KR20220154773A - 아릴 또는 헤테로아릴 유도체 - Google Patents

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KR20220154773A
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oxybenzonitrile
methyl
pyrimidin
aminoethyl
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English (en)
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사카에 스기야마
다쿠야 요코사카
구니오 미나미조노
아사히 가와나
도시유키 가네코
아키노부 마루야마
고스케 사사키
신노스케 호소다
마사키 고시미즈
스스무 다케우치
겐타 가토
나가스레 차카
브렛 엠 존슨
라이언 디 화이트
웨이 자오
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데이진 화-마 가부시키가이샤
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Abstract

네프로제 증후군, 막성 신증, 급성 신부전, 패혈증, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 폐고혈압증, 급성 폐장애, 심부전, 악성 종양, 근디스트로피 등 TRPC6 이 관여하는 질환의 치료약 또는 예방약이 될 수 있는 화합물로서, 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00315

(식 중, Ar1, Ar2, X1 ∼ X3, R1, R3, R7, R8 및 L1, L2 는 명세서 중의 정의와 같다).

Description

아릴 또는 헤테로아릴 유도체
본 발명은 의약품으로서 유용한 아릴 또는 헤테로아릴 유도체에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 네프로제 증후군, 막성 신증, 급성 신부전, 패혈증, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 폐고혈압증, 급성 폐장애, 심부전, 악성 종양, 또는 근디스트로피 등, TRPC6 저해약이 관여할 수 있는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 아릴 또는 헤테로아릴 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염에 관한 것이다.
비선택적 양이온 투과 채널인 일과성 수용체 전위 (Transient receptor potential : TRP) 패밀리의 멤버의 하나인 TRPC6 채널은, 포스포리파아제 C 의 활성화에 의해 산생되는 디아실글리세롤 등에 의해 활성화되어, 생리학적, 병태 생리학적 작용을 발휘한다. TRPC6 은 심장의 병리적인 비대 및 섬유화, 근디스트로피에 있어서의 심근 장애의 진전, 급성의 폐의 혈관 수축 반응, 만성 저산소 유도성 폐고혈압의 병태 진전, 알레르기성의 면역 응답, 호중구 등의 세포유주, 내피 세포의 염증시의 투과성 항진, 포도사이트의 병리적인 편평화와 사구체 장애의 진전, 악성 종양의 증식 혹은 침윤 등의 작용을 갖고, 뇌, 심장, 폐, 신장, 태반, 난소, 비장 등 다방면에 분포하고 있다 (비특허문헌 1 ∼ 13). 가족성의 소상 분절성 사구체 경화증 (FSGS) 에 있어서, TRPC6 의 기능 획득형 변이가 동정되어 있고, 특발성 네프로제 증후군 혹은 특발성 폐동맥성 폐고혈압증 환자에 있어서, TRPC6 의 mRNA 발현을 상승시키는 프로모터 영역의 변이가 동정되어 있는 점에서, TRPC6 의 기능의 항진 혹은 발현 상승이 네프로제 증후군, 폐고혈압 등의 병태 진전에 기여하고 있는 것으로 생각되고 있다 (비특허문헌 14 ∼ 22). 또, 미소 변화형 네프로제 증후군, 막성 신증 및 당뇨병성 신증에 있어서, TRPC6 의 발현이 상승하고 있는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 23 ∼ 24). 그 때문에, TRPC6 채널을 통한 이온 유입을 저해하는 TRPC6 저해약은 네프로제 증후군, 막성 신증, 급성 신부전, 패혈증, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 폐고혈압증, 급성 폐장애, 심부전, 악성 종양, 나아가서는 근디스트로피 등의 예방 및/혹은 치료에 유용할 것으로 기대된다.
특허문헌 1 ∼ 11 에는 TRPC6 을 저해하는 화합물이 기재되어 있다.
국제 공개 제2011/107474호 국제 공개 제2012/037349호 국제 공개 제2012/037351호 국제 공개 제2014/016766호 중국 출원공개 제104292233호 명세서 중국 출원공개 제106317050호 명세서 중국 출원공개 제107253952호 명세서 국제 공개 제2019/079578호 국제 공개 제2019/081637호 국제 공개 제2019/158572호 국제 공개 제2019/161010호
J. Clin. Invest. 116 : 3114 - 3126, 2006 Dev. Cell. 23 : 705 - 715, 2012 Circ. Res. 114 : 823 - 832, 2014 Proc. Natl. Acd. Sci. USA 103 : 19093 - 19098, 2006 J. Cardiovasc. Pharmacol. 57 : 140 - 147, 2011 Hypertension 63 : 173 - 80, 2014 Clin. Exp. Allergy 38 : 1548 - 1558, 2008 Acta. Physiol. 195 : 3 - 11, 2009 J. Exp. Med. 209 : 1953 - 1968, 2011 Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 33 : 2121 - 2129, 2013 PLoS ONE 5 : e12859, 2010 Expert. Opin. Ther. Targets. 14 : 513 - 27, 2010 BMC Cancer 13 : 116, 2013 Science 308 : 1801 - 1804, 2005 Nat. Genet. 37 : 739 - 744, 2005 PLoS One 4 : e7771, 2009 Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 6 : 1139 - 1148, 2011 Mol. Biol. Cell. 22 : 1824 - 1835, 2011 BMC Nephrol. 14 : 104, 2013 Pediatr. Res. 74 : 511 - 516, 2013 Nephrol. Dial. Transplant. 28 : 1830 - 1838, 2013 Circulation 119 : 2313 - 2322, 2009 J. Am. Soc. Nephrol. 18 : 29 - 36, 2007 Mol Immunol. Feb ; 94 : 75 - 81, 2018.
본 발명의 과제는, TRPC6 저해 작용을 갖는 신규 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 그리고 그것들을 포함하는 의약 조성물 및 TRPC6 이 관여하는 질환의 치료약 또는 예방약을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 목적으로 예의 연구한 결과, 이하의 발명에 도달하였다.
[1] 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
[화학식 1]
Figure pct00001
[식 중,
X1, X2, 및 X3 은, 독립적으로, CH, N,또는 CY 이다 ;
X1, X2, 및 X3 중 적어도 1 개는 CH 또는 CY 이다 ;
Y 는, 할로겐 원자, 또는 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기이다 ;
R1 은, 시아노기, 불소 원자, 또는 염소 원자이다 ;
L1 은, -O-, -S-, -SO-, -CH(R11)-, -C(=CH2)-, -CO-, 1,1-시클로프로필리덴기, 또는 -NR12- 이다 ;
R11 은, 수소 원자, 하이드록시기, 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기, 또는 1 ∼ 2 의 시아노기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알콕시기이다 ;
R12 는, 수소 원자, 또는 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기이다 ;
Ar1 은, 1 ∼ 3 의 R2 로 치환되어 있어도 되는 함질소 헤테로아릴 고리이다 ;
R2 는, 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노기, 또는 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬기이다 ;
R3 은, 수소 원자, 할로겐 원자, 아미노기, 시아노기, 카르복시기, (C1-3 알킬카르보닐)아미노기, (C1-6 알킬아미노)카르보닐기, 디(C1-3 알킬)아미노카르보닐기, (C1-3 알콕시)카르보닐기, (C3-8 시클로알킬)아미노기, (C3-8 헤테로시클로알킬)아미노기, C3-8 시클로알킬기, 3 ∼ 8 원 헤테로시클로알킬옥시기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬옥시기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 디(C1-6 알킬)아미노기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)아미노기, 1 ∼ 4 개의 R32 로 치환되어 있어도 되는 3 ∼ 8 원 헤테로시클로알킬기, 1 ∼ 4 개의 R32 로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 또는 1 ∼ 4 개의 R32 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이다 ;
R31 은, 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시기, 시클로프로필리덴기, 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 3 ∼ 8 원 헤테로시클로알킬기, 옥세타닐리덴기, C1-4 알콕시기, 또는 3 ∼ 8 원 시클로알킬옥시기이다 ;
R32 는, 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시기, 아세틸아미노기, 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기, 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알콕시기, 옥소기, 시아노기, 카르복시기, (C1-3 알콕시)카르보닐기, (C1-3 알킬)술포닐기, 카르복사마이드기, 또는 벤질옥시기이다 ;
R2 와 R3 이 Ar1 상의 이웃하는 원자에 결합하고 있는 경우, 단결합 또는 -O- 를 개재하여 R2 와 R3 이 결합하고, 그것들이 결합하는 Ar1 의 원자와 하나로 되어, 5 ∼ 7 원의 고리를 형성해도 된다 ;
Ar2 는, 1 ∼ 4 의 R4 로 치환되어 있어도 되는 아릴 고리, 또는 1 ∼ 4 의 R4 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴 고리이다 ;
R4 는, 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시기, 카르복시기, 시아노기, 시아노메틸기, 아미노기, 디(C1-3 알킬)아미노기, 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기, 또는 C1-3 알콕시기이다 ;
L2 는, 단결합, 1 ∼ 3 개의 R21 로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬렌기, 1 ∼ 3 개의 R21 로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬렌기, 또는 1 ∼ 3 개의 R21 로 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 8 원 헤테로시클로알킬렌기이다 ;
L2 는, 그 양단의 Ar2 또는 -NR7R8 과, 각각 임의의 위치에서 결합해도 된다 ;
L2 의 임의의 위치에 있는 1 개의 sp3 탄소 원자는, -O-, 또는 -NR22- 의 구조로 치환되어 있어도 된다 ;
R21 은, 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시기, 옥소기, 시아노기, 1,1-시클로프로필리덴기, 옥세타닐리덴기, 카르복시기, 카르복사마이드기, 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기, (C1-3 알콕시) C1-3 알킬기, (C1-3 알콕시) C1-3 알콕시기, (하이드록시) C1-6 알킬기, (카르복시) C1-3 알킬기, (카르복시) C1-3 알콕시기, (C1-3 알콕시)카르보닐기, (C1-3 알콕시카르보닐) C1-3 알킬기, (C1-6 알킬아미노)카르보닐기, 디(C1-3 알킬)아미노카르보닐기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 페녹시기를 나타낸다 ;
R22 는, 수소 원자 또는 C1-3 알킬기이다 ;
L2 와 R7 은, 단결합, -O-, -S(=O)n-, 또는 -NR23- 을 개재하여 결합하여, L2 와 R7 이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하는 4 ∼ 8 원의 고리를 형성해도 되고, 또한 그 고리는, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자, 또는 1 ∼ 2 개의 하이드록시기로 치환되어 있어도 된다 ;
n 은, 0 ∼ 2 의 정수 (整數) 를 나타낸다 ;
R23 은, 수소 원자 또는 C1-3 알킬기이다 ;
L2 와 R4 가 Ar2 상의 이웃하는 원자에 결합하고 있는 경우, 그것들이 결합하는 Ar2 의 원자와 하나로 되어 단결합, 또는, -O- 를 개재하여 5 ∼ 8 원의 고리를 형성해도 된다 ;
R7 은, 수소 원자, 또는 C1-3 알킬기이다 ;
R7 과 Ar2 의 원자는, 단결합을 개재하여 결합하여, 5 ∼ 8 원의 고리를 형성해도 된다 ;
R8 은, 수소 원자, C1-6 알킬기, 아다만틸기, C1-6 시클로알킬기, 시아노메틸기, 옥세타닐기, (C1-3 알킬아미노)카르보닐메틸기, 디(C1-3 알킬)아미노카르보닐메틸기, (C1-3 알킬아미노) C1-8 알킬기, 디(C1-3 알킬)아미노 C1-8 알킬기, (하이드록시) C1-8 알킬기, (카르복시) C1-3 알킬기, (C1-3 알콕시카르보닐) C1-3 알킬기, 또는 (C1-3 알콕시) C1-3 알킬기이다 ;
R7 과 R8 이 서로, 단결합, -O-, -S(=O)m-, 또는 -NR41- 을 개재하여 결합하여, 3 ∼ 8 원의 고리를 형성해도 되고, 또한 그 고리는, 아미노기, 옥소기, 또는 C1-3 알킬기로 치환되어 있어도 된다 ;
m 은, 0 ∼ 2 의 정수를 나타낸다 ;
R41 은, 수소 원자, 또는 C1-3 알킬기이다.]
[2] X1, X2, 및 X3 이 CH 인, [1] 에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
[3] R1 이 시아노기인, [1] 또는 [2] 에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
[4] R1 이 불소 원자인, [1] 또는 [2] 에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
[5] Ar1 의 함질소 헤테로아릴 고리가,
[화학식 2]
Figure pct00002
인, [1] ∼ [4] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
[6] L1 이 -O- 인, [1] ∼ [5] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
[7] L1 이 -CO- 인, [1] ∼ [5] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
[8] L1 이 -CH2- 인, [1] ∼ [5] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
[9] R2 가 메틸기인, [1] ∼ [8] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
[10] R3 이, C3-8 시클로알킬기, 3 ∼ 8 원 헤테로시클로알킬옥시기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬옥시기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 디(C1-6 알킬)아미노기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)아미노기, 1 ∼ 4 개의 R32 로 치환되어 있어도 되는 3 ∼ 8 원 헤테로시클로알킬기, 1 ∼ 4 개의 R32 로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 또는 1 ∼ 4 개의 R32 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기인, [1] ∼ [9] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
[11] R31 이, 할로겐 원자, 시클로프로필리덴기, C1-4 알콕시기인, [1] ∼ [10] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
[12] R32 가, 할로겐 원자, 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기, 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알콕시기, 옥소기, 시아노기인, [1] ∼ [11] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
[13] Ar2 의 헤테로아릴 고리가,
[화학식 3]
Figure pct00003
인, [1] ∼ [12] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
[14] L2 가, 1 ∼ 2 개의 R21 로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌기인, [1] ∼ [13] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
[15] L2 가 -CH2- 인, [1] ∼ [13] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
[16] L2 가 -CH2CH2- 인, [1] ∼ [13] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
[17] R7 이 수소 원자인, [1] ∼ [16] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
[18] R8 이 수소 원자인, [1] ∼ [17] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
[19] 식 (I) 로 나타내는 화합물이, 이하의 (1) ∼ (150) 에서 선택되는, [1] 에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
(1) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리딘-4-일)옥시벤조니트릴
(2) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(3) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-5-피리딘-2-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(4) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(5-메틸피리딘-2-일)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(5) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(6) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-[5-(3-플루오로페닐)-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(7) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-(5-시클로프로필-2-메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(8) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(2-메틸프로필)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(9) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-5-프로판-2-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(10) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-5-프로필피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(11) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-(5-시클로부틸-2-메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(12) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리딘-4-일)옥시벤조니트릴
(13) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-6-피롤리딘-1-일피리딘-4-일)옥시벤조니트릴
(14) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-6-피리딘-2-일피리딘-4-일)옥시벤조니트릴
(15) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-프로필피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(16) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-프로판-2-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(17) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-6-피롤리딘-1-일피리딘-4-일)옥시벤조니트릴
(18) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(19) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(5-시클로부틸-2-메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(20) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(21) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-6-페닐피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴
(22) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(6-페닐피리다진-4-일)옥시벤조니트릴
(23) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-피리딘-2-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(24) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-(5-에틸-2-메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(25) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(26) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(5-에틸-2-메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(27) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[6-(2-시아노페닐)-2-메틸피리미딘-4-일]옥시벤조니트릴
(28) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-(2,5-디메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(29) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(30) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(5-시클로프로필-2-메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(31) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(5-부틸-2-메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(32) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(5-에틸-2-메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(33) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(5-시클로프로필-2-메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(34) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-(5-에틸-2-메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(35) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-(5-시클로프로필-2-메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(36) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리딘-4-일)옥시벤조니트릴
(37) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리딘-4-일)옥시벤조니트릴
(38) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-5-프로필피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(39) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-5-프로판-2-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(40) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-프로필피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(41) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-프로판-2-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(42) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(5-tert-부틸-2-메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(43) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-6-피리딘-2-일피리딘-4-일)옥시벤조니트릴
(44) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(45) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(46) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(5-시클로펜틸-2-메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(47) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-피리딘-2-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(48) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[5-(3-플루오로페닐)-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(49) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-[(2S)-2-(디플루오로메틸)모르폴린-4-일]-6-메틸피리딘-4-일]옥시벤조니트릴
(50) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(옥산-4-일)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(51) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-[(2R)-2-(디플루오로메틸)모르폴린-4-일]-6-메틸피리딘-4-일]옥시벤조니트릴
(52) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-6-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리딘-4-일]옥시벤조니트릴
(53) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-6-피페리딘-1-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴
(54) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-6-피롤리딘-1-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴
(55) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-6-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-4-일]옥시벤조니트릴
(56) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]-6-메틸피리딘-4-일]옥시벤조니트릴
(57) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-6-(프로판-2-일아미노)피리딘-4-일]옥시벤조니트릴
(58) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-4-일]옥시벤조니트릴
(59) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-4-일]옥시벤조니트릴
(60) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-5-피페리딘-1-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(61) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(62) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-[5-(디메틸아미노)-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(63) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(64) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-6-피리딘-2-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴
(65) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-5-피리딘-2-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(66) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-5-피페리딘-1-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(67) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(68) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-[5-(디메틸아미노)-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(69) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(4-메틸피리딘-2-일)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(70) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[5-(디에틸아미노)-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(71) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[5-(디에틸아미노)-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(72) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-6-피롤리딘-1-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴
(73) 4-[5-(아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-6-피롤리딘-1-일피리미딘-4-일]옥시벤조니트릴
(74) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[6-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-메틸피리미딘-4-일]옥시벤조니트릴
(75) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[6-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-메틸피리미딘-4-일]옥시벤조니트릴
(76) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-(6-피페리딘-1-일피리다진-4-일)옥시벤조니트릴
(77) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시]벤조니트릴
(78) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-[5-(디에틸아미노)-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(79) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-[메틸(2-메틸프로필)아미노]피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(80) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[5-[시클로프로필메틸(메틸)아미노]-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(81) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-[메틸(프로필)아미노]피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(82) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-5-모르폴린-4-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
(83) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-[메틸(프로판-2-일)아미노]피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(84) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[5-[2,2-디플루오로에틸(메틸)아미노]-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(85) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(86) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-6-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]피리미딘-4-일]옥시벤조니트릴
(87) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[3-메틸-1-(2-메틸프로필)피라졸-4-일]옥시벤조니트릴
(88) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[3-메틸-1-(2-메틸프로필)피라졸-4-일]옥시벤조니트릴
(89) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(90) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(91) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(92) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-메틸피리딘-4-일]옥시벤조니트릴
(93) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-메틸피리딘-4-일]옥시벤조니트릴
(94) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(3-메틸-1-피리딘-2-일피라졸-4-일)옥시벤조니트릴
(95) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(3-메틸-1-피리딘-2-일피라졸-4-일)옥시벤조니트릴
(96) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]옥시벤조니트릴
(97) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[5-[에틸(프로판-2-일)아미노]-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(98) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-6-(2-메틸프로폭시)피리미딘-4-일]옥시벤조니트릴
(99) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[6-(디에틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]옥시벤조니트릴
(100) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]피리미딘-4-일]옥시벤조니트릴
(101) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]피리미딘-4-일]옥시벤조니트릴
(102) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-6-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]피리미딘-4-일]옥시벤조니트릴
(103) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(104) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[5-[2,2-디플루오로에틸(에틸)아미노]-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(105) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[5-[2,2-디플루오로에틸(에틸)아미노]-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(106) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(107) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[1-(2-메틸프로필)피라졸-4-일]옥시벤조니트릴
(108) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(1-피리딘-2-일피라졸-4-일)옥시벤조니트릴
(109) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[1-(2,2-디메틸프로필)-3-메틸피라졸-4-일]옥시벤조니트릴
(110) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(1,3-티아졸-4-일)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(111) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[3-에틸-1-(2-메틸프로필)피라졸-4-일]옥시벤조니트릴
(112) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[1-(2-메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]옥시벤조니트릴
(113) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(114) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(5-메틸-1,3-티아졸-4-일)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
(115) 2-[2-[4-플루오로-2-[3-메틸-1-(2-메틸프로필)피라졸-4-일]옥시페닐]피리미딘-5-일]에탄아민
(116) 5-[2-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-5-플루오로페녹시]-N,N-디에틸-1-메틸피라졸-3-아민
(117) 2-[6-[4-플루오로-2-(2-메틸-5-모르폴린-4-일피라졸-3-일)옥시페닐]피리딘-3-일]에탄아민
(118) 2-[2-[4-플루오로-2-(2-메틸-5-피리딘-2-일피라졸-3-일)옥시페닐]피리미딘-5-일]에탄아민
(119) 2-[2-[4-플루오로-2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일피라졸-3-일)옥시페닐]피리미딘-5-일]에탄아민
(120) 2-[6-[4-플루오로-2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일피라졸-3-일)옥시페닐]피리딘-3-일]에탄아민
(121) 5-[2-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-5-플루오로페녹시]-N-(2,2-디플루오로에틸)-N,1-디메틸피라졸-3-아민
(122) 5-[2-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-5-플루오로페녹시]-N-(2,2-디플루오로에틸)-N,1-디메틸피라졸-3-아민
(123) 5-[2-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-5-플루오로페녹시]-N-(2,2-디플루오로에틸)-N-에틸-1-메틸피라졸-3-아민
(124) 5-[2-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-5-플루오로페녹시]-N-(2,2-디플루오로에틸)-N-에틸-1-메틸피라졸-3-아민
(125) 5-[2-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-5-플루오로페녹시]-N,N-디에틸-1-메틸피라졸-3-아민
(126) 5-[2-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-5-플루오로페녹시]-N,N,1-트리메틸피라졸-3-아민
(127) 2-[6-[4-플루오로-2-[2-메틸-5-(옥산-4-일)피라졸-3-일]옥시페닐]피리딘-3-일]에탄아민
(128) [2-[4-플루오로-2-(2-메틸-5-프로판-2-일피라졸-3-일)옥시페닐]피리미딘-5-일]메탄아민
(129) 2-[2-[4-플루오로-2-(2-메틸-5-프로판-2-일피라졸-3-일)옥시페닐]피리미딘-5-일]에탄아민
(130) 2-[6-[4-플루오로-2-(2-메틸-5-프로판-2-일피라졸-3-일)옥시페닐]피리딘-3-일]에탄아민
(131) 2-[6-[2-(5-시클로프로필-2-메틸피라졸-3-일)옥시-4-플루오로페닐]피리딘-3-일]에탄아민
(132) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(5-에틸-2-메틸피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴
(133) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(5-에틸-2-메틸피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴
(134) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-모르폴린-4-일피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴
(135) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-모르폴린-4-일피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴
(136) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-5-모르폴린-4-일피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴
(137) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(5-tert-부틸-2-메틸피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴
(138) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(5-tert-부틸-2-메틸피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴
(139) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[5-(디에틸아미노)-2-메틸피라졸-3-카르보닐]벤조니트릴
(140) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(1-피리딘-2-일피라졸-4-카르보닐)벤조니트릴
(141) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리딘-4-카르보닐)벤조니트릴
(142) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[5-(디메틸아미노)-2-메틸피라졸-3-카르보닐]벤조니트릴
(143) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[5-(디메틸아미노)-2-메틸피라졸-3-카르보닐]벤조니트릴
(144) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[5-(디에틸아미노)-2-메틸피라졸-3-카르보닐]벤조니트릴
(145) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-피페리딘-1-일피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴
(146) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-피페리딘-1-일피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴
(147) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴
(148) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴
(149) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[5-[2,2-디플루오로에틸(에틸)아미노]-2-메틸피라졸-3-카르보닐]벤조니트릴
(150) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[5-[2,2-디플루오로에틸(에틸)아미노]-2-메틸피라졸-3-카르보닐]벤조니트릴
[20] 청구항 1 ∼ 19 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 포함하는, 의약 조성물.
[21] 청구항 1 ∼ 19 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 포함하는, TRPC6 채널 저해 활성을 갖는 의약 조성물.
[22] 청구항 1 ∼ 19 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 포함하는, 네프로제 증후군, 막성 신증, 급성 신부전, 패혈증, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 폐고혈압증, 급성 폐장애, 심부전, 악성 종양, 또는 근디스트로피의 치료약 또는 예방약.
본 발명에 의하면, TRPC6 저해 작용을 갖는 신규 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 그리고 그것들을 포함하는 의약 조성물 및 TRPC6 이 관여하는 질환의 치료약 또는 예방약이 제공된다.
본 명세서에서 단독 또는 조합하여 사용되는 용어를 이하에 설명한다. 특별한 기재가 없는 한, 각 치환기의 설명은, 각 부위에 있어서 공통되는 것으로 한다. 또, 치환기 및 변수의 조합은, 그러한 조합이 화학적으로 안정적인 화합물을 가져오는 경우에만 허용된다. 치환기 자신이 2 개 이상의 기로 치환되는 경우, 이들 다수의 기는, 안정적인 구조가 생성되는 한, 동일한 탄소 또는 상이한 탄소에 존재할 수 있다.
본 발명에 있어서, 탄소 원자의 오른쪽에 있는 숫자가 탄소수의 수를 나타내고, 예를 들어 「C1-6」 이면 「탄소수 1 ∼ 6」 의 것을 나타낸다. 예를 들어, 「C1-4 알킬기」 는, 알킬기의 탄소수가 1 내지 4 인 것을 의미한다. 다른 기에 있어서의 탄소수의 취급도 동일하다. 또한, 예를 들어 「(C1-3 알킬)카르보닐기」 등의 기재에 있어서, C1-3 의 탄소수는 괄호 안의 C1-3 알킬의 탄소수를 나타내고, 카르보닐의 탄소는 고려되지 않는다. 유사한 표현에 있어서의 탄소수의 계산 방법도 동일하다. 또 특별한 기재가 없는 한, 치환기의 명명 방법은, 관능기의 말단 부분으로부터 명명하고, 이어서 결합점을 향하여 인접하는 관능기를 명명하여 실시하는 것으로 한다.
본 발명에 있어서, 「할로겐 원자」 는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 및 요오드 원자를 의미한다.
본 발명에 있어서, 「알킬기」 는, 포화의 직사슬 또는 분지형의 지방족 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, 1-에틸프로필기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 네오펜틸기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 및 2-에틸부틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「시클로알킬기」 란, 포화 또는 부분적으로 불포화의 단고리형 또는 다고리형의 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 및 시클로옥틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「헤테로시클로알킬기」 는, 포화 또는 부분적으로 불포화의 단고리형 또는 다고리형의 탄화수소 고리에 있어서, 1 이상의 탄소 원자가, O, S 및 N 에서 선택되는 헤테로 원자에 의해 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 헤테로시클로알킬기로는, 아지리디노기, 아제티디노기, 옥세타닐기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 테트라하이드로피라닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「알콕시기」, 「시클로알킬옥시기」, 「헤테로시클로알킬옥시기」 는, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기로 치환된 옥시기를 의미한다.
본 발명에 있어서, 「(알콕시)알콕시기」, 「(카르복시)알콕시기」 는, 알콕시기, 카르복시기로 치환된 알콕시기를 의미한다. 예를 들어, 「(C1-3 알콕시) C1-3 알콕시기」 는, 탄소수 1 ∼ 3 의 알콕시기로 치환된, 탄소수 1 ∼ 3 의 알콕시기를 의미한다.
본 발명에 있어서, 「(알콕시)카르보닐기」 는, 알콕시기로 치환된 카르보닐기를 의미한다. 예를 들어, 「(C1-3 알콕시)카르보닐기」 는, 탄소수 1 ∼ 3 의 알콕시기로 치환된 카르보닐기를 의미한다.
본 발명에 있어서, 「(알킬)아미노기」, 「(시클로알킬)아미노기」, 「(헤테로시클로알킬)아미노기」 는, 각각 1 개의 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기로 치환된 아미노기를 의미한다. 예를 들어, 「(C3-8 헤테로시클로알킬)아미노기」 는, 3 ∼ 8 원의 헤테로시클로알킬기로 치환된 아미노기를 의미한다.
본 발명에 있어서, 「디(알킬)아미노기」 는, 동일 또는 상이한 2 개의 알킬기로 치환된 아미노기를 의미한다. 예를 들어, 「디(C1-6 알킬)아미노기」 는, 탄소수 1 ∼ 6 의 동일 또는 상이한 2 개의 알킬기로 치환된 아미노기를 의미한다.
본 발명에 있어서, 「(알킬카르보닐)아미노기」 는, 1 개의 알킬카르보닐기로 치환된 아미노기를 의미한다. 예를 들어, 「(C1-3 알킬)카르보닐아미노기」 는, 1 개의 (C1-3 알킬)카르보닐기로 치환된 아미노기를 의미한다.
본 발명에 있어서, 「(알킬아미노)카르보닐기」 는, 알킬아미노기로 치환된 카르보닐기를 의미한다. 동일하게 「디(알킬)아미노카르보닐기」 는, 디(알킬)아미노기로 치환된 카르보닐기를 의미한다.
본 발명에 있어서, 「알콕시알킬기」, 「알콕시카르보닐알킬기」, 「디(알킬)아미노알킬기」, 「하이드록시알킬기」, 「카르복시알킬기」 는, 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 디(알킬)아미노기, 하이드록시기 및 카르복시기로 치환된 알킬기를 의미한다. 또 「디(알킬)아미노카르보닐메틸기」 는, 디(알킬)아미노카르보닐기로 치환된 메틸기를 의미한다.
본 발명에 있어서 「알킬렌기」 란, 상기 「알킬기」 로부터 임의의 위치의 수소 원자를 추가로 1 개 제거하여 유도되는 2 가의 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸렌기, 에틸렌기, n-프로필렌기, 이소프로필렌기, n-부틸렌기, 이소부틸렌기, n-펜틸렌기, n-헥실렌기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「시클로알킬렌기」 란, 상기 「시클로알킬기」 로부터 임의의 위치의 수소 원자를 추가로 1 개 제거하여 유도되는 2 가의 기를 의미한다. 예를 들어, 시클로프로필렌기, 시클로부틸렌기, 시클로헥실렌기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「헤테로시클로알킬렌기」 란, 상기 「헤테로시클로알킬기」 로부터 임의의 위치의 수소 원자를 추가로 1 개 제거하여 유도되는 2 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서 「치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기」 란, 치환 가능한 위치에 1 또는 복수의 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 나타낸다. 치환기가 복수 존재하는 경우, 각 치환기는, 동일해도 되고 상이해도 된다. 유사한 표현에 있어서도 동일한 의미를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 「아릴기」 는, 탄소수 6 ∼ 10 의 단고리성 또는 2 고리성의 방향족 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 인데닐기 및 아줄레닐기 등을 들 수 있다. 「아릴 고리」 는, 아릴기의 고리 부분을 가리킨다.
본 발명에 있어서, 「헤테로아릴기」 는, O, S, 및 N 에서 선택되는 1 ∼ 5 개의 헤테로 원자를 갖는 5 ∼ 10 원의 단고리성 또는 2 고리성의 방향족 복소 고리기를 의미한다. 헤테로아릴기로는, 피리딜기, 피라질기, 피리미딜기, 피리다질기, 푸릴기, 티에닐기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 벤조티아졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 피라닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 트리아지닐기, 트리아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조이소옥사졸릴기 등을 들 수 있다. 「헤테로아릴 고리」 는, 헤테로아릴기의 고리 부분을 가리킨다. 「함질소 헤테로아릴 고리」 는 헤테로아릴 고리 중, 고리 상에 N 을 1 이상 포함하는 것을 의미한다.
식 (I) 에 있어서, X1, X2, 및 X3 은, 독립적으로, CH, N 또는 CY 이고, X1, X2 및 X3 중 적어도 1 개는 CH 또는 CY 이다. 바람직하게는, X1, X2, 및 X3 이 CH 이다.
Y 는 할로겐 원자, 또는 메틸기이다.
식 (I) 에 있어서, R1 은, 시아노기, 불소 원자, 혹은 염소 원자이다. 바람직하게는, 시아노기 또는 불소 원자이다.
식 (I) 에 있어서, 링커 L1 은, -O-, -S-, -SO-, -CH(R11)-, -C(=CH2)-, -CO-, 1,1-시클로프로필리덴기, 또는 -NR12- 이다. 바람직하게는, -O-, -S-, -CH(R11)-, -CO-, 또는 -NR12- 이고, 보다 바람직하게는, -O-, -CO-, 또는 -CH2- 이다.
R11 은, 수소 원자, 하이드록시기, 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기, 또는 1 ∼ 2 의 시아노기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알콕시기이다.
R12 는, 수소 원자, 또는 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기이다.
식 (I) 에 있어서, Ar1 은, 1 ∼ 3 의 R2 로 치환되어 있어도 되는 함질소 헤테로아릴 고리이다. 바람직하게는, 이하의 구조이다.
[화학식 4]
Figure pct00004
R2 는, 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노기, 또는 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬기이다. 바람직하게는, 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기이다. R2 와 R3 이, Ar1 상의 이웃하는 원자에 결합하고 있는 경우, 단결합 또는 -O- 를 개재하여 R2 와 R3 이 결합하고, 그것들이 결합하는 Ar1 의 원자와 하나로 되어, 5 ∼ 7 원의 고리를 형성해도 된다.
식 (I) 에 있어서, R3 은, 수소 원자, 할로겐 원자, 아미노기, 시아노기, 카르복시기, (C1-3 알킬카르보닐)아미노기, (C1-6 알킬아미노)카르보닐기, 디(C1-3 알킬)아미노카르보닐기, (C1-3 알콕시)카르보닐기, (C3-8 시클로알킬)아미노기, (C3-8 헤테로시클로알킬)아미노기, C3-8 시클로알킬기, 3 ∼ 8 원 헤테로시클로알킬옥시기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬옥시기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 디(C1-6 알킬)아미노기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)아미노기, 1 ∼ 4 개의 R32 로 치환되어 있어도 되는 3 ∼ 8 원 헤테로시클로알킬기, 1 ∼ 4 개의 R32 로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 또는 1 ∼ 4 개의 R32 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이다.
R31 은, 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시기, 시클로프로필리덴기, 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 3 ∼ 8 원 헤테로시클로알킬기, 옥세타닐리덴기, C1-4 알콕시기, 또는 3 ∼ 8 원 시클로알킬옥시기이다.
R32 는, 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시기, 아세틸아미노기, 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기, 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알콕시기, 옥소기, 시아노기, 카르복시기, (C1-3 알콕시)카르보닐기, (C1-3 알킬)술포닐기, 카르복사마이드기, 또는 벤질옥시기이다.
식 (I) 에 있어서, 바람직한 R3 은, C3-8 시클로알킬기, 3 ∼ 8 원 헤테로시클로알킬옥시기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬옥시기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 디(C1-6 알킬)아미노기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)아미노기, 1 ∼ 4 개의 R32 로 치환되어 있어도 되는 3 ∼ 8 원 헤테로시클로알킬기, 1 ∼ 4 개의 R32 로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 또는 1 ∼ 4 개의 R32 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이다.
바람직한 R31 은, 할로겐 원자, 시클로프로필리덴기, C1-4 알콕시기이다.
바람직한 R32 는, 할로겐 원자, 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기, 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알콕시기, 옥소기, 또는 시아노기이다.
식 (I) 에 있어서, Ar2 는, 1 ∼ 4 의 R4 로 치환되어 있어도 되는 아릴 고리, 또는 1 ∼ 4 의 R4 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴 고리이다. 바람직하게는, 1 ∼ 4 의 R4 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴 고리이고, 보다 바람직하게는 하기의 구조와 같은 치환 양식인 피리딘 고리 또는 피리미딘 고리이다.
[화학식 5]
Figure pct00005
R4 는, 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시기, 카르복시기, 시아노기, 시아노메틸기, 아미노기, 디(C1-3 알킬)아미노기, 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기, 또는 C1-3 알콕시기이다.
식 (I) 에 있어서, L2 는, 단결합, 1 ∼ 3 개의 R21 로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬렌기, 1 ∼ 3 개의 R21 로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬렌기, 또는 1 ∼ 3 개의 R21 로 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 8 원 헤테로시클로알킬렌기이다. L2 는, 그 양단의 Ar2 및 -NR7R8 과, 각각 임의의 위치에서 결합해도 된다. 또, L2 의 임의의 위치에 있는 1 개의 sp3 탄소 원자는, -O-, 또는 -NR22- 의 구조로 치환되어 있어도 된다. 바람직한 L2 는, 1 ∼ 2 개의 R21 로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌기이고, 보다 바람직하게는, -CH2- 또는 -CH2CH2- 이다.
R21 은, 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시기, 옥소기, 시아노기, 1,1-시클로프로필리덴기, 옥세타닐리덴기, 카르복시기, 카르복사마이드기, 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기, (C1-3 알콕시) C1-3 알킬기, (C1-3 알콕시) C1-3 알콕시기, (하이드록시) C1-6 알킬기, (카르복시) C1-3 알킬기, (카르복시) C1-3 알콕시기, (C1-3 알콕시)카르보닐기, (C1-3 알콕시카르보닐) C1-3 알킬기, (C1-6 알킬아미노)카르보닐기, 디(C1-3 알킬)아미노카르보닐기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 페녹시기이다. 바람직한 R21 은, 할로겐 원자, 하이드록시기, 옥소기, 옥세타닐리덴기, 또는 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기이고, 보다 바람직하게는, 할로겐 원자, 또는 하이드록시기이다.
R22 는, 수소 원자 또는 C1-3 알킬기이다.
L2 와 R7 은, 단결합, -O-, -S(=O)n-, 또는 -NR23- 을 개재하여 결합하여, L2 와 R7 이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하는 4 ∼ 8 원의 고리를 형성해도 되고, 또한 그 고리는, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자, 또는 1 ∼ 2 개의 하이드록시기로 치환되어 있어도 된다. 여기서, n 은, 0 ∼ 2 의 정수를 나타낸다.
R23 은, 수소 원자, 또는 C1-3 알킬기이다.
L2 와 R4 가 Ar2 상의 이웃하는 원자에 결합하고 있는 경우, 그것들이 결합하는 Ar2 의 원자와 하나로 되어, 단결합, 또는 -O- 를 개재하여 5 ∼ 8 원의 고리를 형성해도 된다.
식 (I) 에 있어서, R7 은, 수소 원자, 또는 C1-3 알킬기이고, 보다 바람직하게는, 수소 원자이다. R7 과 Ar2 의 원자는, 단결합을 개재하여 결합하여, 5 ∼ 8 원의 고리를 형성해도 된다.
식 (I) 에 있어서, R8 은, 수소 원자, C1-6 알킬기, 아다만틸기, C1-6 시클로알킬기, 시아노메틸기, 옥세타닐기, (C1-3 알킬아미노)카르보닐메틸기, 디(C1-3 알킬)아미노카르보닐메틸기, (C1-3 알킬아미노) C1-8 알킬기, 디(C1-3 알킬)아미노 C1-8 알킬기, (하이드록시) C1-8 알킬기, (카르복시) C1-3 알킬기, (C1-3 알콕시카르보닐) C1-3 알킬기, 또는 (C1-3 알콕시) C1-3 알킬기이다. 보다 바람직한 R8 은, 수소 원자이다.
R7 과 R8 이 서로, 단결합, -O-, -S(=O)m-, 또는 -NR41- 을 개재하여 결합하여, 3 ∼ 8 원의 고리를 형성해도 되고, 또한 그 고리는, 아미노기, 옥소기, 또는 C1-3 알킬기로 치환되어 있어도 된다. 여기서, m 은, 0 ∼ 2 의 정수를 나타낸다.
R41 은, 수소 원자, 또는 C1-3 알킬기이다.
본 발명 화합물 중에서도, 다음의 화합물군이 바람직하다.
즉, 식 (I) 에 있어서,
X1, X2, 및 X3 이 CH 이고,
R1 은, 시아노기 또는 불소 원자이고,
링커 L1 은, -O-, -CO-, 또는 -CH2- 이고,
Ar1 은, 이하의 구조이고,
[화학식 6]
Figure pct00006
R2 는, 메틸기이고,
R3 은, C3-8 시클로알킬기, 3 ∼ 8 원 헤테로시클로알킬옥시기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬옥시기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 디(C1-6 알킬)아미노기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)아미노기, 1 ∼ 4 개의 R32 로 치환되어 있어도 되는 3 ∼ 8 원 헤테로시클로알킬기, 1 ∼ 4 개의 R32 로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 또는 1 ∼ 4 개의 R32 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이고,
R31 은, 할로겐 원자, 시클로프로필리덴기, C1-4 알콕시기이고,
R32 는, 할로겐 원자, 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기, 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알콕시기, 옥소기, 시아노기이고,
Ar2 는, 하기의 구조에 나타내는 치환 양식인 피리딘 고리 또는 피리미딘 고리이고,
[화학식 7]
Figure pct00007
L2 는, -CH2-, 또는 -CH2CH2- 이고,
R7 은, 수소 원자이고,
R8 은, 수소 원자인 화합물군이다.
식 (I) 의 화합물의 구체예로서, 하기 표 1 에 나타내는 화합물을 들 수 있다.
[표 1-1]
Figure pct00008
[표 1-2]
Figure pct00009
[표 1-3]
Figure pct00010
[표 1-4]
Figure pct00011
[표 1-5]
Figure pct00012
[표 1-6]
Figure pct00013
[표 1-7]
Figure pct00014
[표 1-8]
Figure pct00015
[표 1-9]
Figure pct00016
[표 1-10]
Figure pct00017
[표 1-11]
Figure pct00018
[표 1-12]
Figure pct00019
[표 1-13]
Figure pct00020
[표 1-14]
Figure pct00021
[표 1-15]
Figure pct00022
[표 1-16]
Figure pct00023
[표 1-17]
Figure pct00024
[표 1-18]
Figure pct00025
[표 1-19]
Figure pct00026
[표 1-20]
Figure pct00027
[표 1-21]
Figure pct00028
[표 1-22]
Figure pct00029
[표 1-23]
Figure pct00030
[표 1-24]
Figure pct00031
[표 1-25]
Figure pct00032
[표 1-26]
Figure pct00033
[표 1-27]
Figure pct00034
[표 1-28]
Figure pct00035
[표 1-29]
Figure pct00036
[표 1-30]
Figure pct00037
[표 1-31]
Figure pct00038
[표 1-32]
Figure pct00039
[표 1-33]
Figure pct00040
[표 1-34]
Figure pct00041
[표 1-35]
Figure pct00042
[표 1-36]
Figure pct00043
[표 1-37]
Figure pct00044
[표 1-38]
Figure pct00045
[표 1-39]
Figure pct00046
[표 1-40]
Figure pct00047
[표 1-41]
Figure pct00048
[표 1-42]
Figure pct00049
[표 1-43]
Figure pct00050
[표 1-44]
Figure pct00051
[표 1-45]
Figure pct00052
[표 1-46]
Figure pct00053
[표 1-47]
Figure pct00054
[표 1-48]
Figure pct00055
[표 1-49]
Figure pct00056
[표 1-50]
Figure pct00057
[표 1-51]
Figure pct00058
[표 1-52]
Figure pct00059
[표 1-53]
Figure pct00060
[표 1-54]
Figure pct00061
[표 1-55]
Figure pct00062
[표 1-56]
Figure pct00063
[표 1-57]
Figure pct00064
[표 1-58]
Figure pct00065
[표 1-59]
Figure pct00066
[표 1-60]
Figure pct00067
[표 1-61]
Figure pct00068
[표 1-62]
Figure pct00069
[표 1-63]
Figure pct00070
[표 1-64]
Figure pct00071
[표 1-65]
Figure pct00072
[표 1-66]
Figure pct00073
[표 1-67]
Figure pct00074
[표 1-68]
Figure pct00075
[표 1-69]
Figure pct00076
[표 1-70]
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[표 1-71]
Figure pct00078
[표 1-72]
Figure pct00079
[표 1-73]
Figure pct00080
[표 1-74]
Figure pct00081
[표 1-75]
Figure pct00082
[표 1-76]
Figure pct00083
[표 1-77]
Figure pct00084
[표 1-78]
Figure pct00085
[표 1-79]
Figure pct00086
[표 1-80]
Figure pct00087
[표 1-81]
Figure pct00088
[표 1-82]
Figure pct00089
[표 1-83]
Figure pct00090
[표 1-84]
Figure pct00091
[표 1-85]
Figure pct00092
[표 1-86]
Figure pct00093
[표 1-87]
Figure pct00094
[표 1-88]
Figure pct00095
[표 1-89]
Figure pct00096
[표 1-90]
Figure pct00097
[표 1-91]
Figure pct00098
[표 1-92]
Figure pct00099
[표 1-93]
Figure pct00100
[표 1-94]
Figure pct00101
[표 1-95]
Figure pct00102
[표 1-96]
Figure pct00103
[표 1-97]
Figure pct00104
[표 1-98]
Figure pct00105
[표 1-99]
Figure pct00106
[표 1-100]
Figure pct00107
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Figure pct00108
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[표 1-103]
Figure pct00110
[표 1-104]
Figure pct00111
[표 1-105]
Figure pct00112
[표 1-106]
Figure pct00113
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Figure pct00114
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Figure pct00115
[표 1-109]
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[표 1-110]
Figure pct00117
[표 1-111]
Figure pct00118
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Figure pct00119
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[표 1-114]
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[표 1-115]
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[표 1-116]
Figure pct00123
[표 1-117]
Figure pct00124
[표 1-118]
Figure pct00125
[표 1-119]
Figure pct00126
[표 1-120]
Figure pct00127
[표 1-121]
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[표 1-122]
Figure pct00129
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Figure pct00130
[표 1-124]
Figure pct00131
[표 1-125]
Figure pct00132
[표 1-126]
Figure pct00133
[표 1-127]
Figure pct00134
[표 1-128]
Figure pct00135
[표 1-129]
Figure pct00136
[표 1-130]
Figure pct00137
[표 1-131]
Figure pct00138
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Figure pct00139
[표 1-133]
Figure pct00140
[표 1-134]
Figure pct00141
[표 1-135]
Figure pct00142
[표 1-136]
Figure pct00143
[표 1-137]
Figure pct00144
[표 1-138]
Figure pct00145
[표 1-139]
Figure pct00146
[표 1-140]
Figure pct00147
[표 1-141]
Figure pct00148
[표 1-142]
Figure pct00149
[표 1-143]
Figure pct00150
[표 1-144]
Figure pct00151
[표 1-145]
Figure pct00152
[표 1-146]
Figure pct00153
[표 1-147]
Figure pct00154
[표 1-148]
Figure pct00155
[표 1-149]
Figure pct00156
[표 1-150]
Figure pct00157
[표 1-151]
Figure pct00158
[표 1-152]
Figure pct00159
[표 1-153]
Figure pct00160
[표 1-154]
Figure pct00161
[표 1-155]
Figure pct00162
[표 1-156]
Figure pct00163
[표 1-157]
Figure pct00164
[표 1-158]
Figure pct00165
[표 1-159]
Figure pct00166
[표 1-160]
Figure pct00167
[표 1-161]
Figure pct00168
[표 1-162]
Figure pct00169
[표 1-163]
Figure pct00170
[표 1-164]
Figure pct00171
[표 1-165]
Figure pct00172
[표 1-166]
Figure pct00173
[표 1-167]
Figure pct00174
[표 1-168]
Figure pct00175
[표 1-169]
Figure pct00176
[표 1-170]
Figure pct00177
[표 1-171]
Figure pct00178
[표 1-172]
Figure pct00179
[표 1-173]
Figure pct00180
[표 1-174]
Figure pct00181
[표 1-175]
Figure pct00182
[표 1-176]
Figure pct00183
이들 중, 바람직한 화합물은, 화합물 번호 2, 6, 7, 9, 11, 17, 21, 25, 26, 30, 32, 33, 46, 50, 62, 65, 66, 69, 70, 82, 93, 100, 101, 112, 113, 115, 120, 130, 133, 137, 138, 149, 150, 153, 157, 159 ~ 162, 164, 170 ~ 177, 179, 180, 182, 183, 185 ~ 187, 197 ~ 199, 202, 204 ~ 206, 211 ~ 213, 215, 225 ~ 233, 237, 238, 241, 246 ~ 250, 253, 254, 258, 260 ~ 262, 264, 266, 267, 272 ~ 278, 285, 287 ~ 289, 293 ~ 296, 299, 301, 306, 310, 312 ~ 315, 317 ~ 321, 324 ~ 329, 333 ~ 338, 341, 344, 346, 348, 360 ~ 367, 370 ~ 376, 378, 379, 381 ~ 384, 388, 390 ~ 394, 396, 398, 399, 401 ~ 407, 413, 426, 429, 430, 432, 434, 439 ~ 441, 444 ~ 448, 454, 458, 459, 461, 467, 469 ~ 471, 477, 482 ~ 485, 493, 496, 498 ~ 503, 505 ~ 510, 517, 521, 522, 525 ~ 527, 529 ~ 532, 536, 541 ~ 544, 550, 562, 575, 587, 592, 599, 604, 609, 610, 619, 621 ~ 629, 634, 637, 642, 644, 651, 652, 655 ~ 657, 668, 670 ~ 672, 691, 695 ~ 697, 701, 702, 704, 706, 708, 711, 714, 715, 718, 724, 734, 735, 737, 742, 743, 748, 754, 758 ~ 760, 765, 767 ~ 770, 772 ~ 775, 786, 787, 795, 799, 801 ~ 803, 808 ~ 812, 822, 823, 826 ~ 828, 832 ~ 835, 842, 848 ~ 850, 854, 856, 857, 859 ~ 861, 866, 872 ~ 878, 900, 903 ~ 910, 912 ~ 916, 932, 935, 937, 945, 948 ~ 953, 955, 957, 958, 963, 966, 968, 969, 972, 975, 977 ~ 980, 983, 985, 987 ~ 992, 996, 1000, 1001, 1010 ~ 1014, 1017, 1018, 1025 ~ 1033, 1035, 1037, 1042 ~ 1049, 1051, 1054, 1057 ~ 1063, 1065, 1066, 1071 ~ 1080, 1086, 1087, 1097, 1106, 1107, 1110, 1120, 1129 ~ 1131, 1135, 1137, 1143 ~ 1145, 1147 ~ 1156, 1167, 1173, 1184 ~ 1187, 1195, 1199, 1202, 1203, 1205 ~ 1208, 1210 ~ 1212, 1214, 1215, 1217 ~ 1219, 1233, 1234, 1237, 1239 ~ 1241, 1243, 1244, 1249, 1255, 1258, 1259, 1279, 1280, 1295, 1296, 1299 ~ 1302, 1304, 1306, 1312, 1316, 1317, 1322 ~ 1325, 1330, 1334, 1335, 1337 ~ 1340, 1346, 1348, 1350, 1354, 1357, 1360, 1361, 1366 ~ 1369, 1371, 1373, 1380, 1387, 1395, 1398 및 1404 의 화합물이고, 보다 바람직하게는, 화합물 번호 173, 175, 176, 182, 185, 199, 202, 228 ~ 230, 237, 250, 254, 258, 260 ~ 262, 264, 272, 274, 275, 277, 285, 288, 289, 293, 295, 299, 310, 317, 319, 324 ~ 329, 361 ~ 364, 367, 371, 390, 391, 393, 394, 402, 439, 440, 444, 445, 447, 448, 454, 459, 461, 470, 471, 541 ~ 543, 592, 599, 609, 621 ~ 623, 652, 655 ~ 658, 671, 672, 697, 706, 754, 758, 769, 770, 773, 775, 786, 787, 795, 801, 802, 810, 811, 812, 826, 827, 832, 833, 835, 842, 849, 856, 857, 859, 860, 866, 874, 875, 877, 907, 912, 937, 948, 953, 955, 958, 963, 966, 972, 975, 977, 979, 980, 987 ~ 991, 1000, 1010, 1012 ~ 1014, 1018, 1025 ~ 1032, 1037, 1042, 1043, 1051, 1061 ~ 1063, 1071 ~ 1074 의 화합물이다.
＜일반적 합성법＞
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염 (이하, 이들을 총칭하여 본 발명 화합물이라고 한다) 은, 하기에 기재되는 합성법을 포함하는, 당해 기술 분야에서 알려져 있는 방법의 조합에 의해 합성할 수 있다. 화학식 중에 기재된 조건으로서의 시약 또는 용매 등은, 본문에도 기재된 바와 같이 예시에 지나지 않는다. 각 치환기는, 필요에 따라, 적절한 보호기로 보호되어 있어도 되고, 적절한 단계에 있어서 보호 또는 탈보호를 실시해도 된다. 또한, 적절한 보호기 및 그 제거 방법은, 이 분야에서 범용되는 각 치환기의 보호기 및 공지된 방법을 채용할 수 있고, 예를 들어, PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS, THIRD EDITION, John Wiley & Sons, Inc. 에 기재되어 있다. 또, 이하의 합성법에 있어서 생성되는 중간체는, 칼럼 크로마토그래피, 재결정 또는 증류 등의 방법을 사용하여 단리 정제해도 되고, 혹은 단리하는 일 없이 그대로 다음의 공정에 사용해도 된다.
이하에 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물의 대표적인 합성법을 설명한다. 또한, 본 발명 화합물의 합성 방법은 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 각 식 중의 기호는 식 (I) 의 정의와 같다.
본 발명 화합물은 몇 가지 합성법으로 제조할 수 있다. 이하에서는, 식 (I) 의 L1 의 구조마다, 그 대표적인 합성법에 대해 설명한다.
식 (I) 에서 L1 이 -NR12- 의 본 발명 화합물일 때, 예를 들어 하기 반응식으로 나타내는 바와 같이, Ar2 고리와 비아릴 구조를 구축한 후, Ar1 고리와 연결하는 방법으로 합성할 수 있다. 즉 (A-I) 을 보론산에스테르 (A-II) 로 변환하고, 스즈키-미야우라 커플링 반응을 실시하여 (A-III) 으로 한 후, Buchwald-Hartwig 아미노화 반응에 의해 (A-IV) 를 얻는다. 이것을 탈보호하여 목적으로 하는 화합물을 합성할 수 있다. 탈보호 후에 아미노기의 수식을 실시하여, 목적 화합물을 합성할 수도 있다.
하기의 반응식 중, PG 는 아미노기의 보호기이다 (이하 동일).
[화학식 8]
Figure pct00184
공정 1 : 붕소화 시약으로서 비스(피나콜라토)디보론, 팔라듐 촉매로는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하다. 필요한 경우에는, 리간드로서 트리시클로헥실포스핀, 트리시클로헥실포스포늄테트라플루오로보레이트, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 등을 사용한다. 사용하는 염기로는, 아세트산칼륨 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 70 ℃ 내지 120 ℃ 가 바람직하다.
공정 2 : 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하고, 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산 3 칼륨 등의 무기염 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 3 : 팔라듐 촉매로는, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산팔라듐 등이 바람직하다. 리간드로는, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 등이 바람직하다. 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산 3 칼륨 등의 무기염, tert-부톡시칼륨, tert-부톡시나트륨 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 80 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하다.
공정 4 : 보호기의 제거 방법은, 이 분야에서 범용되는 공지된 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, 보호기가 Boc 기인 경우에는 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등의 강산이 바람직하고, 보호기가 프탈이미드인 경우에 있어서는, 하이드라진이나 에틸렌디아민 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
공정 5 : 탈리기를 갖는 반응 시약으로서 알킬할라이드 등을 사용하여 반응을 실시할 수 있다. 염기로는, 트리에틸아민이나 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기 염기를 들 수 있다. 용매는 테트라하이드로푸란이나 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 등이 바람직하다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 120 ℃ 가 바람직하고, 특히 0 ℃ 내지 실온이 바람직하다. 또한, 상기 반응식에 있어서는, 식 (I) 중의 X1, X2 및 X3 이 CH 인 경우를 들었지만, X1, X2 및 X3 중 적어도 1 개가 N 또는 CY (여기서 Y 는 할로겐 원자 또는 메틸기) 인 경우라도, 동일한 방법으로 합성할 수 있다.
식 (I) 에서 L1 이 -NR12- 인 본 발명 화합물일 때, 하기 반응식으로 나타내는 바와 같이, 아미노기를 갖는 Ar1 고리와 반응을 실시하여, L1 링커 부위를 구축한 후에, Ar2 고리와의 비아릴 결합을 형성하는 방법으로도 합성할 수 있다.
[화학식 9]
Figure pct00185
공정 1 : 팔라듐 촉매로는, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산팔라듐 등이 바람직하다. 리간드로는, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 등이 바람직하다. 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산 3 칼륨 등의 무기염, tert-부톡시칼륨, tert-부톡시나트륨 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 80 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하다.
공정 2 : 붕소화 시약으로서 비스(피나콜라토)디보론, 팔라듐 촉매로는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하다. 필요한 경우에는, 리간드로서 트리시클로헥실포스핀, 트리시클로헥실포스포늄테트라플루오로보레이트나 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 등을 사용한다. 사용하는 염기로는, 아세트산칼륨 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 70 ℃ 내지 120 ℃ 가 바람직하다.
공정 3 : 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하고, 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산 3 칼륨 등의 무기염 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 4 : 바람직한 시약으로는, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등의 강산, 용매로는 디클로로메탄이나 테트라하이드로푸란, 아세트산에틸 등의 용매가 바람직하다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 50 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온이 바람직하다.
식 (I) 에서 L1 이 -O- 인 본 발명 화합물일 때, 하기에 나타내는 복수의 합성법을 사용하여 합성할 수 있다.
예를 들어 하기 반응식으로 나타내는 바와 같은 방법으로 합성할 수 있다. 즉, 방향족 구핵 치환 반응에 의해, 산소 원자를 개재하여 Ar1 고리와 연결시킨 (C-II) 를 얻은 후, (C-II) 를 붕소 화합물이나 주석 화합물 등으로 변환하고, 대응하는 Ar2 고리 화합물과의 크로스 커플링 반응을 실시함으로써, 비아릴체 (C-IV) 를 합성한다. 그 후, 아미노기가 보호되어 있는 경우에는, 그 탈보호를 실시하고, 필요하면, 유리 아미노기를 수식함으로써 목적으로 하는 화합물을 합성할 수 있다. 또한 공정 2 의 조작을 실시하지 않고, 적절한 반응성 치환기를 갖는 Ar2 고리 화합물을 사용함으로써, (C-II) 를 직접 사용하여 크로스 커플링 반응 등을 실시할 수도 있다. 또 치환기 R3 은, 하기 반응식 중의 적절한 타이밍에, 목적으로 하는 구조에 따라, 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 변환할 수 있다.
[화학식 10]
Figure pct00186
공정 1 : 사용하는 염기로는, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, tert-부톡시칼륨, tert-부톡시나트륨 등이 바람직하다. 바람직한 용매로는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 실온 내지 150 ℃ 가 바람직하다.
공정 2 : 사용하는 붕소화 시약으로는 비스(피나콜라토)디보론, 주석화 시약으로는 헥사메틸 2 주석 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하다. 필요한 경우에는, 리간드로서 트리시클로헥실포스핀, 트리시클로헥실포스포늄테트라플루오로보레이트나 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 등을 사용한다. 붕소화시에 사용하는 염기로는, 아세트산칼륨 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 70 ℃ 내지 120 ℃ 가 바람직하다.
공정 3 : 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 등이 바람직하고, 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산 3 칼륨 등의 무기염 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 4 : 보호기의 제거 방법은, 이 분야에서 범용되는 공지된 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, 보호기가 Boc 기인 경우에는 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등의 강산이 바람직하고, 보호기가 프탈이미드인 경우에 있어서는, 하이드라진이나 에틸렌디아민 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
공정 5 : 탈리기를 갖는 반응 시약으로서 알킬할라이드 등을 사용하여 반응을 실시할 수 있다. 염기로는, 트리에틸아민이나 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기 염기를 들 수 있다. 용매는 테트라하이드로푸란이나 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등이 바람직하다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 120 ℃ 가 바람직하다.
식 (I) 에서 L1 이 -O- 인 본 발명 화합물일 때, 하기 반응식과 같이, 중간체 피라졸 (D-I) 을 이용하여 목적 화합물을 합성하는 방법도 있다. 즉, (D-I) 에 대해, 탈리기를 갖는 시약을 반응시킴으로써 아미노기를 수식하여 (D-II) 를 얻은 후, 이미 서술한 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성할 수 있다.
[화학식 11]
Figure pct00187
(식 중, RD1, RD2 는, -NRD1RD2 로서 식 (I) 의 R3 을 만족하는 치환기이다.)
공정 1 : 탈리기를 갖는 반응 시약으로서 알킬할라이드나 알킬트리플레이트 등을 들 수 있다. 염기로는, 트리에틸아민이나 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기 염기가 바람직하다. 필요한 경우에는 요오드화칼륨 등의 첨가제를 첨가해도 된다. 용매는 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등이 바람직하다. 반응 온도는 실온 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 50 ℃ 내지 120 ℃ 가 바람직하다.
공정 2 : 붕소화 시약으로서 비스(피나콜라토)디보론 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하다. 필요한 경우에는, 리간드로서 트리시클로헥실포스핀, 트리시클로헥실포스포늄테트라플루오로보레이트나 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 등을 사용한다. 사용하는 염기로는, 아세트산칼륨 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 70 ℃ 내지 120 ℃ 가 바람직하다.
공정 3 : 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하고, 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산 3 칼륨 등의 무기염 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 4 : 보호기의 제거 방법은, 이 분야에서 범용되는 공지된 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, 보호기가 Boc 기인 경우에는 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등의 강산이 바람직하고, 보호기가 프탈이미드인 경우에 있어서는, 하이드라진이나 에틸렌디아민 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
식 (I) 에서 L1 이 -O- 인 본 발명 화합물일 때, 하기 반응식과 같이, Ar2 고리와 비아릴 결합을 구축한 후, (E-III) 의 아미노기를 브롬 원자로 변환하고, 크로스 커플링 반응 등에 의해 R3 치환기를 도입하여 목적으로 하는 화합물을 합성하는 방법도 있다.
[화학식 12]
Figure pct00188
공정 1 : 붕소화 시약으로서 비스(피나콜라토)디보론, 팔라듐 촉매로는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하다. 필요한 경우에는, 리간드로서 트리시클로헥실포스핀, 트리시클로헥실포스포늄테트라플루오로보레이트나 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 등을 사용한다. 사용하는 염기로는, 아세트산칼륨 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 70 ℃ 내지 120 ℃ 가 바람직하다.
공정 2 : 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하고, 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산 3 칼륨 등의 무기염 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 3 : 사용하는 시약으로는 아질산이소아밀, 브롬화 시약으로는 브롬화구리 등이 바람직하다. 바람직한 용매로는 아세토니트릴, 톨루엔 등을 들 수 있다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃ 가 바람직하다.
공정 4 : 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하고, 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산 3 칼륨 등의 무기염 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 5 : 보호기의 제거 방법은, 이 분야에서 범용되는 공지된 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, 보호기가 Boc 기인 경우에는 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등의 강산이 바람직하고, 보호기가 프탈이미드인 경우에 있어서는, 하이드라진이나 에틸렌디아민 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
식 (I) 에서 L1 이 -O- 인 본 발명 화합물일 때, 하기 반응식과 같이, 니트로기를 갖는 원료 (F-I) 을 사용하여 방향족 구핵 치환 반응을 실시한 후, 니트로기의 관능기 변환을 실시하여, Ar2 고리와 비아릴 결합을 형성하여, 목적으로 하는 화합물을 합성하는 방법도 있다.
[화학식 13]
Figure pct00189
공정 1 : 사용하는 염기로는, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, tert-부톡시칼륨, tert-부톡시나트륨 등이 바람직하다. 바람직한 용매로는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 실온 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
공정 2 : 사용하는 금속 시약으로서 철이나 아연 등이 바람직하고, 염화암모늄이나 아세트산 등의 시약과의 조합이 바람직하다. 바람직한 용매로는, 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로푸란 등의 유기 용매, 그것들에 물을 첨가한 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
공정 3 : 사용하는 시약으로는 아질산이소아밀, 브롬화 시약으로는 브롬화구리 등이 바람직하다. 바람직한 용매로는 아세토니트릴, 톨루엔 등을 들 수 있다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃ 가 바람직하다.
공정 4 : 붕소화 시약으로서 비스(피나콜라토)디보론, 팔라듐 촉매로는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하다. 필요한 경우에는, 리간드로서 트리시클로헥실포스핀, 트리시클로헥실포스포늄테트라플루오로보레이트나 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 등을 사용한다. 사용하는 염기로는, 아세트산칼륨 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 70 ℃ 내지 120 ℃ 가 바람직하다.
공정 5 : 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하고, 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산 3 칼륨 등의 무기염 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 6 : 보호기의 제거 방법은, 이 분야에서 범용되는 공지된 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, 보호기가 Boc 기인 경우에는 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등의 강산이 바람직하고, 보호기가 프탈이미드인 경우에 있어서는, 하이드라진이나 에틸렌디아민 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
식 (I) 에서 L1 이 -O- 인 본 발명 화합물일 때, 하기 반응식과 같이, 고리화 반응을 거쳐 얻어진 중간체 피라졸 (G-IV) 를 이용하여 목적 화합물을 합성하는 방법도 있다. 즉, 원료 (G-I) 로부터 3 공정에서 얻어지는 피라졸 (G-IV) 에 대해, 탈리기를 갖는 시약을 반응시켜 R3 치환기를 도입한 후, 이미 서술한 방법과 동일한 조작에 의해 목적으로 하는 화합물을 합성할 수 있다.
[화학식 14]
Figure pct00190
공정 1 : 사용하는 염기로는, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, tert-부톡시칼륨, tert-부톡시나트륨 등이 바람직하다. 바람직한 용매로는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 실온 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
공정 2 : 본 반응은 무용매로 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 반응 온도에 있어서는 50 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
공정 3 : 시약으로서 하이드라진 1 수화물을 사용하여 반응을 실시한다. 용매로는 아세트산 등이 바람직하다. 반응 온도에 있어서는 70 ℃ 내지 120 ℃ 가 바람직하다.
공정 4 : 탈리기를 갖는 반응 시약으로서, 알킬할라이드, 아릴할라이드 등을 들 수 있다. 염기로는, 트리에틸아민이나 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기 염기가 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 150 ℃ 가 바람직하다.
공정 5 : 붕소화 시약으로서 비스(피나콜라토)디보론, 팔라듐 촉매로는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하다. 필요한 경우에는, 리간드로서 트리시클로헥실포스핀, 트리시클로헥실포스포늄테트라플루오로보레이트나 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 등을 사용한다. 사용하는 염기로는, 아세트산칼륨 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 70 ℃ 내지 120 ℃ 가 바람직하다.
공정 6 : 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하고, 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산 3 칼륨 등의 무기염 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 7 : 보호기의 제거 방법은, 이 분야에서 범용되는 공지된 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, 보호기가 Boc 기인 경우에는 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등의 강산이 바람직하고, 보호기가 프탈이미드인 경우에 있어서는, 하이드라진이나 에틸렌디아민 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
식 (I) 에서 L1 이 -O- 인 본 발명 화합물일 때, 하기 반응식과 같이, Ar1 고리에 탈리기를 갖는 기질을 사용하여 방향족 구핵 치환 반응 등을 실시할 수도 있다. 또 공정 2 의 조작을 실시하지 않고, 적절한 반응성 치환기를 갖는 Ar2 고리 화합물을 사용함으로써, (H-II) 를 직접 반응에 사용하여, (H-IV) 를 합성할 수 있다. 또한 치환기 R3 (예를 들어 할로겐 원자) 은, 하기 반응식 중의 적절한 타이밍에, 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 목적으로 하는 구조로 변환할 수 있다.
[화학식 15]
Figure pct00191
공정 1 : 사용하는 염기로는, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, tert-부톡시칼륨, tert-부톡시나트륨 등이 바람직하다. 바람직한 용매로는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 실온 내지 150 ℃ 가 바람직하다.
공정 2 : 붕소화 시약으로서 비스(피나콜라토)디보론, 팔라듐 촉매로는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하다. 필요한 경우에는, 리간드로서 트리시클로헥실포스핀, 트리시클로헥실포스포늄테트라플루오로보레이트나 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 등을 사용한다. 사용하는 염기로는, 아세트산칼륨 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 70 ℃ 내지 120 ℃ 가 바람직하다.
공정 3 : 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하고, 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산 3 칼륨 등의 무기염 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 4 : 보호기의 제거 방법은, 이 분야에서 범용되는 공지된 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, 보호기가 Boc 기인 경우에는 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등의 강산이 바람직하고, 보호기가 프탈이미드인 경우에 있어서는, 하이드라진이나 에틸렌디아민 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
공정 5 : 탈리기를 갖는 반응 시약으로서 알킬할라이드나 아릴트리플레이트 등을 들 수 있다. 염기로는, 트리에틸아민이나 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기 염기를 들 수 있다. 용매는 테트라하이드로푸란이나 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등이 바람직하다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 120 ℃ 가 바람직하다.
식 (I) 에서 L1 이 -O- 인 본 발명 화합물일 때, 하기 반응식과 같이, 알코올을 갖는 화합물 (I-I) 을 수식하여 목적으로 하는 화합물을 합성할 수 있다.
[화학식 16]
Figure pct00192
(식 중, RI 는, -ORI 로서 식 (I) 의 R21 을 만족하는 치환기이다.)
공정 1 : 탈리기를 갖는 반응 시약으로서, 알킬할라이드, 알킬트리플레이트 등을 들 수 있다. 염기로는, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 120 ℃ 가 바람직하다.
공정 2 : 사용하는 강산으로는, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등이 바람직하고, 용매로는 디클로로메탄이나 테트라하이드로푸란, 아세트산에틸 등의 용매가 바람직하다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 50 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온이 바람직하다.
식 (I) 에서 L1 이 -O- 인 본 발명 화합물일 때, 하기 반응식과 같이, (J-I) 의 알코올을 탈리기로 변환하여, 알콕시기를 도입한 후, 이미 서술한 합성법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성할 수도 있다.
[화학식 17]
Figure pct00193
(식 중,
Ms 는, 메탄술포닐기이다 ;
RJ 는, -ORJ 로서 식 (I) 의 R21 을 만족하는 치환기이다.)
공정 1 : 메실화 시약으로는, 메탄술포닐클로라이드를 사용하여 반응을 실시할 수 있다. 염기로는 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산세슘 등이 바람직하다. 본 반응에 있어서 용매는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란이나 디클로로메탄 등의 유기 용매를 들 수 있다. 본 반응은 0 ℃ 내지 60 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하지만, 특히 0 ℃ 내지 실온에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 2 : 목적 화합물에 대응하는 알코올 (RJ-OH) 을 사용하여 반응을 실시할 수 있다. 바람직한 염기로서, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기 염기를 사용할 수 있다. 본 반응에 있어서 용매는 예를 들어 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드나 N-메틸피롤리돈 등의 유기 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 본 반응은 실온 내지 150 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하지만, 특히 실온 내지 100 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 3 : 사용하는 강산으로는, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등이 바람직하고, 용매로는 디클로로메탄이나 테트라하이드로푸란, 아세트산에틸 등의 용매가 바람직하다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 50 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온이 바람직하다.
식 (I) 에서 L1 이 -O- 인 본 발명 화합물일 때, 하기 반응식과 같이, 토실하이드라존 (K-II) 를 경유하여, 목적으로 하는 치환기를 도입한 후, 이미 서술한 합성법과 동일한 방법으로 합성하는 방법도 있다.
[화학식 18]
Figure pct00194
(식 중,
Ts 는, p-톨루엔술포닐기이다 ;
RK 는, C1-3 알콕시-C1-3 알킬기, 하이드록시(C1-6 알킬) 기, 하이드록시카르보닐-(C1-3 알킬) 기, (C1-3 알콕시)카르보닐-(C1-3 알킬) 기, 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 페닐기이다.)
공정 1 : 본 반응은, 시약으로서 토실하이드라진을 사용한다. 바람직한 용매로는, 톨루엔이나 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 실온 내지 120 ℃, 특히 50 ℃ 내지 120 ℃ 가 바람직하다.
공정 2 : 사용하는 염기로는 탄산칼륨이나 탄산세슘, 불화세슘 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류 등을 들 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃ 가 바람직하다.
공정 3 : 사용하는 강산으로는, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등이 바람직하고, 용매로는 디클로로메탄이나 테트라하이드로푸란, 아세트산에틸 등의 용매가 바람직하다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 50 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온이 바람직하다.
식 (I) 에서 L1 이 -O- 인 본 발명 화합물일 때, 하기 반응식과 같은 방법으로도 합성할 수 있다. 즉 원료 (L-I) 에 대해 파라메톡시벤질알코올을 반응시켜, 화합물 (L-II) 를 얻는다. 계속해서 (L-II) 의 브롬 원자의 관능기 변환을 거쳐, 비아릴 화합물 (L-IV) 를 얻은 후, PMB 기의 탈보호를 실시하여 페놀 (L-V) 로 유도한다. 이 페놀 (L-V) 와 반응성 치환기를 갖는 Ar1 화합물을 적절한 반응에 의해 연결시킨 후에, 아미노기의 탈보호를 실시하여, 목적으로 하는 화합물을 합성할 수 있다.
[화학식 19]
Figure pct00195
공정 1 : 사용하는 염기로는, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, tert-부톡시칼륨, tert-부톡시나트륨 등이 바람직하다. 바람직한 용매로는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 실온 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
공정 2 : 사용하는 붕소화 시약으로는 비스(피나콜라토)디보론, 팔라듐 촉매로는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하다. 필요한 경우에는, 리간드로서 트리시클로헥실포스핀, 트리시클로헥실포스포늄테트라플루오로보레이트나 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 등을 사용한다. 사용하는 염기로는, 아세트산칼륨 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 70 ℃ 내지 120 ℃ 가 바람직하다.
공정 3 : 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하고, 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산 3 칼륨 등의 무기염 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 4 : 파라메톡시벤질기의 제거 방법은, 공지된 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등의 강산을 들 수 있고, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
공정 5 : 사용하는 염기로는, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, tert-부톡시칼륨, tert-부톡시나트륨 등이 바람직하다. 바람직한 용매로는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 실온 내지 150 ℃ 가 바람직하다.
공정 6 : 보호기의 제거 방법은, 이 분야에서 범용되는 공지된 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, 보호기가 Boc 기인 경우에는 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등의 강산이 바람직하고, 보호기가 프탈이미드인 경우에 있어서는, 하이드라진이나 에틸렌디아민 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
식 (I) 에서 L1 이 -O- 인 본 발명 화합물일 때, 하기 반응식과 같은 방법으로도 합성할 수 있다. 즉 원료 (M-I) 에 대해 2,4-디하이드록시-6-메틸피리딘을 반응시켜, 화합물 (M-II) 를 얻는다. 계속해서 (M-II) 를 트리플레이트화한 후, 목적으로 하는 R3 치환기를 도입하여 (M-IV) 를 얻는다. 계속해서 (M-IV) 의 브롬 원자의 관능기 변환을 거쳐, 비아릴 화합물 (M-VI) 을 얻은 후, 아미노기의 탈보호를 실시하여, 목적으로 하는 화합물을 합성할 수 있다.
[화학식 20]
Figure pct00196
공정 1 : 사용하는 염기로는, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, tert-부톡시칼륨, tert-부톡시나트륨 등이 바람직하다. 바람직한 용매로는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 실온 내지 160 ℃ 가 바람직하다.
공정 2 : 사용하는 트리플레이트화제로는, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (Tf2O) 등을 들 수 있고, 염기로는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등이 바람직하다. 바람직한 용매로는, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
공정 3 : R3 치환기의 도입 방법은, 이 분야에서 범용되는 공지된 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, 보론산 유도체를 사용하여 R3 치환기를 도입하는 경우, 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하고, 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산 3 칼륨 등의 무기염 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
또 예를 들어, R3 치환기에 대응하는 알코올이나 아민과 반응시키는 경우에는, 바람직한 염기로서 트리에틸아민이나 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기 염기를 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 150 ℃ 가 바람직하다.
공정 4 : 사용하는 붕소화 시약으로는 비스(피나콜라토)디보론, 팔라듐 촉매로는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하다. 필요한 경우에는, 리간드로서 트리시클로헥실포스핀, 트리시클로헥실포스포늄테트라플루오로보레이트나 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 등을 사용한다. 사용하는 염기로는, 아세트산칼륨 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 70 ℃ 내지 120 ℃ 가 바람직하다.
공정 5 : 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하고, 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산 3 칼륨 등의 무기염 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 6 : 보호기의 제거 방법은, 이 분야에서 범용되는 공지된 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, 보호기가 Boc 기인 경우에는 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등의 강산이 바람직하고, 보호기가 프탈이미드인 경우에 있어서는, 하이드라진이나 에틸렌디아민 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
식 (I) 에서 L1 이 -CO- 인 본 발명 화합물일 때, 하기에 나타내는 복수의 합성법을 사용하여 합성할 수 있다.
예를 들어 하기 반응식으로 나타내는 바와 같은 방법으로 합성할 수 있다. 즉, 알데히드를 갖는 Ar1 고리 화합물과, 화합물 (N-I) 로부터 조제한 아니온 시약을 반응시켜, 대응하는 알코올 (N-II) 를 합성하고, 또한 이것을 산화시켜 케톤 (N-III) 으로 한 후, 비아릴 결합을 형성하여 (N-V) 를 합성하는 것이 가능하다. 또 치환기 R3 은, 하기 반응식 중의 적절한 타이밍에, 목적으로 하는 구조에 따라, 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 변환할 수 있다.
[화학식 21]
Figure pct00197
공정 1 : (N-I) 과 반응하여 아니온을 조제하기 위한 시약으로서, n-부틸리튬, 이소프로필마그네슘클로라이드-염화리튬 착물 용액 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 등을 들 수 있다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 50 ℃ 가 바람직하고, 특히 -40 ℃ 내지 실온이 바람직하다.
공정 2 : 사용하는 산화제로는, 데스-마틴 퍼아이오디난, 2-요오독시벤조산, 클로로크롬산피리디늄 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 등을 들 수 있다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
공정 3 : 사용하는 붕소화 시약으로는 비스(피나콜라토)디보론, 주석화 시약으로는 헥사메틸 2 주석 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하다. 필요한 경우에는, 리간드로서 트리시클로헥실포스핀, 트리시클로헥실포스포늄테트라플루오로보레이트나 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 등을 사용한다. 붕소화시에 사용하는 염기로는, 아세트산칼륨 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 70 ℃ 내지 120 ℃ 가 바람직하다.
공정 4 : 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하고, 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산 3 칼륨 등의 무기염 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 5 : 보호기의 제거 방법은, 이 분야에서 범용되는 공지된 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, 보호기가 Boc 기인 경우에는 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등의 강산이 바람직하고, 보호기가 프탈이미드인 경우에 있어서는, 하이드라진이나 에틸렌디아민 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
식 (I) 에서 L1 이 -CO- 인 본 발명 화합물일 때, 하기의 반응식으로 나타내는 바와 같이, 중간체 피라졸 (O-II) 를 이용하여 목적 화합물을 합성하는 방법도 있다. 즉, (O-I) 을 환원하여 얻어지는 (O-II) 에 대해, 탈리기를 갖는 시약을 반응시킴으로써 아미노기를 수식하여 (O-III) 을 얻은 후, 이미 서술한 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성할 수 있다.
[화학식 22]
Figure pct00198
(식 중, RO1, RO2 는, -NRO1RO2 가 식 (I) 의 R3 에 포함될 수 있는 치환기이다.)
공정 1 : 사용하는 금속 시약으로서 철이나 아연 등이 바람직하고, 염화암모늄이나 아세트산 등의 시약과의 조합이 바람직하다. 바람직한 용매로는, 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로푸란 등의 유기 용매, 그것들에 물을 첨가한 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
공정 2 : 탈리기를 갖는 반응 시약으로서 알킬할라이드나 알킬트리플레이트 등을 들 수 있다. 염기로는, 트리에틸아민이나 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기 염기가 바람직하다. 용매는 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등이 바람직하다. 반응 온도는 실온 내지 150 ℃ 가 바람직하다.
공정 3 : 사용하는 붕소화 시약으로는 비스(피나콜라토)디보론, 주석화 시약으로는 헥사메틸 2 주석 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하다. 필요한 경우에는, 리간드로서 트리시클로헥실포스핀, 트리시클로헥실포스포늄테트라플루오로보레이트나 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 등을 사용한다. 붕소화시에 사용하는 염기로는, 아세트산칼륨 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 70 ℃ 내지 120 ℃ 가 바람직하다.
공정 4 : 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하고, 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산 3 칼륨 등의 무기염 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 5 : 보호기의 제거 방법은, 이 분야에서 범용되는 공지된 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, 보호기가 Boc 기인 경우에는 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등의 강산이 바람직하고, 보호기가 프탈이미드인 경우에 있어서는, 하이드라진이나 에틸렌디아민 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
식 (I) 에서 L1 이 -CO- 인 본 발명 화합물일 때, 하기의 반응식으로 나타내는 바와 같이, Ar1 고리로부터 조제되는 아니온 시약과 알데히드 (P-I) 을 반응시켜, 대응하는 알코올 (P-II) 를 얻은 후, 이미 서술한 합성법과 동일한 방법으로 합성할 수도 있다.
[화학식 23]
Figure pct00199
(식 중, XP 는 H 또는 할로겐 원자이다.)
공정 1 : 반응계 중에서 아니온을 조제하기 위한 시약으로서, n-부틸리튬, 이소프로필마그네슘클로라이드-염화리튬 착물 용액 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 등을 들 수 있다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 50 ℃ 가 바람직하고, 특히 -40 ℃ 내지 실온이 바람직하다.
공정 2 : 사용하는 산화제로는, 데스-마틴 퍼아이오디난, 2-요오독시벤조산, 클로로크롬산피리디늄 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 등을 들 수 있다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
공정 3 : 사용하는 붕소화 시약으로는 비스(피나콜라토)디보론, 주석화 시약으로는 헥사메틸 2 주석 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하다. 필요한 경우에는, 리간드로서 트리시클로헥실포스핀, 트리시클로헥실포스포늄테트라플루오로보레이트나 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 등을 사용한다. 붕소화시에 사용하는 염기로는, 아세트산칼륨 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 70 ℃ 내지 120 ℃ 가 바람직하다.
공정 4 : 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하고, 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산 3 칼륨 등의 무기염 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 5 : 보호기의 제거 방법은, 이 분야에서 범용되는 공지된 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, 보호기가 Boc 기인 경우에는 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등의 강산이 바람직하고, 보호기가 프탈이미드인 경우에 있어서는, 하이드라진이나 에틸렌디아민 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
식 (I) 에서 L1 이 -CO- 인 본 발명 화합물일 때, 하기의 반응식으로 나타내는 바와 같이, 와인렙 아미드 (Q-II) 를 갖는 Ar1 고리를 사용하여, 대응하는 케톤 (Q-III) 을 합성한 후, 이미 서술한 합성법과 동일한 방법으로 합성할 수도 있다.
[화학식 24]
Figure pct00200
공정 1 : 반응계 중에서 아니온을 조제하기 위한 시약으로서, n-부틸리튬, 이소프로필마그네슘클로라이드-염화리튬 착물 용액 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 등을 들 수 있다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 50 ℃ 가 바람직하고, 특히 -40 ℃ 내지 실온이 바람직하다.
공정 2 : 사용하는 붕소화 시약으로는 비스(피나콜라토)디보론, 주석화 시약으로는 헥사메틸 2 주석 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하다. 필요한 경우에는, 리간드로서 트리시클로헥실포스핀, 트리시클로헥실포스포늄테트라플루오로보레이트나 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 등을 사용한다. 붕소화시에 사용하는 염기로는, 아세트산칼륨 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 70 ℃ 내지 120 ℃ 가 바람직하다.
공정 3 : 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하고, 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산 3 칼륨 등의 무기염 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 4 : 보호기의 제거 방법은, 이 분야에서 범용되는 공지된 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, 보호기가 Boc 기인 경우에는 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등의 강산이 바람직하고, 보호기가 프탈이미드인 경우에 있어서는, 하이드라진이나 에틸렌디아민 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
식 (I) 에서 L1 이 -CH2- 인 본 발명 화합물일 때, 하기에 나타내는 복수의 합성법을 사용하여 합성할 수 있다.
예를 들어, 하기 반응식으로 나타내는 바와 같이 합성할 수 있다. 즉, 보론산 유도체 등의 반응성 치환기를 갖는 Ar1 고리 화합물 (R-II) 와, 벤질브로마이드 (R-I) 을 크로스 커플링 반응으로 연결시킨 후, (R-III) 을 붕소 화합물이나 주석 화합물 등으로 변환하여, 대응하는 Ar2 고리 화합물과의 크로스 커플링 반응 등을 실시함으로써, 비아릴 결합을 형성하여 합성하는 것이 가능하다. 또 공정 2 의 조작을 실시하지 않고, 적절한 반응성 치환기를 갖는 Ar2 고리 화합물을 사용함으로써, (R-III) 을 직접 크로스 커플링 반응 등에 사용할 수 있다.
[화학식 25]
Figure pct00201
공정 1 : 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하고, 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산 3 칼륨 등의 무기염 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 2 : 사용하는 붕소화 시약으로는 비스(피나콜라토)디보론, 주석화 시약으로는 헥사메틸 2 주석 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하다. 필요한 경우에는, 리간드로서 트리시클로헥실포스핀, 트리시클로헥실포스포늄테트라플루오로보레이트나 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 등을 사용한다. 붕소화시에 사용하는 염기로는, 아세트산칼륨 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 70 ℃ 내지 120 ℃ 가 바람직하다.
공정 3 : 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하고, 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산 3 칼륨 등의 무기염 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 4 : 보호기의 제거 방법은, 이 분야에서 범용되는 공지된 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, 보호기가 Boc 기인 경우에는 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등의 강산이 바람직하고, 보호기가 프탈이미드인 경우에 있어서는, 하이드라진이나 에틸렌디아민 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
식 (I) 에서 L1 이 -CH2- 인 본 발명 화합물일 때, 하기 반응식으로 나타내는 바와 같이, Ar1 고리 상에 존재하는 질소 원자를 이용한 알킬화 반응에 의해 Ar1 고리와 연결하여 (S-II) 를 얻은 후, 이미 서술한 합성법과 동일한 방법으로 합성할 수도 있다.
[화학식 26]
Figure pct00202
공정 1 : 염기로는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산세슘 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등이 바람직하다. 반응 온도는 실온 내지 120 ℃ 가 바람직하고, 특히 40 ℃ 내지 100 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 2 : 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하고, 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산 3 칼륨 등의 무기염 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 3 : 보호기의 제거 방법은, 이 분야에서 범용되는 공지된 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, 보호기가 Boc 기인 경우에는 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등의 강산이 바람직하고, 보호기가 프탈이미드인 경우에 있어서는, 하이드라진이나 에틸렌디아민 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
식 (I) 에서 L1 이 -CH2- 인 본 발명 화합물일 때, 하기 반응식으로 나타내는 바와 같이, 중간체 (T-I) 의 알데히드를 발판으로 하여, 목적으로 하는 아미노기나 알콕시기를 도입한 화합물을 합성하는 방법이 있다.
[화학식 27]
Figure pct00203
(식 중, RT1, RT2, RT3 은, H 원자 또는 C1-6 알킬기이다.)
공정 1 : 목적 화합물에 따른 아민을 사용하여 환원적 아미노화 반응을 실시한다. 이민 환원제로서, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드, 시아노수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다. 바람직한 용매로는, 톨루엔, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등을 들 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 80 ℃ 가 바람직하다.
공정 2 : 사용하는 강산으로는, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등이 바람직하고, 용매로는 디클로로메탄이나 테트라하이드로푸란, 아세트산에틸 등의 용매가 바람직하다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 50 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온이 바람직하다.
공정 3 : 사용하는 환원제로서, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 등을 들 수 있다. 바람직한 용매로는, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 또는 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 실온에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 4 : 탈리기를 갖는 시약으로서 알킬할라이드, 알킬트리플레이트 등을 사용한다. 염기로는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 들 수 있다. 용매는 테트라하이드로푸란이나 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 등이 바람직하다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 80 ℃ 가 바람직하다.
공정 5 : 사용하는 강산으로는, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등이 바람직하고, 용매로는 디클로로메탄이나 테트라하이드로푸란, 아세트산에틸 등의 용매가 바람직하다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 50 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온이 바람직하다.
식 (I) 에서 L1 이 -CH2- 인 본 발명 화합물일 때, 하기 반응식으로 나타내는 바와 같이, 중간체 (U-I) 에 존재하는 에스테르기의 관능기 변환을 거쳐, 목적으로 하는 아미드기를 갖는 화합물을 합성하는 방법도 있다.
[화학식 28]
Figure pct00204
(식 중, RU 는, C1-6 알킬기이다.)
공정 1 : 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염, 나트륨에톡사이드, 나트륨메톡사이드 등의 금속 알콕사이드, 혹은 이들의 염기를 물 등으로 희석한 용액 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 물 또는 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 60 ℃ 가 바람직하다.
공정 2 : 사용하는 축합제로는, HATU, HOBt, HOAt, EDCI 등을 들 수 있다. 반응은 무염기하 또는 염기로서 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 존재하에서 실시된다. 용매로는 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등이 바람직하다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 3 : 사용하는 강산으로는, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등이 바람직하고, 용매로는 디클로로메탄이나 테트라하이드로푸란, 아세트산에틸 등의 용매가 바람직하다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 50 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온이 바람직하다.
식 (I) 에서 L1 이 -CH2- 인 본 발명 화합물일 때, 하기 반응식으로 나타내는 바와 같은 방법으로도 합성할 수 있다. 즉, 아지드기를 도입한 (V-II) 에 아세틸렌 화합물 (V-III) 을 반응시킴으로써, 트리아졸 (V-IV) 를 얻은 후, 이미 서술한 합성법과 동일한 방법으로 합성할 수 있다.
[화학식 29]
Figure pct00205
공정 1 : 본 반응은 아지화나트륨을 사용하여 아지드기를 도입하는 반응이다. 용매로는, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
공정 2 : 본 반응은 목적 화합물에 대응하는 알킨 화합물을 사용하여 트리아졸 고리 합성을 실시하는 반응이다. 금속 시약으로는, 요오드화구리 (I), 브롬화구리 (I) 등이 바람직하고, 필요한 경우에는 트리스[(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]아민 (TBTA) 등의 리간드도 첨가된다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 80 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 3 : 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하고, 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산 3 칼륨 등의 무기염 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 4 : 보호기의 제거 방법은, 이 분야에서 범용되는 공지된 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, 보호기가 Boc 기인 경우에는 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등의 강산이 바람직하고, 보호기가 프탈이미드인 경우에 있어서는, 하이드라진이나 에틸렌디아민 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
식 (I) 에서 L1 이 -CH2- 인 본 발명 화합물일 때, 하기 반응식으로 나타내는 바와 같은 방법으로도 합성할 수 있다. 즉, 보론산 (W-I) 과 니트로피라졸 고리 (W-II) 의 커플링 반응, 니트로기의 환원, 아미노기의 수식에 의해 (W-V) 를 얻은 후, 이미 서술한 합성법과 동일한 방법으로 목적으로 하는 화합물을 합성할 수 있다.
[화학식 30]
Figure pct00206
(식 중, RW1, RW2 는, -NRW1RW2 가 식 (I) 의 R3 에 포함되는 치환기이다.)
공정 1 : 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하고, 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산 3 칼륨 등의 무기염 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 2 : 사용하는 금속 시약으로서 철이나 아연 등이 바람직하고, 염화암모늄이나 아세트산 등의 시약과의 조합이 바람직하다. 바람직한 용매로는, 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로푸란 등의 유기 용매, 그것들에 물을 첨가한 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
공정 3 : 탈리기를 갖는 반응 시약으로서 알킬할라이드나 알킬트리플레이트 등을 들 수 있다. 염기로는, 트리에틸아민이나 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기 염기가 바람직하다. 용매는 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등이 바람직하다. 반응 온도는 실온 내지 150 ℃ 가 바람직하다.
공정 4 : 붕소화 시약으로는 비스(피나콜라토)디보론 등을 들 수 있다. 촉매로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산팔라듐, XPhos-Pd-G2 등이 바람직하다. 필요한 경우에는 트리시클로헥실포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 등의 리간드를 사용하는 경우도 있다. 염기로는, 아세트산칼륨 등이 바람직하다. 바람직한 용매로는, 1,4-디옥산, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 70 ℃ 내지 120 ℃ 가 바람직하다.
공정 5 : 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하고, 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산 3 칼륨 등의 무기염 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 6 : 보호기의 제거 방법은, 이 분야에서 범용되는 공지된 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, 보호기가 Boc 기인 경우에는 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등의 강산이 바람직하고, 보호기가 프탈이미드인 경우에 있어서는, 하이드라진이나 에틸렌디아민 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
식 (I) 에서 L1 이, -CHMe-, -C(=CH2)-, 1,1-시클로프로필리덴기의 본 발명 화합물일 때, 하기에 나타내는 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 즉, 토실하이드라존 (X-III) 과 할로겐 원자를 갖는 Ar1 고리 화합물을 반응시켜, 엑소올레핀 (X-IV) 를 얻은 후, 올레핀의 환원 또는 시클로프로판화, 탈보호를 실시함으로써, 목적으로 하는 화합물을 합성할 수 있다. L1 이 -C(=CH2)- 인 화합물은, (X-IV) 를 탈보호함으로써 합성할 수 있다.
[화학식 31]
Figure pct00207
공정 1 : 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하고, 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산 3 칼륨 등의 무기염 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 2 : 본 반응은 토실하이드라진을 시약으로서 사용하여 토실하이드라존을 형성하는 반응이다. 바람직한 용매로는, 톨루엔, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 120 ℃ 가 바람직하다.
공정 3 : 본 반응은 토실하이드라존과 아릴 할라이드의 커플링 반응을 실시하여, 엑소올레핀을 합성하는 반응이다. 촉매로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산팔라듐 등이 바람직하다. 필요한 경우에는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 등의 리간드를 사용하는 경우도 있다. 바람직한 염기로는, 탄산세슘, tert-부톡시리튬, 인산 3 칼륨 등을 들 수 있다. 바람직한 용매로는, 1,4-디옥산, 톨루엔, 플루오로벤젠 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하다.
공정 4 : 본 반응은 팔라듐 탄소 (Pd/C) 등의 금속 시약과, 수소 가스 등의 수소원을 조합하여 올레핀을 환원하는 반응이다. 용매로는 에탄올, 메탄올, 아세트산에틸 등이 바람직하다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 5 : 사용하는 강산으로는, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등이 바람직하고, 용매로는 디클로로메탄이나 테트라하이드로푸란, 아세트산에틸 등의 용매가 바람직하다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 50 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온이 바람직하다.
공정 6 : 본 반응은 트리메틸술폭소늄요오디드를 사용하여, 올레핀을 시클로프로판으로 변환하는 반응이다. 바람직한 염기로는 수소화나트륨, tert-부톡시칼륨 등을 들 수 있다. 용매는 디메틸술폭사이드나 테트라하이드로푸란 등이 바람직하다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
공정 7 : 사용하는 강산으로는, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등이 바람직하고, 용매로는 디클로로메탄이나 테트라하이드로푸란, 아세트산에틸 등의 용매가 바람직하다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 50 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온이 바람직하다.
식 (I) 에서 L1 이 -CH(R11)- 인 본 발명 화합물일 때, 하기에 나타내는 복수의 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
예를 들어, 하기 반응식으로 나타내는 바와 같이 합성할 수 있다. 즉, 이미 서술한 합성법으로 조제한 (Y-I) 의 케톤을 환원한 후에, 아미노기의 탈보호를 실시하여 목적으로 하는 화합물을 합성하는 방법이 있다. 또 중간체 (Y-II) 의 수산기를 알킬화 반응 등에 의해 수식할 수도 있다.
[화학식 32]
Figure pct00208
(식 중, RY 는, -ORY 로서 식 (I) 의 R11 을 만족하는 치환기이다.)
공정 1 : 환원 시약으로는 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 등을 들 수 있다. 바람직한 용매로는, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올 또는 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 2 : 보호기의 제거 방법은, 이 분야에서 범용되는 공지된 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, 보호기가 Boc 기인 경우에는 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등의 강산이 바람직하고, 보호기가 프탈이미드인 경우에 있어서는, 하이드라진이나 에틸렌디아민 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
공정 3 : 탈리기를 갖는 시약으로서 알킬할라이드, 알킬트리플레이트 등을 사용한다. 염기로는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 들 수 있다. 용매는 테트라하이드로푸란이나 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 등이 바람직하다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 80 ℃ 가 바람직하다.
공정 4 : 보호기의 제거 방법은, 이 분야에서 범용되는 공지된 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, 보호기가 Boc 기인 경우에는 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등의 강산이 바람직하고, 보호기가 프탈이미드인 경우에 있어서는, 하이드라진이나 에틸렌디아민 등이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
식 (I) 에서 L1 이 -CH(R11)- 인 본 발명 화합물일 때, 하기 반응식과 같이 합성할 수도 있다. 즉, 원료의 알데히드 (Z-I) 에 대해 에티닐기를 부가한 후, (Z-IV) 를 사용하여 고리화 반응을 실시하여 목적으로 하는 R3 치환기를 갖는 이속사졸 (Z-V) 를 얻는다. (Z-V) 의 하이드록시기를 알킬화 반응 등으로 수식한 후, 아미노기의 탈보호를 실시하여, 목적으로 하는 화합물을 합성할 수 있다.
[화학식 33]
Figure pct00209
(식 중, RZ 는, -ORZ 로서 식 (I) 의 R11 을 만족하는 치환기이다.)
공정 1 : 본 반응은 알데히드 (Z-I) 에 대한 에티닐마그네슘브로마이드 (Z-II) 의 부가 반응이다. 사용하는 용매로는, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등이 바람직하다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 실온에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 2 : 본 반응은 목적 화합물에 대응하는 옥심 시약 (Z-IV) 를 사용하여 이속사졸 고리를 구축하는 반응이다. 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등이 바람직하고, 용매로는 1,4-디옥산, 톨루엔 등이 바람직하다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 120 ℃ 가 바람직하다.
공정 3 : 탈리기를 갖는 시약으로서 알킬할라이드, 알킬트리플레이트 등을 사용한다. 염기로는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 들 수 있다. 용매는 테트라하이드로푸란이나 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 등이 바람직하다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 80 ℃ 가 바람직하다.
공정 4 : 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하고, 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산 3 칼륨 등의 무기염 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
공정 5 : 사용하는 강산으로는, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등이 바람직하고, 용매로는 디클로로메탄이나 테트라하이드로푸란, 아세트산에틸 등의 용매가 바람직하다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 50 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온이 바람직하다.
식 (I) 에서 L1 이-S- 또는 -SO- 인 본 발명 화합물일 때, 하기에 나타내는 복수의 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
예를 들어, 하기 반응식으로 나타내는 바와 같이 합성할 수 있다. 즉, 이미 서술한 합성법으로 얻어지는 중간체 (A'-I) 을 트리플레이트 (A'-II) 로 변환한 후, 커플링 반응으로 티올 측사슬을 도입하고, 이 화합물 (A'-III) 을 적절한 염기로 처리하여 방향족 구핵 치환 반응을 실시함으로써 Ar1 고리와 연결할 수 있다. 필요하면 이 후, Ar1 상의 할로겐 원자를 발판으로 하여 목적으로 하는 측사슬 치환기를 도입하여 목적 화합물을 합성하는 것이 가능하다. 또한 공정 3 에 있어서 사용하는 Ar1 화합물이 이미 R3 으로 수식되어 있는 경우에는, 공정 4 의 조작은 생략할 수 있다.
[화학식 34]
Figure pct00210
공정 1 : 사용하는 트리플레이트화제로는, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (Tf2O) 등을 들 수 있고, 염기로는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등이 바람직하다. 바람직한 용매로는, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등을 들 수 있다. 반응 온도는 -20 ℃ 내지 50 ℃ 가 바람직하다.
공정 2 : 촉매로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산팔라듐 등이 바람직하다. 필요한 경우에는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 등의 리간드를 사용하는 경우도 있다. 바람직한 염기로는, N,N-디이소프로필에틸아민이나 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 들 수 있다. 용매로는, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하다.
공정 3 : 염기로는, 탄산칼륨, 탄산세슘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU) 등이 바람직하다. 바람직한 용매로는, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하다.
공정 4 : R3 치환기의 도입 방법은, 이 분야에서 범용되는 공지된 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, 보론산 유도체를 사용하여 R3 치환기를 도입하는 경우, 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 등이 바람직하고, 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산 3 칼륨 등의 무기염 등을 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
또 예를 들어, R3 치환기에 대응하는 알코올이나 아민과 반응시키는 경우에는, 바람직한 염기로서 트리에틸아민이나 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기 염기를 들 수 있다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 150 ℃ 가 바람직하다.
공정 5 : 사용하는 강산으로는, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등이 바람직하고, 용매로는 디클로로메탄이나 테트라하이드로푸란, 아세트산에틸 등의 용매가 바람직하다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 50 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온이 바람직하다.
식 (I) 에서 L1 이 -S- 인 본 발명 화합물일 때, 하기 반응식과 같이 합성할 수도 있다. 즉, 피라졸 등의 Ar2 고리와의 연결법으로서, 방향족 구핵 치환 반응을 이용할 수 있고, 비아릴 결합 형성 후의 합성법은 상기 스킴과 동일하게 하여 합성할 수 있다.
[화학식 35]
Figure pct00211
공정 1 : 사용하는 염기로는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산세슘 등이 바람직하다. 바람직한 용매로는, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 150 ℃ 가 바람직하다.
공정 2 : 촉매로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산팔라듐 등이 바람직하다. 필요한 경우에는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 등의 리간드를 사용하는 경우도 있다. 바람직한 염기로는, N,N-디이소프로필에틸아민이나 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 들 수 있다. 용매로는, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하다.
공정 3 : 염기로는, 탄산칼륨, 탄산세슘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU) 등이 바람직하다. 바람직한 용매로는, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 150 ℃ 가 바람직하다.
공정 4 : 사용하는 강산으로는, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등이 바람직하고, 용매로는 디클로로메탄이나 테트라하이드로푸란, 아세트산에틸 등의 용매가 바람직하다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 50 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온이 바람직하다.
식 (I) 에서 L1 이 -SO- 인 본 발명 화합물일 때, 하기 반응식과 같이, 술파이드 (C'-I) 을 산화하여, 술폭사이드 (C'-II) 로 변환하고, 탈보호함으로써 목적 화합물을 합성할 수 있다.
[화학식 36]
Figure pct00212
공정 1 : 사용하는 산화제로는, 3-클로로과벤조산 등을 들 수 있다. 용매로는, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하다.
공정 2 : 사용하는 강산으로는, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등이 바람직하고, 용매로는 디클로로메탄이나 테트라하이드로푸란, 아세트산에틸 등의 용매가 바람직하다. 반응 온도에 있어서는 0 ℃ 내지 50 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온이 바람직하다.
식 (I) 의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염으로는, 제약학적으로 허용되는 염이면 특별히 한정되지 않는다. 이러한 염으로는, 예를 들어, 염화수소, 브롬화수소, 황산, 질산, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염 ; 말레산, 푸마르산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 락트산, 숙신산, 벤조산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등의 유기산과의 염 ; 글리신, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 오르니틴, 글루탐산, 아스파르트산 등의 아미노산과의 염 ; 나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리 금속과의 염 ; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염 ; 알루미늄, 아연, 철 등의 금속과의 염 ; 테트라메틸암모늄, 콜린 등과 같은 유기 오늄과의 염 ; 암모니아, 프로판디아민, 피롤리딘, 피페리딘, 피리딘, 에탄올아민, N,N-디메틸에탄올아민, 4-하이드록시피페리딘, t-옥틸아민, 디벤질아민, 모르폴린, 글루코사민, 페닐글리실알킬에스테르, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 구아니딘, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 프로카인, 디에탄올아민, N-벤질페닐아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 등의 유기 염기와의 염을 들 수 있다.
또한, 식 (I) 의 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염에는, 각종 수화물이나 용매화물이 포함된다. 용매화물의 용매로는, 특별히 한정되지 않지만, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, t-부탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 클로로포름, 아세트산에틸, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다.
식 (I) 의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은, 당 기술 분야의 통상적인 지식에 기초하여 적절히 제조할 수 있다.
식 (I) 의 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염에는, 입체 이성체, 라세미체, 및 가능한 모든 광학 활성체도 포함된다.
본 발명의 식 (I) 의 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염은, 고형 제제, 반고형 제제, 및 액상 제제 등 중 어느 제형, 경구제 및 비경구제 (주사제, 경피제, 점안제, 좌제, 경비제, 및 흡입제 등) 중 어느 적용 제제여도 사용할 수 있다.
본 발명의 식 (I) 의 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물은, 통상 사용되는 첨가제를 사용하여 조제된다. 그것들 첨가제로는, 고형 제제의 경우, 유당, 백당, 포도당, 옥수수 전분, 감자 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘, 및 인산수소칼슘 등의 부형제 ; 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 및 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제 ; 전분, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 및 카르복시메틸스타치나트륨 등의 붕괴제 ; 탤크, 및 스테아르산류 등의 활택제 ; 하이드록시메틸프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 및 에틸셀룰로오스 등의 코팅제 ; 착색제 ; 반고형 제제의 경우, 백색 바셀린 등의 기제, 액상 제제의 경우, 에탄올 등의 용제, 에탄올 등의 용해 보조제, 파라옥시벤조산에스테르류 등의 보존제, 포도당 등의 등장화제, 시트르산류 등의 완충제, L-아스코르브산 등의 항산화제, EDTA 등의 킬레이트제, 및 폴리소르베이트 80 등의 현탁화제·유화제 등을 들 수 있다.
본 발명의 치료약 또는 예방약에 있어서의 유효 성분의 치료 유효량은, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 질환의 정도에 따라 상이하지만, 통상 0.1 ∼ 1000 mg/일 정도이고, 투여 횟수는 통상 1 ∼ 3 회/일 내지 1 ∼ 7 회/주이고, 이와 같은 조건을 만족하도록 제제를 조제하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 「예방」 이란, 아직 이환 또는 발증을 하고 있지 않은 개체에 있어서, 이환 또는 발증을 미연에 방지하는 것이고, 「치료」 란 이미 이환 또는 발증한 개체에 있어서, 질환이나 증상을 치유, 억제 또는 개선시키는 것을 말한다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이에 의해 한정되는 것은 아니다. 또, 본 발명에 있어서의 약호는 이하와 같다.
BINAP = 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
DBU = 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센
DMA = N,N-디메틸아세트아미드
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭사이드
HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄3-옥사이드헥사플루오로포스페이트
NMP = 1-메틸-2-피롤리돈
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
단리된 신규 화합물의 구조는, 1H NMR 및/또는 전자 스프레이원을 구비한 단일 사중극 장치 (single quadrupole instrumentation) 를 사용하는 질량 분석, 그 밖의 적절한 분석법에 의해 확인하였다.
1H NMR 스펙트럼(400 ㎒, DMSO-d6, CDCl3, 또는 CD3OD) 을 측정한 것에 대해서는, 그 화학 시프트 (δ : ppm) 및 커플링 정수 (定數) (J : Hz) 를 나타낸다. 질량 분석의 결과에 대해서는, M+ + H, 즉 화합물 분자 질량 (M) 에 프로톤 (H+) 이 부가된 값으로서 관측된 측정값을 나타낸다. 또한, 이하의 약호는 각각 다음의 것을 나타낸다.
s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, quin = quintet, brs = broad singlet, m = multiplet.
[참고예 1] tert-부틸(2-하이드록시-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페닐)에틸)카르바메이트
[화학식 37]
Figure pct00213
tert-부틸(2-(4-브로모페닐)-2-하이드록시에틸)카르바메이트 (503 mg, 1.59 mmol) 를 1,4-디옥산 (10 mL) 에 용해시키고, 비스(피나콜라토)디보론 (404 mg, 1.59 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (61 mg, 0.084 mmol), 아세트산칼륨 (469 mg, 4.78 mmol) 을 첨가하고, 90 ℃ 에서 15 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 감압 농축하였다. 조체 (粗體) 를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (412 mg, 71 ％).
Figure pct00214
[참고예 2] tert-부틸 N-[3,3-디플루오로-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로필]카르바메이트
[화학식 38]
Figure pct00215
공정 1 : 1-브로모-4-(1,1-디플루오로-3-니트로프로판-2-일)벤젠
1-브로모-4-[(E)-2-니트로에테닐]벤젠 (1 g) 을 아세토니트릴 (4.4 mL) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시키고, (브로모디플루오로메틸)트리메틸실란 (1.03 mL), 트리페닐포스핀 (1.38 g), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논 (1.06 mL) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 이 반응 용액을 -20 ℃ 까지 냉각시키고, 클로로트리메틸실란 (0.11 mL), 메탄올 (0.89 mL) 을 첨가하고 동온 (同溫) 에서 15 분간 교반한 후, 실온까지 승온시켰다. 반응 용액에 물 (4 mL) 과 피리딘 (0.42 mL) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 1.5 시간 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (785 mg).
Figure pct00216
공정 2 : tert-부틸 N-[2-(4-브로모페닐)-3,3-디플루오로프로필]카르바메이트
1-브로모-4-(1,1-디플루오로-3-니트로프로판-2-일)벤젠 (785 mg) 을 에탄올 (7 mL) 과 물 (2 mL) 의 혼합 용매에 현탁시키고, 철분 (470 mg), 염화암모늄 (450 mg) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 모액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 이 조체를 디클로로메탄 (14 mL) 에 용해시키고, 이탄산디-tert-부틸 (612 mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.39 mL) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (667 mg).
MS : m/z 294.1(M-tBu+H)+.
공정 3 : tert-부틸 N-[3,3-디플루오로-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로필]카르바메이트
tert-부틸 N-[2-(4-브로모페닐)-3,3-디플루오로프로필]카르바메이트 (667 mg) 를 1,4-디옥산 (19 mL) 에 용해시키고, 비스(피나콜라토)디보론 (629 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (139 mg), 아세트산칼륨 (561 mg) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 감압 농축하여, 표제 화합물의 조체를 얻었다.
[참고예 3] tert-부틸 N-[2-(6-클로로피리딘-3-일)-2-하이드록시에틸]카르바메이트
[화학식 39]
Figure pct00217
공정 1 : 1-(6-클로로피리딘-3-일)-2-니트로에탄올
6-클로로피리딘-3-카르발데히드 (1 g) 에, 니트로메탄 (3 mL), 트리에틸아민 (3 mL) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
공정 2 : tert-부틸 N-[2-(6-클로로피리딘-3-일)-2-하이드록시에틸]카르바메이트
공정 1 에서 얻어진 조체를 THF (10 mL) 에 용해시키고, 아연 분말 (2.31 g), 아세트산 (3 mL) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과한 후, 감압 농축하였다. 이 조체를 디클로로메탄 (14 mL) 에 용해시키고, 이탄산디-tert-부틸 (1.54 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (2 mL) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (651 mg).
MS : m/z 273.2(M+H)+.
[참고예 4] tert-부틸 N-[2-(2-클로로피리미딘-5-일)-2-하이드록시에틸]카르바메이트
[화학식 40]
Figure pct00218
공정 1 : 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-2-니트로에탄올
2-클로로피리미딘-5-카르발데히드 (428 mg) 에, 니트로메탄 (1 mL), 트리에틸아민 (2 mL) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
공정 2 : tert-부틸 N-[2-(2-클로로피리미딘-5-일)-2-하이드록시에틸]카르바메이트
공정 1 에서 얻어진 조체를 THF (5 mL) 에 용해시키고, 아연 분말 (981 mg), 아세트산 (0.86 mL) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과한 후, 감압 농축하였다. 이 조체를 디클로로메탄 (5 mL) 에 용해시키고, 이탄산디-tert-부틸 (1.31 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.6 mL) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (208 mg).
Figure pct00219
[참고예 5] tert-부틸 N-[2-(5-클로로피라진-2-일)-2-하이드록시에틸]카르바메이트
[화학식 41]
Figure pct00220
공정 1 : 1-(5-클로로피라진-2-일)-2-니트로에탄올
5-클로로피라진-2-카르발데히드 (826 mg) 에, 니트로메탄 (1 mL), 트리에틸아민 (1 mL) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
공정 2 : tert-부틸 N-[2-(5-클로로피라진-2-일)-2-하이드록시에틸]카르바메이트
공정 1 에서 얻어진 조체를 THF (5 mL) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시키고, 이탄산디-tert-부틸 (1.06 g), 아연 분말 (792 mg), 아세트산 (0.7 mL) 을 첨가한 후, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과한 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (57.5 mg).
MS : m/z 218.1(M-tBu+H)+.
[참고예 6] tert-부틸 3-(6-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트
[화학식 42]
Figure pct00221
공정 1 : tert-부틸 3-(6-클로로피리딘-3-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트
5-브로모-2-클로로피리딘 (385 mg) 을 THF (10 mL) 에 용해시키고, -78 ℃ 까지 냉각시키고, n-부틸리튬 (1.2 mL) 을 적하하였다. 동온에서 1 시간 교반한 후, 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-아제티디논 (342 mg) 의 THF 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 4 시간에 걸쳐 실온까지 승온시켰다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (209 mg).
MS : m/z 285.0(M+H)+.
공정 2 : tert-부틸 3-(6-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-(6-클로로피리딘-3-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (100 mg) 를 디클로로메탄 (1.8 mL) 에 용해시키고, -78 ℃ 까지 냉각시키고, 비스(2-메톡시에틸)아미노술퍼트리플루오라이드 (0.078 mL) 를 첨가하고, 동온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 승온시킨 후, 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하여, 표제 화합물의 조체를 얻었다 (40 mg).
MS : m/z 287.0(M+H)+.
[참고예 7] N-[3-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]옥세탄-3-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드
[화학식 43]
Figure pct00222
2-클로로-5-요오도피리딘 (479 mg) 을 THF (10 mL) 에 용해시키고, 이소프로필마그네슘브로마이드 (1 M THF 용액, 2.0 mL) 를 0 ℃ 에서 적하하였다. 동온에서 1 시간 교반한 후, 요오드화구리 (I) (38.1 mg) 을 첨가하고, -30 ℃ 까지 냉각시켰다. 이 반응액에 1-tert-부틸술피닐-5-옥사-1-아자스피로[2.3]헥산 (189 mg) 의 THF 용액 (2 mL) 을 적하하고, 실온까지 승온시켜 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (108 mg).
Figure pct00223
[참고예 8] tert-부틸 N-[(2R)-2-(6-클로로피리딘-3-일)-2-플루오로에틸]카르바메이트
[화학식 44]
Figure pct00224
참고예 3 의 라세미 화합물을 키랄 분리하여 얻어진 tert-부틸 N-[(2S)-2-(6-클로로피리딘-3-일)-2-하이드록시에틸]카르바메이트 (164 mg) 를 디클로로메탄 (3 mL) 에 용해시키고, 비스(2-메톡시에틸)아미노술퍼트리플루오라이드 (0.13 mL) 를 0 ℃ 에서 적하하였다. 동온에서 1 시간 교반한 후, 반응액을 직접 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (37.5 mg).
MS : m/z 275.1(M+H)+.
[참고예 9] tert-부틸 N-[(2R)-2-(2-클로로피리미딘-5-일)-2-플루오로에틸]카르바메이트
[화학식 45]
Figure pct00225
실시예 4 의 라세미 화합물을 키랄 분리하여 얻어진 tert-부틸 N-[(2S)-2-(2-클로로피리미딘-5-일)-2-하이드록시에틸]카르바메이트 (547 mg) 를 디클로로메탄 (10 mL) 에 용해시키고, 비스(2-메톡시에틸)아미노술퍼트리플루오라이드 (0.44 mL) 를 0 ℃ 에서 적하하였다. 동온에서 1 시간 교반한 후, 반응액을 직접 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (83.3 mg).
MS : m/z 276.2(M+H)+.
[참고예 10] 2-[2-(6-클로로피리딘-3-일)-2,2-디플루오로에틸]이소인돌-1,3-디온
[화학식 46]
Figure pct00226
공정 1 : 에틸 2-(6-클로로피리딘-3-일)-2,2-디플루오로아세테이트
2-클로로-5-요오도피리딘 (2 g) 을 DMSO (33 mL) 에 용해시키고, 브로모디플루오로아세트산에틸 (1.87 g), 구리 분말 (1.33 g) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 인산수소이나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (958 mg).
MS : m/z 236.1(M+H)+.
공정 2 : 2-(6-클로로피리딘-3-일)-2,2-디플루오로에탄올
에틸 2-(6-클로로피리딘-3-일)-2,2-디플루오로아세테이트 (958 mg) 를 메탄올 (20 mL) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (308 mg) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (493 mg).
MS : m/z 194.1(M+H)+.
공정 3 : 2-[2-(6-클로로피리딘-3-일)-2,2-디플루오로에틸]이소인돌-1,3-디온
2-(6-클로로피리딘-3-일)-2,2-디플루오로에탄올 (493 mg), 프탈이미드 (487 mg), 트리페닐포스핀 (1 g) 을 THF (5 mL) 에 현탁시키고, 아조디카르복실산디이소프로필 (0.74 mL) 을 적하하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (395 mg).
MS : m/z 323.1(M+H)+.
[실시예 1] 4-[4-(2-아미노아세틸)페닐]-3-[(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)아미노]벤조니트릴 (화합물 번호 4)
[화학식 47]
Figure pct00227
공정 1 : 3-아미노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)벤조니트릴
3-아미노-4-클로로벤조니트릴 (700 mg, 4.59 mmol) 을 1,4-디옥산 (23 mL) 에 용해시키고, 비스(피나콜라토)디보론 (1.28 g, 5.05 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (126 mg, 0.14 mmol), 트리시클로헥실포스포늄테트라플루오로보레이트 (101 mg, 0.28 mmol), 아세트산칼륨 (1.35 g, 13.8 mmol) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 15 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 모액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (541 mg, 48 ％).
Figure pct00228
공정 2 : tert-부틸 (2-(2'-아미노-4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소에틸)카르바메이트
3-아미노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)벤조니트릴 (245 mg, 1.00 mmol) 의 톨루엔/물 = 4/1 혼합 용액 (5 mL) 에 대해, tert-부틸 N-[2-(4-브로모페닐)-2-옥소-에틸]카르바메이트 (315 mg, 1.00 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (57.9 mg, 0.050 mmol), 탄산칼륨 (416 mg, 3.00 mmol) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과하였다. 모액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (280 mg, 80 ％).
MS : m/z 296.1(M-tBu+H)+.
공정 3 : tert-부틸 (2-(4'-시아노-2'-((2-메틸-6-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소에틸)카르바메이트
tert-부틸 (2-(2'-아미노-4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소에틸)카르바메이트 (50.8 mg, 0.145 mmol) 를 톨루엔 (2 mL) 에 용해시키고, 4-(6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)모르폴린 (30.9 mg, 0.145 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (6.6 mg, 0.072 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (8.4 mg, 0.015 mmol), tert-부톡시나트륨 (27.8 mg, 0.289 mmol) 을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사하, 150 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
공정 4 : 4-[4-(2-아미노아세틸)페닐]-3-[(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)아미노]벤조니트릴
공정 3 에서 얻어진 조체에, 디클로로메탄 (2 mL), TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물 (2.09 mg) 을 얻었다.
Exact MS : 428.2
Obs. MS(M+H)+ : 429.4
[실시예 2] 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[메틸-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)아미노]벤조니트릴 (화합물 번호 6)
[화학식 48]
Figure pct00229
공정 1 : 4-클로로-3-[메틸-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)아미노]벤조니트릴
3-브로모-4-클로로벤조니트릴 (578 mg, 2.67 mmol), N,2-디메틸-5-페닐피라졸-3-아민 (500 mg, 2.67 mmol) 에 1,4-디옥산 (6.7 mL) 을 첨가하고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (122 mg, 0.134 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (232 mg, 0.401 mmol), 탄산세슘 (2.18 g, 6.68 mmol) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (512 mg, 59 ％).
MS : m/z 323.1(M+H)+.
공정 2 : 3-[메틸-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)아미노]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
4-클로로-3-[메틸-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)아미노]벤조니트릴 (256 mg, 0.792 mmol) 을 1,4-디옥산 (2.6 mL) 에 용해시키고, 비스(피나콜라토)디보론 (302 mg, 1.19 mmol), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐디클로라이드 (58.5 mg, 0.0792 mmol), 아세트산칼륨 (233 mg, 2.38 mmol) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 감압하에서 용액을 농축하였다. 얻어진 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 415.0(M+H)+.
공정 3 : tert-부틸 N-[2-[2-[4-시아노-2-[메틸-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)아미노]페닐]피리미딘-5-일]에틸]카르바메이트
공정 2 에서 얻어진 조체를 1,4-디옥산 (2.6 mL) 에 용해시키고, tert-부틸 N-[2-(2-클로로피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (50.0 mg, 0.194 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (22.4 mg, 0.0194 mmol), 탄산칼륨 (80.4 mg, 0.582 mmol), 물 (0.1 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 물을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 510.0(M+H)+.
공정 4 : 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[메틸-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)아미노]벤조니트릴
공정 3 에서 얻어진 조체에 디클로로메탄 (1 mL), TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (48.3 mg).
Exact MS : 409.2
Obs. MS(M+H)+ : 410.4
[실시예 3] 4-[4-(2-아미노에틸)페닐]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴 (화합물 번호 7)
[화학식 49]
Figure pct00230
공정 1 : 4-브로모-3-((2-메틸-6-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)벤조니트릴
4-브로모-3-하이드록시벤조니트릴 (1.19 g, 6.0 mmol) 을 DMF (10 mL) 에 용해시키고, 4-(6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)모르폴린 (1.28 g, 6.0 mmol), 탄산칼륨 (2.49 g, 18 mmol) 을 첨가하고, 150 ℃ 에서 23 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 목적 화합물 (1.23 g, 54 ％) 을 얻었다.
공정 2 : tert-부틸 (2-(4'-시아노-2'-((2-메틸-6-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸)카르바메이트
4-브로모-3-((2-메틸-6-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)벤조니트릴 (110 mg, 0.29 mmol) 을 톨루엔/물 = 4/1 혼합 용액 (2.5 mL) 에 용해시키고, tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페네틸카르바메이트 (132 mg, 0.38 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (16.9 mg, 0.015 mmol), 탄산칼륨 (121 mg, 0.88 mmol) 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 10 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (140 mg, 93 ％).
MS : m/z 516.3(M+H)+.
공정 3 : 4-[4-(2-아미노에틸)페닐]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴
tert-부틸 (2-(4'-시아노-2'-((2-메틸-6-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸)카르바메이트 (140 mg, 0.27 mmol) 를 1,4-디옥산 (2 mL) 에 용해시키고, 4 M (= mol/L) 염산/1,4-디옥산 용액 (2 mL) 을 적하하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 아세트산에틸 (50 mL) 과 2 M 염산 (20 mL) 의 혼합 용액에 용해시키고, 목적 화합물을 수층으로 역추출한 후, 메탄올/디클로로메탄 = 1/4 혼합 용액 (50 mL) 과 2 M 수산화나트륨 수용액 (22 mL) 을 첨가하고, 유기상으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (84.1 mg).
Exact MS : 415.2
Obs. MS(M+H)+ : 416.2
[실시예 4] 4-[4-(2-아미노-1-메톡시에틸)페닐]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴 (화합물 번호 11)
[화학식 50]
Figure pct00231
공정 1 : tert-부틸 (2-(4'-시아노-2'-((2-메틸-6-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메톡시에틸)카르바메이트
실시예 3 과 동일한 방법으로 합성한 tert-부틸 (2-(4'-시아노-2'-((2-메틸-6-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-하이드록시에틸)카르바메이트 (29 mg, 0.055 mmol) 를 DMF (1 mL) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (2.7 mg) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 이 반응액에, 요오도메탄 (4.2 μL, 0.066 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
공정 2 : 4-[4-(2-아미노-1-메톡시에틸)페닐]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴
공정 1 에서 얻어진 조체를 디클로로메탄 (2 mL) 에 용해시키고, TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제함으로써 목적 화합물 (8.7 mg) 을 얻었다.
Exact MS : 445.2
Obs. MS(M+H)+ : 446.2
[실시예 5] 4-[4-(2-아미노-1-페녹시에틸)페닐]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴 (화합물 번호 13)
[화학식 51]
Figure pct00232
공정 1 : 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(4'-시아노-2'-((2-메틸-6-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸메탄술포네이트
실시예 3 과 동일한 방법으로 합성한 tert-부틸 (2-(4'-시아노-2'-((2-메틸-6-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-하이드록시에틸)카르바메이트 (60.9 g, 0.115 mmol) 를 THF (2 mL) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (48 μL, 0.34 mmol), 메탄술포닐클로라이드 (11 μL, 0.14 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 물과 아세트산에틸로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 610.3(M+H)+.
공정 2 : tert-부틸 (2-(4'-시아노-2'-((2-메틸-6-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-페녹시에틸)카르바메이트
공정 1 에서 얻어진 조체를 DMF (2 mL) 에 용해시키고, 페놀 (10.8 mg, 0.115 mmol), 탄산칼륨 (47.5 mg, 0.34 mmol) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 608.3(M+H)+.
공정 3 : 4-[4-(2-아미노-1-페녹시에틸)페닐]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴
공정 2 에서 얻어진 조체를 디클로로메탄 (2 mL) 에 용해시키고, TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물 (5.5 mg) 을 얻었다.
Exact MS : 507.2
Obs. MS(M+H)+ : 508.2
[실시예 6] 4-[4-(2-아미노에틸)페닐]-3-(2-메틸-6-피페리딘-1-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴 (화합물 번호 17)
[화학식 52]
Figure pct00233
공정 1 : tert-부틸 (2-(4'-시아노-2'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸)카르바메이트
4-브로모-3-하이드록시벤조니트릴 (8.6 g, 43.4 mmol) 의 톨루엔/물 = 9/1 의 혼합 용액 (50 mL) 에 대해, tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페네틸카르바메이트 (22.7 g, 65.1 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (5.0 g, 4.34 mmol), 탄산칼륨 (11.9 g, 86.1 mmol) 을 첨가하고, 90 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 모액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (5.0 g, 35 ％).
공정 2 : tert-부틸 (2-(2'-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)옥시)-4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸)카르바메이트
tert-부틸 (2-(4'-시아노-2'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸)카르바메이트 (2.8 g, 8.3 mmol) 의 DMF (15 mL) 용액에 대해, 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘 (1.35 g, 8.28 mmol), 탄산세슘 (5.38 g, 16.6 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (1.8 g, 46 ％).
MS : m/z 464.8(M+H)+.
공정 3 : tert-부틸 (2-(4'-시아노-2'-((2-메틸-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸)카르바메이트
tert-부틸 (2-(2'-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)옥시)-4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸)카르바메이트 (100 mg, 0.216 mmol) 를 DMF (3 mL) 에 용해시키고, 피페리딘 (0.043 mL, 0.432 mmol), 탄산세슘 (140 mg, 0.431 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 514.3(M+H)+.
공정 4 : 4-[4-(2-아미노에틸)페닐]-3-(2-메틸-6-피페리딘-1-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴
공정 3 에서 얻어진 조체의 디클로로메탄 (2 mL) 용액에, TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물 (57.2 mg) 을 얻었다.
Figure pct00234
[실시예 7] 4-[4-(2-아미노에틸)페닐]-3-[6-(2-시아노페닐)-2-메틸피리미딘-4-일]옥시벤조니트릴 (화합물 번호 21)
[화학식 53]
Figure pct00235
공정 1 : tert-부틸 (2-(4'-시아노-2'-((6-(2-시아노페닐)-2-메틸피리미딘-4-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸)카르바메이트
실시예 6 에서 얻어지는 중간체 tert-부틸 (2-(2'-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)옥시)-4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸)카르바메이트 (100 mg, 0.215 mmol) 를 1,4-디옥산 (2 mL) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (59 mg, 0.43 mmol), 2-시아노페닐보론산 (47 mg, 0.32 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (20 mg, 0.017 mmol) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
공정 2 : 4-[4-(2-아미노에틸)페닐]-3-[6-(2-시아노페닐)-2-메틸피리미딘-4-일]옥시벤조니트릴
공정 1 에서 얻어진 조체를 디클로로메탄 (2 mL) 에 용해시키고, TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (15.4 mg).
Figure pct00236
[실시예 8] 4-[4-(2-아미노에틸)페닐]-3-[6-(2,2-디메틸프로폭시)-2-메틸피리미딘-4-일]옥시벤조니트릴 (화합물 번호 47)
[화학식 54]
Figure pct00237
공정 1 : 4-클로로-2-메틸-6-(네오펜틸옥시)피리미딘
수소화나트륨 (82 mg, 3.4 mmol) 을 THF (4 mL) 에 현탁시킨 교반 용액에 대해, 2,2-디메틸프로판-1-올 (323 mg, 3.68 mmol) 의 THF (0.5 mL) 용액을 실온에서 적하하고, 동온에서 15 분간 교반하였다. 반응 용액을 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘 (400 mg, 2.45 mmol) 의 THF (0.5 mL) 용액을 적하하고, 0 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (245 mg, 47 ％).
공정 2 : tert-부틸 (2-(4'-시아노-2'-((2-메틸-6-(네오펜틸옥시)피리미딘-4-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸)카르바메이트
tert-부틸 (2-(4'-시아노-2'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸)카르바메이트 (50 mg, 0.148 mmol) 를 DMF (1 mL) 에 용해시키고, 4-클로로-2-메틸-6-(네오펜틸옥시)피리미딘 (63.5 mg, 0.296 mmol), 탄산세슘 (96.4 mg, 0.296 mmol) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 517.0(M+H)+.
공정 3 : 4-[4-(2-아미노에틸)페닐]-3-[6-(2,2-디메틸프로폭시)-2-메틸피리미딘-4-일]옥시벤조니트릴
공정 2 에서 얻어진 조체에, 디클로로메탄 (2 mL), TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물 (21.4 mg) 을 얻었다.
Exact MS : 416.2
Obs. MS(M+H)+ : 417.3
[실시예 9] 4-[4-[2-(3-하이드록시프로필아미노)에틸]페닐]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴 (화합물 번호 58)
[화학식 55]
Figure pct00238
공정 1 : 4-[4-[2-(3-하이드록시프로필아미노)에틸]페닐]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴
실시예 3 에서 얻어진 4-[4-(2-아미노에틸)페닐]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴 (54 mg, 0.13 mmol) 을 DMF (1 mL) 에 용해시키고, 3-브로모프로판-1-올 (0.014 ml, 0.16 mmol), 트리에틸아민 (0.055 mL, 0.39 mmol) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물 (11.3 mg) 을 얻었다.
Exact MS : 473.2
Obs. MS(M+H)+ : 474.5
[실시예 10] 4-[4-(2-아미노-1-페닐에틸)페닐]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴 (화합물 번호 59)
[화학식 56]
Figure pct00239
공정 1 : tert-부틸 (2-(4'-시아노-2'-((2-메틸-6-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(2-토실하이드라조노)에틸)카르바메이트
실시예 3 과 동일한 방법으로 합성한 tert-부틸 (2-(4'-시아노-2'-((2-메틸-6-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소에틸)카르바메이트 (855.8 mg, 1.62 mmol) 를 톨루엔 (8 mL) 에 용해시키고, p-톨루엔술포닐하이드라지드 (301 mg, 1.62 mmol) 를 첨가하고, 110 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 698.2(M+H)+.
공정 2 : tert-부틸 (2-(4'-시아노-2'-((2-메틸-6-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-페닐에틸)카르바메이트
공정 1 에서 얻어진 조체의 일부 (30 mg) 를 1,4-디옥산 (1 mL) 에 용해시키고, 페닐보론산 (11 mg, 0.086 mmol), 탄산칼륨 (24 mg, 0.17 mmol) 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 15 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 592.3(M+H)+.
공정 3 : 4-[4-(2-아미노-1-페닐에틸)페닐]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴
공정 2 에서 얻어진 조체를 디클로로메탄 (2 mL) 에 용해시키고, TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물 (3.1 mg) 을 얻었다.
Exact MS : 491.2
Obs. MS(M+H)+ : 492.5
[실시예 11] 4-(2-아미노-1-옥소-2,3-디하이드로인덴-5-일)-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴 (화합물 번호 131)
[화학식 57]
Figure pct00240
공정 1 : 3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)옥시-4-(1-옥소-2,3-디하이드로인덴-5-일)벤조니트릴
4-브로모-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴 (300 mg, 0.800 mmol) 을 1,4-디옥산 (2 mL) 에 용해시키고, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로인덴-1-온 (289 mg, 1.12 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (46.2 mg, 0.0400 mmol), 탄산칼륨 (332 mg, 2.40 mmol), 물 (0.5 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (290 mg, 85 ％).
MS : m/z 427.2(M+H)+.
공정 2 : 4-(2-브로모-1-옥소-2,3-디하이드로인덴-5-일)-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴
3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)옥시-4-(1-옥소-2,3-디하이드로인덴-5-일)벤조니트릴 (290 mg, 0.680 mmol) 을 클로로포름/아세트산에틸 = 1/1 의 혼합 용매 (6 mL) 에 용해시키고, 브롬화구리 (II) (304 mg, 1.36 mmol) 를 첨가하고, 90 ℃ 에서 7 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 (26.0 mg, 8 ％) 을 얻었다.
MS : m/z 505.1(M+H)+.
공정 3 : 4-[2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸아미노]-1-옥소-2,3-디하이드로인덴-5-일]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴
4-(2-브로모-1-옥소-2,3-디하이드로인덴-5-일)-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴 (26.0 mg, 0.0514 mmol) 을 DMF (1 mL) 에 용해시키고, 2,4-디메톡시벤젠메탄아민 (12.9 mg, 0.0772 mmol), 트리에틸아민 (0.022 mL, 0.154 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
공정 4 : 4-(2-아미노-1-옥소-2,3-디하이드로인덴-5-일)-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴
공정 3 에서 얻어진 조체에, TFA (1 mL) 를 첨가하고, 120 ℃ 에서 10 분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물 (6.00 mg) 을 얻었다.
Exact MS : 441.2
Obs. MS(M+H)+ : 442.2
[실시예 12] 4-[4-(2-아미노-1-하이드록시에틸)-3-플루오로페닐]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴 (화합물 번호 149)
[화학식 58]
Figure pct00241
공정 1 : 4-(3-플루오로-4-포르밀페닐)-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴
4-브로모-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴 (188 mg, 0.500 mmol) 을 1,4-디옥산 (4 mL) 에 용해시키고, 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (250 mg, 1.00 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 (36.6 mg, 0.0500 mmol), 탄산칼륨 (415 mg, 3.00 mmol), 물 (1 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (174 mg, 83 ％).
MS : m/z 419.2(M+H)+.
공정 2 : 4-[3-플루오로-4-(1-하이드록시-2-니트로에틸)페닐]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴
4-(3-플루오로-4-포르밀페닐)-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴 (174 mg, 0.416 mmol) 을 THF (4 mL) 에 용해시키고, 니트로메탄 (0.5 mL), 트리에틸아민 (1 mL) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 480.2(M+H)+.
공정 3 : 4-[4-(2-아미노-1-하이드록시에틸)-3-플루오로페닐]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴
공정 2 에서 얻어진 조체에, 아연 분말 (500 mg, 7.64 mmol), 아세트산 (4 mL) 을 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 감압하 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (15.7 mg).
Exact MS : 449.2
Obs. MS(M+H)+ : 450.2
[실시예 13] 4-[4-[(1R)-2-아미노-1-하이드록시에틸]피라졸-1-일]-3-(2-메틸-6-페닐피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴 (화합물 번호 170)
[화학식 59]
Figure pct00242
공정 1 : 에틸 1-(4-시아노-2-메톡시페닐)피라졸-4-카르복실레이트
4-플루오로-3-메톡시벤조니트릴 (15.1 g, 100 mmol), 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (15.4 g, 110 mmol), 탄산칼륨 (27.6 g, 200 mmol) 에 DMSO (120 mL) 를 첨가하고, 60 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하여 교반하였다. 석출한 고체를 글래스 필터로 여과 채취하고, 건조시킴으로써 목적 화합물을 얻었다 (22.8 g, 84 ％).
MS : m/z 272.0(M+H)+.
공정 2 : 1-(4-시아노-2-메톡시페닐)피라졸-4-카르복실산
에틸 1-(4-시아노-2-메톡시페닐)피라졸-4-카르복실레이트 (11.0 g, 40.5 mmol) 를 THF (40 mL)/메탄올 (40 mL) 의 혼합 용매에 용해시키고, 2 M 수산화나트륨 수용액 (40.5 mL, 81.1 mmol) 을 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 2 M 염산을 첨가하여 교반한 후, 추가로 물을 첨가하여 목적 화합물을 석출시켰다. 이것을 글래스 필터로 여과 채취하고, 건조시킴으로써 목적 화합물을 얻었다 (7.38 g, 75 ％).
MS : m/z 244.0(M+H)+.
공정 3 : 3-메톡시-4-[4-(2-니트로아세틸)피라졸-1-일]벤조니트릴
1-(4-시아노-2-메톡시페닐)피라졸-4-카르복실산 (7.38 g, 30.3 mmol) 에 DMF (40 mL), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (5.90 g, 36.4 mmol) 을 첨가하고 2 시간 교반하였다 (반응액 A). 다른 반응 용기에, 니트로메탄 (2.78 g, 45.5 mmol), DMF (40 mL) 를 첨가하고, 수소화나트륨 (1.59 g, 36.4 mmol) 을 첨가하고, 2 시간 교반한 용액을 별도로 조제하였다 (반응액 B). 이 반응액 B 를 0 ℃ 로 냉각시키고, 반응액 A 를 적하한 후, 100 ℃ 로 가열하여 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하여, 목적 화합물을 석출시켰다. 이것을 글래스 필터로 여과 채취하고, 건조시킴으로써 목적 화합물을 얻었다 (8.70 g, quant.).
MS : m/z 287.0(M+H)+.
공정 4 : 3-하이드록시-4-[4-(2-니트로아세틸)피라졸-1-일]벤조니트릴
3-메톡시-4-[4-(2-니트로아세틸)피라졸-1-일]벤조니트릴 (4.50 g, 15.7 mmol) 을 DMF (40 mL) 에 용해시키고, 염화리튬 (6.67 g, 157 mmol) 을 첨가하고 150 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 273.0(M+H)+.
공정 5 : 3-(2-메틸-6-페닐피리미딘-4-일)옥시-4-[4-(2-니트로아세틸)피라졸-1-일]벤조니트릴
공정 4 에서 얻어진 조체를 DMF (40 mL) 에 용해시키고, 4-클로로-2-메틸-6-페닐피리미딘 (3.54 g, 17.3 mmol), 탄산칼륨 (4.35 g, 31.4 mmol) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하여, 목적 화합물을 얻었다 (2.69 g, 39 ％).
MS : m/z 441.1(M+H)+.
공정 6 : tert-부틸 N-[2-[1-[4-시아노-2-(2-메틸-6-페닐피리미딘-4-일)옥시페닐]피라졸-4-일]-2-옥소에틸]카르바메이트
3-(2-메틸-6-페닐피리미딘-4-일)옥시-4-[4-(2-니트로아세틸)피라졸-1-일]벤조니트릴 (2.69 g, 6.11 mmol), 이탄산디-tert-부틸 (4.00 g, 18.3 mmol), 아연 분말 (2.00 g, 30.5 mmol) 에 THF (40 mL), 아세트산 (1.83 g, 30.5 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (540 mg, 17 ％).
MS : m/z 511.2(M+H)+.
공정 7 : tert-부틸 N-[(2R)-2-[1-[4-시아노-2-(2-메틸-6-페닐피리미딘-4-일)옥시페닐]피라졸-4-일]-2-하이드록시에틸]카르바메이트
tert-부틸 N-[2-[1-[4-시아노-2-(2-메틸-6-페닐피리미딘-4-일)옥시페닐]피라졸-4-일]-2-옥소에틸]카르바메이트 (106 mg, 0.208 mmol) 와 (S)-5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보롤리딘 (5.8 mg, 0.021 mmol) 을 디클로로메탄 (1 mL) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 이 반응 용액에 디메틸술파이드보란 (47.3 mg, 0.633 mmol) 을 첨가하고, 동온에서 10 시간 교반하였다. 반응 용액에 메탄올, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 513.2(M+H)+.
공정 8 : 4-[4-[(1R)-2-아미노-1-하이드록시에틸]피라졸-1-일]-3-(2-메틸-6-페닐피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴
공정 7 에서 얻어진 조체를 디클로로메탄 (1 mL) 에 용해시키고, TFA (1 mL) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물 (18.6 mg) 을 얻었다.
Exact MS : 412.2
Obs. MS(M+H)+ : 413.2
[실시예 14] 3-(6-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-일)옥시-4-[4-(2-옥소피페라진-1-일)피라졸-1-일]벤조니트릴 (화합물 번호 208)
[화학식 60]
Figure pct00243
공정 1 : 3-(6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)옥시-4-플루오로벤조니트릴
4-플루오로-3-하이드록시벤조니트릴 (3.7 g, 27 mmol) 을 DMF (90 mL) 에 용해시키고, 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘 (6.6 g, 40 mmol), 탄산칼륨 (7.5 g, 54 mmol) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 목적 화합물 (6.5 g) 을 얻었다.
Figure pct00244
공정 2 : 3-(6-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-일)옥시-4-플루오로벤조니트릴
3-(6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)옥시-4-플루오로벤조니트릴 (1.0 g, 3.79 mmol) 과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 (557 mg, 0.759 mmol) 에 THF (12.6 mL) 를 첨가하고, 시클로펜틸아연브로마이드 (1.22 g, 5.69 mmol) 를 적하하고, 70 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 목적 화합물 (888 mg) 을 얻었다.
MS : m/z 298.1(M+H)+.
공정 3 : 3-(6-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-일)옥시-4-(4-요오도피라졸-1-일)벤조니트릴
3-(6-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-일)옥시-4-플루오로벤조니트릴 (100 mg, 0.336 mmol) 을 DMSO (0.5 mL) 에 용해시키고, 4-요오도-1H-피라졸 (65.2 mg, 0.336 mmol), 탄산칼륨 (93.0 mg, 0.673 mmol) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 목적 화합물 (78.9 mg) 을 얻었다.
MS : m/z 472.1(M+H)+.
공정 4 : 3-(6-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-일)옥시-4-(4-요오도피라졸-1-일)벤조니트릴
3-(6-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-일)옥시-4-(4-요오도피라졸-1-일)벤조니트릴 (34.2 mg, 0.0726 mmol) 을 1,4-디옥산 (0.4 mL) 에 용해시키고, tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (16 mg, 0.080 mmol), 요오드화구리 (I) (2.8 mg, 0.015 mmol), trans-1,2-시클로헥산디아민 (1.7 mg, 0.015 mmol), 인산 3 칼륨 (46.2 mg, 0.218 mmol) 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후 셀라이트 여과하고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
공정 5 : 3-(6-시클로펜틸-2-메틸피리미딘-4-일)옥시-4-[4-(2-옥소피페라진-1-일)피라졸-1-일]벤조니트릴
공정 4 에서 얻어진 조체에, 디클로로메탄 (1 mL), TFA (1 mL) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물 (7.3 mg) 을 얻었다.
Exact MS : 443.2
Obs. MS(M+H)+ : 444.3
[실시예 15] 3-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)옥시-4-[4-(7-옥소-1,4-디아제판-1-일)피라졸-1-일]벤조니트릴 (화합물 번호 219)
[화학식 61]
Figure pct00245
공정 1 : 3-플루오로-4-(4-요오도피라졸-1-일)벤조니트릴
3,4-디플루오로벤조니트릴 (430 mg, 3.09 mmol), 4-요오도-1H-피라졸 (500 mg, 2.58 mmol), 탄산세슘 (1.68 g, 5.16 mmol) 에 DMF (8.6 mL) 를 첨가하고, 120 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (428 mg, 53 ％).
Figure pct00246
공정 2 : 4-(4-요오도피라졸-1-일)-3-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
3-플루오로-4-(4-요오도피라졸-1-일)벤조니트릴 (201 mg, 0.642 mmol), 2-메틸-5-페닐-4H-피라졸-3-온 (123 mg, 0.706 mmol), 탄산칼륨 (177 mg, 1.28 mmol) 에 NMP (2.6 mL) 를 첨가하고, 120 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (198 mg, 66 ％).
MS : m/z 468.1(M+H)+.
공정 3 : tert-부틸 4-[1-[4-시아노-2-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)옥시페닐]피라졸-4-일]-5-옥소-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
4-(4-요오도피라졸-1-일)-3-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)옥시벤조니트릴 (46 mg, 0.098 mmol) 의 1,4-디옥산 용액 (0.5 mL) 에 대해 tert-부틸 5-옥소-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (24 mg, 0.11 mmol), 요오드화구리 (I) (3.7 mg, 0.020 mmol), trans-1,2-시클로헥산디아민 (2.2 mg, 0.020 mmol), 인산 3 칼륨 (62.7 mg, 0.295 mmol) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
공정 4 : 3-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)옥시-4-[4-(7-옥소-1,4-디아제판-1-일)피라졸-1-일]벤조니트릴
공정 3 에서 얻어진 조체를 디클로로메탄 (1 mL) 에 용해시키고, TFA (1 mL) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물 (15.7 mg) 을 얻었다.
Exact MS : 453.2
Obs. MS(M+H)+ : 454.3
[실시예 16] 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리딘-4-일)옥시벤조니트릴 (화합물 번호 250)
[화학식 62]
Figure pct00247
공정 1 : 4-브로모-3-(2-하이드록시-6-메틸피리딘-4-일)옥시벤조니트릴
4-브로모-3-플루오로벤조니트릴 (40.0 g, 200 mmol), 6-메틸피리딘-2,4-디올 (30.0 g, 240 mmol), 탄산나트륨 (53.0 g, 500 mmol) 에 NMP (400 mL) 를 첨가하고, 160 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 농축 후의 조체에 아세트산에틸을 첨가하여 현탁시키고, 추가로 헵탄을 첨가하고, 석출 고체를 글래스 필터로 여과 채취하였다. 이것을 진공 건조시킴으로써 목적 화합물을 얻었다 (20.3 g, 33 ％).
Figure pct00248
공정 2 : [4-(2-브로모-5-시아노페녹시)-6-메틸피리딘-2-일]트리플루오로메탄술포네이트
4-브로모-3-(2-하이드록시-6-메틸피리딘-4-일)옥시벤조니트릴 (2.7 g, 8.85 mmol) 에 디클로로메탄 (22 mL) 을 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (3.25 g, 11.5 mmol) 를 첨가하였다. 이 반응액에 대해, 피리딘 (2.1 mL, 26.5 mmol) 을 동온에서 적하한 후, 실온까지 승온시키고, 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체는 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 436.9(M+H)+.
공정 3 : 4-브로모-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리딘-4-일)옥시벤조니트릴
공정 2 에서 얻어진 조체를 DMSO (18 mL) 에 용해시키고, 모르폴린 (1.16 g, 13.3 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (4.73 mL, 26.5 mmol) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 농축 후의 조체에 에탄올을 첨가하고 밤새 건조시켰다. 석출한 목적 화합물을 글래스 필터로 여과 채취하고, 건조시킴으로써 목적 화합물을 얻었다 (1.87 g, 57 ％).
Figure pct00249
공정 4 : 3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리딘-4-일)옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
4-브로모-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리딘-4-일)옥시벤조니트릴 (790 mg, 2.11 mmol) 을 1,4-디옥산 (11 mL) 에 용해시키고, 비스(피나콜라토)디보론 (804 mg, 3.17 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 (76.4 mg, 0.106 mmol), 아세트산칼륨 (415 mg, 4.22 mmol) 을 첨가하고, 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (567 mg).
MS : m/z 422.3(M+H)+.
공정 5 : tert-부틸 N-[2-[2-[4-시아노-2-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리딘-4-일)옥시페닐]피리미딘-5-일]에틸]카르바메이트
3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리딘-4-일)옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (222 mg, 0.527 mmol) 을 1,4-디옥산 (1.8 mL) 에 용해시키고, tert-부틸 N-[2-(2-클로로피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (90.5 mg, 0.351 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 (12.8 mg, 0.0176 mmol), 탄산칼륨 (97.1 mg, 0.702 mmol), 물 (0.4 mL) 을 첨가하고, 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (71.9 mg, 40 ％).
Figure pct00250
공정 6 : 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리딘-4-일)옥시벤조니트릴
tert-부틸 N-[2-[2-[4-시아노-2-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리딘-4-일)옥시페닐]피리미딘-5-일]에틸]카르바메이트 (71.9 mg, 0.139 mmol) 를 디클로로메탄 (1 mL) 에 용해시키고, TFA (1 mL) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물 (63.62 mg) 을 얻었다.
Figure pct00251
[실시예 17] 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-프로판-2-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴 (화합물 번호 261)
[화학식 63]
Figure pct00252
공정 1 : 4-브로모-3-(2-메틸-5-프로판-2-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
4-브로모-3-플루오로벤조니트릴 (2.14 g, 10.7 mmol) 과 2-메틸-5-프로판-2-일피라졸-3-올 (1.50 g, 10.7 mmol) 을 DMA (21 mL) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (4.44 g, 32.1 mmol) 을 첨가하고, 130 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (1.06 g, 31 ％).
Figure pct00253
공정 2 : 3-(2-메틸-5-프로판-2-일피라졸-3-일)옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
4-브로모-3-(2-메틸-5-프로판-2-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴 (646 mg, 2.02 mmol) 을 1,4-디옥산 (10 mL) 에 용해시키고, 비스(피나콜라토)디보론 (615 mg, 2.42 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드 (70.8 mg, 0.101 mmol), 아세트산칼륨 (396 mg, 4.03 mmol) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 368.2(M+H)+.
공정 3 : tert-부틸 N-[2-[2-[4-시아노-2-(2-메틸-5-프로판-2-일피라졸-3-일)옥시페닐]피리미딘-5-일]에틸]카르바메이트
공정 2 에서 얻어진 조체의 1,4-디옥산 (13.5 mL) 용액에, tert-부틸 N-[2-(2-클로로피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (520 mg, 2.02 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (117 mg, 0.101 mmol), 탄산칼륨 (697 mg, 5.04 mmol), 물 (3.4 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (946 mg, 불순물을 포함한다).
MS : m/z 463.2(M+H)+.
공정 4 : 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-프로판-2-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
tert-부틸 N-[2-[2-[4-시아노-2-(2-메틸-5-프로판-2-일피라졸-3-일)옥시페닐]피리미딘-5-일]에틸]카르바메이트 (946 mg, 1.23 mmol) 를 1,4-디옥산 (5.1 mL) 에 용해시키고, 4 M 염산/1,4-디옥산 용액 (5.1 mL) 을 0 ℃ 에서 적하한 후, 실온까지 승온시키고 5 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 농축 후의 조체에 아세트산에틸을 첨가하고, 다시 감압 농축하였다. 이것을 진공 건조시킴으로써, 목적 화합물의 염산염을 얻었다 (681 mg, 76 ％).
Exact MS : 362.2
Obs. MS(M+H)+ : 363.3
[실시예 18] 4-[4-(2-아미노에틸)피라졸-1-일]-3-(6-피롤리딘-1-일피리다진-4-일)옥시벤조니트릴 (화합물 번호 284)
[화학식 64]
Figure pct00254
공정 1 : tert-부틸 N-[2-[1-(4-시아노-2-페닐메톡시페닐)피라졸-4-일]에틸]카르바메이트
4-플루오로-3-페닐메톡시벤조니트릴 (307 mg, 1.35 mmol), tert-부틸 N-[2-(1H-피라졸-4-일)에틸]카르바메이트 (190 mg, 0.900 mmol), 탄산칼륨 (373 mg, 2.70 mmol) 에 DMA (2 mL) 를 첨가하고, 150 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (263 mg, 70 ％).
MS : m/z 419.2(M+H)+.
공정 2 : tert-부틸 N-[2-[1-(4-시아노-2-하이드록시페닐)피라졸-4-일]에틸]카르바메이트
tert-부틸 N-[2-[1-(4-시아노-2-페닐메톡시페닐)피라졸-4-일]에틸]카르바메이트 (263 mg, 0.628 mmol) 를 메탄올 (5 mL)/아세트산에틸 (5 mL) 에 용해시키고, 질소 분위기하에서 팔라듐-활성 탄소 (100 mg) 를 첨가하였다. 반응 용기 내에 수소 가스 풍선을 장착하고, 용기 내를 수소 가스로 치환한 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과한 후, 감압하에서 용액을 농축하고, 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (172 mg, 83 ％).
MS : m/z 273.0(M-tBu+H)+.
공정 3 : tert-부틸 N-[2-[1-[2-(6-클로로피리다진-4-일)옥시-4-시아노페닐]피라졸-4-일]에틸]카르바메이트
tert-부틸 N-[2-[1-(4-시아노-2-하이드록시페닐)피라졸-4-일]에틸]카르바메이트 (172 mg, 0.524 mmol), 3,5-디클로로피리다진 (101 mg, 0.681 mmol), 탄산칼륨 (217 mg, 1.57 mmol) 에 DMF (1.3 mL) 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (218 mg, 94 ％).
MS : m/z 385.0(M-tBu+H)+.
공정 4 : tert-부틸 N-[2-[1-[4-시아노-2-(6-피롤리딘-1-일피리다진-4-일)옥시페닐]피라졸-4-일]에틸]카르바메이트
tert-부틸 N-[2-[1-[2-(6-클로로피리다진-4-일)옥시-4-시아노페닐]피라졸-4-일]에틸]카르바메이트 (70.0 mg, 0.159 mmol) 를 톨루엔 (0.8 mL) 에 용해시키고, 피롤리딘 (33.9 mg, 0.476 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (7.3 mg, 7.9 μmol), (±)-BINAP (9.9 mg, 16 μmol), 탄산세슘 (220 mg, 2.25 mmol) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (51.0 mg, 68 ％).
공정 5 : 4-[4-(2-아미노에틸)피라졸-1-일]-3-(6-피롤리딘-1-일피리다진-4-일)옥시벤조니트릴
tert-부틸 N-[2-[1-[4-시아노-2-(6-피롤리딘-1-일피리다진-4-일)옥시페닐]피라졸-4-일]에틸]카르바메이트 (51.0 mg, 0.107 mmol) 를 디클로로메탄 (2 mL) 에 용해시키고, TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물 (9.71 mg) 을 얻었다.
Exact MS : 375.2
Obs. MS(M+H)+ : 376.2
[실시예 19] 4-[5-(1-아미노-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)피리딘-2-일]-3-(5-시클로프로필-2-메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴 (화합물 번호 487)
[화학식 65]
Figure pct00255
공정 1 : 메틸 2-[6-[4-시아노-2-(5-시클로프로필-2-메틸피라졸-3-일)옥시페닐]피리딘-3-일]-2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]아세테이트
실시예 17 과 동일한 방법으로 합성한 3-(5-시클로프로필-2-메틸피라졸-3-일)옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (881 mg, 2.41 mmol) 을 1,4-디옥산 (12 mL) 에 용해시키고, 메틸 2-(6-클로로피리딘-3-일)-2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]아세테이트 (725 mg, 2.41 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 (176.5 mg, 0.241 mmol), 탄산칼륨 (1.00 g, 7.24 mmol), 물 (3 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (976 mg, 80 ％).
MS : m/z 504.4(M+H)+.
공정 2 : 2-[6-[4-시아노-2-(5-시클로프로필-2-메틸피라졸-3-일)옥시페닐]피리딘-3-일]-2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]아세트산
메틸 2-[6-[4-시아노-2-(5-시클로프로필-2-메틸피라졸-3-일)옥시페닐]피리딘-3-일]-2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]아세테이트 (976 mg, 1.94 mmol) 를 메탄올 (10 mL) 에 용해시키고, 2 M 수산화나트륨 수용액 (2 mL) 을 첨가하고 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응액에 1 M 염산(4 mL) 을 첨가하여 교반한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 490.3(M+H)+.
공정 3 : tert-부틸 N-[1-[6-[4-시아노-2-(5-시클로프로필-2-메틸피라졸-3-일)옥시페닐]피리딘-3-일]-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]카르바메이트
공정 2 에서 얻어진 조체의 일부 (160 mg, 0.320 mmol) 를 DMF (1 mL) 에 용해시키고, 모르폴린 (0.041 mL, 0.48 mmol), HATU (160 mg, 0.420 mmol), 트리에틸아민 (0.130 mL, 0.960 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 559.4(M+H)+.
공정 4 : 4-[5-(1-아미노-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)피리딘-2-일]-3-(5-시클로프로필-2-메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
공정 3 에서 얻어진 조체를 디클로로메탄 (1 mL) 에 용해시키고, TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물 (39.7 mg) 을 얻었다.
Exact MS : 458.2
Obs. MS(M+H)+ : 459.3
[실시예 20] 4-[5-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]피리딘-2-일]-3-[6-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-메틸피리미딘-4-일]옥시벤조니트릴 (화합물 번호 670)
[화학식 66]
Figure pct00256
공정 1 : 4-브로모-3-(6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴
4-브로모-3-하이드록시벤조니트릴 (1.78 g, 9.00 mmol) 을 DMSO (30 mL) 에 용해시키고, 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘 (1.28 g, 6.0 mmol), 탄산칼륨 (2.49 g, 18.0 mmol) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 (1.16 g, 60 ％) 을 얻었다.
MS : m/z 324.0(M+H)+.
공정 2 : 3-[6-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-메틸피리미딘-4-일]옥시-4-브로모벤조니트릴
4-브로모-3-(6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴 (325 mg, 1.00 mmol) 을 DMF (5 mL) 에 용해시키고, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄염산염 (200 mg, 1.50 mmol), 탄산칼륨 (415 mg, 3.00 mmol) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸/헵탄 = 1/1 의 혼합 용액으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 (235 mg, 61 ％) 을 얻었다.
Figure pct00257
공정 3 : 3-[6-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-메틸피리미딘-4-일]옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
3-[6-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-메틸피리미딘-4-일]옥시-4-브로모벤조니트릴 (231 mg, 0.600 mmol) 을 1,4-디옥산 (3 mL) 에 용해시키고, 비스(피나콜라토)디보론 (305 mg, 1.20 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 (43.9 mg, 0.0600 mmol), 아세트산칼륨 (177 mg, 1.80 mmol) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 감압하에서 용액을 농축하였다. 농축 후의 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
공정 4 : N-[3-[[6-[2-[6-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-메틸피리미딘-4-일]옥시-4-시아노페닐]피리딘-3-일]메틸]옥세탄-3-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드
공정 3 에서 얻어진 조체의 일부 (64.8 mg) 를 1,4-디옥산 (1 mL) 에 용해시키고, N-[3-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]옥세탄-3-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (30.3 mg, 0.100 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 (7.3 mg, 0.010 mmol), 탄산칼륨 (41.5 mg, 0.300 mmol), 물 (0.2 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 감압하에서 용액을 농축하였다. 농축 후의 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
공정 5 : 4-[5-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]피리딘-2-일]-3-[6-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-메틸피리미딘-4-일]옥시벤조니트릴
공정 4 에서 얻어진 조체를 메탄올 (1 mL) 에 용해시키고, 4 M 염산/1,4-디옥산 용액 (0.15 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 동온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수 (5 mL) 를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 (8.2 mg) 을 얻었다.
Exact MS : 468.2
Obs. MS(M+H)+ : 469.2
[실시예 21] 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-[[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]옥시]벤조니트릴 (화합물 번호 712)
[화학식 67]
Figure pct00258
공정 1 : 4-브로모-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]벤조니트릴
4-메톡시벤질알코올 (4.97 g, 36.0 mmol) 과 칼륨 tert-부톡사이드 (4.04 g, 36.0 mmol) 의 DMF (100 mL) 용액에 대해, 4-브로모-3-플루오로벤조니트릴 (6.00 g, 30.0 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 교반하고, 석출한 고체를 글래스 필터로 여과 채취하였다. 이것을 진공 건조시켜, 목적 화합물을 얻었다 (8.04 g, 84 ％).
Figure pct00259
공정 2 : 3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
4-브로모-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]벤조니트릴 (1.0 g, 3.14 mmol) 을 1,4-디옥산 (16 mL) 에 용해시키고, 비스(피나콜라토)디보론 (1.20 g, 4.71 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 (115 mg, 0.157 mmol), 아세트산칼륨 (617 mg, 6.29 mmol) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 감압 농축하였다. 농축 후의 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 433.2(M+H)+.
공정 3 : tert-부틸 N-[2-[6-[4-시아노-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐]피리딘-3-일]에틸]카르바메이트
공정 2 에서 얻어진 조체의 1,4-디옥산 (6 mL) 용액에, tert-부틸 N-[2-(6-클로로피리딘-3-일)에틸]카르바메이트 (807 mg, 3.14 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 (231 mg, 0.314 mmol), 탄산칼륨 (2.05 g, 6.29 mmol), 물 (1 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (1.17 g, 81 ％).
MS : m/z 460.2(M+H)+.
공정 4 : 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-하이드록시벤조니트릴
tert-부틸 N-[2-[6-[4-시아노-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐]피리딘-3-일]에틸]카르바메이트 (1.05 g, 1.60 mmol) 를 디클로로메탄 (10 mL) 에 용해시키고, TFA (2 mL) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 농축 후의 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
공정 5 : tert-부틸 N-[2-[6-(4-시아노-2-하이드록시페닐)피리딘-3-일]에틸]카르바메이트
공정 4 에서 얻어진 조체를 디클로로메탄 (5 mL) 에 용해시키고, 이탄산디-tert-부틸 (698 mg, 3.20 mmol), 트리에틸아민 (1.00 mL) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (526 mg, 97 ％).
MS : m/z 340.1(M+H)+.
공정 6 : tert-부틸 N-[2-[6-[4-시아노-2-[[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]옥시]페닐]피리딘-3-일]에틸]카르바메이트
tert-부틸 N-[2-[6-(4-시아노-2-하이드록시페닐)피리딘-3-일]에틸]카르바메이트 (30 mg, 0.088 mmol) 를 NMP (1 mL) 에 용해시키고, 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸 (24.7 mg, 0.106 mmol) 과 탄산칼륨 (36.7 mg, 0.265 mmol) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 얻어진 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 492.1(M+H)+.
공정 7 : 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-[[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]옥시]벤조니트릴
공정 6 에서 얻어진 조체를 디클로로메탄 (1 mL) 에 용해시키고, TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물 (35.9 mg) 을 얻었다.
Exact MS : 391.1
Obs. MS(M+H)+ : 392.2
[실시예 22] 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴 (화합물 번호 811)
[화학식 68]
Figure pct00260
공정 1 : 3-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]옥시-4-니트로벤조니트릴
3-플루오로-4-니트로벤조니트릴 (664 mg, 4.00 mmol) 과 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4H-피라졸-3-온 (731 mg, 4.40 mmol) 을 DMF (6 mL) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (663 mg, 4.80 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 얻어진 고체를 소량의 아세트산에틸로 세정하여, 목적 화합물을 얻었다 (417 mg).
MS : m/z 313.1(M+H)+.
공정 2 : 4-아미노-3-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
3-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]옥시-4-니트로벤조니트릴 (417 mg, 1.34 mmol) 에 대해, 철분 (224 mg, 4.01 mmol), 염화암모늄 (214 mg, 4.01 mmol), 에탄올 (1.3 mL), 물 (1.3 mL) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 모액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 농축 후의 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 283.1(M+H)+.
공정 3 : 4-브로모-3-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
공정 2 에서 얻은 조체를 아세토니트릴 (6.5 mL) 에 용해시키고, 아질산이소아밀 (224 mg, 1.92 mmol), 브롬화구리 (II) (341 mg, 1.53 mmol) 를 첨가하고, 65 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 20 ％ 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (389 mg).
MS : m/z 346.0(M+H)+.
공정 4 : 3-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
4-브로모-3-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴 (389 mg, 1.12 mmol) 을 1,4-디옥산 (5.6 mL) 에 용해시키고, 비스(피나콜라토)디보론 (428 mg, 1.68 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드 (78.8 mg, 0.112 mmol), 아세트산칼륨 (220 mg, 2.25 mmol) 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 394.2(M+H)+.
공정 5 : tert-부틸 N-[[2-[4-시아노-2-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]옥시페닐]피리미딘-5-일]메틸]-N-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]카르바메이트
공정 4 에서 얻어진 반응 용액의 일부 (1.2 mL) 에, tert-부틸 N-[(2-클로로피리미딘-5-일)메틸]-N-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]카르바메이트 (107 mg, 0.31 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 (21 mg, 0.028 mmol), 탄산칼륨 (120 mg, 0.840 mmol), 물 (0.3 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 농축 후의 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
공정 6 : 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
공정 5 에서 얻어진 조체에, 디클로로메탄 (0.5 mL), TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물 (88.7 mg) 을 얻었다.
Exact MS : 374.1
Obs. MS(M+H)+ : 375.3
[실시예 23] 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[5-[2,2-디플루오로에틸(에틸)아미노]-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴 (화합물 번호 875)
[화학식 69]
Figure pct00261
공정 1 : 3-(5-아미노-2-메틸피라졸-3-일)옥시-4-브로모벤조니트릴
4-브로모-3-플루오로벤조니트릴 (3.0 g, 15 mmol) 과 5-아미노-2-메틸-4H-피라졸-3-온 (1.7 g, 15 mmol) 을 DMA (40 mL) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (4.14 g, 30.0 mmol) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (444 mg, 10 ％).
Figure pct00262
공정 2 : 4-브로모-3-[5-(2,2-디플루오로에틸아미노)-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
3-(5-아미노-2-메틸피라졸-3-일)옥시-4-브로모벤조니트릴 (1.47 g, 5.00 mmol) 을 DMA (10 mL) 에 용해시키고, 1,1-디플루오로-2-요오도에탄 (1.44 g, 7.50 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.74 mL, 10.0 mmol) 을 첨가하고, 140 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (1.10 g, 62 ％).
MS : m/z 359.0(M+H)+.
공정 3 : 4-브로모-3-[5-[2,2-디플루오로에틸(에틸)아미노]-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
4-브로모-3-[5-(2,2-디플루오로에틸아미노)-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴 (1.10 g, 3.09 mmol) 을 DMA (10 mL) 에 용해시키고, 요오도에탄 (963 mg, 6.17 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.08 mL, 6.17 mmol) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (766 mg, 64 ％).
MS : m/z 385.0(M+H)+.
공정 4 : 3-[5-[2,2-디플루오로에틸(에틸)아미노]-2-메틸피라졸-3-일]옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
4-브로모-3-[5-[2,2-디플루오로에틸(에틸)아미노]-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴 (766 mg, 1.99 mmol) 을 1,4-디옥산 (10 mL) 에 용해시키고, 비스(피나콜라토)디보론 (758 mg, 2.98 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 (72.8 mg, 0.0995 mmol), 아세트산칼륨 (391 mg, 3.98 mmol) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 433.2(M+H)+.
공정 5 : tert-부틸 N-[2-[2-[4-시아노-2-[5-[2,2-디플루오로에틸(에틸)아미노]-2-메틸피라졸-3-일]옥시페닐]피리미딘-5-일]에틸]카르바메이트
공정 4 에서 얻어진 조체를 1,4-디옥산 (10 mL) 에 용해시키고, tert-부틸 N-[2-(2-클로로피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (462 mg, 1.79 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (115 mg, 0.0995 mmol), 탄산칼륨 (550 mg, 3.98 mmol), 물 (3 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (648 mg, 62 ％).
MS : m/z 528.2(M+H)+.
공정 6 : 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[5-[2,2-디플루오로에틸(에틸)아미노]-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
tert-부틸 N-[2-[2-[4-시아노-2-[5-[2,2-디플루오로에틸(에틸)아미노]-2-메틸피라졸-3-일]옥시페닐]피리미딘-5-일]에틸]카르바메이트 (648 mg, 1.23 mmol) 를 1,4-디옥산 (4 mL) 에 용해시키고, 4 M 염산/1,4-디옥산 용액 (2 mL) 을 0 ℃ 에서 적하한 후, 실온까지 승온시키고 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 고체를 진공 건조시킴으로써, 목적 화합물의 염산염 (642 mg) 을 얻었다.
Exact MS : 427.2
Obs. MS(M+H)+ : 428.3
[실시예 24] 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-피라진-2-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴 (화합물 번호 931)
[화학식 70]
Figure pct00263
공정 1 : 3-(5-아미노-2-메틸피라졸-3-일)옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
실시예 23 에서 얻어진 중간체 3-(5-아미노-2-메틸피라졸-3-일)옥시-4-브로모벤조니트릴 (879 mg, 3.00 mmol) 을 1,4-디옥산 (7.5 mL) 에 용해시키고, 비스(피나콜라토)디보론 (1.52 g, 6.00 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드 (211 mg, 0.300 mmol), 아세트산칼륨 (589 mg, 6.00 mmol) 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 농축 후의 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
공정 2 : tert-부틸 N-[[2-[2-(5-아미노-2-메틸피라졸-3-일)옥시-4-시아노페닐]피리미딘-5-일]메틸]-N-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]카르바메이트
공정 1 에서 얻어진 조체의 1,4-디옥산 (15 mL) 용액에, tert-부틸 N-[(2-클로로피리미딘-5-일)메틸]-N-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]카르바메이트 (1.03 g, 3.00 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 (220 mg, 0.300 mmol), 탄산칼륨 (1.24 g, 9.00 mmol), 물 (3 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (1.48 g, 불순물을 포함한다).
MS : m/z 522.3(M+H)+.
공정 3 : tert-부틸 N-[[2-[2-(5-브로모-2-메틸피라졸-3-일)옥시-4-시아노페닐]피리미딘-5-일]메틸]-N-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]카르바메이트
tert-부틸 N-[[2-[2-(5-아미노-2-메틸피라졸-3-일)옥시-4-시아노페닐]피리미딘-5-일]메틸]-N-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]카르바메이트 (1.48 g, 2.83 mmol) 를 아세토니트릴 (28 mL) 에 용해시키고, 아질산이소아밀 (488 mg, 4.17 mmol), 브롬화구리 (I) (476 mg, 3.32 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (289 mg).
MS : m/z 585.2(M+H)+.
공정 4 : tert-부틸 N-[[2-[4-시아노-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-3-일]옥시페닐]피리미딘-5-일]메틸]-N-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]카르바메이트
tert-부틸 N-[[2-[2-(5-브로모-2-메틸피라졸-3-일)옥시-4-시아노페닐]피리미딘-5-일]메틸]-N-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]카르바메이트 (40 mg, 0.068 mmol) 를 1,4-디옥산 (0.2 mL) 에 용해시키고, 비스(피나콜라토)디보론 (26.0 mg, 0.102 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 (5.0 mg, 6.8 μmol), 아세트산칼륨 (20.1 mg, 0.205 mmol) 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
공정 5 : tert-부틸 N-[[2-[4-시아노-2-(2-메틸-5-피라진-2-일피라졸-3-일)옥시페닐]피리미딘-5-일]메틸]-N-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]카르바메이트
공정 4 에서 얻어진 조체의 일부 (24 mg) 를 1,4-디옥산 (0.19 mL) 에 용해시키고, 2-클로로피라진 (25.7 mg, 0.076 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 (2.8 mg, 3.8 μmol), 탄산칼륨 (16 mg, 0.11 mmol), 물 (0.038 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
공정 6 : 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-피라진-2-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
공정 5 에서 얻어진 조체에, TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물 (5.25 mg) 을 얻었다.
Exact MS : 384.1
Obs. MS(M+H)+ : 385.2
[실시예 25] 2-[2-[4-플루오로-2-[3-메틸-1-(2-메틸프로필)피라졸-4-일]옥시페닐]피리미딘-5-일]에탄아민 (화합물 번호 966) (목적 화합물) 및 2-[2-[4-플루오로-2-[5-메틸-1-(2-메틸프로필)피라졸-4-일]옥시페닐]피리미딘-5-일]에탄아민 (화합물 번호 967) (위치 이성체)
[화학식 71]
Figure pct00264
공정 1 : 1-(2-브로모-5-플루오로페녹시)프로판-2-온
2-브로모-5-플루오로페놀 (2.29 g, 12.0 mmol) 과 1-브로모프로판-2-온 (1.97 g, 14.4 mmol) 을 DMF (20 mL) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (3.32 g, 24.0 mmol) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (2.51 g, 85 ％).
공정 2 : 3-(2-브로모-5-플루오로페녹시)-4-(디메틸아미노)부트-3-엔-2-온
1-(2-브로모-5-플루오로페녹시)프로판-2-온 (2.73 g, 11.0 mmol) 에, N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 (1.58 g, 13.2 mmol) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산 (20 mL) 과 하이드라진 1 수화물 (826 mg, 16.5 mmol) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수와 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (2.41 g, 81 ％).
MS : m/z 271.0(M+H)+.
공정 3 : 4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)-3-메틸-1-(2-메틸프로필)피라졸
4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)-3-메틸-1H-피라졸 (270 mg, 1.0 mmol) 에, DMSO (2 mL), 1-브로모-2-메틸프로판 (160 mg, 1.2 mmol), 탄산칼륨 (280 mg, 2.0 mmol) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물과 그 위치 이성체의 혼합물 (185 mg) 을 얻었다. 위치 이성체는 최종 공정 후의 HPLC 정제로 분리하였다.
Figure pct00265
공정 4 : 4-[5-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-3-메틸-1-(2-메틸프로필)피라졸
공정 3 에서 얻어진 이성체 혼합물 (185 mg, 0.565 mmol) 을 1,4-디옥산 (1.1 mL) 에 용해시키고, 비스(피나콜라토)디보론 (215 mg, 0.848 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 (20.7 mg, 0.0283 mmol), 아세트산칼륨 (111 mg, 1.13 mmol) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 감압 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
공정 5 : tert-부틸 N-[2-[2-[4-플루오로-2-[3-메틸-1-(2-메틸프로필)피라졸-4-일]옥시페닐]피리미딘-5-일]에틸]카르바메이트
공정 4 에서 얻어진 조체의 일부 (106 mg) 를 1,4-디옥산 (1 mL) 에 용해시키고, tert-부틸 N-[2-(2-클로로피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (87.6 mg, 0.340 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (16.4 mg, 0.0142 mmol), 탄산칼륨 (78.3 mg, 0.566 mmol), 물 (0.3 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
공정 6 : 2-[2-[4-플루오로-2-[3-메틸-1-(2-메틸프로필)피라졸-4-일]옥시페닐]피리미딘-5-일]에탄아민 (목적 화합물) 및 2-[2-[4-플루오로-2-[5-메틸-1-(2-메틸프로필)피라졸-4-일]옥시페닐]피리미딘-5-일]에탄아민 (위치 이성체)
공정 5 에서 얻어진 조체를 디클로로메탄 (1 mL) 에 용해시키고, TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물 (11.82 mg) 과 그 위치 이성체 (10.77 mg) 를 얻었다.
Exact MS : 369.2
Obs. MS(M+H)+ : 370.4 (화합물 번호 966), 370.3 (화합물 번호 967)
[실시예 26] 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-모르폴린-4-일피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴 (화합물 번호 1028)
[화학식 72]
Figure pct00266
공정 1 : 4-클로로-3-[하이드록시-(2-메틸-5-니트로피라졸-3-일)메틸]벤조니트릴
3-브로모-4-클로로벤조니트릴 (5.69 g, 26.3 mmol) 을 THF (50 mL) 에 용해시키고, 이소프로필마그네슘클로라이드염화리튬 착물 (14 ％ THF 용액, 20 mL, 26.27 mmol) 을 0 ℃ 에서 적하하고, 동온에서 30 분간 교반하였다. 이 반응액에 대해, 2-메틸-5-니트로피라졸-3-카르발데히드 (3.13 g, 20.2 mmol) 의 THF 용액 (5 mL) 을 적하한 후, 실온까지 승온시키고 1 시간 교반하였다. 반응액에 1 M 염산을 첨가하여 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (4.85 g, 82 ％).
Figure pct00267
공정 2 : 4-클로로-3-(2-메틸-5-니트로피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴
4-클로로-3-[하이드록시-(2-메틸-5-니트로피라졸-3-일)메틸]벤조니트릴 (4.85 g, 16.6 mmol) 의 디클로로메탄 용액 (83 mL) 에 대해, 데스-마틴 시약 (7.73 g, 18.2 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 티오황산나트륨 수용액과 포화 중조수를 첨가하여 교반한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
Figure pct00268
공정 3 : 3-(5-아미노-2-메틸피라졸-3-카르보닐)-4-클로로벤조니트릴
공정 2 에서 얻어진 조체를 에탄올/물 = 1/1 의 혼합 용매 (66 mL) 에 현탁시키고, 철분 (2.78 g, 49.7 mmol), 염화암모늄 (2.66 g, 49.74 mmol) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 감압하에서 대부분의 에탄올을 증류 제거 하였다. 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (3.76 g, 87 ％).
Figure pct00269
공정 4 : 4-클로로-3-(2-메틸-5-모르폴린-4-일피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴
3-(5-아미노-2-메틸피라졸-3-카르보닐)-4-클로로벤조니트릴 (449 mg, 1.72 mmol) 을 NMP (4.3 mL) 에 용해시키고, 비스(2-브로모에틸)에테르 (439 mg, 1.89 mmol) 와 요오드화칼륨 (28.6 mg, 0.172 mmol) 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 물을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (391 mg, 69 ％).
Figure pct00270
공정 5 : 3-(2-메틸-5-모르폴린-4-일피라졸-3-카르보닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
4-클로로-3-(2-메틸-5-모르폴린-4-일피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴 (391 mg, 1.18 mmol) 을 1,4-디옥산 (4 mL) 에 용해시키고, 비스(피나콜라토)디보론 (451 mg, 1.78 mmol), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐디클로라이드 (87.3 mg, 0.118 mmol), 아세트산칼륨 (348 mg, 3.55 mmol) 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 423.2(M+H)+.
공정 6 : tert-부틸 N-[[2-[4-시아노-2-(2-메틸-5-모르폴린-4-일피라졸-3-카르보닐)페닐]피리미딘-5-일]메틸]-N-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]카르바메이트
공정 5 에서 얻어진 조체의 일부 (166 mg) 를 1,4-디옥산 (1 mL) 에 용해시키고, tert-부틸 N-[(2-클로로피리미딘-5-일)메틸]-N-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]카르바메이트 (50.0 mg, 0.145 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (16.8 mg, 0.0145 mmol), 탄산칼륨 (60.3 mg, 0.436 mmol), 물 (0.1 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
Figure pct00271
공정 7 : 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-모르폴린-4-일피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴
공정 6 에서 얻어진 조체에, 디클로로메탄 (1 mL), TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물 (34.2 mg) 을 얻었다.
Figure pct00272
[실시예 27] 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(5-tert-부틸-2-메틸피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴 (화합물 번호 1030)
[화학식 73]
Figure pct00273
공정 1 : 3-[(5-tert-부틸-2-메틸피라졸-3-일)-하이드록시메틸]-4-클로로벤조니트릴
3-브로모-4-클로로벤조니트릴 (3.28 g, 15.2 mmol) 을 THF (50 mL) 에 용해시키고, 이소프로필마그네슘클로라이드염화리튬 착물 (14 ％ THF 용액, 13 mL, 16.7 mmol) 을 0 ℃ 에서 적하하고, 동온에서 15 분간 교반하였다. 이 반응액에 대해, 5-tert-부틸-2-메틸피라졸-3-카르발데히드 (2.52 g, 15.2 mmol) 의 THF 용액 (5 mL) 을 적하한 후, 실온까지 승온시키고 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 1 M 염산을 첨가하여 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체에 에탄올을 첨가하여 교반한 후, 석출한 고체를 글래스 필터로 여과 채취하였다. 이것을 진공 건조시켜 목적 화합물을 얻었다 (2.22 g, 48 ％).
Figure pct00274
공정 2 : 3-(5-tert-부틸-2-메틸피라졸-3-카르보닐)-4-클로로벤조니트릴
3-[(5-tert-부틸-2-메틸피라졸-3-일)-하이드록시메틸]-4-클로로벤조니트릴 (500 mg, 1.65 mmol) 의 디클로로메탄 용액 (16 mL) 에 대해, 데스-마틴 시약 (768 mg, 1.81 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 포화 티오황산나트륨 수용액과 포화 중조수를 첨가하여 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (440 mg, 89 ％).
MS : m/z 302.1(M+H)+.
공정 3 : 3-(5-tert-부틸-2-메틸피라졸-3-카르보닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
3-(5-tert-부틸-2-메틸피라졸-3-카르보닐)-4-클로로벤조니트릴 (440 mg, 1.46 mmol) 을 1,4-디옥산 (4.9 mL) 에 용해시키고, 비스(피나콜라토)디보론 (556 mg, 2.19 mmol), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐디클로라이드 (53.9 mg, 0.073 mmol), 아세트산칼륨 (430 mg, 4.38 mmol) 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 394.3(M+H)+.
공정 4 : tert-부틸 N-[[2-[2-(5-tert-부틸-2-메틸피라졸-3-카르보닐)-4-시아노페닐]피리미딘-5-일]메틸]-N-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]카르바메이트
공정 3 에서 얻어진 조체의 일부 (115 mg) 를 1,4-디옥산 (1 mL) 에 용해시키고, tert-부틸 N-[(2-클로로피리미딘-5-일)메틸]-N-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]카르바메이트 (50.0 mg, 0.145 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (16.8 mg, 0.0145 mmol), 탄산칼륨 (60.3 mg, 0.436 mmol), 물 (0.1 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 575.4(M+H)+.
공정 5 : 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(5-tert-부틸-2-메틸피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴
공정 4 에서 얻어진 조체에 디클로로메탄 (1 mL), TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물 (9.7 mg) 을 얻었다.
Exact MS : 374.2
Obs. MS(M+H)+ : 375.4
[실시예 28] 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리딘-4-카르보닐)벤조니트릴 (화합물 번호 1042)
[화학식 74]
Figure pct00275
공정 1 : N-메톡시-N,2-디메틸-6-모르폴린-4-일피리딘-4-카르복사마이드
2-메틸-6-모르폴린-4-일피리딘-4-카르복실산 (235 mg, 1.43 mmol) 을 DMF (5.3 mL) 에 용해시키고, N,O-디메틸하이드록실아민염산염 (124 mg, 1.27 mmol), HATU (524 mg, 1.38 mmol), 트리에틸아민 (0.45 mL, 3.18 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 그 후, 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (174 mg, 62 ％).
MS : m/z 266.1(M+H)+.
공정 2 : 4-클로로-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리딘-4-카르보닐)벤조니트릴
3-브로모-4-클로로벤조니트릴 (284 g, 1.31 mmol) 을 THF (3.3 mL) 에 용해시키고, 이소프로필마그네슘클로라이드염화리튬 착물 (14 ％ THF 용액, 1.0 mL, 1.31 mmol) 을 0 ℃ 에서 적하하고, 동온에서 30 분간 교반하였다. 이 반응액에 대해, N-메톡시-N,2-디메틸-6-모르폴린-4-일피리딘-4-카르복사마이드 (174 mg, 0.656 mmol) 의 THF 용액 (1 mL) 을 적하한 후, 실온까지 승온시키고 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (67.1 mg, 30 ％).
MS : m/z 342.1(M+H)+.
공정 3 : 3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리딘-4-카르보닐)-4-트리메틸스탄닐벤조니트릴
4-클로로-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리딘-4-카르보닐)벤조니트릴 (67.1 mg, 0.196 mmol) 을 1,4-디옥산 (1 mL) 에 용해시키고, 헥사메틸 2 주석 (96.5 mg, 0.294 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (22.7 mg, 0.0196 mmol) 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (21.3 mg, 23 ％).
MS : m/z 472.1(M+H)+.
공정 4 : tert-부틸 N-[2-[2-[4-시아노-2-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리딘-4-카르보닐)페닐]피리미딘-5-일]에틸]카르바메이트
3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리딘-4-카르보닐)-4-트리메틸스탄닐벤조니트릴 (21.3 mg, 0.0453 mmol) 을 1,4-디옥산 (1 mL) 에 용해시키고, tert-부틸 N-[2-(2-클로로피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (30.0 mg, 0.116 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (5.2 mg, 4.53 μmol), 요오드화구리 (I) (1.7 mg, 9.06 μmol) 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체는 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 529.3(M+H)+.
공정 5 : 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리딘-4-카르보닐)벤조니트릴
공정 4 에서 얻어진 조체에, 디클로로메탄 (1.0 mL), TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물 (5.0 mg, 26 ％) 을 얻었다.
Exact MS : 428.2
Obs. MS(M+H)+ : 429.3
[실시예 29] 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(4-메틸-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-5-카르보닐)벤조니트릴 (화합물 번호 1064)
[화학식 75]
Figure pct00276
공정 1 : 4-클로로-3-[하이드록시-(4-메틸-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-5-일)메틸]벤조니트릴
4-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)모르폴린 (1.25 g, 6.78 mmol) 을 THF (34 mL) 에 용해시키고, -78 ℃ 까지 냉각시킨 용액에 대해, n-부틸리튬헥산 용액 (2.76 M, 2.7 mL, 7.46 mmol) 을 적하하고, 동온에서 30 분간 교반하였다. 이 반응액에 대해, 4-클로로-3-포르밀벤조니트릴 (1.24 g, 7.46 mmol) 을 첨가하고, -78 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 그 후 실온까지 승온시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (1.30 g, 55 ％).
MS : m/z 350.0(M+H)+.
공정 2 : 4-클로로-3-(4-메틸-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-5-카르보닐)벤조니트릴
4-클로로-3-[하이드록시-(4-메틸-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-5-일)메틸]벤조니트릴 (500 mg, 1.43 mmol) 을 THF (15 mL) 에 용해시키고, 2-요오독시벤조산 (801 mg, 2.86 mmol) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 그 후, 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (310 mg, 62 ％).
MS : m/z 348.0(M+H)+.
공정 3 : 3-(4-메틸-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-5-카르보닐)-4-트리메틸스탄닐벤조니트릴
4-클로로-3-(4-메틸-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-5-카르보닐)벤조니트릴 (170 mg, 0.489 mmol) 을 1,4-디옥산 (1.2 mL) 에 용해시키고, 헥사메틸 2 주석 (240 mg, 0.733 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (56.5 mg, 0.0489 mmol) 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 직접 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (138 mg, 59 ％).
MS : m/z 478.0(M+H)+
공정 4 : tert-부틸 N-[[2-[4-시아노-2-(4-메틸-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-5-카르보닐)페닐]피리미딘-5-일]메틸]-N-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]카르바메이트
3-(4-메틸-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-5-카르보닐)-4-트리메틸스탄닐벤조니트릴 (46.0 mg, 0.0966 mmol) 을 1,4-디옥산 (1 mL) 에 용해시키고, tert-부틸 N-[(2-클로로피리미딘-5-일)메틸]-N-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]카르바메이트 (66.0 mg, 0.193 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (11.2 mg, 9.66 μmol), 요오드화구리 (I) (3.68 mg, 0.0193 mmol) 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 용액을 농축하고, 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
공정 5 : 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(4-메틸-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-5-카르보닐)벤조니트릴
공정 4 에서 얻어진 조체에, 디클로로메탄 (0.5 mL), TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물 (10.8 mg) 을 얻었다.
Exact MS : 420.1
Obs. MS(M+H)+ : 421.2
[실시예 30] 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-[(4-페닐이미다졸-1-일)메틸]벤조니트릴 (화합물 번호 1131)
[화학식 76]
Figure pct00277
공정 1 : 3-[(4-페닐이미다졸-1-일)메틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
3-(브로모메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (6.00 g, 18.6 mmol) 을 DMF (80 mL) 에 용해시키고, 4-페닐-1H-이미다졸 (2.69 g, 18.6 mmol) 과 탄산칼륨 (5.15 g, 37.3 mmol) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 얻어진 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 386.2(M+H)+.
공정 2 : tert-부틸 N-[2-[6-[4-시아노-2-[(4-페닐이미다졸-1-일)메틸]페닐]피리딘-3-일]에틸]카르바메이트
공정 1 에서 얻어진 조체를 1,4-디옥산 (80 mL) 에 용해시키고, tert-부틸 N-[2-(6-클로로피리딘-3-일)에틸]카르바메이트 (3.87 g, 15.1 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 (552 mg, 0.754 mmol), 탄산칼륨 (4.17 g, 30.2 mmol), 물 (20 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (1.41 g, 20 ％).
MS : m/z 480.2(M+H)+.
공정 3 : 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-[(4-페닐이미다졸-1-일)메틸]벤조니트릴
tert-부틸 N-[2-[6-[4-시아노-2-[(4-페닐이미다졸-1-일)메틸]페닐]피리딘-3-일]에틸]카르바메이트 (1.19 g, 2.49 mmol) 에 1,4-디옥산 (20 mL) 을 첨가하고, 4 M 염산/디옥산 용액 (20 mL) 을 0 ℃ 에서 적하한 후, 실온까지 승온시키고 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (678 mg, 72 ％).
Exact MS : 379.2
Obs. MS(M+H)+ : 380.3
[실시예 31] 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[[2-메틸-4-(피페리딘-1-일메틸)이미다졸-1-일]메틸]벤조니트릴 (화합물 번호 1179)
[화학식 77]
Figure pct00278
공정 1 : 3-[(4-포르밀-2-메틸이미다졸-1-일)메틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
3-(브로모메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (354 mg, 1.10 mmol) 을 아세토니트릴 (5 mL) 에 용해시키고, 2-메틸-1H-이미다졸-4-카르발데히드 (110 mg, 1.00 mmol) 와 트리에틸아민 (0.356 mL, 2.00 mmol) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 얻어진 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
공정 2 : tert-부틸 N-[2-[2-[4-시아노-2-[(4-포르밀-2-메틸이미다졸-1-일)메틸]페닐]피리미딘-5-일]에틸]카르바메이트
공정 1 에서 얻어진 조체를 1,4-디옥산 (5 mL) 에 용해시키고, tert-부틸 N-[2-(2-클로로피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (283 mg, 1.10 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 (73.4 mg, 0.100 mmol), 탄산칼륨 (415 mg, 3.00 mmol), 물 (1 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (446 mg, quant.).
MS : m/z 447.3(M+H)+.
공정 3 : tert-부틸 N-[2-[2-[4-시아노-2-[[2-메틸-4-(피페리딘-1-일메틸)이미다졸-1-일]메틸]페닐]피리미딘-5-일]에틸]카르바메이트
tert-부틸 N-[2-[2-[4-시아노-2-[(4-포르밀-2-메틸이미다졸-1-일)메틸]페닐]피리미딘-5-일]에틸]카르바메이트 (31.0 mg, 0.070 mmol) 를 디클로로메탄 (0.7 mL) 에 용해시키고, 피페리딘 (7.2 mg, 0.084 mmol) 과 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 (37.0 mg, 0.180 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 얻어진 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
공정 4 : 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[[2-메틸-4-(피페리딘-1-일메틸)이미다졸-1-일]메틸]벤조니트릴
공정 3 에서 얻어진 조체에 디클로로메탄 (0.5 mL), TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (12.2 mg).
Exact MS : 415.3
Obs. MS(M+H)+ : 416.4
[실시예 32] 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[(4-시클로프로필트리아졸-1-일)메틸]벤조니트릴 (화합물 번호 1187)
[화학식 78]
Figure pct00279
공정 1 : 3-(아지도메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
3-(브로모메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (3.50 g, 10.9 mmol) 을 DMSO (22 mL) 에 용해시키고, 아지화나트륨 (777 mg, 12.0 mmol) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (2.80 g, 91 ％).
공정 2 : 3-[(4-시클로프로필트리아졸-1-일)메틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
3-(아지도메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (1.10 g, 3.87 mmol) 을 DMSO (10 mL) 에 용해시키고, 에티닐시클로프로판 (307 mg, 4.65 mmol), 요오드화구리 (I) (36.9 mg, 0.194 mmol), TBTA (103 mg, 0.194 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (416 mg, 31 ％).
공정 3 : tert-부틸 N-[2-[2-[4-시아노-2-[(4-시클로프로필트리아졸-1-일)메틸]페닐]피리미딘-5-일]에틸]카르바메이트
3-[(4-시클로프로필트리아졸-1-일)메틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (208 mg, 0.594 mmol) 을 1,4-디옥산 (3 mL) 에 용해시키고, tert-부틸 N-[2-(2-클로로피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (168 mg, 0.653 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (34 mg, 0.030 mmol), 탄산나트륨 (126 mg, 1.19 mmol), 물 (1 mL) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (120 mg, 45 ％.).
공정 4 : 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[(4-시클로프로필트리아졸-1-일)메틸]벤조니트릴
tert-부틸 N-[2-[2-[4-시아노-2-[(4-시클로프로필트리아졸-1-일)메틸]페닐]피리미딘-5-일]에틸]카르바메이트 (120 mg, 0.269 mmol) 에 디클로로메탄 (1 mL), TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (12.8 mg).
Exact MS : 345.2
Obs. MS(M+H)+ : 346.2
[실시예 33] 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[[1-(2-메틸프로필)피라졸-4-일]메틸]벤조니트릴 (화합물 번호 1195)
[화학식 79]
Figure pct00280
공정 1 : 1-(2-메틸프로필)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.94 g, 10.0 mmol) 을 DMF (10 mL) 에 용해시키고, 1-브로모-2-메틸프로판 (1.64 g, 12.0 mmol) 과 탄산칼륨 (4.14 g, 30.0 mmol) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 얻어진 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 251.2(M+H)+.
공정 2 : 4-클로로-3-[[1-(2-메틸프로필)피라졸-4-일]메틸]벤조니트릴
공정 1 에서 얻어진 조체의 일부 (500 mg, 2.00 mmol) 를 1,4-디옥산 (10 mL) 에 용해시키고, 3-(브로모메틸)-4-클로로벤조니트릴 (461 mg, 2.00 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (162 mg, 0.140 mmol), 탄산세슘 (1.95 g, 6.00 mmol), 물 (2 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (548 mg, 불순물을 포함한다).
MS : m/z 274.1(M+H)+.
공정 3 : 3-[[1-(2-메틸프로필)피라졸-4-일]메틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
4-클로로-3-[[1-(2-메틸프로필)피라졸-4-일]메틸]벤조니트릴 (274 mg, 1.00 mmol) 을 1,4-디옥산 (3.3 mL) 에 용해시키고, 비스(피나콜라토)디보론 (381 mg, 1.50 mmol), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐디클로라이드 (73.8 mg, 0.100 mmol), 아세트산칼륨 (294 mg, 3.00 mmol) 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 감압 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 366.3(M+H)+.
공정 4 : tert-부틸 N-[2-[2-[4-시아노-2-[[1-(2-메틸프로필)피라졸-4-일]메틸]페닐]피리미딘-5-일]에틸]카르바메이트
공정 3 에서 얻어진 조체의 일부 (37 mg) 를 1,4-디옥산 (0.5 mL) 에 용해시키고, tert-부틸 N-[2-(2-클로로피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (25.8 mg, 0.100 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 (7.3 mg, 0.01 mmol), 탄산칼륨 (41.0 mg, 0.300 mmol), 물 (0.1 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하고, 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
공정 5 : 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[[1-(2-메틸프로필)피라졸-4-일]메틸]벤조니트릴
공정 4 에서 얻어진 조체에 TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (26.0 mg).
Exact MS : 360.2
Obs. MS(M+H)+ : 361.0
[실시예 34] 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[(4-피롤리딘-1-일피라졸-1-일)메틸]벤조니트릴 (화합물 번호 1198)
[화학식 80]
Figure pct00281
공정 1 : 3-[(4-니트로피라졸-1-일)메틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
3-(브로모메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (230 mg, 0.700 mmol) 을 DMF (0.7 mL) 에 용해시키고, 4-니트로-1H-피라졸 (95 mg, 0.84 mmol) 과 탄산칼륨 (190 mg, 1.40 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하고, 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 355.2(M+H)+.
공정 2 : tert-부틸 N-[2-[2-[4-시아노-2-[(4-니트로피라졸-1-일)메틸]페닐]피리미딘-5-일]에틸]카르바메이트
공정 1 에서 얻어진 조체를 1,4-디옥산 (3.5 mL) 에 용해시키고, tert-부틸 N-[2-(2-클로로피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (180 mg, 0.700 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 (51.2 mg, 0.0700 mmol), 탄산칼륨 (290 mg, 2.10 mmol), 물 (0.7 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (310 mg, 99 ％).
MS : m/z 450.2(M+H)+.
공정 3 : tert-부틸 N-[2-[2-[2-[(4-아미노피라졸-1-일)메틸]-4-시아노페닐]피리미딘-5-일]에틸]카르바메이트
tert-부틸 N-[2-[2-[4-시아노-2-[(4-니트로피라졸-1-일)메틸]페닐]피리미딘-5-일]에틸]카르바메이트 (310 mg, 0.690 mmol) 를 메탄올 (0.7 mL) 에 용해시키고, 팔라듐-활성 탄소에틸렌디아민 복합체 (50 mg) 를 첨가하였다. 반응 용기 내에 수소 가스 풍선을 장착하고, 용기 내를 수소 가스로 치환한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용기를 셀라이트 여과한 후, 감압하에서 용액을 농축하고, 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 420.3(M+H)+.
공정 4 : tert-부틸 N-[2-[2-[4-시아노-2-[(4-피롤리딘-1-일피라졸-1-일)메틸]페닐]피리미딘-5-일]에틸]카르바메이트
공정 3 에서 얻어진 조체의 일부 (45.2 mg) 를 DMA (0.5 mL) 에 용해시키고, 1,4-디브로모부탄 (25.6 mg, 0.119 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.054 mL, 0.323 mmol) 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 474.3(M+H)+.
공정 5 : 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[(4-피롤리딘-1-일피라졸-1-일)메틸]벤조니트릴
공정 4 에서 얻어진 조체에 TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (7.4 mg).
Exact MS : 373.2
Obs. MS(M+H)+ : 374.2
[실시예 35] 4-[4-(2-아미노에틸)페닐]-3-[1-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)에틸]벤조니트릴 (화합물 번호 1226)
[화학식 81]
Figure pct00282
공정 1 : tert-부틸 (2-(2'-아세틸-4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸)카르바메이트
2-아세틸-4-시아노페닐트리플루오로메탄술포네이트 (250 mg, 0.85 mmol) 의 톨루엔/물 = 4/1 의 혼합 용액 (5 mL) 에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페네틸카르바메이트 (355 mg, 1.02 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (62.4 mg, 0.085 mmol), 탄산칼륨 (354 mg, 2.56 mmol) 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물과 아세트산에틸을 첨가하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (328 mg, quant.).
MS : m/z 309.1(M+H-tBu)+.
공정 2 : tert-부틸 (2-(4'-시아노-2'-(1-(2-토실하이드라조노)에틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸)카르바메이트
tert-부틸 (2-(2'-아세틸-4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸)카르바메이트 (328 mg, 0.899 mmol) 의 톨루엔 용액 (3 mL) 에, p-톨루엔술포닐하이드라지드 (167 mg, 0.899 mmol) 를 첨가하고, 110 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 477.2(M+H-tBu)+.
공정 3 : tert-부틸 (2-(4'-시아노-2'-(1-(2-메틸-6-모르폴리노피리미딘-4-일)비닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸)카르바메이트
공정 2 에서 얻어진 조체를 1,4-디옥산 (4.5 mL) 에 용해시키고, 4-(6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)모르폴린 (192 mg, 0.899 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (32.9 mg, 0.036 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 (68.6 mg, 0.14 mmol), 리튬 tert-부톡사이드 (166 mg, 2.07 mmol) 를 첨가하고, 110 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (96.1 mg, 20 ％).
MS : m/z 526.3(M+H)+.
공정 4 : tert-부틸 (2-(4'-시아노-2'-(1-(2-메틸-6-모르폴리노피리미딘-4-일)에틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸)카르바메이트
tert-부틸 (2-(4'-시아노-2'-(1-(2-메틸-6-모르폴리노피리미딘-4-일)비닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸)카르바메이트 (79 mg, 0.15 mmol) 에 아세트산에틸 (4 mL) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 10 ％ 팔라듐-활성 탄소 (20 mg) 를 첨가하였다. 반응 용기에 수소 풍선을 장착하고, 용기 내를 수소 가스로 치환하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응계를 질소 치환한 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 528.3(M+H)+.
공정 5 : 4-[4-(2-아미노에틸)페닐]-3-[1-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)에틸]벤조니트릴
공정 4 에서 얻어진 조체를 디클로로메탄 (1 mL) 에 용해시키고, TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물 (30.8 mg) 을 얻었다.
Exact MS : 427.2
Obs. MS(M+H)+ : 428.5
[실시예 36] 4-[4-(2-아미노에틸)페닐]-3-[1-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)시클로프로필]벤조니트릴 (화합물 번호 1227)
[화학식 82]
Figure pct00283
공정 1 : tert-부틸 (2-(4'-시아노-2'-(1-(2-메틸-6-모르폴리노피리미딘-4-일)시클로프로필)-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸)카르바메이트
트리메틸술폭소늄요오디드 (7.1 mg, 0.032 mmol) 에 DMSO (0.5 mL), 수소화나트륨 (1.3 mg) 을 첨가하고, 실온에서 40 분간 교반한 후, 실시예 35 에서 얻어진 tert-부틸(2-(4'-시아노-2'-(1-(2-메틸-6-모르폴리노피리미딘-4-일)비닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸)카르바메이트 (16.9 mg, 0.032 mmol) 의 DMSO 용액 (0.5 mL) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 540.3(M+H)+.
공정 2 : 4-[4-(2-아미노에틸)페닐]-3-[1-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)시클로프로필]벤조니트릴
공정 1 에서 얻어진 조체를 디클로로메탄 (1 mL) 에 용해시키고, TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 (11.6 mg) 을 얻었다.
Exact MS : 439.2
Obs. MS(M+H)+ : 440.5
[실시예 37] 4-[4-(2-아미노에틸)페닐]-3-[메톡시-[3-(1,3-티아졸-2-일)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]벤조니트릴 (화합물 번호 1232)
[화학식 83]
Figure pct00284
공정 1 : 4-브로모-3-(1-하이드록시프로프-2-인일)벤조니트릴
4-브로모-3-포르밀벤조니트릴 (1.38 g, 6.57 mmol) 에 THF (40 mL) 를 첨가하고, 0.5 M 에티닐마그네슘브로마이드-THF 용액 (14.5 mL, 7.23 mmol) 을 0 ℃ 에서 적하하고, 동온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 2 M 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 얻어진 조체를 다음의 반응에 사용하였다.
공정 2 : 4-브로모-3-[하이드록시-[3-(1,3-티아졸-2-일)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]벤조니트릴
공정 1 에서 얻어진 조체의 일부 (283 mg) 에, (2Z)-N-하이드록시-1,3-티아졸-2-카르복시미도일 클로라이드 (163 mg, 1.00 mmol), 탄산칼륨 (276 mg, 2.00 mmol), 톨루엔 (1 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (65.6 mg, 18 ％).
MS : m/z 362.0(M+H)+.
공정 3 : 4-브로모-3-[메톡시-[3-(1,3-티아졸-2-일)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]벤조니트릴
4-브로모-3-[하이드록시-[3-(1,3-티아졸-2-일)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]벤조니트릴 (65.6 mg, 0.181 mmol) 을 DMF (1 mL) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (9.5 mg, 0.217 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 10 분간 교반하였다. 이 반응액에, 요오도메탄 (38.8 mg, 0.272 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 얻어진 조체를 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 377.9(M+H)+.
공정 4 : tert-부틸 N-[2-[4-[4-시아노-2-[메톡시-[3-(1,3-티아졸-2-일)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]페닐]페닐]에틸]카르바메이트
공정 3 에서 얻어진 조체를 1,4-디옥산 (0.8 mL) 에 용해시키고, tert-부틸 N-[2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에틸]카르바메이트 (75.4 mg, 0.217 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 (6.6 mg, 9.0 μmol), 탄산칼륨 (50.0 mg, 0.362 mmol), 물 (0.2 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하고, 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 517.2(M+H)+.
공정 5 : 4-[4-(2-아미노에틸)페닐]-3-[메톡시-[3-(1,3-티아졸-2-일)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]벤조니트릴
공정 4 에서 얻어진 조체에 디클로로메탄 (1 mL), TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (48.3 mg).
Exact MS : 416.1
Obs. MS(M+H)+ : 417.2
[실시예 38] 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[(5-tert-부틸-2-메틸피라졸-3-일)-(시아노메톡시)메틸]벤조니트릴 (화합물 번호 1237)
[화학식 84]
Figure pct00285
공정 1 : tert-부틸 N-[2-[2-[2-[(5-tert-부틸-2-메틸피라졸-3-일)-하이드록시메틸]-4-시아노페닐]피리미딘-5-일]에틸]카르바메이트
실시예 27 과 동일한 방법으로 합성할 수 있는 tert-부틸 N-[2-[2-[2-(5-tert-부틸-2-메틸피라졸-3-카르보닐)-4-시아노페닐]피리미딘-5-일]에틸]카르바메이트 (379 mg, 0.776 mmol) 에 THF (7.8 mL) 를 첨가하고, 4 M 수소화붕소리튬 THF 용액 (0.776 mL, 2.33 mmol) 을 적하하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 얻어진 조체를 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 491.3(M+H)+.
공정 2 : tert-부틸 N-[2-[2-[2-[(5-tert-부틸-2-메틸피라졸-3-일)-(시아노메톡시)메틸]-4-시아노페닐]피리미딘-5-일]에틸]카르바메이트
공정 1 에서 얻어진 조체의 일부 (127 mg) 를 DMF (1 mL) 에 용해시키고, 클로로아세토니트릴 (23.4 mg, 0.310 mmol), 탄산세슘 (169 mg, 0.517 mmol) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 얻어진 조체를 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 530.3(M+H)+.
공정 3 : 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[(5-tert-부틸-2-메틸피라졸-3-일)-(시아노메톡시)메틸]벤조니트릴
공정 2 에서 얻어진 조체에 디클로로메탄 (1 mL), TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (10.2 mg).
Exact MS : 429.2
Obs. MS(M+H)+ : 430.2
[실시예 39] 4-[4-(2-아미노에틸)페닐]-3-(6-피페리딘-1-일피리다진-4-일)술파닐벤조니트릴 (화합물 번호 1240)
[화학식 85]
Figure pct00286
공정 1 : [5-시아노-2-[5-[2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]에틸]피리딘-2-일]페닐]트리플루오로메탄술포네이트
실시예 6 에서 얻어지는 중간체 tert-부틸 N-[2-[4-(4-시아노-2-하이드록시페닐)페닐]에틸]카르바메이트 (245 mg, 0.724 mmol) 에 디클로로메탄 (5 mL), 피리딘 (172 mg, 2.17 mmol) 을 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (306 mg, 1.09 mmol) 을 적하하였다. 동온에서 30 분간 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (301 mg, 88 ％).
MS : m/z 415.0(M-tBu+H)+.
공정 2 : 2-에틸헥실 3-[5-시아노-2-[4-[2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]에틸]페닐]페닐]술파닐프로파노에이트
[5-시아노-2-[5-[2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]에틸]피리딘-2-일]페닐]트리플루오로메탄술포네이트 (301 mg, 0.640 mmol) 를 1,4-디옥산 (2.6 mL) 에 용해시키고, 3-메르캅토프로피온산2-에틸헥실 (168 mg, 0.768 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (29 mg, 0.032 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (37 mg, 0.064 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.223 mL, 1.28 mmol) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 감압 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (479 mg, 불순물을 포함한다).
MS : m/z 439.2(M-Boc+H)+.
공정 3 : tert-부틸 N-[2-[4-[2-(6-클로로피리다진-4-일)술파닐-4-시아노페닐]페닐]에틸]카르바메이트
2-에틸헥실 3-[5-시아노-2-[4-[2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]에틸]페닐]페닐]술파닐프로파노에이트 (479 mg) 를 DMF (5 mL) 에 용해시키고, 3,5-디클로로피리다진 (265 mg, 1.78 mmol), DBU (0.5 mL) 를 첨가하고, 50 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (340 mg).
Figure pct00287
공정 4 : tert-부틸 N-[2-[4-[4-시아노-2-(6-피페리딘-1-일피리다진-4-일)술파닐페닐]페닐]에틸]카르바메이트
tert-부틸 N-[2-[4-[2-(6-클로로피리다진-4-일)술파닐-4-시아노페닐]페닐]에틸]카르바메이트 (50.0 mg, 0.107 mmol) 에 DMF (1 mL) 를 첨가하고, 피페리딘 (27.4 mg, 0.321 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하고, 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
공정 5 : 4-[4-(2-아미노에틸)페닐]-3-(6-피페리딘-1-일피리다진-4-일)술파닐벤조니트릴
공정 4 에서 얻어진 조체에 디클로로메탄 (1 mL), TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (41.7 mg).
Exact MS : 415.2
Obs. MS(M+H)+ : 416.4
[실시예 40] 4-[4-(2-아미노에틸)피라졸-1-일]-3-(6-피페리딘-1-일피리다진-4-일)술파닐벤조니트릴 (화합물 번호 1246)
[화학식 86]
Figure pct00288
공정 1 : tert-부틸 N-[2-[1-(2-브로모-4-시아노페닐)피라졸-4-일]에틸]카르바메이트
3-브로모-4-플루오로벤조니트릴 (1.80 g, 9.00 mmol), tert-부틸 N-[2-(1H-피라졸-4-일)에틸]카르바메이트 (950 mg, 4.50 mmol), 탄산칼륨 (1.87 g, 13,5 mmol) 에 DMF (15 mL) 를 첨가하고, 150 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (1.86 g, 불순물을 포함한다).
MS : m/z 391.0(M+H)+.
공정 2 : 2-에틸헥실 3-[5-시아노-2-[4-[2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]에틸]피라졸-1-일]페닐]술파닐프로파노에이트
tert-부틸 N-[2-[1-(2-브로모-4-시아노페닐)피라졸-4-일]에틸]카르바메이트 (500 mg, 1.28 mmol) 를 1,4-디옥산 (5.11 mL) 에 용해시키고, 3-메르캅토프로피온산2-에틸헥실 (335 mg, 1.53 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (58.5 mg, 0.0639 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (73.9 mg, 0.128 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.445 mL, 2.56 mmol) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (723 mg, 96 ％).
MS : m/z 529.3(M+H)+.
공정 3 : tert-부틸 N-[2-[1-[2-(6-클로로피리다진-4-일)술파닐-4-시아노페닐]피라졸-4-일]에틸]카르바메이트
2-에틸헥실 3-[5-시아노-2-[4-[2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]에틸]피라졸-1-일]페닐]술파닐프로파노에이트 (723 mg, 1.37 mmol) 를 DMF (2 mL) 에 용해시키고, 3,5-디클로로피리다진 (408 mg, 2.74 mmol), DBU (0.5 mL) 를 첨가하고, 50 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (543 mg, 87 ％).
Figure pct00289
공정 4 : tert-부틸 N-[2-[1-[4-시아노-2-(6-피페리딘-1-일피리다진-4-일)술파닐페닐]피라졸-4-일]에틸]카르바메이트
tert-부틸 N-[2-[1-[2-(6-클로로피리다진-4-일)술파닐-4-시아노페닐]피라졸-4-일]에틸]카르바메이트 (60 mg, 0.131 mmol) 에 DMF (1 mL) 를 첨가하고, 피페리딘 (33.5 mg, 0.394 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하고, 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
공정 5 : 4-[4-(2-아미노에틸)피라졸-1-일]-3-(6-피페리딘-1-일피리다진-4-일)술파닐벤조니트릴
공정 4 에서 얻어진 조체에 디클로로메탄 (1 mL), TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (50.3 mg, 95 ％).
Exact MS : 405.2
Obs. MS(M+H)+ : 406.4
[실시예 41] 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(6-피페리딘-1-일피리다진-4-일)술피닐벤조니트릴 (화합물 번호 1276)
[화학식 87]
Figure pct00290
공정 1 : tert-부틸 N-[2-[2-[2-(6-클로로피리다진-4-일)술피닐-4-시아노페닐]피리미딘-5-일]에틸]카르바메이트
tert-부틸 N-[2-[2-[2-(6-클로로피리다진-4-일)술파닐-4-시아노페닐]피리미딘-5-일]에틸]카르바메이트 (154 mg, 0.328 mmol) 에 디클로로메탄 (3.3 mL) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 3-클로로과벤조산 (75.4 mg, 0.328 mmol) 을 첨가한 후, 반응액을 실온까지 승온시키고 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 조체를 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 485.1(M+H)+.
공정 2 : tert-부틸 N-[2-[2-[4-시아노-2-(6-피페리딘-1-일피리다진-4-일)술피닐페닐]피리미딘-5-일]에틸]카르바메이트
공정 1 에서 얻어진 조체의 일부 (79.1 mg) 를 1,4-디옥산 (1 mL) 에 용해시키고, 피페리딘 (27.8 mg, 0.326 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (14.9 mg, 0.0163 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (18.9 mg, 0.0326 mmol), 탄산세슘 (159 mg, 0.489 mmol) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 534.2(M+H)+.
공정 3 : 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(6-피페리딘-1-일피리다진-4-일)술피닐벤조니트릴
공정 2 에서 얻어진 조체에 디클로로메탄 (1 mL), TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (1.72 mg).
Exact MS : 433.2
Obs. MS(M+H)+ : 434.3
[실시예 42] 5-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-4-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)옥시피리딘-2-카르보니트릴 (화합물 번호 1277)
[화학식 88]
Figure pct00291
공정 1 : 5-브로모-2-클로로-4-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)옥시피리딘
5-브로모-2,4-디클로로피리딘 (230 mg, 1.00 mmol) 과 2-메틸-5-페닐-4H-피라졸-3-온 (170 mg, 1.00 mmol) 을 NMP (4 mL) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (280 mg, 2.00 mmol) 을 첨가하고, 130 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (279 mg, 77 ％).
MS : m/z 364.0(M+H)+.
공정 2 : tert-부틸 N-[2-[6-[6-클로로-4-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)옥시피리딘-3-일]피리딘-3-일]에틸]카르바메이트
tert-부틸 N-[2-(6-클로로피리딘-3-일)에틸]카르바메이트 (77 mg, 0.30 mmol) 를 1,4-디옥산 (1.5 mL) 에 용해시키고, 헥사메틸 2 주석 (128 mg, 0.390 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (34.7 mg, 0.030 mmol) 을 첨가하고, 130 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 이 반응 용액에 대해, 5-브로모-2-클로로-4-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)옥시피리딘 (109 mg, 0.300 mmol) 과 요오드화구리 (I) (5.7 mg, 0.030 mmol) 을 첨가하고, 130 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (47.2 mg, 31 ％).
MS : m/z 506.2(M+H)+.
공정 3 : tert-부틸 N-[2-[6-[6-시아노-4-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)옥시피리딘-3-일]피리딘-3-일]에틸]카르바메이트
tert-부틸 N-[2-[6-[6-클로로-4-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)옥시피리딘-3-일]피리딘-3-일]에틸]카르바메이트 (32.2 mg, 0.0636 mmol) 를 DMF (0.13 mL) 에 용해시키고, 시안화아연 (4.5 mg, 0.038 mmol), 아연 분말 (0.4 mg, 6.4 μmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드·디클로로메탄 부가체 (2.6 mg, 3.2 μmol) 를 첨가하고, 130 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
공정 4 : 5-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-4-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)옥시피리딘-2-카르보니트릴
공정 3 에서 얻어진 조체에, 디클로로메탄 (0.5 mL), TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물 (3.6 mg) 을 얻었다.
Exact MS : 396.2
Obs. MS(M+H)+ : 397.2
[실시예 43] 5-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-6-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)옥시피리딘-2-카르보니트릴 (화합물 번호 1279)
[화학식 89]
Figure pct00292
공정 1 : 3-브로모-6-클로로-2-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)옥시피리딘
3-브로모-6-클로로-2-플루오로피리딘 (420 mg, 2.00 mmol) 과 2-메틸-5-페닐-4H-피라졸-3-온 (348 mg, 2.00 mmol) 을 NMP (8 mL) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (552 mg, 3.99 mmol) 을 첨가하고, 130 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (495 mg, 68 ％).
MS : m/z 364.0(M+H)+.
공정 2 : tert-부틸 N-[2-[6-[6-시아노-2-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)옥시피리딘-3-일]피리딘-3-일]에틸]카르바메이트
tert-부틸 N-[2-(6-클로로피리딘-3-일)에틸]카르바메이트 (77 mg, 0.30 mmol) 를 1,4-디옥산 (1.5 mL) 에 용해시키고, 헥사메틸 2 주석 (128 mg, 0.390 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (34.7 mg, 0.030 mmol) 을 첨가하고, 130 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 이 반응 용액에 대해, 3-브로모-6-클로로-2-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)옥시피리딘 (109 mg, 0.300 mmol) 과 요오드화구리 (I) (5.7 mg, 0.030 mmol) 을 첨가하고, 130 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (32.9 mg, 22 ％).
MS : m/z 506.2(M+H)+.
공정 3 : tert-부틸 N-[2-[6-[6-시아노-2-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)옥시피리딘-3-일]피리딘-3-일]에틸]카르바메이트
tert-부틸 N-[2-[6-[6-시아노-2-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)옥시피리딘-3-일]피리딘-3-일]에틸]카르바메이트 (20 mg, 0.0395 mmol) 를 DMF (0.13 mL) 에 용해시키고, 시안화아연 (2.8 mg, 0.024 mmol), 아연 분말 (0.3 mg, 4 μmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드·디클로로메탄 부가체 (1.6 mg, 2 μmol) 를 첨가하고, 130 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
MS : m/z 497.3(M+H)+.
공정 4 : 5-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-6-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)옥시피리딘-2-카르보니트릴
공정 3 에서 얻어진 조체에, 디클로로메탄 (0.5 mL), TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물 (8.6 mg) 을 얻었다.
Exact MS : 396.2
Obs. MS(M+H)+ : 397.4
[실시예 44] 6-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-5-(2-메틸-5-피리딘-2-일피라졸-3-일)옥시피리딘-3-카르보니트릴 (화합물 번호 1289)
[화학식 90]
Figure pct00293
공정 1 : tert-부틸 N-[[6-(5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)피리딘-3-일]메틸]카르바메이트
tert-부틸 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]카르바메이트 (72.8 mg, 0.300 mmol) 를 1,4-디옥산 (1.5 mL) 에 용해시키고, 헥사메틸 2 주석 (128 mg, 0.390 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (34.7 mg, 0.030 mmol) 을 첨가하고, 130 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 이 반응 용액에 대해, 6-클로로-5-플루오로피리딘-3-카르보니트릴 (51.7 mg, 0.330 mmol) 과 요오드화구리 (I) (5.7 mg, 0.030 mmol) 을 첨가하고, 130 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다 (77.9 mg, 79 ％).
MS : m/z 329.2(M+H)+.
공정 2 : tert-부틸 N-[[6-[5-시아노-3-(2-메틸-5-피리딘-2-일피라졸-3-일)옥시피리딘-2-일]피리딘-3-일]메틸]카르바메이트
tert-부틸 N-[[6-(5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)피리딘-3-일]메틸]카르바메이트 (77.9 mg, 0.237 mmol) 와 2-메틸-5-피리딘-2-일-4H-피라졸-3-온 (41.6 mg, 0.237 mmol) 을 NMP (0.95 mL) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (65.6 mg, 0.475 mmol) 을 첨가하고, 130 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 농축하였다. 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
공정 3 : 6-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-5-(2-메틸-5-피리딘-2-일피라졸-3-일)옥시피리딘-3-카르보니트릴
공정 2 에서 얻어진 조체에, 디클로로메탄 (0.5 mL), TFA (0.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 조체를 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물 (6.9 mg) 을 얻었다.
Exact MS : 383.2
Obs. MS(M+H)+ : 384.2
[실시예 45]
실시예 1 ∼ 44 에 기재된 합성법에 따라, 필요에 따라 보호·탈보호 등의 반응을 실시함으로써, 상기 표 1 에 기재된 화합물 1 ∼ 1405 를 합성하였다. 그 MS 데이터를 하기 표 2 에 나타낸다.
[표 2-1]
Figure pct00294
[표 2-2]
Figure pct00295
[표 2-3]
Figure pct00296
[표 2-4]
Figure pct00297
[표 2-5]
Figure pct00298
[표 2-6]
Figure pct00299
[표 2-7]
Figure pct00300
[표 2-8]
Figure pct00301
[표 2-9]
Figure pct00302
[표 2-10]
Figure pct00303
[표 2-11]
Figure pct00304
[실시예 46] TRPC6 채널 저해 활성 평가 (1) (화합물 번호 1 ∼ 1293)
화합물에 의한 TRPC6 채널의 저해 작용을 조사하기 위해, FLIPR (등록상표) Calcium 5 Assay Kit (Molecular Devices) 를 사용하여, 이하의 순서로 평가를 실시하였다. 384 웰 블랙 클리어 보텀 플레이트에 인간 TRPC6 안정 발현 세포를 5 × 103 개/웰로 파종하고, 5 ％ CO2, 37 ℃ 인큐베이터에서 24 시간 배양하였다. 그 후, 키트에 포함되는 Component A, 20 mM HEPES-HBSS, 및 250 mM 프로베네시드를 사용하여 조제한 Non Wash Dye Solution 을 25 μL 씩 첨가하고 30 분간 인큐베이션하였다. FLIPR tetra 로 형광을 측정하면서, 각 웰에 화합물 용액을 12.5 μL 씩 첨가하고, 20 분 후에 1-올레오일-2-아세틸글리세롤 (OAG) 용액을 12.5 μL, 종농도 30 μM 으로 첨가하였다. 화합물 첨가 전의 형광 강도 최소값과 OAG 첨가 후의 형광 강도 최대값의 차를 시그널로 하여, 화합물 미첨가의 웰에 있어서의 시그널 평균값을 저해율 0 ％, 화합물 및 OAG 미첨가의 웰에 있어서의 시그널 평균값을 저해율 100 ％ 로 하여, 화합물에 의한 저해율을 계산하였다. 구한 저해율로부터 4 파라미터 로지스틱 회귀를 실시하여, 50 ％ 의 저해율을 가져오는 유효한 농도의 역수의 대수값 (pIC50) 을 정량화하였다. 결과를 이하의 표 3 에 나타낸다. 그 강도는 이하의 기호 (+, ++, +++) 로 표기하였다.
+ : pIC50 ＜ 6.0
++ : 6.0 ≤ pIC50 ＜ 8.0
+++ : 8.0 ≤ pIC50
[실시예 47] TRPC6 채널 저해 활성 평가 (2) (화합물 번호 1293 ∼ 1405)
TRPC6 저해약의 활성은, 인간 TRPC6 을 안정적으로 도입한 HEK293 세포를 OAG (1-Oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol, Miliipore Sigma, 06754) 로 자극하여, FLIPR tetra system 을 사용하여 측정하였다. 세포는 37 ℃, 5 ％ CO2 의 가습 환경에서, 증식 배지 (DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 고글루코오스, 10 ％ 태아 소 혈청, 1 × PSGlu (penicillin-streptomycin glutamine), 1 × NEAA (Non-essential amino acid), 피루브산나트륨 (Sodium Pyruvate) 및 200 μg/mL 하이그로마이신) 를 사용하여 증식시켰다. 세포를 계대할 때에는, 70 - 90 ％ 컨플루언트가 될 때까지 증식시키고, 배지를 제거하고, 세포를 칼슘과 마그네슘을 포함하지 않는 PBS (phosphate-buffered saline) 로 조심스럽게 2 회 세정하였다. 트립신 (3 mL) 을 첨가하여 37 ℃ 에서 5 분간 배양하고, 손의 연결 부분으로 플라스크를 톡톡 두드려서 세포를 벗기고, 트립신을 불활성화하기 위해서 7 mL 의 증식 배지를 첨가하고, 세포를 재현탁시켰다. 통상, 2 - 3 일간마다 1/5 의 세포 밀도가 되도록 분할하였다. 평가의 전날에 세포를 1.0 ∼ 1.5 × 104 세포/25 μL/웰의 세포 밀도로, 멀티채널 피펫 혹은 multidrop 을 사용하여 폴리-D-리신 (PDL) 코트된 384 웰 플레이트에 뿌렸다. PDL 코트된 384 블랙 웰 플레이트에서 하룻밤 배양한 후에, 세포에 먼저, 형광 색소 버퍼를 첨가하고, 실온에서 90 ∼ 120 분간 배양하였다. 형광 색소 버퍼를 10 mL 제조하는 경우, 9 mL 어세이 버퍼, 1 mL 10 × PBX 시그널 엔핸서, 10 μL 칼슘 인디케이터를 혼합하였다. TRPC6 아고니스트인 OAG 로 자극하기 25 분 전에 세포에 각 농도의 화합물을 처치하여 인큐베이트하였다. OAG 용액은 어세이 버퍼 (Ca ringer solution base : 10 mM HEPES (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazine-ethanesulfonic acid), 4 mM MgCl2, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, pH = 7.2 (25 ℃) + 0.1 ％ BSA + 2 mM CaCl2) 에 OAG 를 0.2 mM/2 ％ DMSO 의 농도가 되도록 첨가하여 조제하였다. 세포에 첨가할 때의 OAG 의 종농도는 50 μM/0.5 ％ DMSO 이다. 12.5 μL 의 OAG 용액을 첨가하고, TRPC6 채널의 활성화는 FLIPR tetra system 을 사용하여 세포내 칼슘 레벨의 변화를 지표로 하여 측정하였다. 180 초간의 이미징 프레임을 백그라운드의 시그널로 하고, 생데이터로부터 백그라운드 시그널을 뺐을 때의 차분을 형광 피크 시그널로 하였다. 각 형광 피크 시그널은 추가로 버퍼를 첨가했을 때의 시그널을 0 ％, OAG 를 첨가했을 때의 시그널을 100 ％ 로 하여 표준화되어 있다. 각 농도의 화합물을 첨가했을 때의 피크 시그널을 플롯함으로써 얻어진 저해율로부터 4 파라미터 로지스틱 회귀를 실시하여, 50 ％ 의 저해율을 가져오는 유효한 농도의 역수의 대수값 (pIC50) 을 정량화하였다. 결과를 이하의 표 3 에 나타낸다. 그 강도는 상기의 기호 (+, ++, +++) 로 표기하였다.
[표 3-1]
Figure pct00305
[표 3-2]
Figure pct00306
[표 3-3]
Figure pct00307
[표 3-4]
Figure pct00308
[표 3-5]
Figure pct00309
[표 3-6]
Figure pct00310
[표 3-7]
Figure pct00311
본 발명 화합물은 의약품으로서 사용된다.

Claims (22)

  1. 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
    Figure pct00312

    [식 중,
    X1, X2, 및 X3 은, 독립적으로, CH, N, 또는 CY 이다 ;
    X1, X2, 및 X3 중 적어도 1 개는 CH 또는 CY 이다 ;
    Y 는, 할로겐 원자, 또는 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기이다 ;
    R1 은, 시아노기, 불소 원자, 또는 염소 원자이다 ;
    L1 은, -O-, -S-, -SO-, -CH(R11)-, -C(=CH2)-, -CO-, 1,1-시클로프로필리덴기, 또는 -NR12- 이다 ;
    R11 은, 수소 원자, 하이드록시기, 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기, 또는 1 ∼ 2 의 시아노기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알콕시기이다 ;
    R12 는, 수소 원자, 또는 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기이다 ;
    Ar1 은, 1 ∼ 3 의 R2 로 치환되어 있어도 되는 함질소 헤테로아릴 고리이다 ;
    R2 는, 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노기, 또는 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬기이다 ;
    R3 은, 수소 원자, 할로겐 원자, 아미노기, 시아노기, 카르복시기, (C1-3 알킬카르보닐)아미노기, (C1-6 알킬아미노)카르보닐기, 디(C1-3 알킬)아미노카르보닐기, (C1-3 알콕시)카르보닐기, (C3-8 시클로알킬)아미노기, (C3-8 헤테로시클로알킬)아미노기, C3-8 시클로알킬기, 3 ∼ 8 원 헤테로시클로알킬옥시기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬옥시기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 디(C1-6 알킬)아미노기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)아미노기, 1 ∼ 4 개의 R32 로 치환되어 있어도 되는 3 ∼ 8 원 헤테로시클로알킬기, 1 ∼ 4 개의 R32 로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 또는 1 ∼ 4 개의 R32 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이다 ;
    R31 은, 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시기, 시클로프로필리덴기, 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 3 ∼ 8 원 헤테로시클로알킬기, 옥세타닐리덴기, C1-4 알콕시기, 또는 3 ∼ 8 원 시클로알킬옥시기이다 ;
    R32 는, 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시기, 아세틸아미노기, 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기, 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알콕시기, 옥소기, 시아노기, 카르복시기, (C1-3 알콕시)카르보닐기, (C1-3 알킬)술포닐기, 카르복사마이드기, 또는 벤질옥시기이다 ;
    R2 와 R3 이 Ar1 상의 이웃하는 원자에 결합하고 있는 경우, R2 와 R3 이 단결합 또는 -O- 를 개재하여 결합하고, 그것들이 결합하는 Ar1 의 원자와 하나로 되어, 5 ∼ 7 원의 고리를 형성해도 된다 ;
    Ar2 는, 1 ∼ 4 의 R4 로 치환되어 있어도 되는 아릴 고리, 또는 1 ∼ 4 의 R4 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴 고리이다 ;
    R4 는, 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시기, 카르복시기, 시아노기, 시아노메틸기, 아미노기, 디(C1-3 알킬)아미노기, 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기, 또는 C1-3 알콕시기이다 ;
    L2 는, 단결합, 1 ∼ 3 개의 R21 로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬렌기, 1 ∼ 3 개의 R21 로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬렌기, 또는 1 ∼ 3 개의 R21 로 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 8 원 헤테로시클로알킬렌기이다 ;
    L2 는, 그 양단의 Ar2 및 -NR7R8 과, 각각 임의의 위치에서 결합해도 된다 ;
    L2 의 임의의 위치에 있는 1 개의 sp3 탄소 원자는, -O-, 또는 -NR22- 의 구조로 치환되어 있어도 된다 ;
    R21 은, 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시기, 옥소기, 시아노기, 1,1-시클로프로필리덴기, 옥세타닐리덴기, 카르복시기, 카르복사마이드기, 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기, (C1-3 알콕시) C1-3 알킬기, (C1-3 알콕시) C1-3 알콕시기, (하이드록시) C1-6 알킬기, (카르복시) C1-3 알킬기, (카르복시) C1-3 알콕시기, (C1-3 알콕시)카르보닐기, (C1-3 알콕시카르보닐) C1-3 알킬기, (C1-6 알킬아미노)카르보닐기, 디(C1-3 알킬)아미노카르보닐기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 페녹시기를 나타낸다 ;
    R22 는, 수소 원자 또는 C1-3 알킬기이다 ;
    L2 와 R7 은, 단결합, -O-, -S(=O)n-, 또는 -NR23- 을 개재하여 결합하여, L2 와 R7 이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하는 4 ∼ 8 원의 고리를 형성해도 되고, 또한 그 고리는, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자, 또는 1 ∼ 2 개의 하이드록시기로 치환되어 있어도 된다 ;
    n 은, 0 ∼ 2 의 정수를 나타낸다 ;
    R23 은, 수소 원자 또는 C1-3 알킬기이다 ;
    L2 와 R4 가 Ar2 상의 이웃하는 원자에 결합하고 있는 경우, 그것들이 결합하는 Ar2 의 원자와 하나로 되어 단결합, 또는 -O- 를 개재하여 5 ∼ 8 원의 고리를 형성해도 된다 ;
    R7 은, 수소 원자, 또는 C1-3 알킬기이다 ;
    R7 과 Ar2 의 원자는, 단결합을 개재하여 결합하여, 5 ∼ 8 원의 고리를 형성해도 된다 ;
    R8 은, 수소 원자, C1-6 알킬기, 아다만틸기, C1-6 시클로알킬기, 시아노메틸기, 옥세타닐기, (C1-3 알킬아미노)카르보닐메틸기, 디(C1-3 알킬)아미노카르보닐메틸기, (C1-3 알킬아미노) C1-8 알킬기, 디(C1-3 알킬)아미노 C1-8 알킬기, (하이드록시) C1-8 알킬기, (카르복시) C1-3 알킬기, (C1-3 알콕시카르보닐) C1-3 알킬기, 또는 (C1-3 알콕시) C1-3 알킬기이다 ;
    R7 과 R8 이 서로, 단결합, -O-, -S(=O)m-, 또는 -NR41- 을 개재하여 결합하여, 3 ∼ 8 원의 고리를 형성해도 되고, 또한 그 고리는, 아미노기, 옥소기, 또는 C1-3 알킬기로 치환되어 있어도 된다 ;
    m 은, 0 ∼ 2 의 정수를 나타낸다 ;
    R41 은, 수소 원자, 또는 C1-3 알킬기이다.]
  2. 제 1 항에 있어서,
    X1, X2, 및 X3 이 CH 인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1 이 시아노기인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1 이 불소 원자인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar1 의 함질소 헤테로아릴 고리가,
    Figure pct00313

    인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1 이 -O- 인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1 이 -CO- 인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1 이 -CH2- 인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 메틸기인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이, C3-8 시클로알킬기, 3 ∼ 8 원 헤테로시클로알킬옥시기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬옥시기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 디(C1-6 알킬)아미노기, 1 ∼ 6 개의 R31 로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)아미노기, 1 ∼ 4 개의 R32 로 치환되어 있어도 되는 3 ∼ 8 원 헤테로시클로알킬기, 1 ∼ 4 개의 R32 로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 또는 1 ∼ 4 개의 R32 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R31 이, 할로겐 원자, 시클로프로필리덴기, C1-4 알콕시기인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R32 가, 할로겐 원자, 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기, 1 ∼ 3 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알콕시기, 옥소기, 또는 시아노기인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2 의 헤테로아릴 고리가,
    Figure pct00314

    인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2 가, 1 ∼ 2 개의 R21 로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌기인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2 가 -CH2- 인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2 가 -CH2CH2- 인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 이 수소 원자인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 이 수소 원자인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  19. 제 1 항에 있어서,
    식 (I) 로 나타내는 화합물이 이하의 (1) ∼ (150) 에서 선택되는, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
    (1) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리딘-4-일)옥시벤조니트릴
    (2) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (3) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-5-피리딘-2-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (4) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(5-메틸피리딘-2-일)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (5) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (6) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-[5-(3-플루오로페닐)-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (7) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-(5-시클로프로필-2-메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (8) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(2-메틸프로필)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (9) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-5-프로판-2-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (10) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-5-프로필피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (11) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-(5-시클로부틸-2-메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (12) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리딘-4-일)옥시벤조니트릴
    (13) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-6-피롤리딘-1-일피리딘-4-일)옥시벤조니트릴
    (14) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-6-피리딘-2-일피리딘-4-일)옥시벤조니트릴
    (15) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-프로필피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (16) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-프로판-2-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (17) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-6-피롤리딘-1-일피리딘-4-일)옥시벤조니트릴
    (18) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (19) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(5-시클로부틸-2-메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (20) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (21) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-6-페닐피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴
    (22) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(6-페닐피리다진-4-일)옥시벤조니트릴
    (23) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-피리딘-2-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (24) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-(5-에틸-2-메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (25) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (26) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(5-에틸-2-메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (27) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[6-(2-시아노페닐)-2-메틸피리미딘-4-일]옥시벤조니트릴
    (28) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-(2,5-디메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (29) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-페닐피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (30) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(5-시클로프로필-2-메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (31) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(5-부틸-2-메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (32) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(5-에틸-2-메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (33) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(5-시클로프로필-2-메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (34) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-(5-에틸-2-메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (35) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-(5-시클로프로필-2-메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (36) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리딘-4-일)옥시벤조니트릴
    (37) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리딘-4-일)옥시벤조니트릴
    (38) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-5-프로필피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (39) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-5-프로판-2-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (40) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-프로필피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (41) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-프로판-2-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (42) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(5-tert-부틸-2-메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (43) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-6-피리딘-2-일피리딘-4-일)옥시벤조니트릴
    (44) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (45) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (46) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(5-시클로펜틸-2-메틸피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (47) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-피리딘-2-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (48) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[5-(3-플루오로페닐)-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (49) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-[(2S)-2-(디플루오로메틸)모르폴린-4-일]-6-메틸피리딘-4-일]옥시벤조니트릴
    (50) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(옥산-4-일)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (51) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-[(2R)-2-(디플루오로메틸)모르폴린-4-일]-6-메틸피리딘-4-일]옥시벤조니트릴
    (52) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-6-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리딘-4-일]옥시벤조니트릴
    (53) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-6-피페리딘-1-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴
    (54) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-6-피롤리딘-1-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴
    (55) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-6-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-4-일]옥시벤조니트릴
    (56) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]-6-메틸피리딘-4-일]옥시벤조니트릴
    (57) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-6-(프로판-2-일아미노)피리딘-4-일]옥시벤조니트릴
    (58) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-4-일]옥시벤조니트릴
    (59) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-4-일]옥시벤조니트릴
    (60) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-5-피페리딘-1-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (61) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (62) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-[5-(디메틸아미노)-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (63) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (64) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-6-피리딘-2-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴
    (65) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-5-피리딘-2-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (66) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-5-피페리딘-1-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (67) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (68) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-[5-(디메틸아미노)-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (69) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(4-메틸피리딘-2-일)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (70) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[5-(디에틸아미노)-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (71) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[5-(디에틸아미노)-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (72) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-6-피롤리딘-1-일피리미딘-4-일)옥시벤조니트릴
    (73) 4-[5-(아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-6-피롤리딘-1-일피리미딘-4-일]옥시벤조니트릴
    (74) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[6-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-메틸피리미딘-4-일]옥시벤조니트릴
    (75) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[6-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-메틸피리미딘-4-일]옥시벤조니트릴
    (76) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-(6-피페리딘-1-일피리다진-4-일)옥시벤조니트릴
    (77) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시]벤조니트릴
    (78) 4-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-3-[5-(디에틸아미노)-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (79) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-[메틸(2-메틸프로필)아미노]피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (80) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[5-[시클로프로필메틸(메틸)아미노]-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (81) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-[메틸(프로필)아미노]피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (82) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-5-모르폴린-4-일피라졸-3-일)옥시벤조니트릴
    (83) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-[메틸(프로판-2-일)아미노]피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (84) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[5-[2,2-디플루오로에틸(메틸)아미노]-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (85) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (86) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-6-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]피리미딘-4-일]옥시벤조니트릴
    (87) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[3-메틸-1-(2-메틸프로필)피라졸-4-일]옥시벤조니트릴
    (88) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[3-메틸-1-(2-메틸프로필)피라졸-4-일]옥시벤조니트릴
    (89) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (90) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (91) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (92) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-메틸피리딘-4-일]옥시벤조니트릴
    (93) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-메틸피리딘-4-일]옥시벤조니트릴
    (94) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(3-메틸-1-피리딘-2-일피라졸-4-일)옥시벤조니트릴
    (95) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(3-메틸-1-피리딘-2-일피라졸-4-일)옥시벤조니트릴
    (96) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]옥시벤조니트릴
    (97) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[5-[에틸(프로판-2-일)아미노]-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (98) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-6-(2-메틸프로폭시)피리미딘-4-일]옥시벤조니트릴
    (99) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[6-(디에틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]옥시벤조니트릴
    (100) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]피리미딘-4-일]옥시벤조니트릴
    (101) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]피리미딘-4-일]옥시벤조니트릴
    (102) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-6-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]피리미딘-4-일]옥시벤조니트릴
    (103) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (104) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[5-[2,2-디플루오로에틸(에틸)아미노]-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (105) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[5-[2,2-디플루오로에틸(에틸)아미노]-2-메틸피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (106) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (107) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[1-(2-메틸프로필)피라졸-4-일]옥시벤조니트릴
    (108) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(1-피리딘-2-일피라졸-4-일)옥시벤조니트릴
    (109) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[1-(2,2-디메틸프로필)-3-메틸피라졸-4-일]옥시벤조니트릴
    (110) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(1,3-티아졸-4-일)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (111) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[3-에틸-1-(2-메틸프로필)피라졸-4-일]옥시벤조니트릴
    (112) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[1-(2-메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]옥시벤조니트릴
    (113) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (114) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[2-메틸-5-(5-메틸-1,3-티아졸-4-일)피라졸-3-일]옥시벤조니트릴
    (115) 2-[2-[4-플루오로-2-[3-메틸-1-(2-메틸프로필)피라졸-4-일]옥시페닐]피리미딘-5-일]에탄아민
    (116) 5-[2-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-5-플루오로페녹시]-N,N-디에틸-1-메틸피라졸-3-아민
    (117) 2-[6-[4-플루오로-2-(2-메틸-5-모르폴린-4-일피라졸-3-일)옥시페닐]피리딘-3-일]에탄아민
    (118) 2-[2-[4-플루오로-2-(2-메틸-5-피리딘-2-일피라졸-3-일)옥시페닐]피리미딘-5-일]에탄아민
    (119) 2-[2-[4-플루오로-2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일피라졸-3-일)옥시페닐]피리미딘-5-일]에탄아민
    (120) 2-[6-[4-플루오로-2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일피라졸-3-일)옥시페닐]피리딘-3-일]에탄아민
    (121) 5-[2-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-5-플루오로페녹시]-N-(2,2-디플루오로에틸)-N,1-디메틸피라졸-3-아민
    (122) 5-[2-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-5-플루오로페녹시]-N-(2,2-디플루오로에틸)-N,1-디메틸피라졸-3-아민
    (123) 5-[2-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-5-플루오로페녹시]-N-(2,2-디플루오로에틸)-N-에틸-1-메틸피라졸-3-아민
    (124) 5-[2-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-5-플루오로페녹시]-N-(2,2-디플루오로에틸)-N-에틸-1-메틸피라졸-3-아민
    (125) 5-[2-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-5-플루오로페녹시]-N,N-디에틸-1-메틸피라졸-3-아민
    (126) 5-[2-[5-(2-아미노에틸)피리딘-2-일]-5-플루오로페녹시]-N,N,1-트리메틸피라졸-3-아민
    (127) 2-[6-[4-플루오로-2-[2-메틸-5-(옥산-4-일)피라졸-3-일]옥시페닐]피리딘-3-일]에탄아민
    (128) [2-[4-플루오로-2-(2-메틸-5-프로판-2-일피라졸-3-일)옥시페닐]피리미딘-5-일]메탄아민
    (129) 2-[2-[4-플루오로-2-(2-메틸-5-프로판-2-일피라졸-3-일)옥시페닐]피리미딘-5-일]에탄아민
    (130) 2-[6-[4-플루오로-2-(2-메틸-5-프로판-2-일피라졸-3-일)옥시페닐]피리딘-3-일]에탄아민
    (131) 2-[6-[2-(5-시클로프로필-2-메틸피라졸-3-일)옥시-4-플루오로페닐]피리딘-3-일]에탄아민
    (132) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(5-에틸-2-메틸피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴
    (133) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(5-에틸-2-메틸피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴
    (134) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-모르폴린-4-일피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴
    (135) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-모르폴린-4-일피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴
    (136) 4-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-(2-메틸-5-모르폴린-4-일피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴
    (137) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(5-tert-부틸-2-메틸피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴
    (138) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(5-tert-부틸-2-메틸피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴
    (139) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[5-(디에틸아미노)-2-메틸피라졸-3-카르보닐]벤조니트릴
    (140) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(1-피리딘-2-일피라졸-4-카르보닐)벤조니트릴
    (141) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리딘-4-카르보닐)벤조니트릴
    (142) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[5-(디메틸아미노)-2-메틸피라졸-3-카르보닐]벤조니트릴
    (143) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[5-(디메틸아미노)-2-메틸피라졸-3-카르보닐]벤조니트릴
    (144) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[5-(디에틸아미노)-2-메틸피라졸-3-카르보닐]벤조니트릴
    (145) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-피페리딘-1-일피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴
    (146) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-피페리딘-1-일피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴
    (147) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴
    (148) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일피라졸-3-카르보닐)벤조니트릴
    (149) 4-[5-(2-아미노에틸)피리미딘-2-일]-3-[5-[2,2-디플루오로에틸(에틸)아미노]-2-메틸피라졸-3-카르보닐]벤조니트릴
    (150) 4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]-3-[5-[2,2-디플루오로에틸(에틸)아미노]-2-메틸피라졸-3-카르보닐]벤조니트릴
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 포함하는, 의약 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 포함하는, TRPC6 채널 저해 활성을 갖는 의약 조성물.
  22. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 포함하는, 네프로제 증후군, 막성 신증, 급성 신부전, 패혈증, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 폐고혈압증, 급성 폐장애, 심부전, 악성 종양, 또는 근디스트로피의 치료약 또는 예방약.
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WO (1) WO2021210650A1 (ko)

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011107474A1 (en) 2010-03-01 2011-09-09 Sanofi-Aventis Derivatives of aminoindanes, their preparation and their application in therapeutics
WO2012037349A2 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxosmithkline Llc Compounds
WO2012037351A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxosmithkline Llc Compounds
WO2014016766A1 (en) 2012-07-25 2014-01-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Guanidine derivatives as trpc modulators
CN104292233A (zh) 2014-10-09 2015-01-21 武汉大学 一种吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其抗肿瘤用途
CN106317050A (zh) 2016-08-24 2017-01-11 烟台大学 一种苯基噻唑衍生物及其制备方法与应用
CN107253952A (zh) 2017-08-01 2017-10-17 烟台大学 具有抗胃癌活性的trpc6抑制剂及其制备方法和用途
WO2019079578A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Amgen Inc. BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081637A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh CARBONYL PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC USES AS TRPC6 INHIBITORS
WO2019161010A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of trpc6
WO2019158572A1 (en) 2018-02-15 2019-08-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of trpc6

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58427B2 (ja) * 1974-07-25 1983-01-06 武田薬品工業株式会社 ４−（ピリジンカルボニル）フェニル−１，２，４−トリアゾ−ル誘導体の製造法
US4315926A (en) * 1979-12-26 1982-02-16 Ciba-Geigy Corporation Dibenz[c,e]azepines
WO2008063888A2 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
AU2012314501B2 (en) * 2011-09-27 2017-02-16 Genfit Derivatives of 6-substituted triazolopyridazines as Rev-Erb agonists
WO2014192865A1 (ja) * 2013-05-30 2014-12-04 大日本住友製薬株式会社 フェニルピペラジン誘導体
EP3723754A4 (en) * 2017-12-13 2021-05-19 Merck Sharp & Dohme Corp. IMIDAZO [1,2-C] QUINAZOLIN-5-AMINE COMPOUNDS WITH A2A ANTAGONIST PROPERTIES
CN112204017B (zh) * 2018-04-27 2024-08-20 国立大学法人大阪大学 苯并异噁唑化合物

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011107474A1 (en) 2010-03-01 2011-09-09 Sanofi-Aventis Derivatives of aminoindanes, their preparation and their application in therapeutics
WO2012037349A2 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxosmithkline Llc Compounds
WO2012037351A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxosmithkline Llc Compounds
WO2014016766A1 (en) 2012-07-25 2014-01-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Guanidine derivatives as trpc modulators
CN104292233A (zh) 2014-10-09 2015-01-21 武汉大学 一种吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其抗肿瘤用途
CN106317050A (zh) 2016-08-24 2017-01-11 烟台大学 一种苯基噻唑衍生物及其制备方法与应用
CN107253952A (zh) 2017-08-01 2017-10-17 烟台大学 具有抗胃癌活性的trpc6抑制剂及其制备方法和用途
WO2019079578A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Amgen Inc. BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081637A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh CARBONYL PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC USES AS TRPC6 INHIBITORS
WO2019158572A1 (en) 2018-02-15 2019-08-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of trpc6
WO2019161010A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of trpc6

Non-Patent Citations (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Acta. Physiol. 195 : 3 - 11, 2009
Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 33 : 2121 - 2129, 2013
BMC Cancer 13 : 116, 2013
BMC Nephrol. 14 : 104, 2013
Circ. Res. 114 : 823 - 832, 2014
Circulation 119 : 2313 - 2322, 2009
Clin. Exp. Allergy 38 : 1548 - 1558, 2008
Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 6 : 1139 - 1148, 2011
Dev. Cell. 23 : 705 - 715, 2012
Expert. Opin. Ther. Targets. 14 : 513 - 27, 2010
Hypertension 63 : 173 - 80, 2014
J. Am. Soc. Nephrol. 18 : 29 - 36, 2007
J. Cardiovasc. Pharmacol. 57 : 140 - 147, 2011
J. Clin. Invest. 116 : 3114 - 3126, 2006
J. Exp. Med. 209 : 1953 - 1968, 2011
Mol Immunol. Feb ; 94 : 75 - 81, 2018.
Mol. Biol. Cell. 22 : 1824 - 1835, 2011
Nat. Genet. 37 : 739 - 744, 2005
Nephrol. Dial. Transplant. 28 : 1830 - 1838, 2013
Pediatr. Res. 74 : 511 - 516, 2013
PLoS One 4 : e7771, 2009
PLoS ONE 5 : e12859, 2010
Proc. Natl. Acd. Sci. USA 103 : 19093 - 19098, 2006
Science 308 : 1801 - 1804, 2005

Also Published As

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