KR20230015005A - 신규한 퀴논 유도체 - Google Patents
신규한 퀴논 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230015005A KR20230015005A KR1020210096244A KR20210096244A KR20230015005A KR 20230015005 A KR20230015005 A KR 20230015005A KR 1020210096244 A KR1020210096244 A KR 1020210096244A KR 20210096244 A KR20210096244 A KR 20210096244A KR 20230015005 A KR20230015005 A KR 20230015005A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- mmol
- compound represented
- Prior art date
Links
- 150000004059 quinone derivatives Chemical class 0.000 title claims description 8
- VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC(O)=C21 VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 164
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 108
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 16
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- -1 acetoxy-substituted benzene Chemical class 0.000 abstract description 35
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000009509 drug development Methods 0.000 abstract description 4
- JAAGHUBILRENEC-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[g]indazole Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C=NN2 JAAGHUBILRENEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 83
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 40
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000011140 membrane chromatography Methods 0.000 description 26
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 18
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 9
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 description 4
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 4
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKDZMKALJIYVNU-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[f]indazole Chemical group C1=CC=C2C=C3C=NNC3=CC2=C1 XKDZMKALJIYVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPWAJLGHACDYQS-UHFFFAOYSA-N (2-methoxypyrimidin-5-yl)boronic acid Chemical compound COC1=NC=C(B(O)O)C=N1 YPWAJLGHACDYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1B(O)O NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJLWJOEZRVRNL-UHFFFAOYSA-N (2-methylpyrimidin-5-yl)boronic acid Chemical compound CC1=NC=C(B(O)O)C=N1 BTJLWJOEZRVRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJQCPCFFYBKRLM-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC(B(O)O)=C1 BJQCPCFFYBKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBLFZIBJXUQVRF-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Br)C=C1 QBLFZIBJXUQVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWMJEUJXWVZSAG-UHFFFAOYSA-N (4-ethenylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=C)C=C1 QWMJEUJXWVZSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WIKBZUXHNPONPP-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-iodo-2-(trifluoromethyl)propane Chemical compound FC(F)(F)C(I)(C(F)(F)F)C(F)(F)F WIKBZUXHNPONPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVWIRAXBVMPXOX-UHFFFAOYSA-N [C].C1=CN=CN=C1 Chemical group [C].C1=CN=CN=C1 WVWIRAXBVMPXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 201000004988 autoimmune vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- CYEFKCRAAGLNHW-UHFFFAOYSA-N furan-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=COC=1 CYEFKCRAAGLNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 201000010453 lymph node cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008006 pharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC=C1 JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038531 phenylhydrazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- HZFPPBMKGYINDF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CN=CN=C1 HZFPPBMKGYINDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 201000011096 spinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014618 spinal cord cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CSC=1 QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003957 thoracic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 벤젠, 퀴논(quinone) 또는 아세톡시기 치환 벤젠, 및 피라졸론(Pyrazolone)이 나란히 결합된 구조를 모체로 하는 벤조인다졸 유도체로서 1,4-디히드록시-2-나프토익산을 출발물질로 하여 피라졸론 고리를 형성하고 치환기를 부착하는 단계를 거쳐 제조되며, 의약품 개발의 후보물질 또는 중간체로서 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 퀴논 유도체에 관한 것이다.
인다졸(indazole) 또는 아이소인다졸(isoindazole)은 헤테로고리 방향족 유기화합물(heterocyclic aromatic organic compound)로서 벤젠 고리와 피라졸 고리가 융합된 구조이다. 인다졸 유도체는 자연계에는 거의 존재하지 않으나, 생물학적 활성이 있어 의약품 개발의 후보군 또는 의약품개발의 중간체로 연구되고 있다. 인다졸 유도체의 합성방법으로는 오쏘-하이드라진 신남산(ortho-hydrazine cinnamic acid)으로부터 합성하는 방법이 알려져 있다. 그러나 인다졸에 벤젠고리가 더 치환되고 퀴논 구조를 포함하는 벤조[f]인다졸 구조 및 이의 유도체는 알려져 있지 않으며, 2-나프토익산(2-naphthoic acid)으로부터 퀴논 구조를 포함하는 벤조[f]인다졸 유도체를 합성하는 방법 또한 알려진 바가 없다.
IL-2는 흉선의 Regulatory T cell(Treg) 생성에 필수적일 뿐만 아니라 말초 Treg의 증식 및 항원 특이적 T 세포의 활성화를 조절한다. IL-2는 이의 강력한 T 세포 성장 인자 활성으로 인해 암 및 AIDS 환자에서 면역 활성을 높이거나, 이식 환자 및 자가면역 질환 환자에서 원치 않는 면역 반응을 억제하기 위한 표적으로서 연구되고 있다. 그러나 퀴논 구조를 포함하는 벤조[f]인다졸 구조 및 이의 유도체의 IL-2 활성에 미치는 효과는 알려진 바가 없다.
일 구체예에 따르면 퀴논 구조를 포함하는 벤조인다졸 유도체 및 이의 제조방법을 제공한다.
일 양상은 하기 화학식 1 또는 2 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1 및 화학식 2에서, R1은 비치환 또는 치환된 페닐기, 비치환 또는 치환된 피리미딜기, 퓨린기, 또는 싸이오펜기이고, 상기 치환된 페닐기는 C1 내지 C4 알킬기, 비닐기, 메톡시기, 할로겐, 또는 나이트로기로 치환된 것이고, 상기 치환된 피리미딜기는 메틸기 또는 메톡시기로 치환된 것이고, 상기 R2는 수소, 메틸기, 또는 페닐기이다.
상기 화학식 1의 구조는 벤젠, 퀴논(quinone), 및 피라졸론(Pyrazolone)이 나란히 결합된 구조를 모체로 하며 피라졸론의 질소에 치환기가 결합된 형태로서 기존에 알려진 바가 없다.
상기 화학식 2의 구조는 벤젠, 아세톡시(OAc)기 치환 벤젠, 및 피라졸론이 나란히 결합된 구조를 모체로 하며 피라졸론의 질소에 치환기가 결합된 형태로서 기존에 알려진 바가 없다.
상기 R1의 치환된 페닐기의 치환기는 피라졸론 모이어티의 질소를 기준으로 오쏘, 메타, 또는 파라 위치에 치환된 것일 수 있다.
상기 R1의 피리미딜기는 피라졸론 모이어티의 질소와 피리미딜기의 탄소가 결합된 것일 수 있으며, 피리미딘 기준 4 내지 6번 탄소에 결합된 것일 수 있다. 상기 치환된 피리미딜기의 치환기는 피리미딘 탄소에 결합된 것일 수 있으며, 예를 들면 피리미딘 기준 2번 탄소에 결합된 것일 수 있다.
상기 C1 내지 C4 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기일 수 있다.
상기 할로겐은 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다.
다른 양상은 하기 표 1의 화학식 3 내지 21 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
| 화학식 3 |
 |
화학식 13 |
 |
| 화학식 4 |
 |
화학식 14 |
 |
| 화학식 5 |
 |
화학식 15 |
 |
| 화학식 6 |
 |
화학식 16 |
 |
| 화학식 7 |
 |
화학식 17 |
 |
| 화학식 8 |
 |
화학식 18 |
 |
| 화학식 9 |
 |
화학식 19 |
 |
| 화학식 10 |
 |
화학식 20 |
 |
| 화학식 11 |
 |
화학식 21 |
 |
| 화학식 12 |
 |
상기 화학식 3의 화합물의 명칭은 2-파라-톨릴-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-(p-Tolyl)-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione)일 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물의 명칭은 2-메타-톨릴-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-(m-Tolyl)-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione)일 수 있다.
상기 화학식 5의 화합물의 명칭은 2-오르쏘-톨릴-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-(o-Tolyl)-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione)일 수 있다.
상기 화학식 6의 화합물의 명칭은 2-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-Phenyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione)일 수 있다.
상기 화학식 7의 화합물의 명칭은 2-(4-메톡시페닐)-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-(4-Methoxyphenyl)-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione)일 수 있다.
상기 화학식 8의 화합물의 명칭은 2-(4-t-뷰틸페닐)-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-(4-t-butylphenyl)-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione)일 수 있다.
상기 화학식 9의 화합물의 명칭은 2-(4-바이닐페닐)-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-(4-Vinylphenyl)-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione)일 수 있다.
상기 화학식 10의 화합물의 명칭은 2-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-(4-Fluorophenyl)-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione)일 수 있다.
상기 화학식 11의 화합물의 명칭은 2-(4-클로로페닐)-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-(4-Chlorophenyl)-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione)일 수 있다.
상기 화학식 12의 화합물의 명칭은 2-(4-브로모페닐)-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-(4-Bromophenyl)-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione)일 수 있다.
상기 화학식 13의 화합물의 명칭은 2-(4-나이트로페닐)-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-(4-Nitrophenyl)-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione)일 수 있다.
상기 화학식 14의 화합물의 명칭은 2-(3-퓨라닐)-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-(3-Furanyl)-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione)일 수 있다.
상기 화학식 15의 화합물의 명칭은 2-(싸이오펜-3-일)-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-(Thiophen-3-yl)-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione)일 수 있다.
상기 화학식 16의 화합물의 명칭은 2-(5-피리미디닐)-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-(5-Pyrimidinyl)-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione)일 수 있다.
상기 화학식 17의 화합물의 명칭은 2-(2-메틸-5-피리미디닐)-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-(2-Methyl-5-pyrimidinyl)-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione)일 수 있다.
상기 화학식 18의 화합물의 명칭은 2-(2-메톡시-5-피리미디닐)-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-(2-Methoxy-5-pyrimidinyl)-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione)일 수 있다.
상기 화학식 19의 화합물의 명칭은 1-메틸-2-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(1-Methyl-2-phenyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione)일 수 있다.
상기 화학식 20의 화합물의 명칭은 3-옥소-2-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[f]인다졸-4,9-다이일 다이아세테이트(3-Oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-Benzo[f]indazole-4,9-diyl diacetate) 일 수 있다.
상기 화학식 21의 화합물의 명칭은 1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(1-Phenyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione)일 수 있다.
상기 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻을 수 있다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 나이트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸 벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 베타-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등이 포함될 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻을 수 있다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 적합할 수 있다.
또 다른 양상은, 하기 반응식 1에서 나타낸 바와 같이, 화학식 A로 표현되는 1,4-디히드록시-2-나프토익산(1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid)을 출발물질로 하여 화학식 B로 표현되는 화합물을 합성하는 1단계; 화학식 B로 표현되는 화합물로부터 화학식 C로 표현되는 화합물을 합성하는 2단계; 화학식 C로 표현되는 화합물로부터 화학식 D로 표현되는 화합물을 합성하는 3단계; 화학식 D로 표현되는 화합물로부터 화학식 E로 표현되는 화합물을 합성하는 4단계; 및 화학식 E로 표현되는 화합물로부터 화학식 F로 표현되는 화합물을 합성하는 5단계;를 포함하는 퀴논 유도체 합성 방법을 제공한다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서 R1은 비치환 또는 치환된 페닐기, 비치환 또는 치환된 피리미딜기, 퓨린기, 또는 싸이오펜기이고, 상기 치환된 페닐기는 C1 내지 C4 알킬기, 비닐기, 메톡시기, 할로겐, 또는 나이트로기로 치환된 것이고, 상기 치환된 피리미딜기는 메틸기 또는 메톡시기로 치환된 것이다.
상기 단계 1은 1,4-디히드록시-2-나프토익산(1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid)의 히드록시기를 메톡시기로 전환하고, 카르복시산을 메틸에스테르로 전환하고, 브롬(Br)를 치환시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 단계 1은 1,4-디히드록시-2-나프토익산(1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid)의 히드록시기에 메틸기를 전달하여 메톡시기로 전환하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 단계 1은 1,4-디히드록시-2-나프토익산의 카르복시기를 메틸에스테르로 전환하는 단계를 포함할 수 있다. 일 실시예에 따르면 디메틸설페이트(dimethyl sulfate)를 사용하여 메틸화를 진행할 수 있다. 상기 단계 1은 브롬기를 치환시키는 단계를 포함할 수 있다. 일 실시예에 따르면 N-bromosuccinimide를 사용하여 브롬기 치환을 수행하고, KOH등 염기를 처리하여 메틸에스테르를 카복실산으로 회복시키는 단계를 포함할 수 있다. 브롬기 치환은 메톡시기로 전환 후 진행할 수 있다.
상기 단계 2는 카복실기에 t-부틸 치환 하이드라진기를 치환하는 단계이다. 일 실시예에 따르면 아실 클로라이드로 전환 후 tert-butyl carbazate를 처리하여 수행할 수 있다.
상기 단계 3은 피라졸론 고리를 형성하는 단계이다. 일 실시예에 따르면 CuI로 브롬기를 요오드기로 치환함으로써 고리형성 반응을 수행할 수 있다.
상기 단계 4는 질소에 치환기를 부착하는 단계이다. 피라졸론 모이어티의 2개의 질소 중 1개는 t-부틸기(Boc)가 부착되어 있으므로 치환기가 없는 질소에 치환기가 부착될 수 있다.
상기 단계 5는 Boc를 제거하고 메톡시기를 케톤기로 산화시키는 단계이다.
일 구체예에 따르면, 상기 퀴논 유도체 합성 방법은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 F로 표시되는 화합물로부터 화학식 G로 표시되는 화합물을 합성하는 6 단계를 더 포함할 수 있다.
[반응식 2]
상기 반응식 2에서 R2는 수소, 메틸기, 또는 페닐기이다.
일 실시예에 따르면 상기 단계 6은 MeI, PhI 등을 사용하여 수행할 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 퀴논 유도체 합성 방법은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 F로 표시되는 화합물로부터 화학식 H로 표시되는 화합물을 합성하는 7단계를 더 포함할 수 있다.
[반응식 3]
일 실시예에 따르면 상기 단계 7은 소듐아세테이트(CH3COONa)와 무수아세트산(acetic anhydride)을 처리하여 수행할 수 있다.
또 다른 양상은 하기 반응식 4에서 나타낸 바와 같이, 화학식 A로 표현되는 1,4-디히드록시-2-나프토익산을 출발물질로 하여 화학식 B로 표현되는 화합물을 합성하는 1단계; 화학식 B로 표현되는 화합물로부터 화학식 I로 표현되는 화합물을 합성하는 2단계; 화학식 I로 표현되는 화합물로부터 화학식 J로 표현되는 화합물을 합성하는 3단계; 및 화학식 J로 표현되는 화합물로부터 화학식 K로 표현되는 화합물을 합성하는 5단계;를 포함하는 퀴논 유도체 합성 방법을 제공한다.
[반응식 4]
상기 반응식 4에서 R3은 비치환 또는 치환된 페닐기, 비치환 또는 치환된 피리미딜기, 퓨린기, 싸이오펜기, 또는 C1 내지 C4 알킬기이고, 상기 치환된 페닐기는 C1 내지 C4 알킬기, 비닐기, 메톡시기, 할로겐, 또는 나이트로기로 치환된 것이고, 상기 치환된 피리미딜기는 메틸기 또는 메톡시기로 치환된 것이다.
상기 반응식 4의 단계 1, 단계 2, 단계 3, 단계 5는 상기 반응식 1에서 설명한 내용과 동일하다.
또 다른 양상은, 상기 화학식 3 내지 화학식 21 중 어느 하나로 표현되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 IL-2의 발현을 증가시킴으로써 면역을 강화하여 암 예방 또는 치료에 효과를 나타낼 수 있다. 예를 들면, 상기 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 화학식 3, 4, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 및 21로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다.
상기 암은 예를 들면 편평상피 세포암, 복막암, 전립선암, 두부암, 경부암, 안암, 구강암, 인후암, 식도암, 기관지암, 후두암, 인두암, 갑상선암, 흉부암, 골암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 방광암, 담낭암, 자궁암, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 질암, 음문암, 고환암, 음경암, 항문암, 피부암, 혈액암, 림프절암, 신장암, 간암, 창자암, 침샘암, 췌장암, 뇌암, 척추암, 부신암 또는 백혈병일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
또 다른 양상은, 상기 화학식 3 내지 화학식 21 중 어느 하나로 표현되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는 면역 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 면역 억제용 약학적 조성물은 IL-2의 발현을 감소시킴으로써 면역을 억제하는 효과를 나타낼 수 있다. 예를 들면, 상기 면역 억제용 조성물은 화학식 5, 9, 및 19로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다.
상기 면역 억제용 약학적 조성물은 기증장기 또는 인공장기 등의 이식편 거부반응의 감소에 사용될 수 있다.
상기 면역 억제용 약학적 조성물은 자가면역질환 치료 또는 개선에 사용될 수 있다. 상기 자가면역질환은 류마티스 관절염, 아토피, 건선, 루푸스, 알레르기 질환, 아프타구내염, 천식, 당뇨병, 크론병, 전신 경화증, 자가면역성 뇌척수염, 그레이브스병, 자가면역성 간염, 자가면역성 혈관염, 쇼그렌 증후군 등일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 약학적 조성물의 적절한 유효량은 치료를 요하는 질환에 대한 생체내(in vivo) 및 시험관내(in vitro) 모델 시스템에서 해당 화합물을 실험함으로써 결정될 수 있다. 상기 유효량(therapeutically effective amount)이란, 치료를 요하는 병의 증상을 경감 또는 줄이거나 예방을 요하는 병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 줄이거나 지연시키는데 유효한 활성 성분의 양을 의미할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 경구, 비경구, 국소, 또는 국부적으로 투여될 수 있다. 상기 약학적 조성물의 적절한 투여량, 투여 빈도 및 투여 기간은 제형과 환자의 임상 증상, 연령 및 동반된 의학적인 병태에 따라 적절히 설정될 수 있다.
일 구체예에 따른 화합물은 의약품 개발의 후보물질 또는 중간체로서 사용될 수 있다.
이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통해 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 2-파라-톨릴-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 (KHQ001) 제조
단계 1-1-1: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid (1.0 g, 4.9 mmol)를 담고 아세톤 10 mL를 가해 녹인 후, 디메틸설페이트(2.3 mL, 24.5 mmol)와 포타슘 카보네이트 (18.3 g, 132.3 mmol)를 가한 뒤, 환류하에 밤샘 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후 실온으로 냉각시켰다. 물을 가하여 반응을 종결시킨 후, 남아있는 포타슘 카보네이트를 여과하여 제거하였다. 여과액을 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3 회 추출하고, 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 93%의 수득률이 확인되었다. 수득한 화합물의 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.19-8.14 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
단계 1-1-2: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기를 조성한 후 앞선 단계 1-1-1의 생성물 (7.7 g, 31.3 mmol)을 넣고 디메틸포름아마이드에 녹여준 후, N-bromosuccinimide (NBS, 6.1 g, 34.4 mmol)를 가하고 실온에서 밤샘 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 반응 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 98%의 수득률이 확인되었다. 수득한 화합물의 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.13-8.09 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
단계 1-1-3: 앞선 단계 1-1-2의 생성물(15.7 g, 48.4 mmol)을 건조된 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 포타슘 하이드록사이드(13.6 g, 241.7 mmol)를 넣은 후 테트라하이드로퓨란 50 mL, 메탄올 50 mL, 물 100 mL를 가하여 환류하에 2일간 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 실온으로 냉각시켰다. 식힌 반응 용액에 포타슘 카보네이트 포화용액과 소듐 클로라이드 포화용액을 가하여 생성물을 염 상태로 석출시켰다. 이를 여과한 뒤, 물에 녹이고 진한 염산을 가하고 석출된 생성물을 여과하고, 물로 세척하여 94%의 수득률로 화학식 2의 화합물을 얻었다. 수득한 화합물 2의 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 13.75 (s, 1H), 8.13-8.06 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
단계 1-2: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 1-1-3에서 얻은 화학식 2의 화합물 (2.0 g, 6.4 mmol)을 넣고 아르곤 분위기를 조성한 후 디클로로메테인 30 mL에 녹였다. 디메틸포름아마이드는 촉매량만큼 넣고, 옥살릴 클로라이드 (1.2 mL, 14.1 mmol)를 가하여 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 감압하에 유기용매를 제거한 뒤, 추가로 1시간 동안 진공 건조시켰다. 다시 아르곤 분위기를 조성한 후 디클로로메테인 50 mL에 녹였다. 피리딘 1.3 mL 와 tert-butyl carbazate (BocNHNH2) (1.02 g, 7.7 mmol)을 가한 후 실온에서 밤샘 교반시켰다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 얼음물에 냉각시킨 뒤, 3M 염산을 가하여 반응을 종결시켰다. 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 디클로로메테인을 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 정량적인 수득률을 확인하고 화학식 3의 화합물을 얻었다. 수득한 화합물 3의 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm 8.09 (d, 2H, J = 9.5 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
단계 1-3: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 1-2에서 얻은 화학식 3의 화합물 (1.2 g, 2.8 mmol)을 넣고, copper iodide (0.027 g, 0.14 mmol), 세슘 카보네이트 (Cs2CO3) (1.1 g, 3.4 mmol) 및 1,10-페난쓰롤린(1,10-phenanthroline) (0.051 g, 0.28 mmol)을 넣고 아르곤 분위기를 조성한 후 DMSO 28 mL을 가하여 60 ℃로 20시간 동안 반응시켰다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 실온으로 냉각시켰다. 3M 염산을 가하여 반응을 종결하였다. 용액을 분별깔때기로 옮기고 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 89%의 수득률이 확인되어 화학식 4의 화합물을 얻었다. 수득한 화합물 4의 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm 10.07 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.30 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
단계 1-4: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 1-3에서 얻은 화학식 4의 화합물 (0.1 g, 0.29 mmol)을 넣고, p-tolylboronic acid (0.20 g, 1.45 mmol) 와 copper acetate (0.079 g, 0.44 mmol)을 넣고 디클로로메테인 0.6 mL, 피리딘 0.5 mL을 가하여 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 1M 염산을 가하여 반응을 종결시켰다. 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 91%의 수득률이 확인되어 화학식 5의 화합물을 얻었다. 수득한 화합물 5의 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.29 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.76 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 4.24 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
단계 1-5: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 1-4에서 얻은 화학식 5의 화합물(0.1 g, 0.23 mmol)에 아세토나이트릴(ACN) 2.3 mL와 디메틸포름아마이드(DMF) 1.0 mL를 가하였다. 얼음물에 온도를 낮춘 뒤 세릭 암모늄 나이트레이트(Ceric ammonium nitrate, CAN) (0.38 g, 0.69 mmol)를 물 2.3 mL에 천천히 가하여 0 ℃부터 실온까지 1시간 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 반응 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 건조된 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-파라-톨릴-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ001)을 제조하였으며, 수득률은 약 87%였다. 수득한 KHQ001의 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.08 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.78 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 2.31 (s, 3H).
실시예 2: 2-메타-톨릴-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 (KHQ002) 제조
단계 2-1 내지 2-3: 상기 실시예 1의 단계 1-1 내지 단계 1-3와 동일한 방법으로 화합물 4를 수득하였다.
단계 2-4: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 2-3에서 얻은 화학식 4의 화합물 (0.1 g, 0.29 mmol)을 넣고, m-tolylboronic acid (0.20 g, 1.45 mmol)와 copper acetate (0.079 g, 0.44 mmol)을 넣고 디클로로메테인 0.6 mL, 피리딘 0.5 mL을 가하여 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 1M 염산을 가하여 반응을 종결하였다. 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 5의 화합물을 얻었으며, 수득률은 약 61%였다. 화학식 5의 화합물 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.28 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.75 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.08 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.23 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
단계 2-5: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 2-4에서 얻은 화학식 5의 화합물(0.1 g, 0.23 mmol)에 아세토나이트릴(ACN) 2.3 mL 와 디메틸포름아마이드(DMF) 1.0 mL를 가하였다. 얼음물에 온도를 낮춘 뒤 세릭 암모늄 나이트레이트(Ceric ammonium nitrate, CAN) (0.38 g, 0.69 mmol)를 물 2.3 mL에 천천히 가하여 0 ℃부터 실온까지 1시간 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 반응 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 건조된 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-m-톨릴-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ002)을 제조하였으며, 수득률은 약 79%였다. KHQ002의 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.08 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.79 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.70 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 2.35 (s, 3H).
실시예 3: 2-오르쏘-톨릴-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 (KHQ003) 제조
단계 3-1 내지 3-3: 상기 실시예 1의 단계 1-1 내지 단계 1-3와 동일한 방법으로 화합물 4를 수득하였다.
단계 3-4: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 3-3에서 얻은 화학식 4의 화합물 (0.1 g, 0.29 mmol)을 넣고, o-tolylboronic acid (0.20 g, 1.45 mmol)와 copper acetate (0.079 g, 0.44 mmol)을 넣고 디클로로메테인 0.6 mL, 피리딘 0.5 mL을 가하여 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 1M 염산을 가하여 반응을 종결하였다. 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 5의 화합물을 얻었으며, 수득률은 약 78%였다. 화학식 5의 화합물 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.31-8.26 (m, 2H), 7.75 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).
단계 3-5: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 3-4에서 얻은 화학식 5의 화합물(0.1 g, 0.23 mmol)에 아세토나이트릴(ACN) 2.3 mL 와 디메틸포름아마이드(DMF) 1.0 mL를 가하였다. 얼음물에 온도를 낮춘 뒤 세릭 암모늄 나이트레이트(Ceric ammonium nitrate, CAN) (0.38 g, 0.69 mmol)를 물 2.3 mL에 천천히 가하여 0 ℃부터 실온까지 1시간 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 반응 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 건조된 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-오르쏘-톨릴-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ003)을 제조하였으며, 수득률은 약 59%였다. KHQ003의 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.07 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 7.76 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.30-7.26 (m, 4H), 2.18 (s, 3H).
실시예 4: 2-페닐-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ004) 제조
단계 4-1 내지 4-3: 상기 실시예 1의 단계 1-1 내지 단계 1-3와 동일한 방법으로 화합물 4를 수득하였다.
단계 4-4: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 4-3에서 얻은 화학식 4의 화합물 (0.1 g, 0.29 mmol)을 넣고, phenylboronic acid (0.18 g, 1.45 mmol)와 copper acetate (0.079 g, 0.44 mmol)을 넣고 디클로로메테인 0.6 mL, 피리딘 0.5 mL을 가하여 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 1M 염산을 가하여 반응을 종결하였다. 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 5의 화합물을 얻었으며, 수득률은 약 95%였다. 화학식 5의 화합물 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.30 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.77 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.68-7.63 (m, 3H), 7.50 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 4.25 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
단계 4-5: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 4-4에서 얻은 화학식 5의 화합물(0.1 g, 0.23 mmol)에 아세토나이트릴(ACN) 2.3 mL 와 디메틸포름아마이드(DMF) 1.0 mL를 가하였다. 얼음물에 온도를 낮춘 뒤 세릭 암모늄 나이트레이트(Ceric ammonium nitrate, CAN) (0.38 g, 0.69 mmol)를 물 2.3 mL에 천천히 가하여 0 ℃부터 실온까지 1시간 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 반응 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 건조된 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-페닐-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 (KHQ004)을 제조하였으며, 수득률은 약 63%였다. KHQ004의 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.08 (d, 4H, J = 7.7 Hz), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.40 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.17 (m, 1H).
실시예 5: 2-(4-메톡시페닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ005) 제조
단계 5-1 내지 5-3: 상기 실시예 1의 단계 1-1 내지 단계 1-3와 동일한 방법으로 화합물 4를 수득하였다.
단계 5-4: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 5-3에서 얻은 화학식 4의 화합물 (0.1 g, 0.29 mmol)을 넣고, 4-methoxyphenylboronic acid (0.22 g, 1.45 mmol)와 copper acetate (0.079 g, 0.44 mmol)을 넣고 디클로로메테인 0.6 mL, 피리딘 0.5 mL을 가하여 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 1M 염산을 가하여 반응을 종결하였다. 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 5의 화합물을 얻었으며, 수득률은 약 92%였다. 화학식 5의 화합물 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.27 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.74 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.23 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
단계 5-5: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 5-4에서 얻은 화학식 5의 화합물(0.1 g, 0.23 mmol)에 아세토나이트릴(ACN) 2.3 mL 와 디메틸포름아마이드(DMF) 1.0 mL를 가하였다. 얼음물에 온도를 낮춘 뒤 세릭 암모늄 나이트레이트(Ceric ammonium nitrate, CAN) (0.38 g, 0.69 mmol)를 물 2.3 mL에 천천히 가하여 0 ℃부터 실온까지 1시간 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 반응 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 건조된 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-(4-메톡시페닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ005)을 제조하였으며, 수득률은 약 85%였다. KHQ005의 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.08 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.78 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 3.77 (s, 3H).
실시예 6: 2-(4-터트-뷰틸페닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 (KHQ006) 제조
단계 6-1 내지 6-3: 상기 실시예 1의 단계 1-1 내지 단계 1-3와 동일한 방법으로 화합물 4를 수득하였다.
단계 6-4: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 6-3에서 얻은 화학식 4의 화합물 (0.1 g, 0.29 mmol)을 넣고, 4-tert-butylboronic acid (0.26 g, 1.45 mmol) 와 copper acetate (0.079 g, 0.44 mmol)을 넣고 디클로로메테인 0.6 mL, 피리딘 0.5 mL을 가하여 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 1M 염산을 가하여 반응을 종결하였다. 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 5의 화합물을 얻었으며, 수득률은 약 94%였다. 화학식 5의 화합물 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.28 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.75 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.55-7.47 (m, 4H), 4.23 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.29 (s, 9H).
단계 6-5: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 6-4에서 얻은 화학식 5의 화합물(0.1 g, 0.23 mmol)에 아세토나이트릴(ACN) 2.3 mL 와 디메틸포름아마이드(DMF) 1.0 mL를 가하였다. 얼음물에 온도를 낮춘 뒤 세릭 암모늄 나이트레이트(Ceric ammonium nitrate, CAN) (0.38 g, 0.69 mmol)를 물 2.3 mL에 천천히 가하여 0 ℃부터 실온까지 1시간 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 반응 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 건조된 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-(4-터트-뷰틸페닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ006)을 제조하였으며, 수득률은 약 79%였다. KHQ006의 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.08-7.99 (m, 4H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.41 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 1.30 (s, 9H).
실시예 7: 2-(4-바이닐페닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 (KHQ007) 제조
단계 7-1 내지 7-3: 상기 실시예 1의 단계 1-1 내지 단계 1-3와 동일한 방법으로 화합물 4를 수득하였다.
단계 7-4: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 7-3에서 얻은 화학식 4의 화합물 (0.1 g, 0.29 mmol)을 넣고, 4-vinylphenylboronic acid (0.21 g, 1.45 mmol)와 copper acetate (0.079 g, 0.44 mmol)을 넣고 디클로로메테인 0.6 mL, 피리딘 0.5 mL을 가하여 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 1M 염산을 가하여 반응을 종결하였다. 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 5의 화합물을 얻었으며, 수득률은 약 33%였다. 화학식 5의 화합물 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.28 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.75 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.66-7.56 (m, 5H), 6.81-6.70 (m, 1H), 5.85 (d, 1H, J = 17.6), 5.27 (d, 1H, J = 11.0), 4.24 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
단계 7-5: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 7-4에서 얻은 화학식 5의 화합물(0.1 g, 0.23 mmol)에 아세토나이트릴(ACN) 2.3 mL 와 디메틸포름아마이드(DMF) 1.0 mL를 가하였다. 얼음물에 온도를 낮춘 뒤 세릭 암모늄 나이트레이트(Ceric ammonium nitrate, CAN) (0.38 g, 0.69 mmol)를 물 2.3 mL에 천천히 가하여 0 ℃부터 실온까지 1시간 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 반응 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 건조된 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-(4-바이닐페닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ007)을 제조하였으며, 수득률은 약 94%였다. KHQ007의 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.12-8.04 (m, 4H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.50 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 6.77-6.67 (m, 1H), 5.79 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 5.21 (d, 1H, J = 11.0 Hz).
실시예 8: 2-(4-플루오로페닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 (KHQ008) 제조
단계 8-1 내지 8-3: 상기 실시예 1의 단계 1-1 내지 단계 1-3와 동일한 방법으로 화합물 4를 수득하였다.
단계 8-4: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 8-3에서 얻은 화학식 4의 화합물 (0.1 g, 0.29 mmol)을 넣고, 4-fluorophenylboronic acid (0.20 g, 1.45 mmol)와 copper acetate (0.079 g, 0.44 mmol)을 넣고 디클로로메테인 0.6 mL, 피리딘 0.5 mL을 가하여 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 1M 염산을 가하여 반응을 종결하였다. 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 5의 화합물을 얻었으며, 수득률은 약 92%였다. 화학식 5의 화합물 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.30 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.77 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.68-7.63 (m, 3H), 7.34 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 4.25 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
단계 8-5: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 8-4에서 얻은 화학식 5의 화합물(0.1 g, 0.23 mmol)에 아세토나이트릴(ACN) 2.3 mL 와 디메틸포름아마이드(DMF) 1.0 mL를 가하였다. 얼음물에 온도를 낮춘 뒤 세릭 암모늄 나이트레이트(Ceric ammonium nitrate, CAN) (0.38 g, 0.69 mmol)를 물 2.3 mL에 천천히 가하여 0 ℃부터 실온까지 1시간 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 반응 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 건조된 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ008)을 제조하였으며, 수득률은 약 36%였다. KHQ008 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.15-8.05 (m, 4H), 7.78 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.25 (t, 2H, J = 8.9 Hz).
실시예 9: 2-(4-클로로페닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 (KHQ009) 제조
단계 9-1 내지 9-3: 상기 실시예 1의 단계 1-1 내지 단계 1-3와 동일한 방법으로 화합물 4를 수득하였다.
단계 9-4: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 9-3에서 얻은 화학식 4의 화합물 (0.1 g, 0.29 mmol)을 넣고, 4-chlorophenylboronic acid (0.23 g, 1.45 mmol)와 copper acetate (0.079 g, 0.44 mmol)을 넣고 디클로로메테인 0.6 mL, 피리딘 0.5 mL을 가하여 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 1M 염산을 가하여 반응을 종결하였다. 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 5의 화합물을 얻었으며, 수득률은 약 65%였다. 화학식 5의 화합물 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.30 (d, 2H, J = 9.7 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.68-7.63 (m, 3H), 7.56 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 4.25 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
단계 9-5: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 9-4에서 얻은 화학식 5의 화합물(0.1 g, 0.23 mmol)에 아세토나이트릴(ACN) 2.3 mL 와 디메틸포름아마이드(DMF) 1.0 mL를 가하였다. 얼음물에 온도를 낮춘 뒤 세릭 암모늄 나이트레이트(Ceric ammonium nitrate, CAN) (0.38 g, 0.69 mmol)를 물 2.3 mL에 천천히 가하여 0 ℃부터 실온까지 1시간 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 반응 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 건조된 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-(4-클로로페닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ009)을 제조하였으며, 수득률은 약 73%였다. KHQ009 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.18 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 8.07 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.78 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.8 Hz).
실시예 10: 2-(4-브로모페닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ010) 제조
단계 10-1 내지 10-3: 상기 실시예 1의 단계 1-1 내지 단계 1-3와 동일한 방법으로 화합물 4를 수득하였다.
단계 10-4: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 10-3에서 얻은 화학식 4의 화합물 (0.1 g, 0.29 mmol)을 넣고, 4-bromophenylboronic acid (0.29 g, 1.45 mmol)와 copper acetate (0.079 g, 0.44 mmol)을 넣고 디클로로메테인 0.6 mL, 피리딘 0.5 mL을 가하여 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 1M 염산을 가하여 반응을 종결하였다. 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 5의 화합물을 얻었으며, 수득률은 약 59%였다. 화학식 5의 화합물 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.29 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.77 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 7.70-7.65 (m, 3H), 7.61 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.25 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
단계 10-5: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 10-4에서 얻은 화학식 5의 화합물(0.11g, 0.23 mmol)에 아세토나이트릴(ACN) 2.3 mL 와 디메틸포름아마이드(DMF) 1.0 mL를 가하였다. 얼음물에 온도를 낮춘 뒤 세릭 암모늄 나이트레이트(Ceric ammonium nitrate, CAN) (0.38 g, 0.69 mmol)를 물 2.3 mL에 천천히 가하여 0 ℃부터 실온까지 1시간 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 반응 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 건조된 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-(4-브로모페닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ010)을 제조하였으며, 수득률은 약 73%였다. KHQ010 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.14-8.05 (m, 4H), 7.78 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8.6 Hz).
실시예 11: 2-(4-나이트로페닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 (KHQ011) 제조
단계 11-1 내지 11-3: 상기 실시예 1의 단계 1-1 내지 단계 1-3와 동일한 방법으로 화합물 4를 수득하였다.
단계 11-4: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 11-3에서 얻은 화학식 4의 화합물 (0.1 g, 0.29 mmol)을 넣고, 4-nitrophenylboronic acid (0.24 g, 1.45 mmol)와 copper acetate (0.079 g, 0.44 mmol)을 넣고 디클로로메테인 0.6 mL, 피리딘 0.5 mL을 가하여 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 1M 염산을 가하여 반응을 종결하였다. 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 5의 화합물을 얻었으며, 수득률은 약 60%였다. 화학식 5의 화합물 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.38 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 8.30 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.78 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.27 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
단계 11-5: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 11-4에서 얻은 화학식 5의 화합물(0.1g, 0.23 mmol)에 아세토나이트릴(ACN) 2.3 mL 와 디메틸포름아마이드(DMF) 1.0 mL를 가하였다. 얼음물에 온도를 낮춘 뒤 세릭 암모늄 나이트레이트(Ceric ammonium nitrate, CAN) (0.38 g, 0.69 mmol)를 물 2.3 mL에 천천히 가하여 0 ℃부터 실온까지 1시간 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 반응 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 건조된 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-(4-나이트로페닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ011)을 제조하였으며, 수득률은 약 54%였다. KHQ011 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.48 (d, 2H, J = 9.4 Hz), 8.31 (d, 2H, J = 9.4 Hz), 8.08 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 7.80 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 7.4 Hz).
실시예 12: 2-(3-퓨라닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 (KHQ012) 제조
단계 12-1 내지 12-3: 상기 실시예 1의 단계 1-1 내지 단계 1-3와 동일한 방법으로 화합물 4를 수득하였다.
단계 12-4: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 12-3에서 얻은 화학식 4의 화합물 (0.1 g, 0.29 mmol)을 넣고, 3-furanylboronic acid (0.16 g, 1.45 mmol)와 copper acetate (0.079 g, 0.44 mmol)을 넣고 디클로로메테인 0.6 mL, 피리딘 0.5 mL을 가하여 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 1M 염산을 가하여 반응을 종결하였다. 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 5의 화합물을 얻었으며, 수득률은 약 16%였다. 화학식 5의 화합물 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.30-8.26 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.65 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 6.79 (s, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
단계 12-5: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 12-4에서 얻은 화학식 5의 화합물(0.09g, 0.23mmol)에 아세토나이트릴(ACN) 2.3 mL 와 디메틸포름아마이드(DMF) 1.0 mL를 가하였다. 얼음물에 온도를 낮춘 뒤 세릭 암모늄 나이트레이트(Ceric ammonium nitrate, CAN) (0.38 g, 0.69 mmol)를 물 2.3 mL에 천천히 가하여 0 ℃부터 실온까지 1시간 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 반응 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 건조된 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-(3-퓨라닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ012)을 제조하였으며, 수득률은 약 51%였다. KHQ012 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.21 (s, 1H), 8.05 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 7.75 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.69-7.64 (m, 2H), 6.92 (s, 1H).
실시예 13: 2-(싸이오펜-3-일)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 (KHQ013) 제조
단계 13-1 내지 13-3: 상기 실시예 1의 단계 1-1 내지 단계 1-3와 동일한 방법으로 화합물 4를 수득하였다.
단계 13-4: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 13-3에서 얻은 화학식 4의 화합물 (0.1 g, 0.29 mmol)을 넣고, 3-thienylboronic acid (0.19 g, 1.45 mmol)와 copper acetate (0.079 g, 0.44 mmol)을 넣고 디클로로메테인 0.6 mL, 피리딘 0.5 mL을 가하여 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 1M 염산을 가하여 반응을 종결하였다. 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 5의 화합물을 얻었으며, 수득률은 약 94%였다. 화학식 5의 화합물 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.29 (d, 2H, J = 10.6 Hz), 7.76 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.68-7.61 (m, 3H), 7.37 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 4.26 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
단계 13-5: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 13-4에서 얻은 화학식 5의 화합물(0.1 g, 0.23 mmol)에 아세토나이트릴(ACN) 2.3 mL 와 디메틸포름아마이드(DMF) 1.0 mL를 가하였다. 얼음물에 온도를 낮춘 뒤 세릭 암모늄 나이트레이트(Ceric ammonium nitrate, CAN) (0.38 g, 0.69 mmol)를 물 2.3 mL에 천천히 가하여 0 ℃부터 실온까지 1시간 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 반응 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 건조된 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-(싸이오펜-3-일)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ013)을 제조하였으며, 수득률은 약 58%였다. KHQ013 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.06 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.81 (t, 4H, J = 7.4 Hz), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 1H).
실시예 14: 2-(5-피리미디닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 (KHQ014) 제조
단계 14-1 내지 14-3: 상기 실시예 1의 단계 1-1 내지 단계 1-3와 동일한 방법으로 화합물 4를 수득하였다.
단계 14-4: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 14-3에서 얻은 화학식 4의 화합물 (0.1 g, 0.29 mmol)을 넣고, 5-pyrimidinylboronic acid (0.18 g, 1.45 mmol)와 copper acetate (0.079 g, 0.44 mmol)을 넣고 디클로로메테인 0.6 mL, 피리딘 0.5 mL을 가하여 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 1M 염산을 가하여 반응을 종결하였다. 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 5의 화합물을 얻었으며, 수득률은 약 61%였다. 화학식 5의 화합물 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 9.12 (s, 2H), 9.08 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.78 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 4.27 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
단계 14-5: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 14-4에서 얻은 화학식 5의 화합물(0.05g, 0.12mmol)에 아세토나이트릴(ACN) 1.2 mL 와 디메틸포름아마이드(DMF) 1.2 mL를 가하였다. 얼음물에 온도를 낮춘 뒤 세릭 암모늄 나이트레이트(Ceric ammonium nitrate, CAN) (0.19 g, 0.36 mmol)를 물 1.2 mL에 천천히 가하여 0 ℃부터 실온까지 1시간 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 반응 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 건조된 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-(5-피리미디닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ014)을 제조하였으며, 수득률은 약 41%였다. KHQ014 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 10.16 (s, 2H), 9.12 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.55 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.95 (s, 1H).
실시예 15: 2-(2-메틸-5-피리미디닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 (KHQ015) 제조
단계 15-1 내지 15-3: 상기 실시예 1의 단계 1-1 내지 단계 1-3와 동일한 방법으로 화합물 4를 수득하였다.
단계 15-4: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 15-3에서 얻은 화학식 4의 화합물 (0.1 g, 0.29 mmol)을 넣고, 2-methyl-5-pyrimidinylboronic acid (0.20 g, 1.45 mmol)와 copper acetate (0.079 g, 0.44 mmol)을 넣고 테트라하이드로퓨란 0.6 mL, 트리에틸아민 0.5 mL을 가하여 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 1M 염산을 가하여 반응을 종결하였다. 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 5의 화합물을 얻었으며, 수득률은 약 85%였다. 화학식 5의 화합물 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.97 (s, 2H), 8.31 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.78 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 4.27 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
단계 15-5: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 15-4에서 얻은 화학식 5의 화합물(0.05g, 0.11mmol)에 아세토나이트릴(ACN) 1.1 mL 와 테트라하이드로퓨란 1.1 mL를 가하였다. 얼음물에 온도를 낮춘 뒤 세릭 암모늄 나이트레이트(Ceric ammonium nitrate, CAN) (0.19 g, 0.34 mmol)를 물 1.1 mL에 천천히 가하여 0 ℃부터 실온까지 1시간 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 반응 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 건조된 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-(2-메틸-5-피리미디닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 (KHQ015)을 제조하였으며, 수득률은 약 46%였다. KHQ015 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 10.17 (s, 2H), 7.87 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.30 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.53 (s, 1H), 2.69 (s, 3H).
실시예 16: 2-(2-메톡시-5-피리미디닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 (KHQ016) 제조
단계 16-1 내지 16-3: 상기 실시예 1의 단계 1-1 내지 단계 1-3와 동일한 방법으로 화합물 4를 수득하였다.
단계 16-4: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 16-3에서 얻은 화학식 4의 화합물 (0.1 g, 0.29 mmol)을 넣고, 2-methoxy-5-pyrimidinylboronic acid (0.22 g, 1.45 mmol)와 copper acetate (0.079 g, 0.44 mmol)을 넣고 테트라하이드로퓨란 0.6 mL, 트리에틸아민 0.5 mL을 가하여 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 1M 염산을 가하여 반응을 종결하였다. 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 5의 화합물을 얻었으며, 수득률은 약 55%였다. 화학식 5의 화합물 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.88 (s, 2H), 8.31 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 8.28 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.77 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 4.26 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
단계 16-5: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 16-4에서 얻은 화학식 5의 화합물(0.05g, 0.11mmol)에 아세토나이트릴(ACN) 1.1 mL 와 테트라하이드로퓨란 1.1 mL 를 가하였다. 얼음물에 온도를 낮춘 뒤 세릭 암모늄 나이트레이트(Ceric ammonium nitrate, CAN) (0.18 g, 0.33 mmol)를 물 1.1 mL에 천천히 가하여 0 ℃부터 실온까지 1시간 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 반응 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 건조된 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-(2-메톡시-5-피리미디닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 (KHQ016)을 제조하였으며, 수득률은 약 47%였다. KHQ016 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 10.17 (s, 2H), 7.85 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.30 (s, 1H), 2.56 (s, 3H).
실시예 17: 1-메틸-2-페닐-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 (KHQ017) 제조
건조된 둥근 바닥 플라스크에 실시예 4에서 제조된 2-페닐-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 (0.02 g, 0.069 mmol) 과 리튬 카보네이트 (0.01g, 0.14 mmol)를 넣고, 아르곤 분위기를 조성하여 디메틸포름아마이드 2.0 mL을 가하여 녹인 뒤 메틸 아이오다이드 (0.021 mL, 0.34 mmol)를 넣고 65℃에서 4일 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 반응 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 1-메틸-2-페닐-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 (KHQ017)을 제조하였으며, 수득율은 65%이었다. KHQ017 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm 8.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.44-7.35 (m, 2H), 3.89 (s, 3H).
실시예 18: 3-oxo-2-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조인다졸-4,9-다이일 다이아세테이트 (KHQ018) 제조
건조된 둥근 바닥 플라스크에 실시예 4에서 제조된 2-페닐-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온(0.20 g, 0.69 mmol)과 소듐 아세테이트(0.085g, 1.03 mmol)를 넣고, 무수 아세트산 20 mL을 가하여 녹인 뒤 아연(0.73 g, 11.7 mmol)을 넣고 실온에서 80℃ 로 승온하여 30분 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 실온으로 식혔다. 반응 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 3-oxo-2-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조인다졸-4,9-다이일 다이아세테이트(KHQ018)를 제조하였으며, 수득율은 약 40% 였다. KHQ018 구조는 다음 1H NMR 결과로 확인되었다: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm 8.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
실시예 19: 1-페닐-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 (KHQ019) 제조
단계 19-1: 상기 실시예 1의 단계 1-1와 동일한 방법으로 화합물 2를 수득하였다.
단계 19-2: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 19-1에서 얻은 화학식 2의 화합물(1.13 g, 3.6 mmol)와 phenylhydrazine hydrochloride(6.3 g, 4.32 mmol)를 넣고 아르곤 분위기를 조성한 후 디클로로메테인 30 mL에 녹였다. 트리에틸아민 (1.5mL, 10.7mmol)를 가하고, 실온에서 5분 동안 교반 후 bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinic chloride (0.99 g, 3.9 mmol)를 가하고 밤샘 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 소듐 바이카보네이트 포화용액을 가하여 반응을 종결시켰다. 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 디클로로메테인을 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화학식 3의 화합물을 얻었다(수득율 80%). 화학식 3의 구조는 NMR로 확인하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 10.25 (br s, 1H), 8.16-8.11 (m, 3H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77-6.72 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s, 3H). (상기 br s 는 broad singlet를 의미한다.)
단계 19-3: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 19-2에서 얻은 화학식 3의 화합물(0.43 g, 1.0 mmol)을 넣고, copper iodide(0.010 g, 0.05 mmol), 세슘 카보네이트(0.39 g, 1.2 mmol) 및 1,10-페난쓰롤린(0.18 g, 0.10 mmol)을 넣고 아르곤 분위기를 조성한 후 DMSO 10 mL을 가하여 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 3M 염산을 가하여 반응을 종결한다. 용액에 물을 과량 가하여 생성물을 석출시킨 뒤, 여과하여 물로 세척한다. 여과물은 에틸 아세테이트를 사용하여 재결정을 통해 정제하여 화학식 4의 화합물을 얻었다(수득율 80%). 화학식 4의 화합물 구조는 NMR로 확인하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 11.76 (br s, 1H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57-7.30 (m, 7H), 4.14 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).
단계 19-4: 건조된 둥근 바닥 플라스크에 단계 19-3에서 얻은 화학식 4의 화합물(0.32 g, 1.0 mmol)에 아세토나이트릴 10 mL 와 디메틸포름아마이드 10 mL 를 가하였다. 얼음물에 온도를 낮춘 뒤 세릭 암모늄 나이트레이트(1.6 g, 3.0 mmol)를 물 10 mL에 천천히 가하여 0℃부터 실온까지 1시간 동안 교반시켰다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 반응 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 1-페닐-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ019)을 제조하였다(수득율 50%). 1-페닐-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ019)의 구조는 NMR로 확인하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.89-7.79 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 3H).
실시예 20: 상기 실시예 1 내지 19의 19종 화합물에 대한 정보를 하기 표 2에 나타내었다.
| 번호 | 구조 | 명칭 | 구조 데이터 |
| KHQ001 |
 |
2-파라-톨릴-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 | 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.08 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.78 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 2.31 (s, 3H). |
| KHQ002 |
 |
2-메타-톨릴-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 | 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.08 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.79 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.70 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 2.35 (s, 3H). |
| KHQ003 |
 |
2-오르쏘-톨릴-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 | 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.07 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 7.76 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.30-7.26 (m, 4H), 2.18 (s, 3H). |
| KHQ004 |
 |
2-페닐-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 | 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.08 (d, 4H, J = 7.7 Hz), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.40 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.17 (m, 1H). |
| KHQ005 |
 |
2-(4-메톡시페닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 | 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.08 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.78 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 3.77 (s, 3H). |
| KHQ006 |
 |
2-(4-t-뷰틸페닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 | 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.08-7.99 (m, 4H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.41 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 1.30 (s, 9H). |
| KHQ007 |
 |
2-(4-바이닐페닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 | 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.12-8.04 (m, 4H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.50 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 6.77-6.67 (m, 1H), 5.79 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 5.21 (d, 1H, J = 11.0 Hz). |
| KHQ008 |
 |
2-(4-플루오로페닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 | 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.15-8.05 (m, 4H), 7.78 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.25 (t, 2H, J = 8.9 Hz). |
| KHQ009 |
 |
2-(4-클로로페닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 | 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.18 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 8.07 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.78 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.8 Hz). |
| KHQ010 |
 |
2-(4-브로모페닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 | 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.14-8.05 (m, 4H), 7.78 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8.6 Hz). |
| KHQ011 |
 |
2-(4-나이트로페닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 | 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.48 (d, 2H, J = 9.4 Hz), 8.31 (d, 2H, J = 9.4 Hz), 8.08 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 7.80 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 7.4 Hz). |
| KHQ012 |
 |
2-(3-퓨라닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 | 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.21 (s, 1H), 8.05 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 7.75 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.69-7.64 (m, 2H), 6.92 (s, 1H). |
| KHQ013 |
 |
2-(싸이오펜-3-일)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 | 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.06 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.81 (t, 4H, J = 7.4 Hz), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 1H). |
| KHQ014 |
 |
2-(5-피리미디닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 | 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 10.16 (s, 2H), 9.12 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.55 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.95 (s, 1H). |
| KHQ015 |
 |
2-(2-메틸-5-피리미디닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 | 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 10.17 (s, 2H), 7.87 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.30 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.53 (s, 1H), 2.69 (s, 3H). |
| KHQ016 |
 |
2-(2-메톡시-5-피리미디닐)-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 | 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 10.17 (s, 2H), 7.85 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.30 (s, 1H), 2.56 (s, 3H). |
| KHQ017 |
 |
1-메틸-2-페닐-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 | 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm 8.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.44-7.35 (m, 2H), 3.89 (s, 3H). |
| KHQ018 |
 |
3-oxo-2-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조인다졸-4,9-다이일 다이아세테이트 | 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm 8.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). |
| KHQ019 |
 |
1-페닐-1H-벤조인다졸-3,4,9(2H)-트리온 | 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.89-7.79 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 3H). |
실시예 20: KHQ001 내지 KHQ019 화합물이 IL-2 활성에 미치는 영향
KHQ001 내지 KHQ019를 THP-1 세포에 처리하고 IL-2의 mRNA 발현 양상에 미치는 영향을 확인하였다.
| Samples | IL-2 mRNA Induction rate (Fold increased) |
치환기 |
| Cell only (negative control) |
1.03 ± 0.03 | |
| KHQ001 | 3.56 ± 0.02 | p-톨릴기 |
| KHQ002 | 1.13 ± 0.01 | m-톨릴기 |
| KHQ003 | 1.03 ± 0.01 | o-톨릴기 |
| KHQ004 | 4.23 ± 0.04 | 페닐기 |
| KHQ005 | 2.96 ± 0.02 | 4-메톡시페닐기 |
| KHQ006 | 1.23 ± 0.01 | 4-t-부틸페닐기 |
| KHQ007 | 0.92 ± 0.01 | 4-바이닐페닐기 |
| KHQ008 | 3.32 ± 0.05 | 4-플루오로페닐기 |
| KHQ009 | 3.13 ± 0.03 | 4-클로로페닐기 |
| KHQ010 | 3.46 ± 0.03 | 4-브로모페닐기 |
| KHQ011 | 3.54 ± 0.01 | 4-나이트로페닐기 |
| KHQ012 | 2.15 ± 0.02 | 3-퓨라닐기 |
| KHQ013 | 2.53 ± 0.03 | 싸이오펜-3-일기 |
| KHQ014 | 5.76 ± 0.01 | 5-피리미디닐기 |
| KHQ015 | 3.89 ± 0.02 | 2-메틸-5-피리미디닐기 |
| KHQ016 | 4.21 ± 0.04 | 2-메톡시-5-피리미디닐기 |
| KHQ017 | 0.4 ± 0.03 | 페닐기(2번 질소 위치) + 메틸기(1번 질소 위치) |
| KHQ018 | 4.13 ± 0.03 | 페닐기 + 퀴논의 케톤을 OAc기로 변형 |
| KHQ019 | 3.25 ± 0.07 | 페닐기 (1번 질소 위치) |
Claims (6)
- 하기 화학식 1 또는 2 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1 및 화학식 2에서,
R1은 비치환 또는 치환된 페닐기, 비치환 또는 치환된 피리미딜기, 퓨린기, 또는 싸이오펜기이고,
상기 치환된 페닐기는 C1 내지 C4 알킬기, 비닐기, 메톡시기, 할로겐, 또는 나이트로기로 치환된 것이고,
상기 치환된 피리미딜기는 메틸기 또는 메톡시기로 치환된 것이고,
상기 R2는 수소, 메틸기, 또는 페닐기이다. - 하기 화학식 3 내지 21 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
(화학식 3);
(화학식 4);
(화학식 5);
(화학식 6);
(화학식 7);
(화학식 8);
(화학식 9);
(화학식 10);
(화학식 11);
(화학식 12);
(화학식 13);
(화학식 14);
(화학식 15);
(화학식 16);
(화학식 17);
(화학식 18);
(화학식 19);
(화학식 20);
(화학식 21).
- 하기 반응식 1에서 나타낸 바와 같이,
화학식 A로 표현되는 1,4-디히드록시-2-나프토익산을 출발물질로 하여 화학식 B로 표현되는 화합물을 합성하는 1단계;
화학식 B로 표현되는 화합물로부터 화학식 C로 표현되는 화합물을 합성하는 2단계;
화학식 C로 표현되는 화합물로부터 화학식 D로 표현되는 화합물을 합성하는 3단계;
화학식 D로 표현되는 화합물로부터 화학식 E로 표현되는 화합물을 합성하는 4단계; 및
화학식 E로 표현되는 화합물로부터 화학식 F로 표현되는 화합물을 합성하는 5단계;를 포함하는 퀴논 유도체 합성 방법:
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서 R1은 비치환 또는 치환된 페닐기, 비치환 또는 치환된 피리미딜기, 퓨린기, 또는 싸이오펜기이고, 상기 치환된 페닐기는 C1 내지 C4 알킬기, 비닐기, 메톡시기, 할로겐, 또는 나이트로기로 치환된 것이고, 상기 치환된 피리미딜기는 메틸기 또는 메톡시기로 치환된 것이다). - 제3항에 있어서,
하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
화학식 F로 표시되는 화합물로부터 화학식 G로 표시되는 화합물을 합성하는 6 단계를 더 포함하는 퀴논 유도체 합성 방법:
[반응식 2]
(상기 반응식 2에서 R2는 수소, 메틸기, 또는 페닐기이다). - 제3항에 있어서,
하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이,
화학식 F로 표시되는 화합물로부터 화학식 H로 표시되는 화합물을 합성하는 7단계를 더 포함하는 퀴논 유도체 합성 방법.
[반응식 3]
- 하기 반응식 4에서 나타낸 바와 같이,
화학식 A로 표현되는 1,4-디히드록시-2-나프토익산을 출발물질로 하여 화학식 B로 표현되는 화합물을 합성하는 1단계;
화학식 B로 표현되는 화합물로부터 화학식 I로 표현되는 화합물을 합성하는 2단계;
화학식 I로 표현되는 화합물로부터 화학식 J로 표현되는 화합물을 합성하는 3단계; 및
화학식 J로 표현되는 화합물로부터 화학식 K로 표현되는 화합물을 합성하는 5단계;를 포함하는 퀴논 유도체 합성 방법:
[반응식 4]
(상기 반응식 4에서 R3은 비치환 또는 치환된 페닐기, 비치환 또는 치환된 피리미딜기, 퓨린기, 싸이오펜기, 또는 C1 내지 C4 알킬기이고, 상기 치환된 페닐기는 C1 내지 C4 알킬기, 비닐기, 메톡시기, 할로겐, 또는 나이트로기로 치환된 것이고, 상기 치환된 피리미딜기는 메틸기 또는 메톡시기로 치환된 것이다).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210096244A KR20230015005A (ko) | 2021-07-22 | 2021-07-22 | 신규한 퀴논 유도체 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210096244A KR20230015005A (ko) | 2021-07-22 | 2021-07-22 | 신규한 퀴논 유도체 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230015005A true KR20230015005A (ko) | 2023-01-31 |
Family
ID=85109267
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020210096244A KR20230015005A (ko) | 2021-07-22 | 2021-07-22 | 신규한 퀴논 유도체 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20230015005A (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20210080461A (ko) | 2018-10-24 | 2021-06-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 치환된 인돌 및 인다졸 화합물 |
-
2021
- 2021-07-22 KR KR1020210096244A patent/KR20230015005A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20210080461A (ko) | 2018-10-24 | 2021-06-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 치환된 인돌 및 인다졸 화합물 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2000072773A (ja) | プリン誘導体 | |
| KR20140023341A (ko) | 항신생물제로서의3- 및 4환성 피라졸로[3,4-b]피리딘 화합물 | |
| JP6894917B2 (ja) | ピリジニルアミノピリミジン誘導体のメシル酸塩の結晶形、その製造方法及びその使用 | |
| WO2015007249A1 (zh) | N-烷基色胺酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| KR101298344B1 (ko) | 피리도[2,3-ｄ]피리미딘 유도체, 그의 제법, 및 그의 치료용도 | |
| JP5346337B2 (ja) | ７−アルキニル−１，８−ナフチリドンの誘導体、これらの調製方法および治療におけるこれらの使用 | |
| WO2013123840A1 (zh) | 抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物其制备方法及其用途 | |
| CN112745335A (zh) | 一种三并杂环化合物及其用途 | |
| WO2017133655A1 (zh) | 苯并噻嗪和苯并噻二嗪类化合物及制备和应用 | |
| JP2002530268A5 (ko) | ||
| JP2023550021A (ja) | 重水素化ｈｐｋ１キナーゼ阻害剤及びその製造方法と使用 | |
| JPH04273878A (ja) | 複素環式化合物及びその製法 | |
| CN115215847A (zh) | 一类kras-sos1抑制剂、其制备方法及其应用 | |
| KR20230015005A (ko) | 신규한 퀴논 유도체 | |
| JP4909889B2 (ja) | ２ｈ−又は３ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール１−イルカルバメート誘導体、これらの調製及び治療的使用 | |
| EP4063361A1 (en) | Crystal forms of fused ring compound, and composition thereof, preparation method therefor and application thereof | |
| CN115698006B (zh) | 作为Wee-1抑制剂的吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮衍生物 | |
| CN112225742B (zh) | 一种抑制vegfr活性的化合物、制备方法及应用 | |
| WO2021023888A1 (en) | Isoquinoline derivatives as protein kinase inhibitors | |
| US20220194950A1 (en) | Triazolopyrimidines based on thymine nucleobase and methods for producing them | |
| WO2020156162A1 (zh) | Mek抑制剂及其在医药上的应用 | |
| WO2019062872A1 (zh) | 氘代咔唑类化合物 | |
| JP7416842B2 (ja) | 縮合多環式化合物の調製方法 | |
| JP2549931B2 (ja) | ピリミドベンズイミダゾール誘導体 | |
| JPS63179871A (ja) | 置換イソキノリン誘導体および抗潰瘍剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal |