CN115768429B - 用于治疗炎症性肠病的5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-n-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐 - Google Patents

用于治疗炎症性肠病的5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-n-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐 Download PDF

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Abstract

本发明提供化合物5‑氯‑4‑羟基‑1‑甲基‑2‑氧代‑N‑苯基‑喹啉‑3‑甲酰胺钾盐。它被认为具有式(I)的结构；该化合物以固体(例如结晶或无定形)或水溶液的形式提供。还提供了包括该化合物的药物组合物。该化合物可以用作药物，特别是用于治疗或预防炎症性肠病。

Description

用于治疗炎症性肠病的5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯 基-喹啉-3-甲酰胺钾盐
技术领域
本发明涉及新型化合物5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐。该化合物特别用于治疗和/或预防炎症性肠病。
背景技术
炎症性肠病(IBD)是一组以胃肠道壁慢性炎症为特征的异质性疾病和紊乱。慢性炎症引起的症状包括腹痛、腹泻、总体感觉不适、食欲不振和对食物中的营养吸收不良，这通常会导致体重下降。IBD有两种主要形式：溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)，溃疡性结肠炎通常始于降结肠和直肠，并可能持续扩展至累及整个结肠(全结肠炎)，克罗恩病最常见累及回肠和升结肠。未定型结肠炎(Indeterminate Colitis，IC)也可被视为IBD的一种形式。当疾病状态无法区分CD和UC，将IBD归类为IC。
目前可用的对IBD的治疗主要是针对减轻症状和维持缓解。为了延长缓解期，通常需要长期维持治疗。一线治疗通常涉及使用氨基水杨酸酯(盐)和/或皮质类固醇。二线治疗包括免疫抑制剂、肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor，TNF)抑制剂和整合素抑制剂。二线治疗可以用作单一疗法，或者与一种或多种一线或二线治疗联合使用。通常，需要进行手术干预。
免疫调节药物也显示出治疗IBD的前景。N-烷基1,2-二氢-4-羟基-2-氧代-喹啉-3-甲酰苯胺(以下称为N-烷基喹啉-3-甲酰苯胺)是一类已显示出具有免疫调节特性的特别有前景的化合物。20世纪80年代首次报道了N-烷基喹啉-3-甲酰苯胺的免疫调节特性和治疗潜力(例如，参见US 4,547,511)。该类药物的一个成员是拉喹莫德(laquinimod)，据报道它对克罗恩病的治疗有益(参见例如，D'Haens等人,Gut.2015,64(8):1227-35，和WO 2011/014255)。
尽管最初很有希望，但疗效不佳、毒性和不稳定性限制了N-烷基喹啉-3-甲酰苯胺的临床成功。例如，Jansson等人(J.Org.Chem.2006,71,1658-1667)报道了N-烷基喹啉-3-甲酰苯胺对亲核试剂具有化学反应性，使其在中性形式下不稳定。N-烷基喹啉-3甲酰苯胺，例如拉喹莫德，也已显示出容易被细胞色素P450(CYP)酶代谢为各种活性代谢物，其可能具有不同的效力、毒性和物理化学性质(例如，参见Tuvesson等人,2005,Drug Metab.Dispos,33:866–872,2005)。值得注意的是，由于对人体安全性和疗效不佳的担忧，拉喹莫德用于治疗复发缓解型多发性硬化症在欧洲被拒绝上市(EMA 2014 Public Assessment Report-EMA/451905/2014)。
不幸的是，对许多患者来说，现有的IBD治疗方法在减轻症状和减缓疾病进展方面无效。许多现有的治疗方法也会造成严重的副作用，如增加感染风险、肝脏炎症、恶心和呕吐、体重增加，在极少数的情况下还会导致进展性多灶性脑白质病变。因此，对于针对IBD更有效的治疗性和预防性治疗存在显著的临床需求。特别是，对于为患有IBD的患者提供临床获益、同时也显示出可控制的副作用的有效治疗存在需求。
发明内容
本发明提供化合物5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐。所述化合物被认为具有以下结构：
本发明人发现，根据本发明的化合物对治疗和/或预防炎症性肠病例如克罗恩病和溃疡性结肠炎是有效的。此外，本发明人惊奇地发现，根据本发明的化合物具有特别有益的物理性质；相比于游离酸化合物5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺具有显著优势的有益特性。
例如，在固体形式下，游离酸5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺作为长的针状物形式的晶体存在，且这些针状物明显地团聚。另一方面，本发明人已经发现，固体形式的5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐是具有片状习性(plate-like habit)的粉末样晶体。该材料比游离酸化合物的长针状物要容易处理得多。
5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐的其他物理-化学优点如下所述。
5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾的功效及其非常有利的物理化学特性允许其用于有效的治疗性治疗，用于减轻炎症性肠病，特别是克罗恩病和溃疡性结肠炎的症状，并延长疾病缓解期。
本发明还提供了式(I)的化合物用作药物的用途。
本发明还提供了式(I)的化合物用作治疗和/或预防炎症性肠病的药物的用途。
本发明还提供包括式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。该组合物可以任选地包括一种或多种额外的治疗剂。
本发明还提供了治疗和/或预防炎症性肠病的方法，所述方法包括将药学有效量的式(I)的化合物施用于患有炎症性肠病或处于发展炎症性肠病的风险中的受试者。
本发明还提供了式(I)的化合物在制造用于治疗和/或预防炎症性肠病的药物中的用途。本发明进一步提供一种试剂盒，其包括式(I)的化合物连同一种或多种药学上可接受的赋形剂，并任选地包括一种或多种其他治疗剂。本发明的试剂盒可用于治疗和/或预防炎症性肠病。
附图说明
图1显示了实施例化合物1(5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐)的DSC(差示扫描量热法)示踪图。
图2显示了实施例化合物1的XRPD衍射图。
图3显示了5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺游离酸的晶体(图3a)和实施例化合物1的晶体(图3b)的光学显微镜图片。
图4显示了炎症性肠病小鼠模型中用实施例化合物1处理后的小鼠组中体重的变化。
图5和图6显示了炎症性肠病小鼠模型中用实施例化合物1治疗的小鼠中的炎症标志物。
图7显示了体内药代动力学研究中不同时间点的血浆中实施例化合物1的水平。
图8显示了使用C57Bl/6小鼠的溃疡性结肠炎DSS模型中在小鼠中测量的结肠炎评分。与仅接受载体(CMC Na，2％w/v)或抗-TNFα抗体的小鼠相比，接受5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺游离酸的小鼠显示出较低的结肠炎评分。
图9显示了溃疡性结肠炎DSS小鼠模型中C57Bl/6小鼠的体重变化(与实验第1天比的％变化)。与仅接受载体(CMC Na，2％w/v)或抗-TNFα抗体的小鼠相比，接受5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺游离酸的小鼠显示出减少的体重降低。
图10显示了溃疡性结肠炎C57Bl/6DSS小鼠模型中的小鼠在实验第10天的结肠长度(cm)。与仅接受载体(CMC Na，2％w/v)或抗-TNFα抗体的小鼠相比，接受5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺游离酸的小鼠经发现具有更长的结肠长度。
具体实施方式
本发明人发现，5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐能够有效地治疗和/或预防炎症性肠病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎。此外，本发明人出人意料地发现，根据本发明的化合物具有特别有益的物理性质；与游离酸化合物5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺相比提供显著优势的有益特性。
有利的晶型
在固体形式下，游离酸5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺形成晶体，这些晶体是长的针状物，其可见发生团聚。另一方面，本发明人已经发现，固体形式的5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐是具有片状习性的粉末样晶体。该材料比游离酸化合物的长的针状物要容易处理得多。
5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐经发现通常具有10微米以下的粒度分布(PSD)，其显著地小于5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺游离酸的200～300微米的针状物长度。钾盐的PSD也有利地小于其他盐型；例如，钠盐和锂盐经发现具有10～20微米的PSD。
因此，本发明还提供D50尺寸在0.5～7μm范围内且D90尺寸在5～10μm范围内的式(I)的化合物。优选地，化合物的D50尺寸在2～5μm范围内且D90尺寸在7～9μm范围内。
本发明的发明人进一步确定，相比于5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺游离酸，5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐具有更好的热稳定性。游离酸在178℃熔化，在260℃降解，而5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐在347℃熔化，并且还仅在该温度下降解。热稳定性增加为制造工艺带来了有益的灵活性，并且还允许化合物具有更长的保质期。
在差示扫描量热法(DSC)分析中，在～343℃开始熔化之前没有明显的吸热。最大吸热热流(heat flow)见于361.3℃。
因此，本发明提供晶体形式的式(I)的化合物，其中晶体形式的特征在于，以10℃/分钟的加热速率记录的差示扫描量热法示踪图显示出吸热的最大值，峰值在361.3±2℃处。
例如，结晶形式的特征可以为基本上与图1所示者一致的差示扫描量热法示踪图。
5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐的另一有益特性是，它以非水合(non-hydrated)形式存在，并且不吸湿。
5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐的优选固体形式为粉末X射线衍射图的特征峰在2θ＝6.9±0.2°、15.6±0.2°、24.9±0.2°和28.4±0.2°处的结晶盐。粉末X射线衍射图还可以在2θ＝20.9°±0.2、24.2±0.2°、25.2±0.2°、25.6±0.2°和27.3±0.2°处具有特征峰。粉末X射线衍射图还可以在2θ＝13.9±0.2°、17.8±0.2°、23.6±0.2°、26.8±0.2°、29.2±0.2°和34.0±0.2°处具有特征峰。
结晶盐的示例性XRPD曲线如图2所示。因此，本发明提供了晶体形式的式(I)的化合物，其中晶体形式的特征在于，其中峰位置基本上与图2所示图谱的峰位置一致的粉末X射线衍射图。
晶体形式的有益形成
本发明人出人意料地发现，5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐可以从范围很广的溶剂中以晶体形式提供。当化合物从乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、THF、甲苯、甲醇/水50：50和异丙醇/水90：10中的任一种中结晶时，形成了相同类型的晶体。晶体可以一致地从许多种溶剂中形成，这一事实为制造工艺提供了有益的灵活性。其他盐经研究在不同的溶剂中没有表现出这种灵活性。对于母体游离酸化合物，已经发现，存在有至少两种多晶型物的形式，并且其产生的形式取决于结晶溶剂。
因此，本发明提供了通过从溶剂或溶剂混合物中结晶制备5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐的方法，其中溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、THF、甲苯、甲醇/水50∶50、异丙醇/水90∶10和异丙醇中的任意一种或多种。优选的溶剂包括乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、异丙醇/水90：10和异丙醇。
5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺可以使用有机化学领域技术人员已知的方法制备。根据本发明的5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺及其钾盐的具体制备方法将在本文的实施例部分中进行说明。
在水性溶剂中的溶解度
任何药物化合物的一个重要特征是其在水中的溶解度：它决定了该化合物可以有多容易在溶液中给药；它还决定了该化合物可以多好地吸收至患者体内并且在机体中分布。因此，它对药物的生物利用率具有显著影响。
已经发现，5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺游离酸的溶解度相对较低。例如，在PBS(pH 7.4)中，5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺游离酸的溶解度非常低，以至于无法量化。另一方面，本发明人发现，5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐溶解至0.91μg/ml。类似地，在模拟结肠液(SCF)中，5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐可溶解两倍以上(7.99μg/ml相比于3.44μg/ml)。
发明人在体内研究中进一步证明，5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐在大鼠中通过肠道吸收至血浆中。
这种有益的溶解度增加提供了溶解形式的5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐的优势。
5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐的另一有利的特性在于，它在水溶液中具有稳定性。它在水中的浆料(超过其溶解度限制)中也很稳定。
因此，本发明提供一种水溶液，其包括在水中的5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐。例如，水溶液可以是经缓冲的。例如，根据本发明的缓冲溶液可以是磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的水溶液。根据本发明的溶液可以是水性药物组合物。
式(I)的化合物也可以制备成固体、非结晶的形式。这些形式也被称为无定形。
临床功效：
本发明的化合物在治疗或预防炎症性肠病的症状和发展方面显示出令人惊讶的功效。特别是，本发明人发现，根据式(I)的化合物对于治疗或预防IBD，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎，显示出令人惊讶的有益特性。
如下文更详细地讨论，本发明人发现，5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐能够有效地抑制与炎症性肠病相关的炎症/水肿，如在小鼠中在CD4+过继转移诱导的炎症性肠病中所评估。此外，与未经处理的动物相比，用5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐口服处理的小鼠的CYP1A1 mRNA表达显着增加，表明该化合物能有效地激活结肠中的芳香烃受体(AhR)。
发明人还发现，5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺在溃疡性结肠炎的体内小鼠模型中减少了体重降低，并且针对溃疡性结肠炎的临床症状的发展具有保护作用。发明人还发现，5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺有效地减少了结肠缩短，这表明与溃疡性结肠炎相关的水肿减轻。DELAQ的惊人功效允许其用于IBD例如克罗恩病和溃疡性结肠炎的有效治疗和预防。
本发明由此提供了式(I)的化合物用作药物的用途。
本发明还提供了式(I)的化合物用作治疗和/或预防炎症性肠病的药物的用途。
本发明还提供了治疗和/或预防炎症性肠病的方法，所述方法包括将药学有效量的式(I)的化合物施用于患有炎症性肠病或处于发展炎症性肠病的风险中的受试者。
本发明还提供了式(I)的化合物在制造用于治疗和/或预防炎症性肠病的药物中的用途。
N-脱烷基喹啉-3-甲酰苯胺先前已被报道为N-烷基喹啉-3-甲酰苯胺例如拉喹莫德(laquinimod)和他喹莫德(tasquinimod)的活性代谢物。据报道，在分离的形式下，N-脱烷基喹啉-3-甲酰苯胺由于稳定性差和水溶性低而不适合于体内给药(例如，参见Tuvesson等人,2005,Drug Metab.Dispos,33:866-872,2005，WO 2012/050500和Mariout等人,2017,Tox.Appl.Pharm.,326,54-65)。
本发明人发现，5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺，特别是5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐，在治疗和预防IBD，特别是CD和UC方面出人意料地有效，并且具有良好的稳定性和水溶性。
药物组合物
虽然式(I)的化合物可以单独施用，但优选地使其存在于组合物中，特别是在药物组合物中。本发明的药物组合物包括式(I)的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
适用于口服给药的本发明的药物组合物可以呈现为离散单元，例如胶囊、扁囊剂(cachet)或片剂，其各自含有预定量的活性成分；或为粉末或颗粒；或为水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或为水包油液体乳液或油包水液体乳液。式(I)的化合物也可以呈现为丸剂、药糖剂(electuary)或膏剂。各种药学上可接受的载体及其制剂描述于标准制剂论文中，例如E.W.Martin的Remington's Pharmaceutical Sciences。也可参见Wang,Y.J.和Hanson,M.A.,Journal of Parenteral Science and Technology,Technical ReportNo.10,Supp.42:2S,1988。
药物组合物包括那些适用于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、骨内输注、肌肉内、血管内(推注或输注)和髓内)、腹腔内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括真皮、经颊、舌下和眼内)给药的组合物，尽管最合适的途径可能取决于例如正在治疗的IBD的类型。
用于直肠给药的药物组合物可以呈现为具有载体(例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇)的栓剂。这些载体在常温下通常是固体，但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。
已知某些化合物，在适当的条件下，例如在人体内，可以通过脱烷基化或水解转化为5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺。可以通过这种方式转化的已知化合物是5-氯-N-乙基-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(称为拉喹莫德)：
优选地，本发明的组合物含有相对于组合物中的存在的5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐和拉喹莫德的总摩尔数，含量小于10摩尔百分比(摩尔％)的拉喹莫德。更优选地，包括5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐的组合物含有含量小于5摩尔％的拉喹莫德。例如，小于4摩尔％、3摩尔％、2摩尔％或1摩尔％(例如，小于0.9摩尔％、0.8摩尔％、0.7摩尔％、0.6摩尔％、0.5摩尔％、0.4摩尔％、0.3摩尔％、0.2摩尔％或0.1摩尔％)的拉喹莫德。进一步优选地，本发明的组合物基本上不含拉喹莫德。
优选地，包括5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐的本发明的组合物，含有相对于组合物中的存在的5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐和拉喹莫德的总重量含量小于10重量％的拉喹莫德。更优选地，拉喹莫德以小于5重量％的含量存在于本发明的组合物中。例如，小于4重量％、3重量％、2重量％或1重量％(例如，小于0.9重量％、0.8重量％、0.7重量％、0.6重量％、0.5重量％、0.4重量％、0.3重量％、0.2重量％或0.1重量％)的拉喹莫德。
进一步优选地，本发明的组合物基本上不含拉喹莫德。
本发明的组合物可以包括一种或多种其它治疗剂。本发明的组合物中可以存在的其他治疗剂的实例包括，但不限于，氨基水杨酸酯(盐)(例如，美沙拉嗪(mesalazine)、奥沙拉嗪(olsalazine)、柳氮磺胺吡啶(sulphasalazine)、巴沙拉嗪(balsalazide))、皮质类固醇(例如，泼尼松龙(prednisolone)、强的松(prednisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、布地奈德(budesonide)、氢化可的松(hydrocortisone)和二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate))、免疫抑制剂(例如，硫唑嘌呤(azathioprine)、巯嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、环孢素(ciclosporin)和他克莫司(tacrolimus))、抗TNF药物(例如，英夫利昔(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和戈利木单抗(golimumab))、抗生素(例如环丙沙星(ciprofloxacin)和甲硝唑(metronidazole))、抗整合素(anti-integrin)药物(例如维多珠单抗(vedolizumab)和那他珠单抗(natalizumab))、白细胞介素抑制剂(例如乌司奴单抗(ustekinumab))和Janus激酶抑制剂(例如托法替尼(tofacitinib)、非戈替尼(filgotinib)、乌帕替尼(upadacitinib)和TYK2抑制剂，例如BMS-986165)。
炎症性肠病
本发明的式(I)的化合物和药物组合物可用于治疗IBD，例如CD和UC。
因此，根据本发明的式(I)的化合物或本发明的组合物可以施用于患有IBD例如CD或UC的受试者。受试者可以是人类受试者，例如人类患者。
受试者可以患有可分类为难治性、复发性或难治-复发性的IBD。例如，受试者可以患有难治性、复发性或难治性-复发性CD或UC。额外地，或者另外可选地，受试者可以患有对既定的IBD治疗(如氨基水杨酸酯(盐)和皮质类固醇)部分地或完全地具有抗性的IBD。例如，IBD可以是对氨基水杨酸酯(盐)和/或皮质类固醇治疗或预防部分地或完全地具有抗性的CD或UC。额外地，或者另外可选地，受试者可以是对于既定的IBD治疗(如氨基水杨酸酯(盐)和皮质类固醇)经历过不良反应或处于经历不良反应的风险中的受试者。
根据本发明的式(I)的化合物和本发明的组合物可以施用于已知或怀疑处于发展IBD的风险中的受试者。例如，已知或怀疑具有发展为IBD例如CD或UC的遗传易感性的受试者。例如，式(I)的化合物或本发明的组合物可以施用于需要延长IBD缓解期和/或减缓IBD进展的受试者。
式(I)的化合物或本发明的组合物可用于治疗或预防IBD的方法，所述方法包括将式(I)的化合物或本发明的组合物施用于患有IBD例如CD或UC的受试者的步骤。在某些实施方式中，治疗或预防IBD的方法包括将式(I)的化合物或本发明的组合物施用于已知或怀疑处于发展IBD的风险中的受试者的步骤。
在某些实施方式中，治疗或预防方法包括将式(I)的化合物或本发明的药物组合物递送至受试者的小肠和/或大肠的步骤。例如，将式(I)的化合物或本发明的药物组合物递送到十二指肠、空肠和回肠中的一个或多个；和/或盲肠、升结肠、横结肠、降结肠和/或乙状结肠中的一个或多个的步骤。治疗或预防方法还可以包括将式(I)的化合物或本发明的组合物口服或直肠施用于受试者的步骤。
式(I)的化合物也可用于制造用于治疗或预防IBD的药物。例如，式(I)的化合物可以用于制造用于治疗或预防CD或UC的药物。
递送至小肠和/或大肠
根据本发明的组合物可以适于在直肠或口服施用之后在小肠或大肠中选择性释放式(I)的化合物。例如，在某些实施方式中，式(I)的化合物或本发明的药物组合物局部地施用于小肠和/或大肠。这可以通过使用特定的包衣和/或制剂来实现。
本发明的组合物可以具有肠溶包衣。保护组合物中的活性成分在胃内免受攻击和降解、并允许在肠内释放的肠溶包衣是已知的。对于任何具体制剂来说最佳的包衣取决于确切的预期用途，并且包衣可以定制成在肠道的特定区域或在摄入后的特定时间释放活性成分。
本发明的组合物可以适于在小肠中释放式(I)的化合物，例如在十二指肠、空肠和回肠中的一个或多个中释放。额外地，或者另外可选地，本发明的组合物可以适于在大肠中释放式(I)的化合物，例如在盲肠、升结肠、横结肠、降结肠和/或乙状结肠中的一个或多个中释放。
本发明的组合物可以是固体或半固体形式，优选包括肠溶包衣，适于在小肠和/或大肠中释放式(I)的化合物。这样的制剂可以在活性成分和外层肠溶包衣之间含有一个或多个中间层。在某些实施方式中，本发明的组合物可以在小肠的一个或多个特定区域处释放其内容物的一部分，并在大肠的一个或多个特定区域处释放其内容物的另一部分。
剂量方案
达到治疗效果所需的式(I)的化合物的量将随着具体的给药途径和被治疗受试者的特征而变化，例如物种、年龄、体重、性别、医疗状况、具体的IBD及其严重程度，以及其他相关的医学和身体因素。普通技术医师可以容易地确定和施用治疗或预防IBD所需的有效量的式(I)的化合物。
取决于受试者和要治疗的IBD，式(I)的化合物可以每天(包括每天数次)施用，每两天或每三天施用，每周施用，每两周、每三周或每四周施用，或甚至作为单次高剂量施用。
优选地，式(I)的化合物(不包括任何抗衡离子或溶剂的质量)可以每次施用约1～1000mg的量施用。例如，1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg和1000mg。
在某些实施方式中，式(I)的化合物作为组合物施用。优选地，组合物是本发明的药物组合物。
虽然式(I)的化合物在本发明中可以用作唯一的活性成分，但也可以将其与一种或多种其他治疗剂联合使用，这样的联合使用提供了本发明的一个实施方式。这样的其他治疗剂可以是可用于治疗或预防IBD的药剂或其它的药学活性材料。这些药剂是本领域已知的。用于本发明的其他治疗剂的实例包括本文描述的那些。
一种或多种其他治疗剂可以与式(I)的化合物的剂量施用同时地、序贯地或单独地使用。这种联合的单个组分可以在治疗过程中的不同时间以分开的或单一联合形式单独地施用。普通技术医师可以容易地确定和施用具有所期望治疗效果要求的有效量的一种或多种治疗剂。
式(I)的化合物或可以作为口服或直肠剂型施用，因此式(I)的化合物的剂型必须是适于将式(I)的化合物递送至小肠和/或大肠的形式。
根据本发明的用途的优选的单位剂量组合物是那些含有有效剂量或其适当一部分(fraction)的式(I)的化合物的组合物。式(I)的化合物从某些组合物中的释放也可以是持续性的，例如，如果组合物含有合适的控释赋形剂。
试剂盒
本发明提供一种试剂盒，其包括式(I)的化合物、一种或多种药学上可接受的赋形剂，并任选地包括一种或多种可用于治疗或预防IBD的其他治疗剂。这类其他治疗剂的实例包括本文描述的适用于本发明的那些，其任选地作为其他治疗剂存在于本发明的药物组合物中。
本发明的试剂盒可用于治疗和预防IBD，特别是CD和UC。
为避免疑义，根据本发明的试剂盒中存在的式(I)的化合物的形式和量适合于根据本发明的用途。本文描述了合适的药物组合物和制剂。本领域技术人员可以容易地确定适合于包括在本发明的试剂盒中，并且用于根据本发明的用途的式(I)的化合物的量。
本发明的其他方面
本发明人还提供了5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钠盐。该化合物被认为具有以下结构：
本发明人发现，式(II)的化合物能够有效地治疗和/或预防炎症性肠病，如克罗恩病和溃疡性结肠炎。此外，本发明人惊奇地发现，式(II)的化合物具有特别有益的物理性质；相比于游离酸化合物5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺提供显著优势的有益特性。
例如，在固体形式下，游离酸5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺作为长的针状物形式的晶体存在，且这些针状物明显地团聚。另一方面，本发明人已经发现，固体形式的5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钠盐是具有片状习性的粉末样晶体。该材料比游离酸化合物的长针状物要容易处理得多。
5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钠盐的其他物理-化学优点如下所述。
5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钠的功效及其有利的物理化学特性允许其用于有效的治疗性治疗，用于减轻炎症性肠病，特别是克罗恩病和溃疡性结肠炎的症状，并延长疾病缓解期。
本发明还提供了式(II)的化合物用作药物的用途。
本发明还提供了式(II)的化合物用作治疗和/或预防炎症性肠病的药物的用途。
本发明还提供包括式(II)的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。该组合物可以任选地包括一种或多种额外的治疗剂。
本发明还提供了治疗和/或预防炎症性肠病的方法，所述方法包括将药学有效量的式(II)的化合物施用于患有炎症性肠病或处于发展炎症性肠病的风险中的受试者。
本发明还提供了式(II)的化合物在制造用于治疗和/或预防炎症性肠病的药物中的用途。本发明进一步提供一种试剂盒，其包括式(II)的化合物连同一种或多种药学上可接受的赋形剂，并任选地包括一种或多种其他治疗剂。本发明的试剂盒可用于治疗和/或预防炎症性肠病。
本发明的发明人确定，相比于5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺游离酸，5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钠盐具有更好的热稳定性。游离酸在178℃熔化，在260℃降解，而5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钠盐在356℃熔化，并且还仅在约350℃降解。热稳定性增加为制造工艺带来了有益的灵活性，并且还允许化合物具有更长的保质期。
5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钠盐的优选固体形式为粉末X射线衍射图的特征峰在2θ＝7.2±0.2°、24.5±0.2°、26.4±0.2°和26.5±0.2°处的结晶盐。粉末X射线衍射图还可以在2θ＝9.3±0.2°、15.9±0.2°、23.1±0.2°和25.2±0.2°处具有特征峰。粉末X射线衍射图还可以在2θ＝12.2±0.2°、18.9±0.2°、22.2±0.2°和29.7±0.2°处具有特征峰。
本发明人还提供了5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺锂盐。该化合物被认为具有以下结构：
本发明人发现，式(III)的化合物能够有效地治疗和/或预防炎症性肠病，如克罗恩病和溃疡性结肠炎。此外，本发明人惊奇地发现，式(III)的化合物具有特别有益的物理性质；相比于游离酸化合物5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺提供显著优势的有益特性。
例如，在固体形式下，游离酸5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺作为长的针状物形式的晶体存在，且这些针状物明显地团聚。另一方面，本发明人已经发现，固体形式的5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺锂盐是具有片状习性的粉末样晶体。该材料比游离酸化合物的长针状物要容易处理得多。
5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺锂盐的其他物理-化学优点如下所述。
5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺锂盐的功效及其有利的物理化学特性允许其用于有效的治疗性治疗，用于减轻炎症性肠病，特别是克罗恩病和溃疡性结肠炎的症状，并延长疾病缓解期。
本发明还提供了式(III)的化合物用作药物的用途。
本发明还提供了式(III)的化合物用作治疗和/或预防炎症性肠病的药物的用途。
本发明还提供包括式(III)的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。该组合物可以任选地包括一种或多种额外的治疗剂。
本发明还提供了治疗和/或预防炎症性肠病的方法，所述方法包括将药学有效量的式(III)的化合物施用于患有炎症性肠病或处于发展炎症性肠病的风险中的受试者。
本发明还提供了式(III)的化合物在制造用于治疗和/或预防炎症性肠病的药物中的用途。本发明进一步提供一种试剂盒，其包括式(III)的化合物连同一种或多种药学上可接受的赋形剂，并任选地包括一种或多种其他治疗剂。本发明的试剂盒可用于治疗和/或预防炎症性肠病。
本发明的发明人确定，相比于5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺游离酸，5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺锂盐具有更好的热稳定性。游离酸在178℃熔化，在260℃降解，而5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺锂盐在362℃熔化，并且还仅在约360℃降解。热稳定性增加为制造工艺带来了有益的灵活性，并且还允许化合物具有更长的保质期。
5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺锂盐的优选固体形式为粉末X射线衍射图的特征峰在2θ＝6.7±0.2°、21.2±0.2°、24.3±0.2°和25.9±0.2°处的结晶盐。粉末X射线衍射图还可以在2θ＝10.4±0.2°、15.8±0.2°、27.0±0.2°和28.6±0.2°处具有特征峰。粉末X射线衍射图还可以在2θ＝19.8±0.2°、20.0±0.2°和30.6±0.2°处具有特征峰。
等同方式
本发明已在本文中得以广泛和通用的描述。本领域普通技术人员将很容易理解，本文描述的所有参数、尺寸、材料和配置都是示例性的，实际的参数、尺寸、材料和/或配置将取决于使用本发明教导的具体的一个或多个应用。本领域技术人员将认识到，或能够仅使用常规实验来确定本文描述的本发明的具体实施方式的许多等同方式。因此，应当理解，前述实施方式仅作为示例呈现，并且在所附权利要求及其等同方式的范围内，本发明可以以不同于具体描述和要求保护的方式实施。本发明涉及本文所述的各个单独的特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法。此外，如果两个或更多个这样的特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法相互没有不一致，则两个或更多个这样的特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法的任意组合均包括在本发明的范围内。此外，落入通用公开的各个较窄的下位概念和下位的分组也构成本发明的一部分。这包括对本发明的通用描述，无论本文中是否具体列举了删减的材料，其附带条件或否定限制从上位概念中删除任何主题。
引证并入
本文中提及或引用的文章、专利和专利申请，以及所有其他文件和电子可用信息的内容，在此均全文并入作为引证，其程度如同将各个单独的出版物明确和单独地指示并入作为引证的相同程度。申请人保留将任何和全部来自这些文章、专利、专利申请或其他物理和电子文件的材料和信息并入本申请的权利。
以下实施例对本发明进行说明。
实施例
实施例1：合成5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐(实施例化合物1)
步骤a)合成5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺游离酸
将5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-羧酸甲酯(25g，0.0934mol)和苯胺(17.4g，0.0333mol，2eq)在甲苯(600mL)中的混合物在100℃下搅拌17h。HPLC显示完全转化为产物。移除反应加热，沉淀出产物。将反应物在室温下静置两天。将软的固体饼悬浮在正庚烷(500mL)中，搅拌5分钟后，将固体过滤掉。将固体用甲苯和正庚烷的1:1混合物(1000mL)洗涤，得到粗品5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺。将产物从甲苯中重结晶，并用庚烷洗涤，然后通过柱层析法(石油醚100％->DCM 100％)进一步纯化。最后从AcCN中重结晶，得到所需产物(21.5g，收率70％)。
LC/MS:M+H＝329.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.75(1H,s),7.73(1H,m),7.65(3H,m),7.44(3H,m),7.22(1H,m),3.70(s,3H)。
步骤b)制备5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺的钾盐
将5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺游离酸(300mg)悬浮在乙醇(6.0mL)中，并加入5M氢氧化钾水溶液(0.198mL，约1.1eq)。所得的悬浮液用手充分摇动，然后搅拌，在40℃和环境温度之间温度循环48小时。
将产物通过过滤分离，用乙醇(2×1mL)洗涤，并在45℃下真空干燥至恒重。获得白色晶体。产量为251mg。
实施例2：从多种溶剂中结晶5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐(实施例化合物1)
将5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺游离酸(20mg)悬浮在溶剂(400μL)中，并加入5M氢氧化钾水溶液(约1.1eq)。所得的悬浮液用手充分摇动，在环境温度和40℃之间温度循环至少18～24小时。固体产物通过过滤分离。
考察的溶剂如下。
乙醇
丙酮
乙酸乙酯
乙腈
THF
甲苯
甲醇/水50：50
异丙醇/水90:10
每种情况下均形成结晶盐。所有固体均通过X射线粉末衍射分析(XRPD)进行分析。从考察的溶剂中的每一种分离盐时，获得了相同的多晶型物形式。
实施例3：5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐的表征(实施例化合物1)
a)溶液NMR
将实施例化合物1的样品溶解在DMSO-d6中，并通过1H NMR(400MHz)进行分析。峰位置：δ:13.09(1H,s),7.65(2H,m),7.35(1H,m),7.24(3H,m),7.05(1H,m),6.81(1H,m),3.49(s,3H)。
与游离API相比，裂分方式的变化证实了盐的形成。
b)元素分析
元素分析如下进行：对于CHN的测定，使用“Vario Micro Cube”(Elementar)。使用Metrohm Model 883Plus离子色谱仪测定氯含量。使用ICP-OES Model Spectro Arcos(Spectro)测定钾含量。对实施例化合物1的重复样品进行分析。
元素分析结果如下：
原子 预计值 测量值*
C 55.7％ 55.3％
H 3.3％ 3.4％
N 7.6％ 7.5％
O 13.1％ 未测，但计算得13.6％
Cl 9.7％ 9.6％
K 10.7％ 10.6％
*表中的数字是两次分析运行的平均值。
表中所示的预计值是不含水合水的单钾盐的预期值。如表中所示，两次运行的平均钾含量为10.6％w/w。这些结果与不含水合水的单钾盐一致。(理论值10.7％)。
c)热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)
对于TGA分析，准确称取约5～10mg实施例化合物1的样品至穿孔的Tzero铝坩埚中，并使用压接器用带孔的盖子密封。然后将样品在环境温度下装入TGA热分析仪的腔室中。使用TA Instruments TGA5500设备。然后将样品以20℃/min的速率从20℃加热至400℃。使用的吹扫气体为流速50cm3/min的氮气。
对于DSC分析，准确称取约2mg样品至穿孔的Tzero铝坩埚中，并使用通用压接器密封。然后将样品在环境温度下装入DSC分析仪的腔室中。使用TA Instruments DSC2500设备。然后将样品以20℃/min的速率从30℃加热至400℃。使用的吹扫气体为流速50cm3/min的氮气。
实施例化合物1的DSC示踪图如图1所示。数值结果如下。游离酸化合物的结果显示在第三列中以进行比较：
实施例化合物1 游离酸
溶剂损失 无 ～0.1％
分解温度 347℃±2℃ 260℃±2℃
熔点 347℃±2℃ 178℃±2℃
熔化焓 43.6J/g 91.9J/g
STA数据显示没有出现对应于可观察到的吸热的急剧失重。在接近300℃的刚好低于1％的小的失重可以对应于结构内捕获的一些水分。然而，这表明样品不是水合的或溶剂化的。分解的开始对应于～347℃的熔化的开始。TGA数据显示，自开始的0.6％的小的逐渐失重对应于表面的水分。从DSC数据来看，在～343℃开始的融化之前没有明显的吸热。最大吸热热流见于361.3℃。
总体而言，这些数据表明实施例化合物1不是水合的，并且直至347℃的温度具有良好的稳定性。
d)X射线粉末衍射分析(XRPD)
将大约5～10mg实施例化合物1的样品轻轻压在XRPD零背景单斜切二氧化硅(single obliquetly cut silica)样品架上。然后将样品装入Philips X-Pert PRO衍射仪，并使用以下实验条件进行分析：
/>
对于某些重复实验，还在4～40°的2θ范围内使用了较慢的扫描速度，具体如下：
/>
样品经XRPD确认为晶体。XRPD示踪图如图2所示。
XRPD示踪图中的峰如下：
/>
将实施例化合物1的样品在环境温度下在20mg/400uL的水中的浆料中储存48小时，回收，蒸发干燥，并通过XRPD重新考察时，X射线衍射图没有变化。这表明盐没有表现出不成比例(disproportionate)的趋势。
e)光学显微镜
在光学显微镜下观察实施例化合物1的晶体，并与游离酸化合物5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺(在上文实施例1a)中描述)的晶体进行比较。
5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺晶体的照片如图3a所示。晶体可见为长度为200～300微米的大的针状物。照片上的标尺显示长度100μm。
实施例化合物1的晶体照片如图3b所示。晶体可见为片状，粒径分布小于10微米。照片上的标尺显示长度20μm。
游离酸化合物可见发生团聚，并且这是肉眼可见的。另一方面，发现钾盐是具有片状习性的粉末样。该材料比构成游离酸化合物的长的针状物要更容易处理。
f)在水溶液中的溶解度和稳定性
在环境温度下的PBS(pH 7.4)和模拟结肠液(SCF)中测定实施例化合物1和游离酸化合物5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺(如上文实施例1a)中所述)在室温下的溶解度和稳定性。SCF是根据制造商的说明制备的获自Biorelevant.com的产品FaSSCof。FaSSCof含有0.15mM胆酸钠、0.3mM磷脂、0.1mM油酸盐、120mM氢氧化钠、45mM TRIS和76mM马来酸盐。
在这些溶剂中制备饱和溶液，并使用1～150μg/ml范围内的校准曲线在300nm或320nm处通过HPLC-UV测定浓度/杂质分布。在测试期间的每个步骤之后，还进行了视觉评估。
从表中可以看出，比起相应的游离酸，实施例化合物1在这两种溶剂中均具有更好的溶解度。
还分析了样品中杂质的存在。经过48和72小时后，所有杂质均低于定量下限。
g)吸湿性
对实施例化合物1的样品进行动态水分吸附(DVS)分析。
将大约20mg样品放入金属丝网蒸汽吸附天平盘中，并加载到“IgaSorp”蒸汽吸附天平(Hiden Analytical Instruments)中。然后通过保持0％湿度环境干燥样品，直至不再记录到重量变化。
然后以10％ RH增量对样品进行从0到90％ RH的步进曲线。脱附等温线为10％ RH步长的从90％ RH到0％ RH。然后监测吸附/脱附循环期间的重量变化，从而确定样品的吸湿性。使用以下参数进行分析：
分析模式F1
等待时间99％
样品温度25℃
最小超时(Time Out)30min
最大超时180min
气体流速250ml/min
结果表明，样品是不吸湿的，当分析至80％ RH时，小的可逆增重小于0.2％。
实施例3：生物活性
实施例3a)：5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐在抑制炎症性肠病相关炎症/水肿中的活性
在小鼠中的CD4+过继转移诱导的炎症性肠病中，评估5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐在抑制与炎症性肠病相关的炎症/水肿中的功效。
小鼠详细信息如下：
物种/品系或品种：Fox Chase C.B-17SCID&Balb/C
供应商： Charles River
抵达时年龄/Wt： CB-17SCID–6～7周龄
Balb/C–11～12周龄
性别： 雌性
适应： 抵达后适应至少7天
居住环境： 5只动物/笼子
在研究第-1天，将SCID小鼠称重，并根据体重均匀分布到治疗组中。
在研究第0天，将Balb/C小鼠处死，获取脾脏用于CD4+CD45RBhigh细胞分离(使用SCID IBD细胞分离方案)。分选并获得细胞后，治疗组中的每只动物接受至少4×105个细胞的CD4+CD45RBhigh细胞IP注射(200μl/小鼠注射量)。将一组未经处理的小鼠在没有接受细胞注射的情况下进行跟踪完成实验。未经处理组包括5只动物。
在研究第21天，开始用5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐(1mg/kg，第21～49天每天)治疗。将化合物用羧甲基纤维素钠(1％，w/v)配制成0.1mg/mL的悬浮液。小鼠接受5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐(实施例化合物1)或载体。每个治疗组包括10只动物。
在研究第49天，将动物用异氟烷麻醉，并抽血放血，然后进行颈椎脱位。将整个结肠取出、测量和称重。对结肠进行干扰素-γ和IL-22水平分析。结果如图5所示。结肠中的炎症也通过视觉和组织病理学评估进行评分。得分如图6所示。
每只动物以3天或4天的间隔称重，三个组中小鼠的平均体重如图4所示。从图中可以看出，比起仅用载体处理的小鼠，用实施例化合物1处理的小鼠具有更少的体重降低。在图5中，可以看出，比起仅用载体处理的小鼠，用实施例化合物1处理的小鼠具有更低的炎症标志物水平。类似地，在图6中可以看出，比起仅用载体处理的小鼠，用实施例化合物1处理的小鼠具有更少的炎症迹象。(*表示统计显著性为p<0.05；**表示统计显著性为p<0.01)。图5和图6中的结果表明，实施例化合物1在动物结肠中具有局部抗炎作用。
实施例3b)：施用5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐后小鼠结肠中芳香烃受体(AhR)的激活
在野生型(WT)小鼠中评估了5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐(实施例化合物1)在口服给药后激活结肠中芳香烃受体(AhR)的潜力。
小鼠的详细信息如下：
动物数量： 预定51只(50只研究+1只额外)
物种/品系或品种： C57Bl/6
供应商： Taconic
抵达时年龄/重量： 6-7周龄
性别： 雌性
居住环境： 5只动物/笼子
在研究第0天，将动物称重，并根据体重均匀分配到治疗组中。
此外，在研究第0天，开始治疗(治疗时间表的小结如下表所示)。在研究第14天，通过CO2吸入使动物窒息，然后进行颈椎脱位。将整个结肠取出，收集，并准备用于CYP1A1的qPCR分析(归一化为GAPDH&ACTB)。
/>
1：N：组中的小鼠数量。
2：未经处理的小鼠未接受测试化合物或载体。Ex1＝实施例化合物1。
3：PO：经口(口服施用)。
4：QD：一日一次(每天一次)。
将实施例化合物1用羧甲基纤维素钠(1％，w/v)配制成0.1mg/ml、0.01mg/ml或0.001mg/ml的悬浮液。
CYP1A1 qPCR结果
从表中可以看出，与未经处理的动物相比，用1.0mg/kg和0.1mg/kg的实施例化合物1处理的WT小鼠具有CYP1A1 mRNA表达的显着增加，表明AhR激活。此外，结果表明，鉴于肝脏CYP1A1表达的增加低于结肠中CYP1A1表达的增加，实施例化合物1具有局部AhR激活作用。
实施例3c)：5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐的体内药代动力学
在大鼠中进行体内药代动力学研究，以确定5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐(实施例化合物1)在口服给药后，是否可以被系统吸收并检测出来。
向4只雄性Sprague Dawley大鼠(给药时约225～250g)给予1mg/kg的用羧甲基纤维素钠(1％，w/v)配置成0.1mg/mL悬浮液的实施例化合物2。在给药后15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h和24h，采集血液样本
在每次血液采样时，在K3EDTA小瓶中采样约250μL血液，另外制备约100μL血浆。
通过将50μL血浆与250μL内标溶液(含1％甲酸的20ng/mL非那西丁(phenacetin)乙腈溶液)混合，制备血浆样品，混合并离心(20min，4000rpm)。
将血浆样品转移到Waters Ostro 96孔板中，并通过施加6-8psi正压10min通过板抽取。将100μL上清液用50μL UP水进一步稀释，并将样品提交分析。
经标准品和QC样品制备成空白大鼠结肠匀浆物和空白大鼠血浆。将标准品加至分析物浓度为0.1～10000ng/mL，将QC样品加至分析物浓度为3ng/mL、30ng/mL、300ng/mL和3000ng/mL，其他处理与样品相同。
不同时间点的实施例化合物1在血浆中的水平如图7所示。可以看出，化合物在血浆中被检测到，并且被迅速清除。
实施例3d)：5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺在溃疡性结肠炎小鼠模型中的活性。
通过在饮用水中施用葡聚糖硫酸钠(DSS)(1.5％w/v)，施用5天，在C57Bl/6小鼠中模拟溃疡性结肠炎。从开始施用DSS起，每天监测小鼠的体重降低和疾病的临床症状，监测10天。
向不同治疗组的动物施用载体、5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺游离酸(1mg/kg，作为具有CMC-Na(羧甲基纤维素钠，2％，w/v)的0.1mg/mL水悬浮液)或抗-TNFα抗体(抗小鼠TNFα抗体克隆XT3.11)。一对照组的小鼠没有接受DSS、5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺游离酸或载体(本文称为“未经处理的动物”)。自第-7天起，到第9天，以每日施用，施用载体和5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺游离酸。在第0、2、4和6天，以500μg/处理，施用抗-TNFα抗体。在第10天终止后，取出结肠并测量。另外评估结肠的长度和重量。
与未经处理的动物相比，给予DSS水的动物在实验结束时发展出疾病的临床症状，包括体重减轻和腹泻以及疾病的总体病理征。此外，与未经处理的动物相比，患病动物中的结肠长度显著减少，而重量增加。长度缩短以及重量：长度比增加，表明存在溃疡性结肠炎相关的水肿。
如图8至图10所示，与经载体处理的对照组相比，用5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺游离酸(在图8至图10中称为“实施例”)每日口服处理导致在研究的第9天结肠炎临床评分显著降低，体重降低减少，并且实验终止时结肠长度显著增加，表明该处理的功效作用。
实施例4：5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钠盐(实施例化合物2)
将5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺游离酸(300mg)悬浮在乙醇(6.0mL)中，并加入5M氢氧化钠水溶液(0.198mL，约1.1eq)。所得的悬浮液用手充分摇动，然后搅拌，在40℃和环境温度之间温度循环48小时。
将产物通过过滤分离，用乙醇(2×1mL)洗涤，并在45℃下真空干燥至恒重。获得白色晶体。产量为240mg。
使用上文实施例3c)中描述的方法通过热重分析(TGA)对5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钠盐进行分析时，数值结果如下。游离酸化合物的结果显示在第三列中以进行比较：
实施例化合物2 游离酸
溶剂损失 3.10％ ～0.1％
分解温度 350℃±2℃ 260℃±2℃
熔点 356℃±2℃ 178℃±2℃
熔化焓 127.2J/g 91.9J/g
将大约5～10mg实施例化合物2的样品轻轻压在XRPD零背景单斜切二氧化硅样品架上。然后将样品装入Philips X-Pert PRO衍射仪，使用上文实施例3d)中描述的实验条件进行分析。样品经XRPD确认为晶体。XRPD示踪图中的峰如下：
将实施例化合物2的样品在环境温度下在20mg/400uL的水中的浆料中储存48小时，回收，蒸发干燥，并通过XRPD重新考察时，X射线衍射图有轻微的变化。这表明，尽管趋势缓慢，该盐表现出不成比例的趋势。
在光学显微镜下观察实施例化合物2的晶体，并与游离酸化合物5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺(在上文实施例1a)中描述)的晶体进行比较。
5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钠盐经发现是具有片状习性的粉末样，粒径分布小于20微米。该材料比构成游离酸化合物的长的针状物要更容易处理。
使用上文实施例3g)描述的方法分析实施例化合物2的吸湿性。结果表明，样品具有轻微的吸湿性，当分析至80％ RH时，具有小的1％的可逆增重。
实施例5：5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺锂盐(实施例化合物3)
将5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺游离酸(300mg)悬浮在丙酮(6.0mL)中，并加入氢氧化锂(24mg)在水(0.2mL)中的溶液。所得的悬浮液用手充分摇动，然后搅拌，在40℃和环境温度之间温度循环48小时。
将产物通过过滤分离，用乙醇(2×1mL)洗涤，并在45℃下真空干燥至恒重。获得白色晶体。产量为225mg。
使用上文实施例3c)中描述的方法通过热重分析(TGA)对5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺锂盐进行分析时，数值结果如下。游离酸化合物的结果显示在第三列中以进行比较：
实施例化合物3 游离酸
溶剂损失 3.30％ ～0.1％
分解温度 360℃±2℃ 260℃±2℃
熔点 362℃±2℃ 178℃±2℃
熔化焓 198.8J/g 91.9J/g
将大约5～10mg实施例化合物3的样品轻轻压在XRPD零背景单斜切二氧化硅样品架上。然后将样品装入Philips X-Pert PRO衍射仪，使用上文实施例3d)中描述的实验条件进行分析。样品经XRPD确认为晶体。XRPD示踪图中的峰如下：
将实施例化合物3的样品在环境温度下在20mg/400uL的水中的浆料中储存48小时，回收，蒸发干燥，并通过XRPD重新考察时，X射线衍射图有轻微的变化。这表明，尽管趋势缓慢，该盐表现出不成比例的趋势。
在光学显微镜下观察实施例化合物3的晶体，并与游离酸化合物5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺(在上文实施例1a)中描述)的晶体进行比较。
5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺锂盐经发现是具有片状习性的粉末样，粒径分布小于20微米。该材料比构成游离酸化合物的长的针状物要更容易处理。
使用上文实施例3g)描述的方法分析实施例化合物3的吸湿性。结果表明，样品具有轻微的吸湿性，当分析至80％ RH时，具有小的0.25％的可逆增重。

Claims (15)

1.化合物5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-甲酰胺钾盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为固体形式。
3.根据权利要求2所述的化合物，其为晶体形式。
4.根据权利要求3所述的化合物，其为粉末X射线衍射图在2θ＝6.9±0.2°、15.6±0.2°、24.9±0.2°和28.4±0.2°处具有特征峰的结晶盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述粉末X射线衍射图在2θ＝20.9°±0.2、24.2±0.2°、25.2±0.2°、25.6±0.2°和27.3±0.2°处还具有特征峰。
6.根据权利要求3所述的化合物，其中所述晶体形式的特征在于，峰位置与图2所示图案的峰位置一致的粉末X射线衍射图案。
7.根据权利要求3所述的化合物，其中所述晶体形式的特征在于，与图1所示者一致的差示扫描量热法示踪图。
8.根据权利要求2所述的化合物，其为无定形形式。
9.根据权利要求1所述的化合物，其为水溶液形式。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物，其用作药物。
11.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物用于制造治疗或预防炎症性肠病的药物的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述炎症性肠病为克罗恩病或溃疡性结肠炎。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述药物是要口服或直肠施用于受试者。
14.一种药物组合物，包括根据权利要求1～9中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，还包括一种或多种其他治疗剂。
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