KR20220167244A - 연교, 작약, 및 치자 추출물의 장내 미생물 환경 개선용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 연교, 작약, 및 치자로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 프리바이오틱스 조성물, 이를 포함하는 식품 조성물, 사료 조성물, 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 아토피 피부염 예방 또는 개선용 의약외품 및 식품 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 연교, 작약, 및 치자로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 프리바이오틱스 조성물, 이를 포함하는 식품 조성물, 사료 조성물, 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 아토피 피부염 예방 또는 개선용 의약외품 및 식품 조성물에 관한 것이다.
프로바이오틱스(probiotics)는 장내 균 총의 균형을 유지시킴으로써 유익하게 작용할 수 있는 살아있는 미생물로서, 다양한 기능을 갖는다는 것이 알려져 있다. 예를 들어, 프로바이오틱스는 장내 영양소와 장벽 부착 부위에 관한 경쟁을 통해 유해균의 생장을 저해하고, 면역활성화 작용, 유당불내증의 경감 등 인체에 유익한 기능을 하는 것으로 알려졌다.
이러한 유익한 기능을 증진시키기 위해, 프로바이오틱스를 보다 효과적으로 증식 및 유지시키기 위하여 사용되는 주요 성분인 프리바이오틱스에 대한 연구도 지속되어 왔다. 프리바이오틱스의 대표적인 예로서 프락토올리고당(fructo-oligosaccharides, FOS)이 알려져 있다. 프락토올리고당은 설탕에 과당분자가 β-1, 2로 결합한 형태의 올리고당으로서, 락토바실러스와 비피도박테리아에 의해 발효가 가능하기 때문에, FOS를 섭취하면 비피도박테리움과 락토바실러스 종들을 증가시킬 수 있다고 알려져 있다.
그러나, 장내 FOS의 대사가 가능한 유해균 및 프로바이오틱이 아닌 균주(non-probiotics)에 의해 역효과가 나타날 수도 있다는 문제점이 알려져 있어, 보다 효과적으로 프로바이오틱스를 증식 및 유지시킬 수 있는 프리바이오틱스 조성물의 개발이 요구되고 있다. 이에, 식물을 이용한 것으로서 포도씨 분말을 포함하는 프리바이오틱스가 연구되었으나(한국등록특허 제10-1973514호), 한방 추출물을 이용한 프리바이오틱스는 개발이 미미한 실정이다.
이러한 배경하에서, 본 발명자들은 보다 효과적인 프리바이오틱스 조성물을 개발하고자 예의 노력한 결과, 프리바이오틱스 조성물의 유효성분으로 본 발명의 추출물을 발굴하고, 본 발명의 프리바이오틱스 조성물이 아토피 피부염도 치료할 수 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 연교, 작약, 및 치자로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 프리바이오틱스 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 프리바이오틱스 조성물을 포함하는 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 프리바이오틱스 조성물을 포함하는 사료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 프리바이오틱스 조성물을 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 프리바이오틱스 조성물을 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 프리바이오틱스 조성물을 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
이하, 본 발명 내용에 대하여 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시한 일 양태의 설명 및 실시형태는 공통된 사항에 대하여 다른 양태의 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 또한, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 더불어, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 발명의 하나의 양태는 연교, 작약, 및 치자로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 프리바이오틱스 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어 "연교(Forsythiae Fructus, Forsythia Fruit)"는 개나리의 과실 또는 열매를 의미하는 약재로서, Forsythia spp. 유래일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 용어 "작약(Paeoniae Radix, Peony Root)"은 미나리아재비과에 속하는 다년생 초본식물의 뿌리를 의미하는 약재로서, Paeoniaceae spp. 또는 Paeonia spp. 유래일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 용어 "치자(Gardeniae Fructus, Gardenia Fruit)"는 치자나무 열매를 의미하는 약재로서, Gardenia spp. 유래일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, 상기 연교, 작약, 및 치자는 상업적으로 판매되는 것을 구입하여 사용하거나, 자연에서 채취 또는 재배된 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 용어, "추출물"이란, 연교, 작약, 및 치자로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 추출 처리하여 얻어지는 추출액, 상기 추출액의 희석액이나 농축액, 상기 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 상기 추출액의 조정제물이나 정제물, 또는 이들의 혼합물 등, 추출액 자체 및 추출액을 이용하여 형성 가능한 모든 제형의 추출물을 포함한다. 상기 추출물은 연교, 작약, 및 치자를 단독으로 추출하거나, 연교, 작약, 및 치자의 단독 추출물 하나 이상을 혼합하거나, 연교, 작약, 및 치자로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 혼합물을 추출한 것, 이의 희석액이나 농축액, 건조물, 조정제물, 정제물, 이들의 혼합물 등 모두 포함할 수 있다.
상기 연교, 작약, 치자, 또는 이들의 조합 추출물은 천연, 잡종, 변종 식물의 다양한 기관으로부터 추출될 수 있고, 예를 들어, 뿌리, 지상부, 줄기, 잎, 꽃, 열매의 몸통, 열매의 껍질뿐만 아니라, 식물 조직 배양물로부터 추출 가능하다.
구체적으로, 본 발명의 연교, 작약, 및 치자의 혼합 추출물은 연교, 작약, 및 치자를 0.5 내지 1.5 : 0.5 내지 1.5 : 0.5 내지 1.5, 0.7 내지 1.3 : 0.7 내지 1.3 : 0.7 내지 1.3 : 0.7 내지 1.3, 0.7 내지 1: 0.7 내지 1: 1.1 내지 10, 0.7 내지 1: 1.1 내지 10 : 0.7 내지 1, 1.1 내지 10: 0.7 내지 1 : 0.7 내지 1, 0.7 내지 1: 0.7 내지 1: 1.1 내지 8, 0.7 내지 1: 1.1 내지 8 : 0.7 내지 1, 1.1 내지 8 : 0.7 내지 1 : 0.7 내지 1, 0.7 내지 1: 0.7 내지 1: 1.1 내지 5, 0.7 내지 1: 1.1 내지 5 : 0.7 내지 1, 1.1 내지 5 : 0.7 내지 1: 0.7 내지 1, 0.7 내지 1: 0.7 내지 1: 1.1 내지 3, 0.7 내지 1: 1.1 내지 3 : 0.7 내지 1, 1.1 내지 3 : 0.7 내지 1: 0.7 내지 1, 0.7 내지 1: 0.7 내지 1: 1.1 내지 2, 0.7 내지 1: 1.1 내지 2 : 0.7 내지 1, 1.1 내지 2 : 0.7 내지 1: 0.7 내지 1, 1 : 1 : 1, 2 : 1 : 1, 1 : 2 : 1, 또는 1 : 1 : 2의 중량비로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 상기 혼합 추출물은 연교, 작약, 및 치자로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 중량비가 더 높은 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 상기 혼합 추출물은 치자 및 연교 각각에 대비하여 작약의 중량비가 더 높은 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 상기 혼합 추출물은 치자 및 작약 각각에 대비하여 연교의 중량비가 더 높은 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 상기 혼합 추출물은 연교 및 작약 각각에 대비하여 치자의 중량비가 더 높은 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 상기 혼합 추출물은 연교에 대비하여 치자 및 작약 각각의 중량비가 더 높은 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 상기 혼합 추출물은 작약에 대비하여 치자 및 연교 각각의 중량비가 더 높은 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 상기 혼합 추출물은 치자에 대비하여 연교 및 작약 각각의 중량비가 더 높은 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 추출물은 연교, 작약, 및 치자의 혼합물을 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출한 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 연교, 작약, 및 치자의 혼합 추출물에 있어서, 상기 혼합물을 추출하는 방법은 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 추출할 수 있다. 상기 추출 방법의 비제한적인 예로는, 열수 추출법, 초음파 추출법, 여과법, 환류 추출법 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 수행되거나 2종 이상의 방법을 병용하여 수행될 수 있다.
본 발명에서 상기 혼합물을 추출하는 데 사용되는 추출 용매의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 추출 용매의 비제한적인 예로는 물, 알코올 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 사용되거나 1종 이상 혼합하여 사용될 수 있으며, 구체적으로 물이 사용될 수 있다. 알코올을 용매로 사용하는 경우에는 구체적으로 탄소수 1 내지 4의 알코올을 사용할 수 있다.
본 발명의 용어, "분획물"은 여러 다양한 구성 성분들을 포함하는 혼합물로부터 특정 성분 또는 특정 성분 그룹을 분리하기 위하여 분획을 수행하여 얻어진 결과물을 의미한다.
본 발명에서 상기 분획물을 얻는 분획 방법은 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 수행될 수 있다. 상기 분획 방법의 비제한적인 예로는, 다양한 용매를 처리하여 수행하는 용매 분획법, 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 수행하는 한외여과 분획법, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)를 수행하는 크로마토그래피 분획법, 및 이들의 조합 등이 있다. 구체적으로, 본 발명의 단풍나무 잎을 추출하여 얻은 추출물에 소정의 용매를 처리하여 상기 추출물로부터 분획물을 얻는 방법을 들 수 있다.
본 발명에서 상기 분획물을 얻는 데 사용되는 분획 용매의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 분획 용매의 비제한적인 예로는 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 등의 극성 용매; 헥산(Hexan), 에틸 아세테이트(Ethyl acetate), 클로로포름(Chloroform), 디클로로메탄(Dichloromethane) 등의 비극성 용매; 또는 이들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 1종 이상 혼합하여 사용될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 추출물 또는 분획물은 추출 후 건조 분말 형태로 제조되어 사용될 수 있으나, 이제 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 용어, "프리바이오틱(Prebiotic)" 또는 "프리바이오틱스(Prebiotics)"는 유익균을 포함하는 미생물에 의해 이용되어 미생물의 생육이나 활성을 촉진시킴으로써, 숙주의 건강에 좋은 효과를 나타내게 하는 성분을 의미할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 프리바이오틱은 숙주의 건강에 좋은 효과를 나타내도록, 장내 균총을 개선하는 것일 수 있으며, 혈변 수치 감소, 점액질 수준 감소, 장 길이 연장 감소, 및 장 조직 개선으로 장 내 미생물 환경을 개선하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, "장내 균총 개선"은 장내 유익균의 증식 또는 생장은 촉진하고 장내 유해균의 증식 또는 생장은 억제하는 것일 수 있으며, 장내 유익균과 유해균의 균형을 유지하는 것을 의미한다.
상기 "장내 유익균"은 장내에 서식하고 있으면서 인체에 유익한 효능을 미치는 미생물을 총칭할 수 있다. 예컨대, 장내 유익균은 프로바이오틱스를 포함할 수 있다.
상기 "프로바이오틱스"는 체내에서 건강에 좋은 영향을 미치는 미생물을 의미할 수 있는데, 라크노피라과(Lachnospiraceae), 리케넬라과(Rikenellaceae, 프레보텔라과(Prevotellaceae), 아세토박터과(Acetobacteraceae), 락토바실러스과(Lactobacillaceae), 락토바실러스(Lactobacillus), 피르미쿠테스(Firmicutes), 베루코마이크로비아(Verrucomicrobia), 비피도박테리움(Bifidobacterium), 아커만시아(Akkermansia) 등을 예로 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 일 구현 예로, 상기 프로바이오틱스는 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 및/또는 락토바실러스 펜토수스(Lactobacillus pentosus)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 "장내 유해균"은 장내에서 서식하고 있으면서 장염 등과 같이 인체에 해로운 효과를 미치는 미생물을 총칭할 수 있으며, 클로스트리디움과 1(Clostridiaceae 1), 루미노코카세과(Ruminococcaceae), 에리시펠로트릭스과(Erysipelotrichaceae), 포르피로모나스과(Porphyromonadaceae), 박테로이데스과(Bacteroidaceae), 디설포비브리오과(Desulfovibrionaceae), 파스테우렐라과(Pasteurellaceae), 엔테로박테리아과(Enterobacteriaceae) 박테로이데테스(Bacteroidetes), 대장균(Escherichia coli), 클로스트리듐(Clostridium), 스타필로코쿠스(Staphylococcus) 등을 예로 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 프리바이오틱스 조성물은 연교, 작약, 및 치자로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 추출물을 포함하는 것일 수 있으며, 상기 추출물을 총 프리바이오틱스 조성물의 중량 대비 0.001 내지 80 중량%로 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 예로, 장 내 미생물 억제군에 본 발명의 연교, 작약, 및 치자로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 추출물을 투여한 결과, 혈변 수치 감소, 점액질 수준 감소, 장 길이 연장 감소, 장 조직 개선, 장 내 유익균 증가, 및 유해균 감소 효과가 있음을 확인하였다(도 5 내지 도 18).
이는 본 발명의 연교, 작약, 및 치자 또는 이들의 조합 추출물이 장 내 균총 및 장 내 미생물 환경을 개선시킴을 시사하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 상기 프리바이오틱스 조성물을 포함하는 장 기능 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 프리바이오틱스는 다른 양태에서 설명된 바와 같다.
본 발명의 용어 "장 기능 개선"은 장의 전반적인 기능을 향상 또는 정상화하는 모든 상태 변화를 의미하며, 장내 균총 개선, 장내 유익균 증식 또는 생장 촉진, 장내 유해균의 증식 또는 생장 억제, 장내 유익균 및 유해균의 균형 유지 중에서 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에 포함될 수 있는 식품학적으로 허용가능한 염은 식품학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성되는 산부가염 또는 염기에 의해 형성되는 금속염이 유용하다. 하나의 예로, 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 무기산으로는 염산, 황산, 브롬산, 아황산 또는 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레인산, 푸마산, 글루콘산, 메탄술폰산 등을 사용할 수 있다. 또한, 금속염으로는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 사용할 수 있다. 그러나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 상기 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물에 포함할 수 있는 성분으로는, 필수 성분으로 본 발명의 프리바이오틱 조성물을 함유하는 외에 다른 성분에는 특별히 제한이 없으며 통상의 식품과 같이 여러 생약 추출물, 식품 보조 첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 식품 조성물에서 유효성분의 함량은 사용 목적(예방, 개선 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 이때, 상기 조성물에 포함되는 유효성분의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 중량% 내지 10 중량%로, 바람직하게는 0.001 중량% 내지 1 중량%를 포함할 수 있다.
또한, 상기 식품 보조 첨가제는 당업계에 통상적인 식품 보조 첨가제, 예를 들어 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제 등을 포함할 수 있다.
상기 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외에 향미제로서 천연 향미제(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 건강보조식품은 건강기능식품 및 건강식품 등을 포함할 수 있다.
상기 건강 기능(성) 식품(functional food)이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)과 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 "기능(성)"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다.
본 발명의 식품 조성물을 포함하는 식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 식품의 제형 또한 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어날 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 상기 프리바이오틱스 조성물을 포함하는 장 기능 개선용 사료 조성물을 제공한다.
상기 프리바이오틱스 및 장 기능 개선은 다른 양태에서 설명된 바와 같다.
본 발명에서 용어, "사료 조성물"은 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미할 수 있으며, 당업계의 공지된 다양한 형태로 제조 가능하다.
상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다. 여기서, 동물이란 가축 및 애완동물을 포함하는 개념이다.
본 발명의 사료 조성물에는 품질 저하를 방지하기 위해 첨가되는 결착제, 유화제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있고, 효용 증대를 위하여 첨가되는 아미노산제, 비타민제, 효소제, 생균제, 향미제, 비단백태 질소화합물, 규산염제, 완충제, 착색제, 추출제, 올리고당 등을 추가로 포함할 수 있으며, 그 외에도 사료 혼합제 등을 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 상기 프리바이오틱스 조성물을 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 프리바이오틱스는 다른 양태에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 용어, "아토피 피부염"(Atopic dermatitis; AD)은 자가면역 피부질환의 일종으로서, 피부의 부스럼, 습진, 간지러움을 동반하는 질병이다. 상기 아토피의 발병에는 환경적 요인 및 유전학적 요인 모두가 관여하는 것으로 알려져 있으나, 정확한 발병기전은 규명되지 않았다.
본 발명의 용어, "예방"은 본 발명의 조성물을 포함하는 조성물의 투여로 아토피 피부염을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어, "치료"는 본 발명의 조성물을 포함하는 조성물의 투여로 아토피 피부염의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
일 예로, 장 내 미생물 억제군, 아토피 피부염군, 아토피 피부염을 동반하는 장 내 미생물 억제군에 본 발명의 연교, 작약, 및 치자로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 추출물을 투여한 결과, 조직 두께 감소, 염증 매개 면역세포 감소, 염증 사이토카인 감소 효과가 있음을 확인하였다(도 25 내지 도 37).
이는 연교, 작약, 치자, 및 이의 혼합 추출물이 아토피를 현저히 개선시킴을 시사하는 것이다.
또한, 상기 약학적 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있고, 상기 담체는 비자연적 담체(non-naturally occuring carrier)를 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
또한, 상기 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 경피흡수제, 겔제, 로션제, 연고제, 크림제, 첩부제, 카타플라스마제, 페이스트제, 스프레이, 피부 유화액, 피부 현탁액, 경피 전달성 패치, 약물 함유 붕대 또는 좌제의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 구체적으로, 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 첨가하여 조제될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 상기 약학적 조성물을 인간을 제외한 아토피 피부염 의심 개체에 투여하는 단계를 포함하는 아토피 피부염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 용어, "투여"는 적절한 방법으로 개체에게 상기 추출물을 포함하는 조성물을 도입하는 것을 의미한다.
본 발명의 용어, "개체"는 아토피 피부염이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미한다. 구체적인 예로, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 상기 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 예를 들면, 상기 연교, 작약, 및 치자로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 추출물은 1일 0.01 내지 500 mg/kg으로, 구체적으로 10 내지 100 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한 번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다.
상기 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
또한, 상기 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 상기 프리바이오틱스 조성물을 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
상기 프리바이오틱스, 아토피 피부염, 및 예방은 다른 양태에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 용어, "개선"은 본 발명의 조성물의 투여로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어, "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 않으며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 해당하는 물품으로서, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미하며, 피부 외용제 및 개인위생용품도 포함한다.
본 발명의 프리바이오틱스 조성물을 아토피의 예방 또는 개선을 목적으로 의약외품 조성물에 첨가할 경우, 상기 프리바이오틱스 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 의약외품 조성물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 피부외용제, 소독청결제, 샤워폼, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 마스크 또는 연고제를 포함한다. 상기 피부외용제는 특별히 이에 제한되지 않으나, 구체적으로 연고제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 크림제, 산제, 현탁제, 겔제 또는 젤의 형태로 제조되어 사용될 수 있다. 상기 개인위생용품에는 특별히 이에 제한되지 않으나, 구체적으로 비누, 물티슈, 휴지, 샴푸, 치약, 모발 손질 제품, 에어프레쉬너 겔 또는 세정 겔일 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 상기 프리바이오틱스 조성물을 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 프리바이오틱스, 아토피 피부염, 식품 조성물은 다른 양태에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 프리바이오틱스 조성물은 장내 유익균 증식 촉진 및 장내 유해균 억제를 통해 장 건강을 도모하고 아토피를 개선할 수 있다.
도 1은 장내 미생물 억제 동물 모델(ABX) 및 아토피 피부염을 동반하는 장내 미생물 억제 동물모델(ABX+DNCB)을 구축하는 방법을 나타내는 모식도이다.
도 2 내지 도 4는 정상군, ABX군, DNCB군, ABX+DNCB군, 및 연교 투여군(ABX+DNCB+연교), 작약 투여군(ABX+DNCB+작약), 및 치자 투여군(ABX+DNCB+치자)의 몸무게 및 식이량 변화를 나타낸 도이다.
도 5 내지 도 10은 정상군, ABX군, DNCB군, ABX+DNCB군, ABX+DNCB+연교군, ABX+DNCB+작약군, 및 ABX+DNCB+치자군의 대변에서 혈액 및 점액질 수준 변화를 나타낸 도이다.
도 11 내지 도 16은 정상군, ABX군, DNCB군, ABX+DNCB군, ABX+DNCB+연교군, ABX+DNCB+작약군, 및 ABX+DNCB+치자군의 장 길이 변화를 나타낸 도이다.
도 17은 정상군, ABX군, DNCB군, ABX+DNCB군, ABX+DNCB+연교군, ABX+DNCB+작약군, 및 ABX+DNCB+치자군의 장 조직의 상태 변화를 나타낸 도이다.
도 18은 정상군, ABX군, DNCB군, ABX+DNCB군, ABX+DNCB+연교군, ABX+DNCB+작약군, 및 ABX+DNCB+치자군의 장 내 미생물 변화를 나타낸 도이다.
도 19 내지 도 21은 연교, 작약, 및 치자 단독 추출물 대비 연교, 작약, 및 치자 혼합 추출물의 시너지 효과를 Lactobacillus Plantarum(피부 유익균) 성장 증가율로 나타내는 도이다.
도 22 내지 도 24는 연교, 작약, 및 치자 단독 추출물 대비 연교, 작약, 및 치자 혼합 추출물의 시너지 효과를 Lactobacillus Pentosus(피부 유익균) 성장 증가율로 나타내는 도이다.
도 25 내지 도 30는 정상군, ABX군, DNCB군, ABX+DNCB군, ABX+DNCB+연교군, ABX+DNCB+작약군, 및 ABX+DNCB+치자군의 피부 조직을 관찰, 등 조직 두께 측정, 및 관능평가(SCORAD) 결과를 나타낸 도이다.
도 31 내지 도 33은 정상군, ABX군, DNCB군, ABX+DNCB군, ABX+DNCB+연교군, ABX+DNCB+작약군, 및 ABX+DNCB+치자군의 면역 관련 세포 수의 측정 결과를 나타낸 도이다.
도 34 내지 도 36은 정상군, ABX군, DNCB군, ABX+DNCB군, 및 ABX+DNCB+연교군, ABX+DNCB+작약군, 및 ABX+DNCB+치자군의 면역 관련 사이토카인의 측정 결과를 나타낸 도이다.
도 은 정상군, ABX군, DNCB군, ABX+DNCB군, ABX+DNCB+연교군, ABX+DNCB+작약군, 및 ABX+DNCB+치자군의 염증 매개 지표 및 피부 두께 관찰 결과를 나타낸 도이다.
도 2 내지 도 4는 정상군, ABX군, DNCB군, ABX+DNCB군, 및 연교 투여군(ABX+DNCB+연교), 작약 투여군(ABX+DNCB+작약), 및 치자 투여군(ABX+DNCB+치자)의 몸무게 및 식이량 변화를 나타낸 도이다.
도 5 내지 도 10은 정상군, ABX군, DNCB군, ABX+DNCB군, ABX+DNCB+연교군, ABX+DNCB+작약군, 및 ABX+DNCB+치자군의 대변에서 혈액 및 점액질 수준 변화를 나타낸 도이다.
도 11 내지 도 16은 정상군, ABX군, DNCB군, ABX+DNCB군, ABX+DNCB+연교군, ABX+DNCB+작약군, 및 ABX+DNCB+치자군의 장 길이 변화를 나타낸 도이다.
도 17은 정상군, ABX군, DNCB군, ABX+DNCB군, ABX+DNCB+연교군, ABX+DNCB+작약군, 및 ABX+DNCB+치자군의 장 조직의 상태 변화를 나타낸 도이다.
도 18은 정상군, ABX군, DNCB군, ABX+DNCB군, ABX+DNCB+연교군, ABX+DNCB+작약군, 및 ABX+DNCB+치자군의 장 내 미생물 변화를 나타낸 도이다.
도 19 내지 도 21은 연교, 작약, 및 치자 단독 추출물 대비 연교, 작약, 및 치자 혼합 추출물의 시너지 효과를 Lactobacillus Plantarum(피부 유익균) 성장 증가율로 나타내는 도이다.
도 22 내지 도 24는 연교, 작약, 및 치자 단독 추출물 대비 연교, 작약, 및 치자 혼합 추출물의 시너지 효과를 Lactobacillus Pentosus(피부 유익균) 성장 증가율로 나타내는 도이다.
도 25 내지 도 30는 정상군, ABX군, DNCB군, ABX+DNCB군, ABX+DNCB+연교군, ABX+DNCB+작약군, 및 ABX+DNCB+치자군의 피부 조직을 관찰, 등 조직 두께 측정, 및 관능평가(SCORAD) 결과를 나타낸 도이다.
도 31 내지 도 33은 정상군, ABX군, DNCB군, ABX+DNCB군, ABX+DNCB+연교군, ABX+DNCB+작약군, 및 ABX+DNCB+치자군의 면역 관련 세포 수의 측정 결과를 나타낸 도이다.
도 34 내지 도 36은 정상군, ABX군, DNCB군, ABX+DNCB군, 및 ABX+DNCB+연교군, ABX+DNCB+작약군, 및 ABX+DNCB+치자군의 면역 관련 사이토카인의 측정 결과를 나타낸 도이다.
도 은 정상군, ABX군, DNCB군, ABX+DNCB군, ABX+DNCB+연교군, ABX+DNCB+작약군, 및 ABX+DNCB+치자군의 염증 매개 지표 및 피부 두께 관찰 결과를 나타낸 도이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
제조예: 연교, 작약, 치자, 및 이들의 조합의 제조 및 투여방법
연교, 작약, 및 치자는 한풍제약(Hanpoong Pharmaceutical Co., 전주, 한국)에서 구입하여, 연교, 작약, 치자, 및 이들의 조합을 각각 열수 추출 하였다. 이후, 감압 농축기를 이용하여 용매를 모두 제거하고 동결 건조하여 추출 분말을 제조하였다. 수득한 상기 분말은 200mg/kg로 음수에 녹인 후, 동물모델에 경구 투여하였다.
실시예 1: 장 내 미생물 억제 동물모델(ABX) 및 아토피 피부염을 동반하는 장 내 미생물 억제 동물 모델(ABX+DNCB) 구축
장 내 미생물 억제 동물모델(ABX 모델)을 구축하기 위해, 마우스를 대상으로 3% 수크로스 및 1% 글루코스를 용해시킨 식음수에 암피실린(ampicillin), 메트로니다졸(metronidazole), 반코마이신(vancomycin), 및 네오마이신 설페이트(neomycin sulfate)를 포함하는 항생제 4종을 혼합하여 7일씩 급여한 후 3일씩 일반 물로 바꾸어 급여하였다. 항생제 4종은 4주동안 점차적으로 농도를 높이면서 자율 급수 방법으로 장 내 미생물을 억제하도록 유도하였다.
아토피 피부염을 동반하는 장 내 미생물 억제 동물 모델(ABX+DNCB 모델)을 구축하기 위해, 전술한 ABX 모델 구축 방식과 마찬가지로 항생제 및 물을 급여함과 동시에, 마우스의 등 피부를 면도하고 1Х1 cm의 패취를 이용하여 100 ㎕의 2% DNCB(2,4-dinitrochlorobenzene)를 도포함으로써 아토피 피부염 (Atopic dermatitis; AD)을 유도하였다.
보다 구체적으로, 장 내 미생물 억제 동물모델(ABX 모델) 및 아토피 피부염을 동반하는 장 내 미생물 억제 동물 모델(ABX+DNCB 모델)을 구축하기 위한 급여 및 도포 방식을 도식화하여 도 1에 나타내었다.
실시예 2: 연교, 작약, 및 치자의 독성 평가
연교, 작약, 및 치자의 섭취로 인한 독성 유무를 확인하기 위해, 전술한 제조예의 연교, 작약, 및 치자를 섭취한 마우스의 체중 및 식이량을 확인하였다.
구체적으로, 아토피 피부염을 동반하는 장 내 미생물 억제군(ABX+DNCB)에 식음수에 용해시킨 연교, 작약, 및 치자를 2주동안 동일한 시간에 매일 경구 투여하였다(ABX+DNCB+연교, ABX+DNCB+작약, ABX+DNCB+치자).
그 결과, 체중 및 식이 변화는 적정 오차 범위 내에서 약간의 차이만 있었으므로, 연교, 작약, 및 치자의 유의미한 독성은 없음을 확인하였다(도 2 내지 도 4).
실시예 3: 연교, 작약, 및 치자 단독 추출물의 프리바이오틱스 효과 확인
실시예 3-1: 연교, 작약, 및 치자의 장 내 혈변 수치 및 상태 개선 확인
연교, 작약, 및 치자의 프리바이오틱스 효과를 평가하기 위해, 장 내 혈변 수치 및 상태 개선 여부를 확인하였다.
구체적으로, 정상군(Normal), 장 내 미생물 억제군(ABX), 아토피 피부염을 동반하는 장 내 미생물 억제군(ABX+DNCB), 연교, 작약, 또는 치자 투여군(ABX+DNCB+연교, ABX+DNCB+작약, ABX+DNCB+치자)의 대변을 채취하여, 대변 샘플의 염증 또는 혈액 수치를 육안으로 확인할 수 있도록 Hemoccult kit를 사용하였다. 이 때, Hemoccult kit 용액을 상기 대변 샘플에 2방울 떨어뜨렸을 때에 파란색으로 변하는 정도가 증가할 수록 염증이나 혈변의 정도가 심한 것이며, 이를 객관화하기 위해 3인 이상 이를 점수화하여 나타내었다. 또한, 3인 이상이 마우스 대변의 점도 및 혈액 확인 정도를 점수화하는 stool consistency를 활용하였다.
그 결과, 혈액과 점액질이 확인된 장 내 미생물 억제군(ABX)의 대변보다 아토피 피부염을 동반하는 장 내 미생물 억제군(ABX+DNCB)의 대변에서 혈액과 점액질 수준이 더 높음을 확인하였다. 또한, 아토피 피부염을 동반하는 장 내 미생물 억제군(ABX+DNCB)을 대상으로 연교, 작약, 또는 치자를 경구 투여한 결과(ABX+DNCB+연교, ABX+DNCB+작약, ABX+DNCB+치자), 혈액 및 점액질 수준이 현저히 감소하여 장 내 미생물의 환경이 개선됨을 확인하였다(도 5 내지 도 10).
이에, 장 내 미생물 억제에 의해 증가된 대변 내 혈액 및 점액질 수준을 연교, 작약, 및 치자가 감소시킴을 확인하였다.
실시예 3-2: 연교, 작약, 및 치자의 장 길이 연장 감소 효과 확인
장 내 미생물이 억제될 경우 장 세포의 기능 저하로 장의 길이가 연장된다고 알려져 있으므로, 연교, 작약, 및 치자의 프리바이오틱스 효과를 평가하기 위해, 장 길이의 변화를 확인하였다.
구체적으로, 정상군(Normal), 장 내 미생물 억제군(ABX), 아토피 피부염을 동반하는 장 내 미생물 억제군(ABX+DNCB), 연교, 작약, 또는 치자 추출물 투여군(ABX+DNCB+연교, ABX+DNCB+작약, ABX+DNCB+치자)으로부터 각각 분리된 장의 길이를 측정하였다.
그 결과, 정상군(Normal)에 비해 장 내 미생물 억제군(ABX) 및 아토피 피부염을 동반하는 장 내 미생물 억제군(ABX+DNCB)에서 모두 장의 길이가 연장된 반면, 연교, 작약, 및 치자 추출물(이하, '추출물' 생략할 수 있다)을 투여하였을 때(ABX+DNCB+연교, ABX+DNCB+작약, ABX+DNCB+치자), 정상군과 유사한 수준으로 장의 길이가 감소됨을 확인하였다(도 11 및 도 16).
이에, 장 내 미생물 억제에 의해 연장된 장 길이를 연교, 작약, 및 치자가 감소시키는 것을 확인하였다.
실시예 3-3: 연교, 작약, 및 치자의 장 조직 개선 효과 확인
연교, 작약, 및 치자의 프리바이오틱스 효과를 평가하기 위해, 장 조직의 개선 여부를 확인하였다.
장의 형태 및 상태를 관찰하기 위해, 정상군(Normal), 장 내 미생물 억제군(ABX), 아토피 피부염을 동반하는 장 내 미생물 억제군(ABX+DNCB), 연교, 작약, 또는 치자 투여군(ABX+DNCB+연교, ABX+DNCB+작약, ABX+DNCB+치자)으로부터 장 조직의 일부를 분리하여 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde; PFA)로 고정한 후, 파라핀(Paraplast High Melt, Surgipath, Leica, Biosystem, The Netherlands)을 이용하여 파라핀 절편을 제작하였다.
제작한 장 샘플을 대상으로, 조직학적 염색인 H&E(Hematoxylin and Eosin) 염색과 함께 ZO-1 항체를 이용한 immunofluorescence 염색 및 Occludin 항체를 이용한 immunofluorescence 염색을 수행하였다. ZO-1 및 Occludin은 장 세포간 밀착 접합(tight junction)을 구성하는 단백질이므로, 밀착 접합 붕괴 여부를 평가하기 위해 이들을 대상으로 하였다.
그 결과, 정상군(Normal)에 비해 장 내 미생물 억제군(ABX) 및 아토피 피부염을 동반하는 장 내 미생물 억제군(ABX+DNCB)에서 모두 장 내 미생물의 억제가 장 조직 내 융모(vilus) 및 샘(crypt)의 형태를 붕괴시키고 장 세포간 밀착 접합(tight junction)이 억제된 반면, 연교, 작약, 및 치자를 투여하였을 때(ABX+DNCB+연교, ABX+DNCB+작약, ABX+DNCB+치자)에 정상군과 유사한 수준으로 융모 및 샘의 형태가 회복됨을 확인하였다(도 17).
이에, 장 내 미생물 억제에 의해 저하되었던 장 조직의 기능을 연교, 작약, 및 치자가 회복시키는 것을 확인하였다.
실시예 3-4: 연교, 작약, 및 치자 의 장 내의 유익균 비율 증가 및 유해균 비율 감소 효과 확인
연교, 작약, 및 치자의 프리바이오틱스 효과를 평가하기 위해, 장 내 미생물 변화를 확인하였다.
구체적으로, 정상군(Normal), 장 내 미생물 억제군(ABX), 아토피 피부염을 동반하는 장 내 미생물 억제군(ABX+DNCB), 및 연교, 작약, 또는 치자 투여군(ABX+DNCB+연교, ABX+DNCB+작약, ABX+DNCB+치자)에서 채취한 대변을 대상으로 16s rRNA metagenome sequencing을 통해 미생물 수의 변화를 관찰하였다.
미생물 수는 유익균(Lactobaciilacea, Lachnospiraceae, Rikenellaceae, Prevotellaceae, Acetobacteraceae) 및 유해균(Clostridiaceae 1, Ruminococcaceae, Erysipelotrichaceae, Porphyromonadaceae, Bacteroidaceae, Desulfovibrionaceae, Pasteurellaceae, Enterobacteriaceae)을 모두 평가하였다.
그 결과, 정상군(Normal)에 비해 장 내 미생물 억제군(ABX) 및 아토피 피부염을 동반하는 장 내 미생물 억제군(ABX+DNCB)에서 모두 전체적인 미생물의 수치가 낮음을 확인하였다. 특히, 아토피 피부염을 동반하는 장 내 미생물 억제군(ABX+DNCB)에서 염증과 관련된 미생물인 유해균의 수가 더 많은 것으로 관찰되었다.
반면, 연교, 작약, 및 치자를 투여하였을 때(ABX+DNCB+연교, ABX+DNCB+작약, ABX+DNCB+치자)미생물 균총이 정상군과 유사한 수준으로 나타나는 것을 확인하였다(도 18).
이에, 연교, 작약, 및 치자가 장 내 미생물 억제에 의해 증가되었던 장 내 유해균의 수를 감소시키고, 감소되었던 장 내 유익균의 수를 증가시키며, 정상과 유사한 수준의 균총으로 회복시키는 것을 확인하였다.
실시예 4: 연교, 작약, 및 치자 조합의 프리바이오틱스 시너지 효과 확인
연교, 작약, 및 치자 조합의 프리바이오틱스 효과를 평가하기 위해, 장 내 미생물 변화를 보다 면밀하게 확인하였다. 구체적으로, 연교, 작약, 치자, 및 이들의 조합을 유익균(Lactobacillus pentosus 및 Lactobacillus plantarum)에 처리하여 상기 유익균의 수를 관찰하였고, 이는 600nm에서 OD 값을 측정하여 표시하였다. 유산균의 종 배양은 Lactobacilli MRS broth (Difco, Franklin Lakes, NJ, USA) 배지를 사용하였으며, 30℃, 200rpm 조건에서 정지기까지 배양 후 본배양을 위한 종배양액으로 사용하였다. 연교, 작약 및 치자를 최소배지 (peptone 1%, sodium chloride 1%)에 첨가하여 Autoclave로 멸균한 후 Lactobacillus pentosus 와 Lactobacillus plantarum의 종배양액이 생육곡선의 정지기에 도달한 유산균 배양액을 1% 접종하여 30℃, 200rpm의 조건에서 배양하며 시간 경과에 따른 OD값을 측정하여 생육도를 확인하였다.
Lactobacillus plantarum에 대한 OD 값은, 연교, 작약, 및 치자 혼합 추출물(90 ㎍/ml) 및 대비 연교, 작약, 및 치자 단독 추출물(45 ㎍/ml)에 대한 값으로 도 19 내지 도 21에 각각 나타내었다(FPG=연교:작약:치자=1:1:1, FPG1=연교:작약:치자=2:1:1, FPG2=연교:작약:치자=1:2:1, 및 FPG3=연교:작약:치자=1:1:2 비율).
또한, 하기 표 1과 같이, 연교, 작약, 및 치자 각각은 45 ㎍/ml와 90 ㎍/ml에서 유사한 수준의 OD 값을 나타내는 것을 확인하였다.
| 0h | 4h | 10h | 13h | 16h | 20h | 23h | |
| 연교 45ug/ml | 0.0775 | 0.1095 | 0.2807 | 0.3331 | 0.3612 | 0.3899 | 0.3899 |
| 연교 90ug/ml | 0.1056 | 0.1123 | 0.2610 | 0.2845 | 0.3452 | 0.3572 | 0.4031 |
| 작약 45ug/ml | 0.0886 | 0.1542 | 0.3430 | 0.3875 | 0.4352 | 0.4605 | 0.4438 |
| 작약 90ug/ml | 0.1173 | 0.1552 | 0.3723 | 0.4046 | 0.4539 | 0.4517 | 0.4441 |
| 치자 45ug/ml | 0.0461 | 0.1394 | 0.2790 | 0.3247 | 0.3856 | 0.4540 | 0.4909 |
| 치자 90ug/ml | 0.0430 | 0.1518 | 0.3193 | 0.4029 | 0.4539 | 0.4890 | 0.5071 |
Lactobacillus pentosus에 대한 OD 값은, 연교, 작약, 및 치자 혼합 추출물(90 ㎍/ml) 및 연교, 작약, 및 치자 단독 추출물(45 ㎍/ml)에 대한 값으로 도 22 내지 도 24에 각각 나타내었다(FPG=연교:작약:치자=1:1:1, FPG1=연교:작약:치자=2:1:1, FPG2=연교:작약:치자=1:2:1, 및 FPG3=연교:작약:치자=1:1:2 비율).
또한, 하기 표 2와 같이 연교, 작약, 및 치자 각각은 45 ㎍/ml와 90 ㎍/ml에서 유사한 수준의 OD 값을 나타내는 것을 확인하였다.
| 0h | 4h | 10h | 13h | 16h | 20h | 23h | |
| 연교 45ug/ml | 0.1055 | 0.1399 | 0.2804 | 0.3362 | 0.3447 | 0.3534 | 0.3692 |
| 연교 90ug/ml | 0.1258 | 0.1570 | 0.3192 | 0.3446 | 0.3712 | 0.4365 | 0.4437 |
| 작약 45ug/ml | 0.0626 | 0.1546 | 0.3454 | 0.3914 | 0.4407 | 0.4600 | 0.4756 |
| 작약 90ug/ml | 0.1128 | 0.2306 | 0.3904 | 0.4425 | 0.4475 | 0.5086 | 0.4866 |
| 치자 45ug/ml | 0.0460 | 0.1350 | 0.2858 | 0.3444 | 0.3893 | 0.4604 | 0.4775 |
| 치자 90ug/ml | 0.0564 | 0.1454 | 0.3226 | 0.3829 | 0.4174 | 0.4759 | 0.4995 |
이에, 연교, 작약, 및 치자의 조합은 연교, 작약, 및 치자 단독에 비해서도 프리바이오틱스로서 효과가 현저히 우수함을 확인하였다. 특히, 연교, 작약, 및 치자 중에서 어느 하나의 함량이 더 높은 경우의 효과가 더 우수함을 확인하였다.
실시예 5: 연교, 작약, 및 치자 프리바이오틱스의 아토피 개선 효과 확인
실시예 5-1: 연교, 작약, 및 치자 프리바이오틱스의 조직 두께 감소 확인
아토피가 있다면 등 조직의 두께도 증가되므로, 연교, 작약, 및 치자를 포함하는 프리바이오틱스의 아토피 개선 효과를 확인하기 위하여, 등 조직 두께를 측정하고, 관능평가 법(SCORAD)을 수행하였다. 관능평가 법은 피부 건선/홍반/부종/출혈 등 육안으로 확인 가능한 아토피 피부염 증상을 관찰해 점수화한 것으로서, 객관성을 위해 3인 이상의 점수를 평균화 하여 점수화 하였다.
구체적으로, 정상군(Normal), 장 내 미생물 억제군(ABX), 아토피 피부염군(DNCB), 아토피 피부염을 동반하는 장 내 미생물 억제군(ABX+DNCB), 및 연교, 작약, 또는 치자 투여군(ABX+DNCB+연교, ABX+DNCB+작약, ABX+DNCB+치자)의 등을 면도하여 육안으로 관찰하였고, 이들의 등 조직을 일부 분리하여 4% 포름알데하이드에 보관한 후 제작한 파라핀 조직 절편 샘플을 이용하여 등 조직의 두께를 측정하였다.
그 결과, 정상군(Normal) 및 장 내 미생물 억제군(ABX)에 비해 아토피 피부염군(DNCB)의 등 조직이 두꺼웠으며, 아토피 피부염을 동반하는 장 내 미생물 억제군(ABX+DNCB)에서의 등 조직이 더 두꺼운 것을 확인하였다. 연교, 작약, 및 치자를 투여하였을 때(ABX+DNCB+연교, ABX+DNCB+작약, ABX+DNCB+치자), 정상군과 유사한 수준으로 등 조직의 두께가 감소함을 확인하였다(도 25 내지 도 30).
이에, 연교, 작약, 및 치자를 포함하는 프리바이오틱스는 아토피로 인해 증가된 조직 두께를 감소시키는 효과가 있음을 확인하였다.
실시예 5-2: 연교, 작약, 및 치자 프바이오틱스의 염증 매개 면역세포 감소 효과 확인
아토피 피부염에 의해 면역 세포가 과 발현되기 때문에, 연교, 작약, 및 치자를 포함하는 프리바이오틱스의 아토피 개선 효과를 평가하기 위하여, 면역세포 감소 여부를 확인하였다.
구체적으로, 정상군(Normal), 장 내 미생물 억제군(ABX), 아토피 피부염군(DNCB), 아토피 피부염을 동반하는 장 내 미생물 억제군(ABX+DNCB), 및 연교, 작약, 또는 치자 투여군(ABX+DNCB+연교, ABX+DNCB+작약, ABX+DNCB+치자)에서 마우스의 전체 혈액 샘플을 심장에서 채혈하였고, EDTA(BD science, NJ, USA)가 포함된 Vacutainer TM 튜브에 넣어 보관하였다. 채혈 및 보관한 혈액 샘플을 대상으로, 다음 면역 세포 6종 각각의 개수를 HEMAVET 950 혈구계산기(Drew Scientific, Inc., Oxford, USA)를 이용하여 분석하였다: WBC, 림프구(lymphocytes), 단핵백혈구(monocytes), 호산구(eosinophils), 호염구(basophils) 또는 호중구(neutrophils).
그 결과, 정상군(Normal) 및 장 내 미생물 억제군(ABX)에 비해 아토피 피부염군(DNCB)의 면역세포 6종의 수가 현저히 증가하였으며, 이보다도 아토피 피부염을 동반하는 장 내 미생물 억제군(ABX+DNCB)에서의 면역세포 6종의 수가 더 증가되는 것을 확인하였다. 또한, 연교, 작약, 및 치자를 투여하였을 때(ABX+DNCB+연교, ABX+DNCB+작약, ABX+DNCB+치자), 정상군과 유사한 수준으로 면역세포 수가 감소함을 확인하였다 (도 31 내지 도 33).
이에, 연교, 작약, 및 치자를 포함하는 프리바이오틱스는 아토피로 인해 증가된 면역세포 수를 감소시키는 효과가 있음을 확인하였다.
실시예 5-3: 연교, 작약, 및 치자 프리바이오틱스의 염증 사이토카인 감소 효과 확인
아토피의 특징 중 하나는 혈중 IgE 및 염증 사이토카인이 높은 수준으로 발현되는 것이다. 이에, 연교, 작약, 및 치자를 포함하는 프리바이오틱스의 아토피 개선 효과를 확인하기 위하여, 염증 매개 사이토카인 (IgE, IL-12, TNF-α, IL-6) 수준을 분석하였다.
구체적으로, 정상군(Normal), 장 내 미생물 억제군(ABX), 아토피 피부염군(DNCB), 아토피 피부염을 동반하는 장 내 미생물 억제군(ABX+DNCB), 및 연교, 작약, 또는 치자 투여군(ABX+DNCB+연교, ABX+DNCB+작약, ABX+DNCB+치자)에서 채취한 혈액을 대상으로, BD PharMingen mouse 또는 human ELISA set(Pharmingen, San Diego, CA, USA)를 이용한 샌드위치 ELISA를 통해 발현 수준을 분석하였다. ELISA 코팅 버퍼(sigma, Louis, MO, USA)에 포함된 포획 항체(capture antibody)로 플레이트를 코팅하였고, 4℃에서 하루 동안 보관하였다. 플레이트를 0.05%의 PBS-Tween 20로 헹구었고, 이어서 1시간 동안 20℃에서 10% FBS가 포함된 PBS로 블로킹하였다. 희석 버퍼(10% FBS가 포함된 PBS)에 단계 희석한 표준 항원 또는 샘플을 플레이트에 넣고, 20℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이후, 비오틴-접합 항-마우스 IgE 및 SAv-HRP(streptavidin-horseradish peroxidase conjugate)를 플레이트에 넣고, 20℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로, TMB(tetramethylbenzidine) 기질 용액을 플레이트에 넣고, 암조건에서 15분 동안 배양하였으며, 2N H2SO4 용액으로 반응을 종결하였다. ELISA reader(Versa Max, Molecular Devices, CA, USA)를 이용하여 450nm에서 광학밀도를 측정하였다.
그 결과, 정상군(Normal) 및 장 내 미생물 억제군(ABX)에 비해 아토피 피부염군(DNCB)에서의 염증 매개 사이토카인(IgE, IL-6, IL-12, 및 TNF-α) 수준이 증가하였으며, 아토피 피부염을 동반하는 장 내 미생물 억제군(ABX+DNCB)에서 아토피 피부염군(DNCB)과 유사한 수준 또는 더 높은 수준으로 증가함을 확인하였다.
반면, 연교, 작약, 및 치자를 투여하였을 때(ABX+DNCB+연교, ABX+DNCB+작약, ABX+DNCB+치자), 염증 매개 사이토카인(IgE, IL-6, IL-12, 및 TNF-α) 수준이 현저하게 감소함을 확인하였다 (도 34 내지 도 36).
이에, 연교, 작약, 및 치자를 포함하는 프리바이오틱스는 아토피로 인해 증가된 염증 매개 사이토카인의 수준은 감소시키는 효과가 있음을 확인하였다.
실시예 5-4: 연교, 작약, 및 치자 프리바이오틱스의 아토피 피부염 완화 효과 확인
연교, 작약, 및 치자를 포함하는 프리바이오틱스의 아토피 개선 효과를 확인하기 위하여, 염증 매개 지표인 염증 세포, 비만 세포(mast cell), TSLP, 및 피부 표피 두께를 측정하였다.
구체적으로, 파라핀 조직 절편 등 조직 내 H&E 염색을 통해 염색된 염증세포를 관찰하였고, Toluidun blue 염색을 통해 염색된 비만세포를 관찰했으며, TSLP 염색을 통해 염색된 TSLP를 관찰하였다. 피부 표피 두께는 조직 염색사진에서 측정하였다.
그 결과, 정상군(Normal) 및 장 내 미생물 억제군(ABX)에 비해 아토피 피부염군(DNCB)에서의 염증 세포, 비만 세포(mast cell), 및 TSLP이 더욱 높은 수준으로 관찰되며, 피부 표피의 두께도 증가함을 확인하였다. 피부의 두께가 증가되는 것은 피부 재생을 위한 세포 증식이 이루어지는 것으로 관찰되었다. 또한, 아토피 피부염을 동반하는 장 내 미생물 억제군(ABX+DNCB)에서는 염증 세포, 비만 세포, TSLP, 피부 두께 모두 아토피 피부염군(DNCB)에서 더욱 증가함을 확인하였다.
반면, 연교, 작약, 및 치자를 투여하였을 때(ABX+DNCB+연교, ABX+DNCB+작약, ABX+DNCB+치자), 염증 세포, 비만 세포, TSLP, 피부 두께 모두 현저하게 감소함을 확인하였다(도 37).
이에, 연교, 작약, 및 치자를 포함하는 프리바이오틱스는 아토피를 개선하는 효과가 있음을 확인하였다.
전술한 결과로부터, 연교, 작약, 및 치자는 장 내 미생물 환경을 개선시키는 프리바이오틱스로의 효과가 있으며, 본 발명의 연교, 작약, 및 치자를 포함하는 프리바이오틱스는 아토피 피부염도 개선 및 치료할 수 있음을 확인하였다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다
Claims (13)
- 연교, 작약, 및 치자로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 프리바이오틱스 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 추출물은 연교, 작약, 및 치자의 혼합 추출물인 것인, 프리바이오틱스 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출한 것인, 프리바이오틱스 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 혼합 추출물은 연교, 작약, 및 치자로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 중량비가 더 높은 것인, 프리바이오틱스 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 혼합 추출물은 연교, 작약, 및 치자를 0.5 내지 1.5 : 0.5 내지 1.5 : 0.5 내지 1.5 의 중량비로 포함하는 것인, 프리바이오틱스 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 연교, 작약, 및 치자로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 추출물을 총 조성물의 중량 대비 0.001 내지 80 중량%로 포함하는 것인, 프리바이오틱스 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 프리바이오틱스 조성물은 장 내 유해균의 증식을 억제하고, 장내 유익균의 증식을 촉진하는 것인, 프리바이오틱스 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 장내 유해균은 클로스트리디움과 1(Clostridiaceae 1), 루미노코카세과(Ruminococcaceae), 에리시펠로트릭스과(Erysipelotrichaceae), 포르피로모나스과(Porphyromonadaceae), 박테로이데스과(Bacteroidaceae), 디설포비브리오과(Desulfovibrionaceae), 파스테우렐라과(Pasteurellaceae), 및 엔테로박테리아과(Enterobacteriaceae)로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상이고, 상기 장내 유익균은 락토바실러스과(Lactobaciilacea), 라크노스피라과(Lachnospiraceae), 리케넬라과(Rikenellaceae), 프로보텔라과(Prevotellaceae), 및 아세토박터과(Acetobacteraceae)로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 프리바이오틱스 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 식품 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 사료 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 개선용 의약외품 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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