CN110022876A - 治疗线粒体和代谢病症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗疾病的方法和组合物，所述疾病如线粒体相关病症，例如Leigh、MELAS和NARP综合征以及代谢病症，包括给予变构mTOR抑制剂，如包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。还提供了用于本文所述方法的药物和套组。

Description

治疗线粒体和代谢病症的方法
相关申请的交叉参考
本申请要求于2016年9月28日提交的美国临时申请号62/401,092的优先权，其通过引用以其全部内容并入本文。
技术领域
本发明涉及用于治疗疾病诸如线粒体相关病症(障碍，disorders)，例如Leigh综合征、MELAS综合征和NARP综合征以及代谢病症的方法和组合物，包括给予变构mTOR抑制剂，如包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含变构mTOR抑制剂和白蛋白。
背景技术
线粒体是存在于大多数真核细胞中的细胞器。除了产生细胞ATP之外，线粒体还参与其他细胞功能，如细胞内稳态、信号传导途径和类固醇合成。
适当的线粒体活性的功能障碍与许多线粒体相关病症有关。每年在美国出生的4,000名儿童中，大约有1名将在10岁时发展成线粒体相关病症。在成人中，许多衰老病症与线粒体功能缺陷有关。通常，线粒体相关病症是通过例如常染色体遗传、线粒体DNA遗传及其组合获得的遗传病症。线粒体相关病症也可以由例如体细胞突变和暴露于线粒体毒素引起。
通常，线粒体相关病症的治疗是姑息性的，并旨在治疗线粒体相关病症症状和改善生活质量。姑息性治疗包括例如给予维生素、节省能量、控制饮食摄入和减少对身体的压力。
本文提及的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容均通过引用以其全部内容并入本文。
发明内容
本申请在一些实施方式中提供了治疗患有线粒体相关病症的个体的方法，包括向所述个体给予有效量的变构mTOR抑制剂。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有以下中的一种或多种：共济失调、肾脏病症、肝脏病症、代谢病症、肌病、神经病、脊髓病、脑病、或氧化磷酸化病症。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有Leigh综合征。在一些实施方式中，Leigh综合征是母系遗传的Leigh综合征。在一些实施方式中，Leigh综合征是婴儿发作型Leigh综合征、青少年发作型Leigh综合征、或成年人发作型Leigh综合征。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有MELAS综合征。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有NARP综合征。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有以下中的一种或多种：衰老病症、自闭症谱系病症、慢性炎性病症、糖尿病、或脂肪酸氧化病症。
在根据上述任意方法的一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有线粒体DNA突变相关病症。
在根据上述任意方法的一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有核DNA突变相关病症。
在根据上述任意方法的一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有X染色体突变相关病症。
在根据上述任意方法的一些实施方式中，个体约一个月大至约三十岁。
在根据上述任意方法的一些实施方式中，在发作年龄时，个体的年龄在约三个月大和约两岁之间。
在根据上述任意方法的一些实施方式中，个体中的一种或多种线粒体相关病症症状的发作年龄在约三个月大和约两岁之间。
在根据上述任意方法的一些实施方式中，个体是男性.
在根据上述任意方法的一些实施方式中，个体在以下基因中的一个或多个中具有突变：LRPPRC、MT-ATP6、MT-ND1、MT-ND2、MT-ND3、MT-ND5、MT-ND6、MT-TL1、MT-TH、MT-TV、NDUFS1、NDUFS2、NDUFS3、NDUFS4、NDUFS7、NDUFS8、或SURF1。
在根据上述任意方法的一些实施方式中，基于血液、血浆、脑脊液、或尿中乳酸盐与丙酮酸盐的比来选择个体进行治疗。在一些实施方式中，乳酸盐与丙酮酸盐的比至少是10。在一些实施方式中，乳酸盐与丙酮酸盐的比至少是20。
在根据上述任意方法的一些实施方式中，基于血液、血浆、脑脊液、或尿中乳酸盐与丙酮酸盐的比来选择个体进行治疗。在一些实施方式中，乳酸盐与丙酮酸盐的比至少是10：1。在一些实施方式中，乳酸盐与丙酮酸盐的比至少是20：1。
本申请在一些实施方式中进一步提供了抑制个体中细胞葡萄糖消耗的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂。
本申请在一些实施方式中进一步提供了减少个体中细胞葡萄糖消耗的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂。在一些实施方式中，个体的特征为在一个或多个组织中异常高的细胞葡萄糖消耗。
本申请在一些实施方式中进一步提供了治疗患有代谢病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂。
本申请在一些实施方式中进一步提供了治疗患有疾病的个体的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂，其中所述疾病选自胎儿扩张型心肌病、结节性硬化症(tuberous sclerosis complex)(TSC)和相关病症、童年发作型心肌病、诺南综合征、多囊性肾病、年龄相关和基因诱导的肥大性心肌病和风湿病。
在根据上述任意方法的一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在根据上述任意方法的一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是在包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物中。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒的平均直径不大于约150nm。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒的平均直径不大于约120nm。在一些实施方式中，纳米颗粒中的变构mTOR抑制剂与白蛋白缔合。在一些实施方式中，纳米颗粒中的变构mTOR抑制剂涂覆有白蛋白。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，白蛋白是人白蛋白。在一些实施方式中，白蛋白是人血清白蛋白。
在根据上述任意方法的一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是莫司药物(limusdrug)。在一些实施方式中，莫司药物是西罗莫司(sirolimus)。
在根据上述任意方法的一些实施方式中，有效量的变构mTOR抑制剂是约1mg/m2至约150mg/m2。在根据上述任意方法的一些实施方式中，有效量的变构mTOR抑制剂是约0.1mg/m2至约150mg/m2(如约0.5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2)。在一些实施方式中，有效量的变构mTOR抑制剂每周给予一次。在一些实施方式中，有效量的变构mTOR抑制剂每两周给予一次。在一些实施方式中，有效量的变构mTOR抑制剂每三周给予一次。在一些实施方式中，有效量的变构mTOR抑制剂每四周给予一次。在一些实施方式中，有效量的变构mTOR抑制剂每日给予。在一些实施方式中，有效量的变构mTOR抑制剂每三天给予一次。
在根据上述任意方法的一些实施方式中，有效量的变构mTOR抑制剂通过以下给予：静脉内、动脉内、腹腔内、囊内、皮下、鞘内、肺内、肌内、气管内、眼内、经皮、皮内、口服、门静脉内(intraportally)、肝内、通过肝动脉输注或通过吸入。在一些实施方式中，有效量的变构mTOR抑制剂被静脉内给予。
在根据上述任意方法的一些实施方式中，个体是人。
在根据上述任意方法的一些实施方式中，个体先前未用变构mTOR抑制剂治疗。
本发明的这些及其它方面和优势将通过随后的详细描述和所附权利要求而变得显而易见。应当理解本文所述各种实施方式的特性中的一个、一些、或全部可被组合以形成本发明的其它实施方式。
附图说明
图1显示了在用nab-西罗莫司(也被称为ABI-009)、雷帕霉素、或torin 1给予后IMR90成纤维细胞的剂量响应曲线。
图2显示了在以不同剂量给予nab-西罗莫司(也被称为ABI-009)和雷帕霉素后IMR90成纤维细胞中pS6、总S6和波形蛋白的存在(或其缺乏)。
具体实施方式
本发明提供了用于治疗患有疾病的个体的方法和组合物，所述疾病如线粒体相关病症，例如Leigh综合征、MELAS综合征、或NARP综合征以及代谢病症，所述方法包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂，如有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物(在下文中也被称为“mTOR纳米颗粒组合物”)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是莫司药物。在一些实施方式中，莫司药物是在包括莫司药物和白蛋白的组合物(在下文中也被称为“莫司纳米颗粒组合物”)中。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司是在包括含有西罗莫司和白蛋白的纳米颗粒的组合物中。在一些实施方式中，白蛋白是人白蛋白(如人血清白蛋白)。在一些实施方式中，纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不多于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，西罗莫司是在包括白蛋白稳定化的西罗莫司纳米颗粒制剂的组合物中。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。
在一些实施方式中，提供了治疗患有线粒体相关病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中莫司药物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)。在一些实施方式中，提供了治疗患有线粒体相关病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如小于约120nm)。在一些实施方式中，提供了治疗患有线粒体相关病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中莫司药物涂覆有白蛋白，并且其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。
在一些实施方式中，提供了治疗患有线粒体相关病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的包括含有西罗莫司和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中西罗莫司与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)。在一些实施方式中，提供了治疗患有线粒体相关病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的包括含有西罗莫司和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如小于约120nm)。在一些实施方式中，提供了治疗患有线粒体相关病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的包括含有西罗莫司和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中西罗莫司涂覆有白蛋白，并且其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。
在一些实施方式中，提供了治疗患有线粒体相关病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的含有nab-西罗莫司的组合物。
在一些实施方式中，提供了治疗患有代谢病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中莫司药物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)。在一些实施方式中，提供了治疗患有代谢病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如小于约120nm)。在一些实施方式中，提供了治疗患有代谢病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中莫司药物涂覆有白蛋白，并且其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。
在一些实施方式中，提供了治疗患有代谢病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的包括含有西罗莫司和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中西罗莫司与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)。在一些实施方式中，提供了治疗患有代谢病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的包括含有西罗莫司和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如小于约120nm)。在一些实施方式中，提供了治疗患有代谢病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的包括含有西罗莫司和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中西罗莫司涂覆有白蛋白，并且其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。
在一些实施方式中，提供了治疗患有代谢病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的含有nab-西罗莫司的组合物。
在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂被静脉内给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂被门静脉内给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂被动脉内给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂被腹腔内给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂被肝内给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂通过肝动脉输注给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂被囊内给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂被皮下给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂被鞘内给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂被肺内给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂被肌内给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂被气管内给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂被眼内给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂被经皮给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂被皮内给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂被口服给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂被吸入给予。
患有线粒体相关病症的个体可用本文所述方法治疗，包括但不限于患有共济失调、肾脏病症、肝脏病症、代谢病症、肌病、神经病、脊髓病、脑病、氧化磷酸化病症、衰老病症、自闭症谱系病症、慢性炎性病症、糖尿病和脂肪酸氧化病症的个体。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有线粒体DNA突变相关病症。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有X染色体突变相关病症。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有核DNA突变相关病症。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有Leigh综合征，如母系遗传的Leigh综合征。在一些实施方式中，Leigh综合征是婴儿发作型Leigh综合征、青少年发作型Leigh综合征、或成年人发作型Leigh综合征。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有MELAS综合征。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有NARP综合征。
患有代谢病症的个体可用本文所述方法治疗，包括但不限于与细胞葡萄糖消耗(例如，在一个或多个组织中的异常高的细胞葡萄糖消耗)相关的病症、与胰岛素抗性、低血糖症、高胰岛素血症性低血糖症、1型糖尿病、2型糖尿病和代谢综合征相关的病症。
本文所述方法可用于以下目的中的任意一个或多个：缓解患有线粒体相关病症的个体中的一种或多种症状、减少患有线粒体相关病症的个体中的一种或多种症状、预防患有线粒体相关病症的个体中的一种或多种症状、治疗患有线粒体相关病症的个体中的一种或多种症状、减轻患有线粒体相关病症的个体中的一种或多种症状、以及延迟患有线粒体相关病症的个体中的一种或多种症状的发作。
本文所述方法可用于以下目的中的任意一个或多个：缓解患有代谢病症的个体中的一种或多种症状、减少患有代谢病症的个体中的一种或多种症状、预防患有代谢病症的个体中的一种或多种症状、治疗患有代谢病症的个体中的一种或多种症状、减轻患有代谢病症的个体中的一种或多种症状、以及延迟患有代谢病症的个体中的一种或多种症状的发作。
还提供了用于本文所述方法的组合物(如药物组合物)、药物、套组(试剂盒，kits)以及单位剂量。
进一步提供了根据上述任一项方法的治疗患有线粒体相关病症的个体的方法，其中治疗基于个体中的生物标记物的活性水平，包括但不限于辅酶Q10活性、细胞色素氧化酶活性、NADH脱氢酶活性、琥珀酸脱氢酶活性、复合物I活性、复合物II活性、复合物III活性、复合物IV活性、复合物V活性、复合物I和III活性、复合物II和III活性、柠檬酸合成酶活性、丙酮酸脱氢酶复合物活性、三羧酸循环酶活性和β氧化酶活性水平。在一些实施方式中，方法进一步包括测定个体中的生物标记物的活性水平，包括但不限于辅酶Q10活性、细胞色素氧化酶活性、NADH脱氢酶活性、琥珀酸脱氢酶活性、复合物I活性、复合物II活性、复合物III活性、复合物IV活性、复合物V活性、复合物I和III活性、复合物II和III活性、柠檬酸合成酶活性、丙酮酸脱氢酶复合物活性、三羧酸循环酶活性和β氧化酶活性水平。在一些实施方式中，方法进一步包括基于个体中的生物标记物的活性水平来选择个体进行治疗，包括但不限于辅酶Q10活性、细胞色素氧化酶活性、NADH脱氢酶活性、琥珀酸脱氢酶活性、复合物I活性、复合物II活性、复合物III活性、复合物IV活性、复合物V活性、复合物I和III活性、复合物II和III活性、柠檬酸合成酶活性、丙酮酸脱氢酶复合物活性、三羧酸循环酶活性和β氧化酶活性水平。
进一步提供了根据上述任一项方法的治疗患有线粒体相关病症的个体的方法，其中治疗基于个体中的生物标记物的存在(如水平，例如低水平)，包括但不限于3-甲基戊烯二酸盐(3-methylglutaconate)、酰基肉碱、氨基酸、氨、肉毒碱、柠檬酸循环中间体、辅酶Q10、铜、肌酸、肌酸酐、肌酸酐激酶、二羧酸、电解质、乙基丙二酸盐(ethylmalonate)、游离脂肪酸、极长链脂肪酸、葡萄糖、酮类、乳酸盐、肌红蛋白、神经递质、有机酸、丙酮酸盐、尿酸、红细胞和白细胞的存在(如水平，例如低水平)。在一些实施方式中，方法进一步包括测定个体中的生物标记物的存在(如水平，例如低水平)，包括但不限于3-甲基戊烯二酸盐、酰基肉碱、氨基酸、氨、肉毒碱、柠檬酸循环中间体、辅酶Q10、铜、肌酸、肌酸酐、肌酸酐激酶、二羧酸、电解质、乙基丙二酸盐、游离脂肪酸、极长链脂肪酸、葡萄糖、酮类、乳酸盐、肌红蛋白、神经递质、有机酸、丙酮酸盐、尿酸、红细胞和白细胞的存在(如水平，例如低水平)。在一些实施方式中，方法进一步包括基于个体中的生物标记物的存在(如水平，例如低水平)来选择个体进行治疗，包括但不限于3-甲基戊烯二酸盐、酰基肉碱、氨基酸、氨、肉毒碱、柠檬酸循环中间体、辅酶Q10、铜、肌酸、肌酸酐、肌酸酐激酶、二羧酸、电解质、乙基丙二酸盐、游离脂肪酸、极长链脂肪酸、葡萄糖、酮类、乳酸盐、肌红蛋白、神经递质、有机酸、丙酮酸盐、尿酸、红细胞和白细胞的存在(如水平，例如低水平)。在一些实施方式中，生物标记物的存在从血液样本来评估。在一些实施方式中，生物标记物的存在从尿样本来评估。
进一步提供了根据上述任一项方法的治疗患有线粒体相关病症的个体的方法，其中治疗基于个体中的生物标记物的突变状态，包括但不限于MT-ATP6、MT-ND1、MT-ND2、MT-ND3、MT-ND5、MT-ND6、MT-TL1、MT-TH、MT-TV、NDUFS1、NDUFS2、NDUFS3、NDUFS4、NDUFS7、NDUFS8、或SURF1的突变状态。在一些实施方式中，方法进一步包括测定个体中的生物标记物的突变状态，包括但不限于MT-ATP6、MT-ND1、MT-ND2、MT-ND3、MT-ND5、MT-ND6、MT-TL1、MT-TH、MT-TV、NDUFS1、NDUFS2、NDUFS3、NDUFS4、NDUFS7、NDUFS8、或SURF1的突变状态。在一些实施方式中，方法进一步包括基于个体中的生物标记物的突变状态来选择个体进行治疗，包括但不限于MT-ATP6、MT-ND1、MT-ND2、MT-ND3、MT-ND5、MT-ND6、MT-TL1、MT-TH、MT-TV、NDUFS1、NDUFS2、NDUFS3、NDUFS4、NDUFS7、NDUFS8、或SURF1的突变状态。
本发明的这些及其它方面和优势将通过随后的详细描述和所附权利要求而变得显而易见。应当理解本文所述各种实施方式的特性中的一个、一些、或全部可被组合以形成本发明的其它实施方式。
定义
如本文使用的“MELAS综合征”指代线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和类中风发作综合征。
如本文使用的“NARP综合征”指代神经病、共济失调和色素性视网膜炎综合征。
如本文使用的，“治疗(treatment或treating)”是用于获得包括临床结果的有益或期望结果的途径。出于本发明的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于缓解诸如线粒体相关病症的疾病的一种或多种症状、减少诸如线粒体相关病症的疾病的一种或多种症状、预防诸如线粒体相关病症的疾病的一种或多种症状、治疗诸如线粒体相关病症的疾病的一种或多种症状、减轻诸如线粒体相关病症的疾病的一种或多种症状、延迟与患有诸如线粒体相关病症有关的疾病的一种或多种症状的发作、减小诸如线粒体相关病症的疾病的一种或多种症状的程度、稳定诸如线粒体相关病症的疾病(例如，预防或延迟疾病的恶化)、延迟或延缓诸如线粒体相关病症的疾病的进行、减轻诸如线粒体相关病症的疾病的一种或多种症状、降低治疗诸如线粒体相关病症的疾病所需的一种或多种其它药物和/或治疗的剂量、提高个体的生活质量和/或延长个体的生存。“治疗”所包括的还有线粒体相关病症的病理学结果的减少。本发明的方法考虑到这些治疗方面中的任意一个或多个。
术语“个体”指代哺乳动物，并且包括但不限于人、牛、马、猫科动物、犬、啮齿动物、或灵长类动物。在一些实施方式中，个体是人。
如本文使用的，“处于风险中”的个体是处于发展诸如线粒体相关病症的疾病的风险中的个体。“处于风险中”的个体在本文所述治疗方法之前可能患有或可能未患有诸如线粒体相关病症的疾病，和可能表现或可能未表现诸如线粒体相关病症的疾病的可检测的(可发觉的，detectable)症状或适应症。“处于风险中”表示个体具有一种或多种所谓的风险因素，本文描述了所述风险因素，其是与诸如线粒体相关病症的疾病的发展相关联的可测量参数。与不具有这些风险因素(一个或多个)的个体相比，具有这些风险因素中的一个或多个的个体有发展诸如线粒体相关病症的疾病的较高可能性。
如本文使用的，“延迟”诸如线粒体相关病症的疾病的发展意为推迟、阻碍、减缓、妨碍、稳定和/或延缓诸如线粒体相关病症的疾病的发展。这种延迟可以是不同时长，取决于诸如线粒体相关病症的疾病的历史和/或被治疗的个体。正如对本领域技术人员显而易见的，充分或显著的延迟可实际上包括预防，因为个体不发展或不进一步发展诸如线粒体相关病症的疾病。“延迟”诸如线粒体相关病症的疾病的发展的方法是一种当与不使用该方法相比时减少给定时间框架内该疾病发展的可能性和/或减少给定时间框架内该疾病的程度的方法。这种比较一般是基于临床研究——利用统计上显著数量的对象。疾病的发展，如线粒体相关病症的发展，可利用标准方法检测，包括但不限于听力图、磁共振影像学、计算机X线断层术、磁共振波普学、脑电描记术、心电描记术、回波心脏描记术、视网膜电描记术、免疫组织化学和生物标记物的评估。发展还可指代疾病的进行，如线粒体相关病症的进行，其在初始时不可被检测并且包括发生、复发和发作。
本文使用的术语“有效量”指代足以治疗特定病症、病况、或疾病的化合物或组合物的量，如减轻、缓和、减少和/或延迟其症状中的一种或多种。例如，关于线粒体相关病症，有效量包括足以延迟线粒体相关病症的发展的量。在一些实施方式中，有效量是足以预防或延迟复发的量。有效量可以以一种或多种给予方式(administrations)给予。例如，在线粒体相关病症的情况下，有效量的药物或组合物可以：(i)在某种程度上抑制、阻碍、减慢并优选地阻止肌肉功能障碍；(ii)在某种程度上抑制、阻碍、减慢并优选地阻止神经学功能障碍；(iii)在某种程度上抑制、阻碍、减慢呼吸功能障碍；(iv)在某种程度上抑制、阻碍、减慢发病率；(vi)预防或延迟线粒体相关病症的发生和/或复发；和/或(vii)在某种程度上缓解与患有线粒体相关病症的症状中的一种或多种。
如本文使用的，“药学上可接受的”或“药学上相容的”意为物质(material)不是生物学上或以其它方式所不期望的，例如，物质可并入向患者给予的药物组合物中而不引起任何显著的、不期望的生物学效果或不以有害方式与该物质所包含在其中的药物组合物的其它组分相互作用。药学上可接受的载体或赋形剂优选地符合所要求的毒理学和生产测试的标准和/或被包括在由美国食品药品监督管理局编制的非活性成分指南(InactiveIngredient Guide)上。
如本文使用的，术语“nab”代表纳米颗粒白蛋白结合型。例如，nab-西罗莫司是西罗莫司的纳米颗粒白蛋白结合型制剂。Nab-西罗莫司还被称为nab-雷帕霉素，其先前已在例如WO2008109163、WO2014151853、WO2008137148和WO2012149451中被描述。
如本文使用的，术语“突变状态”指代相对于野生型或参考基因序列的基因序列(例如，含有突变)的状态。
应当理解本文所述发明的方面和实施方式包括“由方面和实施方式组成”和/或“基本上由方面和实施方式组成”。
对本文中“约”某个值或参数的提及包括(和描述)涉及该值或参数本身的变化。例如，提及“约X”的描述包括对“X”的描述。
如本文中和所附权利要求中使用的，单数形式“一个(种)”、“或”和“所述”包括复数参考，除非上下文以其它方式明确规定。
线粒体相关病症
如本文使用的，术语“线粒体相关病症”指代由线粒体的功能障碍引起的任何疾病或病症。线粒体相关病症可引起复杂多种症状。线粒体相关病症的症状包括，例如，肌无力、肌肉痉挛、癫痫发作(seizures)、食物回流、学习障碍、聋、身材矮小、眼肌麻痹、糖尿病、心脏问题和类中风发作(stroke-like episodes)。线粒体相关病症的症状的严重性范围从危及生命的到几乎不明显的。
患有线粒体相关病症的个体可基于表型、表型呈现和/或一种或多种症状被分类成线粒体相关病症的一种或多种亚型。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有以下中的一种或多种：共济失调、肾脏病症、肝脏病症、代谢病症、肌病、神经病、脊髓病、脑病、氧化磷酸化病症、衰老病症、自闭症谱系病症、慢性炎性病症、或脂肪酸氧化病症。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有以下中的一种或多种：共济失调、肾脏病症、肝脏病症、代谢病症、肌病、神经病、脊髓病、脑病、或氧化磷酸化病症。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有以下中的一种或多种：衰老病症、自闭症谱系病症、慢性炎性病症、糖尿病、或脂肪酸氧化病症。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体至少患有共济失调。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体至少患有脊髓病和脑病。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体至少患有神经病、脊髓病和脑病。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体至少患有肌病和神经病。
在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有线粒体DNA突变相关病症。患有线粒体DNA突变相关病症的个体包括线粒体基因中具有突变的个体。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有核DNA突变相关病症。患有核DNA突变相关病症的个体包括核基因中具有突变的那些个体。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有X染色体突变相关病症。患有X染色体突变相关病症的个体包括在X染色体中具有突变的那些个体。
线粒体相关病症的实例包括但不限于：Leigh综合征；MELAS综合征；NARP综合征；肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MERFF)；慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO)；基-塞二氏综合征(KSS)；线粒体神经胃肠型脑肌病(MNGIE)；弗里德赖希共济失调；肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)；杭廷顿舞蹈病；帕金森病；黄斑变性；癫痫；阿尔茨海默病；利伯遗传性视神经病(LHON)；进行性外眼肌麻痹(PEO)；糖尿病；糖尿病和聋(DAD)；皮尔逊综合症(Pearsonsyndrome)；阿耳珀病(进行性婴儿灰质营养不良)；共济失调神经病谱系(spectrum)；自闭症谱系病症；巴尔特综合征(致死性婴儿心肌病)；肉毒碱-酰基-肉毒碱移位酶缺乏；肉毒碱缺乏；肉毒碱棕榈酰转移酶I缺乏；肉毒碱棕榈酰转移酶II；脑肌酸缺乏综合征；辅酶Q10缺乏；复合物I缺乏；复合物II缺乏；复合物III缺乏；复合物IV/COX缺乏；复合物V缺乏；婴儿肌病和乳酸酸中毒；伴有脑干和脊髓受累和乳酸升高的脑白质病(LBSL)；长链3-羟酰基CoA脱氢酶缺乏(LCHAD)；长链酰基CoA脱氢酶缺乏(LCAD)；路夫特病；中链酰基CoA脱氢酶缺乏(MCAD)；mtDNA耗竭综合征(MDS)；多酰基CoA脱氢酶缺乏(MADD)；肌阵挛性癫痫肌病感觉性共济失调(MEMSA)；丙酮酸羧化酶缺乏；丙酮酸脱氢酶复合物缺乏(PDCD)；短链酰基CoA脱氢酶缺乏(SCAD)；和极长链酰基CoA脱氢酶缺乏(VLCAD)。
Leigh综合征
在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有Leigh综合征。Leigh综合征，也被称为亚急性坏死性脑脊髓病，是一种线粒体相关神经变性病症，主要影响婴儿和幼儿。通常，Leigh综合征的特征在于基底神经节、丘脑和脑干中的损伤(病变，lesions)。Leigh综合征的症状包括但不限于精神运动性阻滞、癫痫发作、眼球震颤、眼肌瘫痪、视神经萎缩、共济失调、肌张力障碍、呼吸衰竭、多神经病或肌神经病、糖尿病、身材矮小、多毛症、心肌病、贫血、肾衰竭、呕吐和腹泻。
Leigh综合征可由多于75个不同基因中的一种中的突变引起。大多数基因发现于核DNA中，而一些则发现于细胞内的线粒体(线粒体DNA，mtDNA)中。患有Leigh综合征的大多数个体在核DNA中具有突变，其中约20％在mtDNA中具有突变。NADH：泛醌的中断(发现于线粒体蛋白质复合物1中)是最常见的Leigh综合征的病因，占大约30％的情况。发现于线粒体复合物1蛋白质的形成中的至少25个基因被发现于核DNA或mtDNA中，并且与Leigh综合征相关。线粒体蛋白质复合物IV(也被称为细胞色素c氧化酶或COX)的中断也是一种常见的Leight’s综合征的病因，构成(underlying)大约15％百分数的情况。最频繁突变的基因SURF 1中的一种，发现于核DNA中，提供了用于生成协助组装COX蛋白质复合物(复合物IV)的蛋白质的指令，其提供了将用于ATP产生过程中的能量。SURF1基因中的突变可导致功能性SURF蛋白质的缺乏，其然后减少正常COX复合物的形成，最终损害线粒体能量产生。Leight’s综合征中最常见的mtDNA突变影响MT-ATP 6基因，其提供了用于生成复合物V(也被称为产生ATP的ATP合成酶蛋白质复合物)的一部分(a piece of)的指令。该突变发现于大约10％的患有Leight’s综合征的患者中。与此综合征相关的其它mtDNA突变降低其它氧化磷酸化蛋白质复合物的活性或导致线粒体蛋白质形成的减少，所有这些都损害线粒体能量产生。
与该疾病相关的其它基因突变破坏一种或多种氧化磷酸化蛋白质复合物的活性或影响与能量产生有关的另外步骤。指导mtDNA复制或线粒体蛋白质产生的基因中的突变也能破坏线粒体能量产生。
与Leigh综合征的发展相关的基因突变包括但不限于SURF1、MT-ATP6、MT-ND2、MT-ND3、MT-ND5、MT-ND6和LRPPRC。在一些实施方式中，基因突变是线粒体基因的突变。在一些实施方式中，基因突变是核基因的突变。在一些实施方式中，基因突变是在MT-ATP6的核酸8993处胸腺嘧啶突变为鸟嘌呤。
在一些实施方式中，患有Leigh综合征的个体患有婴儿发作型Leigh综合征。在一些实施方式中，患有婴儿发作型Leigh综合征的个体在年龄为三个月大和两岁之间表现出发作症状。在一些实施方式中，患有Leigh综合征的个体患有青少年发作型Leigh综合征。在一些实施方式中，患有青少年发作型Leigh综合征的个体在两岁后表现出发作症状。在一些实施方式中，患有婴儿发作型Leigh综合征的个体在年龄为三个月大和两岁之间表现出发作症状。在一些实施方式中，患有Leigh综合征的个体患有成年人发作型Leigh综合征。在一些实施方式中，患有成年人发作型Leigh综合征的个体在10岁后表现出发作症状。
在一些实施方式中，患有Leigh综合征的个体作为婴儿或儿童(如小于两岁或两岁)表现出症状。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂可在发作时给予或在发作之后多于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24个月给予。
MELAS综合征
在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有MELAS综合征。MELAS综合征是影响神经系统和肌肉的线粒体相关病症。MELAS综合征的症状一般出现在童年，之前是正常发展时期。MELAS综合征的早期症状包括但不限于肌无力、肌肉疼痛、反复头痛、食欲不振、呕吐和癫痫发作。MELAS综合征的症状包括但不限于正常早期发展、癫痫发作、类中风发作、生长迟缓/身材矮小、听力损失、四肢乏力、失语症、皮质性盲、共济失调、震颤、运动不耐受(exercise intolerance)、偏头痛、呕吐、糖尿病、脑病变和未被解释的神经病学/精神病学病症。在一些实施方式中，患有MELAS综合征的个体经历类中风发作。这些类中风发作可涉及身体一侧的暂时肌无力(轻偏瘫)、意识改变、视觉异常、癫痫发作和像偏头痛一样的严重的头痛。反复的类中风发作可进行性地损害大脑，造成视力丧失、移动问题和丧失智力功能(痴呆)。
在一些实施方式中，患有MELAS综合征的个体表现出乳酸的堆积——一种被称为乳酸酸中毒的病况。血液中增加的酸度可导致呕吐、腹部疼痛、极度疲惫(疲乏)、肌无力和呼吸困难。患有MELAS综合征的个体还可经历不随意肌肉痉挛(肌阵挛)、损伤的肌肉协调(共济失调)、听力损失、心脏和肾脏问题、糖尿病和激素失衡。
与MELAS综合征的发展相关的基因突变包括但不限于MT-ND1、MT-ND5、MT-TH、MT-TL1和MT-TV。在一些实施方式中，基因突变是线粒体基因的突变。
通常，MELAS综合征是母系遗传的。然而，体细胞突变可在个体中产生，其导致MELAS综合征。因此，本申请中考虑了这两者。
诊断MELAS综合征可包括分析个体中的乳酸和丙酮酸盐水平。在一些实施方式中，患有MELAS综合征的个体表现出高水平的动脉乳酸盐和丙酮酸盐。在一些实施方式中，患有MELAS综合征的个体表现出高水平的脑脊液(CSF)乳酸盐。在一些实施方式中，患有MELAS综合征的个体表现出增加的乳酸盐与丙酮酸盐的比。
诊断MELAS综合征可包括分析肌肉组织。在一些实施方式中，患有MELAS综合征的个体表现出破碎红纤维。
诊断MELAS综合征可包括组织学分析肌肉组织。在一些实施方式中，患有MELAS综合征的个体表现出破碎红纤维。在一些实施方式中，患有MELAS综合征的个体表现出数量增加的结构异常的线粒体。在一些实施方式中，患有MELAS综合征的个体表现出细动脉和小的动脉的内皮细胞和平滑肌细胞中数量增加的结构异常的线粒体。
在一些实施方式中，患有MELAS综合征的个体表现出整体的进行性神经缺陷，不时伴有复发和缓解期。在一些实施方式中，患有MELAS综合征的个体的寿命少于40岁。
NARP综合征
在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有NARP综合征。NARP综合征是影响神经系统的线粒体相关病症。在一些实施方式中，患有NARP综合征的个体在童年或成年早期表现出症状。NARP综合征的症状包括但不限于感受性神经病(胳膊和腿中的麻木、麻刺感和疼痛)、肌无力、运动不耐受、共济失调、视力丧失、学习障碍、发育迟缓、癫痫发作、听力损失和心脏传导缺陷。在一些实施方式中，患有NARP综合征的个体患有痴呆。在一些实施方式中，患有NARP综合征的个体不表现出NARP综合征的症状。在一些实施方式中，患有NARP综合征的个体表现出与NARP综合征相关的轻度症状。在一些实施方式中，患有NARP综合征的个体表现出与NARP综合征相关的重度症状。
与NARP综合征的发展相关的基因突变包括但不限于MT-ATP6。在一些实施方式中，患有NARP综合征的个体在少于90％的线粒体中表现出MT-ATP6突变。在一些实施方式中，患有NARP综合征的个体在70-90％的线粒体中表现出MT-ATP6突变。
诊断NARP综合征可包括神经学测试，如肌电描记术、神经传导测试、磁共振影像学(MRI)测试、或磁共振(MR)光谱学测试。
诊断NARP综合征可包括组织学分析肌肉组织。在一些实施方式中，患有NARP综合征的个体表现出破碎红纤维。
诊断NARP综合征可包括基因测试。
治疗线粒体相关病症的方法
本发明提供治疗患有线粒体相关病症的个体(例如，人)的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)。在一些实施方式中，本发明提供治疗患有线粒体相关病症的个体(例如，人)的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，本发明提供治疗患有线粒体相关病症的个体(例如，人)的方法，包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均(average或mean)直径是约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约40nm至约120nm。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的莫司药物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中白蛋白和莫司药物的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白和莫司药物的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白和莫司药物的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白和莫司药物的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白和莫司药物的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白和莫司药物的重量比是约11：1。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与人白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中纳米颗粒组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约1：1至约9：1(如约8：1、约8.5：1、或约9：1)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂含有nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。
在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有共济失调。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有肾脏病症。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有肝脏病症。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有代谢病症。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有肌病。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有神经病。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有脊髓病。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有脑病。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有氧化磷酸化病症。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有衰老病症。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有自闭症谱系病症。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有慢性炎性病症。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有糖尿病。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有脂肪酸氧化病症。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有线粒体DNA突变相关病症。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有X染色体突变相关病症。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有核DNA突变相关病症。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有Leigh综合征。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有母系遗传的Leigh综合征。在一些实施方式中，Leigh综合征是婴儿发作型Leigh综合征。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有青少年发作型Leigh综合征。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有成年人发作型Leigh综合征。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有MELAS综合征。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有NARP综合征。
在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有以下中的一种或多种：共济失调、肾脏病症、肝脏病症、代谢病症、肌病、神经病、脊髓病、脑病、氧化磷酸化病症、衰老病症、自闭症谱系病症、慢性炎性病症、糖尿病、脂肪酸氧化病症、线粒体DNA突变相关病症、X染色体突变相关病症、核DNA突变相关病症。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体至少患有共济失调。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体至少患有脊髓病和脑病。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体至少患有神经病、脊髓病和脑病。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体至少患有肌病和神经病。
在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体具有免疫组织化学上识别的标记物，如破碎红纤维或结构异常的线粒体的存在。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体具有高水平的乳酸盐(如乳酸)和丙酮酸盐，如高水平的动脉乳酸盐和丙酮酸盐。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体具有增加的乳酸盐与丙酮酸盐的比，如至少10：1的乳酸盐与丙酮酸盐的比。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体在以下基因中的一个或多个中具有突变状态：LRPPRC、MT-ATP6、MT-ND1、MT-ND2、MT-ND3、MT-ND5、MT-ND6、MT-TL1、MT-TH、MT-TV、或SURF1。
在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体患有：早期线粒体相关病症、晚期线粒体相关病症、复发性线粒体相关病症、或处于缓解中的线粒体相关病症。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体是先前疗法难治的。在一些实施方式中，患有线粒体相关病症的个体对用治疗剂的非纳米颗粒制剂(如变构mTOR抑制剂如莫司药物的非纳米颗粒制剂)的治疗具有抗性。
本文提供的方法可用于治疗已诊断患有或疑似患有线粒体相关病症的个体(例如，人)。在一些实施方式中，个体是人。在一些实施方式中，个体是约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24个月大中的任一个。在一些实施方式中，个体的年龄小于约50、45、40、35、30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1岁。在一些实施方式中，个体在一种或多种线粒体相关病症症状的发作年龄时是约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24个月大中的任一个。在一些实施方式中，个体中一种或多种线粒体相关病症症状的发作年龄是约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24个月大中的任一个。在一些实施方式中，个体是男性。在一些实施方式中，个体是女性。
在一些实施方式中，提供了治疗患有具有共济失调的线粒体相关病症的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)。在一些实施方式中，本发明提供治疗患有具有共济失调的线粒体相关病症的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，本发明提供治疗患有具有共济失调的线粒体相关病症的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约40nm至约120nm。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的莫司药物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中白蛋白和莫司药物的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与人白蛋白缔合(例如，涂覆有人白蛋白)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中纳米颗粒组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约1：1至约9：1(如约8：1、约8.5：1、或约9：1)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂含有nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1、8和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期中的第1和8天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期的第1天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)每周一次以约1mg/m2至约40mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)的剂量给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每两周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每四周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每日给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三天给予一次。
在一些实施方式中，提供了治疗患有具有脊髓病和脑病的线粒体相关病症的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)。在一些实施方式中，本发明提供治疗患有具有脊髓病和脑病的线粒体相关病症的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，本发明提供治疗具有脊髓病和脑病的患有线粒体相关病症的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约40nm至约120nm。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的莫司药物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中白蛋白和莫司药物的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与人白蛋白缔合(例如，涂覆有人白蛋白)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中纳米颗粒组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约1：1至约9：1(如约8：1、约8.5：1、或约9：1)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂含有nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1、8和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期中的第1和8天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期的第1天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)每周一次以约1mg/m2至约40mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)的剂量给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每两周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每四周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每日给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三天给予一次。
在一些实施方式中，提供了治疗患有具有神经病、脊髓病和脑病的线粒体相关病症的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)。在一些实施方式中，本发明提供治疗患有具有神经病、脊髓病和脑病的线粒体相关病症的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，本发明提供治疗患有具有神经病、脊髓病和脑病的线粒体相关病症的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约40nm至约120nm。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的莫司药物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中白蛋白和莫司药物的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与人白蛋白缔合(例如，涂覆有人白蛋白)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中纳米颗粒组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约1：1至约9：1(如约8：1、约8.5：1、或约9：1)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂含有nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1、8和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期中的第1和8天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期的第1天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2，或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)每周一次以约1mg/m2至约40mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)的剂量给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每两周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每四周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每日给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三天给予一次。
在一些实施方式中，提供了治疗患有具有肌病和神经病的线粒体相关病症的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)。在一些实施方式中，本发明提供治疗患有具有肌病和神经病的线粒体相关病症的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，本发明提供治疗患有具有肌病和神经病的线粒体相关病症的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约40nm至约120nm。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的莫司药物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中白蛋白和莫司药物的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与人白蛋白缔合(例如，涂覆有人白蛋白)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中纳米颗粒组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约1：1至约9：1(如约8：1、约8.5：1、或约9：1)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂含有nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1、8和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期中的第1和8天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期的第1天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)每周一次以约1mg/m2至约40mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)的剂量给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每两周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每四周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每日给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三天给予一次。
在一些实施方式中，提供了治疗患有Leigh综合征的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)。在一些实施方式中，本发明提供治疗患有Leigh综合征的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，本发明提供治疗患有Leigh综合征的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约40nm至约120nm。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的莫司药物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中白蛋白和莫司药物的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与人白蛋白缔合(例如，涂覆有人白蛋白)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中纳米颗粒组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约1：1至约9：1(如约8：1、约8.5：1、或约9：1)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂含有nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1、8和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期中的第1和8天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期的第1天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)每周一次以约1mg/m2至约40mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)的剂量给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每两周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每四周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每日给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三天给予一次。
在一些实施方式中，提供了治疗患有母系遗传的Leigh综合征的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)。在一些实施方式中，本发明提供了治疗患有母系遗传的Leigh综合征的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，本发明提供了治疗患有母系遗传的Leigh综合征的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约40nm至约120nm。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的莫司药物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中白蛋白和莫司药物的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与人白蛋白缔合(例如，涂覆有人白蛋白)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中纳米颗粒组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约1：1至约9：1(如约8：1、约8.5：1、或约9：1)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂含有nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1、8和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期中的第1和8天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期的第1天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)每周一次以约1mg/m2至约40mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)的剂量给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每两周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每四周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每日给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三天给予一次。
在一些实施方式中，提供了治疗患有婴儿发作型Leigh综合征的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)。在一些实施方式中，本发明提供了治疗患有婴儿发作型Leigh综合征的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，本发明提供了治疗患有婴儿发作型Leigh综合征的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约40nm至约120nm。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的莫司药物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中白蛋白和莫司药物的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与人白蛋白缔合(例如，涂覆有人白蛋白)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中纳米颗粒组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约1：1至约9：1(如约8：1、约8.5：1、或约9：1)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂含有nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1、8和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期中的第1和8天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期的第1天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)每周一次以约1mg/m2至约40mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)的剂量给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每两周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每四周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每日给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三天给予一次。
在一些实施方式中，提供了治疗患有青少年发作型Leigh综合征的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)。在一些实施方式中，本发明提供了治疗患有青少年发作型Leigh综合征的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，本发明提供了治疗患有青少年发作型Leigh综合征的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约40nm至约120nm。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的莫司药物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中白蛋白和莫司药物的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与人白蛋白缔合(例如，涂覆有人白蛋白)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中纳米颗粒组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约1：1至约9：1(如约8：1、约8.5：1、或约9：1)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂含有nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)以约1mg/m2至约100mg/m2的剂量给予，包括例如约5mg/m2至约100mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1、8和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期中的第1和8天以约0.1mg/m2至约150mg/m2剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期的第1天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)每周一次以约1mg/m2至约40mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)的剂量给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每两周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每四周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每日给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三天给予一次。
在一些实施方式中，提供了治疗患有成年人发作型Leigh综合征的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)。在一些实施方式中，本发明提供了治疗患有成年人发作型Leigh综合征的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，本发明提供了治疗患有成年人发作型Leigh综合征的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约40nm至约120nm。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的莫司药物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中白蛋白和莫司药物的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与人白蛋白缔合(例如，涂覆有人白蛋白)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中纳米颗粒组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约1：1至约9：1(如约8：1、约8.5：1、或约9：1)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂含有nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1、8和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期中的第1和8天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期的第1天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)每周一次以约1mg/m2至约40mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)的剂量给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每两周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每四周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每日给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三天给予一次。
在一些实施方式中，提供了治疗患有MELAS综合征的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)。在一些实施方式中，本发明提供了治疗患有MELAS综合征的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，本发明提供了治疗患有MELAS综合征的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约40nm至约120nm。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的莫司药物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中白蛋白和莫司药物的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与人白蛋白缔合(例如，涂覆有人白蛋白)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中纳米颗粒组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约1：1至约9：1(如约8：1、约8.5：1、或约9：1)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂含有nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1、8和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期中的第1和8天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期的第1天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)每周一次以约1mg/m2至约40mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)的剂量给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每两周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每四周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每日给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三天给予一次。
在一些实施方式中，提供了治疗患有NARP综合征的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)。在一些实施方式中，本发明提供了治疗患有NARP综合征的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，本发明提供了治疗患有NARP综合征的个体(如人)的方法，包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约40nm至约120nm。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的莫司药物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中白蛋白和莫司药物的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与人白蛋白缔合(例如，涂覆有人白蛋白)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中纳米颗粒组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约1：1至约9：1(如约8：1、约8.5：1、或约9：1)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂含有nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1、8和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期中的第1和8天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期的第1天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)每周一次以约1mg/m2至约40mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)的剂量给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每两周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每四周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每日给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三天给予一次。
本文提供的方法可在辅助环境(adjuvant setting)下实施。在一些实施方式中，该方法在新辅助环境(neoadjuvant setting)下实施，即，该方法可在初步的/确定的治疗(primary/definitive therapy)之前被执行。在一些实施方式中，该方法用于治疗先前已被治疗的个体。在一些实施方式中，个体先前未被治疗。在一些实施方式中，该方法用作一线疗法。在一些实施方式中，该方法用作二线疗法。在一些实施方式中，个体先前未用变构mTOR抑制剂治疗。在一些实施方式中，个体先前未用莫司药物治疗。在一些实施方式中，个体先前未用西罗莫司治疗。在一些实施方式中，个体先前未用包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物治疗。在一些实施方式中，个体先前未用包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物治疗。在一些实施方式中，个体先前未用包括含有西罗莫司和白蛋白的纳米颗粒的组合物治疗。在一些实施方式中，个体先前未用nab-西罗莫司治疗。
在一些实施方式中，提供了延长个体中线粒体相关病症进展的时间的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂。在一些实施方式中，提供了延长个体中线粒体相关病症进展的时间的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，该方法延长线粒体相关病症进展的时间至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12周中的任一个。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是莫司药物。在一些实施方式中，莫司药物是西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂含有nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。
在一些实施方式中，提供了延长患有线粒体相关病症的个体的存活的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂。在一些实施方式中，提供了延长患有线粒体相关病症的个体的存活的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，该方法延长个体的存活至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、或24个月中的任一个。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是莫司药物。在一些实施方式中，莫司药物是西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂含有nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。
在一些实施方式中，提供了缓解患有线粒体相关病症的个体中的一种或多种症状的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂。在一些实施方式中，提供了缓解患有线粒体相关病症的个体中的一种或多种症状的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是莫司药物。在一些实施方式中，莫司药物是西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂含有nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。
在一些实施方式中，提供了改善患有线粒体相关病症的个体的生活质量的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂。在一些实施方式中，提供了改善患有线粒体相关病症的个体的生活质量的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是莫司药物。在一些实施方式中，莫司药物是西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂含有nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。
在一些实施方式中，个体先前被治疗过线粒体相关病症(也被称为“先前疗法”)。在一些实施方式中，个体对采用其他剂(如变构mTOR抑制剂的非纳米颗粒制剂)进行线粒体相关病症的治疗具有抗性。在一些实施方式中，个体初始对采用其它剂进行线粒体相关病症的治疗具有响应，但在治疗后进展。
在一些实施方式中，个体对先前疗法具有抗性。
在一些实施方式中，个体不适合继续用先前疗法——例如，由于不能响应和/或由于毒性。
在一些实施方式中，个体对先前疗法不响应。
在一些实施方式中，个体对先前疗法部分响应或表现出较小期望程度的响应。
还提供了含有变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的药物组合物，其用于治疗本文所述患有线粒体相关病症的个体的任意方法中。
还提供了包括含有变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒的药物组合物，其用于治疗本文所述患有线粒体相关病症的个体的任意方法中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括含有变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)和白蛋白(如人白蛋白)的纳米颗粒。
使用生物标记物治疗线粒体相关病症
本发明在一方面提供了基于具有诸如基因的突变状态、酶或辅酶的活性水平、或生物标记物的存在(如水平)的一种或多种生物标记物的个体来治疗患有线粒体相关病症的个体的方法。
在一些实施方式中，提供了治疗患有线粒体相关病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)，其中基于基因中具有突变状态的个体来选择个体进行治疗。在一些实施方式中，提供了治疗患有线粒体相关病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂(如莫司药物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中基于基因中具有突变状态的个体来选择个体进行治疗。在一些实施方式中，基因选自LRPPRC、MT-ATP6、MT-ND1、MT-ND2、MT-ND3、MT-ND5、MT-ND6、MT-TL1、MT-TH、MT-TV、NDUFS1、NDUFS2、NDUFS3、NDUFS4、NDUFS7、NDUFS8、或SURF1。在一些实施方式中，在来自个体的样本中通过外显子组测序来识别突变状态。在一些实施方式中，在来自个体的样本中通过线粒体基因测序来识别突变状态。在一些实施方式中，在来自个体的样本中通过核基因测序来识别突变状态。在一些实施方式中，利用新一代测序(next-generation sequencing)来评估基因的突变状态。在一些实施方式中，利用新一代测序来评估从血液样本分离的基因的突变状态。在一些实施方式中，在来自个体的样本中通过组织的活组织检查突变分析来识别突变状态。在一些实施方式中，在来自个体的样本中通过荧光原位杂交来识别突变状态。在一些实施方式中，样本是血液样本。在一些实施方式中，样本是脑脊液样本。在一些实施方式中，在本文所述治疗方法开始前获得样本。在一些实施方式中，在本文所述治疗方法开始后获得样本。
在一些实施方式中，基因选自LRPPRC、MT-ATP6、MT-ND1、MT-ND2、MT-ND3、MT-ND5、MT-ND6、MT-TL1、MT-TH、MT-TV、SURF1、ACAD9、ACADM、ACADVL、ANT1、APOPT1、APTX、ATP5A1、ATP5E、ATPAF2、B17.2L、BCS1L、C10ORF2、C12ORF62、C20ORF7、CABC1、COA3、COA5、COA6、COQ2、COQ4、COQ6、COQ7、COQ8、COQ9、COZ6B1、COX8A、COX 10、COX14、COX15、COX20、CPT1A、CPT2、DARS2、DGUOK、DLAT、ETFA、ETFB、ETFDH、FASTKD2、FOXRED1、FXN、GAMT、GATM、GFM1、HADH、HADHA、HRPAP20、LCAD、MPV17、MT-ATP8、MT-CO1、MT-CO2、MT-CO3、MT-CYB、MT-FMT、MT-ND4、MT-TE、MT-TK、MT-TS1、MT-TS2、NDUFA1、NDUFA2、NDUFA9、NDUFA10、NDUFA11、NDUFA12、NDUFAF1、NDUFAF2、NDUFAF3、NDUFAF4、NDUFAF5、NDUFAF6、NDUFB3、NDUFB9、NDUFS1、NDUFS2、NDUFS3、NDUFS4、NDUFS6、NDUFS7、NDUFS8、NDUFV1、NDUFV2、NUBPL、PARK2、PC、PDH、PDHA1、PDHB、PDHX、PDP1、PDSS1、PDSS2、PEO1、PET100、POLG、RRM2B、SCO1、SCO2、SDHA、SDHAF1、SDHD、SLC6A8、SLC25A4、SLC25A20、SLC22A5、SUCLA2、TACO1、TK2、TMEM70、TP、TAZ、TWINKLE、或TYMP。
在一些实施方式中，基因中的突变状态存在于少于约95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、或5％的被评估的全部线粒体中。在一些实施方式中，基因中的突变状态存在于约70％至约90％的被评估的全部线粒体中。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中的Leigh综合征的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)，其中基于SURF1中具有突变状态的个体来选择个体进行治疗。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的Leigh综合征的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)，其中基于MT-ATP6中具有突变状态的个体来选择个体进行治疗。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的Leigh综合征的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂(如莫司药物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中基于SURF1中具有突变状态的个体来选择个体进行治疗。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的Leigh综合征的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂(如莫司药物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中基于MT-ATP6中具有突变状态的个体来选择个体进行治疗。在一些实施方式中，MT-ATP6中的突变状态是核酸位置8993中胸腺嘧啶突变为鸟嘌呤。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中的MELAS综合征的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)，其中基于MT-TL1中具有突变状态的个体来选择个体进行治疗。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的MELAS综合征的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂(如莫司药物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中基于MT-TL1中具有突变状态的个体来选择个体进行治疗。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中的NARP综合征的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)，其中基于MT-ATP6中具有突变状态的个体来选择个体进行治疗。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的NARP综合征的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂(如莫司药物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中基于MT-ATP6中具有突变状态的个体来选择个体进行治疗。在一些实施方式中，基于在少于约90％的线粒体中具有MT-ATP6的突变状态来选择个体。在一些实施方式中，基于在约70％至约90％的线粒体中具有MT-ATP6的突变状态来选择个体。在一些实施方式中，基于在少于约70％的线粒体中具有MT-ATP6的突变状态来选择个体。
在一些实施方式中，提供了治疗患有线粒体相关病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)，其中基于具有组织生物标记物的个体来选择个体进行治疗。在一些实施方式中，提供了治疗患有线粒体相关病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂(如莫司药物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中基于具有组织生物标记物的个体来选择个体进行治疗。在一些实施方式中，组织生物标记物是破碎红纤维或结构异常的线粒体的存在。在一些实施方式中，利用免疫组织化学来识别组织标记物。在一些实施方式中，利用显微术来识别组织标记物。
在一些实施方式中，提供了治疗患有线粒体相关病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)，其中基于酶或辅酶的活性水平来选择个体进行治疗。在一些实施方式中，提供了治疗患有线粒体相关病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂(如莫司药物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中基于酶或辅酶的活性水平来选择个体进行治疗。在一些实施方式中，酶或辅酶的活性水平基于辅酶Q10活性、细胞色素氧化酶活性、NADH脱氢酶活性、琥珀酸脱氢酶活性、复合物I活性、复合物II活性、复合物III活性、复合物IV活性、复合物V活性、复合物I和III活性、复合物II和III活性、柠檬酸合成酶活性、丙酮酸脱氢酶复合物活性、三羧酸循环酶活性、或β氧化酶活性。在一些实施方式中，利用分光光度测定、荧光测定、量热测定、化学发光测定、光散射测定、微量热泳测定、放射计量测定、或色谱法测定来测量酶或辅酶的活性水平。
在一些实施方式中，提供了治疗患有线粒体相关病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)，其中基于蛋白质、酶、或辅酶的存在(如水平，例如低水平)来选择个体进行治疗。在一些实施方式中，提供了治疗患有线粒体相关病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂(如莫司药物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中基于蛋白质、酶、或辅酶的存在(如水平，例如低水平)来选择个体进行治疗。在一些实施方式中，酶或辅酶选自：辅酶Q10、细胞色素氧化酶、NADH脱氢酶和琥珀酸脱氢酶。在一些实施方式中，在肌肉组织中测量蛋白质、酶、或辅酶的存在。在一些实施方式中，通过免疫组织化学来测量蛋白质、酶、或辅酶的存在。在一些实施方式中，通过原位杂交来测定蛋白质、酶、或辅酶的存在。在一些实施方式中，通过质谱法来测定蛋白质、酶、或辅酶的存在。
在一些实施方式中，提供了治疗患有线粒体相关病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)，其中基于一种或多种生物标记物的存在(如水平，例如低水平)来选择个体进行治疗。在一些实施方式中，提供了治疗患有线粒体相关病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂(如莫司药物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中基于一种或多种生物标记物的存在(如水平，例如低水平)来选择个体进行治疗。在一些实施方式中，一种生物标记物或多种生物标记物选自以下中的一种或多种：3-甲基戊烯二酸盐、酰基肉碱、氨基酸、氨、肉毒碱、柠檬酸循环中间体、辅酶Q10、铜、肌酸、肌酸酐、肌酸酐激酶、二羧酸、电解质、乙基丙二酸盐、游离脂肪酸、极长链脂肪酸、葡萄糖、酮类、乳酸盐(如乳酸)、肌红蛋白、神经递质、有机酸、丙酮酸盐、尿酸、尿素、氮水平、红细胞和白细胞。在一些实施方式中，基于其血液、血浆、脑脊液和/或尿(例如，来源于个体的血液、血浆、脑脊液和/或尿的样本)中增加的乳酸盐与丙酮酸盐的比来选择个体进行治疗。在一些实施方式中，基于至少10：1(如至少约11：1、12：1、13：1、14：1、15：1、16：1、17：1、18：1、19：1、20：1、25：1、30：1、35：1、40：1、45：1、50：1、或更大中的任一个)的乳酸盐与丙酮酸盐的比来选择个体进行治疗。在一些实施方式中，基于至少20：1的乳酸盐与丙酮酸盐的比来选择个体进行治疗。在一些实施方式中，利用质谱法来检测生物标记物的存在(如水平)。在一些实施方式中，利用核磁共振来检测生物标记物的存在(如水平)。
在一些实施方式中，提供了治疗患有线粒体相关病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)，其中基于患有一种或多种症状来选择个体进行治疗。在一些实施方式中，提供了治疗患有线粒体相关病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂(如莫司药物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中基于患有一种或多种症状来选择个体进行治疗。在一些实施方式中，一种或多种症状选自：孤独症、学习障碍、神经学问题、肌无力、肌肉协调性丧失、运动不耐受、糖尿病、葡萄糖不耐受、低血糖症、肾上腺功能障碍、失忆、生长不良、不能生长发育(failure to thrive)、感受性问题、发育迟缓、眼睑下垂、面肌麻痹、疾病发作、身材矮小、痴呆、中风或类中风发作、听力损失、偏头痛、心肌无力、肝衰竭、肾衰竭、呕吐、胃肠回流、胃排空延迟、慢性腹泻和慢性便秘。在一些实施方式中，一种或多种症状通过选自以下的诊断工具来评估：听力图、磁共振影像学、计算机X线断层术、磁共振波普学、脑电描记术、心电描记术、回波心脏描记术和视网膜电描记术。
在一些实施方式中，提供了治疗患有线粒体相关病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)，其中基于来自诊断测试的结果来选择个体进行治疗。在一些实施方式中，提供了治疗患有线粒体相关病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂(如莫司药物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中基于来自诊断测试的结果来选择个体进行治疗。在一些实施方式中，结果选自：基底神经节中的异常信号、基底神经节钙化、大脑萎缩、小脑萎缩、双侧纹状体坏死、小脑发育不全、梗塞和脑白质病。
在一些实施方式中，样本是血液。在一些实施方式中，样本是脑脊液(CSF)。在一些实施方式中，样本是血浆。在一些实施方式中，样本是尿。
存在的分类或等级(如水平，例如，高或低)可相对于对照水平的统计学分布来确定。在一些实施方式中，分类或等级相对于从个体获得的对照样本。在一些实施方式中，相对于对照样本的统计学分布来对存在进行分类和等级划分。在一些实施方式中，相对于从个体获得的对照样本的存在来对存在进行分类和等级划分。在一些实施方式中，相对于用于测量存在的测试的检测或定量的下限来对存在进行分类和等级划分。在一些实施方式中，存在的缺乏被分类至用于测量存在的测试的检测或定量的下限以下。
可利用与非对照样本相同的来源和方法获得对照样本。在一些实施方式中，对照样本从不同个体(例如未患有线粒体相关病症的个体和/或共享相似种族、年龄和性别认同(gender identity)的个体)获得。在一些实施方式中，多个对照样本(例如来自不同个体)用于测定特定组织、器官、或细胞群体中的生物标记物水平范围。在一些实施方式中，对照样本是已被确定为适当对照的培养的组织或细胞。在一些实施方式中，对照是不表达生物标记物的细胞。一些实施方式中，标准化测试中临床上接受的正常水平被用作用于测定生物标记物水平的对照水平。在一些实施方式中，对象中的生物标记物的参考水平根据评分系统(如基于免疫组织化学的评分系统)被分类为高、中、低。在一些实施方式中，当评分小于或等于整体中值评分时，对象中的生物标记物的参考水平被分类为低样本。
在一些实施方式中，通过测量个体中的生物标记物水平并与对照或参考(例如，给定患者群体的中值水平或第二个体的水平)进行比较来测定生物标记物存在(如水平)。例如，如果单一个体的生物标记物水平被测定为在患者群体的中值水平以上，则该个体被测定为具有高水平生物标记物。可选地，如果单一个体的生物标记物水平被测定为在患者群体的中值水平以下，则该个体被测定为具有低水平生物标记物。在一些实施方式中，将个体与第二个体和/或响应治疗的患者群体进行比较。在一些实施方式中，将个体与第二个体和/或不响应治疗的患者群体进行比较。在本文任意实施方式中，存在(如水平)可通过测量编码生物标记物的核酸的水平来测定。例如，如果编码单一个体的生物标记物的mRNA的水平被测定为在患者群体的中值水平以上，则该个体被测定为具有高水平的编码生物标记物的mRNA。可选地，如果编码单一个体的生物标记物的mRNA的水平被测定为在患者群体的中值水平以下，则该个体被测定为具有低水平的编码生物标记物的mRNA。
在一些实施方式中，生物标记物的参考水平通过获得生物标记物水平的统计学分布来测定。
在一些实施方式中，生物信息学方法用于测定和分类生物标记物水平。利用基因表达序型分析数据(profiling data)已开发了多种可选的生物信息学途径用于评估基因群组表达序型(gene set expression profiles)。方法包括但不限于在以下中所描述的那些：Segal,E.et al.Nat.Genet.34:66-176(2003)；Segal,E.et al.Nat.Genet.36:1090-1098(2004)；Barry,W.T.et al.Bioinformatics 21:1943-1949(2005)；Tian,L.etal.Proc Nat'l Acad Sci USA102:13544-13549(2005)；Novak B A and Jain AN.Bioinformatics 22:233-41(2006)；Maglietta R et al.Bioinformatics 23:2063-72(2007)；Bussemaker H J,BMC Bioinformatics 8Suppl 6:S6(2007)。
在一些实施方式中，例如通过免疫组织化学来测定蛋白质表达的存在(如水平)。例如，可基于阳性染色细胞的数目和/或染色的强度(例如通过利用特异性识别生物标记物蛋白质的抗体)来制定低水平或高水平的标准。在一些实施方式中，如果少于约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％的细胞具有阳性染色，则该水平是低的。在一些实施方式中，如果染色强度比阳性对照染色强度低1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％，则该水平是低的。
在一些实施方式中，如果多于约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、或90％的细胞具有阳性染色，则该水平是高的。在一些实施方式中，如果染色强度与阳性对照染色强度相同，则该水平是高的。在一些实施方式中，如果染色是阳性对照染色强度的80％、85％、或90％，则该水平是高的。
在一些实施方式中，强染色、中度染色和弱染色是校准的染色水平，其中建立范围并在该范围内对染色强度进行分级(binned)。在一些实施方式中，强染色是在强度范围的第75百分位数以上的染色、中度染色是在强度范围的第25至第75百分位数的染色、以及低染色是在强度范围的第25百分位数以下的染色。在一些方面中，本领域且熟悉具体的染色技术的技术人员调整分级大小(bin size)并限定染色类别。
在一些实施方式中，从血液样本中评估生物标记物。在一些实施方式中，从无细胞DNA样本中评估生物标记物。在一些实施方式中，利用新一代测序来评估生物标记物。在一些实施方式中，利用免疫组织化学来评估生物标记物。
本文进一步提供了通过以下来指导患有线粒体相关病症的个体的治疗的方法：将样本递送至诊断实验室以测定生物标记物水平；提供具有已知水平的生物标记物的对照样本，其中样本水平用于给出患者应当接受采用本文所述的任一种方法进行治疗的结论。
本文还提供了指导疾病的治疗的方法，其进一步包括回顾或分析与样本中生物标记物的存在(或水平)有关的数据；和将关于个体响应治疗的可能性或适合性的结论提供给诸如卫生保健提供者或卫生保健管理者的个体，该结论基于对数据的回顾和分析。在本发明的一个方面中，结论是通过网络传输数据。
治疗代谢病症和抑制细胞葡萄糖消耗的方法
本发明提供治疗患有代谢病症的个体(例如，人)的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)。在一些实施方式中，本发明提供治疗患有代谢病症的个体(例如，人)的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，本发明提供治疗患有代谢病症的个体(例如，人)的方法，包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约40nm至约120nm。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的莫司药物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中白蛋白和莫司药物的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与人白蛋白缔合(例如，涂覆有人白蛋白)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中纳米颗粒组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约1：1至约9：1(如约8：1、约8.5：1、或约9：1)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂含有nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。
在一些实施方式中，患有代谢病症的个体患有与细胞葡萄糖消耗(例如，在一个或多个组织中的异常高的细胞葡萄糖消耗)相关的病症。在一些实施方式中，患有代谢病症的个体患有与胰岛素抗性相关的病症。在一些实施方式中，患有代谢病症的个体患有低血糖症。在一些实施方式中，患有代谢病症的个体患有高胰岛素血症性低血糖症。在一些实施方式中，患有代谢病症的个体患有1型糖尿病。在一些实施方式中，患有代谢病症的个体患有2型糖尿病。在一些实施方式中，患有代谢病症的个体患有代谢综合征。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(如人)中与细胞葡萄糖消耗(例如，在一个或多个组织中的异常高的细胞葡萄糖消耗)相关的病症的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体(如人)中与细胞葡萄糖消耗相关的病症的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体(如人)中与细胞葡萄糖消耗相关的病症的方法，包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约40nm至约120nm。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的莫司药物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中白蛋白和莫司药物的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与人白蛋白缔合(例如，涂覆有人白蛋白)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中纳米颗粒组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约1：1至约9：1(如约8：1，约8.5：1、或约9：1)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂含有nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1、8和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期中的第1和8天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期的第1天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每两周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每四周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每日给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三天给予一次。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(如人)中与胰岛素抗性相关的病症的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体(如人)中与胰岛素抗性相关的病症的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体(如人)中与胰岛素抗性相关的病症的方法，包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约40nm至约120nm。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的莫司药物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中白蛋白和莫司药物的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与人白蛋白缔合(例如，涂覆有人白蛋白)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中纳米颗粒组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约1：1至约9：1(如约8：1、约8.5：1、或约9：1)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂含有nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)以约0.1mg/m2至约150mg/m2剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1、8和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期中的第1和8天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期的第1天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每两周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每四周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每日给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三天给予一次。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(如人)中的低血糖症的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体(如人)中的低血糖症的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体(如人)中的低血糖症的方法，包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约40nm至约120nm。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的莫司药物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中白蛋白和莫司药物的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与人白蛋白缔合(例如，涂覆有人白蛋白)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中纳米颗粒组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约1：1至约9：1(如约8：1、约8.5：1、或约9：1)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂含有nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1、8和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期中的第1和8天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期的第1天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每两周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每四周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每日给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三天给予一次。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(如人)中的高胰岛素血症性低血糖症的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体(如人)中的高胰岛素血症性低血糖症的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体(如人)中的高胰岛素血症性低血糖症的方法，包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约40nm至约120nm。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的莫司药物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中白蛋白和莫司药物的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与人白蛋白缔合(例如，涂覆有人白蛋白)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中纳米颗粒组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约1：1至约9：1(如约8：1、约8.5：1、或约9：1)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂含有nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1、8和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期中的第1和8天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期的第1天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每两周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每四周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每日给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三天给予一次。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(如人)中的1型糖尿病的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体(如人)中的1型糖尿病的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体(如人)中的1型糖尿病的方法，包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约40nm至约120nm。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的莫司药物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中白蛋白和莫司药物的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与人白蛋白缔合(例如，涂覆有人白蛋白)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中纳米颗粒组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约1：1至约9：1(如约8：1、约8.5：1、或约9：1)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂含有nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1、8和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期中的第1和8天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期的第1天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每两周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每四周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每日给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三天给予一次。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(如人)中的2型糖尿病的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体(如人)中的2型糖尿病的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体(如人)中的2型糖尿病的方法，包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约40nm至约120nm。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的莫司药物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中白蛋白和莫司药物的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与人白蛋白缔合(例如，涂覆有人白蛋白)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中纳米颗粒组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约1：1至约9：1(如约8：1、约8.5：1、或约9：1)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂含有nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1、8和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期中的第1和8天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期的第1天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每两周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每四周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每日给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三天给予一次。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(如人)中的代谢综合征的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体(如人)中的代谢综合征的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体(如人)中的代谢综合征的方法，包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约40nm至约120nm。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的莫司药物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中白蛋白和莫司药物的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与人白蛋白缔合(例如，涂覆有人白蛋白)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中纳米颗粒组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约1：1至约9：1(如约8：1、约8.5：1、或约9：1)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂含有nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1、8和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期中的第1和8天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期的第1天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每两周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每四周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每日给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三天给予一次。
本发明进一步提供了抑制个体中的细胞葡萄糖消耗(例如，在一个或多个组织中的异常高的细胞葡萄糖消耗)的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)。在一些实施方式中，本发明提供了抑制个体(例如，人)中的细胞葡萄糖消耗的方法，包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，本发明提供了抑制个体(例如，人)中的细胞葡萄糖消耗的方法，包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约40nm至约120nm。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的莫司药物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中白蛋白和莫司药物的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与人白蛋白缔合(例如，涂覆有人白蛋白)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中纳米颗粒组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约1：1至约9：1(如约8：1、约8.5：1、或约9：1)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1、8和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期中的第1和8天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期的第1天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂含有nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。
在一些实施方式中，提供了减少个体中的细胞葡萄糖消耗(例如，在一个或多个组织中的异常高的细胞葡萄糖消耗)的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约40nm至约120nm。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的莫司药物，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中白蛋白和莫司药物的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，该方法包括向个体给予有效量的包括含有西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒含有与人白蛋白缔合(例如，涂覆有人白蛋白)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不大于约150nm(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中纳米颗粒组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约1：1至约9：1(如约8：1、约8.5：1、或约9：1)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1、8和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期中的第1和8天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期的第1天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂含有nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，个体在组织中具有异常高的细胞葡萄糖消耗，并且该组织中细胞葡萄糖消耗被降低。
治疗其它疾病的方法
进一步提供了治疗患有诸如胎儿扩张型心肌病的疾病的个体的方法。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的胎儿扩张型心肌病的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂，如有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是莫司药物，如含有莫司药物和白蛋白的组合物。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司在包括含有西罗莫司和白蛋白的纳米颗粒的组合物中。在一些实施方式中，白蛋白是人白蛋白(如人血清白蛋白)。在一些实施方式中，纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均粒径不多于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，西罗莫司在白蛋白稳定的西罗莫司的纳米颗粒制剂的组合物中。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。
进一步提供了治疗患有疾病的个体的方法，所述疾病如结节性硬化综合征(TSC)和包括TSC中的扩张型心肌病的相关病症。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的结节性硬化症(包括TSC中的扩张型心肌病)的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂，如有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是莫司药物，如含有莫司药物和白蛋白的组合物。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司在包括含有西罗莫司和白蛋白的纳米颗粒的组合物中。在一些实施方式中，白蛋白是人白蛋白(如人血清白蛋白)。在一些实施方式中，纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均粒径不多于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，西罗莫司在白蛋白稳定的西罗莫司的纳米颗粒制剂的组合物中。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1、8和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期中的第1和8天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期的第1天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每两周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每四周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每日给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三天给予一次。
进一步提供了治疗患有诸如童年发作型心肌病的疾病的个体的方法。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的童年发作型心肌病的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂，如有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是莫司药物，如含有莫司药物和白蛋白的组合物。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司在包括含有西罗莫司和白蛋白的纳米颗粒的组合物中。在一些实施方式中，白蛋白是人白蛋白(如人血清白蛋白)。在一些实施方式中，纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均粒径不多于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，西罗莫司在白蛋白稳定的西罗莫司的纳米颗粒制剂的组合物中。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1、8和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期中的第1和8天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期的第1天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每两周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每四周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每日给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三天给予一次。
进一步提供了治疗患有诸如诺南综合征的疾病的个体的方法。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的诺南综合征的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂，如有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是莫司药物，如含有莫司药物和白蛋白的组合物。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司在包括含有西罗莫司和白蛋白的纳米颗粒的组合物中。在一些实施方式中，白蛋白是人白蛋白(如人血清白蛋白)。在一些实施方式中，纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均粒径不多于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，西罗莫司在白蛋白稳定的西罗莫司的纳米颗粒制剂的组合物中。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1、8和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期中的第1和8天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期的第1天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每两周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每四周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每日给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三天给予一次。
进一步提供了治疗患有诸如多囊性肾病的疾病的个体的方法。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的多囊性肾病的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂，如有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是莫司药物，如含有莫司药物和白蛋白的组合物。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司在包括含有西罗莫司和白蛋白的纳米颗粒的组合物中。在一些实施方式中，白蛋白是人白蛋白(如人血清白蛋白)。在一些实施方式中，纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均粒径不多于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，西罗莫司在白蛋白稳定的西罗莫司的纳米颗粒制剂的组合物中。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1、8和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期中的第1和8天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期的第1天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每两周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每四周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每日给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三天给予一次。
进一步提供了治疗患有诸如年龄相关的和遗传诱导的肥厚型心肌病的疾病的个体的方法。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的年龄相关的和遗传诱导的肥厚型心肌病的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂，如有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是莫司药物，如含有莫司药物和白蛋白的组合物。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司在包括含有西罗莫司和白蛋白的纳米颗粒的组合物中。在一些实施方式中，白蛋白是人白蛋白(如人血清白蛋白)。在一些实施方式中，纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均粒径不多于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，西罗莫司在白蛋白稳定的西罗莫司的纳米颗粒制剂的组合物中。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1、8和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期中的第1和8天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期的第1天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每两周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每四周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每日给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三天给予一次。
进一步提供了治疗患有诸如风湿病的疾病的个体的方法。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的风湿病的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂，如有效量的包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是莫司药物，如含有莫司药物和白蛋白的组合物。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司在包括含有西罗莫司和白蛋白的纳米颗粒的组合物中。在一些实施方式中，白蛋白是人白蛋白(如人血清白蛋白)。在一些实施方式中，纳米颗粒含有与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均粒径不多于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约11：1(如约1：1至约9：1)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约11：1。在一些实施方式中，西罗莫司在白蛋白稳定的西罗莫司的纳米颗粒制剂的组合物中。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1、8和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期中的第1和8天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期的第1天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每两周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每四周给予一次。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每日给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂每三天给予一次。
变构mTOR抑制剂
本文所述方法在一些实施方式中包括给予变构mTOR抑制剂。变构mTOR抑制剂通过与mTOR的ATP催化位点结合而不抑制mTOR。mTOR是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt(蛋白激酶B)途径下游的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，并且是细胞存活、增殖、应激和代谢的关键调控者。
雷帕霉素(mTOR)的哺乳动物靶标(也被称为雷帕霉素的机械靶标或FK506结合蛋白12-雷帕霉素相关蛋白1(FRAP1))是存在于两种不同复合物——mTOR复合物1(mTORC1)和mTOR复合物2(mTORC2)中的非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。mTORC1由mTOR、mTOR的调控相关蛋白(raptor)、哺乳动物致死的SEC13蛋白8(MLST8)、PRAS40和DEPTOR组成(Kim et al.(2002)Cell 110:163–75；Fang et al.(2001)Science 294(5548):1942–5)。mTORC1整合了四种主要信号输入：营养素(如氨基酸和磷脂酸)、生长因子(胰岛素)、能量和应激(如低氧和DNA损伤)。通过向mTORC1的涉及Rag和Ragulator(LAMTOR1-3)生长因子和激素(例如胰岛素)信号的途径通过Akt向mTORC1发出信号通知氨基酸的可用性，其使TSC2失活以防止mTORC1的抑制。可选地，低ATP水平导致TSC2的AMPK依赖性激活和raptor的磷酸化，从而减少mTORC1信号传导蛋白。
活性mTORC1具有多种下游生物学效应，包括通过下游靶标(4E-BP1和p70S6激酶)的磷酸化翻译mRNA、抑制自噬(Atg13，ULK1)、核糖体生物合成以及导致线粒体代谢或脂肪形成的转录激活。因此，mTORC1活性在条件有利时促进细胞生长或在应激期间或当条件不利时促进分解代谢过程。
mTORC2由mTOR、雷帕霉素不敏感的mTOR伴侣(RICTOR)、GβL和哺乳动物应激激活的蛋白激酶相互作用蛋白1(mSIN1)组成。与已经定义了多种上游信号和细胞功能(参见上文)的mTORC1相比，关于mTORC2生物学知之甚少。mTORC2通过刺激F-肌动蛋白应力纤维、桩蛋白、RhoA、Rac1、Cdc42和蛋白激酶Cα(PKCα)来调控细胞骨架组织。已经观察到敲除mTORC2组分会影响肌动蛋白聚合并扰乱细胞形态(Jacinto et al.(2004)Nat.Cell Biol.6,1122-1128；Sarbassov et al.(2004)Curr.Biol.14,1296-1302)。这表明mTORC2通过促进蛋白激酶Cα(PKCα)磷酸化、桩蛋白的磷酸化及其对黏着斑的重新定位、以及RhoA和Rac1的GTP负荷来控制肌动蛋白细胞骨架。尚未确定mTORC2调控这些过程的分子机制。
在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是mTORC1的抑制剂。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是mTORC2的抑制剂。
在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是莫司药物，莫司药物包括西罗莫司及其类似物。莫司药物的实例包括但不限于替西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、地磷莫司(AP-23573)、deforolimus(MK-8669)、佐他莫司(ABT-578)、吡美莫司和他克莫司(FK-506)。在一些实施方式中，莫司药物选自替西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、地磷莫司(AP-23573)、deforolimus(MK-8669)、佐他莫司(ABT-578)、吡美莫司和他克莫司(FK-506)。
在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂是西罗莫司。西罗莫司是大环内酯类抗生素，其与FKBP-12复合并通过结合mTORC1抑制mTOR途径。
在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂选自西罗莫司(雷帕霉素)、依维莫司(也被称为RAD001、Zortress、Certican和Afinitor)、替西罗莫司(也被称为CCI-779和Torisel)、Ku-0063794、Palomid 529和deforolimus(也被称为地磷莫司)。
依维莫司是雷帕霉素的40-O-(2-羟乙基)衍生物，并且结合亲环蛋白FKBP-12，并且该复合物也是mTORC1。替西罗莫司是雷帕霉素的前药，其与FK506结合蛋白形成复合物，并且当其位于mTORC1复合物中时抑制mTOR的活化。KU-0063794是一种小分子，其以剂量依赖性和时间依赖性方式抑制Ser2448处mTORC1的磷酸化。Palomid 529是一种mTORC1的小分子抑制剂，其缺乏对ABCB1/ABCG2的亲和力，并且具有良好的脑渗透性(Lin et al.(2013)Int J Cancer DOI:10.1002/ijc.28126(e-published ahead of print)。Deforolimus(地磷莫司、AP23573、MK-8669)是一种选择性变构mTOR抑制剂。
纳米颗粒组合物
本文所述的方法在一些实施方式中包括给予变构mTOR抑制剂，其中变构mTOR抑制剂包含：包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。
水溶性差的药物的纳米颗粒已公开在例如美国专利号：5,916,596、6,506,405、6,749,868、6,537,579、7,820,788中，并且也公开在美国公开号：20060263434和2007/0082838；以及PCT专利申请WO08/137148中，其各自通过引用以其全部内容并入。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包含平均直径不大于约1000纳米(nm)的纳米颗粒，如不大于约(或少于约)900、800、700、600、500、400、300、200、150、120和100nm中的任一个。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是不大于约150nm(如不大于约120nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是不大于约120nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约10nm至约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径是约40nm至约120nm。在一些实施方式中，纳米颗粒是可无菌过滤的。
在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均直径不大于约150nm，包括例如不大于约140、130、120、110、100、90、80、70、或60nm中的任一个。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中至少约50％(例如至少约60％、70％、80％、90％、95％、或99％中的任一个)的纳米颗粒的直径不大于约150nm，包括例如不大于约140、130、120、110、100、90、80、70、或60nm中的任一个。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中至少约50％(例如至少60％、70％、80％、90％、95％、或99％中的任一个)的纳米颗粒落入约20nm至约150nm的范围内，包括例如约40nm至约120nm。
在一些实施方式中，白蛋白具有可形成二硫键的巯基基团。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的纳米颗粒部分中至少约5％(包括例如至少约10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、或90％中的任一个)的白蛋白是交联的(例如通过一个或多个二硫键交联)。
在一些实施方式中，包含变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒与白蛋白(例如，人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，涂覆有白蛋白(例如，人白蛋白或人血清白蛋白))。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包含以纳米颗粒和非纳米颗粒形式两者(例如，以溶液形式或以可溶性白蛋白/纳米颗粒复合物形式)的变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)，其中纳米颗粒组合物中至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％中的任一个的变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)是纳米颗粒形式。在一些实施方式中，纳米颗粒中变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)构成按重量计多于约50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％中的任一个的纳米颗粒。在一些实施方式中，纳米颗粒具有非聚合物基体。在一些实施方式中，纳米颗粒包含基本上不含有聚合物材料(如聚合物基体)的变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的核芯(core)。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物在纳米颗粒组合物的纳米颗粒和非纳米颗粒部分两者中包含白蛋白，其中纳米颗粒组合物中至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％中的任一个的白蛋白是在纳米颗粒组合物的非纳米颗粒部分中。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)与变构mTOR抑制剂的重量比是约18：1或更少，如约15：1或更少，例如约10：1或更少。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)与变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的重量比落入以下任一个的范围内：约1：1至约18：1、约2：1至约15：1、约3：1至约13：1、约4：1至约12：1、约5：1至约10：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的纳米颗粒部分中白蛋白与变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的重量比是约1：2、1：3、1：4、1：5、1：9、1：10、1：15、或更少中的任一个。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)与变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的重量比是以下中的任一个：约1：1至约18：1、约1：1至约15：1、约1：1至约12：1、约1：1至约10：1、约1：1至约9：1、约1：1至约8：1、约1：1至约7：1、约1：1至约6：1、约1：1至约5：1、约1：1至约4：1、约1：1至约3：1、约1：1至约2：1、约1：1至约1：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8.5：1。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约9：1。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括上述特性中的一种或多种。
本文所述的纳米颗粒可以存在于干燥制剂(如冻干组合物)中或悬浮于生物相容性介质中。适合的生物相容性介质包括但不限于水、缓冲水性介质、盐水、缓冲盐水、任选地氨基酸缓冲溶液、任选地蛋白质缓冲溶液、任选地糖缓冲溶液、任选地维生素缓冲溶液、任选地合成聚合物缓冲溶液、含脂质乳液等。
人血清白蛋白(HSA)是Mr 65K的高度可溶性球状蛋白，并且由585个氨基酸组成。HSA是血浆中最丰富的蛋白质，并且占人血浆的胶体渗透压的70-80％。HSA的氨基酸序列含有总共17个二硫桥、一个游离巯基(Cys 34)和单个色氨酸(Trp 214)。已经指出静脉内使用HSA溶液用于预防和治疗低血容量休克(参见，例如，Tullis,JAMA,237:355-360,460-463,(1977))和Houser et al.,Surgery,Gynecology and Obstetrics,150:811-816(1980))，并结合交换输血治疗新生儿高胆红素血症(参见，例如，Finlayson,Seminars inThrombosis and Hemostasis,6,85-120,(1980))。考虑其它白蛋白，如牛血清白蛋白。这种非人白蛋白的使用可能是合适的，例如在非人哺乳动物如兽医(包括家养宠物和农业环境)中使用这些组合物的情况下。人血清白蛋白(HSA)具有多个疏水结合位点(总共八个用于脂肪酸，HSA的内源性配体)并且结合多种药物，尤其是中性和带负电的疏水性化合物(Goodman et al.,The Pharmacological Basis of Therapeutics,9th ed,McGraw-HillNew York(1996))。已经在HSA的亚结构域IIA和IIIA中提出了两个高亲和力结合位点，其是高度伸长的疏水性口袋，在表面附近具有带电荷的赖氨酸和精氨酸残基，充当极性配体特征的附接点(参见，例如，Fehske et al.,Biochem.Pharmcol.,30,687-92(198a),Vorum,Dan.Med.Bull.,46,379-99(1999),Kragh-Hansen,Dan.Med.Bull.,1441,131-40(1990),Curry et al.,Nat.Struct.Biol.,5,827-35(1998),Sugio et al.,Protein.Eng.,12,439-46(1999),He et al.,Nature,358,209-15(199b),和Carter et al.,Adv.Protein.Chem.,45,153-203(1994))。已显示西罗莫司和异丙酚结合HSA(参见，例如，Paal et al.,Eur.J.Biochem.,268(7),2187-91(200a),Purcell et al.,Biochim.Biophys.Acta,1478(a),61-8(2000),Altmayer et al.,Arzneimittelforschung,45,1053-6(1995),和Garrido et al.,Rev.Esp.Anestestiol.Reanim.,41,308-12(1994))。另外，多烯紫杉醇已显示与人血浆蛋白结合(参见，例如，Urien et al.,Invest.New Drugs,14(b),147-51(1996))。
与不含白蛋白的组合物相比，纳米颗粒组合物中的白蛋白在部分上使变构mTOR抑制剂(例如莫司药物，例如西罗莫司)更容易悬浮在水性介质中或有助于维持悬浮。这可以避免使用有毒溶剂(或表面活性剂)来溶解变构mTOR抑制剂，从而可以减少向个体(如人)给予变构mTOR抑制剂(例如莫司药物，例如西罗莫司)的一种或多种副作用。因此，在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物基本上不含(如不含)表面活性剂，如克列莫佛(Cremophor)(或聚氧乙烯化蓖麻油，包括Cremophor (BASF))。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物基本上不含(如不含)表面活性剂。如果在向个体给予纳米颗粒组合物时，纳米颗粒组合物中克列莫佛或表面活性剂的量不足以在个体中引起一种或多种副作用，则组合物“基本上不含克列莫佛”或“基本上不含表面活性剂”。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物含有少于约20％、15％、10％、7.5％、5％、2.5％或1％中的任一个的有机溶剂或表面活性剂。在一些实施方式中，白蛋白是人白蛋白或人血清白蛋白。在一些实施方式中，白蛋白是重组白蛋白。
本文所述的纳米颗粒组合物中白蛋白的量将根据纳米颗粒组合物中的其它组分而变化。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包含白蛋白，其量足以稳定水性悬浮液中的变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)，例如，以稳定的胶体悬浮液的形式(如稳定的纳米颗粒悬浮液)。在一些实施方式中，白蛋白是这样的量：降低水性介质中变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的沉降速率。对于含颗粒的组合物，白蛋白的量还取决于变构mTOR抑制剂的纳米颗粒的大小和密度。
变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)如果保持悬浮在水性介质中(如无可见的沉淀或沉积)较长时间段(如持续至少约0.1、0.2、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48、60或72小时中的任一个)，则其在水性悬浮液中是“稳定”的。悬浮液通常但不一定适合给予个体(如人)。悬浮液的稳定性通常(但不一定)在储存温度(如室温(如20-25℃)或冷藏条件(如4℃))下评估。例如，如果悬浮液在制备悬浮液后约15分钟时，没有表现出肉眼可见的絮凝或颗粒凝聚或在1000倍光学显微镜下观察时没有表现出絮凝或颗粒凝聚，则悬浮液在储存温度下是稳定的。稳定性也可以在加速测试条件下评估，如在高于约40℃的温度下。
在一些实施方式中，白蛋白以足以使变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)以一定浓度在水性悬浮液中稳定的量存在。例如，纳米颗粒组合物中变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的浓度是约0.1至约100mg/ml，包括例如约0.1至约50mg/ml、约0.1至约20mg/ml、约1至约10mg/ml、约2mg/ml至约8mg/ml、约4至约6mg/ml、或约5mg/ml中的任一个。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的浓度至少是约1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml和50mg/ml中的任一个。在一些实施方式中，白蛋白以避免使用表面活性剂(如克列莫佛)的量存在，使得纳米颗粒组合物不含或基本上不含表面活性剂(如克列莫佛)。
在一些实施方式中，液体形式的纳米颗粒组合物包含约0.1％至约50％(w/v)(例如约0.5％(w/v)、约5％(w/v)、约10％(w/v)、约15％(w/v)、约20％(w/v)、约30％(w/v)、约40％(w/v)、或约50％(w/v))的白蛋白。在一些实施方式中，液体形式的纳米颗粒组合物包含约0.5％至约5％(w/v)的白蛋白。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的重量比使得足够量的变构mTOR抑制剂结合细胞、或被运输到细胞中。尽管白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比将不得不优化以用于不同的白蛋白与变构mTOR抑制剂组合，但是通常白蛋白与变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的重量比(w/w)是约0.01：1至约100：1、约0.02：1至约50：1、约0.05：1至约20：1、约0.1：1至约20：1、约1：1至约18：1、约2：1至约15：1、约3：1至约12：1、约4：1至约10：1、约5：1至约9：1、或约9：1。在一些实施方式中，白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约18：1或更少、15：1或更少、14：1或更少、13：1或更少、12：1或更少、11：1或更少、10：1或更少、9：1或更少、8：1或更少、7：1或更少、6：1或更少、5：1或更少、4：1或更少和3：1或更少中的任一个。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)与变构mTOR抑制剂的重量比是以下中的任一个：约1：1至约18：1、约1：1至约15：1、约1：1至约12：1、约1：1至约10：1、约1：1至约9：1、约1：1至约8：1、约1：1至约7：1、约1：1至约6：1、约1：1至约5：1、约1：1至约4：1、约1：1至约3：1、约1：1至约2：1、约1：1至约1：1。
在一些实施方式中，白蛋白允许纳米颗粒组合物给予个体(如人)而无显著的副作用。在一些实施方式中，白蛋白(如人血清白蛋白或人白蛋白)是这样的量：有效地减少向人给予变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的一种或多种副作用。术语“减少给予变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的一种或多种副作用”指代减少、缓解、消除、或避免由变构mTOR抑制剂引起的一种或多种不期望的效果，以及由用于递送变构mTOR抑制剂的递送媒介(vehicles)(如使莫司药物适于注射的溶剂)引起的副作用。这种副作用包括，例如骨髓抑制、神经毒性、高敏性、炎症、静脉刺激、静脉炎、疼痛、皮肤刺激、周围神经病、嗜中性白细胞减少性发热(neutropenic fever)、过敏反应、静脉血栓形成、外渗、及其组合。然而，这些副作用仅仅是示例性的，并且与莫司药物(如西罗莫司)相关的其它副作用或副作用的组合可被减少。
在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物包括含有变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)和白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不大于约150nm。在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物包括含有变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)和白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不大于约150nm。在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物包括含有变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)和白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不大于约150nm(例如约100nm)。在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物包括含有西罗莫司和人白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不大于约150nm(例如约100nm)。
在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物包括含有变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)和白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不大于约150nm，其中纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是不大于约9：1(如约9：1、约8.5：1、或约8：1)。在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物包括含有变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)和白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不大于约150nm，其中纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是不大于约9：1(如约9：1、约8.5：1、或约8：1)。在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物包括含有变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)和白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径约150nm，其中纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是不大于约9：1(如约9：1、约8.5：1、或约8：1)。在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物包括含有西罗莫司和人白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不大于约150nm(例如约100nm)，其中纳米颗粒组合物中白蛋白与西罗莫司抑制剂的重量比是约9：1或约8：1。
在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物包括含有与白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，涂覆有白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白))的变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒。在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物包括含有与白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，涂覆有白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白))的变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不大于约150nm。在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物包括含有与白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，涂覆有白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白))的变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不大于约150nm。在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物包括含有与白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，涂覆有白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白))的变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不大于约150nm(例如约100nm)。在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物包括含有与人白蛋白(如人血清白蛋白)缔合(例如，涂覆有人白蛋白(如人血清白蛋白))的西罗莫司的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不大于约150nm(例如约100nm)。
在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物包括含有与白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，涂覆有白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒，其中纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是不大于约9：1(如约9：1、约8.5：1、或约8：1)。在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物包括含有与白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，涂覆有白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不大于约150nm，其中纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是不大于约9：1(如约9：1、约8.5：1、或约8：1)。在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物包括含有与白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，涂覆有白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白))的变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不大于约150nm，其中纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是不大于约9：1(如约9：1、约8.5：1、或约8：1)。在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物包括含有与白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，涂覆有白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径约150nm，其中纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是不大于约9：1(如约9：1、约8.5：1、或约8：1)。在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物包括含有与人白蛋白(如人血清白蛋白)缔合(例如，涂覆有人白蛋白(如人血清白蛋白))的西罗莫司的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不大于约150nm(例如约100nm)，其中纳米颗粒组合物中白蛋白与西罗莫司的重量比是约9：1或约8：1。
在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物包括通过白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒。在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物包括通过白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不大于约150nm。在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物包括通过白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不大于约150nm。在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物包括通过白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不大于约150nm(例如约100nm)。在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物包括通过人白蛋白(如人血清白蛋白)稳定的西罗莫司的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不大于约150nm(例如约100nm)。
在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物包括通过白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒，其中纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是不大于约9：1(如约9：1、约8.5：1、或约8：1)。在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物包括通过白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不大于约150nm，其中纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是不大于约9：1(如约9：1、约8.5：1、或约8：1)。在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物包括通过白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不大于约150nm，其中纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是不大于约9：1(如约9：1、约8.5：1、或约8：1)。在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物包括通过白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径约150nm，其中纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是不大于约9：1(如约9：1、约8.5：1、或约8：1)。在一些实施方式中，本文所述的纳米颗粒组合物包括通过人白蛋白(如人血清白蛋白)稳定的西罗莫司的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不大于约150nm(例如约100nm)，其中纳米颗粒组合物中白蛋白与西罗莫司的重量比是约9：1或约8：1。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包含nab-西罗莫司。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。Nab-西罗莫司是通过人白蛋白USP稳定的西罗莫司的制剂，其可分散在可直接注射生理溶液中。人白蛋白与西罗莫司的重量比是约8：1至约9：1。当分散在适合的水性介质如0.9％氯化钠注射液或5％右旋糖注射液中时，nab-西罗莫司形成稳定的西罗莫司的胶体悬浮液。胶体悬浮液中纳米颗粒的平均粒径是约100纳米。由于HAS可自由地溶于水中，因此nab-西罗莫司可在范围从稀(0.1mg/ml西罗莫司)至浓(20mg/ml西罗莫司)的宽浓度范围内重构，包括例如约2mg/ml至约8mg/ml、或约5mg/ml。
制备纳米颗粒组合物的方法是本领域已知的。例如，含有变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)和白蛋白(例如人血清白蛋白或人白蛋白)的纳米颗粒可以在高剪切力的条件下制备(例如，超声处理、高压均质化等)。这些方法公开在例如美国专利号5,916,596、6,506,405、6,749,868、6,537,579和7,820,788中，也公开在美国专利公开号2007/0082838、2006/0263434和PCT申请WO08/137148中。
简要地，变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)溶解在有机溶剂中，并且该溶液可添加到白蛋白溶液中。该混合物经受高压均质化。有机溶剂然后可通过蒸发去除。所得的分散体可被进一步冻干。适合的有机溶剂包括，例如酮类、酯类、醚类、氯化溶剂和本领域已知的其它溶剂。例如，有机溶剂可以是二氯甲烷或氯仿/乙醇(例如比例是1：9、1：8、1：7、1：6、1：5、1：4、1：3、1：2、1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、或9：1)。
纳米颗粒组合物中的其它组分
本文所述的纳米颗粒组合物可以存在于包括其它剂、赋形剂、或稳定剂的纳米颗粒组合物中。例如，为了通过增加纳米颗粒的负ζ电位来提高稳定性，可以添加某些带负电的组分。这种带负电的组分包括但不限于胆汁酸的胆汁盐，胆汁酸由甘氨胆酸、胆酸、鹅去氧胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸(glycochenodeoxycholic acid)、牛黄鹅脱氧胆酸、石胆酸(litocholic acid)、熊脱氧胆酸、脱氧胆酸和其它组成；磷脂，包括基于卵磷脂(蛋黄)的磷脂，其包括以下磷脂酰胆碱：棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、棕榈酰亚油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰亚油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰花生酰磷脂酰胆碱(stearoylarachidoylphosphatidylcholine)和二棕榈酰磷脂酰胆碱。其它磷脂包括L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)和其它相关化合物。带负电的表面活性剂或乳化剂也可适合作为添加剂，例如，胆固醇硫酸钠(sodium cholesteryl sulfate)及类似物。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物适于向人给予。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物适于向哺乳动物给予，如在兽医环境下，家养宠物和农业动物。存在广泛多种适合的纳米颗粒组合物的制剂(参见，例如，美国专利号5,916,596和6,096,331)。以下制剂和方法仅仅是示例性的并且绝不是限制性的。适于口服给予的制剂可由以下组成：(a)液态溶液，如有效量的在诸如水、盐水或橙汁的稀释剂中溶解的化合物，(b)各自含有预先确定的量的活性成分的作为固体或颗粒的囊剂、小药囊或片剂，(c)适当液体中的悬浮液，和(d)适合的乳液。片剂形式可包括乳糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、阿拉伯树胶、明胶、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸和其它赋形剂，着色剂、稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂、调味剂和药学上相容的赋形剂中的一种或多种。除了活性成分之外，锭剂形式可在调味剂(通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶)中包含活性成分，以及在(如含有明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯树胶、乳剂、凝胶和类似物的)惰性基体中包含活性成分的糖锭(锭剂，pastilles)，这种赋形剂是本领域已知的。
适合的载体、赋形剂和稀释剂的实例包括但不限于、乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、盐水、糖浆、甲基纤维素、甲基羟苯酸盐和丙基羟苯酸盐、滑石、硬脂酸镁和矿物油。制剂可另外地包括润滑剂、润湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或调味剂。
适于肠胃外给予的制剂包括水性和非水性的等渗无菌注射溶液，其可含有：抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，使得制剂与预期接受者的血液相容，以及可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的水性和非水性的无菌悬浮液。制剂可存在于单位剂量或多剂量密封的容器中，如安瓿和小瓶，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前立即添加无菌液体赋形剂(例如水)用于注射。临时注射溶液和悬浮液可由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选可注射制剂。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被配制成具有约4.5至约9.0的pH范围，包括例如约5.0至约8.0、约6.5至约7.5和约6.5至约7.0中的任一个的pH范围。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的pH被配制成不少于约6，包括例如不少于约6.5、7或8(如约8)中的任一个。纳米颗粒组合物还可通过添加诸如甘油的适合的张力调节剂(tonicity modifier)以制成与血液等渗。
用药和给予变构mTOR抑制剂的方法
向个体(如人)给予的变构mTOR抑制剂(如莫司纳米颗粒组合物)的剂量可根据具体的变构mTOR抑制剂、给予方式、被治疗的疾病和症状的严重性而变化。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂的量有效地减少由患有诸如线粒体相关病症的疾病的个体表现出的一种或多种症状。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂的量有效地预防与患有诸如线粒体相关病症的疾病相关的一种或多种症状。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂的量有效地治疗与患有诸如线粒体相关病症的疾病相关的一种或多种症状。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂的量有效地减轻与患有诸如线粒体相关病症的疾病相关的一种或多种症状。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂的量有效地缓解与患有诸如线粒体相关病症的疾病相关的一种或多种症状。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂的量有效地延迟与患有诸如线粒体相关病症的疾病相关的一种或多种症状的发作。
个体的响应和本文所述的治疗方法的临床益处可例如基于听力图、磁共振影像学、计算机X线断层术、磁共振波普学、脑电描记术、心电描记术、回波心脏描记术、视网膜电描记术、免疫组织化学和生物标记物的评估来确定。
在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂的量足以延长个体的存活。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂的量(例如当单独给予时)足以在用变构mTOR抑制剂(如莫司纳米颗粒组合物)治疗的个体群体中产生多于约50％、60％、70％或77％中的任一个的临床益处。
在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如莫司纳米颗粒组合物)的量低于诱发毒理效应(即，在临床可接受毒性水平以上的效应)的水平或处于当变构mTOR抑制剂给予个体时潜在副作用可被控制或耐受的水平。
在一些实施方式中，(如纳米颗粒组合物中的)变构mTOR抑制剂的量接近遵照相同用药用药方案的变构mTOR抑制剂的最大耐受剂量(MTD)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂的量多于约80％、90％、95％或98％的MTD中的任一个。
在一些实施方式中，(如纳米颗粒组合物中的)有效量的变构mTOR抑制剂包括但不限于至少约0.1mg/m2、0.5mg/m2、1mg/m2、2mg/m2、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、105mg/m2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、130mg/m2、135mg/m2、140mg/m2、145mg/m2、或150mg/m2的变构mTOR抑制剂中的任一个。在各种实施方式中，(如纳米颗粒组合物至的)变构mTOR抑制剂包括少于约150mg/m2、125mg/m2、100mg/m2、75mg/m2、50mg/m2、25mg/m2、20mg/m2、15mg/m2、10mg/m2、5mg/m2、4mg/m2、3mg/m2、或2mg/m2的变构mTOR抑制剂(例如，西罗莫司)中的任一个。在一些实施方式中，(如纳米颗粒组合物中的)变构mTOR抑制剂每次给予的量少于约25mg/m2、22mg/m2、20mg/m2、18mg/m2、15mg/m2、14mg/m2、13mg/m2、12mg/m2、11mg/m2、10mg/m2、9mg/m2、8mg/m2、7mg/m2、6mg/m2、5mg/m2、4mg/m2、3mg/m2、或2mg/m2中的任一个。在一些实施方式中，(如纳米颗粒组合物中的)有效量的变构mTOR抑制剂包括在以下范围中的任一个：约1至约5mg/m2、约5至约10mg/m2、约10至约25mg/m2、约25至约50mg/m2、约50至约75mg/m2、或约75至约100mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，(如纳米颗粒组合物中的)有效量的变构mTOR抑制剂是约5至约200mg/m2，如约25至约75mg/m2、约80mg/m2、约85mg/m2、约90mg/m2、约95mg/m2、约100mg/m2、约110mg/m2、约120mg/m2、约130mg/m2、约140mg/m2、约150mg/m2、约160mg/m2、约170mg/m2、约180mg/m2、约190mg/m2、或约200mg/m2的变构mTOR抑制剂。
在上述任意方面的一些实施方式中，(如纳米颗粒组合物中的)有效量的变构mTOR抑制剂包括至少约1mg/kg、2.5mg/kg、3.5mg/kg、5mg/kg、6.5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、或60mg/kg的变构mTOR抑制剂中的任一个。在各种实施方式中，(如纳米颗粒组合物中的)有效量的变构mTOR抑制剂包括少于约350mg/kg、300mg/kg、250mg/kg、200mg/kg、150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、6.5mg/kg、5mg/kg、3.5mg/kg、2.5mg/kg、或1mg/kg的变构mTOR抑制剂(例如，西罗莫司)中的任一个。
在一些实施方式中，给予纳米颗粒组合物的用药频率包括但不限于每日、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周无中断、四周中的三周、每四周一次、每三周一次、每两周一次、或三周中的两周。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂约每2周一次、每3周一次、每4周一次、每6周一次、或每8周一次给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂一周至少给予约1x、2x、3x、4x、5x、6x、或7x(即，每日)中的任一个。在一些实施方式中，各给予之间的间隔少于约6个月、3个月、1个月、20天、15天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天、或1天中的任一个。在一些实施方式中，各给予之间的间隔多于约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、8个月、或12个月中的任一个。在一些实施方式中，用药安排无中断。在一些实施方式中，各给予之间的间隔不多于约一周。
在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1、8和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期中的第1和8天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在28天周期中的第1和15天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)在21天周期的第1天以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)每周一次以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)每两周一次以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)每三周一次以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒莫司药物)每四周一次以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量给予，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)。
在一些实施方式中，用药频率是每两天一次，持续一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次和十一次。在一些实施方式中，用药频率是每两天一次，持续五次。在一些实施方式中，在至少十天的时期内给予(如纳米颗粒组合物中的)变构mTOR抑制剂，其中各给予之间的间隔不多于约两天，并且其中在各给予时(如纳米颗粒组合物中的)变构mTOR抑制剂的剂量是约0.1mg/m2至约150mg/m2，包括例如约0.5mg/m2至约100mg/m2、约5mg/m2至约100mg/m2、或约1mg/m2至约30mg/m2(如约10mg/m2、20mg/m2、或30mg/m2中的任一个)的变构mTOR抑制剂。
(如纳米颗粒组合物中的)变构mTOR抑制剂的给予可在延长时段内被延长，如从约一个月上至约七年。在一些实施方式中，在至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、36、48、60、72、或84个月中的任一个时期内给予(如纳米颗粒组合物中的)变构mTOR抑制剂。
在一些实施方式中，当按3周安排给予时，纳米颗粒组合物中变构mTOR抑制剂(例如，西罗莫司)的剂量可在1-100mg/m2的范围内，或当按每周安排给予时，纳米颗粒组合物中变构mTOR抑制剂(例如，西罗莫司)的剂量可在1-100mg/m2(如5-100mg/m2)的范围内。
在一些实施方式中，给予(如纳米颗粒组合物中的)变构mTOR抑制剂的示例性用药安排包括但不限于每周一次、无中断、150mg/m2；每周一次、3周2次、150mg/m2；每周一次、4周3次、150mg/m2；每周一次、无中断、100mg/m2；每周一次、3周2次、100mg/m2；每周一次、4周3次、100mg/m2；每周一次、无中断、75mg/m2；每周一次、3周2次、75mg/m2；每周一次、4周3次、75mg/m2；每周一次、无中断、50mg/m2；每周一次、3周2次、50mg/m2；每周一次、4周3次、50mg/m2。变构mTOR抑制剂的用药频率可基于给予医师的判断在治疗过程期间进行调整。
在一些实施方式中，个体被治疗至少约一、二、三、四、五、六、七、八、九或十个中的任一个的治疗周期。
本文所述的(如纳米颗粒组合物中的)变构mTOR抑制剂允许在短于约24小时的输注时间内向个体输注mTOR抑制剂。例如，在一些实施方式中，在少于约24小时、12小时、8小时、5小时、3小时、2小时、1小时、30分钟、20分钟、或10分钟中的任一个的输注时期给予(如纳米颗粒组合物中的)mTOR抑制剂。在一些实施方式中，在约30分钟的输注时间内给予(如纳米颗粒组合物中的)变构mTOR抑制剂。
可通过包括以下的各种途径向个体(如人)给予变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒组合物中的)：例如，静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、囊内、肌内、气管内、皮下、眼内、鞘内、经粘膜和经皮。在一些实施方式中，可采用变构mTOR抑制剂的持续不断释放制剂。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂静脉内给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂门静脉内给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂动脉内给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂腹腔内给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂肝内给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂通过肝动脉输注给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂囊内给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂皮下给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂鞘内给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂肺内给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂肌内给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂气管内给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂眼内给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂经皮给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂皮内给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂口服给予。在一些实施方式中，变构mTOR抑制剂通过吸入给予。
在莫司纳米颗粒组合物囊内给予时的一些实施方式中，纳米颗粒组合物中变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的剂量可在约20至约150ml的体积内约30mg至约400mg的范围内，例如在膀胱内保留约30分钟至约4小时。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物在膀胱内保留约30分钟至约4小时，包括例如约30分钟至约1小时、约1小时至约2小时、约2小时至约3小时、或约3小时至约4小时。
在一些实施方式中，(如纳米颗粒组合物中的)变构mTOR抑制剂的剂量是约100至约400mg，例如约100mg、约200mg、约300mg、或约400mg。在一些实施方式中，以每周一次约100mg、每周一次约200mg、每周一次约300mg、每周两次约100mg、或每周两次约200mg给予(如莫司纳米颗粒组合物中的)莫司药物。在一些实施方式中，给予之后进一步是每月维持剂量(其可与每周剂量相同或不同)。
在当静脉内给予莫司纳米颗粒组合物时的一些实施方式中，纳米颗粒组合物中变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的剂量可在约30mg至约400mg的范围内。本文所述的变构mTOR抑制剂允许在短于约24小时的输注时间内向个体输注变构mTOR抑制剂。例如，在一些实施方式中，在少于约24小时、12小时、8小时、5小时、3小时、2小时、1小时、30分钟、20分钟、或10分钟中的任一个的输注时期内给予(如纳米颗粒组合物中的)变构mTOR抑制剂。在一些实施方式中，在约30分钟至约40分钟的输注时期内给予(如纳米颗粒组合物中的)变构mTOR抑制剂。
套组、药物、组合物和单位剂量
本发明还提供用于本文所述任意方法的套组、药物、组合物和单位剂量形式。
本发明的套组包括含有变构mTOR抑制剂(或单位剂量形式和/或制品)的一个或多个容器，进一步包括根据本文所述任意方法的使用说明书。套组可进一步包括对适用个体的选择或治疗的描述。本发明的套组中所提供的说明书一般是在标签或包装内插页(package insert)(例如，包括在套组中的纸页)上书写的说明书，但机器可读说明书(例如，承载于磁存储盘或光存储盘中的说明书)也是可以接受的。
例如，在一些实施方式中，套组包括a)变构mTOR抑制剂(如莫司药物)，和b)给予变构mTOR抑制剂治疗诸如线粒体相关病症的疾病的说明书。在一些实施方式中，套组包括a)变构mTOR抑制剂(如莫司药物)，b)另外的治疗剂，和c)给予(如皮下或静脉内给予)变构mTOR抑制剂和其它剂治疗诸如线粒体相关病症的疾病的说明书。变构mTOR抑制剂和另外的剂可存在于单独的容器中或存在于单个容器中。例如，套组可包括一种独特的组合物或者两种或更多种组合物，其中一种组合物包括纳米颗粒，而一种组合物包括另外的剂。
例如，在一些实施方式中，套组包括a)包括含有变构mTOR抑制剂(如莫司药物)和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，和b)给予纳米颗粒组合物治疗诸如线粒体相关病症的疾病的说明书。在一些实施方式中，套组包括a)包括含有变构mTOR抑制剂(如莫司药物)和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，b)另外的治疗剂，c)和给予(如皮下或静脉内给予)纳米颗粒组合物和另外的剂治疗诸如线粒体相关病症的疾病的说明书。纳米颗粒和另外的剂可存在于单独的容器中或存在于单个容器中。例如，套组可包括一种独特的组合物或者两种或更多种组合物，其中一种组合物包括纳米颗粒，而一种组合物包括另外的剂。
本发明的套组在适合包装的包装中。适合的包装包括但不限于小瓶、长瓶、罐、软包装(例如，密封的Mylar或塑料袋)等。套组可以任选地提供另外的组分，如缓冲剂和说明信息。因此，本申请还提供制品，其包括小瓶(例如密封小瓶)、长瓶、罐、软包装等。。
关于变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒组合物)的使用的说明书总体上包括对于预期治疗的剂量、用药安排和给予途径的信息。容器可以是单位剂量、散装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可以提供这样的套组：含有足够剂量的本文所公开的变构mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)，以长期提供个体的有效治疗，如一周、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长时间中的任一个。套组还可包括多个单位剂量的变构mTOR抑制剂(如莫司药物)和药物组合物以及使用说明书，其包装量足以在药房(例如医院药房和复合药房)中储存和使用。
还提供了用于本文所述方法的药物、组合物和单位剂量形式。在一些实施方式中，提供了用于治疗患有诸如线粒体相关病症的疾病的个体的药物(或组合物)，所述药物包括变构mTOR抑制剂(如纳米颗粒组合物)。
示例性实施方式
实施方式1.治疗患有线粒体相关病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂。
实施方式2.实施方式1的方法，其中患有线粒体相关病症的个体患有以下中的一种或多种：共济失调、肾脏病症、肝脏病症、代谢病症、肌病、神经病、脊髓病、脑病、或氧化磷酸化病症。
实施方式3.实施方式1或2的方法，其中患有线粒体相关病症的个体患有Leigh综合征。
实施方式4.实施方式3的方法，其中Leigh综合征是母系遗传的Leigh综合征。
实施方式5.实施方式3或4的方法，其中Leigh综合征是婴儿发作型Leigh综合征、青少年发作型Leigh综合征、或成年人发作型Leigh综合征。
实施方式6.实施方式1或2的方法，其中患有线粒体相关病症的个体患有MELAS综合征。
实施方式7.实施方式1或2的方法，其中患有线粒体相关病症的个体患有NARP综合征。
实施方式8.实施方式1的方法，其中患有线粒体相关病症的个体患有以下中的一种或多种：衰老病症、自闭症谱系病症、慢性炎性病症、糖尿病、或脂肪酸氧化病症。
实施方式9.实施方式1-8中任一项的方法，其中患有线粒体相关病症的个体患有线粒体DNA突变相关病症。
实施方式10.实施方式1-9中任一项的方法，其中患有线粒体相关病症的个体患有核DNA突变相关病症。
实施方式11.实施方式1-10中任一项的方法，其中患有线粒体相关病症的个体患有X染色体突变相关病症。
实施方式12.实施方式1-11中任一项的方法，其中个体是约一个月大至约三十岁。
实施方式13.实施方式1-12中任一项的方法，其中个体中一种或多种线粒体相关病症症状的发作年龄在约三个月大和约两岁之间。
实施方式14.实施方式1-13中任一项的方法，其中个体是男性。
实施方式15.实施方式1-14中任一项的方法，其中个体在以下基因中的一个或多个中具有突变：LRPPRC、MT-ATP6、MT-ND1、MT-ND2、MT-ND3、MT-ND5、MT-ND6、MT-TL1、MT-TH、MT-TV、NDUFS1、NDUFS2、NDUFS3、NDUFS4、NDUFS7、NDUFS8、或SURF1。
实施方式16.实施方式1-15中任一项的方法，其中基于血液、血浆、脑脊液或尿中乳酸盐与丙酮酸盐的比来选择个体进行治疗。
实施方式17.实施方式16的方法，其中乳酸盐与丙酮酸盐的比至少是10：1。
实施方式18.实施方式16或17的方法，其中乳酸盐与丙酮酸盐的比至少是20：1。
实施方式19.抑制个体中细胞葡萄糖消耗的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂。
实施方式20.治疗患有代谢病症的个体的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂。
实施方式21.治疗患有疾病的个体的方法，包括向个体给予有效量的变构mTOR抑制剂，其中所述疾病选自胎儿扩张型心肌病、结节性硬化症(TSC)和相关病症、童年发作型心肌病、诺南综合征、多囊性肾病、年龄相关的和遗传诱导的肥厚型心肌病和风湿病。
实施方式22.实施方式1-21中任一项的方法，其中变构mTOR抑制剂是在包括含有变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物中。
实施方式23.实施方式1-22中任一项的方法，其中变构mTOR抑制剂是莫司药物。
实施方式24.实施方式23的方法，其中莫司药物是西罗莫司。
实施方式25.实施方式1-24中任一项的方法，其中变构mTOR抑制剂的有效量是约1mg/m2至约150mg/m2。
实施方式26.实施方式1-25中任一项的方法，其中每周给予一次有效量的变构mTOR抑制剂。
实施方式27.实施方式1-25中任一项的方法，其中每两周给予一次有效量的变构mTOR抑制剂。
实施方式28.实施方式1-25中任一项的方法，其中每日给予有效量的变构mTOR抑制剂。
实施方式29.实施方式1-25中任一项的方法，其中每三天给予一次有效量的变构mTOR抑制剂。
实施方式30.实施方式1-29中任一项的方法，其中静脉内、动脉内、腹腔内、囊内、皮下、鞘内、肺内、肌内、气管内、眼内、经皮、皮内、口、门静脉内、肝内、通过肝动脉输注或通过吸入给予有效量的变构mTOR抑制剂。
实施方式31.实施方式30的方法，其中静脉内给予有效量的变构mTOR抑制剂。
实施方式32.实施方式22-31中任一项的方法，其中组合物中纳米颗粒的平均直径不大于约150nm。
实施方式33.实施方式32的方法，其中组合物中纳米颗粒的平均直径不大于约120nm。
实施方式34.实施方式22-33中任一项的方法，其中纳米颗粒中的变构mTOR抑制剂与白蛋白缔合。
实施方式35.实施方式22-34中任一项的方法，其中纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约9：1。
实施方式36.实施方式的方法35，其中纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1、约8.5：1、或约9：1。
实施方式37.实施方式22-36中任一项的方法，其中白蛋白是人白蛋白。
实施方式38.实施方式22-36中任一项的方法，其中白蛋白是人血清白蛋白。
实施方式39.实施方式1-38中任一项的方法，其中个体是人。
实施方式40.实施方式1-39中任一项的方法，其中个体先前未用变构mTOR抑制剂治疗。
本领域技术人员将认识到，在本发明的范围和精神内，若干实施方式是可能的。现在将参考以下非限制性实施例更详细地描述本发明。以下实施例进一步示例了本发明，但当然不应解释为以任何方式限制其范围。
实施例
实施例1：
nab-西罗莫司对S6磷酸化的影响的研究
本研究被设计以评估nab-西罗莫司对S6磷酸化的影响。用不同剂量的nab-西罗莫司处理人线粒体疾病系成纤维细胞48小时。在不同的治疗剂量之间比较核糖体蛋白S6(S6)磷酸化(pS6)的水平。S6的磷酸化(测量为pS6与总S6的强度比)是在正常细胞和在线粒体疾病环境两者中的良好确立的mTOR活性读出(readout)(参见Johnson et al.,Science,342,2013)。先前已确立100ng/mL雷帕霉素强烈抑制S6磷酸化(Johnson et al.,Science,342,2013)。将测试nab-西罗莫司对S6磷酸化的抑制作用，并与雷帕霉素和诸如torin 1的其它变构mTOR抑制剂进行比较。还将进行膜电位和形态学的比较剂量响应。
实施例2：
在Leigh综合征的NDUSF4敲除小鼠模型中对nab-西罗莫司的研究
该研究被设计以在Leigh综合征的Ndufs4敲除(Ndufs4KO)小鼠模型中评估nab-西罗莫司(也称为ABI-009)的功效和安全性。Ndufs4KO小鼠看似正常发育直至大约五周龄，这时其发展共济失调症状。大约七周龄时导致死亡。小鼠的氧化磷酸化能力下降，并且表现出人类的多种Leigh综合征症状，包括生长速度迟缓、嗜睡、运动技能丧失、失明和血清乳酸盐升高。
给予Ndufs4KO小鼠不同剂量的nab-西罗莫司。测量与对照Ndufs4KO小鼠相比的临床益处。
实施例3：
在MELAS综合征的POLG敲除小鼠模型中对nab-西罗莫司的研究
该研究被设计以在MELAS综合征的聚合酶γ(POLG)敲除(POLG KO)小鼠模型中评估nab-西罗莫司(也被称为ABI-009)的功效和安全性。聚合酶γ是线粒体DNA聚合酶，并且是MELAS和其它人线粒体疾病的致病基因。
给予POLG KO小鼠不同剂量的nab-西罗莫司。测量与对照POLG KO小鼠相比的临床益处。
实施例4A：
对用于治疗Leigh综合征患者的单剂量和多剂量nab-西罗莫司的安全性和临床活性的I期开放标记、多中心研究该实施例描述了对用于治疗Leigh综合征患者的单剂量和多剂量nab-西罗莫司的安全性和临床活性的I期开放标记、多中心研究。
该研究被设计为两部分研究静脉内给予的nab-西罗莫司(也被称为ABI-009或nab-雷帕霉素)的单剂量和多剂量的安全性和功效。在部分1中，将登记的患者分成三组，每名患者接受单剂量的nab-西罗莫司(A组的剂量：10mg/m2，B组的剂量：20mg/m2，和C组的剂量：30mg/m2)。在给予nab-西罗莫司后，对患者的安全性进行最少7天的监测。在部分1期间经历不可接受的毒性的患者将不会继续进行多剂量阶段(部分2)。在部分2中，患者采用该研究的部分1中确定的最大耐受剂量(MTD)进行治疗。患者每周一次接受nab-西罗莫司输注30分钟，长达6个月，并追踪(followed)安全性和临床活性。如果观察到不可接受的毒性，则允许减少剂量。显示临床活性和可接受毒性证据的患者允许在延长方案中继续接受nab-西罗莫司。在部分2中，患者根据研究人员的判断接受nab-西罗莫司，直至不可接受的毒性、疾病进展，直到研究人员认为患者不再受益于治疗，应资助者的要求，撤回同意，或死亡。
对每名患者进行初始实验室评价。初始实验室评价包括对以下的评估：(1)血液葡萄糖；(2)血液电解质；(3)血细胞计数；(4)血液乳酸盐；(5)血氨；(6)血液和尿的代谢筛查；和(7)血液和尿的酮类。
对每名患者进行另外的二级实验室评价。二级实验室评价包括对以下的评估：(1)血液和脑脊液(CSF)的乳酸盐；(2)血液丙酮酸盐；(3)血液乳酸盐与丙酮酸盐的比；(4)血液、尿和CSF的氨基酸；(5)尿和CSF的有机酸；(6)血液和尿的肉毒碱；(7)血液和尿的酮类；(8)血液游离脂肪酸；(9)线粒体DNA点突变；和(10)基因点突变。
患者资格基于满足以下的所有内容：(1)线粒体相关病症的诊断，如Leigh综合征(包括，例如MRI和/或遗传确认的Leigh综合征)；(2)坏死性脑病的MRI确认；(3)基于I至III节(包括I和III节)中NPMDS评分>15的中度严重疾病，包括15；(4)男性或女性患者；(5)登记时的年龄≥1且≤17岁；(6)体重≥5kg(11lbs)；研究人员确定的至少6个月的预期寿命；(7)筛查评价时获得的如下实验室值：(a)中性粒细胞绝对计数>1.5x 109个细胞/L，(b)血清肌酸酐<1.5mg/dL(<132.6μmol/L)或Cockcroft-Gault肾小球滤过率(GFR)>60mL/min，(c)肝功能测试：AST和/或ALT<1.5x正常的上限(ULN)，和/或总胆红素<ULN，(d)空腹血清甘油三酯<300mg/dL(<3.39mmol/L)，(e)空腹血清胆固醇<350mg/dL(<9.07mmol/L)；(8)如果接受处方药物以预防或治疗癫痫发作，则患者必须在筛查就诊前接受至少30天的稳定剂量；(9)具有生育潜力的非孕妇和非母乳喂养妇女(WOCBP)；(10)必须同意在开始研究药物前28天和整个治疗期间以及最后一剂研究药物后6个月内不间断地使用有效避孕措施；(11)即使她已经输卵管结扎，也必须同意使用第二种避孕方式；(12)筛查时必须有尿液或血清妊娠测试阴性(β-hCG)；(13)必须同意在研究过程中和研究治疗结束后进行妊娠试验；(14)男性必须在参与研究期间和最后一剂研究药物后6个月内与任何怀孕女性或任何有生育能力的女性(WOCBP)进行性接触时实行禁欲或同意使用避孕套(含有杀精子剂)。即使男性患者进行了成功的输精管切除术，也需要第二种避孕方式；(15)完成知情同意程序，包括签署机构审查委员会(Institutional Review Board)(IRB)/道德委员会(Ethics Committee)(EC)已批准的知情同意文件和同意表格(如适用)；和(16)对于未满同意年龄的患者，患者的父母或监护人能够遵守临床试验指示和要求，并且在研究期间承诺进行所有随访。
患者排除基于满足以下中的任意内容：(1)确认或怀疑先天性代谢异常的诊断；(2)在登记前一个月内进行了先前的气管切开术、呼吸机依赖或使用无创呼吸机支持；(3)研究人员认为在治疗期间和随访期间需要或可能需要透析的肾功能不足(在治疗过程中发展肾功能不足的患者将停止使用研究药物)；(4)严重的终末器官低灌注综合征(继发于心力衰竭)导致乳酸性酸中毒；(5)事先接触nab-西罗莫司、西罗莫司、依维莫司或任何其它已知的雷帕霉素衍生物/雷帕霉素类似物(rapalog)，或先前使用任何已知的mTOR抑制剂治疗；(6)母乳喂养或确认或疑似怀孕的患者；(7)在接受第一剂研究药物前30天内用任何研究药物(即，用于未批准适应症的药物)治疗；(8)目前使用补充剂，包括包含辅酶Q10、维生素C、维生素E和/或艾地苯醌(idebanone)的超强化食品和/或饮料(所有此类补充剂必须在登记前停止使用)；(9)已知对nab-西罗莫司、其任何赋形剂或任何雷帕霉素衍生物的超敏反应；(10)确认或疑似颅内压、假性脑瘤(PTC)和/或视神经乳头水肿的患者；(11)筛查时临床上显著的ECG发现；(12)任何不受控制的严重疾病或精神疾病、医疗状况或其它病史，包括研究人员认为可能会干扰患者参与研究或解释研究结果的异常实验室测试结果；(13)目前活跃的恶性肿瘤(除了充分治疗的非黑素瘤皮肤癌(即鳞状细胞癌和/或基底细胞癌)、宫颈原位癌或其它充分治疗的原位癌)和/或正在进行的恶性肿瘤治疗是不符合资格的(如果患者已经完成治疗并且没有疾病≥1年，则其不会被认为患有目前活跃的恶性肿瘤)；(14)在登记前≤14天完成了需要全身抗感染治疗的近期感染(除了无并发症的尿路感染或上呼吸道感染)；(15)尽管治疗充分，但由HbA1c>8％限定的不受控的糖尿病；(16)登记前6个月期间心肌梗死；(17)症状性充血性心力衰竭(CHF)、不稳定型心绞痛、心律失常、不受控的高血压或不稳定的冠状动脉疾病；(18)间质性肺病和/或肺炎或肺动脉高压的病史；(19)在接受第一剂nab-西罗莫司前14天内使用强抑制剂和/或细胞色素P450(CYP)3A4(CYP3A4)和/或p-糖蛋白(p-GP)的诱导剂(另外地，在接受第一剂研究药物之前的14天内使用任何已知的具有窄治疗窗口的CYP3A4底物，如芬太尼、阿芬太尼、阿司咪唑、西沙必利、二氢麦角胺、匹莫齐特、奎尼丁、特非那定)；(20)计划在用nab-西罗莫司治疗期间接种活疫苗，并在接受最后一剂nab-西罗莫司后持续4周(活疫苗可包括但不限于麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、BCG(Bacillus Calmette-Guerin)、黄热病、水痘和T21a伤寒)；(21)已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)、活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染；(22)在登记前30天内(或在进行研究性生物学试验的90天内)积极参与线粒体疾病的研究药物试验，或在登记前30天内进行疾病相关的外科手术；或(23)研究人员认为可能影响患者完全符合研究所有要求的能力的任何情况(例如，已知或可疑的不良依从性、心理不稳定性和地理位置)。
研究结束(EOS)被定义为(1)完成研究的最后一名患者的最后一次就诊日期，或(2)如方案中预先规定的从需要初级、二级和/或探索性分析的最后一名患者收集最后一个数据点的日期。
患者的治疗结束(EOT)被定义为最后一剂nab-西罗莫司的日期。患者的EOT是在最后一次治疗后进行安全性评估和程序时，安全性评估和程序必须在最后一剂nab-西罗莫司后至少4周(±7天)进行。
随访期是EOT访问后的研究时期。所有停止研究药物并且未完全撤回同意参加研究的患者将继续在收集存活数据和nab-西罗莫司临床活性的后续阶段。随访将大约每12周(+/-3周)持续，直至死亡、撤回同意或研究结束，以最早者为准。该评价可以通过记录回顾和/或电话联系进行。
在该研究的部分2中，将允许最多2次剂量减少。例如，如果给予患者30mg/m2，则两步剂量减少是初始剂量减少至20mg/m2，然后，如果不可接受的毒性持续存在，则第二剂量减少至10mg/m2。如果给予患者，例如20mg/m2，则两步剂量减少是初始剂量减少至10mg/m2，然后，如果不可接受的毒性持续存在，则第二剂量减少至5mg/m2。如果给予患者，例如10mg/m2，则两步剂量减少是初始剂量减少至5mg/m2，然后，如果不可接受的毒性持续存在，则第二剂量减少至2.5mg/m2。
在初始剂量减少后，如果毒性在2周内改善，则患者将继续接受初始减少的剂量，除非进一步的毒性发展。如果在第一剂量减少的2周内毒性没有改善，则如果有的话，将给予患者基于第二剂量减少的剂量。在第二剂量减少后，如果毒性在1周内确实改善或者解决至可接受的水平(由研究人员确定)，则终止给予nab-西罗莫司。如果在剂量减少后，毒性已经提高到可接受的水平(由研究人员确定和记录)，则患者将应资助者的要求、或听从患者继续接受治疗直至疾病进展、新的或复发的不可接受的毒性，直至研究人员认为患者不再受益于治疗。
部分1的初级结束点(endpoints)包括安全性和耐受性，以及最大耐受(单一)剂量(MTD)的确定。安全性评价包括确定例如严重不良事件(SAE)/不良事件(AE)、实验室参数评估、身体检查、生命体征和ECG。部分2的初级结束点包括安全性和耐受性。
该研究的二级结束点包括但不限于：通过检查在6个月时纽卡斯尔儿童线粒体疾病量表(Newcastle Pediatric Mitochondrial Disease Scale)(NPMDS)、粗大运动功能测量(Gross Motor Function Measure)(GMFM)和生活质量(PedsQL)的基线变化确定的临床活性；通过Barry-Albright肌张力障碍量表确定的神经肌肉功能的变化；通过氧(O2)饱和度和气管切开术的需要确定的呼吸功能的变化；心功能的变化；通过脑MRI确定的疾病进展；发病率(患者总体存活率)；死亡率(住院数)；还可以检查初级临床活性结束点的选择二级和/或探索性和安全性结束点的药物代谢动力学/药效动力学关系。
用于研究的探索性目标包括但不限于血液(例如，血浆)和患者的其他样本(例如，CSF)中的生物标记物——如乳酸盐；酮类(例如，乙酰乙酸盐和β-羟基丁酸盐)；糖酵解途径的代谢物(例如，磷酸果糖激酶、己糖激酶、丙酮酸盐激酶、葡萄糖转运体GLUT 1至GLUT 5)；淋巴球；总的、减少的和氧化的谷胱甘肽过氧化物酶活性；白血球；丙酮酸盐脱氢酶活性；从小肌肉活检中分离的纯化的线粒体；细胞色素C氧化酶活性；和呼吸链酶活性——的改变。
不良事件将由国家癌症研究所(National Cancer Institute)(NCI)通用不良事件术语标准来评级。将监测身体检查、生命体征、ECG、实验室评估(例如，血清化学、血液学)。
在证实疾病进展后，患者将每12周进行一次存活追踪，或根据需要更频繁地进行追踪，直至死亡、撤回同意或研究结束，以最早者为准。
收集全血样本以测定雷帕霉素浓度。收集的样本在-20℃和-80℃之间的温度下冷冻储存，直到被运送用于资助者指定的中心实验室进行分析。使用高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS-MS)分析全血样本的总(游离+结合)雷帕霉素。
在该研究的部分1中，在治疗第1天给药前立即(时间0：输注nab-西罗莫司之前)、在输注期间(时间：就在输注结束之前15分钟和30分钟)和输注后(时间：输注完成后1.0、2、4、8、24、48、72、96和168小时)收集样本。在该研究的部分2中，将在治疗第1天给药前立即和在任何后续治疗给予时给药前立即、在输注期间(时间：就在输注结束前15分钟和30分钟)和输注后(时间：输注完成后1.0、1.5、2、4、6、8、24、48、72、96和168小时)收集样本。将使用非房室分析技术和WinNonlin软件分析全血中雷帕霉素的浓度相对时间数据。计算的参数将包括峰值浓度(Cmax)、半衰期(t1/2)、浓度-时间曲线下的面积(AUC)、清除率(CL)和稳态分布容积(Vss)。将应用简单的回归模型来评估药物代谢动力学参数与剂量的关系。还将评价初级临床活性结束点的以及选择二级和/或探索性和安全性结束点的药物代谢动力学/药效动力学关系。
此外，将评估个体的基因突变状态。通过来自临床研究的个体的下一代测序实验鉴定基因突变状态。另外，进行相关性研究以评估基因突变状态的速率并评估基因突变状态与具有基因突变状态的个体的临床结果之间的关联。
在登记前，个体在CLIA认证的实验室进行基因突变评估，如，例如，选自以下中的至少一种基因：BCS1L、COX15、FOXRED1、GFM1、LRPPRC、MT-ATP6、MT-ND1、MT-ND2、MT-ND3、MT-ND5、MT-ND6、MT-TL1、MT-TH、MT-TV、NDUFS1、NDUFA2、NDUFA9、NDUFA10、NDUFA12、NDUFAF2、NDUFAF6、NDUFS3、NDUFS4、NDUFS7、NDUFS8、NDUFV1、PDSS2、SDHA和SURF1。
可以任选地从每个个体获得存档的(archival)石蜡包埋的(PPFE)组织样本。
在第1周期的第1天、第2周期的第1天(±3天)和第3周期的第1天(±3天)评估每个个体的生物标记物(例如代谢物水平、酶和/或辅酶活性水平)，然后以后每2个周期进行评估。从每个个体收集血液样本以分析整个治疗过程之前和之后的循环(例如，无细胞的)DNA。
在研究过程中(例如，在治疗前、治疗中和治疗后)从每个个体收集各种生物样本，并且生物样本用于评估相关生物标记物的突变状态和水平。可以从个体收集治疗中的生物样本，例如，在第1周期的第1天、第2周期的第1天(±3天)和第3周期的第1天(±3天)，然后以后每2个周期进行收集。在治疗之前和之后从每个个体收集血液样本和/或组织样本。使用新一代测序方法分析DNA样本，以评估线粒体或核DNA中被鉴定的基因突变随时间、作为响应于治疗的度量的流行程度。另外，在治疗之前和任选地在治疗过程中(即在治疗中)从每个个体收集新鲜的或存档的(例如PPFE)肌肉活检和/或皮肤活检样本。治疗中的肌肉活检和/或皮肤活检样本用于评估nab-雷帕霉素在个体中的药效动力学效应。在对治疗作出响应后，在疾病进展时从每个个体收集治疗后的肌肉活检和/或皮肤活检样本，以评估抗性机制，包括二级突变、基因组扩增或基因缺失事件。
进行相关性研究以确定治疗与整组患者的临床益处和/或生活质量和个体基因突变状态的关联。自最后一次治疗评价后，在回顾治疗响应和讨论患者的整体健康之前评估生活质量。采用EORTC QLQ-C30测量生活质量，这是一份30项的患者报告调查问卷，问卷是关于患者行使功能的能力(ability to function)、与线粒体相关病症有关的症状及其治疗、整体健康和生活质量，以及感知到的综合征及其治疗对财力的影响。使用流线图(stream plots)和具有标准偏差误差棒的平均值图(mean plots)来检查生活质量随时间的等级评分轨迹。使用配对t-检验对每个周期从基线的变化进行统计学检验，并且在使用Cohen的(1988)截止值应用Middel的(2002)调整后解释标准化响应平均值：<0.20＝微小；0.20-<0.50＝小；0.5-<0.8＝中度；以及≥0.8＝大。描述了个体mTOR活化畸变的速率，并使用Fisher的精确检验研究了与确认的响应的关联。使用对数-秩检验研究与进展时间和总体存活率的关联。单侧p值≤0.10在整个过程中被认为在统计学上显著。
实施例4B：
在患有遗传确认的Leigh综合征的患者中对nab-西罗莫司的安全性和临床活性的I期开放标记、多中心研究
该实施例描述了对用于治疗Leigh综合征患者的nab-西罗莫司的安全性和临床活性的I期开放标记、多中心研究。
该研究被设计为剂量递增研究静脉内给予的nab-西罗莫司(也被称为ABI-009或nab-雷帕霉素)的安全性和功效。将登记的患者分成三组：第1组(n＝4)，每周一次或每2周一次给予四人(IV)10mg/m2的nab-西罗莫司，持续长达26周；第2组(n＝4)，每周一次或每2周一次给予四人(IV)20mg/m2的nab-西罗莫司，持续长达26周；和第3组(n＝4)，每周一次或每2周一次给予四人(IV)30mg/m2的nab-西罗莫司，持续长达26周。在患者于随后下一个较高剂量水平登记之前评估各剂量水平的持续安全性。在第2组登记开始之前，第1组中最少2名患者被治疗并被追踪安全性持续至少4周。在第3组登记开始之前，第2组中最少2名患者被治疗并被追踪安全性持续至少4周。听从资助者，另外的患者可以以任何剂量水平进行登记，从而收集另外的安全性数据或进一步评估可能发生的任何毒性。如果在任何剂量水平观察到不可接受的毒性，则允许减少剂量(毒性的每剂量减少指南，下文提供)。患者听从研究人员接受nab-西罗莫司，直到(1)不可接受的毒性或疾病进展、(2)研究人员认为患者不再受益于疗法、(3)按资助者的要求、(4)撤回同意、或(5)死亡。治疗6个月后，疾病进展的证据可添至中断nab-西罗莫司的理由中。在26周评价时显示临床活性证据的患者允许在延期方案中继续接受nab-西罗莫司。
患者资格基于满足以下所有标准：(1)经遗传确认的Leigh综合征的诊断(无不确定显著性的变体)；(2)坏死性脑病的MRI确认；(3)基于I至III节(包括I和III节)中NPMDS评分>15的中度严重疾病；(4)男性或女性患者；(5)登记时的年龄≥1且≤17岁；(6)体重≥5kg(11lbs)；研究人员确定的至少12个月的预期寿命；(7)筛查评价时获得的如下实验室值：(a)中性粒细胞绝对计数>1.5x 109个细胞/L，(b)血清肌酸酐<1.5mg/dL(<132.6μmol/L)或Cockcroft-Gault肾小球滤过率(GFR)>60mL/min，(c)肝功能测试：AST和/或ALT<1.5x正常的上限(ULN)，和/或总胆红素<ULN，(d)空腹血清甘油三酯<300mg/dL(<3.39mmol/L)，(e)空腹血清胆固醇<350mg/dL(<9.07mmol/L)；(8)如果接受处方药物以预防或治疗癫痫发作，则患者必须在筛查就诊前接受至少30天的稳定剂量；(9)具有生育潜力的非孕妇和非母乳喂养妇女(WOCBP)：(a)必须同意在开始nab-西罗莫司前28天和整个治疗期间以及最后一剂nab-西罗莫司后6个月内不间断地使用有效避孕措施；(b)即使她已经输卵管结扎，也必须同意使用第二种避孕方式；(c)筛查时必须有尿液或血清妊娠测试阴性(β-hCG)；和(d)必须同意在研究过程中和研究治疗结束后进行妊娠试验；(10)男性必须在参与研究期间和最后一剂nab-西罗莫司后6个月内与任何怀孕女性或任何有生育能力的女性(WOCBP)进行性接触时实行禁欲或同意使用避孕套(含有杀精子剂)，并且即使男性患者进行了成功的输精管切除术，也需要第二种避孕方式；(11)完成知情同意程序，包括签署机构审查委员会(Institutional Review Board)(IRB)/道德委员会(Ethics Committee)(EC)已批准的知情同意文件和同意表格(如适用)；和(12)对于未满同意年龄的患者，患者的父母或监护人能够遵守临床试验指示和要求，并且在研究期间承诺进行所有随访。
患者排除基于满足以下中的任意标准：(1)确认或怀疑先天性代谢异常的诊断；(2)在登记前一个月内进行了先前的气管切开术、呼吸机依赖或使用无创呼吸机支持；(3)研究人员认为在治疗期间和随访期间需要或可能需要透析的肾功能不足；(4)严重的终末器官低灌注综合征(继发于心力衰竭)导致乳酸性酸中毒；(5)事先接触nab-西罗莫司、西罗莫司、依维莫司或任何其它已知的雷帕霉素衍生物/雷帕霉素类似物(rapalog)，或先前使用任何已知的mTOR抑制剂治疗；(6)母乳喂养或确认或疑似怀孕的患者；(7)在接受第一剂研究药物前30天内用任何nab-西罗莫司(即，用于未批准适应症的药物)治疗；(8)目前使用补充剂，包括包含辅酶Q10、维生素C、维生素E和/或艾地苯醌的超强化食品和/或饮料(所有此类补充剂必须在登记前停止使用)；(9)已知对nab-西罗莫司、其任何赋形剂或任何雷帕霉素衍生物的超敏反应；(10)确认或疑似颅内压、假性脑瘤(PTC)/特发性颅内压增高、和/或视神经乳头水肿的患者；(11)筛查时临床上显著的ECG发现；(12)任何不受控制的严重疾病或精神疾病、医疗状况或其它病史，包括研究人员认为可能会干扰患者参与研究或解释研究结果的异常实验室测试结果；(13)目前活跃的恶性肿瘤(除了充分治疗的非黑素瘤皮肤癌(即鳞状细胞癌和/或基底细胞癌)、宫颈原位癌或其它充分治疗的原位癌)和/或正在进行的恶性肿瘤治疗是不符合资格的(如果患者已经完成治疗并且没有疾病≥1年，则其不会被认为患有目前活跃的恶性肿瘤)；(14)在登记前≤14天完成了需要全身抗感染治疗的近期感染(除了无并发症的尿路感染或上呼吸道感染)；(15)尽管治疗充分，但由HbA1c>8％限定的不受控的糖尿病；(16)登记前6个月期间心肌梗死；(17)症状性充血性心力衰竭(CHF)、不稳定型心绞痛、心律失常、不受控的高血压或不稳定的冠状动脉疾病；(18)间质性肺病和/或肺炎或肺动脉高压的病史；(19)在接受第一剂nab-西罗莫司前14天内使用强抑制剂和/或细胞色素P450(CYP)3A4(CYP3A4)和/或p-糖蛋白(p-GP)的诱导剂(另外地，在接受第一剂nab-西罗莫司之前的14天内使用任何已知的具有窄治疗窗口的CYP3A4底物，如芬太尼、阿芬太尼、阿司咪唑、西沙必利、二氢麦角胺、匹莫齐特、奎尼丁、特非那定)；(20)计划在用nab-西罗莫司治疗期间接种活疫苗，并在接受最后一剂nab-西罗莫司后持续4周(活疫苗可包括但不限于麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、BCG(Bacillus Calmette-Guerin)、黄热病、水痘和T21a伤寒)；(21)已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)、活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染；(22)在登记前30天内(或在进行研究性生物学试验的90天内)积极参与线粒体疾病的研究药物试验，或在登记前30天内进行疾病相关的外科手术；或(23)研究人员认为可能影响患者完全符合研究所有要求的能力的任何情况(例如，已知或可疑的不良依从性、心理不稳定性和地理位置)。
研究结束(EOS)被定义为(1)完成研究的最后一名患者的最后一次就诊日期，或(2)如方案中预先规定的从需要初级、二级和/或探索性分析的最后一名患者收集最后一个数据点的日期。
患者的治疗结束(EOT)被定义为最后一剂nab-西罗莫司的日期。患者的EOT评估是在最后一次治疗后进行安全性评估和程序时，安全性评估和程序必须在最后一剂nab-西罗莫司后至少4周(±7天)进行。
随访期是EOT访问后的研究时期。所有停止nab-西罗莫司并且未完全撤回同意参加研究的患者继续在收集存活数据和nab-西罗莫司临床活性的后续阶段。随访大约每12周(+/-3周)持续，直至死亡、撤回同意或研究结束，以最早者为准。该评价可以通过记录回顾和/或电话联系进行。
允许两个剂量减少水平。第一剂量减少水平是总起始剂量的25％并且第二剂量减少水平是总起始剂量的50％。例如，如果患者被给予30mg/m2，则两步剂量减少是起始剂量减少至22.5mg/m2，然后，如果不可接受的毒性持续存在，则第二剂量减少至15mg/m2。
如果产生不可接受的毒性(≥3级，按CTCAE标准)，则总起始剂量减少25％。在起始剂量减少之后，如果毒性在起始剂量减少的2周内改善至<3级，则患者继续接受该减少的剂量，除非进一步的毒性发展。如果毒性未在第一剂量减少的2周内改善至<3级，则总起始剂量减少50％。如果毒性在第一剂量减少的1周内恶化至>3级，则总起始剂量减少50％。在第二剂量减少之后，如果毒性确实在1周内改善或解决至可接受的水平(由研究人员确定和记录)，则终止给予nab-西罗莫司。如果在剂量减少之后毒性已经改善至可接受的水平(由研究人员确定和记录)，则患者继续接受治疗，直到(1)有新的或复发性的不可接受的毒性或疾病进展、(2)研究人员认为患者不再受益于疗法、(3)按资助者的要求、或(4)听从患者。
该研究的初级结束点包括安全性和耐受性。安全性评估包括确定例如严重不良事件(SAE)/不良事件(AE)、实验室参数评估、身体检查、生命体征和ECG。
该研究的二级结束点包括但不限于：(1)通过在第26周时以下中的基线变化确定的临床活性：(a)纽卡斯尔儿童线粒体疾病量表(NPMDS)，(b)粗大运动功能测量(GMFM)，(c)生活质量(PedsQL)；(d)神经肌肉功能(Barry Albright肌张力障碍量表)；和(e)临床活性的探索性评估，其通过未经验证的亲代/直接护理者的Leigh综合征患者中观察者报告的结果测量(Parent/Direct Caregiver Observer-Reported Outcome Measure in Patientswith Leigh syndrome)(Obs-RO-Ls)确定；(2)通过氧(O2)饱和度和气管切开术的需要确定的呼吸功能的变化；(3)心功能的变化；(4)通过脑MRI确定的疾病进展；(5)精神疲劳和身体疲劳(例如，运动耐受)；(6)发病率(患者总体存活率)；(7)死亡率(住院数)；和(8)还可以评估用于选择安全性和/或临床结束点的药物代谢动力学/药效动力学关系。其他可能的二级结束点包括发展商(Developmental Quotient)(最少2年随访)和随时间的头围(最少2年随访)。
用于研究的探索性目标包括但不限于：(1)测定全血(例如，血浆)中的：(a)乳酸盐，(b)酮类(例如，乙酰乙酸盐和β-羟基丁酸盐)；和/或(c)糖酵解途径的代谢物(例如，磷酸果糖激酶、己糖激酶、丙酮酸盐激酶和葡萄糖转运体GLUT 1至GLUT 5)；(2)测定从全血分离的淋巴球的：总的、减少的和氧化的谷胱甘肽过氧化物酶活性；(3)测定从全血分离的白血球的：丙酮酸盐脱氢酶活性；(4)测定脑脊液(CSF)的乳酸盐；(5)测定从小肌肉活检(在可能的情况下)中分离的纯化的线粒体的细胞色素C氧化酶活性；(6)呼吸链酶活性；和(7)皮肤活检/成纤维细胞中潜在遗传标记物的表征，其可协助鉴定出可从用nab-西罗莫司治疗获益的将来的临床研究患者。其他探索性目标包括测定患者样本中用于选择生物标记物的另外的分析物和药物代谢动力学/药效动力学(PK/PD)。
所有接受至少一剂nab-西罗莫司的患者进行安全性评估。安全性结果包括严重不良事件(SAE)、不良事件(AE)、实验室检查(例如生物化学和血液学)、生命体征(例如血压、脉搏、呼吸速率和温度)、ECG和经历由AE导致的研究药物剂量修改、剂量延迟/剂量未给予、剂量中断和/或过早中断的患者的发病率。从患者签署知情同意书到最后一剂nab-西罗莫司后28天，研究人员记录所有AE。不良事件通过国家癌症研究所(NCI)通用不良事件术语标准(CTCAE)评级，并使用医学活动医学词典(Medical Dictionary for MedicalActivities)(MedDRA)编码，并按其系统器官类别和优选术语分组。追随所有SAE(无论与IP的关系)直到解决。编制汇总表，包括患有AE、严重性AE、致命AE和其他特别感兴趣的AE的患者的数量和百分比。独立的数据监测委员会(Data Monitoring Committee)(DMC)在前4名患者登记并用至少2剂治疗后大约每6个月评估安全性数据(例如，SAE、AE和所选的实验室参数)。DMC还回顾所有患者的初级功效数据，但未就治疗过程和/或持续时间提出建议。
在证实疾病进展后，每12周、或根据需要更频繁地追踪患者的存活，直至死亡、撤回同意或研究结束，以最早者为准。
在含有钾-EDTA的管中收集用于测定雷帕霉素浓度的全血样本(最少2mL)。样本在-20℃和-80℃之间的温度下冷冻保存，直到被运送用于资助者指定的中心实验室进行分析。使用高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS-MS)分析全血样本的总(游离+结合)雷帕霉素。
在治疗第1天和再次在第8和15天用药前立即(时间0：输注ABI-009之前)、输注期间(时间：就在输注结束之前15分钟和30分钟)和输注后(时间：输注完成后1.0、1.5、2、4、6、8、24、48、72、96和168小时)收集样本。使用非房室分析技术和WinNonlin软件分析全血中雷帕霉素的浓度相对时间数据。计算的参数包括峰值浓度(Cmax)、半衰期(t1/2)、浓度-时间曲线下的面积(AUC)、清除率(CL)和稳态分布容积(Vss)。应用简单的回归模型来评估药物代谢动力学参数与剂量的关系。还评价安全性和临床活性结束点的以及选择二级和/或探索性结束点的药物代谢动力学/药效动力学关系。
对从研究中登记的所有患者收集的数据进行描述性统计。对每名患者单独计算结果测量的变化，并使用Wilcoxon符号秩检验分析从基线的总体平均变化。由于NPMDS的年龄特异性版本(入组时0-24个月、2-11岁和12-17岁)被用于本研究中，因此Wilcoxon检验用于确定治疗效果横跨整个患者群组(cohort)的整体显著性。对于每个年龄组，还分别计算治疗效果的平均变化。统计学显著性被定义为p<0.05。基于NPMDS、GMFM、PEDsQL的各个初级临床活性结束点和亲代/直接护理者的Leigh综合征患者中观察者报告的结果测量(Obs-RO-Ls)，每名患者的总体结果被分类为改善、稳定、进展或死亡。
无有效临床活性(例如，响应)评估的患者被分配为不可评价(NE)的最佳总体响应。NE患者包括在响应率的计算中，并被视为非响应者。来自在任何时间-事件分析中到达结束点之前失访的患者或缺失信息的患者的数据视为被删失(censored)——用特定规则鉴定删失日期。
实施例5：
抑制IMR90成纤维细胞中的葡萄糖消耗
本实施例证明了在给予nab-西罗莫司(也被称为ABI-009)、雷帕霉素和torin 1后IMR90中mTOR的抑制。
人IMR90成纤维细胞( CCL-186TM；有机体：人；细胞类型：成纤维细胞；组织：肺；疾病：正常)被给予不同剂量的变构mTOR抑制剂nab-西罗莫司、雷帕霉素和torin。给予后测量对葡萄糖使用的抑制的最大响应百分比。
图1显示了来自剂量响应实验的结果。对于mTOR抑制——抑制葡萄糖使用——的这种表型标记物，nab-西罗莫司在比雷帕霉素剂量低10倍且比torin 1低100倍的剂量下达到最大效果。因此，nab-西罗莫司比雷帕霉素和torin中的任一个更有效力。即使在极高剂量的nab-西罗莫司下也没有观察到毒性。
关于EC50，Nab-西罗莫司比雷帕霉素或torin 1中的任一个更有效力，比普通雷帕霉素低约5倍且比torin 1低约100倍。
该葡萄糖使用表型完全是mTOR依赖性的，因此可以用作初级和永生的成纤维细胞中mTOR抑制的直接读出。
实施例6：
在给予nab-西罗莫司和雷帕霉素后IMR90中关于pS6和总S6的响应
本实施例证明了在给予nab-西罗莫司(也被称为ABI-009)和雷帕霉素后IMR90成纤维细胞中S6磷酸化的抑制。
IMR90成纤维细胞被给予不同剂量的nab-西罗莫司或雷帕霉素。细胞裂解物被用于测定S6磷酸化的抑制。测量波形蛋白、S6和磷酸化的S6(pS6)的存在。
nab-西罗莫司和雷帕霉素两者以1ng/mL的剂量抑制100％的pS6(图2)。观察到总S6中轻微响应曲线(图2)。

Claims (40)

1.治疗患有线粒体相关病症的个体的方法，包括向所述个体给予有效量的变构mTOR抑制剂。
2.权利要求1所述的方法，其中所述患有线粒体相关病症的个体患有以下中的一种或多种：共济失调、肾脏病症、肝脏病症、代谢病症、肌病、神经病、脊髓病、脑病或氧化磷酸化病症。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述患有线粒体相关病症的个体患有Leigh综合征。
4.权利要求3所述的方法，其中Leigh综合征是母系遗传的Leigh综合征。
5.权利要求3或4所述的方法，其中Leigh综合征是婴儿发作型Leigh综合征、青少年发作型Leigh综合征或成年人发作型Leigh综合征。
6.权利要求1或2所述的方法，其中所述患有线粒体相关病症的个体患有MELAS综合征。
7.权利要求1或2所述的方法，其中所述患有线粒体相关病症的个体患有NARP综合征。
8.权利要求1所述的方法，其中所述患有线粒体相关病症的个体患有以下中的一种或多种：衰老病症、自闭症谱系病症、慢性炎性病症、糖尿病或脂肪酸氧化病症。
9.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述患有线粒体相关病症的个体患有线粒体DNA突变相关病症。
10.权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述患有线粒体相关病症的个体患有核DNA突变相关病症。
11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述患有线粒体相关病症的个体患有X染色体突变相关病症。
12.权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述个体约一个月大至约三十岁。
13.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述个体中一种或多种线粒体相关病症症状的发作年龄在约三个月大和约两岁之间。
14.权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述个体是男性。
15.权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述个体在以下基因中的一个或多个中具有突变：LRPPRC、MT-ATP6、MT-ND1、MT-ND2、MT-ND3、MT-ND5、MT-ND6、MT-TL1、MT-TH、MT-TV、NDUFS1、NDUFS2、NDUFS3、NDUFS4、NDUFS7、NDUFS8或SURF1。
16.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中基于血液、血浆、脑脊液或尿中乳酸盐与丙酮酸盐的比来选择所述个体进行治疗。
17.权利要求16所述的方法，其中所述乳酸盐与丙酮酸盐的比至少是10：1。
18.权利要求16或17所述的方法，其中所述乳酸盐与丙酮酸盐的比至少是20：1。
19.抑制个体中细胞葡萄糖消耗的方法，包括向所述个体给予有效量的变构mTOR抑制剂。
20.治疗患有代谢病症的个体的方法，包括向所述个体给予有效量的变构mTOR抑制剂。
21.治疗患有疾病的个体的方法，包括向所述个体给予有效量的变构mTOR抑制剂，其中所述疾病选自胎儿扩张型心肌病、结节性硬化症(TSC)和相关病症、童年发作型心肌病、诺南综合征、多囊性肾病、年龄相关的和遗传诱导的肥厚型心肌病和风湿病。
22.权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述变构mTOR抑制剂是在包括含有所述变构mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物中。
23.权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述变构mTOR抑制剂是莫司药物。
24.权利要求23所述的方法，其中所述莫司药物是西罗莫司。
25.权利要求1-24中任一项所述的方法，其中变构mTOR抑制剂的所述有效量是约1mg/m2至约150mg/m2。
26.权利要求1-25中任一项所述的方法，其中每周给予一次所述有效量的变构mTOR抑制剂。
27.权利要求1-25中任一项所述的方法，其中每两周给予一次所述有效量的变构mTOR抑制剂。
28.权利要求1-25中任一项所述的方法，其中每日给予所述有效量的变构mTOR抑制剂。
29.权利要求1-25中任一项所述的方法，其中每三天给予一次所述有效量的变构mTOR抑制剂。
30.权利要求1-29中任一项所述的方法，其中静脉内、动脉内、腹腔内、囊内、皮下、鞘内、肺内、肌内、气管内、眼内、经皮、皮内、口服、门静脉内、肝内、通过肝动脉输注或通过吸入给予所述有效量的变构mTOR抑制剂。
31.权利要求30所述的方法，其中所述有效量的变构mTOR抑制剂被静脉内给予。
32.权利要求22-31中任一项所述的方法，其中所述组合物中所述纳米颗粒的平均直径不大于约150nm。
33.权利要求32所述的方法，其中所述组合物中所述纳米颗粒的平均直径不大于约120nm。
34.权利要求22-33中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒中所述变构mTOR抑制剂与所述白蛋白缔合。
35.权利要求22-34中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约1：1至约9：1。
36.权利要求35所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物中白蛋白与变构mTOR抑制剂的重量比是约8：1、约8.5：1、或约9：1。
37.权利要求22-36中任一项所述的方法，其中所述白蛋白是人白蛋白。
38.权利要求22-36中任一项所述的方法，其中所述白蛋白是人血清白蛋白。
39.权利要求1-38中任一项所述的方法，其中所述个体是人。
40.权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述个体先前未用变构mTOR抑制剂治疗。
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