KR20230018478A - 인간 면역글로불린 g에 대한 토끼 항체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 토끼로부터 유래된 항-인간 IgG 항체 및 이의 항원 결합 부분 및 이들 항체 및 부분의 사용 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 6월 1일자로 출원된 미국 특허 출원 제63/033,073호의 우선권을 주장하며, 이의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며 이로써 그 전체가 참고로 포함된다. 2021년 5월 24일자로 생성된 상기 ASCII 사본의 명칭은 022548_WO063_SL.txt이고 크기는 84,819바이트이다.
발명의 배경
치료용 단클론 항체(mAb)는 최근 몇 년 동안 가장 빠르게 성장 중인 약물 부류 중 하나가 되었으며 암에서 자가면역 질환에 이르기까지 광범위한 적응증의 치료용으로 승인되어 있다. 이러한 치료용 단클론 항체의 전임상 약동학 특성화는 종종 임상 연구를 시작하기 전에 효능과 안전성을 입증하기 위해 비-인간 영장류에서 수행되어야 한다. 시노몰구스(cynomolgus) 원숭이는 종종 치료용 항체의 표적과 충분한 수준의 교차 반응성을 제공하기 때문에 이러한 전임상 연구에 바람직한 비-인간 영장류이다(Iwasaki et al., Drug Metab Pharmacokinet. (2019) 34: 55-63). 그러나 시노몰구스 원숭이의 면역글로불린은 또한 인간의 면역글로불린과 높은 서열 상동성을 보인다. 혈청 내 시노몰구스 원숭이 면역글로불린과 인간 치료용 분자를 구별할 수 있는 고품질 시약 항체의 부족은 IgG에 대한 높은 수준의 단백질 서열 상동성으로 인한 비-인간 영장류 혈청 샘플에서의 인간 치료용 항체의 생체분석적 측정에 중요한 난제가 된다(Stubenrauch et al., J Pharm Biomed Anal. (2009) 49:1003-8).
현재, 전임상 연구에서 치료용 항체 약동학(PK) 및 약력학(PD)의 평가는 약물 특이적 항-이디오타입 항체에 의존하며, 이는 개발이 힘들고 시간 소모적이다. 각 약물 후보는 자체 항-이디오타입 항체를 필요로 한다. 전임상 연구에서 모든 인간 IgG 기반 치료용 항체를 검출할 수 있는 범용 시약에 대한 옵션은 거의 없다. 따라서 전임상 연구 동안 비-인간 영장류에서 치료용 인간 IgG 유래 mAb의 수준을 정확하게 측정하기 위해 인간 IgG에 보편적으로 특이적이지만 원숭이 IgG에는 결합하지 않는 단클론 항체를 개발할 필요가 있다.
본 발명은 인간 IgG에 특이적으로 결합하는 단리된 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체 또는 부분은 각각 서열 번호 27~32, 서열 번호 33~38, 서열 번호 39~44, 서열 번호 45~50, 서열 번호 51~56, 또는 서열 번호 57~62를 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) 1~3 및 경쇄 CDR1~3을 포함한다. 항체는 토끼 항체이거나 이러한 분자로부터 변형될 수 있다(예를 들어, 마우스, 래트, 또는 인간과 같은 비-토끼 종으로부터의 Fc 도메인을 가진 키메라 항체를 포함함).
일부 실시 형태에서, 본 발명의 항체 또는 부분은 각각 서열 번호 13 및 19, 서열 번호 14 및 20, 서열 번호 15 및 21, 서열 번호 16 및 22, 서열 번호 17 및 23, 또는 서열 번호 18 및 24를 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 항체는 토끼 항체이거나 이러한 분자로부터 변형될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 항체는 서열 번호 25의 중쇄 불변 영역 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호 26의 경쇄 불변 영역 아미노 서열을 포함한다. 추가 실시 형태에서, 항체는 리더 서열을 포함하거나 포함하지 않는, 각각 서열 번호 63 및 69, 서열 번호 64 및 70, 서열 번호 65 및 71, 서열 번호 66 및 72, 서열 번호 67 및 73, 또는 서열 번호 68 및 74의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 항체 또는 항원 결합 부분은 검출가능한 표지를 포함한다.
본 발명은 또한 수성 완충 용액에 본 발명의 단클론 항체 또는 항원 결합 부분을 포함하는 조성물 또는 키트를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 단클론 항체 또는 항원 결합 부분의 중쇄, 경쇄, 또는 이들 둘 모두를 코딩하는 단리된 핵산 분자를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 핵산 분자는 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 및/또는 12를 포함한다. 추가 실시 형태에서, 핵산 분자는 서열 번호 1 및 7, 서열 번호 2 및 8, 서열 번호 3 및 9, 서열 번호 4 및 10, 서열 번호 5 및 11, 또는 서열 번호 6 및 12를 포함한다. 본원에서 또한 핵산 분자를 포함하는 발현 구축물, 및 본 발명의 단클론 항체 또는 항원 결합 부분의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 숙주 세포(예를 들어, 포유동물 세포)를 제공한다. 본 발명은 또한 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 생산하는 방법을 제공하며, 이는 항체 또는 부분의 중쇄 및 경쇄의 발현을 허용하는 조건 하에서 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 배양된 세포 또는 세포 배양물의 상청액으로부터 항체 또는 부분을 단리하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 샘플을 본원에 기재된 하나 이상의 단클론 항체 또는 항원 결합 부분과 접촉시키는 단계를 포함하는, 샘플에서 인간 IgG 또는 이의 단편을 검출하는 방법을 제공한다. 샘플(예를 들어, 혈액, 혈청, 또는 혈장 샘플과 같은 조직 샘플, 또는 생검 샘플)은 예를 들어 인간 IgG 불변 영역(예를 들어, 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 불변 영역) 또는 이의 단편(예를 들어, Fab 또는 F(ab')2 단편)을 포함하는 항체가 투여된 동물로부터 얻을 수 있다. 동물은 예를 들어 시노몰구스 원숭이 또는 레수스(rhesus) 원숭이와 같은 비-인간 영장류일 수 있다.
본 발명의 다른 특징, 목적, 및 장점은 다음의 상세한 설명에서 명백하다. 그러나 상세한 설명은 본 발명의 실시 형태 및 양태를 나타내지만 제한이 아닌 단지 예시로서 주어진다는 것을 이해해야 한다. 본 발명의 범위 내에서의 다양한 변경 및 변형은 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다.
도 1은 전체 인간 IgG1(hIgG1), 전체 인간 IgG4(hIgG4), 인간 Fab(hFab), 및 시노몰구스 원숭이 IgG(cynoIgG)에 대한 6개의 토끼 재조합 항체 클론의 결합을 나타내는 Biacore 센서그램 그래프의 패널이다.
도 2a 및 도 2b는 Clustal Omega 및 Kabat 넘버링 시스템을 사용한 6개의 토끼 재조합 항체 클론의 중쇄(도 2a) 및 경쇄(도 2b) 아미노산 서열의 정렬을 각각 나타낸다. CDR(또한 Zhang and Ho, MABS (2017) 9(3):419-29 참조)에는 밑줄이 그어져 있고 굵은 글씨체로 표시되어 있다. 리더 서열, 가변 도메인의 시작, 및 불변 영역의 시작은 도시된 바와 같이 표시되어 있다.
도 2c는 6개의 토끼 항체 클론의 VH 및 VL 서열의 계통수를 보여준다.
도 3a 및 도 3b는 Biacore 경쟁 분석(도 3a) 및 Biacore 동역학 분석 센서그램(도 3b)에 의한 6개의 토끼 항-hIgG 클론의 에피토프 결정을 나타낸다. 항체 MCA5748G(Bio-Rad), 19B1, 11F9 및 마우스 항-hIgG mAb(Southern Biotech 카탈로그 번호 9042-01)를 먼저 비오티닐화하고 500~600 RU에서 Biacore SA 칩에 포획하고 8회 1:2 연속 희석된(80~0 nM) hIgG1 항체(이사툭시맙(isatuximab); "isa")를 각각의 경쟁 항체(240 nM)와 미리 혼합하였다. 미리 혼합된 경쟁 항체가 칩 표면에 포획된 항체와 동일한 위치에서 hIgG1과 결합하면 이것은 hIgG1이 포획된 항체에 결합하는 것을 방지한다.
도 4a~도 4c는 포획 시약으로서 클론 16F5를 사용하는 Gyrolab™ 면역분석 및 0%, 4%, 10% 및 25% 시노몰구스 원숭이 혈청을 함유하는 분석 매트릭스에서 hIgG4의 오버레이 그래프(도 4a); 4% 시노몰구스 원숭이 혈청을 함유하는 분석 매트릭스에서 hIgG4의 표준 곡선 그래프(도 4b); 및 4% 시노몰구스 원숭이 혈청을 함유하는 동일한 분석 매트릭스에서의 품질 대조군(도 4c)을 나타낸다. 클론 16F5를 비오티닐화하고 포획 시약으로 사용하였다. 분석 표준으로 사용된 인간 IgG4 항체(hIgG4)는 1200~0.30 ng/ml 범위에서 1 대 4로 희석하였다. Alexa Fluor647-접합 염소 항-인간 IgG를 검출에 사용하였다.
도 5a 및 도 5b는 hIgG4 및 hFab의 검출을 위한 포획 시약으로 사용되는 상이한 클론의 비교를 나타낸다. 도 5a는 hIgG4의 검출을 위한 Gyrolab™ 및 MCA5748G 포획제를 더한 6개의 모든 토끼 항-hIgG mAb 클론의 표준 곡선을 보여준다. 도 5b는 hIgG Fab의 검출에 사용된 동일한 포획 시약 세트를 보여준다. hFab는 Gyrolab™ 포획제 또는 MCA5748G 포획제에 의해 검출될 수 없음이 주목된다.
도 6a는 침전 및 산 해리(PandA) 분석에서 사용된 4개의 항체의 비교를 나타낸다. 2개의 토끼 항-인간 IgG 클론, 2C5 및 11G5의 동적 범위 및 민감도를 상용 마우스 항-Fc mAb, 클론 JDC-10(Southern Biotech, 카탈로그 번호. 9040-01)과 비교하였다. pAb: 토끼 다클론 항-약물 항체(약물: 인간 IgG4 불변 영역을 갖는 단클론 항체). ECL: 전기화학발광.
도 6b 및 도 6c는 PandA 분석에서 인간, 래트, 원숭이, 및 마우스 혈청 매트릭스에서의 클론 2C5 및 11G5의 성능을 각각 보여준다. Pos ctrl: 양성 대조군.
도 2a 및 도 2b는 Clustal Omega 및 Kabat 넘버링 시스템을 사용한 6개의 토끼 재조합 항체 클론의 중쇄(도 2a) 및 경쇄(도 2b) 아미노산 서열의 정렬을 각각 나타낸다. CDR(또한 Zhang and Ho, MABS (2017) 9(3):419-29 참조)에는 밑줄이 그어져 있고 굵은 글씨체로 표시되어 있다. 리더 서열, 가변 도메인의 시작, 및 불변 영역의 시작은 도시된 바와 같이 표시되어 있다.
도 2c는 6개의 토끼 항체 클론의 VH 및 VL 서열의 계통수를 보여준다.
도 3a 및 도 3b는 Biacore 경쟁 분석(도 3a) 및 Biacore 동역학 분석 센서그램(도 3b)에 의한 6개의 토끼 항-hIgG 클론의 에피토프 결정을 나타낸다. 항체 MCA5748G(Bio-Rad), 19B1, 11F9 및 마우스 항-hIgG mAb(Southern Biotech 카탈로그 번호 9042-01)를 먼저 비오티닐화하고 500~600 RU에서 Biacore SA 칩에 포획하고 8회 1:2 연속 희석된(80~0 nM) hIgG1 항체(이사툭시맙(isatuximab); "isa")를 각각의 경쟁 항체(240 nM)와 미리 혼합하였다. 미리 혼합된 경쟁 항체가 칩 표면에 포획된 항체와 동일한 위치에서 hIgG1과 결합하면 이것은 hIgG1이 포획된 항체에 결합하는 것을 방지한다.
도 4a~도 4c는 포획 시약으로서 클론 16F5를 사용하는 Gyrolab™ 면역분석 및 0%, 4%, 10% 및 25% 시노몰구스 원숭이 혈청을 함유하는 분석 매트릭스에서 hIgG4의 오버레이 그래프(도 4a); 4% 시노몰구스 원숭이 혈청을 함유하는 분석 매트릭스에서 hIgG4의 표준 곡선 그래프(도 4b); 및 4% 시노몰구스 원숭이 혈청을 함유하는 동일한 분석 매트릭스에서의 품질 대조군(도 4c)을 나타낸다. 클론 16F5를 비오티닐화하고 포획 시약으로 사용하였다. 분석 표준으로 사용된 인간 IgG4 항체(hIgG4)는 1200~0.30 ng/ml 범위에서 1 대 4로 희석하였다. Alexa Fluor647-접합 염소 항-인간 IgG를 검출에 사용하였다.
도 5a 및 도 5b는 hIgG4 및 hFab의 검출을 위한 포획 시약으로 사용되는 상이한 클론의 비교를 나타낸다. 도 5a는 hIgG4의 검출을 위한 Gyrolab™ 및 MCA5748G 포획제를 더한 6개의 모든 토끼 항-hIgG mAb 클론의 표준 곡선을 보여준다. 도 5b는 hIgG Fab의 검출에 사용된 동일한 포획 시약 세트를 보여준다. hFab는 Gyrolab™ 포획제 또는 MCA5748G 포획제에 의해 검출될 수 없음이 주목된다.
도 6a는 침전 및 산 해리(PandA) 분석에서 사용된 4개의 항체의 비교를 나타낸다. 2개의 토끼 항-인간 IgG 클론, 2C5 및 11G5의 동적 범위 및 민감도를 상용 마우스 항-Fc mAb, 클론 JDC-10(Southern Biotech, 카탈로그 번호. 9040-01)과 비교하였다. pAb: 토끼 다클론 항-약물 항체(약물: 인간 IgG4 불변 영역을 갖는 단클론 항체). ECL: 전기화학발광.
도 6b 및 도 6c는 PandA 분석에서 인간, 래트, 원숭이, 및 마우스 혈청 매트릭스에서의 클론 2C5 및 11G5의 성능을 각각 보여준다. Pos ctrl: 양성 대조군.
본 발명은 고친화도로 인간 면역글로불린 G 및 그의 Fab 단편에 결합하지만 원숭이(예를 들어, 시노몰구스 원숭이 또는 레수스 원숭이)와 같은 비-인간 영장류의 IgG에는 검출가능한 수준으로 결합하지 않는 토끼 단클론 항체를 제공한다. 이들 토끼 항체는 시노몰구스 원숭이 또는 다른 비-인간 영장류에서 치료용 인간 IgG 기반 항체의 전임상 약리학 연구에서 인간 IgG 또는 이의 단편을 검출하기 위한 시약으로서 특히 유용하다. 예를 들어, 이러한 토끼 항체는 완전 인간 IgG 항체, 인간화 IgG 항체, 인간 IgG 불변 영역을 갖는 키메라 항체, 및 그들의 Fab 단편인 치료용 항체를 연구하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 토끼 항체는 또한 전임상 면역조직화학 연구 및 인간 IgG 기반 치료용 항체(예를 들어, 단일특이성, 이중특이성 및 삼중특이성 항체를 포함한 전체 항체 및 그의 Fab 단편)에 대한 제조 공정 개발에 사용될 수 있다.
본 발명의 토끼 단클론 항체는 인간 IgG 상의 3개의 별개의 에피토프에 결합하는데, 이 에피토프는 시판되는 마우스 항-hIgG 항체 MCA5748G에 의해 결합된 것과 추가로 구별된다. 토끼 단클론 항체는 종래의 마우스 단클론 항체에 비해 몇 가지 이점을 제공한다. 이러한 이점에는 더 높은 결합 친화도 및 특이성과 더 다양한 에피토프 인식이 포함된다. 토끼의 면역계는 설치류의 면역계와 진화적으로 다르며 생성하는 항체의 친화성을 생성, 다양화 및 최적화하기 위해 상이한 메커니즘을 사용한다. 또한, 토끼의 면역계는 강력한 면역 반응을 생성하는 능력을 유지하면서 마우스에서 면역원성이 아닌 더 작은 크기의 에피토프를 인식할 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 토끼 항체는 마우스 항체보다 유리하다.
토끼 항-hIgG 항체
본 발명은 인간 IgG 및 이의 항원 결합 부분(예를 들어, Fab 및 F(ab')2)에 특이적으로(즉, 높은 친화도로) 결합하는 항체를 제공한다. 이러한 항체는 전임상 연구에서 일반적으로 사용되는 다른 종(예컨대 마우스, 래트, 토끼, 비-인간 영장류, 또는 개)으로부터의 면역글로불린(예컨대 IgG)에 검출가능한 수준으로 결합하지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "친화도"는 항원과 항체 사이의 인력의 척도를 의미한다. 항원에 대한 항체의 고유 인력은 일반적으로 특정 항체-항원 상호작용의 결합 친화도 평형 상수(KD)로 표현된다. 항체는 결합 친화도가 높을 때, 즉 KD가 ≤ 100 nM(예를 들어, ≤ 10 nM 또는 ≤ 1 nM)일 때 항원에 특이적으로 결합한다고 말한다. KD 결합 친화도 상수는 예를 들어 표면 플라즈몬 공명(Biacore®)에 의해, 예를 들어 Biacore의 Biacore® T200을 사용하여 측정할 수 있다. 특정 항체-항원 상호작용의 결합 친화도는 예를 들어 Gyros Protein Technologies의 Gyrolab™ xPlore를 사용하여 표준 농도-반응 곡선으로 나타낼 수도 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 항체는 Biacore 분석에서 시노몰구스 원숭이 IgG에 대한 검출가능한 결합을 나타내지 않으면서 2 nM 이하의 KD로 인간 IgG 및 그로부터 유래된 Fab 단편에 결합한다.
본원에 예시된 항체는 hIgG 상의 3개의 별개의 에피토프 및 그의 Fab 단편에 결합한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "에피토프"는 항체 또는 관련 분자, 예컨대 이중특이성 결합 분자에 특이적으로 결합하는 항원의 일부(결정인자)를 지칭한다. 에피토프 결정인자는 일반적으로 아미노산 또는 탄수화물 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그룹화로 이루어지며 일반적으로 특정 전하 특성뿐만 아니라 특정 3차원 구조적 특성을 가지고 있다. 에피토프는 "선형" 또는 "입체구조적"일 수 있다. 선형 에피토프에서 단백질(예를 들어, 항원)과 상호작용 분자(예컨대 항체) 사이의 모든 상호작용 지점은 단백질의 1차 아미노산 서열을 따라 선형적으로 발생한다. 입체구조적 에피토프에서 상호작용 지점은 1차 아미노산 서열에서 서로 분리된 단백질 상의 아미노산 잔기에 걸쳐 발생한다. 일단 항원 상의 원하는 에피토프가 결정되면, 당업계에 잘 알려진 기술을 사용하여 해당 에피토프에 대한 항체를 생성하는 것이 가능하다. 예를 들어, 선형 에피토프에 대한 항체는 예를 들어 선형 에피토프의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드로 동물을 면역화함으로써 생성될 수 있다. 입체구조적 에피토프에 대한 항체는 예를 들어 입체구조적 에피토프의 관련 아미노산 잔기를 함유하는 미니-도메인으로 동물을 면역화함으로써 생성될 수 있다. 특정 에피토프에 대한 항체는 또한 예를 들어 관심의 표적 분자(예를 들어, IgG 또는 Fab) 또는 그의 관련 부분으로 동물을 면역화한 다음 에피토프에 대한 결합을 스크리닝함으로써 생성될 수 있다.
경쟁 분석, 에피토프 비닝(binning) 및 알라닌 스캐닝을 제한 없이 포함하는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 항체가 본 발명의 항-hIgG 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지 또는 결합에 대해 경쟁하는지 여부를 결정할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 항-hIgG 항체가 포화 조건 하에서 hIgG에 결합하도록 한 다음, 테스트 항체가 hIgG에 결합하는 능력을 측정한다. 테스트 항체가 참조 항-IgG 항체와 동시에 hIgG에 결합할 수 있다면, 테스트 항체는 참조 항-IgG 항체와 상이한 에피토프에 결합한다. 그러나 테스트 항체가 hIgG와 동시에 결합할 수 없다면, 테스트 항체는 동일한 에피토프, 중복 에피토프 또는 본 발명의 항-IgG 항체가 결합한 에피토프와 근접한 에피토프에 결합한다. 이 실험은 예를 들어 ELISA, RIA, BIACORE™, SPR, 바이오층 간섭계법 또는 유세포 분석법을 사용하여 수행할 수 있다. 항-hIgG 항체가 또 다른 항-IgG 항체와 교차 경쟁하는지 여부를 테스트하기 위해, 상기 기재된 경쟁 방법을 두 방향으로 사용할 수 있다. 즉 공지된 항체가 테스트 항체를 차단하는지 또는 그 반대인지를 결정할 수 있다. 경쟁 실험은 예를 들어 Biacore® T200 기기를 사용하여 수행할 수 있다.
본원에 개시된 항-hIgG 항체의 항원 결합 부분은 전체 항체 대신에 사용될 수 있다. 용어 "항원 결합 부분"은 항원(예를 들어, 인간 IgG 또는 이의 단편)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 부분 또는 단편을 지칭한다. 항원 결합 부분의 예는 제한 없이 (i) Fab 단편: VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편; (ii) F(ab')2 단편: 힌지 영역에서 이황화 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 단일 아암의 항체의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편; 및 (vi) 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 단리된 상보성 결정 영역(CDR)이다. 또한, Fv 단편의 두 도메인인 VL과 VH는 별도의 유전자에 의해 코딩되지만, 재조합 방법을 사용하여 VL과 VH 도메인이 쌍을 이루어 1가 분자(단일 사슬 Fv(scFv)로 알려짐)를 형성하는 단일 단백질 사슬로서 만들어질 수 있게 하는 합성 링커에 의해 연결될 수 있다. 디아바디와 같은 다른 형태의 단일 사슬 항체도 포함된다. 디아바디는 VH 및 VL 도메인이 단일 폴리펩티드 사슬에 발현되지만, 동일한 사슬에 있는 두 도메인 사이에서 쌍을 이루게 하기에는 너무 짧은 링커를 사용함으로써 도메인이 또 다른 사슬의 상보적인 도메인과 쌍을 이루게 하고 2개의 항원 결합 부위를 만드는 2가, 이중특이성 항체이다. Fab 및 F(ab')2 단편과 같은 항체 부분은 전체 항체의 파파인 또는 펩신 분해, 또는 재조합 DNA 기술과 같은 통상적인 기술을 사용하여 전체 항체로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 항체는 인간 IgG 아형 hIgG1, hIgG2, hIgG3, 및 hIgG4 중 하나 이상 또는 모두에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 이는 상기 아형 모두에 결합한다. 본원에 기재된 항체는 또한 인간 IgG로부터의 서열을 포함하는 인간화 및/또는 키메라 항체에 결합할 수 있는 것으로 이해된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 중쇄 CDR1~3 및 경쇄 CDR1~3이 각각 서열 번호 27~32, 33~38, 39~44, 45~50, 51~56 또는 57~62를 포함하는 항-hIgG 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공한다. 이 항체의 프레임워크는 토끼 또는 다른 종(예를 들어, 마우스, 인간, 또는 래트)의 항체로부터 유래될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)이 각각 서열 번호 13 및 19, 14 및 20, 15 및 21, 16 및 22, 17 및 23, 또는 18 및 24를 포함하는 항-hIgG 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공한다. 이 항체의 불변 영역은 토끼 또는 다른 종(예를 들어, 마우스, 인간, 또는 래트)의 항체로부터 유래될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 항-hIgG 단클론 항체를 제공한다:
a) 서열 번호 13 및 25의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄(HC) 및 서열 번호 19 및 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄(LC);
b) 서열 번호 14 및 25의 아미노산 서열을 포함하는 HC 및 서열 번호 20 및 26의 아미노산 서열을 포함하는 LC;
c) 서열 번호 15 및 25의 아미노산 서열을 포함하는 HC 및 서열 번호 21 및 26의 아미노산 서열을 포함하는 LC;
d) 서열 번호 16 및 25의 아미노산 서열을 포함하는 HC 및 서열 번호 22 및 26의 아미노산 서열을 포함하는 LC;
e) 서열 번호 17 및 25의 아미노산 서열을 포함하는 HC 및 서열 번호 23 및 26의 아미노산 서열을 포함하는 LC; 또는
f) 서열 번호 18 및 25의 아미노산 서열을 포함하는 HC 및 서열 번호 24 및 26의 아미노산 서열을 포함하는 LC.
일부 실시 형태에서, 항-hIgG 항체 또는 항원 결합 부분은 서열 번호 13, 14, 15, 16, 17 또는 18의 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 VH 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 항-hIgG 항체 또는 항원 결합 부분은 서열 번호 19, 20, 21, 22, 23 또는 24의 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 VL 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 항-hIgG 항체 또는 항원 결합 부분은 각각 서열 번호 13 및 19, 14 및 20, 15 및 21, 16 및 22, 17 및 23 또는 18 및 24와 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 항-hIgG 항체는 리더 서열을 포함하거나 포함하지 않는, 각각 서열 번호 63 및 69, 64 및 70, 65 및 71, 66 및 72, 67 및 73, 또는 68 및 74를 포함하는 HC 및 LC를 갖는다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 항-hIgG 항체 또는 항원 결합 부분은 항체 2C5, 9E6, 11F9, 11G5, 16F5, 또는 19B1의 HCDR1~3 및 LCDR1~3, VH 및 VL, 또는 HC 및 LC 아미노산 서열을 포함한다.
아미노산 번호 및 CDR의 지정은 Kabat[Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, MD (1987 및 1991))의 정의에 따를 수 있다. 또한 상기 문헌[Zhang]을 참조한다.
본 발명의 항-hIgG 항체 또는 항원 결합 부분은 유도체화되거나 또 다른 분자(예를 들어, 또 다른 펩티드 또는 단백질)에 연결될 수 있다. 일반적으로, 항체 또는 그의 부분은 유도체화 또는 표지화에 의해 IgG 결합이 불리하게 영향받지 않도록 유도체화된다. 예를 들어, 본 발명의 항체 또는 항체 부분은 하나 이상의 다른 분자체, 예컨대 또 다른 항체 또는 검출가능한 표지 또는 태그에 기능적으로 연결될 수 있다(화학적 커플링, 유전자 융합, 비공유 회합 등에 의해). 예로는 방사성 동위원소 또는 방사성 핵종(예를 들어, 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I), 형광 표지(예를 들어, FITC, 로다민, 란타나이드 형광체, 피코에리트린, 또는 Alexa Fluor® 염료), 효소 표지(예를 들어, 서양고추냉이 퍼옥시다제, β-갈락토시다제, 루시퍼라제, 알칼리 포스파타제), 화학발광 마커, 비오티닐 기, 2차 리포터에 의해 인식되는 미리 결정된 폴리펩티드 에피토프(예를 들어, 류신 지퍼 쌍 서열, 2차 항체에 대한 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그) 및 가돌리늄 킬레이트와 같은 자성 작용제가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시 형태에서, 표지는 잠재적인 입체 장애를 줄이기 위해 다양한 길이의 스페이서 아암(arm)에 의해 부착된다.
본 발명의 본 발명의 항-hIgG 항체 및 항원 결합 부분은 동물(예를 들어, 비-인간 영장류, 예컨대 시노몰구스 또는 레수스 원숭이)로부터의 샘플에서 인간 IgG 또는 Fab의 수준을 검출 및/또는 측정하는 데 유용하다. 일부 실시 형태에서, 항체 및 항원 결합 부분은 인간으로부터의 샘플에서 인간 IgG 또는 Fab의 수준을 검출 및/또는 측정하는 데 사용될 수 있다. 적합한 검출 및 측정 방법에는 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA), 방사면역 분석, 및 면역조직학과 같은 면역학적 방법이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 항체 및 항원 결합 부분은 전임상 또는 임상 면역조직화학(IHC) 연구를 위해 인간으로부터의 샘플에서 인간 IgG 또는 Fab의 수준을 검출 및/또는 측정하는 데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 토끼 항체는 별개의 에피토프에 결합할 수 있기 때문에, 전임상 연구에서 치료용 단클론 항체 개발의 필요성을 충족시키기 위해 임의의 숙주 동물에서 인간 IgG의 검출을 위해 단독으로 사용되거나 쌍으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 항체 16F5, 11F9 및 11G5/19B1/2C5/9E6은 MCA5748G의 에피토프와도 상이한 3개의 별개의 에피토프에 결합한다. 따라서, 2개의 별개의 에피토프에 결합하는 이들로부터 선택된 쌍을 함께 사용하여, 예를 들어 분석 감도 및 특이성을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 16F5는 11F9와 함께 사용될 수 있고; 16F5 또는 11F9는 11G5, 19B1, 2C5, 또는 9E6과 함께 사용될 수 있으며; MCA5748G는 16F5, 11F9, 11G5, 19B1, 2C5, 및 9E6 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 쌍의 항체는 상이하게 표지될 수 있다.
항-hIgG 항체의 생산
본 발명의 항-hIgG 항체는 잘 알려진 하이브리도마 기술에 의해 생산될 수 있으며, 여기서 관심 항체를 생산하는 토끼 B 세포는 불멸화 세포와 융합되어 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 형성한다.
대안적으로, 본 발명의 hIgG 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 항체 또는 부분의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 숙주 세포를 사용하여 재조합 기술에 의해 생산된다. 따라서, 본 발명은 또한 본원에 기재된 항-IgG 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 코딩하는 핵산 분자 및 서열을 제공한다. 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 2개의 상이한 벡터 또는 동일한 벡터 상에서 숙주 세포에 도입될 수 있다. 이들은 단일 프로모터 또는 2개의 별도 프로모터의 전사 제어 하에 발현될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 핵산 분자는 (i) 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열; 또는 (ii) 서열 번호 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 또는 26을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
아미노산 및 핵산 서열과 관련하여 용어 "퍼센트 서열 동일성"은 최대 일치를 위해 정렬될 때 동일한 2개의 서열 내의 잔기를 지칭한다. 예를 들어, 서열 동일성 비교의 길이는 적어도 약 9개의 뉴클레오티드, 일반적으로 적어도 약 18개의 뉴클레오티드, 보다 일반적으로 적어도 약 24개의 뉴클레오티드, 일반적으로 적어도 약 28개의 뉴클레오티드, 보다 일반적으로 적어도 약 32개의 뉴클레오티드, 바람직하게는 적어도 약 36, 48 또는 그 이상의 뉴클레오티드의 스트레치에 걸쳐 있을 수 있다. 아미노산 및 뉴클레오티드 서열 동일성을 측정하기 위해 사용될 수 있는 당업계에 공지된 다수의 상이한 알고리즘이 있다. 예를 들어, 폴리뉴클레오티드 서열은 Genetics Computer Group(GCG)(미국 위스콘신주 매디슨 소재) Wisconsin Package Version 10.0의 프로그램인 FASTA, Gap 또는 Bestfit을 사용하여 비교할 수 있다. 예를 들어, FASTA2 및 FASTA3 프로그램을 포함하는 FASTA는 질의 서열과 검색 서열 사이에서 가장 잘 중첩되는 영역의 정렬 및 퍼센트 서열 동일성을 제공한다(예를 들어, 본원에 참고로 포함된 Pearson, Methods Enzymol. (1990) 183:63-98; Pearson, Methods Mol. Biol. (2000) 132:185-219; Pearson, Methods Enzymol. (1996) 266:227-58; 및 Pearson, J. Mol. Biol. (1998) 276:71-84 참조). 달리 지정하지 않는 한 특정 프로그램 또는 알고리즘에 대한 기본 매개변수가 사용된다. 예를 들어, 핵산 서열 사이의 퍼센트 서열 동일성은 FASTA를 기본 매개변수(단어 크기 6 및 스코어링 매트릭스에 대한 NOPAM 인수)와 함께 사용하거나 본원에 참고로 포함된 GCG 버전 6.1에 제공된 기본 매개변수와 함께 Gap을 사용하여 결정될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 본 발명은 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 및 12로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 제공한다. 특정 실시 형태에서, 핵산 분자는 서열 번호 1 및 7, 2 및 8, 3 및 9, 4 및 10, 5 및 11, 또는 6 및 12의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
임의의 상기 실시 형태에서, 핵산 분자는 단리될 수 있다. 본원에서 "단리된" 또는 "정제된"으로 지칭되는 핵산 분자는 (1) 그 기원의 게놈 DNA 또는 세포 RNA의 핵산으로부터 분리되고/되거나 (2) 자연에 존재하지 않는 핵산이다.
추가 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 사슬 중 하나 또는 둘 모두를 발현시키기에 적합한 벡터를 제공한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "벡터"는 이들이 연결된 또 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 의미한다. 일부 실시 형태에서, 벡터는 플라스미드, 즉 추가 DNA 세그먼트가 결찰될 수 있는 원형 이중 가닥 DNA 조각이다. 또한, 특정 벡터는 이들이 작동가능하게 연결된 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본원에서 "재조합 발현 벡터"(또는 간단히 "발현 벡터")로 지칭된다.
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 항-hIgG 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 중쇄, 경쇄, 또는 중쇄 및 경쇄 둘 모두를 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 벡터를 제공한다. 벡터는 발현 제어 서열을 추가로 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "발현 제어 서열"은 이들이 결찰된 코딩 서열의 발현 및 처리에 영향을 미치는 데 필요한 폴리뉴클레오티드 서열을 의미한다. 발현 제어 서열은 적절한 전사 개시, 종결, 프로모터 및 인핸서 서열; 스플라이싱 및 폴리아데닐화 신호와 같은 효율적인 RNA 처리 신호; 세포질 mRNA를 안정화시키는 서열; 번역 효율을 향상시키는 서열(즉, Kozak 컨센서스 서열); 단백질 안정성을 향상시키는 서열; 및 원하는 경우 단백질 분비를 향상시키는 서열을 포함한다. 이러한 제어 서열의 특성은 숙주 유기체에 따라 다르다. 원핵생물에서 이러한 제어 서열은 일반적으로 프로모터, 리보솜 결합 부위, 및 전사 종결 서열을 포함하고; 진핵생물에서, 일반적으로 이러한 제어 서열은 프로모터 및 전사 종결 서열을 포함한다. 용어 "제어 서열"은 최소한, 존재가 발현 및 처리에 필수적인 모든 구성요소를 포함하도록 의도되며, 예를 들어 리더 서열 및 융합 파트너 서열과 같이 존재가 유리한 추가 구성요소를 포함할 수도 있다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 핵산 분자는 임의의 공급원으로부터의 중쇄 불변 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 인-프레임으로 결합된 본원에 기재된 바와 같은 항-IgG 항체 또는 항원 결합 부분으로부터의 VH 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 유사하게, 본원에 기재된 바와 같은 핵산 분자는 임의의 공급원으로부터의 경쇄 불변 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 인-프레임 결합된 본원에 기재된 바와 같은 항-IgG 항체 또는 항원 결합 부분으로부터의 VL 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에서, VH 및/또는 VL을 코딩하는 핵산 분자는 전장 항체 유전자로 "전환"될 수 있다. 일부 실시 형태에서, VH 또는 VL 도메인을 코딩하는 핵산 분자는 각각 VH 세그먼트는 벡터 내의 CH 세그먼트(들)에 작동가능하게 연결되고/되거나 VL 세그먼트는 벡터 내의 CL 세그먼트에 작동가능하게 연결되도록 이미 각각 중쇄 불변(CH) 또는 경쇄 불변(CL) 영역을 코딩하는 발현 벡터에 삽입함으로써 전장 항체 유전자로 전환된다. 또 다른 양태에서, VH 및/또는 VL 도메인을 코딩하는 핵산 분자는 표준 분자 생물학적 기술을 사용하여 VH 및/또는 VL 도메인을 코딩하는 핵산 분자를 CH 및/또는 CL 영역을 코딩하는 핵산 분자에 연결, 예를 들어 결찰함으로써 전장 항체 유전자로 전환된다. 그 후 전장의 중쇄 및/또는 경쇄를 코딩하는 핵산 분자는, 이들이 도입되고 항-IgG 항체가 단리되는 세포로부터 발현될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 프레임워크 영역(들)은 생성된 프레임워크 영역(들)이 상응하는 생식계열 유전자의 아미노산 서열을 갖도록 돌연변이된다. 돌연변이는 예를 들어 항-IgG 항체의 반감기를 증가시키기 위해 프레임워크 영역 또는 불변 영역에서 만들어질 수 있다. 예를 들어, PCT 공보 WO 00/09560을 참조한다. 프레임워크 영역 또는 불변 영역 내 돌연변이는 또한 항체의 면역원성을 변경하고/하거나 다른 분자에 대한 공유 또는 비공유 결합을 위한 부위를 제공하기 위해 만들어질 수 있다. 본 발명에 따르면, 항체는 가변 도메인의 CDR 또는 프레임워크 영역 중 어느 하나 이상 또는 불변 영역에 돌연변이를 가질 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 항체 조성물 및 항체 및 이의 항원 결합 부분을 생산하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 항-IgG 항체 또는 항원 결합 부분을 생산하는 방법으로서, 본원에 기재된 항-IgG 항체 또는 항원 결합 부분의 중쇄 또는 이의 항원 결합 부분을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 경쇄 또는 이의 항원 결합 부분을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 재조합 숙주 세포를 제공하는 단계; 항체 또는 항원 결합 부분의 발현에 적합한 조건 하에서 상기 숙주 세포를 배양하는 단계; 및 생성된 항체 또는 항원 결합 부분을 단리하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 이러한 재조합 숙주 세포에서 이러한 발현에 의해 생산된 항체 또는 항원 결합 부분은 본원에서 "재조합" 항체 또는 항원 결합 부분으로 지칭된다. 본 발명은 또한 이러한 숙주 세포의 자손 세포, 및 이에 의해 생산된 항체 또는 항원 결합 부분을 제공한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "재조합 숙주 세포"(또는 간단히 "숙주 세포")는 재조합 발현 벡터가 도입된 세포를 의미한다. 정의에 따르면 재조합 숙주 세포는 자연에 존재하지 않는다. 본 발명은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 벡터를 포함할 수 있는 숙주 세포를 제공한다. 본 발명은 또한 예를 들어 본원에 기재된 항-IgG 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 중쇄 또는 이의 항원 결합 부분을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 경쇄 또는 이의 항원 결합 부분을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 둘 모두를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. "재조합 숙주 세포" 및 "숙주 세포"는 특정 대상 세포뿐만 아니라 그러한 세포의 자손도 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 다음 세대에서 특정 변형이 발생할 수 있기 때문에 이러한 자손은 실제로 부모 세포와 동일하지 않을 수 있지만 여전히 본원에 사용되는 바와 같이 "숙주 세포"라는 용어의 범위 내에 포함된다.
항-IgG 항체 및 이의 항원 결합 부분을 코딩하는 핵산 분자 및 이들 핵산 분자를 포함하는 벡터는 적합한 포유동물, 식물, 박테리아 또는 효모 숙주 세포의 형질감염에 사용될 수 있다. 형질전환은 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포에 도입하기 위한 임의의 공지된 방법에 의할 수 있다. 포유동물 세포에 이종 폴리뉴클레오티드를 도입하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 덱스트란-매개 형질감염, 인산칼슘 침전, 폴리브렌-매개 형질감염, 원형질체 융합, 전기천공, 리포솜 내 폴리뉴클레오티드(들)의 캡슐화 및 핵 내로 DNA의 직접 미세주입을 포함한다. 또한 핵산 분자는 바이러스 벡터에 의해 포유동물 세포에 도입될 수 있다.
상이한 세포주 또는 트랜스제닉 동물에서 발현되는 항체는 서로 상이한 글리코실화 패턴을 가질 가능성이 있다. 그러나, 본원에 제공된 핵산 분자에 의해 코딩되거나 본원에 제공된 아미노산 서열을 포함하는 모든 항체는 항체의 글리코실화 상태와 상관없이, 보다 일반적으로는 번역 후 변형(들)의 존재 또는 부재와 상관없이, 본 발명의 일부이다.
본원에 달리 정의되지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용되는 과학 및 기술 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 예시적인 방법 및 재료가 아래에 기술되지만, 본원에 기술된 것과 유사하거나 등가인 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수도 있다. 상충하는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다. 일반적으로, 본원에 기술된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학, 분석 화학, 합성 유기 화학, 의약 및 제약 화학, 단백질 및 핵산 화학 및 혼성화의 기술 및 그들과 관련하여 사용되는 명명법은 당업계에서 잘 알려져 있고 일반적으로 사용된다. 효소 반응 및 정제기술은 당업계에서 일반적으로 수행되거나 본원에 기술된 바와 같이 제조업자의 명세서에 따라 수행된다. 또한, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함할 것이고 복수 용어는 단수를 포함할 것이다. 본 명세서 및 실시 형태 전반에 걸쳐, 단어 "가지다" 및 "포함하다" 또는 "가진다", "가지는", "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 명시된 정수 또는 정수들의 군의 포함을 의미하지만 임의의 기타 정수 또는 정수들의 군의 배제를 의미하지는 않음을 이해할 것이다. 본원에 언급된 모든 간행물 및 기타 참고문헌은 그 전체가 참고로 포함된다. 다수의 문서가 본원에 인용되지만, 이 인용은 이들 문서 중 어떤 것도 당업계의 일반적인 지식의 일부를 형성한다는 것을 인정하는 것은 아니다.
본 발명이 더 잘 이해될 수 있도록, 다음의 실시예가 제시된다. 이들 예는 단지 예시를 위한 것이며 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
하기 실시예는 인간 IgG Fab를 사용하여 토끼를 면역화하고 비장 세포를 단리 및 사용하여 인간 IgG-특이적 B 세포를 분류하는 실험을 기술한다. 시노몰구스 원숭이 IgG를 카운터 스크리닝제로 사용하여 6개의 인간 IgG 및 Fab 특이적 mAb 클론을 얻었다. 이들 클론은 보다 우수한 결합 친화성을 나타내었고 시판되는 유일한 마우스 기원 항-hIgG mAb 클론 MCA5748G와 상이한 에피토프를 표적화하였다. 이러한 토끼 항-hIgG mAb 클론은 Gyrolab™ 분석에 의해 평가하였고 시노몰구스 원숭이 혈청의 존재 하에 일반적인 약동학 분석에서 포획 시약으로 사용하기에 적합한 것으로 밝혀졌다. 본원에 기술된 실험을 위한 재료 및 방법은 다음과 같다.
화학물질 및 시약
이들 실험에 사용된 치료용 항체는 인간화 치료용 단클론 항체 IgG1(hIgG1), 인간화 개발 후보 단클론 항체 IgG4(hIgG4) 및 내부 연구 시약 인간 Fab(hFab)였다. 시노몰구스 원숭이 IgG(cynoIgG)는 Innovative Research(미국 미시간주 노바이 48377 소재)에서 구입한 시노몰구스 원숭이 혈청으로부터 단백질 A 친화성 정제에 의해 정제하였다. 마우스 항-인간 IgG 단클론 항체 MCA5748G(Stubenrauch et al., J Pharm Biomed Anal. (2009) 49:1003-8)는 BioRad Laboratories(미국 캘리포니아주 에르쿨레스 소재)에서 구입하였다. 세포 배양 배지 및 인산 완충 생리 식염수(PBS)는 ThermoFisher Scientific(미국 매사추세츠주 월섬 소재)에서 구입하였다. 다른 모든 화학 물질은 분석 등급이었다.
결합 특이성의 결정을 위한 ELISA
cynoIgG를 대조군으로 사용하여 인간 면역글로불린(IgG)에 대한 결합에 대한 항체 클론의 특이성을 평가하기 위해 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA)을 사용하였다. ELISA는 ThermoFisher Scientific(미국 매사추세츠주 월섬 소재)의 마이크로타이터 플레이트에서 실온에서 수행하였으며, 이를 먼저 PBS에서 hIgG1, hIgG4 또는 cynoIgG로 1시간 동안 코팅하였다. 플레이트를 인산 완충 생리 식염수-폴리소르베이트 20(Tween 20)으로 3회 세척한 후, PBS/3% 소 혈청 알부민으로 1시간 동안 차단하였다. 그 후 플레이트를 다시 세척하고 항-인간 IgG 항체 클론과 함께 1시간 동안 인큐베이션하였다. 또 다른 세척 단계 후, 제조업체의 지침에 따라 Southern Biotech(미국 앨라배마주 버밍엄 소재)의 서양고추냉이 퍼옥시다제(HRP)-접합 항-토끼 IgG 항체에 의해 결합된 항체를 검출하였다.
결합 특이성 및 동역학 결정을 위한 Biacore 분석
토끼 항-인간 IgG 단클론 항체의 특이성은 다른 곳(Chu et al., Sci Rep. (2015) 4:7360)에 기술된 바와 같이 2차 분석 시스템에서 평가하였다. 이 실험은 스트렙타비딘 또는 Biacore의 CM5 센서 칩을 사용하여 Biacore® T200 기기(Biacore, 스웨덴 웁살라 소재)로 수행하였다. 스트렙타비딘 칩에 대한 항체의 코팅은 제조업체의 설명서에 따라 ThermoFisher Scientific(미국 매사추세츠주 월섬 소재)의 EZ-Link™ 아민-PEG11-비오틴 시약을 사용하여 아민 커플링된 비오티닐화된 표적 항체를 주입하여 달성하였다. CM5 칩의 경우, Biacore의 아민 커플링 키트를 사용하여 표준 아민 커플링을 통해 표적 항원 또는 항체를 칩 표면에 커플링하였다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 결합 및 동역학 분석은 25℃에서 HBS-EP+ 완충액(0.01 M HEPES pH 7.4, 0.15 M NaCl, 3 mM EDTA, 0.005% v/v 계면활성제 P20)에서 수행하였다. Biacore의 BIAevaluation 소프트웨어 V4.1을 사용하여 1:1 Langmuir 적합 모델로 해리 상수 값(KD)을 계산하였다.
토끼 면역화 및 B 세포 클로닝
문헌[Wu et al., Nat Cancer (2020) 1:86-98]에 기술된 바와 같은 hIgG Fab를 사용하여 총 5회의 항원 주사로 2마리의 토끼를 면역화하였다. 1차 주입은 완전 프로인트 보조제(CFA)를 사용하였고 4개의 부스트는 불완전 프로인트 보조제(IFA)를 사용하였다. CFA와 IFA는 둘 다 ThermoFisher Scientific(미국 매사추세츠주 월섬 소재)에서 구입하였다. 항원 단백질을 사용하여 ELISA에 의해 혈청 역가를 모니터링하였다. 비장 절제술을 위해 ELISA 역가가 더 높은 토끼를 선택하였다.
B 세포 단리를 위해, 비장으로부터 신선한 비장 세포를 단리하였다. 약 1.2x108개의 비장 세포를 Yurogen(미국 매사추세츠주 우스터 소재)에 의해 맞춤화된 특수 B 세포 배지에서 밤새 배양한 후 분류하였다. 항원 인식 B 세포를 농축하기 위해 Yurogen의 SMab™ 플랫폼을 사용하여 비장 세포를 처리하였다. 항원으로 분류된 B 세포를 96웰 플레이트에 1세포/웰로 접종하여 10~14일 동안 배양하였다.
항원-인식 B 세포 클론을 식별하고 hIgG4 코팅된 직접 ELISA를 사용하여 확인하였고, 카운터 스크리닝을 위해 정제된 cynoIgG를 ELISA에 사용하였다. 양성/음성 ELISA 신호 비율에 따라 항원 특이적 B 세포 클론의 순위를 정하고 선택하였으며, IgG 코딩 서열의 중쇄 및 경쇄를 RT-PCR로 증폭하였다. 중쇄 및 경쇄 PCR 산물을 조합하여 HEK293F 세포를 직접 형질감염시키는 데 사용하였다. 그 후 일시적으로 발현된 재조합 토끼 IgG 클론을 ELISA 및 Biacore 결합 분석에 의해 hIgG1, hIgG4 및 hFab에 대한 특이적 결합에 대해 추가로 확인하였다. hIgG1, hIgG4 및 hFab에 대한 특이적 결합을 확인할 때, HEK293F 세포에서 항체 생산 규모를 늘리기 위해 선별된 양성 B 세포의 PCR 산물을 포유동물 발현 벡터에 클로닝하였다. HEK293F 형질감염에 의해 생성된 재조합 토끼 mAb 클론을 추가 평가를 위해 단백질 A 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
Gyrolab
™
분석
Gyros Protein Technologies(스웨덴 웁살라 소재)의 Gyrolab™ xPlore, Bioaffy 1000 nL CD, Rexxip A 및 Rexxip F 완충액을 모든 실험에 사용하였다(Fraley et al., Bioanalysis (2013) 5:1765-74). 비오티닐화된 포획 항체를 Rexxip A 완충액에 0.1~0.2 μg/μL로 희석하고 Bioaffy CD의 미세구조 내에 스트렙타비딘 비드 컬럼 위로 흘렸다. 표준 곡선 및 품질 대조군(QC) 샘플은 다양한 양의 시노몰구스 원숭이 혈청을 함유하는 Rexxip A 완충액에 표시된 범위에서 hIgG4 또는 hFab를 스파이킹하여 준비하였다. 표준 곡선 샘플, QC 샘플, 모의 샘플 및 분석 시약을 PCR 플레이트에 추가하고 Gyrolab™ 기기에 로드하였다. 표준 곡선의 단일 복제물, QC 샘플 또는 모의 샘플을 Gyros 기기에 의해 두 개의 CD 미세 구조에 추가한 다음 비드 컬럼 위로 흘렸다. 검출 시약으로서 Southern Biotech(미국 앨라배마주 버밍엄 소재)에서 구입한 Alexa fluor 647-표지 염소 항-인간 IgG(Fc) 항체를 Rexxip F 완충액에 2 μg/ml로 사용하였다. 스트렙타비딘 비드를 미리 적시고 분석의 각 단계 후에 임의의 결합되지 않은 시약을 헹구기 위해 0.01% v/v Tween-20이 포함된 PBS의 세척 용액을 각 실행 전에 컬럼 위로 흘렸다. 샘플 농도를 1% 수준의 광증배에서 데이터 획득으로 결정하였다. Gyrolab™ Evaluator Program을 사용하여 제조업체의 지시에 따라 5개 매개변수 맞춤 및 1/Y2 가중치로 결과를 분석하였다.
실시예 1: 인간 IgG-특이적 토끼 항체 클론의 단리
본 실시예는 토끼 B 세포 클로닝 기술을 사용하여 인간 IgG 및 Fab를 모두 인식하지만 시노몰구스 원숭이 IgG는 인식하지 않는 6개의 토끼 항체 클론을 개발한 실험을 설명한다.
토끼 단클론 항체 개발에 하이브리도마 스크리닝 및 디스플레이 방법론을 사용하였지만 둘 다 몇 가지 단점이 있다. 하이브리도마 기술은 세포 융합 효율이 낮고 디스플레이 방법은 중쇄 및 경쇄의 자연적인 동족체 페어링의 상실을 초래한다(Zhang et al., Front Immunol. (2017) 8:494). 이러한 문제를 극복하기 위해, 최근 단일 B 세포 기반 항체 유전자 클로닝 기술(또는 단일 B 세포 클로닝)이 개발되었다(Seeber et al., PLoS ONE (2014) 9:e86184; Rashidian et al., "Single B Cell Cloning and Production of Rabbit Monoclonal Antibodies" in: Zielonka and Krah (eds) Genotype Phenotype Coupling. Methods in Molecular Biology, vol 2070, Humana, New York, NY, 2020).
간략하게, 단일 B 세포 클로닝은 다음 단계로 이루어진다: (i) 항원 기반 FACS 분류에 의해 말초 혈액 또는 림프 조직으로부터 특정 단일 B 세포를 단리하는 단계, (ii) 단일 B 세포를 2주 동안 배양 및 확장하는 단계, (iii) 항체 유전자를 증폭하기 위해 항체 특이적 프라이머로 RT-PCR을 수행하고 시퀀싱하는 단계, (iv) 항체 유전자를 발현 벡터에 클로닝하고 포유동물 세포 시스템(예를 들어, HEK 293, CHO 세포)에서 재조합 단클론 항체를 생성하는 단계. 및 (v) ELISA 및 기타 시험관 내 분석에 의해 재조합 단클론 항체를 정제 및 평가하는 단계.
토끼를 면역화하기 위해 인간 IgG1 Fab를 사용하였고 생성된 비장 세포는 인간화된 전체 IgG1 분자인 비오티닐화된 hIgG1에 의해 분류하였다. 총 530개의 1차 B 세포를 96웰 플레이트에 단일 세포로 시딩하고 2주 동안 배양하였다. hIgG4, hIgG1 및 cynoIgG를 사용하여 직접 ELISA로 단클론 토끼 IgG 항체를 포함하는 B 세포 배양 배지를 스크리닝하였다. ELISA hIgG1/cynoIgG 및 hIgG4/cynoIgG 신호 값에 기초하여, hIgG1 및 hIgG4 OD450>0.9면서 CynoIgG OD450<0.2인 17개의 클론(표 1)을 선택하고, 이들의 항체 코딩 서열을 PCR로 증폭시켰다.
[표 1]
이들 17개의 클론 중 11개에서, 중쇄 및 경쇄 모두에 대한 PCR 산물을 얻을 수 있었다. 각 클론으로부터의 중쇄 및 경쇄 PCR 산물을 1:1 비율로 조합하여 HEK293F 세포를 직접 형질감염시키는 데 사용하였다. 형질감염된 HEK293F 세포로부터의 세포 배양 배지를 동일한 ELISA 스크린 분석에 의해 추가로 확인하였다. 표 2는 ELISA 분석에 의해 결정된 hIgG1 또는 hIgG4 대 cynoIgG에 대한 결합의 신호 비율로 나타난 바와 같이, 전체 인간 IgG(hIgG) 및 Fab에 특이적으로 결합하지만 시노몰구스 원숭이 IgG(cynoIgG)에 특이적으로 결합하지 않는 6개의 토끼 재조합 항체 클론의 결합을 보여준다. 이들 6개의 클론은 4.94 내지 14.99 범위의 우수한 hIgG4/cynoIgG 및 hIgG1/cynoIgG ELISA 신호 비율을 나타냈다.
[표 2]
이들 6개의 클론을 도 1에 도시된 바와 같이 Biacore에 의해 hIgG1, hIgG4, hFab 및 cynoIgG에 대한 직접 결합에 대해 추가로 분석하였다. 6개 클론 모두 hIgG1, hIgG4 및 hFab에 대해 다양한 수준의 결합을 나타냈지만, cynoIgG에 대해서는 그렇지 않았다. 이들 데이터는 이들 클론이 인간 IgG 및 Fab에 특이적이지만 cynoIgG에는 특이적이지 않음을 나타낸다.
실시예 2: 토끼 항-hIgG 항체의 서열
6개 클론의 고유성을 결정하기 위해, 중쇄 및 경쇄 PCR 산물을 DNA 시퀀싱하였다. 중쇄 및 경쇄 각각에 대한 가변 영역의 추론된 아미노산 서열은 EMBL-EBI 웹 기반 Clustal Omega를 사용하여 정렬하였다(Sievers et al., Mol Syst Biol. (2011) 7:539). 도 2a 및 도 2b에 도시된 바와 같이, 6개 클론 모두 중쇄 및 경쇄 모두에 대해 고유한 아미노산 서열을 가지고 있다. Clustal Omega에 기반한 계통수를 구성하여 상대적인 거리를 시각화하였다(도 2c). 특히, 클론 16F5는 중쇄 및 경쇄 둘 모두에서 다른 5개의 클론으로부터 매우 분산된 반면, 클론 11F9는 중쇄에서 다음으로 분산되는 클론이지만 경쇄에서는 그렇지 않다.
표 3은 항체 2C5, 9E6, 11F9, 11G5, 16F5, 및 19B1을 코딩하는 뉴클레오티드 서열(SEQ: 서열 번호)을 보여준다.
[표 3]
표 4는 항체 2C5, 9E6, 11F9, 11G5, 16F5, 및 19B1의 가변 도메인의 추론된 아미노산 서열을 나타낸다. 상보성 결정 영역(CDR)은 굵게 표시되고 밑줄이 그어져 있다.
[표 4]
표 5는 6개의 항체 2C5, 9E6, 11F9, 11G5, 16F5, 및 19B1의 중쇄 및 경쇄 불변 영역 아미노산 서열(각각 CH 및 CL)을 나타낸다.
[표 5]
표 6은 항체 2C5, 9E6, 11F9, 11G5, 16F5, 및 19B1의 중쇄 CDR(HCDR) 및 경쇄 CDR(LCDR) 아미노산 서열을 나타내며, 여기서 CDR은 Kabat 넘버링 시스템에 따라 정의된다. 서열의 서열 번호는 괄호 안에 표시되어 있다.
[표 6]
표 7은 항체 2C5, 9E6, 11F9, 11G5, 16F5, 및 19B1에 대한 서열 번호 정보를 보여준다. "nt"(뉴클레오티드)로 표시된 것을 제외하고 표의 모든 서열은 아미노산 서열이다.
[표 7]
실시예 3: 토끼 항-hIgG 항체의 결합 친화도 및 에피토프
중쇄 및 경쇄 항체 코딩 서열을 함유하는 증폭된 PCR 산물을 발현 벡터 내로 클로닝하고 일시적 형질감염 및 항체 정제에 사용하였다. 아민 커플링을 사용하여 마우스 항-토끼 mAb를 CM5 칩에 직접 고정화하였다(Chu et al., Sci Rep. (2015) 4:7360). 그 후, 정제된 토끼 mAb 클론을 주입한 후, 80~0 nM 범위의 1:2 연속 희석된 hFab, hIgG1, hIgG4 및 cynoIgG를 흘려주었다.
표 8에 예시된 바와 같이, 모든 클론은 hIgG1, hIgG4 및 hFab에 대해 서브나노몰보다 더 큰 결합 친화도(KD)를 나타내었지만, cynoIgG에 대해서는 그렇지 않았다. 그러나 동일한 조건 하에서 대조군 상용 클론 MCA5748G(Bio-Rad, 미국 캘리포니아주 에르쿨레스 소재)는 hIgG1 및 hIgG4에 결합할 수 있었지만 hFab 및 cynoIgG에는 결합할 수 없었다.
[표 8]
6개의 토끼 항-hIgG 클론이 시판되는 유일한 클론 MCA5748G와 상이한 에피토프를 갖는지 결정하기 위해, MCA5748G, 19B1 및 11F9 클론 및 마우스 항-hIgG mAb(분석 대조군으로서)를 비오티닐화하였다. 그 후 이들 비오티닐화된 항체를 스트렙타비딘 칩의 상이한 유동 세포에 주입하여 500~600 RU 범위에 도달한 다음, 경쟁자로서 상이한 토끼 mAb 클론의 240 nm의 존재 하에 80~0 nM 범위의 1:2 연속 희석된 hIGG1 항체를 흘려주었다. 도 3a 및 3b에 나타난 바와 같이, MCA5748G가 칩 표면 상의 포획 항체로 사용되었을 때, 경쟁은 클론 MAC5748G 자체에서만 보였으며, 이는 이 상용 마우스 항-hIgG 클론 MAC5748G가 본원에 개시된 6개의 토끼 항-hIgG 클론 모두와 상이한 에피토프를 가짐을 나타낸다.
토끼 항-hIgG 클론 19B1이 칩 표면 상의 포획 항체로서 사용되었을 때, 클론 11G5, 19B1, 2C5 및 9E6과의 경쟁이 보였다. 따라서, 이들 4개 클론의 에피토프는 동일하지만, 클론 11F9 및 16F5와는 상이하다. 또한, 클론 11F9가 칩 표면에 포획되었을 때, 경쟁은 클론 11F9 자체에서만 보였고, 클론 16F5나 동일한 에피토프를 공유하는 다른 4개의 클론에서는 보이지 않았다. 따라서, 클론 16F5는 또한 클론 11F9와 상이한 에피토프를 갖는다. 이들 결과는 클론 16F5 및 11F9가 각각 고유한 에피토프를 갖는 반면 클론 11G5, 19B1, 2C5 및 9E6은 동일한 에피토프를 공유함을 나타내었다. CDR의 파라토프는 항체 결합 에피토프를 결정하고 중쇄는 우세한 역할을 하며, 6개의 토끼 항-hIgG 클론의 에피토프 분류는 계통수 관계와 매우 연관된다(도 2c).
추가적인 Biacore 실험은 6개의 모든 토끼 항-hIgG 클론이 테스트된 각각의 10개의 상이한 인간 IgG 및 2개의 Fab에 결합할 수 있음을 보였다. 10개의 항체는 인간 IgG1 및 IgG4를 갖는 것들을 포함하였다. 이러한 토끼 항-hIgG mAb 클론을 생성하기 위한 면역원으로 Fab가 사용되었기 때문에 이들 모두는 IgG의 Fab 영역 내에서 결합해야 한다. 상이한 인간 IgG 아형(IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4)은 Fab 영역의 일부가 아닌 Fc 서열로 분류되기 때문에, 6개의 토끼 항-hIgG 항체 클론 모두 인간 IgG의 모든 아형을 인식할 수 있어야 한다. 이는 이러한 토끼 항-hIgG mAb가 전임상 연구 및/또는 공정 개발에서 상이한 아형의 치료용 인간 IgG(예를 들어, IgG1, IgG2, 및 IgG4) 분자의 검출에 사용될 때 상당한 이점이 된다.
요약하면, 아미노산 서열 정렬은 본원에서 얻은 6개의 모든 클론이 고유하고 다양하다는 것을 보여주었다. 이들은 3개의 상이한 에피토프 군(16F5; 11F9; 및 11G5/19B1/2C5/9E6)에 결합하고 더 나은 결합 친화성을 입증했으며 시판되는 유일한 마우스 기원 항-hIgG 항체 클론인 MCA5748G와 상이한 에피토프를 표적화하였다. 결합 에피토프가 상이한 클론을 사용하여 "샌드위치" ELISA 및 Gyrolab™ 분석과 같은 쌍별 인간 IgG 검출 분석을 개발할 수 있다.
실시예 4: Gyrolab™ 분석에서 토끼 항체에 의한 인간 IgG의 특이적 검출
토끼 항-hIgG mAb가 원숭이 혈청의 존재 하에 인간 IgG 분자를 검출할 수 있는지를 테스트하기 위해, 비오티닐화 클론 16F6을 먼저 포획 시약으로 사용하였다. 모든 실험에 Gyros Protein Technologies(스웨덴 웁살라 소재)의 Gyrolab™ xPlore, Bioaffy 1000 nL CD, Rexxip A 및 Rexxip F 완충액을 사용하였다. 비오티닐화된 포획 항체를 Rexxip A 완충액에서 0.1~0.2 μg/μL로 희석하고 Bioaffy CD의 미세구조 내에 스트렙타비딘 비드 컬럼 위로 흘려주었다. 표준 곡선 및 품질 대조군(QC) 샘플은 0, 4%, 10% 및 25% 시노몰구스 원숭이 혈청과 혼합된 Gyrolab™ Rexxip A 완충액에 표시된 범위에서 hIgG4 또는 hFab를 스파이킹하여 준비하였다. 인간 IgG4 항체 hIgG4를 사용하여 분석 매트릭스에서 1200~0.3 ng/ml 범위에서 1:4 희석인 표준 곡선을 작성하였다.
도 4a에 도시된 바와 같이, 1200~0.3 ng/ml 범위에서, 0 내지 4% 사이의 시노몰구스 원숭이 혈청 농도에서 매트릭스 효과가 관찰되지 않았다. 분석 매트릭스가 10% 및 25%의 시노몰구스 원숭이 혈청을 포함할 때, 약간의 작은 배경 신호가 표준 곡선의 하반부에서 관찰되었다. 따라서, 4% 시노몰구스 원숭이 혈청을 함유하는 분석 매트릭스는 동일한 표준 곡선을 사용하여 3개의 QC(750, 40 및 0.6 ng/ml의 hIgG4)로 추가로 테스트하였다. 도 4b 및 4c에 도시된 바와 같이, 예시적인 표준 곡선을 얻었고 3개의 QC 중 2개가 <20% 바이어스 및 <20% CV 모두를 충족한 반면, 높은 QC는 바이어스 컷오프를 0.9%(20.9%)만큼 빗나갔고 그의 CV는 예시적이었다(4.56%).
Gyrolab™ 분석에서 포획 시약으로 사용하기 위한 다른 토끼 항-hIgG 클론의 적합성을 추가로 테스트하였다. 상용 마우스 항-hIgG mAb MCA5748G 클론과 함께 6개의 모든 토끼 항-hIgG 클론을 비오티닐화하고 Gyrolab™ 분석에서 유사한 농도로 사용하였다. Gyrolab™ 일반 PK 분석 포획 시약을 대조군으로 사용하였다. 도 5a 및 5b에 도시된 바와 같이, 전체 항체 분자 hIgG4가 표준(동일한 범위 형태 1200~0.3 ng/ml)으로 사용되었을 때, 모든 포획 시약은 상용 클론 MCA5748G에서 볼 수 있는 가장 높은 배경을 가진 농도 의존적 곡선을 생성하였다. 그러나 Fab 항체 분자 hFab가 표준(동일한 범위 형태 1200~0.3 ng/ml)으로 사용되었을 때, 6개의 토끼 항-hIgG 포획 시약 모두 농도 의존적 곡선을 또한 생성하였다. 대조적으로, 상용 마우스 항-hIgG 클론 MAC5748G 및 대조군 Gyrolab™ 포획 시약은 모두 농도 의존 곡선을 생성하지 못하였다.
실시예 5: Gyrolab™ 분석에서 토끼 mAb 클론의 동적 범위
Gyrolab™ 분석의 한 가지 이점은 ELISA 및 MSD와 같은 표면 기반 분석 플랫폼에 비해 훨씬 더 큰 동적 범위를 제공한다는 것이다(Fraley et al., Bioanalysis (2015) 5:1765-74). 인간 전체 항체 hIgG4를 다시 한 번 사용하여 표 9에 나타낸 바와 같이 5000 ~ 0.32 ng/ml 범위의 선형 6-포인트 1:5 희석인 분석 표준을 작성하였다.
[표 9]
유사한 Gyrolab™ 분석 절차를 수행한 다음 데이터를 추출하고 비교하였다. 상단(5000 ng/ml)에서 Gyrolab™ 포획 및 토끼 mAb 클론 9E6, 2C5 및 19B1은 모두 허용가능한 바이어스(<20) 및 100 초과의 신호 대 잡음 비를 나타냈다. 3개의 토끼 항-hIgG 클론은 Gyrolab™ 포획보다 더 우수한 신호 대 잡음 비를 보였다. 5000 ng/ml 높은 종점에서 클론 11G5는 허용가능한 평균 바이어스를 가졌음에도 불구하고 상대적으로 높은 블랭크 신호 수준(7.4)으로 인해 신호 대 잡음 비가 낮았다(63.3%). 같은 이유로 상용 mAb 클론 MCA5748도 상단에서 신호 대 잡음 비가 매우 불량하였다(24.0).
이들 데이터는 클론 9E6, 2C5 및 19B1이 Gyrolab™ 포획 시약과 비교할 때 더 우수한 신호 대 잡음 비로 유사한 동적 범위를 제공한다는 것을 시사한다. 클론 9E6, 2C5 및 19B1에 의한 검출 동적 범위는 상용 마우스 항-hIgG 클론 MCA5748G보다 훨씬 우수하였다. 클론 16F5 및 11F9는 0~1000 ng/ml 범위에서 <20% 평균 바이어스로 잘 수행하였지만 5000 ng/ml 데이터 포인트에서는 그렇지 않았다. 이는 이 두 클론이 다른 4개의 클론과 상이한 결합 에피토프를 가지고 있다는 사실에 기인할 수 있다.
따라서 초기 Gyrolab™ 분석에서 포획 시약으로 클론 16F5를 사용하여 실험을 수행할 때 최대 25% 시노몰구스 원숭이 혈청을 포함하는 분석 매트릭스로 농도 의존적 분석 곡선을 생성하였다. 분석은 4% 시노몰구스 원숭이 혈청을 함유하는 분석 매트릭스를 사용하여 0.30~1200 ng/ml 범위에서 잘 수행되었다. 확장된 Gyrolab™ 평가 분석에서, 6개의 모든 토끼 mAb 클론은 전체 인간 IgG 및 Fab 분자 모두를 검출하기 위한 포획 시약 역할을 하는 능력을 입증하였다. 그러나 Gyros 포획 시약과 상용 클론 MCA5748G라는 두 개의 대조군 포획 시약은 Fab 분자가 아닌 전체 인간 IgG만 검출할 수 있었다.
표 10에 요약된 바와 같이, 시노몰구스 원숭이 IgG에 결합하지 않고 전체 인간 IgG 분자 및 Fab 분자 둘 다에 결합할 수 있는 6개의 토끼 항-인간 IgG mAb 클론을 개발하였다. 이 6개의 클론은 3개의 상이한 에피토프 군에 속하며 상용 클론 MCA5748G와 상이하다. 이들 각각의 클론을 Gyrolab™ 분석에서 인간 IgG 및 Fab 검출을 위해 테스트하였으며, 그 중 3개는 더 큰 동적 범위와 신호 대 잡음 비를 나타냈다.
[표 10]
실시예 6: PandA 분석을 위한 일반 양성 대조군으로서 토끼 항-인간 IgG 단클론 항체의 용도
토끼 다클론 항-약물 항체(pAb)는 일반적으로 항-약물 항체(ADA) 검출을 위한 성능 대조군으로 사용된다. 그러나 pAb의 생성은 시간이 많이 걸리고 실험 동물을 반복적으로 사용해야 한다. 또한, pAb는 대조군으로서 낮은 민감도를 보이는 경우가 많다. 본 실시예는 PandA 분석에서 양성 대조군으로서 2개의 재조합적으로 생성된 토끼 항-인간 IgG mAb, 2C5 및 11G5, 및 상용 마우스 항-Fc mAb(JDC-10; Southern Biotech 카탈로그 번호 9040-01)를 비교하는 연구를 설명한다.
2C5 및 11G5는 JDC-10과 함께 원숭이 혈장 풀에 각각 5 ㎍/ml, 1 ㎍/ml, 0.75 ㎍/ml, 0.5 ㎍/ml, 및 0 ㎍/ml로 희석하였다.
희석된 항체를 함유하는 혈장 샘플은 초기에 과량의 약물(인간 IgG4 이소형의 단클론 항체; 10-50 ㎍/mL)을 함유하는 분석 완충액(300 mM 아세트산, 2% BSA)에 1:5로 희석하고 폴리프로필렌 플레이트에서 37℃에서 450 rpm으로 1시간 동안 인큐베이션하여 샘플에 첨가된 항체와 약물 사이에 복합체가 형성되도록 하였다. 이에 이어서 각 샘플에 붕산염(pH 8.0) 중 3% PEG를 첨가하고 2~8℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 각 샘플에서 PEG 완충액의 최종 농도는 1.5%였다.
다음날 플레이트를 4,000 rpm에서 20분 동안 원심분리하여 복합체를 펠렛으로 침전시켰다. 펠릿을 붕산염(pH 8.0) 중 1.5% PEG로 재현탁하고 4,000 rpm에서 20분 동안 두 번째로 원심분리하였다. 세척 사이클을 3회 반복하였다. 최종 원심분리 후, 각 샘플을 100 μl의 300 mM 아세트산에 현탁하고 1:50의 최종 샘플 희석을 위해 1:10(20 μl 샘플 + 180 μl 아세트산)으로 추가로 희석하였다. 희석된 샘플을 MSD High Bind 플레이트의 웰에 이중으로 웰당 25 μl로 첨가하고 450 rpm에서 진탕하면서 24℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
인큐베이션 후, 플레이트를 1x 플레이트 세척 완충액으로 세척하고 PBS 중 3% 우유로 24℃에서 1시간 동안 진탕하면서 차단하였다. 그 후 플레이트를 세척하고 100 ng/ml의 술포-TAG-약물을 샘플에 첨가하고 24℃에서 1시간 동안 진탕하면서 인큐베이션하였다. 최종 인큐베이션 후, 플레이트를 PBS 중 0.05% Tween으로 세척하였다. 그 후 판독 완충액 T 2x를 추가하고 플레이트를 Sector PR2400에서 판독하였다. 전기화학발광(ECL) 신호는 각 샘플의 항-약물 항체에 비례하였다.
도 6a 및 표 11에 나타난 바와 같이, 2개의 토끼 항-hIgG 클론 2C5 및 11G5는 상용 항-Fc mAb 클론 JDC-10에 비해 더 큰 동적 범위 및 민감도를 입증하였다.
[표 11]
클론 2C5 및 11G5는 또한 성능 대조군으로서 사용하고 인간, 래트, 원숭이, 및 마우스 혈장 및 혈청 매트릭스에서 테스트하였다. 데이터는 2C5(도 6b) 및 11G5(도 6c) 모두 인간, 원숭이, 마우스, 및 래트 혈청을 구별할 수 있었으며, 2C5가 11G5보다 더 민감하다는 것을 보여준다(표 12). 인간 매트릭스에서 예상대로 두 클론의 배경이 증가하였다.
[표 12]
상기 결과는 재조합적으로 생성된 토끼 항-인간 IgG mAb가 전임상 분석, 특히 PandA 형식(예를 들어, 원숭이, 래트, 및 마우스 매트릭스)에 대한 우수한 일반적인 양성 대조군임을 입증한다. 이들 항체는 혈장 및 혈청 매트릭스 모두에서 잘 수행하였다. 토끼 IgG mAb는 동적 범위와 분석 감도가 향상되었다.
SEQUENCE LISTING
<110> GENZYME CORPORATION
<120> RABBIT ANTIBODIES TO HUMAN IMMUNOGLOBULINS G
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caaatgacca gtctgacagc cgcggacacg gccacctatt tctgtgcgag agatgctggg 360
actagtggtg attaccttaa cttgtggggc ccaggcaccc tggtcaccgt ctcctcaggg 420
caacctaagg ctccatcagt cttcccactg gccccctgct gcggggacac acccagctcc 480
acggtgaccc tgggctgcct ggtcaaaggc tacctcccgg agccagtgac cgtgacctgg 540
aactcgggca ccctcaccaa tggggtacgc accttcccgt ccgtccggca gtcctcaggc 600
ctctactcgc tgagcagcgt ggtgagcgtg acctcaagca gccagcccgt cacctgcaac 660
gtggcccacc cagccaccaa caccaaagtg gacaagaccg ttgcgccctc gacatgcagc 720
aagcccatgt gcccaccccc tgaactcccg gggggaccgt ctgtcttcat cttcccccca 780
aaacccaagg acaccctcat gatctcacgc acccccgagg tcacatgcgt ggtggtggac 840
gtgagccagg atgaccccga ggtgcagttc acatggtaca taaacaacga gcaggtgcgc 900
accgcccggc cgccgctacg ggagcagcag ttcaacagca cgatccgcgt ggtcagcacc 960
ctccccatcg cgcaccagga ctggctgagg ggcaaggagt tcaagtgcaa agtccacaac 1020
aaggcactcc cggcccccat cgagaaaacc atctccaaag ccagagggca gcccctggag 1080
ccgaaggtct acaccatggg ccctccccgg gaggagctga gcagcaggtc ggtcagcctg 1140
acctgcatga tcaacggctt ctacccttcc gacatctcgg tggagtggga gaagaacggg 1200
aaggcagagg acaactacaa gaccacgccg accgtgctgg acagcgacgg ctcctacttc 1260
ctctacagca agctctcagt gcccacgagt gagtggcagc ggggcgacgt cttcacctgc 1320
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atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
cagcagttgg aggagtccgg gggaggcctg gtcaagcctg gaggaaccct gacactcacc 120
tgcaaagcct ctggaatcga cttcagtaac tactactaca tgtgctgggt ccgccaggct 180
ccagggaagg ggctggagtt gatcgcatgc atttatactg gtagtagtgg tagcacatgg 240
tacgcgacct gggcgaaggg ccgattcacc atctccaaaa cctcgtcgac cacggtgact 300
ctgcaaatga ccagtctgac agccgcggac acggccacct atttctgtgc gagagatcgt 360
gatgttggta gtctttatga ctccttagat ctctggggcc agggcaccct ggtcaccgtc 420
tctccagggc aacctaaggc tccatcagtc ttcccactgg ccccctgctg cggggacaca 480
cccagctcca cggtgaccct gggctgcctg gtcaaaggct acctcccgga gccagtgacc 540
gtgacctgga actcgggcac cctcaccaat ggggtacgca ccttcccgtc cgtccggcag 600
tcctcaggcc tctactcgct gagcagcgtg gtgagcgtga cctcaagcag ccagcccgtc 660
acctgcaacg tggcccaccc agccaccaac accaaagtgg acaagaccgt tgcgccctcg 720
acatgcagca agcccatgtg cccaccccct gaactcccgg ggggaccgtc tgtcttcatc 780
ttccccccaa aacccaagga caccctcatg atctcacgca cccccgaggt cacatgcgtg 840
gtggtggacg tgagccagga tgaccccgag gtgcagttca catggtacat aaacaacgag 900
caggtgcgca ccgcccggcc gccgctacgg gagcagcagt tcaacagcac gatccgcgtg 960
gtcagcaccc tccccatcgc gcaccaggac tggctgaggg gcaaggagtt caagtgcaaa 1020
gtccacaaca aggcactccc ggcccccatc gagaaaacca tctccaaagc cagagggcag 1080
cccctggagc cgaaggtcta caccatgggc cctccccggg aggagctgag cagcaggtcg 1140
gtcagcctga cctgcatgat caacggcttc tacccttccg acatctcggt ggagtgggag 1200
aagaacggga aggcagagga caactacaag accacgccga ccgtgctgga cagcgacggc 1260
tcctacttcc tctacagcaa gctctcagtg cccacgagtg agtggcagcg gggcgacgtc 1320
ttcacctgct ccgtgatgca cgaggccttg cacaaccact acacgcagaa gtccatctcc 1380
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gagcagctgg tggagtccgg gggaggcctg gtccagcctg agggatccct gacactcacc 120
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tacgcgagct gggcgaaagg ccgattcacc atctccaaga cctcgtcgac cacggtgacc 300
ctgcaaatga ccagtctgac agccgcggac acggccacct atttctgtgc gagagatctg 360
ggtgctgctg gtgatgctta taacttgtgg ggcccaggca ccctggtcac cgtctcctca 420
gggcaaccta aggctccatc agtcttccca ctggccccct gctgcgggga cacacccagc 480
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agcaagccca tgtgcccacc ccctgaactc ccggggggac cgtctgtctt catcttcccc 780
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ccatcgcggt tcaaaggcag tagatctgag acagagtaca ctctcaccat cagcgacctg 300
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agatgtgccg tcgtgatgac ccagactgca tcccccgtgt ctggagctgt gggaggcaca 120
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Tyr Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
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Ile Ala Cys Ile Tyr Gly Gly Ala Leu Thr Asn Thr Tyr Tyr Ala Thr
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Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val
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Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser
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Leu Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Ser Ser Tyr
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Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Leu Glu Trp Ile Ala
35 40 45
Cys Ile Tyr Gly Gly Gly Leu Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Gly Trp Ala
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Thr Leu
65 70 75 80
Gln Met Thr Ser Leu Thr Val Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Ala Gly Thr Ser Gly Asp Tyr Leu Asn Leu Trp Gly Pro Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Gln Gln Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Glu Gly
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Ser Leu Thr Leu Thr Cys Ile Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Ser
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His Trp Ile Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
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Ile Ala Cys Met Ser Thr Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Asp Ala Asn Trp
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65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
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Ala Arg Asp Val Gly Gly Ser Thr Thr Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Pro
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Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser
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Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Leu Glu Trp Ile
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50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Gln Gln Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asp Ser
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Ala Ser Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
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Thr Ser Tyr Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
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Ala Val Val Met Thr Gln Thr Ala Ser Pro Val Ser Gly Ala Val Gly
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Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu
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Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys
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Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln
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Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Tyr Asp Ala Tyr Arg Leu
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Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Glu Pro Val Gly
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Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Glu
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Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Asn Gly Val Glu Cys
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Val Asp Asn Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
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Ala Val Val Met Thr Gln Thr Ala Ser Pro Val Ser Gly Ala Val Gly
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Claims (20)
- 인간 IgG에 특이적으로 결합하는 단리된 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 부분은 각각 다음을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) 1~3 및 경쇄 CDR1~3을 포함하는, 단리된 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분:
서열 번호 27~32,
서열 번호 33~38,
서열 번호 39~44,
서열 번호 45~50,
서열 번호 51~56, 또는
서열 번호 57~62. - 제1항에 있어서, 상기 항체 또는 부분은 각각 다음을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는, 단클론 항체 또는 항원 결합 부분:
서열 번호 13 및 19,
서열 번호 14 및 20,
서열 번호 15 및 21,
서열 번호 16 및 22,
서열 번호 17 및 23, 또는
서열 번호 18 및 24. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체는 토끼 IgG 항체인, 단클론 항체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호 25의 중쇄 불변 영역 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호 26의 경쇄 불변 영역 아미노 서열을 포함하는, 단클론 항체.
- 제1항에 있어서, 리더 서열을 포함하거나 포함하지 않는, 각각 다음의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 단클론 항체:
서열 번호 63 및 69,
서열 번호 64 및 70,
서열 번호 65 및 71,
서열 번호 66 및 72,
서열 번호 67 및 73, 또는
서열 번호 68 및 74. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 검출가능한 표지를 추가로 포함하는, 단클론 항체 또는 항원 결합 부분.
- 조성물 또는 키트로서, 수성 완충 용액에 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 단클론 항체 또는 항원 결합 부분을 포함하는, 조성물 또는 키트.
- 단리된 핵산 분자로서, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 단클론 항체 또는 항원 결합 부분의 중쇄, 경쇄, 또는 이들 둘 모두를 코딩하는, 단리된 핵산 분자.
- 제8항에 있어서, 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 및/또는 12를 포함하는, 핵산 분자.
- 제9항에 있어서, 다음을 포함하는, 핵산 분자:
서열 번호 1 및 7,
서열 번호 2 및 8,
서열 번호 3 및 9,
서열 번호 4 및 10,
서열 번호 5 및 11, 또는
서열 번호 6 및 12. - 발현 구축물로서, 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항의 핵산 분자를 포함하는, 발현 구축물.
- 숙주 세포로서, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 단클론 항체 또는 항원 결합 부분의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 숙주 세포.
- 제12항에 있어서, 숙주 세포는 포유동물 세포인, 숙주 세포.
- 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 생산하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는, 방법:
상기 항체 또는 부분의 중쇄 및 경쇄의 발현을 허용하는 조건 하에서 제13항의 숙주 세포를 배양하는 단계, 및
배양된 세포 또는 세포 배양물의 상청액으로부터 상기 항체 또는 부분을 단리하는 단계. - 샘플에서 인간 IgG 또는 이의 단편을 검출하는 방법으로서, 샘플을 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 하나 이상의 단클론 항체 또는 항원 결합 부분과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 제15항에 있어서, 샘플은 인간 IgG 불변 영역 또는 이의 단편을 포함하는 항체가 투여된 동물로부터 얻어지는, 방법.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 인간 IgG 불변 영역은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 불변 영역인, 방법.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 동물은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 불변 영역을 포함하는 항체의 Fab 또는 F(ab')2 단편이 투여된 것인, 방법.
- 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플은 조직 샘플, 선택적으로 혈액, 혈청, 또는 혈장 샘플인, 방법.
- 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 동물은 비-인간 영장류, 선택적으로 시노몰구스(cynomolgus) 원숭이 또는 레수스(rhesus) 원숭이인, 방법.
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