KR20220149572A - 지카 바이러스 폴리펩티드 - Google Patents
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이 문서는 선택된 지카 바이러스 폴리펩티드와 관련된 방법 및 물질을 제공한다. 예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 하나 이상의 선택된 지카 바이러스 폴리펩티드를 함유하고 포유동물(예를 들어, 인간) 내에서 플라비바이러스 예컨대 지카 바이러스에 대한 면역 반응을 증가시키는 능력을 갖는 백신 조성물이 제공된다.
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본 출원은 2020년 3월 3일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/984,520의 이익을 주장한다. 이전 출원의 개시내용은 본 출원의 개시내용의 일부로 간주된다(여기에 참조에 의해 통합됨).
기술분야
이 문서는 선택된 지카 바이러스 폴리펩티드와 관련된 방법 및 물질을 제공한다. 예를 들어, 이 문서는 본 명세서에 제공된 하나 이상의 선택된 지카 바이러스 폴리펩티드를 함유하고 포유동물(예를 들어, 인간) 내에서 지카 바이러스와 같은 플라비바이러스에 대한 면역 반응을 증가시키는 능력을 갖는 백신 조성물을 제공한다.
한때 불분명한 병원체였던 지카 바이러스(ZIKV)는 전 세계적인 공중 보건 문제로 떠올랐다. 2007년 이래 ZIKV는 태평양과 남미 전역에 퍼져, 2015-2016년 동안 널리 알려진 발병을 초래했다(Gatherer 등, J. Gen. Virol. 97:269-273 (2016)). 지역적 ZIKV 전염은 미국 본토에서도 보고되었고 미국 인구의 약 60%가 아데스 종 모기 벡터에 의해 계절적 전염이 허용되는 지역에 거주한다. 임산부에서 ZIKV 감염이 다수의 태아 기형 및 신경학적 이상과 관련이 있다는 강력한 증거가 있어, 이 부상하는 질환의 확산을 막는 효과적인 백신의 필요성을 강조한다(Krauer 등, PLOS Med. 14:e1002203 (2017)).
이 문서는 선택된 지카 바이러스 폴리펩티드와 관련된 방법 및 물질을 제공한다. 예를 들어, 이 문서는 표 1, 표 2 및 표 3에 제시된 단리된 폴리펩티드를 제공한다. 일부 경우에, 본 명세서에서 제공되는 선택된 지카 바이러스 폴리펩티드는 서열번호: 1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 구성되거나, 또는 구성되는 실질적으로 순수한 폴리펩티드일 수 있다. 이 문서는 또한 본 명세서에 제공된 하나 이상의 선택된 지카 바이러스 폴리펩티드를 함유하고 포유동물(예를 들어, 인간) 내에서 플라비바이러스 예컨대 지카 바이러스에 대한 면역 반응을 증가시키는 능력을 갖는 백신 조성물, 본 명세서에서 제공된 하나 이상의 선택된 지카 바이러스 폴리펩티드를 함유하고 포유동물(예를 들어, 인간) 내에서 플라비바이러스 예컨대 지카 바이러스에 대한 면역 반응을 증가시키는 능력을 갖는 백신 조성물을 제조하기 위한 방법 및 물질, 본 명세서에서 제공된 하나 이상의 선택된 지카 바이러스 폴리펩티드를 함유하는 키트, 포유동물(예를 들어, 인간)이 과거에 지카 바이러스에 감염되었거나 현재 감염되어 있음을 식별하기 위해 이러한 키트를 사용하는 방법, 및 포유동물(예를 들어, 인간)이 플라비바이러스 예컨대 지카 바이러스에 대해 특이적으로 체액성 면역을 갖는 것을 식별하기 위해 이러한 키트를 사용하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 선택된 지카 바이러스 폴리펩티드는 지카 바이러스에 대한 광범위한 회상 면역 반응을 유도하는 능력을 갖는 것으로 식별되었다.
일반적으로, 이 문서의 일 양태는 서열번호: 1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열로 본질적으로 구성되거나 구성되는 실질적으로 순수한 폴리펩티드를 특징으로 한다. 폴리펩티드는 수크로스, 락토스, 글루탐산의 일나트륨 염, 인간 혈청 알부민 및 젤라틴으로 구성된 군으로부터 선택된 안정화제에 공유적으로 접합될 수 있다.
또 다른 양태에서, 이 문서는 적어도 4개의 폴리펩티드를 포함하는 조성물을 특징으로 하며, 여기서 적어도 4개의 폴리펩티드 각각은 서열번호: 1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열로 본질적으로 구성되거나 구성되는 폴리펩티드이다. 적어도 4개의 폴리펩티드 각각은 서열번호: 1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드일 수 있다. 적어도 4개의 폴리펩티드 각각은 서열번호: 1-9 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드일 수 있다. 조성물은 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 서열번호: 3에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 서열번호: 4에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 서열번호:5에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 서열번호:6에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 서열번호:7에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 서열번호:7에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 및 서열번호:9에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 조성물은 어쥬번트를 포함할 수 있다. 어쥬번트는 CpG 올리고뉴클레오티드 모티프, 황산알루미늄, 수산화알루미늄, 인산알루미늄, 황산알루미늄 칼륨, 모노포스포릴 지질 A, 알루미늄포스필레이트, MF59, AS03, 및 AS04로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 양태에서, 이 문서는 포유동물에서 플라비바이러스에 대한 면역 반응을 증가시키는 방법을 특징으로 한다. 방법은 서열번호:1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열로 본질적으로 구성되거나 구성된 폴리펩티드를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 구성되거나, 또는 구성된다. 포유동물은 인간일 수 있다. 플라비바이러스는 지카 바이러스일 수 있다. 조성물은 어쥬번트를 포함할 수 있다. 어쥬번트는 CpG 올리고뉴클레오티드 모티프, 황산알루미늄, 수산화알루미늄, 인산알루미늄, 황산알루미늄 칼륨, 모노포스포릴 지질 A, 알루미늄포스필레이트, MF59, AS03, 및 AS04로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 조성물은 적어도 4개의 폴리펩티드를 포함할 수 있으며, 여기서 적어도 4개의 폴리펩티드 각각은 서열번호: 1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열로 본질적으로 구성되거나 구성된 폴리펩티드이다. 적어도 4개의 폴리펩티드 각각은 서열번호: 1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드일 수 있다. 적어도 4개의 폴리펩티드 각각은 서열번호: 1-9 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드일 수 있다. 조성물은 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 서열번호: 3에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 서열번호: 4에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 서열번호:5에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 서열번호:6에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 서열번호:7에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 서열번호:7에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 및 서열번호:9에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 등가인 방법 및 물질이 발명을 실시하는 데 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기재되어 있다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 그 전체가 참고로 포함된다. 충돌하는 경우 정의를 포함한 본 명세서가 우선한다. 부가하여, 물질, 방법 및 예는 예시일 뿐이고 제한하려는 의도가 아니다.
발명의 하나 이상의 실시형태의 세부사항은 첨부 도면 및 하기 설명에 제시되어 있다. 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 설명 및 도면, 그리고 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1. IFN-γ ELISpot 분석은 후보 폴리펩티드(왼쪽 클러스터)와 비교자 폴리펩티드(오른쪽 클러스터)에 대한 반응에 초점을 맞췄다. 비교를 위해 도시된 모든 대상체에 대한 ZIKV 반응. SFU는 반점 형성 단위를 지칭하고 IFN-γ를 분비함에 의해 각 펩티드를 인식하는 T 세포의 수를 나타낸다.
이 문서는 선택된 지카 바이러스 폴리펩티드와 관련된 방법 및 물질을 제공한다. 예를 들어, 이 문서는 표 1, 표 2 및 표 3에 제시된 단리된 폴리펩티드를 제공한다. 일부 경우에, 본 명세서에서 제공되는 선택된 지카 바이러스 폴리펩티드는 서열번호: 1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 구성되거나, 또는 구성되는 실질적으로 순수한 폴리펩티드일 수 있다. 본 명세서에서 폴리펩티드와 관련하여 사용된 용어 "실질적으로 순수한"은 폴리펩티드에 그것이 자연적으로 연관되는 다른 폴리펩티드, 지질, 탄수화물 및 핵산이 실질적으로 없다는 것을 의미한다. 따라서, 실질적으로 순수한 폴리펩티드는 그 자연 환경에서 제거되고 적어도 60% 순수한 임의의 폴리펩티드이다. 실질적으로 순수한 폴리펩티드는 적어도 약 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 99 퍼센트 순수할 수 있다. 전형적으로, 실질적으로 순수한 폴리펩티드는 비-환원성 폴리아크릴아미드 겔 상에서 단일 주요 밴드를 생성할 것이다. 일부 경우에, 본 명세서에서 제공된 실질적으로 순수한 폴리펩티드는 적어도 약 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 99 퍼센트의 순도를 갖도록 합성된 폴리펩티드일 수 있다.
[표 1]. 예시적인 지카 바이러스 폴리펩티드.
[표 2]. 도 1에서 비교자 폴리펩티드로 사용된 예시적인 지카 바이러스 폴리펩티드.
일부 경우에, 서열번호:1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열로 본질적으로 구성된 본 명세서에 제공된 지카 바이러스 폴리펩티드는 서열 식별자(예를 들어, 서열번호:1)의 분절된 서열 내에 0, 1, 또는 2개 아미노산 치환을 가지고, 서열 식별자(예를 들어, 서열번호:1)의 분절된 서열에 선행하는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개 아미노산 잔기를 가지고, 및/또는 서열 식별자(예를 들어, 서열번호:1)의 분절된 서열에 이어지는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개 아미노산 잔기를 가지는 폴리펩티드이며, 단 지카 바이러스 폴리펩티드는 포유동물(예를 들어, 인간) 내의 지카 바이러스와 같은 플라비바이러스에 대한 면역 반응을 증가시키는 능력이 있는 경우이다. 서열번호:1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열로 본질적으로 구성된 지카 바이러스 폴리펩티드의 예는 표 3에 제시되어 있다.
[표 3]. 예시적인 지카 바이러스 폴리펩티드.
본 명세서에 제공된 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호: 1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 구성되거나, 또는 구성된 실질적으로 순수한 폴리펩티드)는 임의의 적절한 길이일 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호: 1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 구성되거나, 또는 구성된 실질적으로 순수한 폴리펩티드)는 길이에서 9개 아미노산 잔기 내지 100개 아미노산 잔기(예를 들어, 9개 아미노산 잔기 내지 90개 아미노산 잔기, 9개 아미노산 잔기 내지 80개 아미노산 잔기, 9개 아미노산 잔기 내지 70개 아미노산 잔기, 9개 아미노산 잔기 내지 60개 아미노산 잔기, 9개 아미노산 잔기 내지 50개 아미노산 잔기, 9개 아미노산 잔기 내지 40개 아미노산 잔기, 9개 아미노산 잔기 내지 35개 아미노산 잔기, 9개 아미노산 잔기 내지 30개 아미노산 잔기, 9개 아미노산 잔기 내지 25개 아미노산 잔기, 9개 아미노산 잔기 내지 24개 아미노산 잔기, 9개 아미노산 잔기 내지 23개 아미노산 잔기, 9개 아미노산 잔기 내지 22개 아미노산 잔기, 9개 아미노산 잔기 내지 21개 아미노산 잔기, 9개 아미노산 잔기 내지 20개 아미노산 잔기, 9개 아미노산 잔기 내지 19개 아미노산 잔기, 9개 아미노산 잔기 내지 18개 아미노산 잔기, 9개 아미노산 잔기 내지 17개 아미노산 잔기, 9개 아미노산 잔기 내지 16개 아미노산 잔기, 9개 아미노산 잔기 내지 15개 아미노산 잔기, 10개 아미노산 잔기 내지 100개 아미노산 잔기, 11개 아미노산 잔기 내지 100개 아미노산 잔기, 12개 아미노산 잔기 내지 100개 아미노산 잔기, 13개 아미노산 잔기 내지 100개 아미노산 잔기, 14개 아미노산 잔기 내지 100개 아미노산 잔기, 15개 아미노산 잔기 내지 100개 아미노산 잔기, 16개 아미노산 잔기 내지 100개 아미노산 잔기, 17개 아미노산 잔기 내지 100개 아미노산 잔기, 18개 아미노산 잔기 내지 100개 아미노산 잔기, 19개 아미노산 잔기 내지 100개 아미노산 잔기, 20개 아미노산 잔기 내지 100개 아미노산 잔기, 21개 아미노산 잔기 내지 100개 아미노산 잔기, 22개 아미노산 잔기 내지 100개 아미노산 잔기, 23개 아미노산 잔기 내지 100개 아미노산 잔기, 24개 아미노산 잔기 내지 100개 아미노산 잔기, 25개 아미노산 잔기 내지 100개 아미노산 잔기, 10개 아미노산 잔기 내지 80개 아미노산 잔기, 10개 아미노산 잔기 내지 50개 아미노산 잔기, 10개 아미노산 잔기 내지 30개 아미노산 잔기, 10개 아미노산 잔기 내지 25개 아미노산 잔기, 또는 10개 아미노산 잔기 내지 20개 아미노산 잔기)일 수 있다.
본 명세서에 제공된 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호: 1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 구성되거나, 또는 구성된 실질적으로 순수한 폴리펩티드)는 포유동물(예를 들어, 인간) 내의 지카 바이러스와 같은 플라비바이러스에 대한 면역 반응을 증가시키는 능력을 가질 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호: 1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 구성되거나, 또는 구성된 실질적으로 순수한 폴리펩티드) 또는 본 명세서에 제공된 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산(예를 들어, 서열번호: 1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 구성되거나, 또는 구성된 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산)을 포유동물(예를 들어, 인간)에게 투여한 후, 그 포유동물은 지카 바이러스와 같은 플라비바이러스에 대해 증가된 면역 반응(예를 들어, 증가된 항체 반응 및/또는 증가된 T 세포 반응)을 생성할 수 있다. 지카 바이러스와 같은 플라비바이러스에 대한 증가된 면역 반응의 발달을 식별하기 위해 임의의 적절한 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 하나 이상의 폴리펩티드를 포함하는 본 명세서에서 제공되는 키트를 사용하여 이들 폴리펩티드에 결합하는 능력을 갖는 항체의 존재, 부재 또는 수준에 대해 시험되는 포유동물로부터 수득된 샘플을 평가할 수 있다.
임의의 적절한 방법을 사용하여 본 명세서에서 제공되는 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호: 1-17 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 구성되거나, 또는 구성된 실질적으로 순수한 폴리펩티드)를 얻을 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호:1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 구성되거나, 또는 구성된 실질적으로 순수한 폴리펩티드)는 폴리펩티드를 발현하는 세포(예를 들어, 그 폴리펩티드를 인코딩하는 외인성 핵산으로부터 관심있는 폴리펩티드를 발현하도록 조작된 세포 또는 그 바이러스로부터 관심있는 폴리펩티드를 발현하는 바이러스(예를 들어, 지카 바이러스)로 감염된 세포)로부터 관심있는 폴리펩티드를 단리함에 의해 또는 다른 곳(Introduction to Peptide Synthesis. Gregg B. Fields. Current Protocols in Protein Science. Vol 26, Issue 1: Pages 18.1.1-18.1.9 (2001))에서 기술된 것과 같은 적절한 고체-상 펩티드 합성 기술을 사용하여 관심있는 폴리펩티드를 합성함에 의해 얻어질 수 있다.
이 문서는 또한 본 명세서에서 제공되는 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호: 1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 구성되거나 또는 구성되는 폴리펩티드)를 인코딩하는 핵산을 제공한다. 예를 들어, 이 문서는 폴리펩티드가 세포 내에서 발현될 수 있는 방식으로 본 명세서에 제공된 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호: 1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 구성되거나 또는 구성되는 폴리펩티드)를 인코딩하는 핵산을 포함하는 플라스미드 및 바이러스 벡터를 제공한다. 일부 경우에, 본 명세서에 제공된 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호: 1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 구성되거나, 또는 구성된 폴리펩티드)를 인코딩하는 핵산은 폴리펩티드가 세포 내에서 발현되도록 폴리펩티드-인코딩 서열에 작동가능하게 연결된 조절 핵산 서열(예를 들어, 프로모터 서열)을 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용될 수 있는 프로모터 서열의 예는 제한 없이 CMV 프로모터, EF1a 프로모터, SV40 프로모터, PGK1 프로모터, Ubc 프로모터, CAG 프로모터, 테트라사이클린 반응 요소 프로모터, 및 H1 프로모터를 포함한다.
이 문서는 또한 본 명세서에 제공된 폴리펩티드 중 하나 이상(예를 들어, 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯, 여섯, 일곱, 여덟, 아홉, 열, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 초과) 및/또는 본 명세서에 제공된 폴리펩티드 중 하나 이상(예를 들어, 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯, 여섯, 일곱, 여덟, 아홉, 열, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 초과)을 인코딩하는 핵산을 포함하는 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 조성물은 표 1에 제시된 폴리펩티드(또는 이들 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산) 중 적어도 4개(예를 들어, 4개, 5개, 6개, 7개, 또는 8개)를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 본 명세서에 제공된 조성물은 표 1에 제시된 각각의 폴리펩티드(또는 이들 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산)를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 본 명세서에 제공된 조성물은 표 2에 제시된 폴리펩티드(또는 이들 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산) 중 적어도 4개(예를 들어, 4개, 5개, 6개 또는 7개)를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 본 명세서에 제공된 조성물은 표 2에 제시된 각각의 폴리펩티드(또는 이들 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산)를 포함할 수 있다. 본 명세서에 제공된 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 폴리펩티드의 다른 특정한 조합의 예는 제한 없이 표 4에 제시된 것들을 포함한다.
[표 4]. 폴리펩티드(또는 이들 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산)의 예시적인 조합.
임의의 적절한 방법을 사용하여 본 명세서에 제공된 조성물(예를 들어, 본 명세서에 제공된 폴리펩티드 중 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯, 여섯, 일곱, 여덟, 아홉, 열, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 초과 및/또는 제공된 폴리펩티드 중 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯, 여섯, 일곱, 여덟, 아홉, 열, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 초과를 인코딩하는 핵산을 포함하는 조성물)을 제형화할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 하나 이상의 폴리펩티드(및/또는 이러한 하나 이상의 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산)는 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 약학적 부형제와 조합될 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 비-독성, 불활성 및/또는 생리학적으로 양립가능한 화합물을 지칭한다. 용어 "약학적 부형제"는 담체, pH-조정제 및 완충제, 등장성 조정제, 습윤제, 착색제 및 방부제와 같은 물질을 포함한다.
일부 경우에, 본 명세서에 제공된 조성물(예를 들어, 본 명세서에 제공된 하나 이상의 폴리펩티드 및/또는 본 명세서에 제공된 하나 이상의 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산을 포함하는 조성물)은 백신 조성물일 수 있다. 예를 들어, 서열번호:1-9에 제시된 4개 이상의 폴리펩티드를 함유하는 조성물은 포유동물(예를 들어, 인간)에서 사용하기 위한 폴리펩티드-기반 백신으로 제형화될 수 있다. 임의의 적절한 방법을 사용하여 다른 곳에 기술된 것과 같은 폴리펩티드-기반 백신을 제형화할 수 있다(Belyakov 등, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 95:1709-1714 (1998); Jackson 등, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 101:15440-15445 (2004); Makarkov 등, NPJ Vaccines, 15(4):17 (2019)); Hekele 등, Emerg. Microbes Infect., 2(8):e52 (2013); Parlane 등, Biochem. Biophys. Res. Commun., pii:S0006-291X(20)30264-3 (2020); 및 Bounds 등, Hum. Vaccin. Immunother., 13(12):2824-2836 (2017)). 일부 경우에, 본 명세서에서 제공되는 백신 조성물은 하나 이상의 어쥬번트와 조합하여 본 명세서에서 제공된 하나 이상의 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호:1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 구성되거나, 또는 구성되는 4개 이상의 상이한 폴리펩티드)를 포함할 수 있다. 본 명세서에 제공된 백신 조성물 내에 포함될 수 있는 어쥬번트의 예는 제한 없이 CpG 올리고뉴클레오티드 모티프, 알루미늄(예를 들어, 알루미늄 염, 예컨대 황산알루미늄, 수산화알루미늄, 인산알루미늄, 및 황산알루미늄 칼륨), 모노포스포릴 지질 A, 알루미늄 하이드록시포스페이트 설페이트, MF59, AS03, AS04, CpG1018 및 ASO1B를 포함한다. 일부 경우에, 본 명세서에 제공된 백신 조성물 내에 포함된 어쥬번트는 비-천연으로 발생하는 (예를 들어, 인공) 어쥬번트일 수 있다. 일부 경우에, 본 명세서에서 제공되는 백신 조성물은 본 명세서에서 제공된 하나 이상의 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호: 1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 구성되거나, 또는 구성되는 4개 이상의 상이한 폴리펩티드), 하나 이상의 어쥬번트, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 약학적 부형제를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 본 명세서에 제공된 백신 조성물의 폴리펩티드는, 예를 들어, 다당류(예를 들어, 수크로스 또는 락토스), 아미노산(예를 들어, 글리신 또는 글루탐산의 일나트륨 염) 및/또는 단백질(예를 들어, 인간 혈청 알부민 또는 젤라틴)에 컨쥬게이트되어 백신 조성물의 안정성 또는 면역원성을 개선할 수 있다. 일부 경우에, 본 명세서에서 제공되는 폴리펩티드는 나노입자와 같은 전달 비히클과 조합하여 백신 조성물로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 4개 이상의 폴리펩티드는 나노입자 내에 포함될 수 있다(예를 들어, 나노입자의 표면 상에 포매되거나 디스플레이될 수 있음).
일부 경우에, 본 명세서에서 제공되는 백신 조성물은 포유동물(예를 들어, 인간) 내의 플라비바이러스 패밀리의 다중 구성원에 대한 면역 반응을 증가시키는 능력을 갖는 다가 백신 조성물일 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 백신 조성물은 지카 바이러스, 뎅기열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열병 바이러스, 또는 이의 임의의 조합에 대한 면역 반응을 증가시키는 능력을 가질 수 있다. 일부 경우에, 본 명세서에 제공된 백신 조성물은 지카 바이러스의 하나 이상의 계통, 클레이드 또는 균주에 대한 면역 반응을 증가시키는 능력을 갖는 다가 백신 조성물로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 백신 조성물은 동아프리카 지카 바이러스, 서아프리카 지카 바이러스, 아시아 지카 바이러스, 남미 지카 바이러스, 또는 이의 임의의 조합에 대한 면역 반응을 증가시키는 능력을 가질 수 있다.
이 문서는 또한 포유동물(예를 들어, 인간) 내에서 지카 바이러스와 같은 플라비바이러스에 대한 면역 반응을 증가시키는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 백신 조성물은 지카 바이러스와 같은 플라비바이러스에 대한 면역 반응(예를 들어, 증가된 항체 반응 및/또는 증가된 T 세포 반응)을 증가시키기 위해 포유동물(예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다. 임의의 적절한 포유동물은 그 포유동물 내에서 지카 바이러스와 같은 플라비바이러스에 대한 면역 반응을 증가시키기 위해 본 명세서에 제공된 백신 조성물을 투여받을 수 있다. 예를 들어, 인간, 비-인간 영장류(예를 들어, 원숭이 또는 유인원), 말, 개, 고양이, 소 종, 돼지, 양, 마우스, 랫트, 염소, 오리, 물소 및 박쥐는 본 명세서에 제공된 백신 조성물을 투여받아 지카 바이러스와 같은 플라비바이러스에 대한 면역 반응을 증가시킬 수 있다. 일부 경우에, 지카 바이러스와 같은 플라비바이러스에 대한 면역 반응에서 증가를 필요로 하는 것으로 식별된 포유동물에게 본 명세서에 제공된 백신 조성물이 투여될 수 있다. 예를 들어, 플라비바이러스 감염(예를 들어, 지카 바이러스 감염)이 있거나 있는 것으로 의심되는 한 명 이상의 인간과 최근(예를 들어, 1 내지 2주 이내) 접촉한 것으로 식별된 인간은 지카 바이러스와 같은 플라비바이러스에 대한 면역 반응에서 증가를 필요로 하는 것으로 식별될 수 있고 본 명세서에 제공된 백신 조성물을 투여받을 수 있다. 일부 경우에, 만연한 플라비바이러스 감염(예를 들어, 지카 바이러스 감염) 또는 이전 플라비바이러스 감염(예를 들어, 지카 바이러스 감염) 발병이 의심되는 장소로 여행하거나 여행할 계획이 있는 사람은 지카 바이러스와 같은 플라비바이러스에 대한 면역 반응에서의 증가가 필요한 것으로 식별될 수 있고 본 명세서에 제공된 백신 조성물을 투여받을 수 있다. 일부 경우에, 임신한 포유동물(예를 들어, 임신한 인간)은 지카 바이러스와 같은 플라비바이러스에 대한 면역 반응을 증가시키기 위해 본 명세서에 제공된 백신 조성물을 투여받을 수 있다.
이 문서는 또한 지카 바이러스와 같은 플라비바이러스에 감염된 포유동물(예를 들어, 인간)을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 백신 조성물은 지카 바이러스 감염의 중증도를 감소시키기 위해 지카 바이러스 감염이 있는 포유동물(예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다. 임의의 적절한 포유동물은 지카 바이러스 감염과 같은 플라비바이러스 감염을 치료하기 위해 본 명세서에 제공된 백신 조성물을 투여받을 수 있다. 예를 들어, 인간, 비-인간 영장류(예를 들어, 원숭이 또는 유인원), 말, 개, 고양이, 소 종, 돼지, 양, 마우스, 랫트, 염소, 오리, 물소 및 박쥐는 지카 바이러스 감염과 같은 플라비바이러스 감염을 치료하기 위해 본 명세서에 제공된 백신 조성물을 투여받을 수 있다. 일부 경우에, 임신한 포유동물(예를 들어, 임신한 인간)은 지카 바이러스 감염과 같은 플라비바이러스 감염을 치료하기 위해 본 명세서에 제공된 백신 조성물을 투여받을 수 있다. 일부 경우에, 지카 바이러스 감염과 같은 플라비바이러스 감염을 갖는 것으로 식별된 포유동물은 그 감염을 치료하기 위해 본 명세서에 제공된 백신 조성물을 투여받을 수 있다. 지카 바이러스 감염과 같은 플라비바이러스 감염이 있는 포유동물을 식별하기 위해 임의의 적절한 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 플라비바이러스(예를 들어, 지카 바이러스)에 특이적인 항체를 갖는 포유동물(예를 들어, 인간)을 식별하기 위해 면역검정이 사용될 수 있다. 일부 경우에, 포유동물로부터 얻은 샘플 내 플라비바이러스 핵산(예를 들어, 지카 바이러스 핵산)의 존재가 검출될 수 있으며, 이에 의해 포유동물이 플라비바이러스 감염이 있음을 나타낼 수 있다. 임의의 적절한 샘플은 본 명세서에 기재된 바와 같이 시험 및 평가될 포유동물로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 체액 샘플(예를 들어, 혈액(예를 들어, 전혈, 혈장 및 혈청), 소변, 모유, 타액, 양수, 뇌척수액 또는 정액) 또는 조직 샘플(예를 들어, 태반 조직 샘플)과 같은 생물학적 샘플이 포유동물로부터 수득될 수 있고 본 명세서에 기재된 바와 같이 평가될 수 있다.
일부 경우에, 본 명세서에 제공된 백신 조성물은 감염의 하나 이상의 증상 또는 질환 합병증의 지속기간 및/또는 중증도를 감소시키기에 효과적인 조건 하에 플라비바이러스 감염(예를 들어, 지카 바이러스 감염)을 갖는 포유동물(예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다. 플라비바이러스 감염의 증상에는, 제한 없이, 발열, 피부 발진(예를 들어, 반구진 피부 발진), 근육통, 관절통, 요통, 결막염, 구토, 두통, 권태감, 쇠약, 사지의 부종, 설사, 식욕부진, 현기증, 및 보다 심각한 증상 예컨대 황달, 신부전, 전신 쇼크 및 사망이 포함된다.
본 명세서에 제공된 조성물(예를 들어, 백신 조성물)을 포유동물(예를 들어, 인간)에게 투여할 때, 임의의 적절한 투여 경로가 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 조성물(예를 들어, 백신 조성물)은 정맥내로(예를 들어, 정맥내 주사 또는 주입을 통해), 피하로(예를 들어, 피하 주사를 통해), 복강내로(예를 들어, 복강내 주사를 통해), 경구로, 흡입을 통해, 또는 근육내로(예를 들어, 근육내 주사를 통해) 포유동물(예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다. 일부 경우에, 본 명세서에 제공된 조성물(예를 들어, 백신 조성물)의 투여의 경로 및/또는 방식은 치료되는 포유동물에 대해 조정될 수 있다.
본 명세서에 제공된 조성물(예를 들어, 백신 조성물)의 유효 용량은 투여의 경로, 대상체의 연령 및 일반적인 건강 상태, 부형제 사용, 기타 제제의 사용과 같은 다른 치료적 처리와의 병용 가능성 및 치료 의사의 판단에 의존하여 다양할 수 있다. 일부 경우에, 본 명세서에 제공된 조성물(예를 들어, 백신 조성물)의 유효량은 포유동물에 상당한 독성을 생성하지 않으면서 포유동물(예를 들어, 인간) 내에서 지카 바이러스와 같은 플라비바이러스에 대한 면역 반응을 증가시키는 양일 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 조성물(예를 들어, 백신 조성물)의 유효량은 약 3μg/용량 내지 약 150μg/용량(예를 들어, 3μg/용량 내지 150μg/용량, 5μg/용량 내지 150μg/용량, 10μg/용량 내지 150μg/용량, 15μg/용량 내지 150μg/용량, 20μg/용량 내지 150μg/용량, 25μg/용량 내지 150μg/용량, 30μg/용량 150μg/용량, 3μg/용량 내지 125μg/용량, 3μg/용량 내지 100μg/용량, 3μg/용량 내지 90μg/용량, 3μg/용량 내지 75μg/용량, 10μg/용량 125μg/용량, 15μg/용량 내지 100μg/용량, 15μg/용량 내지 90μg/용량, 또는 20μg/용량 내지 75μg/용량)일 수 있다. 일부 경우에, 본 명세서에 제공된 조성물(예를 들어, 백신 조성물)의 유효량은 조성물 중 약 3μg의 총 지카 바이러스 폴리펩티드 함량 내지 조성물 중 약 150μg의 총 지카 바이러스 폴리펩티드 함량(예를 들어, 3μg 내지 150μg, 5μg 내지 150μg, 10μg 내지 150μg, 15μg 내지 150μg, 20μg 내지 150μg, 25μg 내지 150μg, 30μg 내지 150μg, 3μg 내지 125μg, 3μg 내지 100μg, 3μg 내지 90μg, 3μg 내지 75μg, 10μg 내지 125μg, 15μg 내지 100μg, 15μg 내지 90μg, 또는 20μg 내지 75μg의 총 지카 바이러스 폴리펩티드 함량)일 수 있으며, 총 지카 바이러스 폴리펩티드 함량은 서열번호: 1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 구성되거나, 또는 구성되는 조성물 내의 모든 폴리펩티드의 합이다.
이 문서는 또한 하나 이상(예를 들어, 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯, 여섯, 일곱, 여덟, 아홉, 열, 열, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 초과)의 본 명세서에 제공된 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호: 1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 구성되거나, 또는 구성되는 하나 이상의 실질적으로 순수한 폴리펩티드)를 함유하는 키트를 제공한다. 예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 키트는 표 1에 제시된 폴리펩티드 중 적어도 4개(예를 들어, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개)를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 본 명세서에서 제공되는 키트는 표 1에 제시된 각각의 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 본 명세서에 제공된 키트는 표 2에 제시된 폴리펩티드 중 적어도 4개(예를 들어, 4개, 5개, 6개 또는 7개)를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 본 명세서에 제공된 키트는 표 2에 제시된 각각의 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 본 명세서에 제공된 키트는 포유동물(예를 들어, 인간) 내에서 면역 반응(예를 들어, 체액성 항체 반응 또는 세포 면역 반응)을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 포유동물(예를 들어, 인간)로부터 수득된 세포는 키트 내에 포함된 하나 이상의 폴리펩티드를 인식하는 능력을 갖는 항원 특이적 T 세포의 존재 또는 부재를 검출하기 위해 본 명세서에 제공된 하나 이상의 폴리펩티드를 제시하는 항원 제시 세포를 포함하는 본 명세서에 제공된 키트와 함께 인큐베이션될 수 있다. 일부 경우에, 본 명세서에 제공된 키트는 면역화의 효능을 결정하기 위해 포유동물(예를 들어, 본 명세서에 제공된 백신 조성물이 투여된 포유동물)의 백신접종-후 항원 특이적 T 세포를 검출하는 데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 본 명세서에 제공된 키트는 키트 내에 포함된 하나 이상의 폴리펩티드를 인식하는 능력을 갖는 HLA 클래스-II 제한된 T 헬퍼 세포를 검출하는 데 사용될 수 있다. 임의의 적절한 기술을 사용하여 본 명세서에 제공된 키트 내에 포함된 하나 이상의 폴리펩티드를 인식하는 능력을 갖는 세포(예를 들어, HLA 클래스-II 제한된 T 헬퍼 세포와 같은 T 세포)의 존재 또는 부재를 결정할 수 있다. 예를 들어, 유세포분석, 효소-연결된 면역반(ELISPOT), 사이토카인 분비, 직접 세포독성 검정 및 림프증식 검정을 사용하여 항원 특이적 T 세포를 검출할 수 있다. 일부 경우에, 사이토카인 생성 및/또는 탈과립화는 본 명세서에 제공된 키트 내에 포함된 하나 이상의 폴리펩티드를 인식하는 능력을 갖는 세포(예를 들어, HLA 클래스-II 제한된 T 헬퍼 세포와 같은 T 세포)의 존재 또는 부재를 결정하기 위한 마커로 사용될 수 있다. 평가될 수 있는 사이토카인의 예는, 제한 없이, 인터페론 감마(IFN-감마), 종양 괴사 인자 알파(TNF-알파), 인터루킨 2(IL-2), 인터루킨 4(IL-4), 인터루킨 5(IL-5), 인터루킨 10(IL-10), 인터페론 알파(IFN-알파), 변형 성장 인자 베타(TGF-베타), 인터루킨(IL-12) 및 인터루킨 17(IL-17)을 포함한다. 평가될 수 있는 탈과립화 마커의 예는, 제한 없이, 퍼포린의 세포내 발현, 그랜자임 B의 세포내 발현, 또는 CD107a의 세포 표면 발현을 포함한다. 일부 경우에, 본 명세서에서 제공되는 키트는 형광색소로 표지된(예를 들어, 공유적으로 표지된) MHC-폴리펩티드 사량체의 형태로 본 명세서에서 제공되는 하나 이상의 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 그러한 경우에, 본 명세서에서 제공되는 키트의 표지된 MHC-폴리펩티드 사량체는 샘플 내의 항원-특이적 T 세포에 결합하기 위해 사용될 수 있고, 결합된 세포는 유세포분석에 의해 계수될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 명세서에 제공된 방법 및 물질은 포유동물(예를 들어, 인간) 내에서 플라비바이러스에 대한 면역 반응을 증가시키기 위해 사용될 수 있고, 플라비바이러스로 감염된 포유동물(예를 들어, 인간)을 치료하기 위해 사용될 수 있고, 플라비바이러스 감염이 있는 포유동물(예를 들어, 인간)을 식별하기 위해 사용될 수 있고/있거나 플라비바이러스에 대해 면역 반응(예를 들어, 체액성 항체 반응 또는 세포성 면역 반응)을 갖는 포유동물(예를 들어, 인간)을 식별하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 플라비바이러스의 예는, 제한 없이, 지카 바이러스, 뎅기열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열병 바이러스, 스폰드웨니 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 세인트루이스 뇌염 바이러스, 포와산 바이러스, 진드기 매개 뇌염 바이러스, 캬사누르 포레스트 바이러스, 사슴 진드기 바이러스, 옴스크 출혈열 바이러스, 엔테베 바이러스, 모독 바이러스 및 리오 브라보 바이러스를 포함한다. 플라비바이러스가 지카 바이러스인 경우, 지카 바이러스는 지카 바이러스의 적절한 계통, 클레이드 또는 균주일 수 있다. 이러한 지카 바이러스의 예는, 제한 없이, 동아프리카 지카 바이러스, 서아프리카 지카 바이러스, 아시아/태평양 지카 바이러스 및 아시아/아메리카 지카 바이러스를 포함한다.
발명은 특허청구범위에 기재된 발명의 범주를 제한하지 않는 다음 실시예에서 추가로 기술될 것이다.
실시예
실시예 1: 지카 바이러스에 대한 펩티드-기반 백신 개발
이 실시예에서, HLA-A*0201 및 HLA-DRB1*0401을 발현하는 불멸화된 인간 B 세포를 ZIKV로 감염시키고, 세포 표면 상의 HLA 분자를 변성시키기 위해 산성 완충액을 사용하여 폴리펩티드를 단리하였다. 폴리펩티드는 탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)과 커플링된 2-차원(2D) 액체 크로마토그래피에 의해 식별되었다. 폴리펩티드는 항원 특성 및 다른 HLA 분자에 대한 결합을 평가하기 위해 일련의 컴퓨터 접근방식을 사용하여 후속적으로 분석되었다. 합성 폴리펩티드를 사용하여 회복기 대상체로부터 면역 세포에서 IFN-γ T 세포 반응을 스크리닝했다.
질량 분석법에 의한 폴리펩티드 식별
HLA-A*02:01(A2 수퍼타입) 및 HLA-DRB1*04:01(DR4 수퍼타입)에 대해 동형접합인 불멸화된 B 세포를 ZIKV(PRVABC59, MOI=0.1)로 감염시키고 바이러스 단백질의 충분한 처리와 제시가 가능하도록 48시간 동안 배양하였다. 세포를 산성 시트레이트-인산염 완충액(pH=3.0)으로 처리하여 HLA 분자를 변성시키고 폴리펩티드를 원심 여과에 의해 단백질 오염물로부터 단리하였다. 폴리펩티드는 강한 양이온 교환(SCX) 크로마토그래피를 사용하는 분획화에 의해 추가로 정제되고 나노규모 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분석법(nLC-MS/MS)에 의해 분석되었다. UniProt를 사용한 디콘볼루션 분석은 바이러스 단백질에서 유래된 90개의 폴리펩티드를 식별했다: 비-구조(NS) 단백질 1(NS1)에서 59개, NS2A에서 2개, NS3에서 7개, NS4B에서 4개, NS5에서 8개, 캡시드(C)에서 8개, 및 엔벨로프(E)에서 2개. 중복 서열 또는 높은 정도의 서열 유사성을 갖는 폴리펩티드(예를 들어, 더 큰 서열 내에 중첩된 서열)는 추가 분석에서 제외되어, 시험을 위한 34개 고유한 폴리펩티드로 목록을 좁혔다. 폴리펩티드는 기능의 시험을 위해 큰 배치(5mg)로 개별적으로 합성되었다.
회복기 대상체
이전에 문서화된 ZIKV 감염이 있는 7명의 건강한 인간 공여자로부터 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 사용했다. 대상체는 그의 고유한 숫자 연구 식별자: 591, 596, 602, 625, 626, 627, 및 629에 의해 본 명세서에서 표시된다. 대상체 591은 감염-후 2개의 별도 날짜: ~21일 및 ~138일에 샘플을 제공했다. 이들 샘플은 이후에 각각 591-1 및 591-3으로 표시된다.
IFN-γ T 세포 ELISpot 회상 반응
폴리펩티드 풀 자극
바이러스성 폴리펩티드는 인접한 풀 사이에 중첩이 있는 8-9개의 폴리펩티드의 풀로 무작위로 분류되었다. PBMC(2x105 세포/웰)를 항-인간 IFN-γ 항체로 코팅된 96-웰, 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF)-지지된 미세역가 플레이트에 시딩하고 다음 조건 중 하나로 처리했다: 배양 배지(자극되지 않음), 20μg 풀링된 ZIKV 폴리펩티드, ZIKV(MOI=1), 또는 음성 대조군으로 20μg 풀링된 액틴 폴리펩티드. 세포를 18시간 동안 인큐베이션하고 인간 IFN-γ ELISpot 키트를 사용하여 회상 면역 반응을 정량화했다. 데이터는 또한 각 개인에 고유한 회상 반응 프로파일을 더 잘 시각화하기 위해 대상체별로 그룹화되었다. ZIKV 폴리펩티드 또는 살아있는 바이러스로 자극된 샘플을 삼중으로 시험했다; 자극되지 않은 샘플 및 음성 대조군은 사중으로 시험했다. 반응은 폴리펩티드 풀과 개별 대상체 사이에서 매우 가변적이었고, 적어도 하나의 대상체에서 양성 IFN-γ ELISpot 반응을 자극하는 풀은 반응하는 대상체(들)에 대한 개별 폴리펩티드 수준에서 후속적으로 분석되었다.
개별 폴리펩티드 자극
PBMC(2x105 세포/웰)를 항-인간 IFN-γ 항체로 코팅된 96-웰, PVDF-지지된 미세역가 플레이트에 시딩하고 다음 조건 중 하나로 처리했다: 배양 배지(자극되지 않음), 10μg 개별 ZIKV 펩티드, ZIKV(MOI=1), 또는 음성 대조군으로 20μg 풀링된 액틴 폴리펩티드. 세포를 18시간 동안 인큐베이션하고 인간 IFN-γ ELISpot 키트를 사용하여 회상 면역 반응을 정량화했다. ZIKV 폴리펩티드 또는 살아있는 바이러스로 자극된 샘플을 삼중으로 시험했다; 자극되지 않은 샘플 및 음성 대조군은 사중으로 시험했다. 7명의 대상체 중 4명에서 양성 회상 면역 반응을 자극한 9개의 폴리펩티드(표 1)는 상세한 정보학 분석을 위한 주요 ZIKV 유래된 폴리펩티드로 선택되었다. 제한된 회상 반응을 자극하는 8개의 폴리펩티드(7명의 대상체 중 1명; 표 2)가 비교자로 선택되었다.
폴리펩티드 구조 및 특성의 모델링
서열번호:1-9에 제시된 모든 ZIKV 유래된 폴리펩티드 및 비교자 폴리펩티드의 구조는 서열 내 각 아미노산의 특성에 기초하여 폴리펩티드 구조를 예측하는 온라인 서버인 PEP-FOLD 3.5를 사용하여 모델링하였다. Expasy 서버에서 호스팅되는 Protparam 도구를 사용하여 양 그룹에서 개별 폴리펩티드의 특성을 인실리코 결정했다. 서열번호:1-9에 제시된 폴리펩티드는 생리학적 조건 하에서 모델링될 때 어느 정도의 나선 형태를 채택하는 정렬된 구조를 갖는 것으로 크게 예측되었다. 대조적으로, 대부분의 비교자 폴리펩티드(8 중 5)는 동일한 모델링 매개변수 하에 높은 정도의 꼬임 및 확장된 구조적 특징을 나타내는 크게 무질서한 구조를 채택했다. 서열번호:1-9에 제시된 ZIKV 유래된 폴리펩티드는 두 그룹에 대한 평균 불안정성 지수(24.72 대 43.75)로 상호관련된 비교자 그룹보다 더 긴 이론적인 반감기(16.21시간 대 8.99시간)을 갖는 것으로 예측되었다. 더 큰 불안정성 지수(> 40)는 불안정한 폴리펩티드 구조를 나타낸다. 서열번호:1-9에 제시된 ZIKV 유래된 폴리펩티드는 또한 열안정성에 대한 긍정적인 척도인, 비교자 그룹보다 더 큰 평균 지방족 지수(125.41 대 103.67)를 갖는 것으로 예측되었다. 수치료법(GRAVY) 지수의 총평균은 서열번호:1-9에 제시된 ZIKV 유래된 폴리펩티드와 비교자 그룹 간에 상이하여(0.27 대 -0.24), 비교자 폴리펩티드가 약간 더 친수성임을 나타낸다. 폴리펩티드 안정성은 폴리펩티드-기반 백신 및 치료제의 설계에 사용될 수 있으며, 집합적으로 이들 모델링 데이터는 서열번호:1-9에 제시된 ZIKV 유래된 폴리펩티드가 ZIKV 백신의 성분으로서 제형화 및 사용에 안정함을 시사한다.
최적화된 IFN-γ ELISpot 회상 반응
IFN-γ ELISpot 회상 반응의 분석은 서열번호:1-9에 제시된 ZIKV 유래된 폴리펩티드 및 비교자 폴리펩티드의 클러스터에만 초점을 맞추도록 수정되었다. 회상 반응을 유발하는 폴리펩티드의 조밀한 클러스터는 예상대로 회복기 대상체 중에서 서열번호:1-9에 제시된 ZIKV 유래된 폴리펩티드에서 관찰된 반면, 비교자 클러스터는 대상체에 걸쳐서 매우 좁은 반응 프로파일을 나타냈다. 대상체 602와 625는 비교자 그룹에서 가장 강력한 반응자였으며 대상체 625는 8개 에피토프 중 4개에 반응했다(도 1). 3 대상체(626, 596, 629)는 비교자 그룹에서 어떤 폴리펩티드에도 반응하지 않았다. 대조적으로, 모든 대상체는 서열번호:1-9에 제시된 ZIKV 유래된 폴리펩티드에서 적어도 3개의 폴리펩티드에 대한 회상 반응을 나타내어, 서열번호:1-9에 제시된 ZIKV 유래된 폴리펩티드에 의해 제공되는 적용범위의 폭을 예시한다.
기타 실시형태
발명이 그 상세한 설명과 연계하여 기술되었지만, 전술한 설명은 첨부된 청구범위의 범주에 의해 정의되는 발명의 범주를 제한하지 않고 예시하기 위한 것임을 이해해야 한다. 다른 양태, 이점 및 변형은 다음 청구범위의 범주 내에 있다.
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<213> Zika virus
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Tyr Leu Gln Asp Gly Leu Ile Ala Ser Leu
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Thr Val Val Val Gly Ser Val Lys Asn Pro Met Trp Arg Gly Pro Gln
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Arg Leu Pro Val Pro Val Asn
20
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Gln Val Ala Ser Ala Gly Ile Thr Tyr
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Ser Leu Ile Asn Gly Val Val Arg Leu
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Gly Gly Leu Lys Arg Leu Pro Ala Gly Leu Leu Leu Gly His Gly Pro
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Ile
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Val Val Asp Gly Asp Thr Leu Lys
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Asp Gly Ile Glu Glu Ser Asp Leu Ile Ile Pro Lys Ser Leu Ala Gly
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Pro
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Leu Thr Val Val Val Gly Ser Val Lys Asn Pro Met Gly Arg Gly Pro
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Leu Leu Asp Asn Ile Tyr Leu Gln Asp Gly Leu Ile Ala Ser Leu Tyr
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Leu Asp Asn Ile Tyr Leu Gln Asp Gly Leu Ile Ala Ser Leu Tyr Arg
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Pro Glu
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Asp Asn Ile Tyr Leu Gln Asp Gly Leu Ile Ala Ser Leu Tyr Arg Pro
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Ile Tyr Leu Gln Asp Gly Leu Ile Ala Ser Leu Tyr
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Asn Gly Val Gln Leu Thr Val Val Val Gly Ser Val Lys Asn Pro Met
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Gly Arg Gly Pro Gln Arg Leu Pro Val Pro Val Asn Glu Leu Pro His
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Gly Gly Val Gln Leu Thr Val Val Val Gly Ser Val Lys Asn Pro Met
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Gly Arg Gly Pro Gln Arg Leu Pro Val Pro Val Asn Glu Leu Pro His
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Val Gln Leu Thr Val Val Val Gly Ser Val Lys Asn Pro Met Gly Arg
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Gly Pro Gln Arg Leu Pro Val Pro Val Asn Glu Leu Pro
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Gln Leu Thr Val Val Val Gly Ser Val Lys Asn Pro Met Gly Arg Gly
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Pro Gln Arg Leu Pro Val Pro Val Asn Glu Leu
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Leu Thr Val Val Val Gly Ser Val Lys Asn Pro Met Gly Arg Gly Pro
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Gln Arg Leu Pro Val Pro Val Asn Glu
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Leu Ala Ile Leu Ala Phe Leu Arg Phe Thr Ala Ile Lys Pro Ser Leu
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Gly Leu Ile Asn Arg Trp
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Ala Ile Leu Ala Phe Leu Arg Phe Thr Ala Ile Lys Pro Ser Leu Gly
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Leu Ile Asn Arg
20
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Ile Leu Ala Phe Leu Arg Phe Thr Ala Ile Lys Pro Ser Leu Gly Leu
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Ile Asn
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Val Trp Leu Ala Tyr Gln Val Ala Ser Ala Gly Ile Thr Tyr Thr Asp
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Trp Leu Ala Tyr Gln Val Ala Ser Ala Gly Ile Thr Tyr Thr Asp Arg
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Arg
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Leu Ala Tyr Gln Val Ala Ser Ala Gly Ile Thr Tyr Thr Asp Arg
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Tyr Gln Val Ala Ser Ala Gly Ile Thr Tyr Thr
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Gln Gly Ser Ala Ser Ser Leu Ile Asn Gly Val Val Arg Leu Leu Ser
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Lys Pro Trp
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Gly Ser Ala Ser Ser Leu Ile Asn Gly Val Val Arg Leu Leu Ser Lys
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Pro
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Ser Ala Ser Ser Leu Ile Asn Gly Val Val Arg Leu Leu Ser Lys
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Ser Ser Leu Ile Asn Gly Val Val Arg Leu Leu
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Arg Val Ser Pro Phe Gly Gly Leu Lys Arg Leu Pro Ala Gly Leu Leu
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Leu Gly His Gly Pro Ile Arg Met Val Leu Ala
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Val Ser Pro Phe Gly Gly Leu Lys Arg Leu Pro Ala Gly Leu Leu Leu
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Gly His Gly Pro Ile Arg Met Val Leu
20 25
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Ser Pro Phe Gly Gly Leu Lys Arg Leu Pro Ala Gly Leu Leu Leu Gly
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His Gly Pro Ile Arg Met Val
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Pro Phe Gly Gly Leu Lys Arg Leu Pro Ala Gly Leu Leu Leu Gly His
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Gly Pro Ile Arg Met
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Pro Ile Arg
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Thr Asn Asn Ser Phe Val Val Asp Gly Asp Thr Leu Lys Glu Cys Pro
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Leu Lys
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Asn Asn Ser Phe Val Val Asp Gly Asp Thr Leu Lys Glu Cys Pro Leu
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Asn Ser Phe Val Val Asp Gly Asp Thr Leu Lys Glu Cys Pro
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<400> 50
Ser Phe Val Val Asp Gly Asp Thr Leu Lys Glu Cys
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Phe Val Val Asp Gly Asp Thr Leu Lys Glu
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His Thr Leu Trp Thr Asp Gly Ile Glu Glu Ser Asp Leu Ile Ile Pro
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Lys Ser Leu Ala Gly Pro Leu Ser His His Asn
20 25
<210> 53
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Thr Leu Trp Thr Asp Gly Ile Glu Glu Ser Asp Leu Ile Ile Pro Lys
1 5 10 15
Ser Leu Ala Gly Pro Leu Ser His His
20 25
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Leu Trp Thr Asp Gly Ile Glu Glu Ser Asp Leu Ile Ile Pro Lys Ser
1 5 10 15
Leu Ala Gly Pro Leu Ser His
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Gly Pro Leu
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Val Asn Met Val Arg Arg Ile Ile Gly Asp Glu Glu Lys Tyr Met Asp
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Asn Met Val Arg Arg Ile Ile Gly Asp Glu Glu Lys Tyr Met Asp Tyr
1 5 10 15
Leu
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Met Val Arg Arg Ile Ile Gly Asp Glu Glu Lys Tyr Met Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 60
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<400> 60
Val Arg Arg Ile Ile Gly Asp Glu Glu Lys Tyr Met Asp
1 5 10
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Arg Arg Ile Ile Gly Asp Glu Glu Lys Tyr Met
1 5 10
Claims (17)
- 서열번호:1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열로 본질적으로 구성되거나 이로 구성된 실질적으로 순수한 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 수크로스, 락토스, 글루탐산의 일나트륨 염, 인간 혈청 알부민 및 젤라틴으로 구성된 군으로부터 선택된 안정화제에 공유적으로 컨쥬게이트된, 실질적으로 순수한 폴리펩티드.
- 적어도 4개의 폴리펩티드를 포함하는 조성물로서, 상기 적어도 4개의 폴리펩티드의 각각은 서열번호:1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열로 본질적으로 구성되거나 이로 구성된 폴리펩티드인, 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 적어도 4개의 폴리펩티드의 각각은 서열번호:1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드인, 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 적어도 4개의 폴리펩티드의 각각은 서열번호:1-9 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드인, 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 서열번호:1에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 서열번호:2에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 서열번호:3에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 서열번호:4에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 서열번호:5에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 서열번호:6에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 서열번호:7에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 서열번호:7에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 및 서열번호:9에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드를 포함하는, 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 어쥬번트를 포함하는, 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 어쥬번트는 CpG 올리고뉴클레오티드 모티프, 황산알루미늄, 수산화알루미늄, 인산알루미늄, 황산알루미늄 칼륨, 모노포스포릴 지질 A, 알루미늄포스필레이트, MF59, AS03, 및 AS04로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물.
- 포유동물에서 플라비바이러스에 대한 면역 반응을 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은 서열번호:1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열로 본질적으로 구성되거나 이로 구성된 폴리펩티드를 포함하는 조성물을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 포유동물은 인간인, 방법.
- 제9항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플라비바이러스는 지카 바이러스인, 방법.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 어쥬번트를 포함하는, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 어쥬번트는 CpG 올리고뉴클레오티드 모티프, 황산알루미늄, 수산화알루미늄, 인산알루미늄, 황산알루미늄 칼륨, 모노포스포릴 지질 A, 알루미늄포스필레이트, MF59, AS03, 및 AS04로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 4개의 폴리펩티드를 포함하고, 여기서 상기 적어도 4개의 폴리펩티드의 각각은 서열번호:1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열로 본질적으로 구성되거나 이로 구성된 폴리펩티드인, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 적어도 4개의 폴리펩티드의 각각은 서열번호:1-17 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드인, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 적어도 4개의 폴리펩티드의 각각은 서열번호:1-9 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드인, 방법.
- 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 서열번호:1에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 서열번호:2에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 서열번호:3에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 서열번호:4에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 서열번호:5에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 서열번호:6에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 서열번호:7에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 서열번호:7에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 및 서열번호:9에 제시된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
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|---|---|---|---|
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