KR20230003239A - 미토콘드리아 및 대사 장애를 치료하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 알로스테릭 mTOR 억제제, 예컨대 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애, 예를 들어 라이, MELAS 및 NARP 증후군, 및 대사 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 또한 본원에 기재된 방법에 유용한 의약 및 키트가 제공된다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본원은 2016년 9월 28에 출원된 미국 가출원 번호 62/401,092에 대한 우선권을 주장하며, 이는 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 알로스테릭 mTOR 억제제, 예컨대 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애, 예를 들어 라이, MELAS 및 NARP 증후군, 및 대사 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
미토콘드리아는 대부분의 진핵생물 세포에 존재하는 소기관이다. 미토콘드리아는 세포 ATP를 생성하는 것 외에도 다른 세포 기능, 예컨대 세포 항상성, 신호전달 경로 및 스테로이드 합성에도 관여한다.
적절한 미토콘드리아 활성의 기능장애는 수많은 미토콘드리아-연관 장애와 관련이 있다. 매년 미국에서 태어난 4,000명의 소아 중 대략 1명은 10세에 미토콘드리아-연관 장애가 발병할 것이다. 성인에서는, 여러 노화 장애가 미토콘드리아 기능의 결함과 관련이 있다. 일반적으로, 미토콘드리아-연관 장애는 예를 들어 상염색체 유전, 미토콘드리아 DNA 유전, 및 이들의 조합을 통해 얻어지는 유전적 장애이다. 미토콘드리아-연관 장애는 또한 예를 들어 체세포 돌연변이 및 미토콘드리아 독소에 대한 노출로 인해 초래될 수 있다.
일반적으로, 미토콘드리아-연관 장애의 치료는 일시적인 것이며, 미토콘드리아-연관 장애 증상을 치료하고 삶의 질을 개선시키는 것을 목적으로 한다. 일시적 치료에는 예를 들어 비타민 투여, 에너지 보존, 식이 섭취 조절, 및 신체에 대한 스트레스 감소가 포함된다.
본원에서 인용된 모든 공보, 특허, 특허 출원 및 공개된 특허 출원의 개시내용은 그들의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
US 2014/0187611 A1 (공개일: 2014. 07. 03.)
WO 2016/134486 A1 (공개일: 2016. 09. 01.)
US 2015/0140036 A1 (공개일: 2015. 05. 21.)
US 2009/0163476 A1 (공개일: 2009. 06. 25.)
BHAT 등, "The mTOR Pathway in Hepatic Malignancies", Hepatology, vol. 58, iss. 2, pages 810-818 (공개일: 2013. 04. 17.)
일부 실시양태에서, 본원은 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 운동실조, 신장 장애, 간 장애, 대사 장애, 근병증, 신경병증, 골수병증, 뇌병증, 또는 산화성 인산화 장애 중 하나 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 라이 증후군을 갖는다. 일부 실시양태에서, 라이 증후군은 모계 유전 라이 증후군이다. 일부 실시양태에서, 라이 증후군은 영아 발병 라이 증후군, 소아 발병 라이 증후군, 또는 성인 발병 라이 증후군이다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 MELAS 증후군을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 NARP 증후군을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 노화 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 만성 염증성 장애, 진성 당뇨병, 또는 지방산 산화 장애 중 하나 이상을 갖는다.
상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 미토콘드리아 DNA 돌연변이-연관 장애를 갖는다.
상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 핵 DNA 돌연변이-연관 장애를 갖는다.
상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 X 염색체 돌연변이-연관 장애를 갖는다.
상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 개체는 약 1월령 내지 약 30세이다.
상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 개체의 발병 연령은 약 3월령 내지 약 2세이다.
상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 개체에서의 하나 이상의 미토콘드리아-연관 장애 증상의 발병 연령은 약 3월령 내지 약 2세이다.
상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 개체는 남성이다.
상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 개체는 하기 유전자: LRPPRC, MT-ATP6, MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND5, MT-ND6, MT-TL1, MT-TH, MT-TV, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, 또는 SURF1 중 하나 이상에서의 돌연변이를 갖는다.
상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 개체는 혈액, 혈장, 뇌척수액 또는 소변 중 락테이트 대 피루베이트의 비를 기준으로 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 락테이트 대 피루베이트의 비는 적어도 10이다. 일부 실시양태에서, 락테이트 대 피루베이트의 비는 적어도 20이다.
상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 개체는 그들의 혈액, 혈장, 뇌척수액 또는 소변 중 락테이트 대 피루베이트의 비를 기준으로 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 락테이트 대 피루베이트의 비는 적어도 10:1이다. 일부 실시양태에서, 락테이트 대 피루베이트의 비는 적어도 20:1이다.
일부 실시양태에서, 본원은 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 세포 글루코스 소모를 억제하는 방법을 추가로 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 세포 글루코스 소모를 감소시키는 방법을 추가로 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체는 하나 이상의 조직에서의 비정상적으로 높은 세포 글루코스 소모를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본원은 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량을 대사 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 대사 장애를 가진 개체를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량을 질환을 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 질환을 가진 개체를 치료하는 방법을 추가로 제공하며, 여기서 상기 질환은 태아 확장성 심근병증, 결절성 경화증 (TSC) 및 관련 장애, 소아기 발병 심근병증, 누난 증후군, 다낭성 신장 질환, 연령 관련된 및 유전적으로 유도된 비대성 심근병증, 및 류마티스성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물이다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 중에 있다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자는 약 120 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 중 알로스테릭 mTOR 억제제는 알부민과 회합된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 중 알로스테릭 mTOR 억제제는 알부민으로 코팅된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 알부민은 인간 알부민이다. 일부 실시양태에서, 알부민은 인간 혈청 알부민이다.
상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 시롤리무스이다.
상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량은 약 1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡이다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량은 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡ (예컨대 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡)이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량은 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량은 2 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량은 3 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량은 4 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량은 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량은 3 일마다 1회 투여된다.
상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량은 정맥내로, 동맥내로, 복강내로, 방광내로, 피하로, 척수강내로, 폐내로, 근육내로, 기관내로, 안구내로, 경피로, 피내로, 경구로, 문맥내로, 간내로, 간 동맥 주입에 의해, 또는 흡입에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량은 정맥내로 투여된다.
상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 개체는 알로스테릭 mTOR 억제제로 이전에 치료받은 적이 없다.
본 발명의 이들 및 다른 측면 및 이점은 이어지는 상세한 설명 및 첨부된 청구범위로부터 명백해질 것이다. 본원에 기재된 다양한 실시양태의 성질 중 하나, 일부 또는 모두가 조합되어 본 발명의 다른 실시양태를 형성할 수 있음을 이해해야 한다.
도 1은 nab-시롤리무스 (ABI-009로도 지칭됨), 라파마이신, 또는 토린 1을 투여한 후에 IMR90 섬유모세포의 용량 반응 곡선을 제시한다.
도 2는 nab-시롤리무스 (ABI-009로도 지칭됨) 및 라파마이신을 다양한 용량으로 투여한 후에 IMR90 섬유모세포에서의 pS6, 전체 S6, 및 비멘틴의 존재 (또는 그의 결여)를 제시한다.
도 2는 nab-시롤리무스 (ABI-009로도 지칭됨) 및 라파마이신을 다양한 용량으로 투여한 후에 IMR90 섬유모세포에서의 pS6, 전체 S6, 및 비멘틴의 존재 (또는 그의 결여)를 제시한다.
본 발명은 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량, 예컨대 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 (이후 "mTOR 나노입자 조성물"로도 지칭됨)의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애, 예를 들어 라이 증후군, MELAS 증후군, 또는 NARP 증후군, 및 대사 장애를 가진 개체를 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 조성물 (이후 "리무스 나노입자 조성물"로도 지칭됨) 중에 있다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스는 시롤리무스 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 중에 있다. 일부 실시양태에서, 알부민은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 나노입자의 평균 입자 크기는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스는 시롤리무스의 알부민 안정화된 나노입자 제형을 포함하는 조성물 중에 있다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다.
일부 실시양태에서, 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 리무스 약물은 알부민과 회합된다 (예를 들어, 코팅된다). 일부 실시양태에서, 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 나노입자 조성물 중 나노입자의 평균 입자 크기는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 미만)이다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 리무스 약물은 알부민으로 코팅되고, 나노입자 조성물 중 나노입자의 평균 입자 크기는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)이다.
일부 실시양태에서, 시롤리무스 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 시롤리무스는 알부민과 회합된다 (예를 들어, 코팅된다). 일부 실시양태에서, 시롤리무스 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 나노입자 조성물 중 나노입자의 평균 입자 크기는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 미만)이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 시롤리무스는 알부민으로 코팅되고, 나노입자 조성물 중 나노입자의 평균 입자 크기는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)이다.
일부 실시양태에서, nab-시롤리무스를 포함하는 조성물의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 대사 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 대사 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 리무스 약물은 알부민과 회합된다 (예를 들어, 코팅된다). 일부 실시양태에서, 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 대사 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 대사 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 나노입자 조성물 중 나노입자의 평균 입자 크기는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 미만)이다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 대사 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 대사 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 리무스 약물은 알부민으로 코팅되고, 나노입자 조성물 중 나노입자의 평균 입자 크기는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)이다.
일부 실시양태에서, 시롤리무스 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 대사 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 대사 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 시롤리무스는 알부민과 회합된다 (예를 들어, 코팅된다). 일부 실시양태에서, 시롤리무스 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 대사 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 대사 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 나노입자 조성물 중 나노입자의 평균 입자 크기는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 미만)이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 대사 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 대사 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 시롤리무스는 알부민으로 코팅되고, 나노입자 조성물 중 나노입자의 평균 입자 크기는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)이다.
일부 실시양태에서, nab-시롤리무스를 포함하는 조성물의 유효량을 대사 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 대사 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 문맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 동맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 복강내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 간내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 간 동맥 주입에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 방광내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 척수강내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 폐내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 근육내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 기관내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 안구내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 경피로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 피내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 흡입에 의해 투여된다.
미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체, 예컨대 비제한적으로 운동실조, 신장 장애, 간 장애, 대사 장애, 근병증, 신경병증, 골수병증, 뇌병증, 산화성 인산화 장애, 노화 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 만성 염증성 장애, 진성 당뇨병, 및 지방산 산화 장애를 가진 개체는 본원에 기재된 방법에 의해 치료될 수 있다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 미토콘드리아 DNA 돌연변이-연관 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 X 염색체 돌연변이-연관 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 핵 DNA 돌연변이-연관 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 라이 증후군, 예컨대 모계 유전 라이 증후군을 갖는다. 일부 실시양태에서, 라이 증후군은 영아 발병 라이 증후군, 소아 발병 라이 증후군, 또는 성인 발병 라이 증후군이다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 MELAS 증후군을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 NARP 증후군을 갖는다.
대사 장애, 예컨대 비제한적으로 세포 글루코스 소모와 관련된 장애 (예를 들어, 하나 이상의 조직에서의 비정상적으로 높은 세포 글루코스 소모), 인슐린 저항과 관련된 장애, 저혈당증, 고인슐린성 저혈당증, 제1형 진성 당뇨병, 제2형 진성 당뇨병, 및 대사 증후군을 가진 개체는 본원에 기재된 방법에 의해 치료될 수 있다.
본원에 기재된 방법은 하기 목적 중 임의의 하나 이상을 위해 사용될 수 있다: 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에서 하나 이상의 증상의 완화, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에서 하나 이상의 증상의 감소, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에서 하나 이상의 증상의 예방, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에서 하나 이상의 증상의 치료, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에서 하나 이상의 증상의 개선, 및 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에서 하나 이상의 증상의 발병의 지연.
본원에 기재된 방법은 하기 목적 중 임의의 하나 이상을 위해 사용될 수 있다: 대사 장애를 가진 개체에서 하나 이상의 증상의 완화, 대사 장애를 가진 개체에서 하나 이상의 증상의 감소, 대사 장애를 가진 개체에서 하나 이상의 증상의 예방, 대사 장애를 가진 개체에서 하나 이상의 증상의 치료, 대사 장애를 가진 개체에서 하나 이상의 증상의 개선, 및 대사 장애를 가진 개체에서 하나 이상의 증상의 발병의 지연.
본원에 기재된 방법에 유용한 조성물 (예컨대 제약 조성물), 의약, 키트, 및 단위 투여형이 또한 제공된다.
추가로, 상기 기재된 방법 중 임의의 하나에 따라 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 치료는 개체에서의 바이오마커의 활성 수준, 예컨대 비제한적으로 조효소 Q10 활성, 시토크롬 옥시다제 활성, NADH 데히드로게나제 활성, 숙시네이트 데히드로게나제 활성, 복합체 I 활성, 복합체 II 활성, 복합체 III 활성, 복합체 IV 활성, 복합체 V 활성, 복합체 I 및 III 활성, 복합체 II 및 III 활성, 시트레이트 신타제 활성, 피루베이트 데히드로게나제 복합체 활성, 트리카르복실산 주기 효소 활성, 및 베타-산화 효소 활성을 기준으로 한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 개체에서의 바이오마커의 활성 수준, 예컨대 비제한적으로 조효소 Q10 활성, 시토크롬 옥시다제 활성, NADH 데히드로게나제 활성, 숙시네이트 데히드로게나제 활성, 복합체 I 활성, 복합체 II 활성, 복합체 III 활성, 복합체 IV 활성, 복합체 V 활성, 복합체 I 및 III 활성, 복합체 II 및 III 활성, 시트레이트 신타제 활성, 피루베이트 데히드로게나제 복합체 활성, 트리카르복실산 주기 효소 활성, 및 베타-산화 효소 활성을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 개체에서의 바이오마커의 활성 수준, 예컨대 비제한적으로 조효소 Q10 활성, 시토크롬 옥시다제 활성, NADH 데히드로게나제 활성, 숙시네이트 데히드로게나제 활성, 복합체 I 활성, 복합체 II 활성, 복합체 III 활성, 복합체 IV 활성, 복합체 V 활성, 복합체 I 및 III 활성, 복합체 II 및 III 활성, 시트레이트 신타제 활성, 피루베이트 데히드로게나제 복합체 활성, 트리카르복실산 주기 효소 활성, 및 베타-산화 효소 활성을 기준으로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함한다.
추가로, 상기 기재된 방법 중 임의의 하나에 따라 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 치료는 개체에서의 바이오마커, 예컨대 비제한적으로 3-메틸글루타코네이트, 아실카르니틴, 아미노산, 암모니아, 카르니틴, 시트르산 주기 중간체, 조효소 Q10, 구리, 크레아틴, 크레아티닌, 크레아티닌 키나제, 디카르복실산, 전해질, 에틸말로네이트, 유리 지방산, 매우 장쇄인 지방산, 글루코스, 케톤, 락테이트, 미오글로빈, 신경전달물질, 유기산, 피루베이트, 요산, 적혈구, 및 백혈구의 존재 (예컨대 수준, 예를 들어 낮은 수준)를 기준으로 한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 개체에서의 바이오마커, 예컨대 비제한적으로 3-메틸글루타코네이트, 아실카르니틴, 아미노산, 암모니아, 카르니틴, 시트르산 주기 중간체, 조효소 Q10, 구리, 크레아틴, 크레아티닌, 크레아티닌 키나제, 디카르복실산, 전해질, 에틸말로네이트, 유리 지방산, 매우 장쇄인 지방산, 글루코스, 케톤, 락테이트, 미오글로빈, 신경전달물질, 유기산, 피루베이트, 요산, 적혈구, 및 백혈구의 존재 (예컨대 수준, 예를 들어 낮은 수준)를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 개체에서의 바이오마커, 예컨대 비제한적으로 3-메틸글루타코네이트, 아실카르니틴, 아미노산, 암모니아, 카르니틴, 시트르산 주기 중간체, 조효소 Q10, 구리, 크레아틴, 크레아티닌, 크레아티닌 키나제, 디카르복실산, 전해질, 에틸말로네이트, 유리 지방산, 매우 장쇄인 지방산, 글루코스, 케톤, 락테이트, 미오글로빈, 신경전달물질, 유기산, 피루베이트, 요산, 적혈구, 및 백혈구의 존재 (예컨대 수준, 예를 들어 낮은 수준)를 기준으로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 존재는 혈액 샘플로부터 평가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 존재는 소변 샘플로부터 평가된다.
추가로, 상기 기재된 방법 중 임의의 하나에 따라 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 치료는 개체에서의 바이오마커, 예컨대 비제한적으로 MT-ATP6, MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND5, MT-ND6, MT-TL1, MT-TH, MT-TV, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, 또는 SURF1의 돌연변이 상태를 기준으로 한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 개체에서의 바이오마커, 예컨대 비제한적으로 MT-ATP6, MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND5, MT-ND6, MT-TL1, MT-TH, MT-TV, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, 또는 SURF1의 돌연변이 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 개체에서의 바이오마커, 예컨대 비제한적으로 MT-ATP6, MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND5, MT-ND6, MT-TL1, MT-TH, MT-TV, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, 또는 SURF1의 돌연변이 상태를 기준으로 치료하기 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 이들 및 다른 측면 및 이점은 이어지는 상세한 설명 및 첨부된 도면으로부터 명백해질 것이다. 본원에 기재된 다양한 실시양태의 성질 중 하나, 일부 또는 모두가 조합되어 본 발명의 다른 실시양태를 형성할 수 있음을 이해해야 한다.
정의
본원에서 사용된 바와 같이, "MELAS 증후군"은 미토콘드리아 뇌근병증, 락트산 산증, 및 졸중-유사 에피소드 증후군을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "NARP 증후군"은 신경병증, 운동실조, 및 색소성 망막염 증후군을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 비롯한 유익한 또는 원하는 임상 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익한 또는 원하는 임상 결과에는 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애의 하나 이상의 증상의 완화, 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애의 하나 이상의 증상의 감소, 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애의 하나 이상의 증상의 예방, 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애의 하나 이상의 증상의 치료, 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애의 하나 이상의 증상의 개선, 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 발병의 지연, 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애의 하나 이상의 증상의 정도의 감소, 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애의 안정화 (예를 들어, 질환 악화의 예방 또는 지연), 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애의 진행의 지연 또는 늦춤, 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애의 하나 이상의 증상의 개선, 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애를 치료하기 위해 필요한 하나 이상의 다른 의약 및/또는 치료의 용량의 감소, 개체의 삶의 질의 증가, 및/또는 개체의 생존 연장이 포함되나 이로 제한되지 않는다. "치료"에는 또한 미토콘드리아-연관 장애의 병리학적 결과의 감소가 포함된다. 본 발명의 방법은 이들 치료 측면의 임의의 하나 이상을 고려한다.
용어 "개체"는 포유류를 지칭하고, 인간, 소, 말, 고양이, 개, 설치류, 또는 영장류가 포함되나 이로 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "위험이 있는" 개체는 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애가 발병할 위험이 있는 개체이다. "위험이 있는" 개체는 본원에 기재된 치료 방법 이전에, 검출가능한 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애를 가질 수 있거나 또는 가질 수 없고, 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애의 검출가능한 증상 또는 징후를 나타낸 적이 있거나 없을 수 있다. "위험이 있는"은 개체가 본원에 기재된 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애의 발병과 상관관계가 있는 측정가능한 변수인 소위 위험 인자를 하나 이상 갖고 있음을 나타낸다. 이들 위험 인자를 하나 이상을 갖고 있는 개체는 이들 위험 인자(들)이 없는 개체에 비해 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애가 발병할 가능성이 더욱 높다.
본원에서 사용된 바와 같이, 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애의 발병의 "지연"은 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애의 발병을 연기하고, 저해하고, 늦추고, 지체시키고, 안정화시키고/거나 미루는 것을 의미한다. 이러한 지연은 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애의 병력 및/또는 치료할 개체에 따라 다양한 기간일 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 유의한 지연은 사실상 개체에서 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애가 발병하지 않거나 또는 추가로 발병하지 않는다는 점에서 예방을 포함할 수 있다. 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애의 발병을 "지연"시키는 방법은 상기 방법을 이용하지 않을 때와 비교해서 주어진 기간내에 질환 발병의 가능성을 감소시키고/거나 주어진 시간내에 질환 정도를 감소시키는 방법이다. 이러한 비교는 전형적으로 통계적으로 유의한 수의 대상체를 이용하는 임상 연구를 기준으로 한다. 질환 발병, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애의 발병은 표준 방법, 예컨대 비제한적으로 청력도, 자기 공명 영상, 컴퓨터 단층 촬영, 자기 공명 분광분석, 뇌전도 검사, 심전도 검사, 심초음파 검사, 망막전위도 검사, 면역조직화학, 및 바이오마커 평가를 이용하여 검출할 수 있다. 발병은 또한 초기에는 검출 불가능할 수 있는 질환 진행, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애의 진행을 포함하며, 발생, 재발 및 발병을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "유효량"은 명시된 장애, 상태 또는 질환을 치료하기에, 예컨대 그의 증상 중 하나 이상을 개선시키고, 완화시키고, 줄이고/거나 지연시키는데 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 예를 들어, 미토콘드리아-연관 장애와 관련하여, 유효량은 미토콘드리아-연관 장애의 발병을 지연시키는데 충분한 양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유효량은 재발을 예방하거나 지연시키는데 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 예를 들어, 미토콘드리아-연관 장애의 경우에, 약물 또는 조성물의 유효량은 (i) 근육 기능장애를 어느 정도 억제하고, 지체시키고, 늦추고, 바람직하게는 중단시킬 수 있고; (ii) 신경 기능장애를 어느 정도 억제하고, 지체시키고, 늦추고, 바람직하게는 중단시킬 수 있고; (iii) 호흡 기능장애를 어느 정도 억제하고, 지체시키고, 늦출 수 있고; (iv) 질병률을 어느 정도 억제하고, 지체시키고, 늦출 수 있고; (vi) 미토콘드리아-연관 장애의 발생 및/또는 재발을 예방하거나 지연시킬 수 있고/거나; (vii) 미토콘드리아-연관 장애를 갖는 것과 관련된 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시킬 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "제약상 허용가능한" 또는 "약리학적으로 상용성인"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 물질을 의미하며, 예를 들어 상기 물질은 임의의 유의하게 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키지 않거나 또는 그가 함유된 제약 조성물의 임의의 다른 성분들과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 환자에게 투여되는 제약 조성물 내에 도입될 수 있다. 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제는 바람직하게는 독성학 및 제조 검사에 필요한 표준을 충촉시키고/거나 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug administration)에 의해 준비된 불활성 성분 지침(Inactive Ingredient Guide)에 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "nab"는 나노입자 알부민-결합된을 의미한다. 예를 들어, nab-시롤리무스는 시롤리무스의 나노입자 알부민-결합된 제형이다. nab-시롤리무스는 nab-라파마이신으로도 공지되어 있으며, 예를 들어 WO2008109163, WO2014151853, WO2008137148, 및 WO2012149451에서 이전에 기재된 적이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "돌연변이 상태"는 야생형 또는 기준 유전자 서열과 비교한 (예를 들어, 돌연변이를 함유하는) 유전자 서열의 상태를 지칭한다.
본원에 기재된 본 발명의 측면 및 실시양태는 측면 및 실시양태로 "이루어지는" 및/또는 "본질적으로 이루어지는" 것을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"약"과 관련하여, 본원에서 값 또는 변수는 상기 값 또는 변수 자체에 대한 변동을 포함한다 (기재한다). 예를 들어, "약 X"에 대한 기재는 "X"의 기재를 포함한다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 명확하게 지시되지 않는다면 복수 형태를 포함한다.
미토콘드리아-연관 장애
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "미토콘드리아-연관 장애"는 미토콘드리아의 기능장애에 의해 초래되는 임의의 질환 또는 장애를 지칭한다. 미토콘드리아-연관 장애는 복잡한 다양한 증상을 초래한다. 미토콘드리아-연관 장애의 증상에는 예를 들어 근육 약화, 근육 경련, 발작, 음식 역류, 학습 장애, 청각소실, 저신장, 안구 근육 마비, 당뇨병, 심장 문제, 및 졸중-유사 에피소드가 포함된다. 미토콘드리아-연관 장애의 증상의 중증도는 생명을 위협하는 것에서부터 거의 지각할 수 없는 것까지 이를 수 있다.
미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 유전자형, 표현형 제시, 및/또는 하나 이상의 증상을 기준으로 미토콘드리아-연관 장애의 하나 이상의 하위 집합으로 분류될 수 있다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 운동실조, 신장 장애, 간 장애, 대사 장애, 근병증, 신경병증, 골수병증, 뇌병증, 산화성 인산화 장애, 노화 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 만성 염증성 장애, 또는 지방산 산화 장애 중 하나 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 운동실조, 신장 장애, 간 장애, 대사 장애, 근병증, 신경병증, 골수병증, 뇌병증, 또는 산화성 인산화 장애 중 하나 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 노화 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 만성 염증성 장애, 진성 당뇨병, 또는 지방산 산화 장애 중 하나 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 적어도 운동실조를 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 적어도 골수병증 및 뇌병증을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 적어도 신경병증, 골수병증, 및 뇌병증을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 적어도 근병증 및 신경병증을 갖는다.
일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 미토콘드리아 DNA 돌연변이-연관 장애를 갖는다. 미토콘드리아 DNA 돌연변이-연관 장애를 가진 개체에는 미토콘드리아 유전자에서의 돌연변이를 가진 개체가 포함된다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 핵 DNA 돌연변이-연관 장애를 갖는다. 핵 DNA 돌연변이-연관 장애를 가진 개체에는 핵 유전자에서의 돌연변이를 가진 개체가 포함된다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 X 염색체 돌연변이-연관 장애를 갖는다. X 염색체 돌연변이-연관 장애를 가진 개체에는 X 염색체에서의 돌연변이를 가진 개체가 포함된다.
미토콘드리아-연관 장애의 예에는 라이 증후군; MELAS 증후군; NARP 증후군; 불균일 적색 근섬유에 의한 간대성 근경련 간질 (MERFF); 만성 진행성 외안근 마비 (CPEO); 컨스 세이어 증후군 (KSS); 미토콘드리아성 신경위장 뇌병증 (MNGIE); 프리드리히 운동실조; 근위축성 측삭 경화증 (ALS); 헌팅톤병; 파킨슨병; 황반 변성; 간질; 알츠하이머; 레베르 유전성 시신경병증 (LHON); 진행성 외안근 마비 (PEO); 진성 당뇨병; 진성 당뇨병 및 청각소실 (DAD); 피어슨 증후군; 알퍼병 (진행성 영아 회백질 위축증); 운동실조 신경병증 스펙트럼; 자폐 스펙트럼 장애; 바르트 증후군 (치명적인 영아 심근병증); 카르니틴-아실-카르니틴 전위효소 결핍증; 카르니틴 결핍증; 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 I 결핍증; 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 II; 뇌 크레아틴 결핍증 증후군; 조효소 Q10 결핍증; 복합체 I 결핍증; 복합체 II 결핍증; 복합체 III 결핍증; 복합체 IV/COX 결핍증; 복합체 V 결핍증; 영아 근병증 및 락트산 산증; 뇌간 및 척수 관련성 및 락테이트 상승을 갖는 백질뇌병증 (LBSL); 장쇄 3-히드록시아실-CoA 데히드로게나제 결핍증 (LCHAD); 장쇄 아실-CoA 데히드로게나제 결핍증 (LCAD); 루프트병; 중간쇄 아실-CoA 데히드로게나제 결핍증 (MCAD); mtDNA 고갈 증후군 (MDS); 다중 아실-CoA 데히드로게나제 결핍증 (MADD); 간대성 근경련 간질 근병증 감각 운동실조 (MEMSA); 피루베이트 카르복실라제 결핍증; 피루베이트 데히드로게나제 복합체 결핍증 (PDCD); 단쇄 아실-CoA 데히드로게나제 결핍증 (SCAD); 및 매우 장쇄인 아실-CoA 데히드로게나제 결핍증 (VLCAD)이 포함되나 이로 제한되지 않는다.
라이 증후군
일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 라이 증후군을 갖는다. 아급성 괴사성 뇌척수병증으로도 지칭되는 라이 증후군은 주로 영아 및 유아에서 발병하는 미토콘드리아-연관 신경변성 장애이다. 일반적으로, 라이 증후군은 기저핵, 시상 및 뇌간에서의 병변을 특징으로 한다. 라이 증후군의 증상에는 정신운동 지연, 발작, 안진, 안근부전마비, 시신경 위축, 운동실조, 이상긴장증, 호흡 부전, 다발신경병증 또는 근신경병증, 당뇨병, 저신장, 다모증, 심근병증, 빈혈, 신부전, 구토, 및 설사가 포함되나 이로 제한되지 않는다.
라이 증후군은 75개 초과의 상이한 유전자 중 하나에서의 돌연변이에 의해 초래될 수 있다. 대부분의 유전자는 핵 DNA에서 발견되는 반면에, 일부는 세포 내의 미토콘드리아 (미토콘드리아 DNA, mtDNA)에서 발견된다. 라이 증후군을 가진 대부분의 개체는 핵 DNA에서의 돌연변이를 갖고, 약 20%는 mtDNA에서의 돌연변이를 갖는다. NADH:유비퀴논 (미토콘드리아 단백질 복합체 1에서 발견됨)의 붕괴는 라이 증후군의 가장 흔한 원인이며, 대략 30%의 사례를 차지한다. 미토콘드리아 복합체 1 단백질의 형성에서 발견되는 적어도 25개의 유전자는 핵 DNA 또는 mtDNA에서 발견되고, 라이 증후군과 관련이 있었다. 시토크롬 c 옥시다제 또는 COX로도 지칭되는 미토콘드리아 단백질 복합체 IV의 붕괴 또한 라이 증후군의 흔한 원인이며, 대략 15% 퍼센트의 사례를 차지한다. 핵 DNA에서 발견되는 가장 빈번하게 돌연변이되는 유전자 중 하나인 SURF 1은 COX 단백질 복합체 (복합체 IV)의 조립에 도움이 되는 단백질을 제조하기 위한 지침을 제공하고, 이는 ATP를 생성하는 과정에서 사용되는 에너지를 제공한다. SURF1 유전자에서의 돌연변이는 기능성 SURF 단백질이 부재하는 경우에 정상적인 COX 복합체의 형성을 감소시켜, 궁극적으로 미토콘드리아 에너지 생성을 손상시킬 수 있다. 라이 증후군에서 가장 흔한 mtDNA 돌연변이는 MT-ATP 6 유전자에 영향을 미치고, 이는 ATP를 생성하는 ATP 신타제 단백질 복합체로도 공지된 복합체 V의 조각을 제조하기 위한 지침을 제공한다. 이 돌연변이는 라이 증후군을 가진 환자의 대략 10%에서 발견된다. 이 증후군과 관련된 다른 mtDNA 돌연변이는 다른 산화성 인산화 단백질 복합체의 활성을 감소시키거나 또는 미토콘드리아 단백질의 형성을 감소시키고, 이들 모두는 미토콘드리아 에너지 생성을 손상시킨다.
이 질환과 관련된 다른 유전자 돌연변이는 하나 이상의 산화성 인산화 단백질 복합체의 활성을 방해하거나 또는 에너지 생성과 관련된 추가의 단계에 영향을 미친다. mtDNA의 복제 또는 미토콘드리아 단백질의 생성을 지시하는 유전자에서의 돌연변이 또한 미토콘드리아 에너지 생성을 방해할 수 있다.
라이 증후군의 발병과 관련된 유전자 돌연변이에는 SURF1, MT-ATP6, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND5, MT-ND6, 및 LRPPRC가 포함되나 이로 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 유전자 돌연변이는 미토콘드리아 유전자의 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 유전자 돌연변이는 핵 유전자의 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 유전자 돌연변이는 MT-ATP6의 핵산 8993에서의 티민에서 구아닌으로의 돌연변이이다.
일부 실시양태에서, 라이 증후군을 가진 개체는 영아 발병 라이 증후군을 갖는다. 일부 실시양태에서, 영아 발병 라이 증후군을 가진 개체는 3월령 내지 2세에 발병 증상을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 라이 증후군을 가진 개체는 소아 발병 라이 증후군을 갖는다. 일부 실시양태에서, 소아 발병 라이 증후군을 가진 개체는 2세 이후에 발병 증상을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 영아 발병 라이 증후군을 가진 개체는 3월령 내지 2세에 발병 증상을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 라이 증후군을 가진 개체는 성인 발병 라이 증후군을 갖는다. 일부 실시양태에서, 성인 발병 라이 증후군을 가진 개체는 10세 이후에 발병 증상을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 라이 증후군을 가진 개체는 예컨대 2세 이하의 영아 또는 소아로서 증상을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 발병 시에 또는 발병한지 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24 개월이 넘은 후에 투여될 수 있다.
MELAS 증후군
일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 MELAS 증후군을 갖는다. MELAS 증후군은 신경계 및 근육에 영향을 미치는 미토콘드리아-연관 장애이다. MELAS 증후군의 증상은 전형적으로 정상적인 발달 기간 이후에 소아기에서 나타난다. MELAS 증후군의 초기 증상에는 근육 약화, 근육통, 반복성 두통, 식욕 상실, 구토, 및 발작이 포함되나 이로 제한되지 않는다. MELAS 증후군의 증상에는 정상적인 초기 발달, 발작, 졸중-유사 에피소드, 성장 지연/저신장, 청력 상실, 사지 약화, 실어증, 피질맹, 운동실조, 떨림, 운동 불내성, 편두통, 구토, 당뇨병, 뇌 병변, 및 설명되지 않는 신경학적/정신과 장애가 포함되나 이로 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, MELAS 증후군을 가진 개체는 졸중-유사 에피소드를 경험한다. 이들 졸중-유사 에피소드에는 신체의 한쪽에서 일시적인 근육 약화 (반신 불완전 마비), 의식 변성, 시력 이상, 발작, 및 편두통과 유사한 중증 두통이 포함될 수 있다. 반복되는 졸중-유사 에피소드는 점진적으로 뇌를 손상시켜, 시력 상실, 움직임과 관련된 문제, 및 지적 기능 상실 (치매)을 유발할 수 있다.
일부 실시양태에서, MELAS 증후군을 가진 개체는 락트산 산증으로 지칭되는 상태인 락트산의 축적을 나타낸다. 혈액에서의 증가된 산성은 구토, 복통, 극심한 피로감 (피로), 근육 약화, 및 호흡 곤란을 유도할 수 있다. MELAS 증후군을 가진 개체는 또한 불수의근 경련 (간대성 근경련), 손상된 근육 협응 (운동실조), 청력 상실, 심장 및 신장 문제, 당뇨병, 및 호르몬 불균형을 경험할 수 있다.
MELAS 증후군의 발병과 관련된 유전자 돌연변이에는 MT-ND1, MT-ND5, MT-TH, MT-TL1, 및 MT-TV가 포함되나 이로 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 유전자 돌연변이는 미토콘드리아 유전자의 돌연변이이다.
일반적으로, MELAS 증후군은 모계 유전이다. 그러나, 체세포 돌연변이가 MELAS 증후군을 유발하는 개체에서 발생할 수 있다. 따라서, 이들 둘 다 본원에서 고려된다.
MELAS 증후군의 진단에는 개체에서의 락트산 및 피루베이트 수준의 분석이 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, MELAS 증후군을 가진 개체는 동맥 락테이트 및 피루베이트의 높은 수준을 나타낸다. 일부 실시양태에서, MELAS 증후군을 가진 개체는 뇌척수액 (CSF) 락테이트의 높은 수준을 나타낸다. 일부 실시양태에서, MELAS 증후군을 가진 개체는 증가된 락테이트 대 피루베이트의 비를 나타낸다.
MELAS 증후군의 진단에는 근육 조직의 분석이 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, MELAS 증후군을 가진 개체는 불균일 적색 근섬유를 나타낸다.
MELAS 증후군의 진단에는 근육 조직의 조직학적 분석이 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, MELAS 증후군을 가진 개체는 불균일 적색 근섬유를 나타낸다. 일부 실시양태에서, MELAS 증후군을 가진 개체는 구조적으로 비정상인 미토콘드리아의 증가된 개수를 나타낸다. 일부 실시양태에서, MELAS 증후군을 가진 개체는 세동맥 및 소동맥의 내피 및 평활근 세포에서 구조적으로 비정상인 미토콘드리아의 증가된 개수를 나타낸다.
일부 실시양태에서, MELAS 증후군을 가진 개체는 재발 및 관해 기간으로 구분되는 전반적인 진행성 신경학적 결손을 나타낸다. 일부 실시양태에서, MELAS 증후군을 가진 개체는 40세 미만의 수명을 갖는다.
NARP 증후군
일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 NARP 증후군을 갖는다. NARP 증후군은 신경계에 영향을 미치는 미토콘드리아-연관 장애이다. 일부 실시양태에서, NARP 증후군을 가진 개체는 소아기 또는 성인 초기에 증상을 나타낸다. NARP 증후군의 증상에는 감각 신경병증 (마비, 저림, 및 팔다리에서의 통증), 근육 약화, 운동 불내성, 운동실조, 시력 상실, 학습 장애, 발달 지연, 발작, 청력 상실, 및 심장 전도 결손이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, NARP 증후군을 가진 개체는 치매를 갖는다. 일부 실시양태에서, NARP 증후군을 가진 개체는 NARP 증후군의 증상을 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, NARP 증후군을 가진 개체는 NARP 증후군과 관련된 중간 정도의 증상을 나타낸다. 일부 실시양태에서, NARP 증후군을 가진 개체는 NARP 증후군과 관련된 중증의 증상을 나타낸다.
NARP 증후군의 발병과 관련된 유전자 돌연변이에는 MT-ATP6이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, NARP 증후군을 가진 개체는 90% 미만의 미토콘드리아에서 MT-ATP6 돌연변이를 나타낸다. 일부 실시양태에서, NARP 증후군을 가진 개체는 70-90%의 미토콘드리아에서 MT-ATP6 돌연변이를 나타낸다.
NARP 증후군의 진단에는 신경학적 검사, 예컨대 근전도 검사, 신경전도 검사, 자기 공명 영상 (MRI) 검사, 또는 자기 공명 (MR) 분광분석 검사가 포함될 수 있다.
NARP 증후군의 진단에는 근육 조직의 조직학적 분석이 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, NARP 증후군을 가진 개체는 불균일 적색 근섬유를 나타낸다.
NARP 증후군의 진단에는 유전자 검사가 포함될 수 있다.
미토콘드리아-연관 장애의 치료 방법
본 발명은 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체 (예를 들어, 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체 (예를 들어, 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체 (예를 들어, 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 중 리무스 약물은 알부민과 회합된다 (예를 들어, 코팅된다). 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 리무스 약물을 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 중 알부민 및 리무스 약물의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 리무스 약물의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 리무스 약물의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 리무스 약물의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 리무스 약물의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 리무스 약물의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 인간 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 나노입자 조성물 중 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량 비는 약 1:1 내지 약 9:1 (예컨대 약 8:1, 약 8.5:1 또는 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다.
일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 운동실조를 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 신장 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 간 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 대사 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 근병증을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 신경병증을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 골수병증을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 뇌병증을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 산화성 인산화 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 노화 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 자폐 스펙트럼 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 만성 염증성 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 진성 당뇨병을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 지방산 산화 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 미토콘드리아 DNA 돌연변이-연관 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 X 염색체 돌연변이-연관 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 핵 DNA 돌연변이-연관 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 라이 증후군을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 모계 유전 라이 증후군을 갖는다. 일부 실시양태에서, 라이 증후군은 영아 발병 라이 증후군이다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 소아 발병 라이 증후군을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 성인 발병 라이 증후군을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 MELAS 증후군을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 NARP 증후군을 갖는다.
일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 운동실조, 신장 장애, 간 장애, 대사 장애, 근병증, 신경병증, 골수병증, 뇌병증, 산화성 인산화 장애, 노화 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 만성 염증성 장애, 진성 당뇨병, 지방산 산화 장애, 미토콘드리아 DNA 돌연변이-연관 장애, X 염색체 돌연변이-연관 장애, 핵 DNA 돌연변이-연관 장애 중 하나 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 적어도 운동실조를 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 적어도 골수병증 및 뇌병증을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 적어도 신경병증, 골수병증, 및 뇌병증을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 적어도 근병증 및 신경병증을 갖는다.
일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 면역조직화학으로 확인된 마커, 예컨대 불균일 적색 근섬유 또는 구조적으로 비정상인 미토콘드리아의 존재를 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 락테이트, 예컨대 락트산, 및 피루베이트의 높은 수준, 예컨대 동맥 락테이트 및 피루베이트의 높은 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 락테이트 대 피루베이트의 증가된 비, 예컨대 적어도 10:1의 락테이트 대 피루베이트 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 하기 유전자: LRPPRC, MT-ATP6, MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND5, MT-ND6, MT-TL1, MT-TH, MT-TV, 또는 SURF1 중 하나 이상에서의 돌연변이 상태를 갖는다.
일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 초기 단계 미토콘드리아-연관 장애, 진행된 미토콘드리아-연관 장애, 재발성 미토콘드리아-연관 장애, 또는 관해 중인 미토콘드리아-연관 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 이전의 치료에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체는 치료제의 비-나노입자 제형 (예컨대 알로스테릭 mTOR 억제제, 예컨대 리무스 약물의 비-나노입자 제형)에 의한 치료에 대해 저항성이다.
본원에 제공된 방법은 미토콘드리아-연관 장애를 가진 것으로 진단되었거나 또는 의심되는 개체 (예를 들어, 인간)를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24월령 중 어느 것이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1세 미만이다. 일부 실시양태에서, 개체는 하나 이상의 미토콘드리아-연관 장애 증상의 발병 시에 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24월령 중 어느 것이다. 일부 실시양태에서, 개체에서의 하나 이상의 미토콘드리아-연관 장애 증상의 발병 연령은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24월령 중 어느 것이다. 일부 실시양태에서, 개체는 남성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 여성이다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 운동실조를 갖는 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 운동실조를 갖는 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 운동실조를 갖는 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 운동실조를 갖는 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 운동실조를 갖는 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 운동실조를 갖는 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 중 리무스 약물은 알부민과 회합된다 (예를 들어, 코팅된다). 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 리무스 약물을 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 중 알부민 및 리무스 약물의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 인간 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 나노입자 조성물 중 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량 비는 약 1:1 내지 약 9:1 (예컨대 약 8:1, 약 8.5:1 또는 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1, 8 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 및 8 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 매주 약 1 mg/㎡ 내지 약 40 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 2 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 4 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 일마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 골수병증 및 뇌병증을 갖는 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 골수병증 및 뇌병증을 갖는 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 골수병증 및 뇌병증을 갖는 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 골수병증 및 뇌병증을 갖는 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 골수병증 및 뇌병증을 갖는 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 골수병증 및 뇌병증을 갖는 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 중 리무스 약물은 알부민과 회합된다 (예를 들어, 코팅된다). 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 리무스 약물을 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 중 알부민 및 리무스 약물의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 인간 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 나노입자 조성물 중 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량 비는 약 1:1 내지 약 9:1 (예컨대 약 8:1, 약 8.5:1 또는 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1, 8 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 및 8 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 매주 약 1 mg/㎡ 내지 약 40 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 2 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 4 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 일마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 신경병증, 골수병증 및 뇌병증을 갖는 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 신경병증, 골수병증 및 뇌병증을 갖는 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 신경병증, 골수병증 및 뇌병증을 갖는 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 신경병증, 골수병증 및 뇌병증을 갖는 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 신경병증, 골수병증 및 뇌병증을 갖는 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 신경병증, 골수병증 및 뇌병증을 갖는 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 중 리무스 약물은 알부민과 회합된다 (예를 들어, 코팅된다). 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 리무스 약물을 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 중 알부민 및 리무스 약물의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 인간 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 나노입자 조성물 중 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량 비는 약 1:1 내지 약 9:1 (예컨대 약 8:1, 약 8.5:1 또는 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1, 8 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 및 8 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 매주 약 1 mg/㎡ 내지 약 40 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 2 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 4 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 일마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 근병증 및 신경병증을 갖는 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 근병증 및 신경병증을 갖는 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 근병증 및 신경병증을 갖는 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 근병증 및 신경병증을 갖는 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 근병증 및 신경병증을 갖는 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 근병증 및 신경병증을 갖는 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 중 리무스 약물은 알부민과 회합된다 (예를 들어, 코팅된다). 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 리무스 약물을 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 중 알부민 및 리무스 약물의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 인간 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 나노입자 조성물 중 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량 비는 약 1:1 내지 약 9:1 (예컨대 약 8:1, 약 8.5:1 또는 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1, 8 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 및 8 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 매주 약 1 mg/㎡ 내지 약 40 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 2 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 4 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 일마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 라이 증후군을 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 라이 증후군을 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 라이 증후군을 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 라이 증후군을 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 라이 증후군을 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 라이 증후군을 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 중 리무스 약물은 알부민과 회합된다 (예를 들어, 코팅된다). 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 리무스 약물을 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 중 알부민 및 리무스 약물의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 인간 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 나노입자 조성물 중 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량 비는 약 1:1 내지 약 9:1 (예컨대 약 8:1, 약 8.5:1 또는 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1, 8 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 및 8 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 매주 약 1 mg/㎡ 내지 약 40 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 2 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 4 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 일마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 모계 유전 라이 증후군을 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 모계 유전 라이 증후군을 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 모계 유전 라이 증후군을 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 모계 유전 라이 증후군을 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 모계 유전 라이 증후군을 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 모계 유전 라이 증후군을 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 중 리무스 약물은 알부민과 회합된다 (예를 들어, 코팅된다). 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 리무스 약물을 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 중 알부민 및 리무스 약물의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 인간 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 나노입자 조성물 중 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량 비는 약 1:1 내지 약 9:1 (예컨대 약 8:1, 약 8.5:1 또는 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1, 8 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 및 8 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 매주 약 1 mg/㎡ 내지 약 40 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 2 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 4 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 일마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 영아 발병 라이 증후군을 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 영아 발병 라이 증후군을 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 영아 발병 라이 증후군을 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 영아 발병 라이 증후군을 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 영아 발병 라이 증후군을 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 영아 발병 라이 증후군을 가진 개체 (예컨대 인간)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 중 리무스 약물은 알부민과 회합된다 (예를 들어, 코팅된다). 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 리무스 약물을 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 중 알부민 및 리무스 약물의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 인간 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 나노입자 조성물 중 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량 비는 약 1:1 내지 약 9:1 (예컨대 약 8:1, 약 8.5:1 또는 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1, 8 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 및 8 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 매주 약 1 mg/㎡ 내지 약 40 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 2 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 4 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 일마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 소아 발병 라이 증후군을 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 소아 발병 라이 증후군을 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 소아 발병 라이 증후군을 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 소아 발병 라이 증후군을 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 소아 발병 라이 증후군을 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 소아 발병 라이 증후군을 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 중 리무스 약물은 알부민과 회합된다 (예를 들어, 코팅된다). 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 리무스 약물을 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 중 알부민 및 리무스 약물의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 인간 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 나노입자 조성물 중 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량 비는 약 1:1 내지 약 9:1 (예컨대 약 8:1, 약 8.5:1 또는 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 약 1 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 예를 들어 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1, 8 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 및 8 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 매주 약 1 mg/㎡ 내지 약 40 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 2 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 4 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 일마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 성인 발병 라이 증후군을 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 성인 발병 라이 증후군을 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 성인 발병 라이 증후군을 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 성인 발병 라이 증후군을 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 성인 발병 라이 증후군을 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 성인 발병 라이 증후군을 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 중 리무스 약물은 알부민과 회합된다 (예를 들어, 코팅된다). 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 리무스 약물을 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 중 알부민 및 리무스 약물의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 인간 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 나노입자 조성물 중 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량 비는 약 1:1 내지 약 9:1 (예컨대 약 8:1, 약 8.5:1 또는 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1, 8 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 및 8 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 매주 약 1 mg/㎡ 내지 약 40 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 2 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 4 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 일마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 MELAS 증후군을 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, MELAS 증후군을 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 MELAS 증후군을 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, MELAS 증후군을 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 MELAS 증후군을 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, MELAS 증후군을 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 중 리무스 약물은 알부민과 회합된다 (예를 들어, 코팅된다). 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 리무스 약물을 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 중 알부민 및 리무스 약물의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 인간 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 나노입자 조성물 중 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량 비는 약 1:1 내지 약 9:1 (예컨대 약 8:1, 약 8.5:1 또는 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1, 8 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 및 8 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 매주 약 1 mg/㎡ 내지 약 40 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 2 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 4 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 일마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 NARP 증후군을 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, NARP 증후군을 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 NARP 증후군을 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, NARP 증후군을 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 NARP 증후군을 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, NARP 증후군을 가진 개체 (예컨대 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 중 리무스 약물은 알부민과 회합된다 (예를 들어, 코팅된다). 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 리무스 약물을 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 중 알부민 및 리무스 약물의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 인간 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 나노입자 조성물 중 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량 비는 약 1:1 내지 약 9:1 (예컨대 약 8:1, 약 8.5:1 또는 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1, 8 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 및 8 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 매주 약 1 mg/㎡ 내지 약 40 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 2 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 4 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 일마다 1회 투여된다.
본원에 제공된 방법은 아주반트 설정에서 실시될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 네오아주반트 설정에서 실시되고, 즉, 상기 방법은 일차/결정적 치료 이전에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이전에 치료받은 적이 있는 개체를 치료하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 개체는 이전에 치료받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 제1선의 치료로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 제2선의 치료로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 개체는 알로스테릭 mTOR 억제제로 이전에 치료받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 개체는 리무스 약물로 이전에 치료받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 개체는 시롤리무스로 이전에 치료받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 개체는 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로 이전에 치료받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 개체는 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로 이전에 치료받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 개체는 시롤리무스 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로 이전에 치료받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 개체는 nab-시롤리무스로 이전에 치료받은 적이 없다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 미토콘드리아-연관 장애의 진행까지의 시간을 연장시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 미토콘드리아-연관 장애의 진행까지의 시간을 연장시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 미토콘드리아-연관 장애의 진행까지의 시간을 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 주 중 임의의 시간만큼 연장시킨다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체의 생존을 연장시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체의 생존을 연장시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 개체의 생존을 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18 또는 24 개월 중 임의의 시간만큼 연장시킨다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에서 하나 이상의 증상을 완화시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에서 하나 이상의 증상을 완화시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에서 삶을 질을 개선시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에서 삶을 질을 개선시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다.
일부 실시양태에서, 개체는 미토콘드리아-연관 장애에 대해 이전에 치료받은 적이 있다 ("이전의 치료"로도 지칭됨). 일부 실시양태에서, 개체는 다른 작용제 (예컨대 알로스테릭 mTOR 억제제의 비-나노입자 제형)에 의한 미토콘드리아-연관 장애의 치료에 대해 내성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 다른 작용제에 의한 미토콘드리아-연관 장애의 치료에 대해 초기에는 반응성이지만, 치료 후에는 진행되었다.
일부 실시양태에서, 개체는 이전의 치료에 대해 내성이다.
일부 실시양태에서, 개체는 예를 들어 반응에 대한 실패로 인해 및/또는 독성으로 인해 이전의 치료를 계속하기에는 적합하지 않다.
일부 실시양태에서, 개체는 이전의 치료에 대해 비반응성이다.
일부 실시양태에서, 개체는 이전의 치료에 대해 부분적으로 반응성이거나 또는 덜 바람직한 정도의 반응성을 나타낸다.
또한, 본원에 기재된 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 임의의 방법에서 사용하기 위한 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또한, 본원에 기재된 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 임의의 방법에서 사용하기 위한 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함한다.
미토콘드리아-연관 장애를 치료하기 위한 바이오마커의 사용
한 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 바이오마커, 예컨대 유전자의 돌연변이 상태, 효소 또는 조효소의 활성 수준, 또는 바이오마커의 존재 (예컨대 수준)를 가진 개체를 기준으로 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 개체는 유전자에서의 돌연변이 상태를 가진 개체를 기준으로 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 개체는 유전자에서의 돌연변이 상태를 가진 개체를 기준으로 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 유전자는 LRPPRC, MT-ATP6, MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND5, MT-ND6, MT-TL1, MT-TH, MT-TV, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, 또는 SURF1로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 돌연변이 상태는 엑솜 서열분석을 통해 개체로부터의 샘플에서 확인된다. 일부 실시양태에서, 돌연변이 상태는 미토콘드리아 유전자의 서열분석을 통해 개체로부터의 샘플에서 확인된다. 일부 실시양태에서, 돌연변이 상태는 핵 유전자의 서열분석을 통해 개체로부터의 샘플에서 확인된다. 일부 실시양태에서, 유전자의 돌연변이 상태는 차세대 서열분석을 이용하여 평가된다. 일부 실시양태에서, 혈액 샘플로부터 단리된 유전자의 돌연변이 상태는 차세대 서열분석을 이용하여 평가된다. 일부 실시양태에서, 돌연변이 상태는 조직 생검 돌연변이 분석을 통해 개체로부터의 샘플에서 확인된다. 일부 실시양태에서, 돌연변이 상태는 형광 동소 혼성화를 통해 개체로부터의 샘플에서 확인된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 뇌척수액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 본원에 기재된 치료 방법을 시작하기 전에 수득된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 본원에 기재된 치료 방법을 시작한 후에 수득된다.
일부 실시양태에서, 상기 유전자는 LRPPRC, MT-ATP6, MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND5, MT-ND6, MT-TL1, MT-TH, MT-TV, SURF1, ACAD9, ACADM, ACADVL, ANT1, APOPT1, APTX, ATP5A1, ATP5E, ATPAF2, B17.2L, BCS1L, C10ORF2, C12ORF62, C20ORF7, CABC1, COA3, COA5, COA6, COQ2, COQ4, COQ6, COQ7, COQ8, COQ9, COZ6B1, COX8A, COX 10, COX14, COX15, COX20, CPT1A, CPT2, DARS2, DGUOK, DLAT, ETFA, ETFB, ETFDH, FASTKD2, FOXRED1, FXN, GAMT, GATM, GFM1, HADH, HADHA, HRPAP20, LCAD, MPV17, MT-ATP8, MT-CO1, MT-CO2, MT-CO3, MT-CYB, MT-FMT, MT-ND4, MT-TE, MT-TK, MT-TS1, MT-TS2, NDUFA1, NDUFA2, NDUFA9, NDUFA10, NDUFA11, NDUFA12, NDUFAF1, NDUFAF2, NDUFAF3, NDUFAF4, NDUFAF5, NDUFAF6, NDUFB3, NDUFB9, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS6, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, NDUFV2, NUBPL, PARK2, PC, PDH, PDHA1, PDHB, PDHX, PDP1, PDSS1, PDSS2, PEO1, PET100, POLG, RRM2B, SCO1, SCO2, SDHA, SDHAF1, SDHD, SLC6A8, SLC25A4, SLC25A20, SLC22A5, SUCLA2, TACO1, TK2, TMEM70, TP, TAZ, TWINKLE, 또는 TYMP로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 유전자에서의 돌연변이 상태는 평가된 모든 미토콘드리아의 약 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 미만에서 존재한다. 일부 실시양태에서, 유전자에서의 돌연변이 상태는 평가된 모든 미토콘드리아의 약 70% 내지 약 90%에서 존재한다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 라이 증후군을 치료하는 방법이 제공되며, 개체는 SURF1에서의 돌연변이 상태를 가진 개체를 기준으로 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 라이 증후군을 치료하는 방법이 제공되며, 개체는 MT-ATP6에서의 돌연변이 상태를 가진 개체를 기준으로 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 라이 증후군을 치료하는 방법이 제공되며, 개체는 SURF1에서의 돌연변이 상태를 가진 개체를 기준으로 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 라이 증후군을 치료하는 방법이 제공되며, 개체는 MT-ATP6에서의 돌연변이 상태를 가진 개체를 기준으로 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, MT-ATP6에서의 돌연변이 상태는 핵산 위치 8993에서의 티민에서 구아닌으로의 돌연변이이다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 MELAS 증후군을 치료하는 방법이 제공되며, 개체는 MT-TL1에서의 돌연변이 상태를 가진 개체를 기준으로 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 MELAS 증후군을 치료하는 방법이 제공되며, 개체는 MT-TL1에서의 돌연변이 상태를 가진 개체를 기준으로 치료를 위해 선택된다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 NARP 증후군을 치료하는 방법이 제공되며, 개체는 MT-ATP6에서의 돌연변이 상태를 가진 개체를 기준으로 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 NARP 증후군을 치료하는 방법이 제공되며, 개체는 MT-ATP6에서의 돌연변이 상태를 가진 개체를 기준으로 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 90% 미만의 미토콘드리아에서 MT-ATP6에서의 돌연변이 상태를 가진 것을 기준으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 70% 내지 약 90%의 미토콘드리아에서 MT-ATP6에서의 돌연변이 상태를 가진 것을 기준으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 70% 미만의 미토콘드리아에서 MT-ATP6에서의 돌연변이 상태를 가진 것을 기준으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 개체는 조직 바이오마커를 가진 개체를 기준으로 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 개체는 조직 바이오마커를 가진 개체를 기준으로 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 조직 바이오마커는 불균일 적색 근섬유 또는 구조적으로 비정상인 미토콘드리아의 존재이다. 일부 실시양태에서, 조직 마커는 면역조직화학을 이용하여 확인된다. 일부 실시양태에서, 조직 마커는 현미경 검사를 이용하여 확인된다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 개체는 효소 또는 조효소의 활성 수준을 기준으로 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 개체는 효소 또는 조효소의 활성 수준을 기준으로 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 효소 또는 조효소의 활성 수준은 조효소 Q10 활성, 시토크롬 옥시다제 활성, NADH 데히드로게나제 활성, 숙시네이트 데히드로게나제 활성, 복합체 I 활성, 복합체 II 활성, 복합체 III 활성, 복합체 IV 활성, 복합체 V 활성, 복합체 I 및 III 활성, 복합체 II 및 III 활성, 시트레이트 신타제 활성, 피루베이트 데히드로게나제 복합체 활성, 트리카르복실산 주기 효소 활성, 또는 베타-산화 효소 활성을 기준으로 한다. 일부 실시양태에서, 효소 또는 조효소의 활성 수준은 분광광도 검정, 형광측정 검정, 열량측정 검정, 화학발광 검정, 광 산란 검정, 미소규모 열이동 검정, 방사측정 검정, 또는 크로마토그래피 검정을 이용하여 측정된다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 개체는 단백질, 효소 또는 조효소의 존재 (예컨대 수준, 예를 들어 낮은 수준)를 기준으로 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 개체는 단백질, 효소 또는 조효소의 존재 (예컨대 수준, 예를 들어 낮은 수준)를 기준으로 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 효소 또는 조효소는 조효소 Q10, 시토크롬 옥시다제, NADH 데히드로게나제, 및 숙시네이트 데히드로게나제로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단백질, 효소 또는 조효소의 존재는 근육 조직에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 단백질, 효소 또는 조효소의 존재는 면역조직화학에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 단백질, 효소 또는 조효소의 존재는 동소 혼성화에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 단백질, 효소 또는 조효소의 존재는 질량 분석법에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 개체는 하나 이상의 바이오마커의 존재 (예컨대 수준, 예를 들어 낮은 수준)를 기준으로 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 개체는 하나 이상의 바이오마커의 존재 (예컨대 수준, 예를 들어 낮은 수준)를 기준으로 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커 또는 바이오마커들은 3-메틸글루타코네이트, 아실카르니틴, 아미노산, 암모니아, 카르니틴, 시트르산 주기 중간체, 조효소 Q10, 구리, 크레아틴, 크레아티닌, 크레아티닌 키나제, 디카르복실산, 전해질, 에틸말로네이트, 유리 지방산, 매우 장쇄인 지방산, 글루코스, 케톤, 락테이트 (예컨대 락트산), 미오글로빈, 신경전달물질, 유기산, 피루베이트, 요산, 우레아, 질소 수준, 적혈구, 및 백혈구 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 개체는 그들의 혈액, 혈장, 뇌척수액 및/또는 소변 (예를 들어, 개체로부터 유래된 혈액, 혈장, 뇌척수액 및/또는 소변의 샘플) 중 락테이트 대 피루베이트의 증가된 비를 기준으로 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 개체는 적어도 10:1의 락테이트 대 피루베이트 비 (예컨대 적어도 약 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 25:1, 30:1, 35:1, 40:1, 45:1, 50:1 또는 그보다 많은 비)를 기준으로 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 개체는 적어도 20:1의 락테이트 대 피루베이트 비를 기준으로 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 존재 (예컨대 수준)는 질량 분석법을 이용하여 검출된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 존재 (예컨대 수준)는 핵 자기 공명을 이용하여 검출된다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 개체는 하나 이상의 증상을 가진 것을 기준으로 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 개체는 하나 이상의 증상을 가진 것을 기준으로 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 증상은 자폐, 학습 장애, 신경학적 문제, 근육 약화, 근육 협응의 상실, 운동 불내성, 당뇨병, 글루코스 과민증, 저혈당증, 부신 기능장애, 기억 상실, 불량한 성장, 성장 실패, 감각 문제, 발달 지연, 처지는 눈꺼풀, 안면 근육 마비, 발작, 저신장, 치매, 졸중 또는 졸중-유사 에피소드, 청력 상실, 편두통, 심장 근육 약화, 간부전, 신부전, 구토, 위장 역류, 위배출 지연, 만성 설사, 및 만성 변비로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 증상은 청력도, 자기 공명 영상, 컴퓨터 단층 촬영, 자기 공명 분광분석, 뇌전도 검사, 심전도 검사, 심초음파 검사, 및 망막전위도 검사로부터 선택된 진단 도구를 통해 평가된다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 개체는 진단 검사로부터의 결과를 기준으로 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 개체는 진단 검사로부터의 결과를 기준으로 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 결과는 기저핵에서의 비정상적인 신호, 기저핵 석회화, 대뇌 위축, 소뇌 위축, 양측 선조체 괴사, 소뇌 형성부전, 경색, 및 백질뇌병증으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 샘플은 혈액이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 뇌척수액 (CSF)이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 혈장이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 소변이다.
존재 (예컨대 수준, 예를 들어 높은 또는 낮은)의 분류 또는 등급화는 대조군 수준의 통계 분포에 대해 상대적으로 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 분류 또는 등급화는 개체로부터 수득된 대조군 샘플에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 상기 존재는 대조군 샘플의 통계 분포에 대해 상대적으로 분류되거나 등급화된다. 일부 실시양태에서, 상기 존재는 개체로부터 수득된 대조군 샘플로부터의 존재에 대해 상대적으로 분류되거나 등급화된다. 일부 실시양태에서, 상기 존재는 존재를 측정하기 위한 검정의 검출 또는 정량화의 하한에 대해 상대적으로 분류되거나 등급화된다. 일부 실시양태에서, 존재의 결여는 존재를 측정하기 위한 검정의 검출 또는 정량화의 하한보다 낮게 분류된다.
대조군 샘플은 비-대조군 샘플과 동일한 공급원 및 방법을 이용하여 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대조군 샘플은 상이한 개체 (예를 들어, 미토콘드리아-연관 장애가 없는 개체 및/또는 유사한 인종, 연령 및 성정체성을 공유하는 개체)로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 다중 대조군 샘플 (예를 들어, 상이한 개체로부터)을 이용하여 특정한 조직, 기관 또는 세포 집단에서의 바이오마커의 수준의 범위를 결정한다. 일부 실시양태에서, 대조군 샘플은 적절한 대조군인 것으로 결정된 배양된 조직 또는 세포이다. 일부 실시양태에서, 대조군은 바이오마커를 발현하지 않는 세포이다. 일부 실시양태에서, 표준화된 시험에서의 임상적으로 허용되는 정상 수준은 바이오마커 수준을 결정하기 위한 대조군 수준으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 바이오마커의 기준 수준은 평점 시스템, 예컨대 면역조직화학-기반 평점 시스템에 따라 높음, 중간 또는 낮음으로 분류된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 바이오마커의 기준 수준은 점수가 전체 중앙 점수 이하일 때 낮은 샘플로서 분류된다.
일부 실시양태에서, 바이오마커 존재 (예컨대 수준)는 개체에서의 바이오마커의 수준을 측정하고, 대조군 또는 기준 (예를 들어, 주어진 환자 집단에 대한 중앙 수준 또는 제2 개체의 수준)과 비교함으로써 결정된다. 예를 들어, 단일 개체에 대한 바이오마커의 수준이 환자 집단의 중앙 수준보다 높은 것으로 결정된 경우, 상기 개체는 바이오마커를 높은 수준으로 갖는 것으로 결정된다. 대안적으로, 단일 개체에 대한 바이오마커의 수준이 환자 집단의 중앙 수준보다 낮은 것으로 결정된 경우, 상기 개체는 바이오마커를 낮은 수준으로 갖는 것으로 결정된다. 일부 실시양태에서, 개체를 치료에 대해 반응성인 제2 개체 및/또는 환자 집단과 비교한다. 일부 실시양태에서, 개체를 치료에 대해 반응성이 아닌 제2 개체 및/또는 환자 집단과 비교한다. 본원의 임의의 실시양태에서, 존재 (예컨대 수준)는 바이오마커를 코딩하는 핵산의 수준을 측정함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 단일 개체에 대해 바이오마커를 코딩하는 mRNA의 수준이 환자 집단의 중앙 수준보다 높은 것으로 결정된 경우, 상기 개체는 바이오마커를 코딩하는 mRNA를 높은 수준으로 갖는 것으로 결정된다. 대안적으로, 단일 개체에 대해 바이오마커를 코딩하는 mRNA의 수준이 환자 집단의 중앙 수준보다 낮은 것으로 결정된 경우, 상기 개체는 바이오마커를 코딩하는 mRNA를 낮은 수준으로 갖는 것으로 결정된다.
일부 실시양태에서, 바이오마커의 기준 수준은 바이오마커 수준의 통계 분포를 수득함으로써 결정된다.
일부 실시양태에서, 바이오마커의 수준을 결정 및 분류하기 위해 생물정보학 방법이 사용된다. 유전자 발현 프로파일링 데이터를 이용하여 유전자 집합 발현 프로파일을 평가하기 위한 수많은 대안적인 생물정보학 접근법이 개발되었다. 그러한 방법에는 Segal, E. et al. Nat. Genet. 34:66-176 (2003); Segal, E. et al. Nat. Genet. 36:1090-1098 (2004); Barry, W. T. et al. Bioinformatics 21:1943-1949 (2005); Tian, L. et al. Proc Nat'l Acad Sci USA 102:13544-13549 (2005); Novak B A and Jain A N. Bioinformatics 22:233-41 (2006); Maglietta R et al. Bioinformatics 23:2063-72 (2007); Bussemaker H J, BMC Bioinformatics 8 Suppl 6:S6 (2007)에 기재된 것들이 포함되나 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 단백질 발현의 존재 (예컨대 수준)는 예를 들어 면역조직화학에 의해 결정된다. 예를 들어, 낮은 또는 높은 수준에 대한 기준은 예를 들어 바이오마커 단백질을 특이적으로 인식하는 항체를 사용함으로써 양성 염색 세포의 개수 및/또는 염색의 강도를 기준으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 미만의 세포가 양성 염색을 갖는 경우에는 수준이 낮은 것이다. 일부 실시양태에서, 양성 대조군 염색에 비해 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 더 낮은 염색 강도를 갖는 경우에는 수준이 낮은 것이다.
일부 실시양태에서, 약 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90% 초과의 세포가 양성 염색을 갖는 경우에는 수준이 높은 것이다. 일부 실시양태에서, 양성 대조군 염색만큼 강한 염색을 갖는 경우에는 수준이 높은 것이다. 일부 실시양태에서, 양성 대조군 염색의 80%, 85% 또는 90%만큼 강한 염색을 갖는 경우에는 수준이 높은 것이다.
일부 실시양태에서, 강한 염색, 중간 염색 및 약한 염색은 보정된 염색 수준이며, 소정의 범위가 정립되고, 염색 강도는 상기 범위 내에 있다. 일부 실시양태에서, 강한 염색은 강도 범위의 제75 백분위수 초과인 염색이고, 중간 염색은 강도 범위의 제25 내지 제75 백분위수인 염색이고, 낮은 염색은 강도 범위의 제25 백분위수 미만인 염색이다. 일부 측면에서, 특정한 염색 기술에 대해 익숙한 관련 기술분야의 통상의 기술자가 범위 크기를 조정하고 염색 카테고리를 정의한다.
일부 실시양태에서, 바이오마커는 혈액 샘플로부터 평가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 세포-무함유 DNA 샘플로부터 평가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 차세대 서열분석을 이용하여 평가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 면역조직화학을 이용하여 평가된다.
본원은 바이오마커 수준의 결정을 위해 샘플을 진단 실험실에 전달하고; 공지된 수준의 바이오마커를 갖는 대조군 샘플을 제공함으로써, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체의 치료를 지시하는 방법을 추가로 제공하며, 샘플의 수준을 이용하여 환자가 본원에 기재된 방법 중 어느 하나에 의한 치료를 받아야 한다는 결론을 제공한다.
또한, 본원은 샘플에서의 바이오마커의 존재 (또는 수준)에 관한 데이터를 검토하거나 또는 분석하고, 개체, 예컨대 건강 관리 제공자 또는 건강 관리 관리자에게 개체가 치료에 대해 반응할 가능성 또는 적합성에 대한 결론을 제공하는 것을 추가로 포함하며, 상기 결론은 데이터의 검토 또는 분석을 기준으로 하는 것인, 질환의 치료를 지시하는 방법을 제공한다. 본 발명의 한 측면에서, 결론은 네트워크를 통한 데이터의 전송이다.
대사 장애를 치료하고 세포 글루코스 소모를 억제하는 방법
본 발명은 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 대사 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 대사 장애를 가진 개체 (예를 들어, 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 대사 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 대사 장애를 가진 개체 (예를 들어, 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 대사 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 대사 장애를 가진 개체 (예를 들어, 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 중 리무스 약물은 알부민과 회합된다 (예를 들어, 코팅된다). 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 리무스 약물을 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 중 알부민 및 리무스 약물의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 인간 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 나노입자 조성물 중 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량 비는 약 1:1 내지 약 9:1 (예컨대 약 8:1, 약 8.5:1 또는 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다.
일부 실시양태에서, 대사 장애를 가진 개체는 세포 글루코스 소모와 관련된 장애 (예를 들어, 하나 이상의 조직에서의 비정상적으로 높은 세포 글루코스 소모)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대사 장애를 가진 개체는 인슐린 저항과 관련된 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대사 장애를 가진 개체는 저혈당증을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대사 장애를 가진 개체는 고인슐린성 저혈당증을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대사 장애를 가진 개체는 제1형 진성 당뇨병을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대사 장애를 가진 개체는 제2형 진성 당뇨병을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대사 장애를 가진 개체는 대사 증후군을 갖는다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 (예컨대 인간)에서 세포 글루코스 소모와 관련된 장애 (예를 들어, 하나 이상의 조직에서의 비정상적으로 높은 세포 글루코스 소모)를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 (예컨대 인간)에서 세포 글루코스 소모와 관련된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 (예컨대 인간)에서 세포 글루코스 소모와 관련된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 중 리무스 약물은 알부민과 회합된다 (예를 들어, 코팅된다). 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 리무스 약물을 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 중 알부민 및 리무스 약물의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 인간 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 나노입자 조성물 중 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량 비는 약 1:1 내지 약 9:1 (예컨대 약 8:1, 약 8.5:1 또는 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1, 8 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 및 8 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 2 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 4 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 일마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 (예컨대 인간)에서 인슐린 저항과 관련된 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 (예컨대 인간)에서 인슐린 저항과 관련된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 (예컨대 인간)에서 인슐린 저항과 관련된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 중 리무스 약물은 알부민과 회합된다 (예를 들어, 코팅된다). 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 리무스 약물을 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 중 알부민 및 리무스 약물의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 인간 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 나노입자 조성물 중 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량 비는 약 1:1 내지 약 9:1 (예컨대 약 8:1, 약 8.5:1 또는 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1, 8 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 및 8 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 2 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 4 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 일마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 (예컨대 인간)에서 저혈당증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 (예컨대 인간)에서 저혈당증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 (예컨대 인간)에서 저혈당증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 중 리무스 약물은 알부민과 회합된다 (예를 들어, 코팅된다). 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 리무스 약물을 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 중 알부민 및 리무스 약물의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 인간 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 나노입자 조성물 중 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량 비는 약 1:1 내지 약 9:1 (예컨대 약 8:1, 약 8.5:1 또는 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1, 8 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 및 8 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 2 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 4 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 일마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 (예컨대 인간)에서 고인슐린성 저혈당증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 (예컨대 인간)에서 고인슐린성 저혈당증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 (예컨대 인간)에서 고인슐린성 저혈당증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 중 리무스 약물은 알부민과 회합된다 (예를 들어, 코팅된다). 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 리무스 약물을 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 중 알부민 및 리무스 약물의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 인간 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 나노입자 조성물 중 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량 비는 약 1:1 내지 약 9:1 (예컨대 약 8:1, 약 8.5:1 또는 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1, 8 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 및 8 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 2 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 4 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 일마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 (예컨대 인간)에서 제1형 진성 당뇨병을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 (예컨대 인간)에서 제1형 진성 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 (예컨대 인간)에서 제1형 진성 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 중 리무스 약물은 알부민과 회합된다 (예를 들어, 코팅된다). 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 리무스 약물을 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 중 알부민 및 리무스 약물의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 인간 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 나노입자 조성물 중 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량 비는 약 1:1 내지 약 9:1 (예컨대 약 8:1, 약 8.5:1 또는 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1, 8 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 및 8 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 2 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 4 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 일마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 (예컨대 인간)에서 제2형 진성 당뇨병을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 (예컨대 인간)에서 제2형 진성 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 (예컨대 인간)에서 제2형 진성 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 중 리무스 약물은 알부민과 회합된다 (예를 들어, 코팅된다). 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 리무스 약물을 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 중 알부민 및 리무스 약물의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 인간 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 나노입자 조성물 중 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량 비는 약 1:1 내지 약 9:1 (예컨대 약 8:1, 약 8.5:1 또는 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1, 8 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 및 8 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 2 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 4 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 일마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 (예컨대 인간)에서 대사 증후군을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 (예컨대 인간)에서 대사 증후군을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 (예컨대 인간)에서 대사 증후군을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 중 리무스 약물은 알부민과 회합된다 (예를 들어, 코팅된다). 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 리무스 약물을 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 중 알부민 및 리무스 약물의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 인간 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 나노입자 조성물 중 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량 비는 약 1:1 내지 약 9:1 (예컨대 약 8:1, 약 8.5:1 또는 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1, 8 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 및 8 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 2 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 4 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 일마다 1회 투여된다.
본 발명은 추가로 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 세포 글루코스 소모 (예를 들어, 하나 이상의 조직에서의 비정상적으로 높은 세포 글루코스 소모)를 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 (예를 들어, 인간)에서 세포 글루코스 소모를 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 (예를 들어, 인간)에서 세포 글루코스 소모를 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 중 리무스 약물은 알부민과 회합된다 (예를 들어, 코팅된다). 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 리무스 약물을 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 중 알부민 및 리무스 약물의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 인간 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 나노입자 조성물 중 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량 비는 약 1:1 내지 약 9:1 (예컨대 약 8:1, 약 8.5:1 또는 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1, 8 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 및 8 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 세포 글루코스 소모 (예를 들어, 하나 이상의 조직에서의 비정상적으로 높은 세포 글루코스 소모)를 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 중 리무스 약물은 알부민과 회합된다 (예를 들어, 코팅된다). 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 리무스 약물을 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 중 알부민 및 리무스 약물의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 인간 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함하고, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 나노입자 조성물 중 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량 비는 약 1:1 내지 약 9:1 (예컨대 약 8:1, 약 8.5:1 또는 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1, 8 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 및 8 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 개체는 조직에서의 비정상적으로 높은 세포 글루코스 소모를 갖고, 조직에서의 세포 글루코스 소모가 감소된다.
추가의 질환을 치료하는 방법
추가로, 질환, 예컨대 태아 확장성 심근병증을 가진 개체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량, 예컨대 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 태아 확장성 심근병증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 리무스 약물, 예컨대 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 조성물이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스는 시롤리무스 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 중에 있다. 일부 실시양태에서, 알부민은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 나노입자의 평균 입자 크기는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스는 시롤리무스의 알부민 안정화된 나노입자 제형을 포함하는 조성물 중에 있다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다.
추가로, 질환, 예컨대 결절성 경화증 (TSC) 및 관련 장애, 예컨대 TSC에서의 확장성 심근병증을 가진 개체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량, 예컨대 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 결절성 경화증, 예컨대 TSC에서의 확장성 심근병증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 리무스 약물, 예컨대 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 조성물이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스는 시롤리무스 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 중에 있다. 일부 실시양태에서, 알부민은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 나노입자의 평균 입자 크기는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스는 시롤리무스의 알부민 안정화된 나노입자 제형을 포함하는 조성물 중에 있다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1, 8 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 및 8 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 2 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 4 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 일마다 1회 투여된다.
추가로, 질환, 예컨대 소아기 발병 심근병증을 가진 개체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량, 예컨대 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 소아기 발병 심근병증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 리무스 약물, 예컨대 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 조성물이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스는 시롤리무스 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 중에 있다. 일부 실시양태에서, 알부민은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 나노입자의 평균 입자 크기는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스는 시롤리무스의 알부민 안정화된 나노입자 제형을 포함하는 조성물 중에 있다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1, 8 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 및 8 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 2 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 4 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 일마다 1회 투여된다.
추가로, 질환, 예컨대 누난 증후군을 가진 개체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량, 예컨대 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 누난 증후군을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 리무스 약물, 예컨대 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 조성물이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스는 시롤리무스 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 중에 있다. 일부 실시양태에서, 알부민은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 나노입자의 평균 입자 크기는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스는 시롤리무스의 알부민 안정화된 나노입자 제형을 포함하는 조성물 중에 있다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1, 8 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 및 8 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 2 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 4 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 일마다 1회 투여된다.
추가로, 질환, 예컨대 다낭성 신장 질환을 가진 개체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량, 예컨대 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 다낭성 신장 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 리무스 약물, 예컨대 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 조성물이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스는 시롤리무스 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 중에 있다. 일부 실시양태에서, 알부민은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 나노입자의 평균 입자 크기는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스는 시롤리무스의 알부민 안정화된 나노입자 제형을 포함하는 조성물 중에 있다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1, 8 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 및 8 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 2 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 4 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 일마다 1회 투여된다.
추가로, 질환, 예컨대 연령 관련된 및 유전적으로 유도된 비대성 심근병증을 가진 개체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량, 예컨대 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 연령 관련된 및 유전적으로 유도된 비대성 심근병증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 리무스 약물, 예컨대 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 조성물이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스는 시롤리무스 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 중에 있다. 일부 실시양태에서, 알부민은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 나노입자의 평균 입자 크기는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스는 시롤리무스의 알부민 안정화된 나노입자 제형을 포함하는 조성물 중에 있다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1, 8 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 및 8 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 2 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 4 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 일마다 1회 투여된다.
추가로, 질환, 예컨대 류마티스성 질환을 가진 개체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량, 예컨대 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 류마티스성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 리무스 약물, 예컨대 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 조성물이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스는 시롤리무스 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 중에 있다. 일부 실시양태에서, 알부민은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 나노입자의 평균 입자 크기는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 11:1 (예컨대 약 1:1 내지 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 10:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스는 시롤리무스의 알부민 안정화된 나노입자 제형을 포함하는 조성물 중에 있다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1, 8 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 및 8 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 2 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 4 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 3 일마다 1회 투여된다.
알로스테릭 mTOR 억제제
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 알로스테릭 mTOR 억제제의 투여를 포함한다. 알로스테릭 mTOR 억제제는 mTOR의 ATP 촉매 부위와의 결합을 통해 mTOR을 억제하지 않는다. mTOR은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)/Akt (단백질 키나제 B) 경로의 하류에 있는 세린/트레오닌-특이적 단백질 키나제이며, 세포 생존, 증식, 스트레스 및 대사의 핵심 조절인자이다.
라파마이신의 포유류 표적 (mTOR) (라파마이신 또는 FK506 결합 단백질 12-라파마이신 관련된 단백질 1 (FRAP1)의 기작론적 표적으로도 공지됨)은 2가지 구별되는 복합체, mTOR 복합체 1 (mTORC1) 및 mTOR 복합체 2 (mTORC2)에 존재하는 비정형 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. mTORC1은 mTOR, mTOR의 조절-연관 단백질 (랩터), 포유류 치사 관련 SEC13 단백질 8 (MLST8), PRAS40 및 DEPTOR로 구성된다 (Kim et al. (2002) Cell 110: 163-75; Fang et al. (2001) Science 294 (5548): 1942-5). mTORC1은 4가지 주요 신호 입력: 영양분 (예컨대 아미노산 및 포스파티드산), 성장 인자 (인슐린), 에너지 및 스트레스 (예컨대 저산소 및 DNA 손상)를 통합시킨다. 아미노산 이용가능성은 Akt를 통한 mTORC1로의 Rag 및 Ragulator (LAMTOR1-3) 성장 인자 및 호르몬 (예를 들어, 인슐린) 신호와 관련된 경로를 통해 mTORC1에 신호전달하고, 이는 TSC2를 불활성화시켜 mTORC1의 억제를 방지한다. 대안적으로, 낮은 ATP 수준은 TSC2의 AMPK-의존성 활성화 및 랩터의 인산화를 유도하여 mTORC1 신호전달 단백질을 감소시킨다.
활성 mTORC1은 표적 (4E-BP1 및 p70 S6 키나제)의 하류에서의 인산화를 통한 mRNA 번역, 자식작용의 저해 (Atg13, ULK1), 리보솜 생물발생, 및 미토콘드리아 대사 또는 지방생성을 유도하는 전사의 활성화를 비롯한 수많은 하류 생물학적 효과를 갖는다. 따라서, mTORC1 활성은 상태가 유래할 때의 세포 성장, 또는 스트레스 동안에 또는 상태가 유리하지 않을 때의 이화 과정을 촉진시킨다.
mTORC2는 mTOR, mTOR의 라파마이신-비민감성 동반인자 (RICTOR), GβL, 및 포유류 스트레스-활성화된 단백질 키나제 상호작용 단백질 1 (mSIN1)로 구성된다. 여러 상류 신호 및 세포 기능이 정의된 mTORC1과는 대조적으로 (상기 참조), mTORC2 생물학에 대해서는 비교적 적게 알려져 있다. mTORC2는 F-액틴 스트레스 섬유, 팍실린, RhoA, Rac1, Cdc42, 및 단백질 키나제 Cα (PKCα)의 자극을 통해 세포골격 조직화를 조절한다. mTORC2 성분의 녹다운이 액틴 중합에 영향을 미치고 세포 형태를 교란시키는 것으로 관찰되었다 (Jacinto et al. (2004) Nat. Cell Biol. 6, 1122-1128; Sarbassov et al. (2004) Curr. Biol. 14, 1296-1302). 이는 mTORC2가 단백질 키나제 Cα (PKCα) 인산화, 팍실린의 인산화 및 병소 부착부로 그의 재국부화, 및 RhoA 및 Rac1의 GTP 로딩을 촉진시킴으로써 액틴 세포골격을 조절함을 시사한다. mTORC2가 이들 과정을 조절하는 분자 메카니즘은 결정된 적이 없다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 mTORC1의 억제제이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 mTORC2의 억제제이다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 리무스 약물이며, 시롤리무스 및 그의 유사체가 포함된다. 리무스 약물의 예에는 템시롤리무스 (CCI-779), 에베롤리무스 (RAD001), 리다포롤리무스 (AP-23573), 데포롤리무스 (MK-8669), 조타롤리무스 (ABT-578), 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스 (FK-506)가 포함되나 이로 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 템시롤리무스 (CCI-779), 에베롤리무스 (RAD001), 리다포롤리무스 (AP-23573), 데포롤리무스 (MK-8669), 조타롤리무스 (ABT-578), 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스 (FK-506)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 시롤리무스이다. 시롤리무스는 FKBP-12와 복합체화되고 mTORC1에 결합함으로써 mTOR 경로를 억제하는 마크롤리드 항생제이다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 시롤리무스 (라파마이신), 에베롤리무스 (RAD001, 조르트레스, 세르티칸, 및 아피니토르로도 공지됨), 템시롤리무스 (CCI-779 및 토리셀로도 공지됨), Ku-0063794, 팔로미드 529, 및 데포롤리무스 (리다포롤리무스로도 공지됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
에베롤리무스는 라파마이신의 40-O-(2-히드록시에틸) 유도체이고, 시클로필린 FKBP-12에 결합하며, 이는 또한 mTORC1 복합체이다. 템시롤리무스는 FK506-결합 단백질과 복합체를 형성하고 mTORC1 복합체에 존재할 때 mTOR의 활성화를 억제하는 라파마이신의 전구약물이다. KU-0063794는 용량-의존적 및 시간-의존적 방식으로 Ser2448에서의 mTORC1의 인산화를 억제하는 소분자이다. 팔로미드 529는 ABCB1/ABCG2에 대한 친화성이 결여되어 있고 양호한 뇌 침투를 갖는 mTORC1의 소분자 억제제이다 (Lin et al. (2013) Int J Cancer DOI: 10.1002/ijc.28126 (인쇄되기 전에 e-공개됨)). 데포롤리무스 (리다포롤리무스, AP23573, MK-8669)는 선택적 알로스테릭 mTOR 억제제이다.
나노입자 조성물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 알로스테릭 mTOR 억제제의 투여를 포함하며, 여기서 알로스테릭 mTOR 억제제는 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물을 포함한다.
수난용성 약물의 나노입자는 예를 들어 미국 특허 번호: 5,916,596; 6,506,405; 6,749,868, 6,537,579, 7,820,788, 및 미국 공보 번호: 20060263434; 및 2007/0082838; 및 PCT 특허 출원 WO08/137148에 개시된 적이 있으며, 이들 각각은 그들의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 약 1000 나노미터 (nm) 이하, 예컨대 약 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 150, 120 및 100 nm 이하 (또는 미만) 중 임의의 평균 또는 중간 직경을 갖는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 120 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 멸균 여과가능한 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물 중 나노입자는 약 150 nm 이하, 예를 들어 약 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 또는 60 nm 이하 중 어느 하나의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 나노입자의 적어도 약 50% (예를 들어, 적어도 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 중 어느 하나)는 약 150 nm 이하, 예를 들어 약 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 또는 60 nm 이하 중 어느 하나의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 나노입자의 적어도 약 50% (예를 들어, 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 중 어느 하나)는 약 20 nm 내지 약 150 nm, 예를 들어 약 40 nm 내지 약 120 nm의 범위 내에 속한다.
일부 실시양태에서, 알부민은 디술피드 결합을 형성할 수 있는 술프히드릴 기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물의 나노입자 부분 중 알부민의 적어도 약 5% (예를 들어, 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 중 어느 하나)는 가교되어 있다 (예를 들어, 하나 이상의 디술피드 결합을 통해 가교됨).
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자는 알부민 (예를 들어, 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합된다 (예를 들어, 코팅된다). 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 나노입자 및 비-나노입자 둘 다의 형태 (예를 들어, 용액 형태 또는 가용성 알부민/나노입자 복합체 형태)를 갖는 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 중 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 중 어느 하나는 나노입자 형태를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자 중 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)는 나노입자 중량의 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 중 어느 하나를 차지한다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 비중합체성 매트릭스를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 중합체성 물질 (예컨대 중합체성 매트릭스)이 실질적으로 없는 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 코어를 포함한다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 나노입자 조성물의 나노입자 및 비-나노입자 부분 둘 다에서 알부민을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 중 알부민의 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 중 어느 하나는 나노입자 조성물의 비-나노입자 부분에 있다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민) 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 18:1 이하, 예컨대 약 15:1 이하, 예를 들어 약 10:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민) 및 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 중량 비는 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 13:1, 약 4:1 내지 약 12:1, 약 5:1 내지 약 10:1 중 어느 하나의 범위 내에 속한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물의 나노입자 부분 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 중량 비는 약 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:9, 1:10, 1:15 이하 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민) 및 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 중량 비는 약 1:1 내지 약 18:1, 약 1:1 내지 약 15:1, 약 1:1 내지 약 12:1, 약 1:1 내지 약 10:1, 약 1:1 내지 약 9:1, 약 1:1 내지 약 8:1, 약 1:1 내지 약 7:1, 약 1:1 내지 약 6:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 약 4:1, 약 1:1 내지 약 3:1, 약 1:1 내지 약 2:1, 약 1:1 내지 약 1:1 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 8.5:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1이다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 상기 특징 중 하나 이상을 포함한다.
본원에 기재된 나노입자는 건조 제형 (예컨대 동결건조된 조성물)에 존재하거나 또는 생체적합성 매질에 현탁될 수 있다. 적합한 생체적합성 매질에는 물, 완충된 수성 매질, 식염수, 완충된 식염수, 아미노산의 임의적으로 완충된 용액, 단백질의 임의적으로 완충된 용액, 당의 임의적으로 완충된 용액, 비타민의 임의적으로 완충된 용액, 합성 중합체의 임의적으로 완충된 용액, 지질-함유 에멀젼 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다.
인간 혈청 알부민 (HSA)은 Mr 65K의 고도로 가용성인 구상 단백질이며, 585개의 아미노산으로 이루어진다. HSA는 혈장에서 가장 풍부한 단백질이며, 인간 혈장의 콜로이드 삼투압의 70-80%를 차지한다. HSA의 아미노산 서열은 총 17개의 디술피드 브릿지, 1개의 유리 티올 (Cys 34), 및 단일 트립토판 (Trp 214)을 함유한다. HSA 용액의 정맥내 사용은 저혈량성 쇼크의 예방 및 치료를 위해 (예를 들어, Tullis, JAMA, 237: 355-360, 460-463, (1977)) 및 Houser et al., Surgery, Gynecology and Obstetrics, 150: 811-816 (1980) 참조) 및 신생아 고빌리루빈혈증의 치료에서 교환 수혈과 관련하여 (예를 들어, Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120, (1980) 참조) 지정되었다. 다른 알부민, 예컨대 소 혈청 알부민이 고려된다. 이러한 비-인간 알부민의 사용은 예를 들어 비-인간 포유류, 예컨대 가축 (예컨대 가정용 애완동물 및 농업용)에서 이들 조성물의 사용과 관련하여 적절할 수 있다. 인간 혈청 알부민 (HSA)은 다중 소수성 결합 부위 (지방산의 경우 총 8개, HSA의 내인성 리간드)를 갖고, 다양한 집합의 약물, 특히 중성 및 음으로 하전된 소수성 화합물과 결합한다 (Goodman et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed, McGraw-Hill New York (1996)). 2개의 고친화성 결합 부위는 HSA의 서브도메인 IIA 및 IIIA에 있는 것으로 제안된 바 있으며, 이는 극성 리간드 특징에 대한 부착 지점으로 기능하는 표면 근처에서 하전된 리신 및 아르기닌 잔기를 갖는 고도로 신장된 소수성 포켓이다 (예를 들어, Fehske et al., Biochem. Pharmcol., 30, 687-92 (198a), Vorum, Dan. Med. Bull., 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan. Med. Bull., 1441, 131-40 (1990), Curry et al., Nat. Struct. Biol., 5, 827-35 (1998), Sugio et al., Protein. Eng., 12, 439-46 (1999), He et al., Nature, 358, 209-15 (199b), 및 Carter et al., Adv. Protein. Chem., 45, 153-203 (1994) 참조). 시롤리무스 및 프로포폴은 HSA와 결합하는 것으로 제시된 바 있다 (예를 들어, Paal et al., Eur. J. Biochem., 268(7), 2187-91 (200a), Purcell et al., Biochim. Biophys. Acta, 1478(a), 61-8 (2000), Altmayer et al., Arzneimittelforschung, 45, 1053-6 (1995), 및 Garrido et al., Rev. Esp. Anestestiol. Reanim., 41, 308-12 (1994) 참조). 또한, 도세탁셀은 인간 혈장 단백질과 결합하는 것으로 제시된 바 있다 (예를 들어, Urien et al., Invest. New Drugs, 14(b), 147-51 (1996) 참조).
나노입자 조성물 중 알부민은 부분적으로 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)가 수성 매질에서 더욱 용이하게 현탁가능하게 만들거나 또는 알부민을 포함하지 않는 조성물에 비해 현탁액을 유지하는데 도움이 된다. 이는 알로스테릭 mTOR 억제제를 가용화시키기 위해 독성 용매 (또는 계면활성제)를 사용하는 것을 피하게 할 수 있고, 이로써 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 개체 (예컨대 인간)에게 투여하는 것의 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물에는 계면활성제, 예컨대 크레모포어(Cremophor) (또는 폴리옥시에틸화 피마자유, 예컨대 크레모포어 EL® (바스프(BASF))가 실질적으로 없다 (예컨대 없다). 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물에는 계면활성제가 실질적으로 없다 (예컨대 없다). 나노입자 조성물을 개체에게 투여할 때, 나노입자 조성물 중 크레모포어 또는 계면활성제의 양이 개체에서 하나 이상의 부작용(들)을 일으키기에 충분하지 않은 경우에는, 조성물에 "크레모포어가 실질적으로 없는" 또는 "계면활성제가 실질적으로 없는" 것이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 약 20%, 15%, 10%, 7.5%, 5%, 2.5% 또는 1% 미만 중 어느 하나의 유기 용매 또는 계면활성제를 함유한다. 일부 실시양태에서, 알부민은 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민이다. 일부 실시양태에서, 알부민은 재조합 알부민이다.
본원에 기재된 나노입자 조성물 중 알부민의 양은 나노입자 조성물에 있는 다른 성분들의 양에 따라 달라질 것이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 예를 들어 안정한 콜로이드성 현탁액 (예컨대 나노입자의 안정한 현탁액) 형태의 수성 현탁액에서 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 안정화시키기에 충분한 양으로 알부민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알부민은 수성 매질에서의 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 침강 속도를 감소시키는 양이다. 입자-함유 조성물의 경우, 알부민의 양은 또한 알로스테릭 mTOR 억제제의 나노입자의 크기 및 밀도에 따라 좌우된다.
알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)가 연장된 기간 동안, 예컨대 적어도 약 0.1, 0.2, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60 또는 72 시간 중 임의의 기간 동안 수성 매질에서 현탁된 채로 (예컨대 가시적인 침전 또는 침강이 없이) 유지되는 경우, 이는 수성 현탁액에서 "안정화된" 것이다. 현탁액은 일반적으로 개체 (예컨대 인간)에게 투여하기에 적합하지만 반드시 그런 것은 아니다. 현탁액의 안정성은 일반적으로 보관 온도 (예컨대 실온 (예컨대 20-25℃) 또는 냉장 조건 (예컨대 4℃))에서 평가된다 (그러나 반드시 그런 것은 아님). 예를 들어, 현탁액을 제조한지 약 15 분 후에, 육악으로 보았을 때 또는 1000배율 광학 현미경으로 보았을 때 침전 또는 입자 응집이 없는 경우에, 현탁액은 보관 온도에서 안정하다. 안정성은 또한 가속된 시험 조건에서, 예컨대 약 40℃보다 높은 온도에서 평가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 알부민은 특정한 조건하에 수성 현탁액에서 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 안정화시키기에 충분한 양으로 존재한다. 예를 들어, 나노입자 조성물 중 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 양은 약 0.1 내지 약 100 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 내지 약 50 mg/ml, 약 0.1 내지 약 20 mg/ml, 약 1 내지 약 10 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 4 내지 약 6 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 중 임의의 양이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 농도는 적어도 약 1.3 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml 및 50 mg/ml 중 임의의 농도이다. 일부 실시양태에서, 알부민은 계면활성제 (예컨대 크레모포어)의 사용을 피하게 하는 양으로 존재하며, 따라서 나노입자 조성물에는 계면활성제 (예컨대 크레모포어)가 없거나 또는 실질적으로 없다.
일부 실시양태에서, 액체 형태의 나노입자 조성물은 약 0.1% 내지 약 50% (w/v) (예를 들어 약 0.5% (w/v), 약 5% (w/v), 약 10% (w/v), 약 15% (w/v), 약 20% (w/v), 약 30% (w/v), 약 40% (w/v) 또는 약 50% (w/v))의 알부민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 형태의 나노입자 조성물은 약 0.5% 내지 약 5% (w/v)의 알부민을 포함한다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 중량 비는 충분한 양의 알로스테릭 mTOR 억제제가 세포에 결합하거나 또는 그로 수송되게 하는 양이다. 알부민 대 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비가 상이한 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제 조합에 대해 최적화되어야 하지만, 일반적으로 알부민 대 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 중량 비 (w/w)는 약 0.01:1 내지 약 100:1, 약 0.02:1 내지 약 50:1, 약 0.05:1 내지 약 20:1, 약 0.1:1 내지 약 20:1, 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 12:1, 약 4:1 내지 약 10:1, 약 5:1 내지 약 9:1, 또는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 알부민 대 알로스테릭 mTOR 억제제 중량 비는 약 18:1 이하, 15:1 이하, 14:1 이하, 13:1 이하, 12:1 이하, 11:1 이하, 10:1 이하, 9:1 이하, 8:1 이하, 7:1 이하, 6:1 이하, 5:1 이하, 4:1 이하, 및 3:1 이하 중 임의의 것이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민) 대 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 1:1 내지 약 18:1, 약 1:1 내지 약 15:1, 약 1:1 내지 약 12:1, 약 1:1 내지 약 10:1, 약 1:1 내지 약 9:1, 약 1:1 내지 약 8:1, 약 1:1 내지 약 7:1, 약 1:1 내지 약 6:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 약 4:1, 약 1:1 내지 약 3:1, 약 1:1 내지 약 2:1, 약 1:1 내지 약 1:1 중 어느 하나이다.
일부 실시양태에서, 알부민은 유의한 부작용이 없이 나노입자 조성물이 개체 (예컨대 인간)에게 투여되게 한다. 일부 실시양태에서, 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민 또는 인간 알부민)은 인간에게 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 투여하는 것의 하나 이상의 부작용을 감소시키는데 효과적인 양이다. 용어 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 투여의 "하나 이상의 부작용의 감소"는 알로스테릭 mTOR 억제제에 의해 유발되는 하나 이상의 원치않는 효과, 뿐만 아니라 알로스테릭 mTOR 억제제를 전달하기 위해 사용되는 전달 비히클 (예컨대 리무스 약물을 주사에 적합하게 만드는 용매)에 의해 유발되는 부작용의 감소, 완화, 제거 또는 회피를 지칭한다. 이러한 부작용에는 예를 들어 골수억제, 신경독성, 과민증, 염증, 정맥 자극, 정맥염, 통증, 피부 자극, 말초 신경병증, 호중구 감소성 열, 아나필락시스 반응, 정맥 혈전증, 혈관외 유출, 및 이들의 조합이 포함된다. 그러나, 이들 부작용은 단순히 예시적인 것이며, 리무스 약물 (예컨대 시롤리무스)과 관련된 다른 부작용 또는 부작용의 조합이 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 시롤리무스 및 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1, 약 8.5:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1, 약 8.5:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 나노입자는 약 150 nm의 평균 직경을 갖고, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1, 약 8.5:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 시롤리무스 및 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖고, 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 억제제의 중량 비는 약 9:1 또는 약 8:1이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1, 약 8.5:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1, 약 8.5:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1, 약 8.5:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 나노입자는 약 150 nm의 평균 직경을 갖고, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1, 약 8.5:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)과 회합된 (예를 들어, 코팅된) 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖고, 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스의 중량 비는 약 9:1 또는 약 8:1이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1, 약 8.5:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1, 약 8.5:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1, 약 8.5:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 나노입자는 약 150 nm의 평균 직경을 갖고, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1, 약 8.5:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖고, 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스의 중량 비는 약 9:1 또는 약 8:1이다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. nab-시롤리무스는 직접 주사가능한 생리학적 용액에 분산될 수 있는 인간 알부민 USP에 의해 안정화된 시롤리무스의 제형이다. 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량 비는 약 8:1 내지 약 9:1이다. 적합한 수성 매질, 예컨대 0.9% 염화나트륨 주사 또는 5% 덱스트로스 주사에 분산될 때, nab-시롤리무스는 시롤리무스의 안정한 콜로이드성 현탁액을 형성한다. 콜로이드성 현탁액 중 나노입자의 평균 입자 크기는 약 100 나노미터이다. HSA가 물에서 자유롭게 가용성이기 때문에, nab-시롤리무스는 묽은 (0.1 mg/ml 시롤리무스) 내지 진한 (20 mg/ml 시롤리무스) 농도의 넓은 범위, 예를 들어 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml 범위, 또는 약 5 mg/ml로 재구성될 수 있다.
나노입자 조성물의 제조 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민 또는 인간 알부민)을 함유하는 나노입자는 고전단력 조건하에 (예를 들어, 초음파처리, 고압 균질화 등) 제조될 수 있다. 이들 방법은 예를 들어 미국 특허 번호 5,916,596; 6,506,405; 6,749,868, 6,537,579 및 7,820,788 및 또한 미국 특허 공보 번호 2007/0082838, 2006/0263434 및 PCT 출원 WO08/137148에 개시되어 있다.
간략히, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)는 유기 용매에 용해되어 있고, 상기 용액을 알부민 용액에 첨가할 수 있다. 혼합물을 고압 균질화에 적용한다. 이어서, 유기 용매를 증발에 의해 제거할 수 있다. 수득된 분산액을 추가로 동결건조시킬 수 있다. 적합한 유기 용매에는 예를 들어 케톤, 에스테르, 에테르, 염소화 용매, 및 관련 기술분야에 공지된 다른 용매가 포함된다. 예를 들어, 유기 용매는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름/에탄올 (예를 들어, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1 또는 9:1의 비)일 수 있다.
나노입자 조성물 중의 다른 성분
본원에 기재된 나노입자 조성물은 다른 작용제, 부형제 또는 안정화제를 포함하는 나노입자 조성물 중에 존재할 수 있다. 예를 들어, 나노입자의 음의 제타 전위를 증가시킴으로써 안정성을 증가시키기 위해, 특정한 음으로 하전된 성분을 첨가할 수 있다. 이러한 음으로 하전된 성분에는 글리코콜산, 콜산, 케노데옥시콜산, 타우로콜산, 글리코케노데옥시콜산, 타우로케노데옥시콜산, 리토콜산, 우르소데옥시콜산, 데히드로콜산 등으로 이루어진 담즙산의 담즙산염; 인지질, 예컨대 레시틴 (난황) 기재 인지질, 예컨대 하기 포스파티딜콜린: 팔미토일올레오일포스파티딜콜린, 팔미토일리놀레오일포스파티딜콜린, 스테아로일리놀레오일포스파티딜콜린 스테아로일올레오일포스파티딜콜린, 스테아로일아라키도일포스파티딜콜린, 및 디팔미토일포스파티딜콜린이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 다른 인지질에는 L-α-디미리스토일포스파티딜콜린 (DMPC), 디올레오일포스파티딜콜린 (DOPC), 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 수소화 대두 포스파티딜콜린 (HSPC), 및 다른 관련 화합물이 포함된다. 음으로 하전된 계면활성제 또는 유화제, 예를 들어 나트륨 콜레스테릴 술페이트 등 또한 첨가제로서 적합하다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 인간에게 투여하기에 적합하다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 포유류, 예컨대 수의학적 측면에서 가정용 애완동물 및 농업용 동물에게 투여하기에 적합하다. 나노입자 조성물의 광범위한 적합한 제형이 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,916,596 및 6,096,331 참조). 하기 제형 및 방법은 단지 예시적인 것이며 어떠한 방식으로 제한하지 않는다. 경구 투여에 적합한 제형은 (a) 액체 용액, 예컨대 물, 식염수 또는 오렌지 쥬스와 같은 희석제에 용해된 유효량의 화합물, (b) 캡슐, 사쉐 또는 정제, 각각 예정된 양의 활성 성분을 고체 또는 과립으로서 함유함, (c) 적절한 액체 중의 현탁액, 및 (d) 적합한 에멀젼으로 구성될 수 있다. 정제 형태는 락토스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 미세결정질 셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 및 다른 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 습윤제, 보존제, 향미제, 및 약리학적으로 상용성인 부형제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 로젠지 형태는 향미제, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔쓰 중에 활성 성분을 포함할 수 있고, 뿐만 아니라 패스틸제는 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아, 에멀젼, 겔 등에 활성 성분을 포함할 수 있으며, 활성 성분 외에도 관련 기술분야에 공지된 부형제를 함유한다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예에는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 인산칼슘, 알기네이트, 트래거캔쓰, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 식염수 용액, 시럽, 메틸셀룰로스, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산마그네슘, 및 미네랄 오일이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 제형은 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 보존제, 감미제 또는 향미제를 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형에는 항산화제, 완충제, 살박테리아제, 및 제형이 의도된 수용자의 혈액에 대해 상용성이게 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성의 등장성 멸균 주사 용액, 및 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성의 멸균 현탁액이 포함된다. 상기 제형은 단위-용량 또는 다중-용량 밀봉된 용기, 예컨대 앰풀 및 바이알로 제시될 수 있고, 사용하기 직전에 주사용 멸균 액체 부형제, 예를 들어 물을 첨가하기만 하면 되는 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기 기재된 유형의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다. 주사가능한 제형이 바람직하다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 약 4.5 내지 약 9.0의 pH 범위, 예를 들어 약 5.0 내지 약 8.0, 약 6.5 내지 약 7.5, 및 약 6.5 내지 약 7.0 중 임의의 pH 범위를 갖도록 제형화된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물의 pH는 약 6 이상, 예를 들어 약 6.5, 7 또는 8 (예컨대 약 8) 이상 중 임의의 pH로 제형화된다. 나노입자 조성물은 또한 적합한 장성 변형제, 예컨대 글리세롤의 첨가에 의해 혈액과 등장성이 되게 만들 수 있다.
알로스테릭 mTOR 억제제의 용량 및 투여 방법
개체 (예컨대 인간)에게 투여되는 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 나노입자 조성물)의 용량은 구체적인 알로스테릭 mTOR 억제제, 투여 방식, 치료할 질환, 및 증상의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 양은 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에 의해 나타나는 하나 이상의 증상을 감소시키는데 효과적이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 양은 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 예방하는데 효과적이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 양은 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는데 효과적이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 양은 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 개선시키는데 효과적이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 양은 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 완화시키는데 효과적이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 양은 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키는데 효과적이다.
개체의 반응 및 본원에 기재된 치료 방법의 임상적 이익은 예를 들어 청력도, 자기 공명 영상, 컴퓨터 단층 촬영, 자기 공명 분광분석, 뇌전도 검사, 심전도 검사, 심초음파 검사, 망막전위도 검사, 면역조직화학, 및 바이오마커의 평가를 기준으로 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 양은 개체의 생존을 연장시키는데 충분하다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 양 (예를 들어, 단독으로 투여되는 경우)은 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 나노입자 조성물)로 치료할 개체의 집단 중에서 약 50%, 60%, 70% 또는 77% 초과 중 임의의 임상적 이익을 생성하는데 충분하다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 양은 (예컨대 리무스 나노입자 조성물) 독성학적 효과 (즉, 임상적으로 허용가능한 수준을 초과하는 독성의 효과)를 유도하는 수준보다 낮거나, 또는 알로스테릭 mTOR 억제제를 개체에게 투여할 때 잠재적인 부작용을 제어하거나 견딜 수 있는 수준이다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 양은 (예컨대 나노입자 조성물 중에서) 동일한 투여 방식 이후에 알로스테릭 mTOR 억제제의 최대 내약 용량 (MTD)과 유사하다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 양은 MTD의 약 80%, 90%, 95% 또는 98% 초과 중 임의의 양이다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량에는 (예컨대 나노입자 조성물 중에서) 적어도 약 0.1 mg/㎡, 0.5 mg/㎡, 1 mg/㎡, 2 mg/㎡, 3 mg/㎡, 4 mg/㎡, 5 mg/㎡, 10 mg/㎡, 15 mg/㎡, 20 mg/㎡, 25 mg/㎡, 30 mg/㎡, 35 mg/㎡, 40 mg/㎡, 45 mg/㎡, 50 mg/㎡, 55 mg/㎡, 60 mg/㎡, 65 mg/㎡, 70 mg/㎡, 75 mg/㎡, 80 mg/㎡, 85 mg/㎡, 90 mg/㎡, 95 mg/㎡, 100 mg/㎡, 105 mg/㎡, 110 mg/㎡, 115 mg/㎡, 120 mg/㎡, 125 mg/㎡, 130 mg/㎡, 135 mg/㎡, 140 mg/㎡, 145 mg/㎡ 또는 150 mg/㎡ 중 임의의 양의 알로스테릭 mTOR 억제제가 포함되나 이로 제한되지 않는다. 다양한 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 (예컨대 나노입자 조성물 중에서) 약 150 mg/㎡, 125 mg/㎡, 100 mg/㎡, 75 mg/㎡, 50 mg/㎡, 25 mg/㎡, 20 mg/㎡, 15 mg/㎡, 10 mg/㎡, 5 mg/㎡, 4 mg/㎡, 3 mg/㎡ 또는 2 mg/㎡ 미만 중 임의의 양의 알로스테릭 mTOR 억제제 (예를 들어, 시롤리무스)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여당 알로스테릭 mTOR 억제제의 양은 (예컨대 나노입자 조성물 중에서) 약 25 mg/㎡, 22 mg/㎡, 20 mg/㎡, 18 mg/㎡, 15 mg/㎡, 14 mg/㎡, 13 mg/㎡, 12 mg/㎡, 11 mg/㎡, 10 mg/㎡, 9 mg/㎡, 8 mg/㎡, 7 mg/㎡, 6 mg/㎡, 5 mg/㎡, 4 mg/㎡, 3 mg/㎡ 또는 2 mg/㎡ 미만 중 임의의 양이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량에는 (예컨대 나노입자 조성물 중에서) 하기 범위 중 임의의 양이 포함된다: 약 1 내지 약 5 mg/㎡, 약 5 내지 약 10 mg/㎡, 약 10 내지 약 25 mg/㎡, 약 25 내지 약 50 mg/㎡, 약 50 내지 약 75 mg/㎡, 또는 약 75 내지 약 100 mg/㎡ (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량). 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량은 (예컨대 나노입자 조성물 중에서) 약 5 내지 약 200 mg/㎡, 예컨대 약 25 내지 약 75 mg/㎡, 약 80 mg/㎡, 약 85 mg/㎡, 약 90 mg/㎡, 약 95 mg/㎡, 약 100 mg/㎡, 약 110 mg/㎡, 약 120 mg/㎡, 약 130 mg/㎡, 약 140 mg/㎡, 약 150 mg/㎡, 약 160 mg/㎡, 약 170 mg/㎡, 약 180 mg/㎡, 약 190 mg/㎡ 또는 약 200 mg/㎡의 알로스테릭 mTOR 억제제이다.
상기 임의의 측면의 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량에는 (예컨대 나노입자 조성물 중에서) 적어도 약 1 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg 또는 60 mg/kg 중 임의의 양의 알로스테릭 mTOR 억제제가 포함된다. 다양한 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량에는 (예컨대 나노입자 조성물 중에서) 약 350 mg/kg, 300 mg/kg, 250 mg/kg, 200 mg/kg, 150 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 10 mg/kg, 7.5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 2.5 mg/kg 또는 1 mg/kg 미만 중 임의의 양의 알로스테릭 mTOR 억제제 (예를 들어, 시롤리무스)가 포함된다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물의 투여를 위한 투여 빈도에는 매일, 2 일마다, 3 일마다, 4 일마다, 5 일마다, 6 일마다, 중단없이 매주, 4 주 중에서 3 주, 4 주마다 1회, 3 주마다 1회, 2 주마다 1회, 또는 3 주 중에서 2 주가 포함되나 이로 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 대략 2 주마다 1회, 3 주마다 1회, 4 주마다 1회, 6 주마다 1회, 또는 8 주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 1 주일에 적어도 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 7회 (즉, 매일) 중 임의의 빈도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 각 투여 사이의 간격은 약 6 개월, 3 개월, 1 개월, 20 일, 15 일, 14 일, 13 일, 12 일, 11 일, 10 일, 9 일, 8 일, 7 일, 6 일, 5 일, 4 일, 3 일, 2 일 또는 1 일 미만 중 임의의 간격이다. 일부 실시양태에서, 각 투여 사이의 간격은 약 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 8 개월 또는 12 개월 초과 중 임의의 간격이다. 일부 실시양태에서, 투여 스케줄에서 중단이 없다. 일부 실시양태에서, 각 투여 사이의 간격은 약 1 주일 이하이다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1, 8 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 및 8 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 28 일 주기 중 1 및 15 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 21 일 주기 중 1 일째에 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 주 1회로 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 2 주마다 1회로 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 3 주마다 1회로 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 리무스 약물)는 4 주마다 1회로 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡의 용량 (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 투여 빈도는 2 일마다 1회로서 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회 및 11회이다. 일부 실시양태에서, 투여 빈도는 2 일마다 1회로서 5회이다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 (예컨대 나노입자 조성물 중에서) 적어도 10 일의 기간에 걸쳐 투여되고, 각 투여 사이의 간격은 약 2 일 이하이고, 각각의 투여에서의 알로스테릭 mTOR 억제제의 용량은 (예컨대 나노입자 조성물 중에서) 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡, 예를 들어 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 약 5 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡, 또는 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡ (예컨대 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡ 또는 30 mg/㎡ 중 임의의 용량)의 알로스테릭 mTOR 억제제이다.
알로스테릭 mTOR 억제제의 투여는 (예컨대 나노입자 조성물 중에서) 연장된 기간에 걸쳐, 예컨대 약 1 개월 내지 약 7 년에 걸쳐 연장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 (예컨대 나노입자 조성물 중에서) 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72 또는 84 개월 중 임의의 기간에 걸쳐 투여된다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알로스테릭 mTOR 억제제 (예를 들어, 시롤리무스)의 용량은 3 주 스케줄로 제공되는 경우 1-100 mg/㎡의 범위, 또는 매주 스케줄로 제공되는 경우 1-100 mg/㎡ (예컨대 5-100 mg/㎡)의 범위일 수 있다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 조성물 중에서)의 투여를 위한 예시적인 투여 스케줄에는 150 mg/㎡, 매주, 중단없이; 150 mg/㎡, 매주, 3 주 중에서 2 주; 150 mg/㎡, 매주, 4 주 중에서 3 주; 100 mg/㎡, 매주, 중단없이; 100 mg/㎡, 매주, 3 주 중에서 2 주; 100 mg/㎡, 매주, 4 주 중에서 3 주; 75 mg/㎡, 매주, 중단없이; 75 mg/㎡, 매주, 3 주 중에서 2 주; 75 mg/㎡, 매주, 4 주 중에서 3 주; 50 mg/㎡, 매주, 중단없이; 50 mg/㎡, 매주, 3 주 중에서 2 주; 50 mg/㎡, 매주, 4 주 중에서 3 주가 포함되나 이로 제한되지 않는다. 알로스테릭 mTOR 억제제의 투여 빈도는 투여 의사의 판단을 기준으로 하여 치료 과정에 걸쳐 조정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 개체를 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 치료 주기 중 임의의 주기 동안 치료한다.
본원에 기재된 알로스테릭 mTOR 억제제는 (예컨대 나노입자 조성물 중에서) 약 24 시간보다 짧은 주입 시간에 걸쳐 개체에게 mTOR 억제제의 주입을 허용한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 (예컨대 나노입자 조성물 중에서) 약 24 시간, 12 시간, 8 시간, 5 시간, 3 시간, 2 시간, 1 시간, 30 분, 20 분 또는 10 분 미만 중 임의의 주입 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 (예컨대 나노입자 조성물 중에서) 약 30 분의 주입 기간에 걸쳐 투여된다.
알로스테릭 mTOR 억제제는 (예컨대 나노입자 조성물 중에서) 다양한 경로, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 복강내, 폐내, 경구, 흡입, 방광내, 근육내, 기관내, 피하, 안구내, 경막내, 경점막 및 경피를 통해 개체 (예컨대 인간)에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 지속된 연속 방출 제형이 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 문맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 동맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 복강내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 간내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 간 동맥 주입에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 방광내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 척수강내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 폐내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 근육내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 기관내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 안구내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 경피로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 피내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 흡입에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, 리무스 나노입자 조성물이 방광내로 투여되는 경우, 나노입자 조성물 중 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 용량은 약 20 내지 약 150 ml의 부피 중에서 약 30 mg 내지 약 400 mg 범위일 수 있고, 예를 들어 방광에서 약 30 분 내지 약 4 시간 동안 보유된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 방광에서 약 30 분 내지 약 4 시간, 예를 들어 약 30 분 내지 약 1 시간, 약 1 시간 내지 약 2 시간, 약 2 시간 내지 약 3 시간, 또는 약 3 시간 내지 약 4 시간 동안 보유된다.
일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 용량은 (예컨대 나노입자 조성물 중에서) 약 100 내지 약 400 mg, 예를 들어 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 또는 약 400 mg이다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 (예컨대 리무스 나노입자 조성물 중에서) 약 100 mg 매주, 약 200 mg 매주, 약 300 mg 매주, 약 100 mg 매주 2회, 또는 약 200 mg 매주 2회로 투여된다. 일부 실시양태에서, 추가로 투여 이후에 월간 유지 용량 (매주 용량과 동일하거나 상이할 수 있음)이 있다.
일부 실시양태에서, 리무스 나노입자 조성물을 정맥내로 투여하는 경우, 나노입자 조성물 중 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 용량은 약 30 mg 내지 약 400 mg 범위일 수 있다. 본원에 기재된 알로스테릭 mTOR 억제제는 약 24 시간보다 짧은 주입 시간에 걸쳐 개체에게 알로스테릭 mTOR 억제제의 주입을 허용한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 (예컨대 나노입자 조성물 중에서) 약 24 시간, 12 시간, 8 시간, 5 시간, 3 시간, 2 시간, 1 시간, 30 분, 20 분 또는 10 분 미만 중 임의의 주입 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제는 (예컨대 나노입자 조성물 중에서) 약 30 분 내지 약 40 분의 주입 기간에 걸쳐 투여된다.
키트, 의약, 조성물, 및 단위 투여형
본 발명은 본원에 기재된 임의의 방법에서 사용하기 위한 키트, 의약, 조성물, 및 단위 투여 형태를 제공한다.
본 발명의 키트는 알로스테릭 mTOR 억제제 (또는 단위 투여 형태 및/또는 제조 물품)를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하고, 추가로 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 사용하기 위한 지침서를 포함한다. 키트는 적합한 개체 또는 치료의 선택에 대한 설명서를 추가로 포함한다. 본 발명의 키트에 제공된 지침서는 전형적으로 라벨 또는 팩키지 삽입물 (예를 들어, 키트에 포함된 인쇄지) 상의 서면 지침서이지만, 기계-판독가능한 지침서 (예를 들어, 자성 또는 광학 저장 디스크에 보유된 지침서) 또한 허용가능한다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 키트는 a) 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물), 및 b) 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애의 치료를 위해 알로스테릭 mTOR 억제제를 투여하는 것에 대한 지침서를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 a) 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물), b) 또 다른 치료제, 및 c) 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애의 치료를 위해 알로스테릭 mTOR 억제제 및 다른 작용제를 투여 (예컨대 피하 또는 정맥내 투여)하는 것에 대한 지침서를 포함한다. 알로스테릭 mTOR 억제제 및 다른 작용제는 별도의 용기 또는 단일 용기에 존재할 수 있다. 예를 들어, 키트는 하나의 구별되는 조성물을 포함할 수 있거나, 또는 한 조성물은 나노입자를 포함하고 한 조성물은 또 다른 작용제를 포함하는 것인 2개 이상의 조성물을 포함할 수 있다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 키트는 a) 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물) 및 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물, 및 b) 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애의 치료를 위해 나노입자 조성물을 투여하는 것에 대한 지침서를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 a) 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물) 및 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물, b) 또 다른 치료제, 및 c) 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애의 치료를 위해 나노입자 조성물 및 다른 작용제를 투여 (예컨대 피하 또는 정맥내 투여)하는 것에 대한 지침서를 포함한다. 나노입자 및 다른 작용제는 별도의 용기 또는 단일 용기에 존재할 수 있다. 예를 들어, 키트는 하나의 구별되는 조성물을 포함할 수 있거나, 또는 한 조성물은 나노입자를 포함하고 한 조성물은 또 다른 작용제를 포함하는 것인 2개 이상의 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명의 키트는 적합한 팩키지 중에 있다. 적합한 팩키지에는 바이알, 보틀, 단지, 가요성 팩키지 (예를 들어, 밀봉된 마일라(Mylar) 또는 플라스틱 백) 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 키트는 임의적으로 추가의 성분, 예컨대 완충제 및 설명 정보를 제공할 수 있다. 따라서, 본원은 바이알 (예컨대 밀봉된 바이알), 보틀, 단지, 가요성 팩키지 등을 포함하는 제조 물품을 제공한다.
알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 조성물)의 사용과 관련된 지침서는 일반적으로 용량, 투여 스케줄, 및 의도된 치료에 대한 투여 경로에 대한 정보를 포함한다. 용기는 단위 용량, 벌크 팩키지 (예를 들어, 다중-용량 팩키지) 또는 하위-단위 용량일 수 있다. 예를 들어, 연장된 기간 동안, 예컨대 1 주일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 2 주일, 3 주일, 4 주일, 6 주일, 8 주일, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월 또는 그 보다 긴 임의의 기간 동안 개체의 효과적인 치료를 제공하는데 충분한 용량으로 본원에 개시된 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 함유하는 키트가 제공될 수 있다. 키트는 또한 다중 단위 용량의 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물) 및 제약 조성물 및 사용 지침서를 포함할 수 있고, 약국, 예를 들어 병원 약국 및 조제 약국에서 보관 및 사용하기에 충분한 양으로 포장될 수 있다.
본원에 기재된 방법에서 유용한 의약, 조성물, 및 단위 투여 형태가 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 알로스테릭 mTOR 억제제 (예컨대 나노입자 조성물)를 포함하는, 질환, 예컨대 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는데 사용하기 위한 의약 (또는 조성물)이 제공된다.
예시적인 실시양태
실시양태 1. 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 방법.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체가 운동실조, 신장 장애, 간 장애, 대사 장애, 근병증, 신경병증, 골수병증, 뇌병증, 또는 산화성 인산화 장애 중 하나 이상을 갖는 것인 방법.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체가 라이 증후군을 갖는 것인 방법.
실시양태 4. 실시양태 3에 있어서, 라이 증후군이 모계 유전 라이 증후군인 방법.
실시양태 5. 실시양태 3 또는 4에 있어서, 라이 증후군이 영아 발병 라이 증후군, 소아 발병 라이 증후군, 또는 성인 발병 라이 증후군인 방법.
실시양태 6. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체가 MELAS 증후군을 갖는 것인 방법.
실시양태 7. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체가 NARP 증후군을 갖는 것인 방법.
실시양태 8. 실시양태 1에 있어서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체가 노화 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 만성 염증성 장애, 진성 당뇨병, 또는 지방산 산화 장애 중 하나 이상을 갖는 것인 방법.
실시양태 9. 실시양태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체가 미토콘드리아 DNA 돌연변이-연관 장애를 갖는 것인 방법.
실시양태 10. 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체가 핵 DNA 돌연변이-연관 장애를 갖는 것인 방법.
실시양태 11. 실시양태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체가 X 염색체 돌연변이-연관 장애를 갖는 것인 방법.
실시양태 12. 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 개체가 약 1월령 내지 약 30세인 방법.
실시양태 13. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 개체에서의 하나 이상의 미토콘드리아-연관 장애 증상의 발병 연령이 약 3월령 내지 약 2세인 방법.
실시양태 14. 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 개체가 남성인 방법.
실시양태 15. 실시양태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 개체가 하기 유전자: LRPPRC, MT-ATP6, MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND5, MT-ND6, MT-TL1, MT-TH, MT-TV, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, 또는 SURF1 중 하나 이상에서의 돌연변이를 갖는 것인 방법.
실시양태 16. 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 개체가 그들의 혈액, 혈장, 뇌척수액 또는 소변 중 락테이트 대 피루베이트의 비를 기준으로 치료를 위해 선택되는 것인 방법.
실시양태 17. 실시양태 16에 있어서, 락테이트 대 피루베이트의 비가 적어도 10:1인 방법.
실시양태 18. 실시양태 16 또는 17에 있어서, 락테이트 대 피루베이트의 비가 적어도 20:1인 방법.
실시양태 19. 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 세포 글루코스 소모를 억제하는 방법.
실시양태 20. 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량을 대사 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 대사 장애를 가진 개체를 치료하는 방법.
실시양태 21. 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 질환을 가진 개체를 치료하는 방법이며, 여기서 질환은 태아 확장성 심근병증, 결절성 경화증 (TSC) 및 관련 장애, 소아기 발병 심근병증, 누난 증후군, 다낭성 신장 질환, 연령 관련된 및 유전적으로 유도된 비대성 심근병증, 및 류마티스성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 22. 실시양태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 알로스테릭 mTOR 억제제가 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 중에 있는 것인 방법.
실시양태 23. 실시양태 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 알로스테릭 mTOR 억제제가 리무스 약물인 방법.
실시양태 24. 실시양태 23에 있어서, 리무스 약물이 시롤리무스인 방법.
실시양태 25. 실시양태 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량이 약 1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡인 방법.
실시양태 26. 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량이 매주 투여되는 것인 방법.
실시양태 27. 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량이 2 주마다 1회 투여되는 것인 방법.
실시양태 28. 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량이 매일 투여되는 것인 방법.
실시양태 29. 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량이 3 일마다 1회 투여되는 것인 방법.
실시양태 30. 실시양태 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량이 정맥내로, 동맥내로, 복강내로, 방광내로, 피하로, 척수강내로, 폐내로, 근육내로, 기관내로, 안구내로, 경피로, 피내로, 경구로, 문맥내로, 간내로, 간 동맥 주입에 의해, 또는 흡입에 의해 투여되는 것인 방법.
실시양태 31. 실시양태 30에 있어서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량이 정맥내로 투여되는 것인 방법.
실시양태 32. 실시양태 22 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 조성물 중 나노입자가 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖는 것인 방법.
실시양태 33. 실시양태 32에 있어서, 조성물 중 나노입자가 약 120 nm 이하의 평균 직경을 갖는 것인 방법.
실시양태 34. 실시양태 22 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 나노입자 중 알로스테릭 mTOR 억제제가 알부민과 회합되는 것인 방법.
실시양태 35. 실시양태 22 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비가 약 1:1 내지 약 9:1인 방법.
실시양태 36. 실시양태 35에 있어서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비가 약 8:1, 약 8.5:1 또는 약 9:1인 방법.
실시양태 37. 실시양태 22 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 알부민이 인간 알부민인 방법.
실시양태 38. 실시양태 22 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 알부민이 인간 혈청 알부민인 방법.
실시양태 39. 실시양태 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 개체가 인간인 방법.
실시양태 40. 실시양태 1 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 개체가 알로스테릭 mTOR 억제제로 이전에 치료받은 적이 없었던 것인 방법.
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 몇몇 실시양태가 본 발명의 범주 및 취지 내에서 가능함을 인식할 것이다. 본 발명은 이제 하기 비제한적인 실시예를 참조하여 보다 상세하게 기재될 것이다. 하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하지만, 물론 어떠한 방식으로도 그의 범주를 제한하지 않는 것으로 파악되어야 한다.
실시예
실시예 1:
S6 인산화에 대한
nab
-시롤리무스의 효과의 연구
이 연구는 S6 인산화에 대한 nab-시롤리무스의 효과를 평가하기 위해 고안되었다. 인간 미토콘드리아 질환 라인 섬유모세포를 다양한 용량의 nab-시롤리무스로 48 시간 동안 치료한다. 상기 다양한 치료 용량 사이에서 리보솜 단백질 S6 (S6) 인산화 (pS6)의 수준을 비교한다. S6의 인산화 (전체 S6에 대한 pS6의 강도의 비로서 측정됨)는 정상 세포 및 미토콘드리아 질환 설정 둘 다에서 mTOR 활성의 잘 정립된 판독이다 (Johnson et al., Science, 342, 2013 참조). 100 ng/mL 라파마이신이 S6 인산화를 강력하게 억제하는 것으로 이전에 정립되었다 (Johnson et al., Science, 342, 2013). nab-시롤리무스에 의한 S6 인산화의 억제를 시험하여, 라파마이신 및 다른 알로스테릭 mTOR 억제제, 예컨대 토린 1과 비교한다. 막 전위 및 형태에 대한 비교 용량 반응 또한 수행될 것이다.
실시예 2:
라이 증후군의 NDUSF4 녹아웃 마우스 모델에서의
nab
-시롤리무스의 연구
이 연구는 라이 증후군의 Ndufs4 녹아웃 (Ndufs4 KO) 마우스 모델에서의 nab-시롤리무스 (ABI-009로도 지칭됨)의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 고안되었다. Ndufs4 KO 마우스는 운동실조의 증상이 발병하였을 때 대략 5주령까지는 정상적으로 발달한 것으로 보인다. 대략 7주령에 사망이 나타난다. 마우스는 산화성 인산화에 대한 능력이 감소되었고, 성장 속도 지연, 무기력, 운동 기술 상실, 실명, 및 상승된 혈청 락테이트를 비롯한 인간에서의 라이 증후군의 여러 증상을 나타낸다.
Ndufs4 KO 마우스에게 다양한 용량의 nab-시롤리무스를 투여한다. 임상적 이익을 대조군 Ndufs4 KO 마우스와 비교하여 측정한다.
실시예 3:
MELAS 증후군의 POLG 녹아웃 마우스 모델에서의
nab
-시롤리무스의 연구
이 연구는 MELAS 증후군의 폴리머라제 감마 (POLG) 녹아웃 (POLG KO) 마우스 모델에서의 nab-시롤리무스 (ABI-009로도 지칭됨)의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 고안되었다. 폴리머라제 감마는 미토콘드리아 DNA 폴리머라제이며, MELAS 및 다른 인간 미토콘드리아 질환에서 원인이 되는 질환 유전자이다.
POLG KO 마우스에게 다양한 용량의 nab-시롤리무스를 투여한다. 임상적 이익을 대조군 POLG KO 마우스와 비교하여 측정한다.
실시예 4A:
라이 증후군을 가진 환자를 치료하기 위한
nab
-시롤리무스의 단일 및 다중 용량의 안전성 및 임상 활성의 I상 개방-표지 다기관 연구
이 실시예는 라이 증후군을 가진 환자를 치료하기 위한 nab-시롤리무스의 단일 및 다중 용량의 안전성 및 임상 활성의 I상 개방-표지 다기관 연구를 기재한다.
상기 연구는 정맥내 투여된 nab-시롤리무스 (ABI-009 또는 nab-라파마이신으로도 공지됨)의 단일 용량 및 다중 용량의 안전성 및 효능의 2-파트 연구로서 고안되었다. 파트 1에서, 등록된 환자들을 3개의 그룹으로 나누고, 각각의 환자에게 단일 용량의 nab-시롤리무스 (그룹 A에 대한 용량: 10 mg/㎡, 그룹 B에 대한 용량: 20 mg/㎡, 및 그룹 C에 대한 용량: 30 mg/㎡)를 제공한다. nab-시롤리무스를 투여한 후 최소 7 일 동안 환자를 안전성에 대해 모니터링한다. 파트 1 동안에 허용되지 않는 독성을 경험한 환자는 다중-용량 상 (파트 2)으로 진행되지 않을 것이다. 파트 2에서, 환자를 연구의 파트 1에서 확인된 최대 내약 용량 (MTD)으로 치료한다. 환자에게 6 개월 동안 매주 1회 30 분 주입에 걸쳐 nab-시롤리무스를 제공하고, 안전성 및 임상 활성에 대해 추적할 것이다. 허용되지 않는 독성이 관찰된 경우에는 용량 감소가 허용된다. 임상 활성 및 허용가능한 독성의 증거를 제시한 환자에게는 확장 프로토콜에서 nab-시롤리무스를 계속 제공한다. 파트 2에서, 연구자의 재량에 따라 허용되지 않는 독성, 질환 진행이 있을 때까지, 연구자의 의견에 따라 환자가 치료로부터 더 이상 이익을 얻지 않을 때까지, 스폰서의 요청 시, 동의 철회 시 또는 사망 시까지, 환자에게 nab-시롤리무스를 제공한다.
초기 실험실 평가를 각각의 환자에 대해 수행한다. 초기 실험실 평가에는 (1) 혈액 글루코스; (2) 혈액 전해질; (3) 혈액 카운트; (4) 혈액 락테이트; (5) 혈액 암모니아; (6) 혈액 및 소변 대사 스크린; 및 (7) 혈액 및 소변 케톤의 평가가 포함된다.
추가의 이차 실험실 평가를 각각의 환자에 대해 수행한다. 이차 실험실 평가에는 (1) 혈액 및 뇌척수액 (CSF) 락테이트; (2) 혈액 피루베이트; (3) 혈액 락테이트 대 피루베이트 비; (4) 혈액, 소변, 및 CSF 아미노산; (5) 소변 및 CSF 유기산; (6) 혈액 및 소변 카르니틴; (7) 혈액 및 소변 케톤; (8) 혈액 유리 지방산; (9) 미토콘드리아 DNA 점 돌연변이; 및 (10) 유전적 점 돌연변이의 평가가 포함된다.
환자 적격성은 하기 모두를 충족시키는 것을 기준으로 한다: (1) 미토콘드리아-연관 장애, 예컨대 라이 증후군 (예를 들어, MRI 및/또는 유전적으로 확인된 라이 증후군)의 진단; (2) 괴사성 뇌병증의 MRI 확인; (3) 섹션 I 내지 III에 대해 >15의 NPMDS 점수를 기준으로 하는 중간 중증도 질환; (4) 남성 또는 여성 환자; (5) 등록 시점에서 ≥1 및 ≤17세의 나이; (6) 체중 ≥ 5 kg (11 lbs); 연구자에 의해 결정되는 적어도 6 개월의 예상 수명; (7) 다음과 같은 스크리닝 평가에서 수득된 실험실 값: (a) 절대 호중구 카운트 > 1.5 x 109 세포/L, (b) 혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dL (< 132.6 μmol/L) 또는 콕크로프트-골트(Cockcroft-Gault) 사구체 여과율 (GFR) > 60 mL/min, (c) 간 기능 검사: AST 및/또는 ALT < 1.5x 정상 상한치 (ULN), 및/또는 ULN 미만의 총 빌리루빈, (d) 공복 혈청 트리글리세리드 < 300 mg/dL (< 3.39 mmol/L), (e) 공복 혈청 콜레스테롤 < 350 mg/dL (< 9.07 mmol/L); (8) 발작을 예방 또는 치료하기 위해 처방된 의약을 제공받고 있는 경우, 환자는 스크리닝 방문 적어도 30 일 전에 안정한 용량을 제공받아야 함; (9) 임신 가능성이 있는 여성 (WOCBP)의 비-임신 및 비-모유수유; (10) 연구 약물을 시작하기 28 일 전부터 및 치료 기간 내내 및 연구 약물의 마지막 용량 후 6 개월 동안 중단하지 않고 효과적인 피임법을 이용하는 것에 동의해야 함; (11) 심지어 그녀가 난관 결찰술을 받았던 경우에도, 제2 형태의 산아 제한법을 이용하는데 동의해야 함; (12) 스크리닝 시에 음성인 소변 또는 혈청 임신 검사 (β-hCG) 결과를 가져야 함; (13) 연구 과정 동안에 및 연구 치료가 끝난 후에 임신 검사를 계속하는 것에 동의해야 함; (14) 연구에 참여하는 동안 및 연구 약물의 마지막 용량 후 6 개월 동안 남성은 금욕을 실천해야 하거나 또는 임의의 임신한 여성 또는 임의의 임신 가능성이 있는 여성 (WOCBP)과 성적으로 접촉하는 동안 콘돔 (살정제를 가짐)을 사용하는 것에 동의해야 함. 심지어 남성 환자가 성공적인 정관절제술을 받았던 경우에도 제2 형태의 산아 제한법이 필요함; (15) 적용가능한 경우 임상연구 심의 위원회 (Institutional Review Board, IRB)/윤리 위원회 (Ethics Committee, EC)-승인된 사전 동의 문서 및 찬성 양식에 서명하는 것을 비롯한 사전 동의 과정 완료; 및 (16) 동의 연령 미만인 환자의 경우, 임상 시험 지시 및 요건을 준수할 수 있고 연구하는 동안 모든 추적조사 방문에 전념할 환자의 부모 또는 보호자.
환자 배제는 하기 중 임의의 것을 충족시키는 것을 기준으로 한다: (1) 선천적인 대사 이상의 진단의 확진 또는 의심; (2) 등록하기 전 1 개월 이내에 이전의 기관절개, 인공호흡기-의존, 또는 비침습적 인공호흡기 보조기의 사용; (3) 연구자의 의견에 따라 치료 및 추적조사 기간 동안에 투석이 필요하거나 필요할 수 있는 신기능장애 (치료 과정 동안에 신기능장애가 발병한 환자는 연구 약물을 중단할 것임); (4) 락트산 산증을 일으키는 중증의 말단-기관 저관류 증후군 (심부전에 대해 속발성임); (5) nab-시롤리무스, 시롤리무스, 에베롤리무스, 또는 임의의 다른 공지된 라파마이신 유도체/라팔로그에 대한 이전의 노출, 또는 임의의 공지된 mTOR 억제제로의 이전의 치료; (6) 모유수유 중이거나 또는 임신이 확진되었거나 의심되는 환자; (7) 연구 약물의 제1 용량을 제공하기 전 30 일 이내에 임의의 연구 약물 (즉, 승인된 징후가 없는 약물)로의 치료; (8) 조효소 Q10, 비타민 C, 비타민 E 및/또는 이데베논을 포함하는 초강화 식품 및/또는 음료를 비롯한 보충제의 현재 사용 (이러한 모든 보충제는 등록하기 전에 중단해야 함); (9) nab-시롤리무스, 그의 임의의 부형제, 또는 임의의 라파마이신 유도체에 대한 공지된 과민증; (10) 두개내압, 가뇌종양 (PTC) 및/또는 유두부종이 확진되었거나 의심되는 환자; (11) 스크리닝 시에 임상적으로 유의한 ECG 결과; (12) 임의의 조절되지 않는 중증 질병 또는 정신과 상태, 의학적 상태, 또는 다른 의학적 병력, 예컨대 연구자의 의견에 따라 환자의 연구 참여를 방해할 가능성이 있거나 또는 연구 결과를 방해할 가능성이 있는 비정상적인 실험실 검사 결과; (13) 현재 활성인 악성종양 (적절하게 치료된 비-흑색종 피부암, 즉, 편평 세포 및/또는 기저 세포 암종, 자궁경부 상피내 암종, 또는 다른 적절하게 치료된 상피내 암종 이외의 것) 및/또는 진행중인 악성종양 치료는 부적격임 (환자가 치료를 완료하였고 ≥1 년 동안 질환이 없는 경우에는 현재 활성인 악성종양을 가진 것으로 고려되지 않음); (14) 등록하기 ≤14 일 전에 완료된, 전신 항감염제 치료를 필요로 하는 최근의 감염 (단순 요로 감염 또는 상기도 감염은 제외); (15) 적절한 치료에도 불구하고 HbA1c >8%에 의해 정의되는, 조절되지 않는 진성 당뇨병; (16) 등록하기 전 6 개월 동안 심근 경색; (17) 증상을 보이는 울혈성 심부전 (CHF), 불안정 협심증, 심장 부정맥, 조절되지 않는 고혈압, 또는 불안정 관상 동맥 질환; (18) 간질성 폐 질환 및/또는 폐렴, 또는 폐 고혈압의 병력; (19) nab-시롤리무스의 제1 용량을 제공받기 전 14 일 이내에 시토크롬 P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) 및/또는 p-글리코단백질 (p-GP)의 강력한 억제제 및/또는 유도제의 사용 (추가로, 연구 약물의 제1 용량을 제공받기 전 14 일 이내에 좁은 치료 범위를 갖는 임의의 공지된 CYP3A4 기질, 예컨대 펜타닐, 알펜타닐, 아스테미졸, 시사프라이드, 디히드로에르고타민, 피모지드, 퀴니딘, 테르페나딘의 사용); (20) nab-시롤리무스로 치료하는 동안 및 nab-시롤리무스의 마지막 용량을 제공받은 후 4 주 동안 생백신에 의한 계획된 백신접종 (생백신에는 홍역, 볼거리, 풍진, 경구 소아마비, BCG (바실루스 칼메테-구에린(Bacillus Calmette-Guerin)), 황열병, 수두, 및 T21a 장티푸스가 포함될 수 있으나 이로 제한되지 않음); (21) 공지된 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 활성 B형 간염 또는 C형 간염 감염(들); (22) 등록하기 전 30 일 이내에 (또는 연구 생물학에 의한 시험을 위해 90 일 이내에) 미토콘드리아 질환에 대한 연구 약물 시험에 능동적인 참여, 또는 등록하기 전 30 일 이내에 질환-관련 수술적 개입; 또는 (23) 연구자의 의견에 따라 환자가 모든 연구 요건을 충실하게 준수하는 능력에 영향을 미칠 수 있는 임의의 상태 (예를 들어, 공지된 또는 의심되는 불량한 순응성, 심리적 불안정, 및 지리학적 위치).
연구 종료 (EOS)는 (1) 연구를 완료하기 위해 마지막 환자가 마지막으로 방문한 날짜 또는 (2) 마지막 환자로부터 마지막 데이터 포인트를 수집한 날짜로서 정의되며, 이는 프로토콜에서 미리 명시된 바와 같이 일차, 이차 및/또는 탐구 분석을 위해 필요하다.
환자에 대한 치료 종료 (EOT)는 nab-시롤리무스의 마지막 용량의 날짜로서 정의된다. 환자에 대한 EOT는 마지막 치료 후에 안전성 평가 및 절차가 수행된 때이며, 이는 nab-시롤리무스의 마지막 용량으로부터 적어도 4 주일 (± 7 일) 후에 일어나야 한다.
추적조사 기간은 EOT 방문 이후에 연구중인 기간이다. 연구 약물을 중단하였고 연구에 참여하기 위한 충분한 동의를 철회하지 않은 환자는 생존 데이터의 수집 및 nab-시롤리무스의 임상 활성에 대한 추적조사 단계를 계속 진행할 것이다. 추적조사는 사망 시까지, 동의 철회 시까지 또는 연구 종료 시까지 (이 중에서 가장 이른 때) 대략 12 주마다 (+/- 3 주일) 계속될 것이다. 이 평가는 기록 검토 및/또는 전화 연락을 통해 이루어 질 수 있다.
연구의 파트 2에서, 2 용량 감소까지 허용될 것이다. 예를 들어, 환자에게 30 mg/㎡을 투여한 경우, 2-단계 용량 감소는 20 mg/㎡으로의 초기 용량 감소, 이어서 허용되지 않는 독성이 지속되는 경우 10 mg/㎡으로의 두번째 용량 감소이다. 환자에게 예를 들어 20 mg/㎡을 투여하는 경우, 2-단계 용량 감소는 10 mg/㎡으로의 초기 용량 감소, 이어서 허용되지 않는 독성이 지속되는 경우 5 mg/㎡으로의 두번째 용량 감소이다. 환자에게 예를 들어 10 mg/㎡을 투여하는 경우, 2-단계 용량 감소는 5 mg/㎡으로의 초기 용량 감소, 이어서 허용되지 않는 독성이 지속되는 경우 2.5 mg/㎡으로의 두번째 용량 감소이다.
초기 용량 감소 이후, 독성이 2 주 이내에 개선되는 경우, 환자는 추가로 독성이 발생하지 않는한 초기의 감소된 용량을 계속 제공받을 것이다. 독성이 첫번째 용량 감소로부터 2 주 이내에 개선되지 않는 경우, 환자에게 두번째 용량 감소를 기준으로 한 용량이라도 투여할 것이다. 두번째 용량 감소 이후, 독성이 1 주 이내에 개선되거나 또는 허용가능한 수준으로 해결되는 경우 (연구자에 의해 결정됨), nab-시롤리무스의 투여를 종료할 것이다. 용량 감소 이후, 독성이 허용가능한 수준으로 개선되는 경우 (연구자에 의해 결정되고 기록됨), 질환 진행, 새로운 또는 재발성의 허용되지 않는 독성이 있을 때까지, 연구자의 의견에 따라 환자가 치료로부터 더 이상 이익을 얻지 않을 때까지, 스폰서의 요청 시 또는 환자의 판단 시까지 환자는 치료를 계속 제공받을 것이다.
파트 1에 대한 일차 종점에는 안전성 및 내약성, 뿐만 아니라 최대 내약 (단일) 용량 (MTD)의 결정이 포함된다. 안전성 평가에는 예를 들어 중증 부작용 사례 (SAE)/부작용 사례 (AE), 실험실 변수 평가, 신체 검사, 바이탈 사인, 및 ECG의 결정이 포함된다. 파트 2에 대한 일차 종점에는 안전성 및 내약성이 포함된다.
연구에 대한 이차 종점에는 다음이 포함되나 이로 제한되지 않는다: 6 개월째에 뉴캐슬 소아과 미토콘드리아 질환 등급 (Newcastle Pediatric Mitochondrial Disease Scale: NPMDS), 전체 운동 기능 측정 (Gross Motor Function Measure: GMFM), 및 삶의 질 (PedsQL)에서 기준선으로부터의 변화를 실험함으로써 결정되는 임상 활성; 배리-올브라이트 이상긴장증 등급(Barry-Albright Dystonia Scale)에 의해 결정되는 신경근 기능에서의 변화; 산소 (O2) 포화 및 기관절개 필요성에 의해 결정되는 호흡 기능에서의 변화; 심장 기능에서의 변화; 뇌 MRI에 의해 결정되는 질환 진행; 질병률 (전체 환자 생존율); 사망률 (입원 횟수); 및 일차 임상 활성 종점, 뿐만 아니라 이차 및/또는 탐구 및 안전성 종점의 선택을 위해 약동학/약력학 관계 또한 실험할 수 있다.
연구를 위한 탐구 대상에는 혈액 (예를 들어, 혈장) 및 다른 환자 샘플 (예를 들어, CSF)에서의 바이오마커, 예컨대 락테이트; 케톤 (예를 들어, 아세토아세테이트 및 β-히드록시부티레이트); 해당 경로의 대사산물 (예를 들어, 포스포프럭토키나제, 헥소키나제, 피루베이트 키나제, 글루코스 수송인자 GLUT 1 내지 GLUT 5); 림프구; 총, 환원된 및 산화된 글루타티온 퍼옥시다제 효소 활성; 백혈구; 피루베이트 데히드로게나제 효소 활성; 소근육 생검으로부터 단리된 정제된 미토콘드리아; 시토크롬 C 옥시다제 활성; 및 호흡 연쇄 효소 활성의 변경이 포함되나 이로 제한되지 않는다.
부작용 사례는 국림 암 연구소 (National Cancer Institute, NCI)의 부작용 사례에 대한 표준 용어 기준(Common Terminology Criteria)에 의해 등급화될 것이다. 신체 검사, 바이탈 사인, ECG, 실험실 평가 (예를 들어, 혈청 화학, 혈액학)가 모니터링될 것이다.
질환 진행이 입증된 후에는, 환자는 사망 시까지, 동의 철회 시까지 또는 연구 종료 시까지 (이 중에서 가장 이른 때) 12 주마다 또는 필요에 따라 더욱 빈번하게 생존에 대해 추적될 것이다.
라파마이신 농도의 결정을 위해 전혈 샘플을 수집할 것이다. 스폰서에 의해 지정된 중앙 실험실에서의 분석을 위해 운송될 때까지 수집된 샘플을 -20℃ 내지 -80℃의 온도에서 보관한다. 고성능 액체 크로마토그래피-직렬 질량 분석법 (HPLC-MS-MS)을 이용하여 전혈 샘플을 총 (유리 + 결합) 라파마이신에 대해 분석한다.
연구의 파트 1에서, 치료 1 일째에 투여하기 직전에 (0 시점: nab-시롤리무스를 주입하기 전), 주입하는 동안 (시점: 15 분 및 30 분 - 주입을 종료하기 직전), 및 주입 후에 (시점: 주입을 완료한 후 1.0, 2, 4, 8, 24, 48, 72, 96 및 168 시간) 샘플을 수집할 것이다. 연구의 파트 2에서, 치료 1 일째에 투여하기 직전에 및 임의의 후속 치료를 투여하기 직전에, 주입하는 동안 (시점: 15 분 및 30 분 - 주입을 종료하기 직전), 및 주입후에 (시점: 주입을 완료한 후 1.0, 1.5, 2, 4, 6, 8, 24, 48, 72, 96 및 168 시간) 샘플을 수집할 것이다. 전혈에서의 라파마이신에 대한 농도-대-시간 데이터를 비구획적 분석 기술 및 윈놀린(WinNonlin) 소프트웨어를 이용하여 분석할 것이다. 계산된 변수에는 피크 농도 (Cmax), 반감기 (t1/2), 농도-시간 곡선하 면적 (AUC), 클리어런스 (CL), 및 분포의 정상 상태 부피 (Vss)가 포함될 것이다. 단순 회귀 모델을 적용하여 용량과 약동학적 변수의 관계를 평가할 것이다. 일차 임상 활성 종점, 뿐만 아니라 이차 및/또는 탐구 및 안전성 종점의 선택을 위해 약동학/약력학 관계 또한 평가될 것이다.
추가로, 개체의 유전자 돌연변이 상태를 평가할 것이다. 유전자 돌연변이 상태는 임상 연구에서 개체로부터 차세대 서열분석 실험을 통해 확인된다. 추가로, 상관관계 연구를 수행하여 유전자 돌연변이 상태의 비율을 평가하고 유전자 돌연변이 상태와 유전자 돌연변이 상태를 가진 개체에 대한 임상 결과의 관련성을 평가한다.
등록하기 전에, 유전자 돌연변이, 예를 들어 BCS1L, COX15, FOXRED1, GFM1, LRPPRC, MT-ATP6, MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND5, MT-ND6, MT-TL1, MT-TH, MT-TV, NDUFS1, NDUFA2, NDUFA9, NDUFA10, NDUFA12, NDUFAF2, NDUFAF6, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, PDSS2, SDHA, 및 SURF1로부터 선택된 적어도 하나의 유전자에 대해 CLIA 인증된 실험실에서 개체를 평가한다.
보존된 파라핀 매립된 (PPFE) 조직 샘플을 임의적으로 각각의 개체로부터 수득할 수 있다.
바이오마커 (예컨대 대사산물 수준, 효소 및/또는 조효소 활성 수준)를 각각의 개체에 대해 주기 1의 1 일째에, 주기 2의 1 일째에 (± 3 일), 및 주기 3의 1 일째에 (± 3 일), 이어서 이후에 2 주기마다 평가한다. 혈액 샘플을 각각의 개체로부터 수집하여, 전체 치료 과정 이전 및 이후에 순환 (예를 들어, 세포-무함유) DNA를 분석한다.
다양한 생물학적 샘플을 연구 과정 동안에 (예를 들어, 치료 이전에, 치료 중에 및 치료 이후에) 각각의 개체로부터 수집하고, 생물학적 샘플을 이용하여 관련 바이오마커의 돌연변이 상태 및 수준을 평가한다. 치료 중인 생물학적 샘플을 개체로부터 예를 들어 주기 1의 1 일째에, 주기 2의 1 일째에 (± 3 일), 및 주기 3의 1 일째에 (± 3 일), 이어서 이후에 2 주기마다 수집할 수 있다. 혈액 샘플 및 또는 조직 샘플을 치료 이전 및 이후에 각각의 개체로부터 수집한다. DNA 샘플을 차세대 서열분석 방법을 이용하여 분석하여, 치료에 대한 반응의 척도로서 시간에 걸쳐 미토콘드리아 또는 핵 DNA에서 확인된 유전자 돌연변이의 발생을 평가한다. 추가로, 신선한 또는 보존된 (예컨대 PPFE) 근육 생검 및/또는 피부 생검 샘플을 치료 이전에 및 임의적으로 치료 과정 동안에 (즉, 치료 중에) 각각의 개체로부터 수집한다. 치료 중인 근육 생검 및/또는 피부 생검 샘플을 이용하여 개체에서의 nab-라파마이신의 약력학적 효과를 평가한다. 이차 돌연변이, 게놈 증폭 또는 유전자 결실 사례를 비롯한 내성 메카니즘을 평가하기 위해, 치료에 대한 반응 이후에 질환 진행의 시점에서, 치료후 근육 생검 및/또는 피부 생검 샘플을 각각의 개체로부터 수집한다.
전체 환자 그룹에 대해 임상적 이익 및/또는 삶의 질 및 개별 유전자 돌연변이 상태와 치료의 관련성을 결정하기 위해 상관관계 연구를 수행한다. 삶의 질은 마지막 치료 평가 이래로 치료 반응의 검토 및 환자의 전반적인 건강의 논의 이전에 평가한다. 삶의 질은 환자의 기능 능력, 미토콘드리아-연관 장애와 관련된 증상 및 그의 치료, 전반적인 전강 및 삶의 질, 및 증후군 및 그의 치료의 인지되는 재정적 영향에 대한 30-항목 환자-보고 설문지인 EORTC QLQ-C30을 이용하여 측정된다. 시간에 따른 삶의 질의 등급 점수 궤도는 표준 편차 오차 막대를 갖는 스트림 플롯 및 평균 플롯을 이용하여 검사한다. 각각의 주기에서 기준선으로부터의 변화는 대응표본 t-검사를 이용하여 통계적으로 검사하고, 표준화된 반응 평균은 코헨(Cohen) (1988) 컷오프를 이용하는 미델(Middel) (2002) 조정을 적용한 후에 해석된다: <0.20=미미함; 0.20-<0.50=작음; 0.5-<0.8=중간; 및 ≥0.8=큼. 개별 mTOR-활성 이상의 비율을 기재하고, 확인된 반응과의 관련성을 피셔(Fisher) 정확도 검사를 이용하여 조사한다. 진행 및 전체 생존에 대한 시간과의 관련성은 로그-순위 검사를 이용하여 조사한다. 일측 p-값 ≤ 0.10은 통계적으로 유의한 것으로 고려된다.
실시예 4B:
유전적으로 확인된 라이 증후군을 가진 환자에서의
nab
-시롤리무스의 안전성 및 임상 활성의 I상 개방-표지 다기관 연구
이 실시예는 라이 증후군을 가진 환자를 치료하기 위한 nab-시롤리무스의 안전성 및 임상 활성의 I상 개방-표지 다기관 연구를 기재한다.
상기 연구는 정맥내 투여된 nab-시롤리무스 (ABI-009 또는 nab-라파마이신으로도 공지됨)의 안전성 및 효능의 용량-증가 연구로서 고안되었다. 등록된 환자를 3개의 그룹으로 나누었다: 그룹 1 (n=4), 10 mg/㎡ nab-시롤리무스 26 주까지 주 1회 또는 2 주마다 1회 IV 투여; 그룹 2 (n=4), 20 mg/㎡ nab-시롤리무스 26 주까지 주 1회 또는 2 주마다 1회 IV 투여; 및 그룹 3 (n=4), 30 mg/㎡ nab-시롤리무스 26 주까지 주 1회 또는 2 주마다 1회 IV 투여. 후속적인 다음의 더 높은 용량 수준에 환자를 등록하기 전에 각각의 용량 수준의 안전성을 계속해서 평가한다. 그룹 2에서 등록을 시작하기 전 적어도 4 주 동안, 그룹 1에서 최소 2명의 환자를 검사하고 안전성에 대해 추적한다. 그룹 3에서 등록을 시작하기 전 적어도 4 주 동안, 그룹 2에서 최소 2명의 환자를 검사하고 안전성에 대해 추적한다. 스폰서의 재량에 따라, 추가의 안전성 데이터를 수집하거나 또는 발생가능한 임의의 독성을 추가로 평가하기 위해 임의의 용량 수준에서 추가의 환자를 등록할 수 있다. 임의의 용량 수준에서 허용되지 않는 독성이 관찰되는 경우, 용량 감소가 허용된다 (하기 제공되는 독성에 대한 용량 감소 지침에 따라). 연구자의 재량에 따라 (1) 허용되지 않는 독성 또는 질환 진행이 있을 때까지, (2) 연구자의 의견에 따라 환자가 치료로부터 더 이상 이익을 얻지 않을 때까지, (3) 스폰서의 요청 시, (4) 동의 철회 시 또는 (5) 사망 시까지 환자에게 nab-시롤리무스를 제공한다. 치료 6 개월 후에는, nab-시롤리무스 중단 사유에 질환 진행의 증거를 추가할 수 있다. 26 주 평가에서 임상 활성의 증거를 제시한 환자는 확장 프로토콜에서 nab-시롤리무스를 계속해서 제공받는 것이 허용된다.
환자 적격성은 하기 기준을 모두 충족시키는 것을 기준으로 한다: (1) 유전적으로 확인된 라이 증후군 (불확실한 중요성의 변화 없음)의 진단; (2) 괴사성 뇌병증의 MRI 확인; (3) 섹션 I 내지 III에 대해 >15의 NPMDS 점수를 기준으로 하는 중간 중증도 질환; (4) 남성 또는 여성 환자; (5) 등록 시점에서 ≥1 및 ≤17세의 나이; (6) 체중 ≥ 5 kg (11 lbs); 연구자에 의해 결정되는 적어도 12 개월의 예상 수명; (7) 다음과 같은 스크리닝 평가에서 수득된 실험실 값: (a) 절대 호중구 카운트 > 1.5 x 109 세포/L, (b) 혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dL (< 132.6 μmol/L) 또는 콕크로프트-골트 사구체 여과율 (GFR) > 60 mL/min, (c) 간 기능 검사: AST 및/또는 ALT < 1.5x 정상 상한치 (ULN), 및/또는 ULN 미만의 총 빌리루빈, (d) 공복 혈청 트리글리세리드 < 300 mg/dL (< 3.39 mmol/L), (e) 공복 혈청 콜레스테롤 < 350 mg/dL (< 9.07 mmol/L); (8) 발작을 예방 또는 치료하기 위해 처방된 의약을 제공받고 있는 경우, 환자는 스크리닝 방문 적어도 30 일 전에 안정한 용량을 제공받아야 함; (9) 임신 가능성이 있는 여성 (WOCBP)의 비-임신 및 비-모유수유: (a) nab-시롤리무스를 시작하기 28 일 전부터 및 치료 기간 내내 및 nab-시롤리무스의 마지막 용량 후 6 개월 동안 중단하지 않고 효과적인 피임법을 이용하는 것에 동의해야 함; (b) 심지어 그녀가 난관 결찰술을 받았던 경우에도, 제2 형태의 산아 제한법을 이용하는데 동의해야 함; (c) 스크리닝 시에 음성인 소변 또는 혈청 임신 검사 (β-hCG) 결과를 가져야 함; 및 (d) 연구 과정 동안에 및 연구 치료가 끝난 후에 임신 검사를 계속하는 것에 동의해야 함; (10) 연구에 참여하는 동안 및 nab-시롤리무스의 마지막 용량 후 6 개월 동안 남성은 금욕을 실천해야 하거나 또는 임의의 임신한 여성 또는 임의의 임신 가능성이 있는 여성 (WOCBP)과 성적으로 접촉하는 동안 콘돔 (살정제를 가짐)을 사용하는 것에 동의해야 하고, 심지어 남성 환자가 성공적인 정관절제술을 받았던 경우에도 제2 형태의 산아 제한법이 필요함; (11) 적용가능한 경우 임상연구 심의 위원회 (IRB)/윤리 위원회 (EC)-승인된 사전 동의 문서 및 찬성 양식에 서명하는 것을 비롯한 사전 동의 과정 완료; 및 (12) 동의 연령 미만인 환자의 경우, 임상 시험 지시 및 요건을 준수할 수 있고 연구하는 동안 모든 추적조사 방문에 전념할 환자의 부모 또는 보호자.
환자 배제는 하기 기준 중 임의의 것을 충족시키는 것을 기준으로 한다: (1) 선천적인 대사 이상의 진단의 확진 또는 의심; (2) 등록하기 전 1 개월 이내에 이전의 기관절개, 인공호흡기-의존, 또는 비침습적 인공호흡기 보조기의 사용; (3) 연구자의 의견에 따라 치료 및 추적조사 기간 동안에 투석이 필요하거나 필요할 수 있는 신기능장애; (4) 락트산 산증을 일으키는 중증의 말단-기관 저관류 증후군 (심부전에 대해 속발성임); (5) nab-시롤리무스, 시롤리무스, 에베롤리무스, 또는 임의의 다른 공지된 라파마이신 유도체/라팔로그에 대한 이전의 노출, 또는 임의의 공지된 mTOR 억제제로의 이전의 치료; (6) 모유수유 중이거나 또는 임신이 확진되었거나 의심되는 환자; (7) nab-시롤리무스의 제1 용량을 제공하기 전 30 일 이내에 임의의 연구 약물 (즉, 승인된 징후가 없는 약물)로의 치료; (8) 조효소 Q10, 비타민 C, 비타민 E 및/또는 이데베논을 포함하는 초강화 식품 및/또는 음료를 비롯한 보충제의 현재 사용 (이러한 모든 보충제는 등록하기 전에 중단해야 함); (9) nab-시롤리무스, 그의 임의의 부형제, 또는 임의의 라파마이신 유도체에 대한 공지된 과민증; (10) 두개내압, 가뇌종양 (PTC)/특발성 두개내 고혈압 및/또는 유두부종이 확진되었거나 의심되는 환자; (11) 스크리닝 시에 임상적으로 유의한 ECG 결과; (12) 임의의 조절되지 않는 중증 질병 또는 정신과 상태, 의학적 상태, 또는 다른 의학적 병력, 예컨대 연구자의 의견에 따라 환자의 연구 참여를 방해할 가능성이 있거나 또는 연구 결과를 방해할 가능성이 있는 비정상적인 실험실 검사 결과; (13) 현재 활성인 악성종양 (적절하게 치료된 비-흑색종 피부암, 즉, 편평 세포 및/또는 기저 세포 암종, 자궁경부 상피내 암종, 또는 다른 적절하게 치료된 상피내 암종 이외의 것) 및/또는 진행중인 악성종양 치료는 부적격임 (환자가 치료를 완료하였고 ≥1 년 동안 질환이 없는 경우에는 현재 활성인 악성종양을 가진 것으로 고려되지 않음); (14) 등록하기 ≤14 일 전에 완료된, 전신 항감염제 치료를 필요로 하는 최근의 감염 (단순 요로 감염 또는 상기도 감염은 제외); (15) 적절한 치료에도 불구하고 HbA1c >8%에 의해 정의되는, 조절되지 않는 진성 당뇨병; (16) 등록하기 전 6 개월 동안 심근 경색; (17) 증상을 보이는 울혈성 심부전 (CHF), 불안정 협심증, 심장 부정맥, 조절되지 않는 고혈압, 또는 불안정 관상 동맥 질환; (18) 간질성 폐 질환 및/또는 폐렴, 또는 폐 고혈압의 병력; (19) nab-시롤리무스의 제1 용량을 제공받기 전 14 일 이내에 시토크롬 P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) 및/또는 p-글리코단백질 (p-GP)의 강력한 억제제 및/또는 유도제의 사용 (추가로, nab-시롤리무스의 제1 용량을 제공받기 전 14 일 이내에 좁은 치료 범위를 갖는 임의의 공지된 CYP3A4 기질, 예컨대 펜타닐, 알펜타닐, 아스테미졸, 시사프라이드, 디히드로에르고타민, 피모지드, 퀴니딘, 테르페나딘의 사용); (20) nab-시롤리무스로 치료하는 동안 및 nab-시롤리무스의 마지막 용량을 제공받은 후 4 주 동안 생백신에 의한 계획된 백신접종 (생백신에는 홍역, 볼거리, 풍진, 경구 소아마비, BCG (바실루스 칼메테-구에린), 황열병, 수두, 및 T21a 장티푸스가 포함될 수 있으나 이로 제한되지 않음); (21) 공지된 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 활성 B형 간염 또는 C형 간염 감염(들); (22) 등록하기 전 30 일 이내에 (또는 연구 생물학에 의한 시험을 위해 90 일 이내에) 미토콘드리아 질환에 대한 연구 약물 시험에 능동적인 참여, 또는 등록하기 전 30 일 이내에 질환-관련 수술적 개입; 또는 (23) 연구자의 의견에 따라 환자가 모든 연구 요건을 충실하게 준수하는 능력에 영향을 미칠 수 있는 임의의 상태 (예를 들어, 공지된 또는 의심되는 불량한 순응성, 심리적 불안정, 및 지리학적 위치).
연구 종료 (EOS)는 (1) 연구를 완료하기 위해 마지막 환자가 마지막으로 방문한 날짜 또는 (2) 마지막 환자로부터 마지막 데이터 포인트를 수집한 날짜로서 정의되며, 이는 프로토콜에서 미리 명시된 바와 같이 일차, 이차 및/또는 탐구 분석을 위해 필요하다.
환자에 대한 치료 종료 (EOT)는 nab-시롤리무스의 마지막 용량의 날짜로서 정의된다. 환자에 대한 EOT 평가는 마지막 치료 후에 안전성 평가 및 절차가 수행된 때이며, 이는 nab-시롤리무스의 마지막 용량으로부터 적어도 4 주일 (± 7 일) 후에 일어나야 한다.
추적조사 기간은 EOT 방문 이후에 연구중인 기간이다. nab-시롤리무스를 중단하였고 연구에 참여하기 위한 충분한 동의를 철회하지 않은 환자는 생존 데이터의 수집 및 nab-시롤리무스의 임상 활성에 대한 추적조사 단계를 계속 진행한다. 추적조사는 사망 시까지, 동의 철회 시까지 또는 연구 종료 시까지 (이 중에서 가장 이른 때) 대략 12 주마다 (+/- 3 주일) 계속된다. 이 평가는 기록 검토 및/또는 전화 연락을 통해 이루어 질 수 있다.
2 용량 감소 수준이 허용된다. 첫번째 용량 감소 수준은 총 출발 용량의 25%이고, 두번째 용량 감소 수준은 총 출발 용량의 50%이다. 예를 들어, 환자에게 30 mg/㎡을 투여한 경우, 2-단계 용량 감소는 22.5 mg/㎡으로의 초기 용량 감소, 이어서 허용되지 않는 독성이 지속되는 경우 15 mg/㎡으로의 두번째 용량 감소이다.
허용되지 않는 독성 (≥ 등급 3, CTCAE 기준에 따라)이 발생하는 경우, 총 출발 용량을 25% 감소시킨다. 초기 용량 감소 이후, 독성이 초기 용량 감소로부터 2 주 이내에 < 등급 3으로 개선되는 경우, 추가로 독성이 발생하지 않는한 환자에게 이 감소된 용량을 계속 제공한다. 독성이 첫번째 용량 감소로부터 2 주 이내에 < 등급 3으로 개선되지 않는 경우, 총 출발 용량을 50% 감소시킨다. 독성이 첫번째 용량 감소로부터 1 주 이내에 > 등급 3으로 악화되는 경우, 총 출발 용량을 50% 감소시킨다. 두번째 용량 감소 이후, 독성이 1 주 이내에 개선되거나 또는 허용가능한 수준으로 해결되는 경우 (연구자에 의해 결정되고 기록됨), nab-시롤리무스의 투여를 종료한다. 용량 감소 이후, 독성이 허용가능한 수준으로 개선되는 경우 (연구자에 의해 결정되고 기록됨), (1) 새로운 또는 재발성의 허용되지 않는 독성 또는 질환 진행이 있을 때까지, (2) 연구자의 의견에 따라 환자가 치료로부터 더 이상 이익을 얻지 않을 때까지, (3) 스폰서의 요청 시 또는 (4) 환자의 판단 시까지 환자는 치료를 계속 제공받는다.
이 연구에 대한 일차 종점에는 안전성 및 내약성이 포함된다. 안전성 평가에는 예를 들어 중증 부작용 사례 (SAE)/부작용 사례 (AE), 실험실 변수 평가, 신체 검사, 바이탈 사인, 및 ECG의 결정이 포함된다.
연구에 대한 이차 종점에는 다음이 포함되나 이로 제한되지 않는다: (1) (a) 뉴캐슬 소아과 미토콘드리아 질환 등급 (NPMDS), (b) 전체 운동 기능 측정 (GMFM), (c) 삶의 질 (PedsQL); (d) 신경근 기능 (배리 올브라이트 이상긴장증 등급); 및 (e) 라이 증후군을 가진 환자에서 검증되지 않은 부모/직접적인 간병 관찰자-보고된 결과 측정 (Obs-RO-Ls)에 의해 결정되는 임상 활성의 탐구 평가에서 26 주째에 기준선에서의 변화에 의해 결정되는 임상 활성; (2) 산소 (O2) 포화 및 기관절개 필요성에 의해 결정되는 호흡 기능에서의 변화; (3) 심장 기능에서의 변화; (4) 뇌 MRI에 의해 결정되는 질환 진행; (5) 정신적 피로 및 신체적 피로 (예를 들어, 운동 내구력); (6) 질병률 (전체 환자 생존율); (7) 사망률 (입원 횟수); 및 (8) 안전성 및/또는 임상 종점의 선택을 위해 약동학/약력학 관계 또한 평가할 수 있다. 다른 가능한 이차 종점에는 발달 지수 (최소 2 년 추적조사) 및 시간에 따른 머리 둘레 (최소 2 년 추적조사)가 포함된다.
연구를 위한 탐구 대상에는 (1) 전혈 (예를 들어, 혈장)에서 (a) 락테이트, (b) 케톤 (예를 들어, 아세토아세테이트 및 β-히드록시부티레이트); 및/또는 (c) 해당 경로의 대사산물 (예를 들어, 포스포프럭토키나제, 헥소키나제, 피루베이트 키나제, 및 글루코스 수송인자 GLUT 1 내지 GLUT 5)의 결정; (2) 전혈로부터 단리된 림프구에서 총, 환원된 및 산화된 글루타티온 퍼옥시다제 효소 활성의 결정; (3) 전혈로부터 단리된 백혈구에서 피루베이트 데히드로게나제 효소 활성의 결정; (4) 뇌척수액 (CSF)에서 락테이트의 결정; (5) 소근육 생검으로부터 단리된 정제된 미토콘드리아 (가능한 경우)에서 시토크롬 C 옥시다제 활성의 결정; (6) 호흡 연쇄 효소 활성; 및 (7) nab-시롤리무스로의 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 미래의 임상 연구 환자의 식별에 도움이 될 수 있는 피부 생검/섬유모세포에서 잠재적인 유전자 마커의 특징분석이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 다른 탐구 대상에는 바이오마커의 선택을 위해 환자 샘플에서 추가의 피분석물 및 약동학/약력학 (PK/PD)의 결정이 포함된다.
적어도 1회 용량의 nab-시롤리무스를 제공받은 모든 환자를 안전성에 대해 평가한다. 안전성 결과에는 중증 부작용 사례 (SAE), 부작용 사례 (AE), 실험실 검사 (예를 들어, 생화학 및 혈액학), 바이탈 사인 (예를 들어, 혈압, 맥박, 호흡률 및 온도), ECG, 및 AE로 인해 연구 약물의 용량 변화, 용량 지연/주어지지 않은 용량, 용량 중단 및/또는 조기 중단을 경험한 환자의 발생률이 포함된다. 모든 AE는 환자가 사전 동의서에 서명한 시점에서부터 nab-시롤리무스의 마지막 용량 후 28 일까지 연구자에 의해 기록된다. 부작용 사례는 국림 암 연구소 (NCI)의 부작용 사례에 대한 표준 용어 기준 (CTCAE)에 의해 등급화되고, 의료 활동을 위한 의학 사전 (Medical Dictionary for Medical Activities, MedDRA)을 이용하여 코드화되고, 그들의 시스템 기관 분류 및 선호되는 용어에 의해 그룹화된다. 모든 SAE (IP와의 관계와는 무관하게)는 해결될 때까지 추적한다. AE, 중증 AE, 치명적인 AE 및 특별한 관심을 갖는 다른 AE를 갖는 환자의 수 및 백분율을 포함하는 요약 표를 작성한다. 독립적인 데이터 모니터링 위원회 (Data Monitoring Committee, DMC)는 처음 4명의 환자가 등록하고 적어도 2회 용량을 치료한 후 대략 6 개월마다 안전성 데이터 (예를 들어, SAE, AE, 및 선택된 실험실 변수)를 평가한다. DMC는 모든 환자에 대한 일차 효능 데이터를 검토하지만, 치료 과정 및/또는 기간과 관련된 권고사항은 작성하지 않는다.
질환 진행이 입증된 후에는, 환자는 사망 시까지, 동의 철회 시까지 또는 연구 종료 시까지 (이 중에서 가장 이른 때) 12 주마다 또는 필요에 따라 더욱 빈번하게 생존에 대해 추적된다.
라파마이신 농도의 결정을 위해 전혈 샘플 (최소 2 mL)을 칼륨-EDTA를 함유하는 배큐테이너(Vacutainer®)에 수집한다. 스폰서에 의해 지정된 중앙 실험실에서의 분석을 위해 운송될 때까지 샘플을 -20℃ 내지 -80℃의 온도에서 보관한다. 고성능 액체 크로마토그래피-직렬 질량 분석법 (HPLC-MS-MS)을 이용하여 전혈 샘플을 총 (유리 + 결합) 라파마이신에 대해 분석한다.
치료 1 일째 및 다시 8 및 15 일째에 투여하기 직전에 (0 시점: ABI-009를 주입하기 전), 주입하는 동안 (시점: 15 분 및 30 분 - 주입을 종료하기 직전), 및 주입후에 (시점: 주입을 완료한 후 1.0, 1.5, 2, 4, 6, 8, 24, 48, 72, 96 및 168 시간) 샘플을 수집한다. 전혈에서 라파마이신에 대한 농도-대-시간 데이터를 비구획적 분석 기술 및 윈놀린 소프트웨어를 이용하여 분석한다. 계산된 변수에는 피크 농도 (Cmax), 반감기 (t 1/2), 농도-시간 곡선하 면적 (AUC), 클리어런스 (CL), 및 분포의 정상 상태 부피 (Vss)가 포함된다. 단순 회귀 모델을 적용하여 용량과 약동학적 변수의 관계를 평가한다. 안전성 및 임상 활성 종점, 뿐만 아니라 이차 및/또는 탐구 종점의 선택을 위해 약동학/약력학 관계 또한 평가될 수 있다.
연구에 등록된 모든 환자로부터 수집된 데이터에 대한 기술 통계를 수행한다. 결과 측정에서의 변화는 각각의 환자에 대해 개별적으로 계산하고, 기준선으로부터 전체 평균 변화는 윌콕슨(Wilcoxon) 부호 순위 검사를 이용하여 분석한다. 이 연구에서 NPMDS의 연령-특이적 버전 (참여 시점에서 0-24월령, 2-11세, 및 12-17세)을 이용하기 때문에, 윌콕슨 검사는 전체 환자 코호트에 걸쳐 치료 효과의 전반적인 유의성을 결정하기 위해 이용된다. 치료 효과의 평균 변화 또한 각각의 연령 그룹에 대해 개별적으로 계산한다. 통계적 유의성은 p<0.05로 정의된다. NPMDS, GMFM, PEDsQL, 및 라이 증후군을 가진 환자에서 부모/직접적인 간병 관찰자-보고된 결과 측정 (Obs-RO-Ls)의 개별 일차 임상 활성 종점을 기준으로 하여, 각각의 환자의 전반적인 결과를 개선된, 안정한, 진행중 또는 사망으로 분류한다.
유효한 임상 활성 (예를 들어, 반응) 평가가 없는 환자에게는 평가 불가능한 (NE) 최상의 전체 반응이 지정된다. NE 환자는 반응률 계산에 포함되고, 비-반응자로서 간주된다. 추적조사를 받지 않았거나 또는 임의의 시간-대-사례 분석에서 종점에 도달하기 전에 정보를 분실한 환자로부터의 데이터는 검열 날짜를 확인하기 위한 구체적인 규칙을 이용하여 검열된 것으로 처리한다.
실시예 5:
IMR90 섬유모세포에서의 글루코스 소모의 억제
이 실시예는 nab-시롤리무스 (ABI-009로도 지칭됨), 라파마이신, 및 토린 1을 투여한 후에 IMR90에서의 mTOR 억제를 입증한다.
인간 IMR90 섬유모세포 (ATCC® CCL-186™; 유기체: 인간; 세포 유형: 섬유모세포; 조직: 폐; 질환: 정상)에 다양한 용량의 알로스테릭 mTOR 억제제 nab-시롤리무스, 라파마이신, 및 토린을 투여하였다. 투여 후에 글루코스 사용의 억제의 최대 반응 백분율을 측정하였다.
도 1은 용량-반응 실험으로부터의 결과를 제시한다. mTOR 억제의 표현형 마커인 글루코스 사용의 억제의 경우, nab-시롤리무스는 라파마이신 용량보다 10배 낮은 용량에서 및 토린 1보다 100배 낮은 용량에서 최대의 효과를 가졌다. 따라서, nab-시롤리무스는 라파마이신 및 토린에 비해 더 강력하였다. 심지어 매우 고용량의 nab-시롤리무스에서도 독성이 관찰되지 않았다.
nab-시롤리무스는 EC50에 있어서 라파마이신 또는 토린 1에 비해 더 강력하였고, 이는 일반적인 라파마이신에 비해 대략 5배 더 낮고, 토린 1에 비해 대략 100배 더 낮았다.
이 글루코스 사용 표현형은 완전히 mTOR 의존성이며, 따라서 일차 및 불멸성 섬유모세포 둘 다에서 mTOR 억제의 직접적인 판독으로서 사용될 수 있다.
실시예 6:
nab
-시롤리무스 및 라파마이신의 투여 후에 IMR90에서의 pS6 및 전체 S6에 대한 반응
이 실시예는 nab-시롤리무스 (ABI-009로도 지칭됨) 및 라파마이신을 투여한 후에 IMR90 섬유모세포에서의 S6 인산화의 억제를 입증한다.
IMR90 섬유모세포에 다양한 용량의 nab-시롤리무스 또는 라파마이신을 투여하였다. 세포 용해물을 사용하여 S6 인산화의 억제를 결정하였다. 비멘틴, S6, 및 인산화 S6 (pS6)의 존재를 측정하였다.
nab-시롤리무스 및 라파마이신 둘 다 1 ng/mL의 용량에서 pS6을 100% 억제하였다 (도 2). 전체 S6에서의 약간의 반응 곡선이 관찰되었다 (도 2).
Claims (40)
- 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량을 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체를 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체가 운동실조, 신장 장애, 간 장애, 대사 장애, 근병증, 신경병증, 골수병증, 뇌병증, 또는 산화성 인산화 장애 중 하나 이상을 갖는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체가 라이 증후군을 갖는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 라이 증후군이 모계 유전 라이 증후군인 방법.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 라이 증후군이 영아 발병 라이 증후군, 소아 발병 라이 증후군, 또는 성인 발병 라이 증후군인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체가 MELAS 증후군을 갖는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체가 NARP 증후군을 갖는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체가 노화 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 만성 염증성 장애, 진성 당뇨병, 또는 지방산 산화 장애 중 하나 이상을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체가 미토콘드리아 DNA 돌연변이-연관 장애를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체가 핵 DNA 돌연변이-연관 장애를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 미토콘드리아-연관 장애를 가진 개체가 X 염색체 돌연변이-연관 장애를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 약 1월령 내지 약 30세인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 개체에서의 하나 이상의 미토콘드리아-연관 장애 증상의 발병 연령이 약 3월령 내지 약 2세인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 남성인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 하기 유전자: LRPPRC, MT-ATP6, MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND5, MT-ND6, MT-TL1, MT-TH, MT-TV, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, 또는 SURF1 중 하나 이상에서의 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 그들의 혈액, 혈장, 뇌척수액 또는 소변 중 락테이트 대 피루베이트의 비를 기준으로 치료를 위해 선택되는 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 락테이트 대 피루베이트의 비가 적어도 10:1인 방법.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 락테이트 대 피루베이트의 비가 적어도 20:1인 방법.
- 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 세포 글루코스 소모를 억제하는 방법.
- 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량을 대사 장애를 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 대사 장애를 가진 개체를 치료하는 방법.
- 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량을 질환을 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 질환을 가진 개체를 치료하는 방법이며, 여기서 질환은 태아 확장성 심근병증, 결절성 경화증 (TSC) 및 관련 장애, 소아기 발병 심근병증, 누난 증후군, 다낭성 신장 질환, 연령 관련된 및 유전적으로 유도된 비대성 심근병증, 및 류마티스성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 알로스테릭 mTOR 억제제가 알로스테릭 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 중에 있는 것인 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 알로스테릭 mTOR 억제제가 리무스 약물인 방법.
- 제23항에 있어서, 리무스 약물이 시롤리무스인 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량이 약 1 mg/㎡ 내지 약 150 mg/㎡인 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량이 매주 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량이 2 주마다 1회 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량이 매일 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량이 3 일마다 1회 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량이 정맥내로, 동맥내로, 복강내로, 방광내로, 피하로, 척수강내로, 폐내로, 근육내로, 기관내로, 안구내로, 경피로, 피내로, 경구로, 문맥내로, 간내로, 간 동맥 주입에 의해, 또는 흡입에 의해 투여되는 것인 방법.
- 제30항에 있어서, 알로스테릭 mTOR 억제제의 유효량이 정맥내로 투여되는 것인 방법.
- 제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 중 나노입자가 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖는 것인 방법.
- 제32항에 있어서, 조성물 중 나노입자가 약 120 nm 이하의 평균 직경을 갖는 것인 방법.
- 제22항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 중 알로스테릭 mTOR 억제제가 알부민과 회합되는 것인 방법.
- 제22항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비가 약 1:1 내지 약 9:1인 방법.
- 제35항에 있어서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 알로스테릭 mTOR 억제제의 중량 비가 약 8:1, 약 8.5:1 또는 약 9:1인 방법.
- 제22항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 알부민이 인간 알부민인 방법.
- 제22항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 알부민이 인간 혈청 알부민인 방법.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 인간인 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 알로스테릭 mTOR 억제제로 이전에 치료받은 적이 없었던 것인 방법.
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