内容物の更なる部分を放出することが可能である。
投与計画
治療効果を達成するために必要とされる式（Ｉ）の化合物の量は、特定の投与経路及び治療下の対象の特徴、例えば、種、年齢、体重、性別、医学的状態、特定のＩＢＤ及びその重症度、並びに他の関連する医学的及び身体的因子によって異なるであろう。通常の熟練した医師は、ＩＢＤの治療又は予防に必要な式（Ｉ）の化合物の有効量を容易に決定及び投与することができる。
式（Ｉ）の化合物は、毎日（毎日数回を含む）、２日若しくは３日ごと、毎週、２、３若しくは４週ごと、又は治療される対象及びＩＢＤに依存して高単回用量としても投与され得る。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物（あらゆる対イオン又は溶媒の質量を除く）は、投与当たり約１～１０００ｍｇの量で投与され得る。例えば、１、５、１０、１５、２０、２５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、及び１０００ｍｇである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、組成物として投与される。好ましくは、組成物は、本発明の薬学的組成物である。
式（Ｉ）の化合物は、本発明における唯一の活性成分として使用され得るが、１つ以上の更なる治療剤と組み合わせて使用することも可能であり、かかる組み合わせの使用は、本発明の一実施形態を提供する。かかる更なる治療剤は、ＩＢＤの治療若しくは予防に有用な薬剤、又は他の薬学的に活性な材料であり得る。かかる薬剤は、当技術分野で既知である。本発明で使用するための更なる治療剤の例としては、本明細書に記載のものが挙げられる。
１つ以上の更なる治療剤は、式（Ｉ）の化合物投与量の投与と同時に、連続して、又は別々に使用されてもよい。かかる組み合わせの個々の成分は、治療過程中の異なる時間において別々に投与することができ、又は分割された若しくは単一の組み合わせ形態で同時に投与することができる。当業者は、所望の治療効果を有するために必要な１つ以上の治療剤の有効量を容易に決定及び投与することができる。
式（Ｉ）の化合物は、経口若しくは直腸投与量として投与され得、したがって、式（Ｉ）の化合物の投与量は、小腸及び／又は大腸への式（Ｉ）の化合物の送達に好適な形態であり得る。
本発明による使用のための好ましい単位用量（unit dosage）組成物は、式（Ｉ）の化合物の有効用量又はその適切な画分を含有するものである。特定の組成物からの式（Ｉ）の化合物の放出もまた、例えば、組成物が好適な制御放出賦形剤を含有する場合に持続することができる。
キット
本発明は、式（Ｉ）の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、任意選択的にＩＢＤの治療又は予防に有用な１つ以上の更なる治療剤と、を含むキットを提供する。そのような更なる治療剤の例としては、本発明における使用に好適であるものとして本明細書に記載されるものが挙げられ、更なる治療剤として本発明の薬学的組成物中に任意選択的に存在する。
本発明のキットは、ＩＢＤ、特にＣＤ及びＵＣの治療並びに予防における使用を見出す。
疑義を避けるために、本発明によるキットに存在する式（Ｉ）の化合物は、本発明による使用に好適な形態及び量である。好適な薬学的組成物及び製剤は、本明細書に記載されている。当業者は、本発明のキットを含むのに好適であり、かつ本発明による使用に好適な式（Ｉ）の化合物の量を容易に決定することができる。
本発明の更なる態様
本発明者らはまた、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドナトリウム塩を提供する。この化合物は、以下の構造：
Figure 2023524518000004
を有すると考えられる。
本発明者らは、式（ＩＩ）の化合物が、クローン病及び潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患の治療並びに／又は予防に効果的であることを見出した。更に、本発明者らは、驚くべきことに、式（ＩＩ）の化合物が、特に有益な物理的特性、即ち、遊離酸化合物５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドよりも顕著な利点を与える有益な特性を有することを見出した。
例えば、固体形態では、遊離酸５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドは、長い針状形態の結晶として存在し、これらの針状物は目に見えて凝集する。一方、固体形態の５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドナトリウム塩は、板状晶癖を有する粉末状結晶であることが本発明者らによって見出された。この材料は、遊離酸化合物の長い針状物よりも取り扱いがはるかに容易である。
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドナトリウム塩の更なる物理化学的利点が、本明細書において以下に記載される。
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドナトリウムの有効性及びその有利な物理化学的特性により、炎症性腸疾患、特にクローン病及び潰瘍性大腸炎の症状を低減し、疾患寛解を延長するための効果的な治療的処置におけるその使用が可能になる。
本発明は更に、医薬として使用するための式（ＩＩ）の化合物を提供する。
本発明は更に、炎症性腸疾患の治療及び／又は予防における医薬として使用するための式（ＩＩ）の化合物を提供する。
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物を提供する。組成物は、任意選択的に、１つ以上の追加の治療剤を含み得る。
本発明は更に、炎症性腸疾患を治療及び／又は予防する方法であって、薬学的有効量の式（ＩＩ）の化合物を、炎症性腸疾患に罹患しているか、若しくはそれを発症するリスクがある対象に投与することを含む、方法を提供する。
炎症性腸疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造における式（ＩＩ）の化合物の使用も本明細書に提供される。本発明は更に、式（ＩＩ）の化合物を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び任意選択的に１つ以上の更なる治療剤と一緒に含む、キットを提供する。本発明のキットは、炎症性腸疾患の治療及び／又は予防における使用を見出す。
本発明者らは、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドナトリウム塩が、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド遊離酸よりも良好な熱安定性を有することを確立した。遊離酸は１７８℃で融解し、２６０℃で分解するが、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドナトリウム塩は３５６℃で融解し、およそ３５０℃で分解するだけである。熱安定性の増加は、製造プロセスに有用な柔軟性をもたらし、また、化合物の貯蔵寿命の延長を可能にする。
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドナトリウム塩の好ましい固体形態は、２θ＝７．２±０．２°、２４．５±０．２°、２６．４±０．２°及び２６．５±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有する結晶塩である。粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、２θ＝９．３±０．２°、１５．９±０．２°、２３．１±０．２°及び２５．２±０．２°に更なる特徴的なピークを有し得る。粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、２θ＝１２．２±０．２°、１８．９±０．２°、２２．２±０．２°及び２９．７±０．２°に更なる特徴的なピークを有し得る。
本発明者らはまた、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドリチウム塩を提供する。この化合物は、以下の構造：
Figure 2023524518000005
を有すると考えられる。
本発明者らは、式（ＩＩＩ）の化合物が、クローン病及び潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患の治療並びに／又は予防に効果的であることを見出した。更に、本発明者らは、驚くべきことに、式（ＩＩＩ）の化合物が、特に有益な物理的特性、即ち、遊離酸化合物５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドよりも顕著な利点を与える有益な特性を有することを見出した。
例えば、固体形態では、遊離酸５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドは、長い針状形態の結晶として存在し、これらの針状物は目に見えて凝集する。一方、固体形態の５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドリチウム塩は、板状晶癖を有する粉末状結晶であることが本発明者らによって見出された。この材料は、遊離酸化合物の長い針状物よりも取り扱いがはるかに容易である。
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドリチウム塩の更なる物理化学的利点が、本明細書において以下に記載される。
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドリチウム塩の有効性及びその有利な物理化学的特性により、炎症性腸疾患、特にクローン病及び潰瘍性大腸炎の症状を低減し、疾患寛解を延長するための効果的な治療的処置におけるその使用が可能になる。
本発明は更に、医薬として使用するための式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
本発明は更に、炎症性腸疾患の治療及び／又は予防における医薬として使用するための式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
本発明はまた、式（ＩＩＩ）の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物を提供する。組成物は、任意選択的に、１つ以上の追加の治療剤を含み得る。
本発明は更に、炎症性腸疾患を治療及び／又は予防する方法であって、薬学的有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を、炎症性腸疾患に罹患しているか、若しくはそれを発症するリスクがある対象に投与することを含む、方法を提供する。
炎症性腸疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造における式（ＩＩＩ）の化合物の使用も本明細書に提供される。本発明は更に、式（ＩＩＩ）の化合物を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び任意選択的に１つ以上の更なる治療剤と一緒に含む、キットを提供する。本発明のキットは、炎症性腸疾患の治療及び／又は予防における使用を見出す。
本発明者らは、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドリチウム塩が、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド遊離酸よりも良好な熱安定性を有することを確立した。遊離酸は１７８℃で融解し、２６０℃で分解するが、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドリチウム塩は３６２℃で融解し、およそ３６０℃で分解するだけである。熱安定性の増加は、製造プロセスに有用な柔軟性をもたらし、また、化合物の貯蔵寿命の延長を可能にする。
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドリチウム塩の好ましい固体形態は、２θ＝６．７±０．２°、２１．２±０．２°、２４．３±０．２°及び２５．９±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有する結晶塩である。粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、２θ＝１０．４±０．２°、１５．８±０．２°、２７．０±０．２°及び２８．６±０．２°に更なる特徴的なピークを有し得る。粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、２θ＝１９．８±０．２°、２０．０±０．２°及び３０．６±０．２°に更なる特徴的なピークを有し得る。
等価物
本発明は、本明細書において広く包括的に記載されている。当業者は、本明細書に記載される全てのパラメータ、寸法、材料及び構成が例示的であることを意味し、実際のパラメータ、寸法、材料及び／又は構成が、本発明の教示が使用される特定の１つ若しくは複数の用途に依存することを容易に理解するであろう。当業者は、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を、日常的な実験のみを使用して認識するか、又は確認することができるであろう。したがって、前述の実施形態は、例としてのみ提示されており、添付の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内では、本発明は、具体的に記載及び特許請求される以外の方法で実施され得ることを理解されたい。本発明は、本明細書に記載の各個々の特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法を対象とする。加えて、そのような特徴、システム、物品、材料、キット及び／又は方法が相互に矛盾しない場合、２つ以上のそのような特徴、システム、物品、材料、キット及び／又は方法の任意の組み合わせが、本発明の範囲内に含まれる。更に、一般的な開示内に含まれるより狭い種群及び亜群の各々も、本発明の一部を形成する。これは、除外されるものが本明細書に具体的に記載されているかどうかにかかわらず、属から任意の主題を除外する条件又は否定的限定（negative limitation）下で、本発明の一般的な説明を含む。
参照による組み込み
論文、特許及び特許出願、並びに本明細書で言及又は引用される他の文書及び電子利用可能な情報の内容は、各個々の刊行物が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示された場合と同じ程度まで、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。出願人は、そのような論文、特許、特許出願、又は他の紙（physical）文書及び電子文書からの任意及び全ての材料及び情報を本出願に物理的に組み込む権利を保有する。
以下の実施例は本発明を図示する。
実施例１：５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩（実施例化合物１）の合成
ステップａ）：５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド遊離酸の合成
Figure 2023524518000006
トルエン（６００ｍＬ）中のメチル５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－キノリン－３－カルボキシレート（２５ｇ、０．０９３４ｍｏｌ）とアニリン（１７．４ｇ、０．０３３３ｍｏｌ、２当量）との混合物を１００℃で１７時間撹拌した。ＨＰＬＣにより、生成物への総変換が明らかになった。反応物を加熱から除去し、生成物を沈殿させた。反応物を室温で２日間放置した。軟質固体ケーキをｎ－ヘプタン（５００ｍＬ）に懸濁し、５分間撹拌した後、固体を濾別した。固体を、トルエンとｎ－ヘプタンの１：１混合物（１０００ｍＬ）で洗浄して、粗製５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドを得た。生成物をトルエンから再結晶させ、ヘプタンで洗浄し、次いでカラムクロマトグラフィ（石油エーテル１００％－＞ＤＣＭ１００％）によって更に精製した。ＡｃＣＮからの最終再結晶化により、所望の生成物（２１．５ｇ、７０％収率）が得られた。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２９．１０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．７５（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｍ），７．６５（３Ｈ，ｍ），７．４４（３Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｍ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
ステップｂ）５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドのカリウム塩の調製
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド遊離酸（３００ｍｇ）をエタノール（６．０ｍＬ）に懸濁させ、５Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．１９８ｍＬ、約１．１当量）を加えた。得られた懸濁液を手で十分に振とうし、次いで撹拌し、４０℃～周囲温度で４８時間温度循環させた。
生成物を濾過により単離し、エタノール（２×１ｍＬ）で洗浄し、真空下４５℃で一定重量まで乾燥させた。白色結晶が得られた。収率は、２５１ｍｇであった。
実施例２：様々な溶媒からの５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩（実施例化合物１）の結晶化
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド遊離酸（２０ｍｇ）を溶媒（４００μＬ）に懸濁させ、５Ｍ水酸化カリウム水溶液（約１．１当量）を加えた。混合物を手で十分に振盪し、次いで周囲温度～４０℃で少なくとも１８～２４時間温度循環させた。固体生成物を濾過により単離した。
調査した溶媒は以下の通りである。
Figure 2023524518000007
各場合において、結晶塩が形成された。全ての固体をＸ線粉末回折分析（X-ray Powder Diffraction analysis、ＸＲＰＤ）によって分析した。調査した溶媒の各々から塩を単離すると、同じ多形形態が得られた。
実施例３：５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩（実施例化合物１）の特徴付け
ａ）溶液ＮＭＲ
実施例化合物１の試料をＤＭＳＯ－ｄ６に溶解し、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）によって分析した。ピークは、δ：１３．０９（１Ｈ，ｓ）、７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．２４（３Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｍ）、６．８１（１Ｈ，ｍ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）で見られた。
遊離ＡＰＩと比較した分割パターンの変化により、塩形成が確認された。
ｂ）元素分析
元素分析を以下のように行った。ＣＨＮの決定のために、「Ｖａｒｉｏ Ｍｉｃｒｏ Ｃｕｂｅ」（Ｅｌｅｍｅｎｔａｒ）を使用した。塩素含有量は、Ｍｅｔｒｏｈｍ Ｍｏｄｅｌ ８８３ Ｐｌｕｓイオンクロマトグラフを使用して測定した。カリウム含有量は、ＩＣＰ－ＯＥＳ Ｍｏｄｅｌ Ｓｐｅｃｔｒｏ Ａｒｃｏｓ（Ｓｐｅｃｔｒｏ）を使用して決定した。実施例化合物１の複製試料について分析を行った。
元素分析の結果は、以下の通りであった。
Figure 2023524518000008
表に示される予測値は、水和水を含まない一カリウム塩についての期待値である。表に見られるように、カリウムレベルは、２回の実験から平均して１０．６％ｗ／ｗであることが分かった。これらの結果は、水和水を含まない一カリウム塩と一致した。（理論値：１０．７％）。
ｃ）熱重量分析（Thermogravimetric Analysis、ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＴＧＡ分析のために、約５～１０ｍｇの実施例化合物１の試料を、穿孔されたＴｚｅｒｏアルミニウムパンに正確に秤量し、クリンパを使用してピンホール蓋で密封した。次に、試料を周囲温度でＴＧＡ熱分析器のチャンバに装填した。ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＧＡ５５００装置を使用した。次いで、試料を２０℃／分の速度で２０℃～４００℃まで加熱した。使用したパージガスは、流量５０ｃｍ３／分の窒素であった。
ＤＳＣ分析のために、約２ｍｇの試料を、穿孔されたＴｚｅｒｏアルミニウムパンに正確に秤量し、万能クリンパを使用して密封した。次に、試料を周囲温度でＤＳＣ分析器のチャンバに装填した。ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＤＳＣ２５００装置を使用した。次いで、試料を２０℃／分の速度で３０℃～４００℃まで加熱した。使用したパージガスは、流量５０ｃｍ３／分の窒素であった。
実施例化合物１のＤＳＣトレースを図１に示す。数値的知見は、以下の通りである。遊離酸化合物についての知見を比較のために第３列に示す。
Figure 2023524518000009
ＳＴＡデータは、観察可能な吸熱に対応する急激な重量減少を示さなかった。ほぼ３００℃で１％をわずかに下回るわずかな重量損失は、構造内に捕捉されたいくらかの水分に対応している可能性がある。しかしながら、これは、試料が水和も溶媒和もしていないことを示した。分解の開始は、約３４７℃で開始する融解に対応した。ＴＧＡデータは、表面水分に対応する開始から０．６％のわずかな漸進的重量損失を示した。ＤＳＣデータから、約３４３℃で開始する融解の前に有意な吸熱はなかった。最大吸熱熱流は、３６１．３℃で見られた。
全体として、これらのデータは、実施例化合物１が水和されず、３４７℃の温度まで良好な安定性を有していたことを実証する。
ｄ）Ｘ線粉末回折分析（ＸＲＰＤ）
約５～１０ｍｇの実施例化合物１の試料を、ＸＲＰＤゼロバックグラウンド単一斜切断シリカ試料ホルダ（XRPD zero background single obliquely cut silica sample holder）上で穏やかに圧縮した。次いで、試料をＰｈｉｌｉｐｓのＸ－Ｐｅｒｔ ＰＲＯ回折計に装填し、以下の実験条件を使用して分析した。
Figure 2023524518000010
特定の反復実験については、より遅い走査速度もまた、以下に詳述するように、４～４０°２シータの範囲にわたって使用した。
Figure 2023524518000011
試料は、ＸＲＰＤによって結晶性であることが確認された。ＸＲＰＤトレースを図２に示す。
ＸＲＰＤトレースにおけるピークは、以下の通りであった。
Figure 2023524518000012
実施例化合物１の試料を、２０ｍｇ／４００μＬの水中スラリーで周囲温度で４８時間保存し、回収し、蒸発によって乾燥させ、ＸＲＰＤによって再検査すると、Ｘ線ディフラクトグラムに変化はなかった。これは、塩が不均化する傾向を示さないことを示している。
ｅ）光学顕微鏡法
実施例化合物１の結晶を光学顕微鏡下で観察し、遊離酸化合物５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド（上記実施例１ａ）に記載）の結晶と比較した。
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドの結晶の写真を図３ａに示す。結晶は、長さ２００～３００ミクロンの大きな針状物であることが分かる。写真上のバーは、長さ１００μｍを示す。
実施例化合物１の結晶の写真を図３ｂに示す。結晶は、１０ミクロン未満の粒度分布を有する板状であるように見える。写真上のバーは、長さ２０μｍを示す。
遊離酸化合物は凝集しているように見え、これは肉眼で見ることができた。一方、カリウム塩は、板状晶癖を有する粉末状であった。この材料は、遊離酸化合物を構成する長い針状物よりも取り扱いが容易である。
ｆ）水溶液中での溶解性及び安定性
実施例化合物１及び遊離酸化合物５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド（上記実施例１ａに記載）の室温での溶解度及び安定性を、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中及び模擬結腸液（ＳＣＦ）中、周囲温度で測定した。ＳＣＦは、製造業者の指示に従って調製されたＢｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍから得られた生成物ＦａＳＳＣｏｆであった。ＦａＳＳＣｏｆは、０．１５ｍＭコール酸ナトリウム、０．３ｍＭリン脂質、０．１ｍＭオレイン酸塩、１２０ｍＭ水酸化ナトリウム、４５ｍＭ ＴＲＩＳ及び７６ｍＭマレイン酸塩を含有する。
これらの溶媒中で飽和溶液を調製し、濃度／不純物プロファイルを、３００ｎｍ又は３２０ｎｍで１～１５０μｇ／ｍｌの範囲の較正曲線を使用してＨＰＬＣ－ＵＶによって決定した。視覚的評価もまた、試験期間にわたって各ステップ後に行った。
Figure 2023524518000013
表から分かるように、実施例化合物１は、これらの溶媒の両方において、対応する遊離酸よりも良好な溶解性を有する。
試料を不純物の存在についても分析した。４８及び７２時間後、全ての不純物は定量化下限未満であった。
ｇ）吸湿性
動的蒸気収着（Dynamic Vapour Sorption、ＤＶＳ）分析を実施例化合物１の試料について行った。
約２０ｍｇの試料をワイヤメッシュ蒸気収着天秤皿に入れ、「ＩｇａＳｏｒｐ」蒸気収着天秤（Hiden Analytical Instruments）に装填した。次いで、更なる重量変化が記録されなくなるまで、湿度０％の環境を維持することによって、試料を乾燥させた。
次いで、試料を、１０％ＲＨ増分で０～９０％ＲＨのステッププロファイルに供した。脱着等温線は、１０％ＲＨステップで９０％ＲＨ～０％ＲＨまでであった。次に、収着／脱着サイクル中の重量変化を監視し、試料の吸湿性を測定した。以下のパラメータを使用して分析を実行した。
分析モード：Ｆ１
待ち時間：９９％
試料温度：２５℃
最小タイムアウト：３０分
最大タイムアウト：１８０分
ガス流量：２５０ｍｌ／分
結果は、試料が非吸湿性であり、８０％ＲＨまで分析したときに０．２％未満のわずかな可逆的重量増加を有することを示した。
実施例３：生物学的活性
実施例３ａ）：炎症性腸疾患と関連する炎症／浮腫の阻害における５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩の活性
炎症性腸疾患と関連する炎症／浮腫の阻害における５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩の有効性を、マウスにおけるＣＤ４＋養子移入誘発炎症性腸疾患において評価した。
マウスの詳細は以下の通りであった。
種／系統又は品種：Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ Ｃ．Ｂ－１７ ＳＣＩＤ及びＢａｌｂ／Ｃ
供給業者：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ
到着時の年齢／体重（Wt）：ＣＢ－１７ ＳＣＩＤ－６～７週齢
Ｂａｌｂ／Ｃ－１１～１２週齢
性別：メス
順化（Acclimation）： 到着後少なくとも７日間の順化（Acclimatization）
収容：５匹／ケージ
試験－１日目に、ＳＣＩＤマウスを秤量し、体重に基づいて処置群に均一に分布させた。
試験０日目に、Ｂａｌｂ／Ｃマウスを絶命させ（terminated）、ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢ高細胞単離（ＳＣＩＤ ＩＢＤ細胞分離プロトコルを使用して）のために脾臓を採取した。細胞を選別して得た後、処置群の各動物に、最小４×１０５細胞（２００μｌ／マウス注射）でＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢ高細胞のＩＰ注射を行った。続いて、細胞の注射を行わない実験を通してマウスのナイーブ群を追跡した。ナイーブ群は、５匹の動物を含んでいた。
試験２１日目に、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩（１ｍｇ／ｋｇ、２１日目～４９日目まで毎日）による処置を開始した。化合物を、カルボキシメチルセルロースナトリウム（１％、ｗ／ｖ）を含む０．１ｍｇ／ｍＬの懸濁液として製剤化した。マウスに、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩（実施例化合物１）又はビヒクルのいずれかを投与した。これらの群の各々は、１０匹の動物を含んでいた。
試験４９日目に、動物をイソフルランで麻酔し、採血してから頸椎脱臼させた。全結腸を取り出し、測定し、秤量した。結腸を、そのインターフェロンγ及びＩＬ－２２レベルについて分析した。結果を図５に示す。結腸内の炎症も、視覚的及び組織病理学的評価によってスコア付けした。結果を図６に示す。
各動物を３日又は４日間隔で秤量し、３つの群のマウスの平均体重を図４に示す。図に見られるように、実施例化合物１で処置したマウスは、ビヒクルのみで処置したマウスよりも体重減少が少ない。図５において、実施例化合物１で処置したマウスは、ビヒクルのみで処置したマウスよりも低いレベルの炎症マーカーを有していたことが分かる。同様に、図６には、実施例化合物１で処置したマウスが、ビヒクルのみで処置したマウスよりも炎症の徴候が少ないことが分かる。＊は、ｐ＜０．０５の統計的有意性を示し、＊＊は、ｐ＜０．０１の統計的有意性を示す）。図５及び図６の結果は、実施例化合物１が動物の結腸において局所的な抗炎症効果を有することを示す。
実施例３ｂ）：５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩の投与後のマウスの結腸におけるアリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）の活性化
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩（実施例化合物１）が経口投与後の結腸におけるアリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）を活性化する可能性を、野生型（wild-type、ＷＴ）マウスにおいて評価した。
マウスの詳細は以下の通りであった。
動物の数：５１匹発注（試験用５０匹＋追加分１匹）
種／系統又は品種：Ｃ５７Ｂｌ／６
到着時の年齢／体重（Wt）：６～７週齢
性別：メス
収容：５匹／ケージ
試験０日目に、動物を秤量し、体重に基づいて処置群に均一に分布させた。
また、試験０日目に、処置を開始した（治療スケジュールの概要を以下の表に示す）。試験１４日目に、動物は、頸椎脱臼させてから、ＣＯ２吸入により窒息死させた。全結腸を取り出し、収集し、ＣＹＰ１Ａ１（ＧＡＰＤＨ＆ＡＣＴＢに対して正規化）のｑＰＣＲ分析のために準備した。
Figure 2023524518000014
実施例化合物１を、カルボキシメチルセルロースナトリウム（１％、ｗ／ｖ）を含む０．１ｍｇ／ｍｌ、０．０１ｍｇ／ｍｌ、又は０．００１ｍｇ／ｍｌの懸濁液として製剤化した。
ＣＹＰ１Ａ１ ｑＰＣＲ結果
Figure 2023524518000015
表に見られるように、１．０及び０．１ｍｇ／ｋｇでの実施例化合物１塩で処置されたＷＴマウスは、未処理動物と比較して、ＣＹＰ１Ａ１ ｍＲＮＡ発現の有意な増加を有し、これは、ＡｈＲの活性化を示す。更に、結果は、肝臓ＣＹＰ１Ａ１発現の増加が結腸におけるＣＹＰ１Ａ１の増加よりも少なかったため、実施例化合物１が局所的なＡｈＲ活性化効果を有することを示す。
実施例３ｃ）：５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩のインビボ薬物動態
ラットにおけるインビボ薬物動態試験を実行して、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩（実施例化合物１）が経口投与後に全身的に吸収及び検出され得るかどうかを判定した。
４匹のオスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに、約２２５ｇ～２５０ｇの投与で、カルボキシメチルセルロースナトリウム（１％、ｗ／ｖ）を含む０．１ｍｇ／ｍＬの懸濁液として製剤化された１ｍｇ／ｋｇの実施例化合物２を投与した。投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間及び２４時間で採取した。
各血液サンプリングで約２５０μＬの血液をＫ３ＥＤＴＡバイアルにサンプリングし、約１００μＬの血漿も調製した。
血漿試料を、５０μＬの血漿を２５０μＬの内部標準溶液（ＡＣＮ中の２０ｎｇ／ｍｌのＡＣＮ中のフェナセチン、１％ギ酸を含む）と混合することによって調製し、混合し、遠心分離した（２０分、４０００ｒｐｍ）。
血漿試料をＷａｔｅｒｓのＯｓｔｒｏ９６ウェルプレートに移し、６～８ｐｓｉの正圧を１０分間適用することによってプレートを通して引き出した。１００μＬの上清を更に５０μＬのＵＰ水で希釈し、試料を分析に供した。
標準及びＱＣ試料をブランクラットの結腸ホモジネート及びブランクラットの血漿に調製した。標準物質を、濃度０．１～１００００ｎｇ／ｍｌの分析物にスパイクし、ＱＣ試料を濃度３、３０、３００及び３０００ｎｇ／ｍｌの分析物にスパイクし、そうでなければ試料として処理した。
様々な時点での血漿中の実施例化合物１のレベルを図７に示す。化合物が血漿中で検出され、急速に除去されることが分かる。
実施例３ｄ）：潰瘍性大腸炎マウスモデルにおける５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドの活性
潰瘍性大腸炎を、飲料水（１．５％ｗ／ｖ）中のデキストラン硫酸ナトリウム（Dextran Sulphate Sodium、ＤＳＳ）を５日間投与することによって、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスでモデル化した。ＤＳＳ投与の開始時に開始して１０日間、体重減少及び疾患の臨床症状についてマウスを毎日監視した。
異なる処置群の動物に、ビヒクル、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド遊離酸（ＣＭＣ－Ｎａ（カルボキシメチルセルロースナトリウム、２％ｗ／ｖ）を含む０．１ｍｇ／ｍＬの水性懸濁液として１ｍｇ／ｋｇ）、又は抗ＴＮＦα抗体（抗マウスＴＮＦα抗体クローンＸＴ３．１１）を投与した。１つの対照群のマウスには、ＤＳＳ、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド遊離酸又はビヒクルを投与しなかった（本明細書では「ナイーブ動物」と称される）。ビヒクル及び５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド遊離酸を、－７日目、しかし９日目のいずれかに開始して毎日投与として投与した。抗ＴＮＦα抗体を、０、２、４及び６日目に５００μｇ／処置で投与した。１０日目の終了後、結腸を取り出し、測定した。結腸の長さ及び重量も評価した。
ナイーブ動物と比較して、ＤＳＳ水を与えられた動物は、体重減少及び下痢を含む疾患の臨床徴候、並びに実験終了時の疾患の総病理学的徴候を示した。更に、結腸の長さは、ナイーブ動物と比較して罹患動物では有意に減少したが、重量は増加した。長さは短く、重量は増加した。長さ比は、潰瘍性大腸炎と関連する浮腫を示す。
図８～図１０に示すように、５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド遊離酸（図８～図１０では「実施例」と呼ぶ）による毎日の経口処置は、ビヒクル処置対照と比較して、試験９日目の大腸炎臨床スコアの有意な減少、体重減少の低減、及び実験終了時の結腸長の有意な増加をもたらし、これは処置の有効な効果を示している。
実施例４：５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドナトリウム塩（実施例化合物２）
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド遊離酸（３００ｍｇ）をエタノール（６．０ｍＬ）に懸濁させ、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１９８ｍＬ、約１．１当量）を加えた。得られた懸濁液を手で十分に振とうし、次いで撹拌し、４０℃～周囲温度で４８時間温度循環させた。
生成物を濾過により単離し、エタノール（２×１ｍＬ）で洗浄し、真空下４５℃で一定重量まで乾燥させた。白色結晶が得られた。収率は、２４０ｍｇであった。
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドナトリウム塩を、上記の実施例３ｃ）に記載の方法を使用して熱重量分析（ＴＧＡ）によって分析すると、数値的知見は以下の通りであった。遊離酸化合物についての知見を比較のために第３列に示す。
Figure 2023524518000016
約５～１０ｍｇの実施例化合物２の試料を、ＸＲＰＤゼロバックグラウンド単一斜切断シリカ試料ホルダ上で穏やかに圧縮した。次いで、試料をＰｈｉｌｉｐｓ Ｘ－Ｐｅｒｔ ＰＲＯ回折計に装填し、上記実施例３ｄ）に記載した実験条件を使用して分析した。試料は、ＸＲＰＤによって結晶性であることが確認された。ＸＲＰＤトレースにおけるピークは、以下の通りであった。
Figure 2023524518000017
実施例化合物２の試料を、２０ｍｇ／４００μＬの水中スラリーで周囲温度で４８時間保存し、回収し、蒸発によって乾燥させ、ＸＲＰＤによって再検査すると、Ｘ線ディフラクトグラムにわずかな変化があった。これは、塩が、緩慢な傾向ではあるが、不均化する傾向を示したことを示す。
実施例化合物２の結晶を光学顕微鏡下で観察し、遊離酸化合物５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド（上記実施例１ａ）に記載）の結晶と比較した。
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドナトリウム塩は、板状晶癖及び２０ミクロン未満の粒径分布を有する粉末状であることが見出された。この材料は、遊離酸化合物を構成する長い針状物よりも取り扱いが容易である。
実施例化合物２の吸湿性を、上記実施例３ｇ）に記載した方法を使用して分析した。結果は、試料が非吸湿性であり、８０％ＲＨまで分析したときに１％のわずかな可逆的重量増加を有することを示した。
実施例５：５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドリチウム塩（実施例化合物３）
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド遊離酸（３００ｍｇ）をアセトン（６．０ｍＬ）に懸濁させ、水（０．２ｍｌ）中の水酸化リチウム（２４ｍｇ）の溶液を加えた。得られた懸濁液を手で十分に振とうし、次いで撹拌し、４０℃～周囲温度で４８時間温度循環させた。
生成物を濾過により単離し、エタノール（２×１ｍＬ）で洗浄し、真空下４５℃で一定重量まで乾燥させた。白色結晶が得られた。収率は、２２５ｍｇであった。
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドリチウム塩を、上記の実施例３ｃ）に記載の方法を使用して熱重量分析（ＴＧＡ）によって分析すると、数値的知見は以下の通りであった。遊離酸化合物についての知見を比較のために第３列に示す。
Figure 2023524518000018
約５～１０ｍｇの実施例化合物３の試料を、ＸＲＰＤゼロバックグラウンド単一斜切断シリカ試料ホルダ上で穏やかに圧縮した。次いで、試料をＰｈｉｌｉｐｓ Ｘ－Ｐｅｒｔ ＰＲＯ回折計に装填し、上記実施例３ｄ）に記載した実験条件を使用して分析した。試料は、ＸＲＰＤによって結晶性であることが確認された。ＸＲＰＤトレースにおけるピークは、以下の通りであった。
Figure 2023524518000019
実施例化合物３の試料を、２０ｍｇ／４００ｕＬの水中スラリーで周囲温度で４８時間保存し、回収し、蒸発によって乾燥させ、ＸＲＰＤによって再検査すると、Ｘ線ディフラクトグラムにわずかな変化があった。これは、塩が、緩慢な傾向ではあるが、不均化する傾向を示したことを示す。
実施例化合物３の結晶を光学顕微鏡下で観察し、遊離酸化合物５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド（上記実施例１ａ）に記載）の結晶と比較した。
５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドリチウム塩は、板状晶癖及び２０ミクロン未満の粒径分布を有する粉末状であることが見出された。この材料は、遊離酸化合物を構成する長い針状物よりも取り扱いが容易である。
実施例化合物３の吸湿性を、上記実施例３ｇ）に記載した方法を使用して分析した。結果は、試料がわずかに吸湿性であり、８０％ＲＨまで分析したときに０．２５％未満のわずかな可逆的重量増加を有することを示した。

Claims (17)

  1. ５－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミドカリウム塩の化合物。
  2. 固体形態である、請求項１に記載の化合物。
  3. 結晶形態である、請求項２に記載の化合物。
  4. ２θ＝６．９±０．２°、１５．６±０．２°、２４．９±０．２°及び２８．４±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有する結晶塩である、請求項３に記載の化合物。
  5. 前記粉末Ｘ線ディフラクトグラムが、２θ＝２０．９°±０．２°、２４．２±０．２°、２５．２±０．２°、２５．６±０．２°及び２７．３±０．２°に更なる特徴的なピークを有する、請求項４に記載の化合物。
  6. 前記結晶形態は、ピーク位置が図２に示されるパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項３に記載の化合物。
  7. 前記結晶形態が、図１に示されるものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースによって特徴付けられる、請求項３に記載の化合物。
  8. 非晶質形態である、請求項２に記載の化合物。
  9. 水溶液形態である、請求項１に記載の化合物。
  10. 医薬として使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 炎症性腸疾患の治療又は予防のための医薬として使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  13. １つ以上の更なる治療剤を更に含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
  14. 炎症性腸疾患の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  15. 炎症性腸疾患を治療又は予防する方法であって、その治療又は予防を必要とする対象に、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１２若しくは１３に記載の薬学的組成物を投与するステップを含む、方法。
  16. 前記炎症性腸疾患が、クローン病又は潰瘍性大腸炎である、請求項１５に記載の方法、又は請求項１４に記載の使用。
  17. 前記化合物若しくは前記薬学的組成物を前記対象に経口又は直腸投与するステップを含む、請求項１５又は１６に記載の方法。
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