KR20220143852A

KR20220143852A - 특발성 과수면증의 치료 방법

Info

Publication number: KR20220143852A
Application number: KR1020227028923A
Authority: KR
Inventors: 프랭크 스코비에란다; 단 첸; 아만다 레이 스테르켈; 추이핑 첸; 패트리시아 챈들러
Original assignee: 재즈 파마슈티칼즈 아일랜드 리미티드
Priority date: 2020-02-21
Filing date: 2021-02-22
Publication date: 2022-10-25
Also published as: US20220008367A1; CA3168408A1; JP2023515472A; IL295308A; TW202139986A; MX2022010261A; WO2021168403A1; AU2021224989A1; CN115151254A; EP4106740A1; BR112022017900A2

Abstract

본 개시내용은 옥시베이트 염의 혼합물(혼합 옥시베이트 염)을 이용한 특발성 과수면증의 치료에 관한 것이다.

Description

특발성 과수면증의 치료 방법

관련 출원에 대한 상호-참조

본 출원은 2021년 1월 28일자로 출원된 미국 출원 일련 번호 제63/142,738호; 2020년 10월 7일자로 출원된 미국 출원 일련 번호 제63/088,902호; 2020년 8월 25일자로 출원된 미국 출원 일련 번호 제63/069,811호; 2020년 3월 23일자로 출원된 미국 출원 일련 번호 제62/993,381호; 및 2020년 2월 21일자로 출원된 미국 출원 일련 번호 제62/979,667호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이들 각각의 내용은 본 명세서에 전문이 모든 목적을 위해 참조에 의해 원용된다.

"옥시베이트"로도 알려진 감마-하이드록시뷰티레이트(GHB)는 많은 인체 조직에서 발견되는 내인성 화합물이다. 예를 들어, GHB는 포유동물의 뇌 및 기타 조직에 존재한다. 뇌에서, 가장 높은 GHB 농도는 시상하부 및 기저핵에서 발견되고 GHB는 저해성 신경전달물질로서 기능하는 것으로 상정된다(Snead and Morley, 1981, Brain Res. 227(4): 579-89). GHB의 신경약리학적 효과는 뇌 아세틸콜린의 증가, 뇌 도파민의 증가, GABA-케토글루타레이트 트랜스아미나제의 저해 및 글루코스 이용의 저하를 포함하지만, 뇌의 산소 소비는 그렇지 않다. GHB 치료는 기면증의 징후와 증상, 즉 주간 졸림증, 탈력 발작, 수면 마비, 및 최면 환각을 실질적으로 감소시킨다. 추가적으로, GHB는 총 수면 시간과 렘(REM) 수면을 증가시키고, 렘 잠복기를 감소시키며, 수면 무호흡증을 감소시키고, 전신 마취를 개선시킨다(미국 특허 제6,472,431호; 제6,780,889호; 제7,262,219호; 제7,851,506호; 제8,263,650호; 및 제8,324,275호 참조, 이들 각각의 개시내용은 전문이 모든 목적을 위해 참조에 의해 원용됨).

특발성 과수면증(IH)은 적어도 3개월 동안 거의 매일 발생하는 중증의 과다 주간 졸림증(EDS), 및 야간 수면 시기를 특징으로 하는 희귀한 중추성 과다수면 장애이다. IH 환자는 취업 확보 및 유지의 어려움, 인지 변화, 주의력 결핍, 자율신경 실조증 증상(현기증, 체온 조절의 어려움, 두통 및 심계 항진) 및 자동차 운전 시 상당한 안전 위험과 같은 많은 장애-연관 문제에 직면한다.

현재 IH의 치료용으로 승인된 약제가 없다. 따라서, IH를 치료하는 방법에 대한 필요성이 당업계에 존재한다.

일 양태에서, 본 개시내용은 옥시베이트, 바람직하게는 옥시베이트 염의 혼합물(혼합 옥시베이트 염)을 사용하여 특발성 과수면증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 칼슘, 나트륨, 칼륨 및 마그네슘 염 중 하나 이상을 포함한다.

일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 약 8%의 옥시베이트 나트륨, 약 23%의 옥시베이트 칼륨, 약 21%의 옥시베이트 마그네슘 및 약 48%의 옥시베이트 칼슘(몰 당량%)을 포함한다.

일부 실시형태에서, 약 0.5g 내지 약 9g의 혼합 옥시베이트 염이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 0.5g의 혼합 옥시베이트 염이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 0.25g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 0.17g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.0g의 혼합 옥시베이트 염이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 0.5g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 0.33g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.5g의 혼합 옥시베이트 염이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 0.75g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 0.50g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2.0g의 혼합 옥시베이트 염이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.0g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 0.66g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2.5g의 혼합 옥시베이트 염이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2.5g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.25g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 0.83g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 3.0g의 혼합 옥시베이트 염이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 3.0g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.5g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.0g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 3.5g의 혼합 옥시베이트 염이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 3.5g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.75g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.16g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 4.0g의 혼합 옥시베이트 염이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 4.0g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2.0g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.32g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 4.5g의 혼합 옥시베이트 염이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 4.5g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2.25g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.5g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 5g의 혼합 옥시베이트 염이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 5g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2.5g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 5.5g의 혼합 옥시베이트 염이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 5.5g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2.75g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 6g의 혼합 옥시베이트 염이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 6g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 3.0g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2.0g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 7.5g의 혼합 옥시베이트 염이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 3.75g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2.5g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 9.0g의 혼합 옥시베이트 염이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 4.5g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 3.0g의 혼합 옥시베이트 염이 1일 3회 투여된다.

일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 환자가 잠들기를 원할 때 투여된다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 취침 시간 및 취침 시간 투여 후 약 2.5시간 내지 4시간 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 수면 기간 후에 투여된다.

일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 액체 중에 존재한다. 일부 실시형태에서, 액체 중 혼합 염의 농도는 약 0.5 g/㎖이다. 다른 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 고체이다.

도 1은 JZP-258로 치료한 환자 및 위약으로 치료한 환자에 대한 실시예 1에 기재된 연구 동안의 평균 엡워스 졸림증 척도(Epworth Sleepiness Scale: ESS) 점수의 변화를 나타내는 도면.
도 2는 실시예 1에 기재된 연구에서 이중-맹검 무작위 휴약 기간의 종료 시 JZP-258로 치료한 환자 및 위약으로 치료한 환자에 대한 전반적 환자 개선 지수(Patient Global Impression of change: PGIc)를 나타내는 도면(p-값<0.0001). 치료 간의 PGIc에 대해 악화된 비율을 비교하기 위한 *p-값은 기준선 약제 그룹으로 계층화된 코크란-멘텔-헨젤(Cochran-Mantel-Haenszel: CMH) 테스트에서 유래된 것이다.
도 3은 JZP-258로 치료한 환자 및 위약으로 치료한 환자에 대한 실시예 1에 기재된 연구 동안의 평균 특발성 과수면증 중증도 척도(Idiopathic Hypersomnia Severity Scale: IHSS) 점수를 나타내는 도면.
도 4는 실시예 1에 기재된 연구의 변형된 치료-의향(modified intent-to-treat: mITT) 집단에서 이중-맹검 무작위 휴약 기간의 종료 시 야간 1회 하위집합(JZP-258로 야간에 1회 치료한 환자(n = 15) 및 위약으로 야간에 1회 치료한 환자(n=11))의 PGIc를 나타내는 도면.
도 5는 안정 용량 단계 동안 JZP-258로 야간에 1회 치료한 환자 및 JZP-258로 야간에 2회 치료한 환자(mITT 집단)에 대한 실시예 1에 기재된 연구 동안의 평균 ESS 점수의 변화를 나타내는 도면.

정의

본 개시내용 전반에 걸쳐, 다양한 특허, 특허 출원 및 간행물이 참조된다. 이들 특허, 특허 출원 및 간행물의 전문의 개시내용은 본 개시일 현재 당업자에게 알려진 최신 기술을 보다 완전하게 설명하기 위해 모든 목적을 위해 참조에 의해 본 개시내용에 원용된다. 인용된 특허, 특허 출원 및 간행물과 본 개시내용 사이에 어떠한 불일치가 있는 경우에 본 개시내용이 우선할 것이다.

편의를 위해, 명세서, 실시예 및 청구범위에 이용된 특정 용어가 여기에 수집되어 있다. 달리 정의되지 않는 한, 본 개시내용에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.

수치 바로 앞에 있는 경우 용어 "약"은 범위(예를 들어, 해당 값의 + 또는 - 10%)를 의미한다. 예를 들어, 본 개시내용의 문맥이 달리 지시하지 않거나, 이와 같은 해석과 불일치하지 않는 한, "약 50"은 45 내지 55를 의미할 수 있고, "약 25,000"은 22,500 내지 27,500을 의미할 수 있는 등이다. 예를 들어 "약 49, 약 50, 약 55, ..."와 같은 수치 목록에서, "약 50"은 이전 값과 후속 값 사이의 간격(들)의 절반 미만으로 확장되는 범위, 예를 들어 49.5 초과 52.5 미만을 의미한다. 또한, 어구 "약 ... 미만"의 값 또는 "약 ... 초과"의 값은 본 명세서에서 제공되는 용어 "약"의 정의를 고려하여 이해되어야 한다. 유사하게, 일련의 수치 또는 값의 범위 앞에 있는 경우 용어 "약"(예를 들어, "약 10, 20, 30" 또는 "약 10 내지 30")은 각각 시리즈의 모든 값, 또는 범위의 종점을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제형을 환자에게 투여하는 것을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "감마-하이드록시뷰티레이트"(GHB) 또는 "옥시베이트"는 감마-하이드록시뷰티르산의 음으로 하전된 또는 음이온 형태(공액 염기)를 지칭한다. GHB는

의 구조식을 가진다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "감마-하이드록시뷰티르산"(GBA)은 감마-하이드록시뷰티레이트의 양성자화된 형태(공액 산)를 지칭한다. GBA는

의 구조식을 가진다. GHB의 염 형태는 미국 특허 제8,591,922호; 제8,901,173호; 제9,132,107호; 제9,555,017호; 및 제10,195,168호에 개시되어 있으며, 이들 특허는 본 명세서에 전문이 모든 목적을 위해 참조에 의해 원용된다.

용어 "유효량" 및 "치료적 유효량"은 본 개시내용에서 호환 가능하게 사용되며, 환자에게 투여될 때 의도된 결과를 수행할 수 있는 화합물, 또는 이의 염의 양을 지칭한다. 예를 들어, 혼합 옥시베이트 염의 유효량은 환자의 탈력 발작을 감소시키는 데 필요한 양이다. "유효량" 또는 "치료적 유효량"을 포함하는 실제 양은 장애의 중증도, 환자의 크기 및 건강, 및 투여 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다수의 상태에 따라 달라질 것이다. 숙련된 의사는 의학 분야에 알려진 방법을 사용하여 적절한 양을 용이하게 결정할 수 있다.

Na.GHB와 혼합 염 형태를 비교할 때 용어 "동등한"은 약 5%(중량%) 내에서 동일한 양의 GHB를 함유한다. 바람직한 실시형태에서, 혼합 염의 액체 제형은 Na.GHB-함유 액체 제형인 Xyrem(0.409 g/㎖의 GHB를 함유함)과 동등하다.

바람직한 실시형태에서, 혼합 염의 액체 제형은 0.234 g/㎖의 옥시베이트 칼슘, 0.130 g/㎖의 옥시베이트 칼륨, 0.096 g/㎖의 옥시베이트 마그네슘, 및 0.040 g/㎖의 옥시베이트 나트륨을 함유한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "환자"는 포유동물, 특히 인간을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이 어구 "약제학적으로 허용 가능한"은 적절한 의학적 판단 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투약 형태를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "담체"는 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 활성 약제학적 성분에 대한 담체의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 양립가능하지 않는 한, 치료 조성물에서의 이러한 매질 또는 작용제의 사용은 적절하지 않다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "치료 효과"는 방법 및/또는 조성물에 의해 제공되는 원하는 또는 유익한 효과를 지칭한다. 예를 들어, IH를 치료하는 방법은 IH의 적어도 하나의 증상, 예컨대, 과다 주간 졸림증, 수면 후 각성의 어려움 또는 인지 기능장애를 감소시키는 경우 치료 효과를 제공한다.

환자와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "치료하는"은 환자 장애의 적어도 하나의 증상을 개선시키는 것을 지칭한다. 치료는 장애를 치유하는 것, 개선시키는 것, 또는 적어도 부분적으로 개선시키는 것일 수 있다.

용어 "대체", "전환", "변경", "이행" 및 "교환"은 본 개시내용의 맥락에서 호환 가능하게 사용된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "염" 또는 "염들"은 산과 염기의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 지칭하며, 산의 수소 원자는 염기의 양이온(positive ion 또는 cation)으로 대체된다. 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 말산, 아세트산, 옥살산, 타타르산, 만델산 등과 같은 유기산을 포함한다. 형성된 염은 또한, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 규산염, 암모늄, 칼슘 또는 철 수산화물과 같은 무기 염기, 및 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유도될 수 있다. 바람직한 특정 실시형태에서, 염은 금속인 무기 염기, 예를 들어 알칼리 금속, 예컨대, 리튬, 칼륨, 나트륨 등, 알칼리 토금속, 예컨대, 마그네슘, 칼슘, 바륨 등, 또는 알루미늄 또는 아연으로부터 형성된다. 다른 염은 암모늄을 포함할 수 있다. 알칼리 금속, 예컨대, 리튬, 칼륨, 나트륨 등은, 바람직하게는 산과 함께 사용되어 pH 조절제를 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘 또는 수산화암모늄 등과 같은 무기 염기로부터 유도된 것을 포함한다(예를 들어, 문헌[Berge et al., 1977, J. Pharm. Sci. 66: 1], 미국 특허 제6,472,431호 및 제8,591,922호 참조).

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "GHB의 염" 또는 "GHB의 염들"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 감마-하이드록시뷰티르산(GHB의 공액 산)과 염기, 예를 들어 NaOH, KOH, Mg(OH)₂ 및 Ca(OH)₂ 등의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 지칭하며, 산의 수소 원자는 염기의 양이온(positive ion 또는 cation)으로 대체된다. 이와 같은 염은, 예를 들어 옥시베이트 나트륨("Na.GHB"), 옥시베이트 칼륨("K.GHB"), 옥시베이트 마그네슘("Mg.(GHB)₂") 및 옥시베이트 칼슘("Ca.(GHB)₂") 등을 포함할 수 있다. 이와 같은 염은 고체 형태일 수 있거나, 이와 같은 염은, 예를 들어 수성 매질에 용해될 때와 같이 부분적으로 또는 완전히 용매화된 형태일 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 수성 매질 중 염의 용해도에 따라 염이 수성 매질에 용매화된 양이온(들) 및 음이온(들)으로서, 또는 침천된 고체로서 존재할 수 있음을 당업자는 추가로 이해할 것이다.

용어 "옥시베이트 투약 강도"는 특정 용량 중 GHB의 양을 지칭한다(예를 들어, Xyrem의 각각의 ㎖는 0.5g의 옥시베이트 나트륨을 함유하며, 이는 0.409 g/㎖의 옥시베이트 투약 강도와 동등함). 본 개시내용 전반에 걸쳐, 조성물 중 옥시베이트 투약 강도는 일반적으로 조성물에 존재하는 옥시베이트의 양에 관하여 표현되지만, 본 개시내용은 옥시베이트 투약 강도가 용량에 함유된 GBA의 등가 농도로 표현되는 실시형태를 고려한다.

조성물 중 GBA의 등가 농도는 다음 공식으로 계산될 수 있다:

따라서, Xyrem의 각각의 ㎖는 0.5g의 옥시베이트 나트륨을 함유하며, 이는 0.413 g/㎖의 GBA 등가 농도와 동등하다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "JZP-258"은 약 8%의 옥시베이트 나트륨, 약 23%의 옥시베이트 칼륨, 약 21%의 옥시베이트 마그네슘 및 약 48%의 옥시베이트 칼슘(GHB의 몰 당량%)을 포함하고 GHB 농도가 0.409 g/㎖(또는, 다른 방식으로 표현하면, GBA의 등가 농도가 0.413 g/㎖)인 용액을 지칭한다. 다음 표는 JZP-258의 대표적인 용량 중 옥시베이트 나트륨, 옥시베이트 칼륨, 옥시베이트 마그네슘 및 옥시베이트 칼슘의 몰 당량%, 중량/부피%, 및 절대량을 기재한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "혼합 염" 또는 "혼합 옥시베이트 염"은 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 상이한 양이온이 조성물에서 서로 조합되어 존재하는 GHB의 염을 지칭한다. 이와 같은 염의 혼합물은, 예를 들어 Na.GHB, K.GHB, Mg.(GHB)₂ 및 Ca.(GHB)₂로 이루어진 군으로부터 선택되는 염을 포함할 수 있다. 혼합 옥시베이트 염은 미국 특허 제8,591,922호; 제8,901,173호; 제9,132,107호; 제9,555,017호; 및 제10,195,168호에 기재되어 있으며, 이들의 내용은 본 명세서에 전문이 모든 목적을 위해 참조에 의해 원용된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "중량/중량%"는 염 혼합물에서 특정 염의 정규화된 중량 백분율을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "중량/중량% 비율"은 염의 혼합물에서 중량/중량% 값의 비율을 지칭한다. 예를 들어, Na.GHB, K.GHB, Mg.(GHB)₂ 및 Ca.(GHB)₂ 염이 각각 8%, 25.5%, 19.5% 및 47%의 중량/중량%로 존재하는 경우, 혼합물에서 Na.GHB, K.GHB, Mg.(GHB)₂ 및 Ca.(GHB)₂의 중량/중량% 비율은 8%:25.5%:19.5%:47%이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "제형"은 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 안정적이고 약제학적으로 허용 가능한 제제를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "액체 제형"은 수계 제형, 특히 수용액인 제형을 지칭한다.

상세한 설명

특발성 과수면증

특발성 과수면증(IH)은 야간 수면의 정상적인 질, 양, 및 시기에도 불구하고 적어도 3개월 동안 거의 매일 발생하는 중증의 과다 주간 졸림증(EDS)을 특징으로 하는 희귀한 중추성 과다수면 장애이다(미국 수면 의학회 국제 수면 장애 분류 제3판(American Academy of Sleep Medicine International Classification of Sleep Disorders, Third Edition) [AASM 2014]). 특발성 과수면증의 병태생리는 아직 규명되지 않은 상태이다. IH의 임상적 표현형은 부수적인 증상의 존재 또는 부재에 따라 이질적이며, 그 중 가장 두드러지는 것은 연장된 수면 시간과 수면 관성이다(Basetti and Aldrich (1997), Idiopathic hypersomnia. A series of 42 patients, Brain: A Journal of Neurology, 120(8), 1423-35 [Basetti and Aldrich 1997]; Anderson et al. (2007), Idiopathic hypersomnia: a study of 77 cases, Sleep, 30(10), 1274-81 [Anderson 2007]; Ali et al. (2009), Idiopathic hypersomnia: clinical features and response to treatment, Journal of Clinical Sleep Medicine, 5(6), 562-68 [Ali 2009]; Ahmed et al. (2016), Overview of Central Disorders of Hypersomnolence, Reference Module in Neuroscience and Biobehavioral Psychology; Evangelista et al. (2018), Update on treatment for idiopathic hypersomnia, Expert Opinion on Investigational Drugs, 27(2), 187-92 [Evangelista 2018]; Leu-Semenescu et al. (2016), Benefits and risk of sodium oxybate in idiopathic hypersomnia versus narcolepsy type 1: a chart review, Sleep Medicine, 17, 38-44 [Leu-Semenescu 2016]). IH 환자에서 야간 수면 시간과 24시간 수면 시간은 종종 연장되며(예를 들어, 11시간 이상), 이들은 진단을 확인하는 데 사용될 수 있다(AASM 2014). "반복적인 수면 복귀, 과민성, 자동 행동 및 혼란으로 깨는 것의 어려움의 연장"으로 정의된 수면 관성 또는 "잠에 취한 상태"는 환자의 36 내지 66%에서 보고된다(AASM 2014; Vernet et al. (2010), Subjective symptoms in idiopathic hypersomnia: beyond excessive sleepiness, Journal of Sleep Research, 19(4), 525-34; Roth et al. (1972), Hypersomnia with sleep drunkenness, Archives of General Psychiatry, 26(5), 456-62). IH 환자가 경험하는 수면 관성은 일부 환자가 각성제를 복용할 만큼 충분히 깨어나기 어렵기 때문에 임상적 난제를 나타낸다(Trotti LM (2017), Idiopathic Hypersomnia, Sleep Medicine Clinics 12(3), 331-44 [Trotti 2017]). IH의 덜 구체적인 다른 특성은 수면 마비 및 수면 환각(각성에서 수면으로 또는 수면에서 각성으로의 이행 시 발생하는 입면시 환각 또는 각성시 환각)을 포함하며, 이는 각각 환자의 대략 20% 및 25%로 존재한다(Khan and Trotti (2015), Central disorders of hypersomnolence, Chest, 148(1), 262-73 [Khan and Trotti 2015]). IH 환자의 대부분은 수 년에 걸쳐 안정적으로 유지되고 장기간 치료가 필요한 증상을 갖지만, 진단 후 최대 5.5년 이내에 소수의 IH 환자(11 내지 33%)에서 자발적인 관해가 나타난다(Anderson 2007; Basetti and Aldrich 1997; Kim et al. (2016), Different fates of excessive daytime sleepiness: survival analysis for remission, Acta Neurologica Scandinavica, 134(1), 35-41).

특발성 과수면증은 다른 질병 또는 물질과 연관되지 않은 지속적인 과다수면의 3가지 중추성 장애 중 하나이며; 기면증 1형과 기면증 2형은 나머지 2가지를 포함한다(AASM 2014). IH와 기면증 1형을 구별하는 특성은 ICSD-3 및 문헌[Billiard M (2017), Epidemiology of central disorders of hypersomnolence, Reference Module in Neuroscience and Biobehavioral Psychology [Billiard 2017]]에 의한 검토에 따른 정상 수준의 하이포크레틴 및 탈력 발작의 부재를 포함한다. IH와 기면증 2형을 구별하는 것은 임상적 특성이 매우 유사할 수 있기 때문에 더 어렵다. IH와 기면증 2형에 대한 진단 기준은 억제할 수 없는 수면 욕구 또는 주간에 깜박 잠이 드는 것 및 탈력 발작의 부재와 관련하여 중복된다. 기면증 2형 및 IH에 대한 진단 기준은 수면 진단 테스트에 대한 결과에 따라 상이하다. 기면증 2형에 대한 진단 기준은 수면다원검사(PSG)에서 수면 개시 급속 안구 운동 기간(sleep onset rapid eye movement period: SOREMP) 또는 다중 수면 잠복기 검사(multiple sleep latency test: MSLT)에서 2 이상의 SOREMP, 및 MSLT에서 8분 이하의 평균 수면 잠복기를 요구하고; IH에 대한 진단 기준은 PSG에서 SOREMP의 부재 및 MSLT에서 1 이하의 SOREMP, 및 MSLT에서 8분 이하의 평균 수면 잠복기 또는 660분 이상의 총 24시간 수면 시간을 요구한다(Billiard 2017, AASM 2014). 특발성 과수면증은 배제의 진단이며, 의사가 과다수면을 유발할 수 있는 다른 상태(예를 들어, 수면 무호흡증, 기면증, 일주기 리듬 장애, 수면 박탈, 의학적 및 정신적 장애)를 배제하는 것이 중요하다(Khan and Trotti 2015).

IH에 대한 더 많은 정보를 위해, 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용되는 다음 참조문헌을 참고한다: Lopez et al. (2017), French consensus. Management of patients with hypersomnia: Which strategy?, Revue Neurologique, 173(1), 8-18; Pizza et al. (2013), Polysomnographic study of nocturnal sleep in idiopathic hypersomnia without long sleep time, Journal of Sleep Research, 22(2), 185-96.; Billiard and Sonka (2016), Idiopathic hypersomnia, Sleep Medicine Reviews, 29, 23-33; Delrosso et al. (2014), Manual Characterization of Sleep Spindle Index in Patients with Narcolepsy and Idiopathic Hypersomnia, Sleep Disorders, 2014; Evangelista et al. (2018) Update on treatment for idiopathic hypersomnia, Expert Opin Investig Drugs, 27(2):187-192; Leu-Semenescu et al. (2016), Benefits and risk of sodium oxybate in idiopathic hypersomnia versus narcolepsy type 1: a chart review, Sleep Med., 17:38-44; Mignot EJ (2012), A practical guide to the therapy of narcolepsy and hypersomnia syndromes, Neurotherapeutic, 9(4), 739-52; Ali et al. (2009), Idiopathic hypersomnia: clinical features and response to treatment, Journal of Clinical Sleep Medicine, 5(6), 562-68.

IH 환자가 경험하는 EDS 및 기타 증상은 삶의 질, 취업 유지 능력에 부정적인 영향을 미치고, 자동차 운전 시 안전 위험을 일으킬 수 있다. 대조군과 비교하여, IH 환자는 신체적 능력과 정서적 문제 둘 모두로 인한 활동 제한 증가, 에너지 감소, 사회적 기능 감소, 전반적인 건강 문제에 대한 인식 증가, 및 우울감 및 불안감 증가를 보고한다(Ozaki et al. (2008), Health-related quality of life among drug-

patients with narcolepsy with cataplexy, narcolepsy without cataplexy, and idiopathic hypersomnia without long sleep time, Journal of Clinical Sleep Medicine, 4(6), 572 [Ozaki 2008]). IH 환자는 낮잠, 수면 시간 증가, 또는 알람 시계의 사용, 빛 노출, 또는 일상적인 일과 같은 아침에 각성시키기 위한 전형적인 전략을 통해 효과적으로 완화될 수 없는 수면 관성 및 쇠약한 EDS로 인한 지각 및 결근을 포함하여, 취업 확보 및 유지 능력을 방해하는 많은 장애-연관 문제에 직면한다(Philip (2001), Is there a link between subjective daytime somnolence and sickness absenteeism? A study in a working population, J Sleep Res.10(2):111-5; Vernet et al. (2010), Subjective symptoms in idiopathic hypersomnia: beyond excessive sleepiness, Journal of Sleep Research, 19(4), 525-34 [Vernet 2010]). 직장 결근에 대한 가능성에 추가적으로, EDS 및 인지 변화, 주의력 결핍, 및 자율신경 실조증 증상(현기증, 체온 조절의 어려움, 두통 및 심계 항진)을 포함한 장애 과정의 다른 양태로 인해 IH 환자에서 직장에서의 수행이 손상될 수 있다(Oosterloo et al. (2006) Possible confusion between primary hypersomnia and adult attention-deficit/hyperactivity disorder, Psychiatry Res.143(2-3):293-7; Vernet 2010). 마지막으로, IH와 연관된 증상은 자동차 운전 시 상당한 위험을 야기할 수 있다. 중추성 과다수면 장애가 있는 282명의 환자와 470명의 건강한 대조군을 대상으로 한 대규모 횡단적 연구에서, 중추성 과다수면 장애가 있는 환자는 대조군과 비교하여 지난 5년 동안 교통 사고 출현율이 2배 증가했음을 보고하였다(Pizza et al. (2015), Car Crashes and Central Disorders of Hypersomnolence: A French Study, PLoS One. 2015;10(6):e0129386. 2015년 6월 8일 발행). 동일한 연구에서, IH 환자 사이에서 최근 교통 사고의 위험은 건강한 대조군 집단의 2.04배이었다. 별도의 일본 연구에서, 긴 수면 시간이 없는 IH가 있는 약물 미경험 환자의 50%가 지난 5년 이내에 사고 또는 아차사고(near miss)를 보고하였다(Ozaki 2008).

현재 IH의 치료용으로 승인된 약제가 없다. 병태생리가 알려져 있지 않으며, 장애는 대증적으로 치료된다. IH에서 EDS에 대한 치료법을 평가한 대규모 무작위 대조 시험은 거의 없으며, 전문가의 의견에 따라 치료가 유도된다(Khan and Trotti 2015; Saini and Rye (2017), Hypersomnia: evaluation, treatment, and social and economic aspects, Sleep Medicine Clinics, 12(1), 47-60; Trotti 2017; Evangelista 2018). 따라서, IH 및 기면증 환자의 다소 상이한 임상적 특성에도 불구하고, 기면증을 치료하는 데 사용되는 동일한 약제 및 치료 접근법이 IH에서 EDS의 관리에 오프라벨(off-label)로 권장된다(Evangelista 2018, Morgenthaler et al. (2007), Practice Parameters for the Treatment of Narcolepsy and other Hypersomnias of Central Origin An American Academy of Sleep Medicine Report, Sleep, 30(12), 1705-1711). 이는 각성 촉진제 및 전통적인 각성제, 예컨대, 모다피닐 및 아모다피닐(Lavault et al. (2011), Benefit and risk of modafinil in idiopathic hypersomnia vs. narcolepsy with cataplexy, Sleep Medicine, 12(6), 550-56; Anderson 2007), 암페타민, 및 메틸페니데이트(Anderson 2007)를 포함한다. IH 환자의 임상 시험에서 사용되거나 테스트된 다른 작용제는 옥시베이트 나트륨(Leu-Semenescu 2016), 피톨리산트(Leu-Semenescu et al., (2014), Effects of pitolisant, a histamine H3 inverse agonist, in drug-resistant idiopathic and symptomatic hypersomnia: a chart review, Sleep Med. 15(6):681-7), 클래리스로마이신(Trotti et al. (2014), Improvement in daytime sleepiness with clarithromycin in patients with GABA-related hypersomnia: Clinical experience, J Psychopharmacol. 28(7): 697-702.), 플루마제닐(Trotti et al. (2016), Flumazenil for the Treatment of Refractory Hypersomnolence: Clinical Experience with 153 Patients, Journal of clinical sleep medicine, 12(10) 1389-1394.), 레보티록신(Shinno et al. (2009), Successful treatment with levothyroxine for idiopathic hypersomnia patients with subclinical hypothyroidism, General Hospital Psychiatry, 31(2), 190-93), 마진돌(Nittur et al. (2013), Mazindol in narcolepsy and idiopathic and symptomatic hypersomnia refractory to stimulants: a long-term chart review, Sleep Medicine, 14(1), 30-36) 및 펜테트라졸(Clinicaltrials.gov NCT02512588)을 포함한다.

옥시베이트

Xyrem^®으로 상업적으로 판매되는 옥시베이트 나트륨(Na·GHB)은 기면증이 있는 7세 이상의 환자에서 탈력 발작 또는 과다 주간 졸림증의 치료용으로 승인되었다. Xyrem^®의 승인된 1일 용량의 투여(1박당 6 내지 9 그램 경구 투여)는 환자가 하루에 1100 내지 1638㎎의 나트륨을 섭취하게 한다. 미국 심장 학회(American Heart Association)는 일일 나트륨 섭취량을 2300㎎ 미만으로 권장하고, "이상적인" 일일 섭취량은 1500㎎ 미만으로 권장하였으며(AHA 2017 (https://www.heart.org/-/media/data-import/downloadables/8/2/0/pe-abh-why-should-i-limit-sodium-ucm_300625.pdf); Whelton et al. (2012), Sodium, blood pressure, and cardiovascular disorder: further evidence supporting the American Heart Association sodium reduction recommendations, Circulation, 126(24):2880-9) 문헌[The National Academies of Science, Engineering, and Medicine (2019)]의 최근 보고서는 하기 수준을 초과할 때의 심혈관 장애 위험의 강력한 인과 관계 증거를 기반으로 성인에게 "2300 ㎎/일 초과이면, 섭취를 줄이시오"라고 충고한다. 따라서, Xyrem^® 투여는 일일 권장 섭취량 목표의 상당량을 구성하는 나트륨 섭취량을 제공하며, 이는 Xyrem을 고려하지 않더라도 2세 이상의 미국인에 대한 평균 일일 나트륨 섭취량이 3400㎎을 초과하므로 일일 나트륨 섭취량 목표를 준수하는 것을 어렵게 만든다(US Department of Agriculture, Agricultural Research Service. Nutrient intakes from food: mean amounts consumed per individual, by gender and age, in the United States, 2009-2010. In: What We Eat in America, NHANES 2009-2010. Washington, DC: US Department of Agriculture, Agricultural Research Service; 2012.).

혼합 옥시베이트 염

JZP-258(본 개시내용의 바람직한 실시형태)은 실질적으로 더 적은 나트륨으로 Xyrem과 동일한 치료 이익을 제공하도록 개발되었다.

JZP-258은 옥시베이트 칼슘, 옥시베이트 마그네슘, 옥시베이트 칼륨, 및 옥시베이트 나트륨을 함유하는 혼합 옥시베이트 염이며, 6 내지 9 그램의 용량 범위로 야간에 투여될 때 87 내지 131㎎의 나트륨을 제공한다. 이 양은 동등한 용량으로 Xyrem^® 투여에 의해 제공되는 것보다 나트륨이 92% 더 적다. 모든 사람에게 중요하지만, 일일 나트륨 섭취량 목표는 고혈압, 울혈성 심부전, 및 심근 경색증을 포함하여 다수의 심혈관 동반질환의 존재 증가를 고려할 때, 평생 기면증 장애가 있는 모든 환자에 대하여 필수적인 고려 사항이다(Jennum et al. (2013), Comorbidity and mortality of narcolepsy: a controlled retro- and prospective national study. Sleep, 36(6), 835-40; Ohayon MM (2013), Narcolepsy is complicated by high medical and psychiatric comorbidities: a comparison with the general population, Sleep Medicine, 14(6), 488-92; 및 Black et al. (2017), Medical comorbidity in narcolepsy: findings from the Burden of Narcolepsy Disease (BOND) study, Sleep Medicine, 33, 13-18).

다음 특허, 간행물 및 출원은 본 개시내용과 관련되며 본 명세서에 전문이 모든 목적을 위해 참조에 의해 원용된다: 미국 특허 제6,472,431호; 제6,780,889호; 제7,262,219호; 제8,263,650호; 제8,461,203호; 제8,859,619호; 제9,539,330호; 제7,851,506호; 제8,324,275호; 제8,952,062호; 제8,731,963호; 제8,772,306호; 제8,952,029호; 제9,050,302호; 제9,486,426호; 제10,213,400호; 제8,591,922호; 제8,901,173호; 제9,132,107호; 제9,555,017호; 제10,195,168호; 제8,778,301호; 제9,801,852호; 제8,771,735호; 제8,778,398호; 제9,795,567호; 미국 특허 공개 US 제2018/0042855호 및 미국 출원 일련 번호 제16/688,797호, 제62/769,380호 및 제62/769,382호.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 옥시베이트 나트륨 또는 혼합 옥시베이트 염을 이를 필요로 하는 환자(예컨대, IH 환자)에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 감마-하이드록시뷰티레이트(GHB) 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 3종 또는 4종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 양이온을 포함한다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 GHB 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 1종 초과의 약제학적으로 허용 가능한 양이온을 포함한다.

일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 GHB 및 Na⁺, K⁺, Mg⁺², 및 Ca⁺²로 이루어진 군으로부터 선택되는 2종, 3종, 또는 4종의 양이온을 포함한다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 GHB 및 K⁺, Mg⁺², 및 Ca⁺²로 이루어진 군으로부터 선택되는 3종의 양이온 모두를 포함한다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 Na⁺를 함유하지 않거나, 100% 미만의 Na⁺를 포함한다.

일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 하이드록시뷰티레이트의 나트륨 염(Na.GHB), 감마-하이록시뷰티레이트의 칼륨 염(K.GHB), 감마-하이드록시뷰티레이트의 마그네슘 염(Mg.(GHB)₂) 및 감마-하이드록시뷰티레이트의 칼슘 염(Ca.(GHB)₂)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2종, 3종, 또는 4종의 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 다양한 중량/중량 백분율(중량/중량%)의 Na.GHB, K.GHB, Mg.(GHB)₂ 및 Ca.(GHB)₂를 포함한다.

일부 실시형태에서, 임의의 염, 예컨대, Na.GHB 염, K.GHB 염, Mg.(GHB)₂ 염 또는 Ca.(GHB)₂는 약 1% 내지 5%, 약 5% 내지 10%, 약 10% 내지 15%, 약 15% 내지 20%, 약 20% 내지 25%, 약 25% 내지 30%, 약 30% 내지 35%, 약 35% 내지 40%, 약 40% 내지 45%, 약 45% 내지 50%, 약 50% 내지 55%, 약 55% 내지 60%, 약 60% 내지 65%, 약 65% 내지 70%, 약 70% 내지 75%, 약 75% 내지 80%, 약 80% 내지 85%, 약 85% 내지 90%, 약 90% 내지 95%, 또는 약 95% 내지 100%(중량/중량%)로 존재한다. 일부 실시형태에서, Na.GHB 염은 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%(중량/중량%)의 중량/중량%로 존재한다. 일부 실시형태에서, Na.GHB 염은 존재하지 않는다.

일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염이 Na.GHB, K.GHB, Mg.(GHB)₂ 및 Ca.(GHB)₂의 혼합물을 포함하는 경우, Na.GHB 염은 약 1% 내지 15%, 5% 내지 10%, 또는 약 8%의 중량/중량%로 존재하고; K.GHB 염은 약 10% 내지 30%, 15% 내지 25%, 또는 약 25.5%의 중량/중량%로 존재하며; Mg.(GHB)₂ 염은 약 10% 내지 30%, 15% 내지 25%, 또는 약 19.5%의 중량/중량%로 존재하고; Ca.(GHB)₂ 염은 약 30% 내지 60%, 40% 내지 50, 또는 약 47%(중량/중량%)의 중량/중량%로 존재한다.

일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 약 8%의 옥시베이트 나트륨(중량/중량%), 약 25.5%의 옥시베이트 칼륨(중량/중량%), 약 19.5%의 옥시베이트 마그네슘(중량/중량%) 및 약 47%의 옥시베이트 칼슘(중량/중량%)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염이 Na.GHB, K.GHB, Mg.(GHB)₂ 및 Ca.(GHB)₂의 혼합물을 포함하는 경우, Na.GHB, K.GHB, Mg.(GHB)₂ 및 Ca.(GHB)₂ 염은 각각 약 8:25.5:19.5:47의 중량/중량% 비율로 존재한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 혼합 옥시베이트 염은 액체(예컨대, 물)에 용해되어 약제학적 조성물을 제공하고 혼합 옥시베이트 염의 농도는 중량/부피%에 관하여 표현된다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염이 Na.GHB, K.GHB, Mg.(GHB)₂ 및 Ca.(GHB)₂의 혼합물을 포함하는 경우, Na.GHB 염은 약 1% 내지 15%, 5% 내지 10%, 또는 약 8%의 중량/부피%로 존재하고; K.GHB 염은 약 10% 내지 30%, 15% 내지 25%, 또는 약 26%의 중량/부피%로 존재하며; Mg.(GHB)₂ 염은 약 10% 내지 30%, 15% 내지 25%, 또는 약 19.2%의 중량/부피%로 존재하고; Ca.(GHB)₂ 염은 약 30% 내지 60%, 40% 내지 50, 또는 약 46.8%(중량/부피%)의 중량/부피%로 존재한다.

일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염을 함유하는 약체 약제학적 조성물은 약 8%의 옥시베이트 나트륨(중량/부피%), 약 26.0%의 옥시베이트 칼륨(중량/부피%), 약 19.2%의 옥시베이트 마그네슘(중량/부피%) 및 약 46.8%의 옥시베이트 칼슘(중량/부피%)을 포함한다.

일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 Na.GHB, K.GHB, Mg.(GHB)₂ 및 Ca.(GHB)₂의 몰 당량%(㏖. equiv.%)로 표현되는 다양한 백분율의 옥시베이트를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "몰 당량%" 및 "㏖. equiv.%"는 GHB 당량의 백분율로 표현되는 염의 몰 조성을 지칭한다. 당업자는 각각의 GHB 단위가 1몰 당량인 것으로 간주되기 때문에 1가 양이온, 즉 Na⁺ 및 K⁺는 염당 1몰 당량을 가지고, 2가 양이온, 즉 Mg⁺² 및 Ca⁺²는 염당 2몰 당량을 가진다는 것을 이해할 것이다. 본 개시내용에 유용한 몰 당량%의 양에 대하여 미국 특허 제8,591,922호; 제8,901,173호; 제9,132,107호; 제9,555,017호; 제10,195,168호를 참조한다.

일부 실시형태에서, 임의의 염, 예컨대, Na.GHB 염, K.GHB 염, Mg.(GHB)₂ 염 또는 Ca.(GHB)₂는 약 1% 내지 5%, 약 5% 내지 10%, 약 10% 내지 15%, 약 15% 내지 20%, 약 20% 내지 25%, 약 25% 내지 30%, 약 30% 내지 35%, 약 35% 내지 40%, 약 40% 내지 45%, 약 45% 내지 50%, 약 50% 내지 55%, 약 55% 내지 60%, 약 60% 내지 65%, 약 65% 내지 70%, 약 70% 내지 75%, 약 75% 내지 80%, 약 80% 내지 85%, 약 85% 내지 90%, 약 90% 내지 95%, 또는 약 95% 내지 100%(몰 당량%)로 존재한다. 일부 실시형태에서, Na.GHB 염은 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%(몰 당량%)의 몰 당량%로 존재한다. 일부 실시형태에서, Na.GHB 염은 존재하지 않는다.

일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염이 Na.GHB, K.GHB, Mg.(GHB)₂ 및 Ca.(GHB)₂의 혼합물을 포함하는 경우, Na.GHB 염은 약 1% 내지 15%, 5% 내지 10%, 또는 약 8%의 몰 당량%로 존재하고; K.GHB 염은 약 10% 내지 30%, 15% 내지 25%, 또는 약 23%의 몰 당량%로 존재하며; Mg.(GHB)₂ 염은 약 10% 내지 30%, 15% 내지 25%, 또는 약 21%의 몰 당량%로 존재하고; Ca.(GHB)₂ 염은 약 30% 내지 60%, 40% 내지 50%, 또는 약 48%(몰 당량%)의 몰 당량%로 존재한다.

일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 약 8 몰 당량%의 옥시베이트 나트륨, 약 23 몰 당량%의 옥시베이트 칼륨, 약 21 몰 당량%의 옥시베이트 마그네슘 및 약 48 몰 당량%의 옥시베이트 칼슘을 포함한다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염이 Na.GHB, K.GHB, Mg.(GHB)₂ 및 Ca.(GHB)₂의 혼합물을 포함하며, 여기서 혼합물이 Na.GHB, K.GHB, Mg.(GHB)₂ 및 Ca.(GHB)₂ 염을 포함하는 경우, 이들 염은 각각 약 8:23:21:48의 몰 당량% 비로 존재한다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물이 Na.GHB, K.GHB 및 Ca.(GHB)₂의 혼합물을 포함하는 경우, Na.GHB 염은 약 5% 내지 40%의 몰 당량%로 존재하고, K.GHB 염은 약 10% 내지 40%의 몰 당량%로 존재하며, Ca.(GHB)₂ 염은 약 20% 내지 80%의 몰 당량%로 존재한다.

약제학적 조성물:

일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 본 개시내용의 방법에서 투여에 적합한 약제학적 조성물의 형태이다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 수용액을 포함한다. 다른 제형은 고체 제형일 수 있다.

일부 실시형태에서, 액체 용액 중 GHB 염의 혼합물의 농도는 약 50 ㎎/㎖ 내지 950 ㎎/㎖, 약 250 ㎎/㎖ 내지 750 ㎎/㎖, 약 350 ㎎/㎖ 내지 650 ㎎/㎖, 또는 약 450 ㎎/㎖ 내지 550 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 용액 중 GHB 염의 혼합물의 농도는 약 500 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물의 pH는 약 7.0 내지 9.0, 약 7.0 내지 8.5, 또는 약 7.3 내지 8.5이다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학적으로 안정적이고 미생물 성장에 대해 내성이 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 방부제를 필요로 하지 않고, 방부제를 함유하지 않는다. pH와 GHB 농도 사이의 관계와 미생물 성장에 미치는 영향에 대해서 미국 특허 제6,472,431호; 제6,780,889호; 제7,262,219호; 제8,263,650호; 제8,461,203호 등을 참조한다.

일부 실시형태에서, pH 조절제 또는 완충제가 약제학적 조성물에 첨가될 수 있다. pH 조절제 또는 완충제의 선택은 분석 가능한 GHB의 감소로 측정할 때 미생물 공격에 대한 내성 및/또는 GHB의 안정성에 영향을 미칠 수 있다. 말산으로 pH 조정되거나 완충된 GHB의 약제학적 조성물은 GHB의 미생물 성장 및 화학적 분해 둘 모두에 대해 내성이 있으며 바람직하다. 다른 pH 조절제 또는 완충제가 선택될 수 있다. 이를 기반으로 선택된 pH 조절제는 맛 테스트 연구를 거칠 것이다. 그러나, 본 명세서에 개시된 또는 당업자에게 알려진 임의의 pH 조절제 또는 완충제가 본 명세서에 개시된 조성물 또는 제형으로부터 유용한 것으로 고려된다. 물론, 임의의 염, 향미제, 부형제, 또는 본 명세서에 기재된 또는 당업자에게 알려진 기타 약제학적으로 허용 가능한 첨가가 본 명세서에 개시된 조성물 또는 제형에 유용한 것으로 고려된다.

일부 실시형태에서, pH 조절제 또는 완충제는 산이다. 일부 실시형태에서, pH 조절제 또는 완충제는 무기산 또는 유기산이다. 일부 실시형태에서, pH 조절제 또는 완충제는 말산, 시트르산, 아세트산, 붕산, 락트산, 염산, 인산, 황산, 설폰산, 및 질산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, pH 조절제 또는 완충제는 말산이다. 미국 특허 제6,472,431호를 참조한다.

본 명세서에 개시된 수용액은 전형적으로 유효량의 GHB를 포함하며, 이는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 수성 매질에 용해 또는 분산될 수 있다.

제형

일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 본 개시내용의 방법에서 투여에 적합한 제형으로 제공된다.

일부 실시형태에서, 제형은 액체 제형이다. 일부 실시형태에서, 제형은 고체 제형이다. 일부 실시형태에서, 제형은 경구 투여에 적합하다. 예를 들어 참조에 의해 원용된 미국 특허 제6,472,431호; 제6,780,889호; 제7,262,219호; 제8,263,650호; 제8,461,203호, 제8,591,922호, 제8,901,173호, 제9,132,107호, 제9,555,017호, 제9,795,567호, 제10,195,168호, 미국 일련 번호 제16/688,797호, 제62/769,380호 및 제62/769,382호 및 미국 특허 공개 제2018/0263936호를 참조한다. 이들 특허는 향미제, 감미료, 착색제, 계면활성제, 담체, 부형제, 결합제, 완충 화합물 또는 작용제 및 기타 제형 성분의 예를 제시한다.

일부 실시형태에서, 제형은 화학적으로 안정적이고 미생물 성장에 대해 내성이 있다. 일부 실시형태에서, 제형은 방부제를 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 감마-뷰티로락톤(GBL)의 수준은 제형의 0.1% 이하이다.

바람직한 실시형태에서, 제형은 액체 제형이며, 여기서 제형은 0.234 g/㎖의 옥시베이트 칼슘, 0.130 g/㎖의 옥시베이트 칼륨, 0.096 g/㎖의 옥시베이트 마그네슘 및 0.040 g/㎖의 옥시베이트 나트륨(이는 0.413 g/㎖의 GHB를 함유함)을 포함한다.

일부 실시형태에서, 제형은 매일 단일 또는 다중 투약 요법으로 투여하기에 적합하다. 미국 일련 번호 제16/688,797호, 제62/769,380호 및 제62/769,382호를 참조한다.

임의의 상기 제형은 경구 투여 전에 수성 매질과 혼합하기 위해 분말 또는 건조 형태로 제조 및/또는 포장될 수 있거나, 수성 매질에서 제조되어 포장될 수 있다. 바람직하게는 용액을 제조하기 위해 수성 매질과 혼합한 후, 이들 제형은 미생물 성장 및 GHB에서 GBL로의 화학적 전환 둘 모두에 대해 내성이 있어, 수성 매질에서 GHB의 치료 제형의 저장 수명을 증가시킨다. 그 다음 이들 제형은 환자에게 투여될 GHB의 투약량을 측정하기 위한 용이하게 적정 가능한 액체 매질을 제공한다.

GHB는 적절한 경우 원하는 비히클 또는 매질로의 보다 용이한 제형화를 위해 동결건조될 수 있다. 활성 화합물은 비경구 투여용으로 제형화될 수 있으며, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 근육내, 피하, 병변내, 복강내 또는 기타 비경구 경로를 통한 주사용으로 제형화될 수 있다. 활성 구성요소 또는 성분으로서 GHB 작용제를 함유하는 수용액을 포함하는 조성물의 제조는 본 개시내용에 비추어 당업자에게 공지될 것이다. 전형적으로, 이와 같은 조성물은 주사제로서, 액체 용액 또는 현탁액으로서 제조될 수 있다. 주사 전에 액체를 첨가하여 용액 또는 현탁액을 제조하는 데 사용하기에 적합한 고체 형태도 또한 제조될 수 있으며; 제제는 또한 유화될 수 있다. 비경구 투여에 관한 더 많은 정보에 대해서, 예를 들어 미국 특허 제6,472,431호; 제6,780,889호; 제7,262,219호; 제8,263,650호; 제8,461,203호, 제8,591,922호, 제8,901,173호, 제9,132,107호, 제9,555,017호, 제9,795,567호, 제10,195,168호, 미국 일련 번호 제16/688,797호, 제62/769,380호 및 제62/769,382호, 및 미국 특허 공개 제2018/0263936호를 참조한다.

제형화 시, 용액은 투약 제형과 양립가능한 방식으로 치료적으로 효과적인 양으로 투여될 것이다. 제형은 상기 기재한 주사 가능한 용액의 유형과 같은 다양한 투약 형태로 용이하게 투여되지만, 약물 방출 캡슐 등도 또한 이용될 수 있다.

경구 치료 투여를 위해, 활성 화합물은 부형제와 혼입될 수 있고 정제, 협측 정제 또는 탭, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용되어 수성 매질과 혼합될 수 있다. 이와 같은 조성물 및 제제는 활성 화합물을 적어도 0.1% 함유해야 한다. 물론, 조성물 및 제제의 백분율은 다양할 수 있고 편리하게는 단위 중량의 약 2 내지 75%, 또는 바람직하게는 25 내지 60%일 수 있다. 이와 같은 치료적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 적합한 투약량이 얻어지게 할 양이다. 예를 들어, 미국 특허 제6,472,431호; 제6,780,889호; 제7,262,219호; 제8,263,650호; 제8,461,203호, 제8,591,922호, 제8,901,173호, 제9,132,107호, 제9,555,017호, 제9,795,567호, 제10,195,168호, 미국 일련 번호 제16/688,797호, 제62/769,380호 및 제62/769,382호, 및 미국 특허 공개 제2018/0263936호를 참조한다.

본 개시내용의 방법

일 양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 혼합 옥시베이트 염을 환자에게 투여함으로써 이를 필요로 하는 환자에서 특발성 과수면증(IH)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)은 IH 환자를 치료하고, IH를 치료하며, IH의 증상을 치료하고, IH 환자에서 과다 주간 졸림증을 치료하며, IH 환자에서 수면 관성을 치료하고, IH 환자에서 적절한 수면 시간을 달성하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 환자는 성인 환자이다.

본 개시내용은 IH 환자를 치료하는 방법을 제공한다. IH 환자를 진단하는 방법은 당업자에게 알려져 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 국제 수면 장애 분류 제3판(International Classification of Sleep Disorders third edition: ICSD-3)에 제시된 기준을 사용하여 IH로 진단된다. 일부 실시형태에서, 환자는 국제 수면 장애 분류의 이전 버전(예를 들어, 국제 수면 장애 분류: 진단 및 코딩 매뉴얼, 제2판(International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual, second edition: ICSD-2))에 제시된 기준을 사용하여 IH로 진단된다. 일부 실시형태에서, 환자는 정신 장애 진단 및 통계 편람 제5판(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - fifth edition: DSM-5)에 제시된 기준을 사용하여 IH로 진단된다. 일부 실시형태에서, 환자는 정신 장애 진단 및 통계 편람의 이전 버전에 제시된 기준을 사용하여 IH로 진단된다.

본 개시내용의 방법에 따르면, 투여되는 혼합 옥시베이트 염은 본 명세서에 기재된 임의의 혼합 옥시베이트 염 조성물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여되는 혼합 옥시베이트 염 중 각각의 염의 상대적인 양은 중량/중량%에 관하여 표현된다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 옥시베이트 나트륨, 옥시베이트 칼륨, 옥시베이트 마그네슘 및 옥시베이트 칼슘을 포함하며, 여기서 혼합 옥시베이트 염은 약 5% 내지 40%의 옥시베이트 나트륨(중량/중량%)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 약 5% 내지 40%의 옥시베이트 나트륨(중량/중량%), 약 10% 내지 40%의 옥시베이트 칼륨(중량/중량%), 약 5% 내지 30%의 옥시베이트 마그네슘(중량/중량%), 및 약 20% 내지 80%의 옥시베이트 칼슘(중량/중량%)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 약 8%의 옥시베이트 나트륨(중량/중량%), 약 25.5%의 옥시베이트 칼륨(중량/중량%), 약 19.5%의 옥시베이트 마그네슘(중량/중량%) 및 약 47%의 옥시베이트 칼슘(중량/중량%)을 포함한다.

일부 실시형태에서, 액체 약제학적 조성물로 투여되는 혼합 옥시베이트 염 중 각각의 염의 상대적인 양은 중량/부피%에 관하여 표현된다. 일부 실시형태에서, 액체 약제학적 조성물은 옥시베이트 나트륨, 옥시베이트 칼륨, 옥시베이트 마그네슘 및 옥시베이트 칼슘을 포함하는 혼합 옥시베이트 염을 포함하며, 여기서 혼합 옥시베이트 염은 약 5% 내지 40%의 옥시베이트 나트륨(중량/부피%)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 액체 약제학적 조성물은 약 5% 내지 40%의 옥시베이트 나트륨(중량/부피%), 약 10% 내지 40%의 옥시베이트 칼륨(중량/부피%), 약 5% 내지 30%의 옥시베이트 마그네슘(중량/부피%), 및 약 20% 내지 80%의 옥시베이트 칼슘(중량/부피%)을 포함하는 혼합 옥시베이트 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 액체 약제학적 조성물은 약 8%의 옥시베이트 나트륨(중량/부피%), 약 26%의 옥시베이트 칼륨(중량/부피%), 약 19.2%의 옥시베이트 마그네슘(중량/부피%) 및 약 46.8%의 옥시베이트 칼슘(중량/부피%)을 포함하는 혼합 옥시베이트 염을 포함한다.

일부 실시형태에서, 투여되는 혼합 옥시베이트 염 중 각각의 염의 상대적인 양은 몰 당량%에 관하여 표현된다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 옥시베이트 나트륨, 옥시베이트 칼륨, 옥시베이트 마그네슘 및 옥시베이트 칼슘을 포함하며, 여기서 혼합 옥시베이트 염은 약 5 몰 당량% 내지 40 몰 당량%의 옥시베이트 나트륨을 포함한다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 약 5 몰 당량% 내지 40 몰 당량%의 옥시베이트 나트륨, 약 10 몰 당량% 내지 40 몰 당량%의 옥시베이트 칼륨, 약 5 몰 당량% 내지 30 몰 당량%의 옥시베이트 마그네슘, 및 약 20 몰 당량% 내지 80 몰 당량%의 옥시베이트 칼슘을 포함한다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 약 8 몰 당량%의 옥시베이트 나트륨, 약 23 몰 당량%의 옥시베이트 칼륨, 약 21 몰 당량%의 옥시베이트 마그네슘 및 약 48 몰 당량%의 옥시베이트 칼슘을 포함한다.

일부 실시형태에서, 치료적 유효 용량은 환자를 초기 1일 용량으로 시작하고 효과적이고(즉, IH 환자가 치료되고) 허용되는 용량이 달성될 때까지 혼합 옥시베이트 염의 1일 투여량을 점진적으로 증가 또는 감소시킴으로써 유효하고 허용되는 용량으로 적정함으로써 달성된다. 일부 실시형태에서, 유효 용량은 치료 전 기준선과 비교하여 환자의 엡워스 졸림증 척도(ESS) 점수의 감소에 의해 측정된 바와 같이 환자의 과다 주간 졸림증(EDS)을 개선시키는 용량이다. 일부 실시형태에서, 유효 용량은 치료 전 기준선과 비교하여 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 환자의 ESS 감소에 의해 측정된 바와 같이 EDS를 개선시킨다. 일부 실시형태에서, 유효 용량은 치료받는 환자에서 11 미만의 ESS를 제공하는 용량이다.

일부 실시형태에서, 유효 용량은 치료 전 기준선과 비교하여 환자의 특발성 과수면증 중증도 척도(IHSS) 점수의 개선에 의해 측정된 바와 같이 환자의 IH의 적어도 하나의 증상을 개선시키는 용량이다. 일부 실시형태에서, 유효 용량은 치료받는 환자에서 22 미만의 IHSS 점수를 제공하는 용량이다.

일부 실시형태에서, 유효 용량은 치료 전 기준선과 비교하여 환자의 전반적 환자 개선 지수(PGIc), 전반적 임상 개선 지수(Clinical Global Impression of change: CGIc), 수면 설문의 기능적 결과, 짧은 버전(Functional Outcomes of Sleep Questionnaire, short version: FOSQ-10), 수면 관성에 대한 시각 아날로그 척도(Visual analog scale: VAS), 일일 수면 일지의 총 수면 시간(Total sleep time: TST), 또는 작업 생산성 및 활동 장애 설문지: 특정 건강 문제(Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire: Specific Health Problem: WPAI:SHP)의 개선에 의해 측정된 바와 같이 환자의 IH의 적어도 하나의 증상을 개선시키는 용량이다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 현재 옥시베이트 나트륨을 투여받고 있는 IH 환자를 치료적 유효 용량의 혼합 옥시베이트 염으로 전환하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 전환은 옥시베이트 나트륨으로 치료 중인 IH 환자에게 혼합 옥시베이트 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 옥시베이트 나트륨과 혼합 옥시베이트 염의 투약량 및 일정은 동일하다. 예를 들어, 0.5g의 옥시베이트 나트륨으로 1일 1회 치료받는 환자는 0.5g의 혼합 옥시베이트 염을 1일 1회 투약하는 것으로 전환된다. 일부 추가 실시형태에서, 환자를 옥시베이트 나트륨에서 혼합 옥시베이트 염으로 전환한 후, 방법은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 혼합 옥시베이트 염의 1일 투여량을 점진적으로 증가 또는 감소시킴으로써 유효하고 허용되는 용량으로 적정하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 환자를 옥시베이트 나트륨에서 혼합 옥시베이트 염 조성물로 전환한 후, 혼합 옥시베이트 염 조성물은 음식과 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 환자를 옥시베이트 나트륨에서 혼합 옥시베이트 염 조성물로 전환한 후, 혼합 옥시베이트 염 조성물은 음식 없이 투여된다.

일부 실시형태에서, 환자를 옥시베이트 나트륨에서 혼합 옥시베이트 염 조성물로 전환한 후, 혼합 옥시베이트 염 조성물은 음식과 함께 또는 음식과 관련 없이 투여된다. 일부 실시형태에서, 환자는 환자의 마지막 식사 후 적어도 2시간 후에 혼합 옥시베이트 염 조성물을 투여받는다. 일부 실시형태에서, 환자는 환자의 마지막 식사 후 적어도 2시간 후에 혼합 옥시베이트 염 조성물의 제1 용량(즉, 환자가 옥시베이트 나트륨에서 혼합 옥시베이트 염 조성물로 이행하는 용량)을 투여받는다. 일부 실시형태에서, 환자는 환자의 마지막 식사 후 적어도 2시간, 적어도 1.5시간, 약 1.0시간, 약 0.5시간 또는 약 15분 후에 혼합 옥시베이트 염 조성물의 제1 용량을 투여받는다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 본 명세서에 기재된 바와 같은 적정 기간 후(즉, 혼합 옥시베이트 염 조성물의 안정적인 용량이 달성되는 때) 음식과 함께 또는 음식과 관련 없이 투여된다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 옥시베이트 나트륨 및 추가적인 각성제(stimulant) 또는 경각제(alerting agent)를 투여받고 있는 IH 환자를 치료적 유효 용량의 혼합 옥시베이트 염으로 전환하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 추가적인 치료제는 각성제이다. 일부 실시형태에서, 각성제는 CNS 각성제이다.

일부 실시형태에서, IH를 치료하는 방법은 적어도 하나의 추가적인 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료제(들)는 옥시베이트 나트륨, 추가적인 각성제 또는 경각제, 및 옥시베이트 나트륨과 각성제 또는 경각제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 추가적인 치료제는 각성제이다. 일부 실시형태에서, 각성제는 CNS 각성제이다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 환자에서 특발성 과수면증을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 특발성 과수면의 치료를 위해 옥시베이트 나트륨을 투여받고 있지 않은(즉, 옥시베이트 나트륨 미경험) 환자에게 치료적 유효량의 혼합 옥시베이트 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 환자는 혼합 옥시베이트 염을 이용한 치료가 개시될 때 옥시베이트 나트륨으로 치료받고 있지 않다. 일부 실시형태에서, 환자는 혼합 옥시베이트 염으로 치료하기 전에 적어도 약 2주 동안 옥시베이트 나트륨을 투여받지 않았다. 일부 실시형태에서, 환자는 혼합 옥시베이트 염으로 치료하기 전 적어도 약 14 내지 30일 동안 옥시베이트 나트륨을 투여받지 않았다. 일부 실시형태에서, 환자는 혼합 옥시베이트 염으로 치료하기 전에 이전에 옥시베이트 나트륨을 투여받은 적이 없다.

일부 실시형태에서, 옥시베이트 나트륨 미경험 환자는 초기 용량의 혼합 옥시베이트를 (예를 들어, 1일 1회 또는 2회) 투여받는다. 일부 추가 실시형태에서, 초기 1일 용량의 혼합 옥시베이트 염을 환자에게 투여한 후, 방법은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 혼합 옥시베이트 염의 1일 투여량을 점진적으로 증가시킴으로써 유효하고 허용되는 용량으로 적정하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 하기 단계들을 포함한다:

(a) 초기 1일 용량의 혼합 옥시베이트 염을 환자에게 투여하는 단계 및

(b) 치료적 유효량의 혼합 옥시베이트 염을 제공하도록 용량을 적정하는 단계.

(a) 초기 1일 용량의 혼합 옥시베이트 염을 옥시베이트 나트륨 미경험 환자에게 투여하는 단계, 및

일부 실시형태에서, 초기 1일 용량은 약 0.5g 내지 약 4.5g의 혼합 옥시베이트 염이다. 일부 실시형태에서, 초기 1일 용량은 약 4.5g 미만의 혼합 옥시베이트 염이다. 일부 실시형태에서, 초기 1일 용량은 약 3.0g 미만의 혼합 옥시베이트 염이다. 일부 실시형태에서, 초기 1일 용량은 약 0.25g의 혼합 옥시베이트 염이다. 일부 실시형태에서, 초기 1일 용량은 약 0.50g의 혼합 옥시베이트 염이다. 일부 실시형태에서, 초기 1일 용량은 약 1.0g의 혼합 옥시베이트 염이다. 일부 실시형태에서, 초기 1일 용량은 약 1.5g의 혼합 옥시베이트 염이다. 일부 실시형태에서, 초기 1일 용량은 약 2.0g의 혼합 옥시베이트 염이다. 일부 실시형태에서, 초기 1일 용량은 약 3.0g의 혼합 옥시베이트 염이다. 일부 실시형태에서, 초기 1일 용량은 약 4.5g의 혼합 옥시베이트 염이다.

일부 실시형태에서, 적정은 환자를 혼합 옥시베이트 염의 1일 1회 용량에서 1일 2회 용량으로 전환하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적정은 환자를 혼합 옥시베이트 염의 1일 2회 용량에서 1일 3회 용량으로 전환하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적정은 환자를 혼합 옥시베이트 염의 1일 2회 용량에서 1일 1회 용량으로 전환하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적정은 환자를 혼합 옥시베이트 염의 1일 3회 용량에서 1일 2회 용량으로 전환하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 적정은 혼합 옥시베이트 염의 용량을 증량시켜 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 매주 증가된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 격주로 증가된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 3주마다 증가된다.

일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 주 단위로 증가된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 매주 1회 증가된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 매주 2회 증가된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 매주 3회 증가된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 매주 4회 증가된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 매주 5회 증가된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 매주 6회 증가된다. 일부 실시형태에서, 총 주간 용량은 약 1.5g 미만의 혼합 옥시베이트 염만큼 증가된다.

일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 매일 증가된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 격일로 증가된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 2일 또는 3일마다 증가된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 3일마다 증가된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 2일, 3일, 또는 4일마다 증가된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 4일마다 증가된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 2일, 3일, 4일, 또는 5일마다 증가된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 5일마다 증가된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 2일, 3일, 4일, 5일, 또는 6일마다 증가된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 6일마다 증가된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일마다 증가된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 7일마다 증가된다.

일부 실시형태에서, 적정은 1일 용량을 약 1.5g 미만의 혼합 옥시베이트 염만큼 증가시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적정은 1일 용량을 약 0.25g, 약 0.5g, 약 0.75g, 약 1.0g, 약 1.25g, 약 1.5g, 약 1.75g 또는 약 2.0g의 혼합 옥시베이트 염만큼 증가시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적정은 1일 용량을 약 1.0g 내지 1.5g의 혼합 옥시베이트 염만큼 증가시키는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 1일 용량은 주당 약 0.5g 내지 1.5g만큼 증가된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 주당 약 0.25g 내지 1.5g만큼 증가된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 주당 약 1.5g 미만만큼 증가된다.

일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은, 예를 들어 상당한 수면 관성 또는 긴 수면 시간(예를 들어, 약 9시간 초과, 약 11시간 초과, 또는 약 11시간 내지 약 24시간(이들 사이의 모든 값 및 범위를 포함함)의 수면 시간)의 결과로서, 각성이 어려운 환자의 하위집단에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 각성이 어려운 환자에게 야간 1회 투약 요법으로 투여된다.

일부 실시형태에서, 옥시베이트 나트륨 미경험 환자에게 투여되는 혼합 옥시베이트 염의 초기 1일 용량은 약 3 그램이고, 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 주당 약 1.5 그램/야간 증가된다. 일부 실시형태에서, 옥시베이트 나트륨 미경험 환자에게 투여되는 혼합 옥시베이트 염의 초기 1일 용량은 약 3 그램 이하이고, 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 주당 약 1.5 그램/야간 이하로 증가된다. 일부 실시형태에서, 옥시베이트 나트륨 미경험 환자에게 투여되는 혼합 옥시베이트 염의 초기 1일 용량은 약 3 그램 이하이고, 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 주당 약 1.5 그램/야간 이하로 증가된다. 일부 실시형태에서, 옥시베이트 나트륨 미경험 환자에게 투여되는 혼합 옥시베이트 염의 초기 1일 용량은 약 3 그램이고, 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 1주 간격으로 약 1.5 그램 증가된다. 일부 실시형태에서, 옥시베이트 나트륨 미경험 환자에서 효과적이고 허용되는 혼합 옥시베이트 염의 용량이 달성된 후, 투여되는 용량은 환자의 치료를 최적화하기 위해 추가로 조정된다. 용량은 본 명세서에 기재된 방법에 의해 최적화될 수 있다(예를 들어, 용량의 상향-적정 또는 하향-적정, 1일 투여 횟수 변경, 환자의 용량 상향 또는 총 야간 투약의 분할 변경). 일부 실시형태에서, 용량은 야간 1회 투여에서 야간 2회 투여로 변경함으로써 최적화되며, 여기서 혼합 옥시베이트 염의 총 야간 용량은 초기에 이전의 총 야간 용량을 주당 약 1.5 g/야간 초과만큼 초과하지 않는다. 일부 실시형태에서, 용량은 야간 2회 투여에서 야간 1회 투여로 변경함으로써 최적화되며, 여기서 혼합 옥시베이트 염의 단일 야간 용량은 초기에 이전의 제1 야간 용량을 주당 약 1.5 g/야간 초과만큼 초과하지 않는다. 일부 실시형태에서, 옥시베이트 나트륨 미경험 환자에게 투여되는 혼합 옥시베이트 염의 최대 1일 용량은 약 6 그램 이하이다. 일부 실시형태에서, 옥시베이트 나트륨 미경험 환자에게 투여되는 혼합 옥시베이트 염의 최대 1일 용량은 약 6 그램 이하이며 야간에 1회 투여된다.

일부 실시형태에서, 특발성 과수면증이 있는 성인 환자에게 투여되는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)의 초기 1일 용량은 야간에 1회 투여되는 약 3 그램 이하이고, 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 주당 약 1.5 그램/야간 이하만큼 증가되며, 여기서 최대 용량은 야간에 1회 투여되는 약 6 그램 이하이다. 일부 실시형태에서, 특발성 과수면증이 있는 성인 환자에게 투여되는 혼합 옥시베이트 염의 초기 1일 용량은 약 3 그램이고, 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 주당 약 1.5 그램/야간 증가된다. 일부 실시형태에서, 특발성 과수면증이 있는 성인 환자에게 투여되는 혼합 옥시베이트 염의 초기 1일 용량은 약 3 그램 이하이고, 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 주당 약 1.5 그램/야간 이하만큼 증가된다. 일부 실시형태에서, 특발성 과수면증이 있는 성인 환자에 대한 혼합 옥시베이트 염의 초기 1일 용량은 약 3 그램 이하이고, 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 주당 약 1.5 그램/야간 이하로 증가된다. 일부 실시형태에서, 특발성 과수면증이 있는 성인 환자에게 투여되는 혼합 옥시베이트 염의 초기 1일 용량은 약 3 그램이고, 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 1주 간격으로 약 1.5 그램 증가된다. 일부 실시형태에서, 특발성 과수면증이 있는 성인 환자에서 효과적이고 허용되는 혼합 옥시베이트 염의 용량이 달성된 후, 투여되는 용량은 환자의 치료를 최적화하기 위해 추가로 조정된다. 용량은 본 명세서에 기재된 방법에 의해 최적화될 수 있다(예를 들어, 용량의 상향-적정 또는 하향-적정, 1일 투여 횟수 변경, 환자의 용량 상향 또는 총 야간 투약의 분할 변경). 일부 실시형태에서, 용량은 야간 1회 투여에서 야간 2회 투여로 변경함으로써 최적화되며, 여기서 혼합 옥시베이트 염의 총 야간 용량은 초기에 이전의 총 야간 용량을 주당 약 1.5 g/야간 초과만큼 초과하지 않는다. 일부 실시형태에서, 용량은 야간 2회 투여에서 야간 1회 투여로 변경함으로써 최적화되며, 여기서 혼합 옥시베이트 염의 단일 야간 용량은 초기에 이전의 제1 야간 용량을 주당 약 1.5 g/야간 초과만큼 초과하지 않는다. 일부 실시형태에서, 특발성 과수면증이 있는 성인 환자에게 투여되는 혼합 옥시베이트 염의 최대 1일 용량은 약 6 그램 이하이다. 일부 실시형태에서, 특발성 과수면증이 있는 성인 환자에게 투여되는 혼합 옥시베이트 염의 최대 1일 용량은 약 6 그램 이하이며 야간에 1회 투여된다.

일부 실시형태에서, 옥시베이트 나트륨 미경험 환자에게 투여되는 혼합 옥시베이트 염의 초기 1일 용량은 약 4.5 그램이고, 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 주당 야간당 약 1.5 그램 증가된다. 일부 실시형태에서, 옥시베이트 나트륨 미경험 환자에게 투여된 혼합 옥시베이트 염의 초기 1일 용량은 약 4.5 그램 이하이고, 효과적이고 혀용되는 용량이 달성될 때까지 주당 약 1.5 그램/야간 이하로 증가된다. 일부 실시형태에서, 옥시베이트 나트륨 미경험 환자에게 투여되는 혼합 옥시베이트 염의 초기 1일 용량은 약 4.5 그램이고, 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 주당 약 1.5 그램/야간 이하로 증가된다. 일부 실시형태에서, 옥시베이트 나트륨 미경험 환자에게 투여되는 혼합 옥시베이트 염의 초기 1일 용량은 약 4.5 그램이고, 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 1주 간격으로 약 1.5 그램 증가된다. 일부 실시형태에서, 옥시베이트 나트륨 미경험 환자에게 투여되는 혼합 옥시베이트 염의 초기 1일 용량은 야간에 투여되는 2회 용량으로 균등하거나 불균등하게 분할되는 약 4.5 그램 이하이다. 일부 실시형태에서, 옥시베이트 나트륨 미경험 환자에서 효과적이고 허용되는 혼합 옥시베이트 염의 용량이 달성된 후, 투여된 용량은 환자의 치료를 최적화하기 위해 추가로 조정된다. 용량은 본 명세서에 기재된 방법에 의해 최적화될 수 있다(예를 들어, 용량의 상향-적정 또는 하향-적정, 1일 투여 횟수 변경, 환자의 용량 상향 또는 총 야간 투약의 분할 변경). 일부 실시형태에서, 용량은 야간 1회 투여에서 야간 2회 투여로 변경함으로써 최적화되며, 여기서 혼합 옥시베이트 염의 총 야간 용량은 초기에 이전의 총 야간 용량을 주당 1.5 g/야간 초과만큼 초과하지 않는다. 일부 실시형태에서, 용량은 야간 2회 투여에서 야간 1회 투여로 변경함으로써 최적화되며, 여기서 혼합 옥시베이트 염의 단일 야간 용량은 초기에 이전의 제1 야간 용량을 주당 1.5 g/야간 초과만큼 초과하지 않는다. 일부 실시형태에서, 옥시베이트 나트륨 미경험 환자에게 투여되는 혼합 옥시베이트 염의 최대 1일 용량은 약 9 그램 이하이다. 일부 실시형태에서, 옥시베이트 나트륨 미경험 환자에게 투여되는 혼합 옥시베이트 염의 최대 1일 용량은 야간에 투여되는 2회 용량으로 균등하거나 불균등하게 분할되는 9 그램 이하이다.

일부 실시형태에서, 특발성 과수면증이 있는 성인 환자에게 투여된 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)의 초기 1일 용량은 야간에 투여되는 2회 용량으로 균등하거나 불균등하게 분할되는 약 4.5 그램 이하이고, 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 2회 용량으로 균등하거나 불균등하게 분할되는 주당 약 1.5 그램/야간 이하로 증가되며, 여기서 최대 용량은 야간에 투여되는 2회 용량으로 균등하거나 불균등하게 분할되는 약 9 그램 이하이다. 일부 실시형태에서, 야간 용량은 균등하게 분할된다. 일부 실시형태에서, 야간 용량은 불균등하게 분할된다. 일부 실시형태에서, 야간 용량은 불균등하게 분할된다. 일부 실시형태에서, 제1 용량은 취침 시간 또는 초기 수면 기간 후에 투여되고, 제2 용량은 약 2.5시간 내지 약 4시간 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 용량은 취침 시간에 투여되고 제2 용량은 약 2.5시간 내지 약 4시간 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 특발성 과수면증이 있는 성인 환자에게 투여되는 혼합 옥시베이트 염 용량의 초기 1일은 약 4.5 그램이고, 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 주당 야간당 약 1.5 그램 증가된다. 일부 실시형태에서, 특발성 과수면증이 있는 성인 환자에게 투여되는 혼합 옥시베이트 염의 초기 1일 용량은 약 4.5 그램 이하이고, 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 주당 약 1.5 그램/야간 이하로 증가된다. 일부 실시형태에서, 특발성 과수면증이 있는 성인 환자에게 투여되는 혼합 옥시베이트 염의 초기 1일 용량은 약 4.5 그램이고, 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 주당 약 1.5 그램/야간 이하만큼 증가된다. 일부 실시형태에서, 특발성 과수면증이 있는 성인 환자에게 투여되는 혼합 옥시베이트 염의 초기 1일 용량은 약 4.5 그램이고, 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 1주 간격으로 약 1.5 그램 증가된다. 일부 실시형태에서, 특발성 과수면증이 있는 성인 환자에게 투여되는 혼합 옥시베이트 염의 초기 1일 용량은 야간에 투여되는 2회 용량으로 균등하거나 불균등하게 분할되는 약 4.5 그램 이하이다. 일부 실시형태에서, 특발성 과수면증이 있는 성인 환자에서 효과적이고 허용되는 혼합 옥시베이트 염의 용량이 달성된 후, 투여된 용량은 환자의 치료를 최적화하기 위해 추가로 조정된다. 용량은 본 명세서에 기재된 방법에 의해 최적화될 수 있다(예를 들어, 용량의 상향-적정 또는 하향-적정, 1일 투여 횟수 변경, 환자의 용량 상향 또는 총 야간 투약의 분할 변경). 일부 실시형태에서, 용량은 야간 1회 투여에서 야간 2회 투여로 변경함으로써 최적화되며, 여기서 혼합 옥시베이트 염의 총 야간 용량은 초기에 이전의 총 야간 용량을 주당 1.5 g/야간 초과만큼 초과하지 않는다. 일부 실시형태에서, 용량은 야간 2회 투여에서 야간 1회 투여로 변경함으로써 최적화되며, 여기서 혼합 옥시베이트 염의 단일 야간 용량은 초기에 이전의 제1 야간 용량을 주당 1.5 g/야간 초과만큼 초과하지 않는다. 일부 실시형태에서, 특발성 과수면증이 있는 성인 환자에게 투여되는 혼합 옥시베이트 염의 최대 1일 용량은 약 9 그램 이하이다. 일부 실시형태에서, 특발성 과수면증이 있는 성인 환자에게 투여되는 혼합 옥시베이트 염의 최대 1일 용량은 야간에 투여되는 2회 용량으로 균등하거나 불균등하게 분할되는 9 그램 이하이다.

일부 실시형태에서, 초기 1일 용량은 4.5 그램이고, 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 주당 1회 야간당 1.5 그램 증가된다. 일부 실시형태에서, 초기 1일 용량은 4.5 그램이고, 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 1주 간격으로 1.5 그램 증가된다. 일부 실시형태에서, 효과적이고 허용되는 용량이 달성된 후, 투여되는 용량은 환자의 치료를 최적화하기 위해 추가로 조정된다. 용량은 본 명세서에 기재된 방법에 의해 최적화될 수 있다(예를 들어, 용량의 상향-적정 또는 하향-적정, 1일 투여 횟수 변경, 환자의 용량 상향 또는 총 야간 투약의 분할 변경).

일부 실시형태에서, 적정은 혼합 옥시베이트 염의 용량을 감량시켜 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 매주 감소된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 격주로 감소된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 3주마다 감소된다.

일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 주 단위로 감소된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 매주 1회 감소된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 매주 2회 감소된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 매주 3회 감소된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 매주 4회 감소된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 매주 5회 감소된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 매주 6회 감소된다.

일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 매일 감소된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 격일로 감소된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 2일 또는 3일마다 감소된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 3일마다 감소된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 2일, 3일 또는 4일마다 감소된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 4일마다 감소된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 2일, 3일, 4일, 또는 5일마다 감소된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 5일마다 감소된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 2일, 3일, 4일, 5일, 또는 6일마다 감소된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 6일마다 감소된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일마다 감소된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 7일마다 감소된다.

일부 실시형태에서, 적정은 약 1.5g 미만의 혼합 옥시베이트 염만큼 1일 용량을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적정은 약 0.25g, 약 0.5g, 약 0.75g, 약 1.0g, 약 1.25g, 약 1.5g, 약 1.75g, 또는 약 2.0g의 혼합 옥시베이트 염만큼 1일 용량을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적정은 약 1.0g 내지 1.5g의 혼합 옥시베이트 염만큼 1일 용량을 감소시키는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 1일 용량은 주당 약 0.5g 내지 1.5g만큼 감소된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 주당 약 0.25g 내지 1.5g만큼 감소된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 주당 약 1.5g 미만만큼 감소된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 주당 약 0.5g 내지 9.0g만큼 감소된다. 일부 실시형태에서, 1일 용량은 주당 약 0.25g 내지 9.0g만큼 감소된다.

일부 실시형태에서, 초기 1일 용량은 4.5 그램이고, 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 주당 1회 야간당 1.5g 감소된다. 일부 실시형태에서, 초기 1일 용량은 4.5 그램이고, 효과적이고 허용되는 용량이 달성될 때까지 1주 간격으로 1.5 그램 감소된다. 일부 실시형태에서, 효과적이고 허용되는 용량이 달성된 후, 투여되는 용량은 환자의 치료를 최적화하기 위해 추가로 조정된다. 용량은 본 명세서에 기재된 방법에 의해 최적화될 수 있다(예를 들어, 용량의 상향-적정 또는 하향-적정, 1일 투여 횟수 변경, 환자의 용량 상향 또는 총 야간 투약의 분할 변경).

본 개시내용의 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 특발성 과면증을 치료하기 위한 옥시베이트의 치료적으로 유효한 혈장 수준을 제공한다(즉, 옥시베이트의 효과적인 혈장 수준은 JZP-258과 같은 혼합 옥시베이트 염의 투여 후에 달성됨). 옥시베이트의 혈장 수준은 당업자에게 알려진 약동학적 매개변수, 예컨대, 정상 상태 혈장 수준, AUC, C_max 및 C_min을 사용하여 표현될 수 있다.

일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염의 투여는 유효 Cmax에 관하여 표현되는 바와 같이 옥시베이트의 치료적으로 유효한 혈장 수준을 제공한다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염(예를 들어, JZP-258)의 투여는 약 10 ㎍/㎖ 내지 약 300 ㎍/㎖, 예를 들어 약 10 ㎍/㎖, 약 20 ㎍/㎖, 약 30 ㎍/㎖, 약 40 ㎍/㎖, 약 50 ㎍/㎖, 약 60 ㎍/㎖, 약 70 ㎍/㎖, 약 80 ㎍/㎖, 약 90 ㎍/㎖, 약 100 ㎍/㎖, 약 110 ㎍/㎖, 약 120 ㎍/㎖, 약 130 ㎍/㎖, 약 140 ㎍/㎖, 약 150 ㎍/㎖, 약 160 ㎍/㎖, 약 170 ㎍/㎖, 약 180 ㎍/㎖, 약 190 ㎍/㎖, 약 200 ㎍/㎖, 약 210 ㎍/㎖, 약 220 ㎍/㎖, 약 230 ㎍/㎖, 약 240 ㎍/㎖, 약 250 ㎍/㎖, 약 260 ㎍/㎖, 약 270 ㎍/㎖, 약 280 ㎍/㎖, 약 290 ㎍/㎖으로부터, 약 300 ㎍/㎖까지(이들 사이의 모든 값 및 범위를 포함함)의 Cmax를 제공한다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염(예를 들어, JZP-258)은 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염(예를 들어, JZP-258)은 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염(예를 들어, JZP-258)은 1일 3회 투여된다.

일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염(예를 들어, JZP-258)은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 1회(예를 들어, 야간 1회) 투여되고, 투여는 약 20 ㎍/㎖ 내지 약 130 ㎍/㎖, 예를 들어 약 20 ㎍/㎖, 약 25 ㎍/㎖, 약 30 ㎍/㎖, 약 35 ㎍/㎖, 약 40 ㎍/㎖, 약 45 ㎍/㎖, 약 50 ㎍/㎖, 약 55 ㎍/㎖, 약 60 ㎍/㎖, 약 65 ㎍/㎖, 약 70 ㎍/㎖, 약 75 ㎍/㎖, 약 80 ㎍/㎖, 약 85 ㎍/㎖, 약 90 ㎍/㎖, 약 95 ㎍/㎖, 약 100 ㎍/㎖, 약 105 ㎍/㎖, 약 110 ㎍/㎖, 약 115 ㎍/㎖, 약 120 ㎍/㎖, 약 125 ㎍/㎖으로부터, 약 130 ㎍/㎖까지(이들 사이의 모든 값 및 범위를 포함함)의 Cmax를 제공한다. 일부 실시형태에서, 1일 1회 투여는 환자에서 약 40 ㎍/㎖ 내지 약 110 ㎍/㎖의 Cmax를 제공한다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염(예를 들어, JZP-258)의 1일 1회 투여는 환자에서 약 85 ㎍/㎖의 중앙값 Cmax를 제공한다.

일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염(예를 들어, JZP-258)은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 2회(예를 들어, 야간 2회) 투여되고, 투여는 약 30 ㎍/㎖ 내지 약 220 ㎍/㎖, 예를 들어 약 20 ㎍/㎖, 약 30 ㎍/㎖, 약 40 ㎍/㎖, 약 50 ㎍/㎖, 약 60 ㎍/㎖, 약 70 ㎍/㎖, 약 80 ㎍/㎖, 약 90 ㎍/㎖, 약 100 ㎍/㎖, 약 110 ㎍/㎖, 약 120 ㎍/㎖, 약 130 ㎍/㎖, 약 140 ㎍/㎖, 약 150 ㎍/㎖, 약 160 ㎍/㎖, 약 170 ㎍/㎖, 약 180 ㎍/㎖, 약 190 ㎍/㎖, 약 200 ㎍/㎖, 약 210 ㎍/㎖으로부터, 약 220 ㎍/㎖까지(이들 사이의 모든 값 및 범위를 포함함)의 Cmax를 제공한다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염의 1일 2회 투여는 약 40 ㎍/㎖ 내지 약 210 ㎍/㎖, 또는 약 50 ㎍/㎖ 내지 약 200 ㎍/㎖의 Cmax를 제공한다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염(예를 들어, JZP-258)의 1일 2회 투여는 약 126 ㎍/㎖의 중앙값 Cmax를 제공한다.

일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염(예를 들어, JZP-258)을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은 약 50 ㎍/㎖ㆍh 내지 약 1500 ㎍/㎖ㆍh, 예를 들어 약 50 ㎍/㎖ㆍh, 약 60 ㎍/㎖ㆍh, 약 80 ㎍/㎖ㆍh, 약 100 ㎍/㎖ㆍh, 약 120 ㎍/㎖ㆍh, 약 140 ㎍/㎖ㆍh, 약 160 ㎍/㎖ㆍh, 약 180 ㎍/㎖ㆍh, 약 200 ㎍/㎖ㆍh, 약 220 ㎍/㎖ㆍh, 약 240 ㎍/㎖ㆍh, 약 260 ㎍/㎖ㆍh, 약 280 ㎍/㎖ㆍh, 약 300 ㎍/㎖ㆍh, 약 320 ㎍/㎖ㆍh, 약 340 ㎍/㎖ㆍh, 약 360 ㎍/㎖ㆍh, 약 380 ㎍/㎖ㆍh, 약 400 ㎍/㎖ㆍh, 약 420 ㎍/㎖ㆍh, 약 440 ㎍/㎖ㆍh, 약 460 ㎍/㎖ㆍh, 약 480 ㎍/㎖ㆍh, 약 500 ㎍/㎖ㆍh, 약 520 ㎍/㎖ㆍh, 약 540 ㎍/㎖ㆍh, 약 560 ㎍/㎖ㆍh, 약 580 ㎍/㎖ㆍh, 약 600 ㎍/㎖ㆍh, 약 620 ㎍/㎖ㆍh, 약 640 ㎍/㎖ㆍh, 약 660 ㎍/㎖ㆍh, 약 680 ㎍/㎖ㆍh, 약 700 ㎍/㎖ㆍh, 약 720 ㎍/㎖ㆍh, 약 740 ㎍/㎖ㆍh, 약 760 ㎍/㎖ㆍh, 약 780 ㎍/㎖ㆍh, 약 800 ㎍/㎖ㆍh, 약 820 ㎍/㎖ㆍh, 약 840 ㎍/㎖ㆍh, 약 860 ㎍/㎖ㆍh, 약 880 ㎍/㎖ㆍh, 약 900 ㎍/㎖ㆍh, 약 920 ㎍/㎖ㆍh, 약 940 ㎍/㎖ㆍh, 약 960 ㎍/㎖ㆍh, 약 980 ㎍/㎖ㆍh, 약 1000 ㎍/㎖ㆍh, 약 1020 ㎍/㎖ㆍh, 약 1040 ㎍/㎖ㆍh, 약 1060 ㎍/㎖ㆍh, 약 1080 ㎍/㎖ㆍh, 약 1100 ㎍/㎖ㆍh, 약 1120 ㎍/㎖ㆍh, 약 1140 ㎍/㎖ㆍh, 약 1160 ㎍/㎖ㆍh, 약 1180 ㎍/㎖ㆍh, 약 1200 ㎍/㎖ㆍh, 약 1250 ㎍/㎖ㆍh, 약 1300 ㎍/㎖ㆍh, 약 1350 ㎍/㎖ㆍh, 약 1400 ㎍/㎖ㆍh, 약 1450 ㎍/㎖ㆍh로부터, 약 1500 ㎍/㎖ㆍh까지(이들 사이의 모든 값 및 범위를 포함함)의 AUC_{0-t last}를 제공한다.

일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염(예를 들어, JZP-258)은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 1회(예를 들어, 야간 1회) 투여되고 투여는 약 50 ㎍/㎖ㆍh 내지 약 600 ㎍/㎖ㆍh, 예를 들어 약 50 ㎍/㎖ㆍh, 약 60 ㎍/㎖ㆍh, 약 70 ㎍/㎖ㆍh, 약 80 ㎍/㎖ㆍh, 약 90 ㎍/㎖ㆍh, 약 100 ㎍/㎖ㆍh, 약 110 ㎍/㎖ㆍh, 약 120 ㎍/㎖ㆍh, 약 130 ㎍/㎖ㆍh, 약 140 ㎍/㎖ㆍh, 약 150 ㎍/㎖ㆍh, 약 160 ㎍/㎖ㆍh, 약 170 ㎍/㎖ㆍh, 약 180 ㎍/㎖ㆍh, 약 190 ㎍/㎖ㆍh, 약 200 ㎍/㎖ㆍh, 약 210 ㎍/㎖ㆍh, 약 220 ㎍/㎖ㆍh, 약 230 ㎍/㎖ㆍh, 약 240 ㎍/㎖ㆍh, 약 250 ㎍/㎖ㆍh, 약 260 ㎍/㎖ㆍh, 약 270 ㎍/㎖ㆍh, 약 280 ㎍/㎖ㆍh, 약 290 ㎍/㎖ㆍh, 약 300 ㎍/㎖ㆍh, 약 310 ㎍/㎖ㆍh, 약 320 ㎍/㎖ㆍh, 약 330 ㎍/㎖ㆍh, 약 340 ㎍/㎖ㆍh, 약 350 ㎍/㎖ㆍh, 약 360 ㎍/㎖ㆍh, 약 370 ㎍/㎖ㆍh, 약 380 ㎍/㎖ㆍh, 약 390 ㎍/㎖ㆍh, 약 400 ㎍/㎖ㆍh, 약 410 ㎍/㎖ㆍh, 약 420 ㎍/㎖ㆍh, 약 430 ㎍/㎖ㆍh, 약 440 ㎍/㎖ㆍh, 약 450 ㎍/㎖ㆍh, 약 460 ㎍/㎖ㆍh, 약 470 ㎍/㎖ㆍh, 약 480 ㎍/㎖ㆍh, 약 490 ㎍/㎖ㆍh, 약 500 ㎍/㎖ㆍh, 약 510 ㎍/㎖ㆍh, 약 520 ㎍/㎖ㆍh, 약 530 ㎍/㎖ㆍh, 약 540 ㎍/㎖ㆍh, 약 550 ㎍/㎖ㆍh, 약 560 ㎍/㎖ㆍh, 약 570 ㎍/㎖ㆍh, 약 580 ㎍/㎖ㆍh, 약 590 ㎍/㎖ㆍh 내지약 600 ㎍/㎖ㆍh(이들 사이의 모든 값 및 하위범위를 포함함)의 AUC_{0-t last}를 제공한다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염(예를 들어, JZP-258)을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은 약 50 ㎍/㎖ㆍh 내지 약 500 ㎍/㎖ㆍh, 또는 약 60 ㎍/㎖ㆍh 내지 약 450 ㎍/㎖ㆍh의 AUC_{0-t last}를 제공한다. 일부 실시형태에서, 투여는 약 229.5 ㎍/㎖ㆍh의 중앙값 AUC_{0-t last}를 제공한다.

일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염(예를 들어, JZP-258)은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 2회(예를 들어, 야간 2회) 투여되고, 투여는 약 100 ㎍/㎖ㆍh 내지 약 1200 ㎍/㎖ㆍh, 예를 들어 약 100 ㎍/㎖ㆍh, 약 120 ㎍/㎖ㆍh, 약 140 ㎍/㎖ㆍh, 약 160 ㎍/㎖ㆍh, 약 180 ㎍/㎖ㆍh, 200 ㎍/㎖ㆍh, 약 220 ㎍/㎖ㆍh, 약 240 ㎍/㎖ㆍh, 약 260 ㎍/㎖ㆍh, 약 280 ㎍/㎖ㆍh, 약 300 ㎍/㎖ㆍh, 약 320 ㎍/㎖ㆍh, 약 340 ㎍/㎖ㆍh, 약 360 ㎍/㎖ㆍh, 약 380 ㎍/㎖ㆍh, 약 400 ㎍/㎖ㆍh, 약 420 ㎍/㎖ㆍh, 약 440 ㎍/㎖ㆍh, 약 460 ㎍/㎖ㆍh, 약 480 ㎍/㎖ㆍh, 약 500 ㎍/㎖ㆍh, 약 520 ㎍/㎖ㆍh, 약 540 ㎍/㎖ㆍh, 약 560 ㎍/㎖ㆍh, 약 580 ㎍/㎖ㆍh, 약 600 ㎍/㎖ㆍh, 약 620 ㎍/㎖ㆍh, 약 640 ㎍/㎖ㆍh, 약 660 ㎍/㎖ㆍh, 약 680 ㎍/㎖ㆍh, 약 700 ㎍/㎖ㆍh, 약 720 ㎍/㎖ㆍh, 약 740 ㎍/㎖ㆍh, 약 760 ㎍/㎖ㆍh, 약 780 ㎍/㎖ㆍh, 약 800 ㎍/㎖ㆍh, 약 820 ㎍/㎖ㆍh, 약 840 ㎍/㎖ㆍh, 약 860 ㎍/㎖ㆍh, 약 880 ㎍/㎖ㆍh, 약 900 ㎍/㎖ㆍh, 약 920 ㎍/㎖ㆍh, 약 940 ㎍/㎖ㆍh, 약 960 ㎍/㎖ㆍh, 약 980 ㎍/㎖ㆍh, 약 1000 ㎍/㎖ㆍh, 약 1020 ㎍/㎖ㆍh, 약 1040 ㎍/㎖ㆍh, 약 1060 ㎍/㎖ㆍh, 약 1080 ㎍/㎖ㆍh, 약 1100 ㎍/㎖ㆍh, 약 1120 ㎍/㎖ㆍh, 약 1140 ㎍/㎖ㆍh, 약 1160 ㎍/㎖ㆍh, 약 1180 ㎍/㎖ㆍh, 내지 약 1200 ㎍/㎖ㆍh까지, 또는 약 150 ㎍/㎖ㆍh 내지 약 1100 ㎍/㎖ㆍh의 AUC_{0-t last}를 제공한다. 일부 실시형태에서, 투여는 약 479.3 ㎍/㎖ㆍh의 중앙값 AUC_{0-t last}를 제공한다.

일부 실시형태에서, 적정은 약 1주 내지 약 14주 동안 수행된다.

일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 균등한 용량으로 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 불균등한 용량으로 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 균등한 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 불균등한 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 1일 1회 투여되며, 미국 일련 번호 제16/688,797호, 제62/769,380호 및 제62/769,382호를 참조한다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 취침 시간에 투여된다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 초기 수면 기간 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 취침 시간 및 취침 시간 투여 후 약 2.5시간 내지 4시간 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 초기 수면 기간 후 및 취침 시간 투여 후 약 2.5시간 내지 4시간 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 취침 시간에 또는 초기 수면 기간 후 및 취침 시간 투여 후 약 2.5시간 내지 4시간 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 수면 기간 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 수면 기간 후 및 약 2.5시간 내지 4시간 후에 투여된다.

일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염의 용량은 환자에게 투여되는 혼합 옥시베이트 염의 양에 관하여 기재된다. 일부 실시형태에서, 약 0.25g 내지 10.0g, 약 1.0g 내지 9.0g, 약 2.0g 내지 10.0 g; 약 3.0g 내지 9.5 g; 또는 약 4.5g 내지 9.0g의 혼합 옥시베이트 염이 매일 투여된다.

일부 실시형태에서, 약 0.5g 내지 9g, 예를 들어 약 0.5g, 약 1.0g, 약 1.5g, 약 2.0g, 약 2.5g, 약 3.0g, 약 3.5g, 약 4.0g, 약 4.5g, 약 5.0g, 약 5.5g, 약 6.0g, 약 6.5g, 약 7.0g, 약 7.5g, 약 8.0g, 약 8.5 g으로부터, 약 9.0 g까지(이들 사이의 모든 값 및 범위를 포함함)의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 (예를 들어, 단일 용량으로서, 또는 2 또는 3회의 균등하거나 불균등한 용량으로 분할되어) 매일 투여된다(예를 들어, 약 6 g이 1일 1회 투여되거나, 약 5g 내지 약 6 g이 1일 1회 투여됨). 일부 실시형태에서, 약 2.0g 내지 9.0g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2.0g 내지 6.0g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 4.5g 내지 6.0g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 4.0g 내지 9.0g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여되며, 여기서 혼합 옥시베이트 염은 2회의 균등하거나 불균등한 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 0.5g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 0.5g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 0.25g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 0.17g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.0g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.0g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 0.5g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 0.33g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.5g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.5g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 0.75g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 0.50g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2.0g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2.0g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.0g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 0.66g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2.5g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2.5g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.25g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 0.83g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 3.0g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 3.0g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.5g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.0g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 3.5g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 3.5g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.75g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.16g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 4.0g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 4.0g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2.0g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.32g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 4.5g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 4.5g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2.25g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.5g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 5.0g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 5.0g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2.5g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.7g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 5.5g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 5.5g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2.75g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.8g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 6g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 6g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 3.0g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2.0g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 7.5g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 7.5g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 3.75g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2.5g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 9.0g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 9.0g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 4.5g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 3.0g의 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 3회 투여된다.

일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염의 용량은 환자에게 투여되는 GHB의 양에 관하여 기재된다. 일부 실시형태에서, 약 0.818g 내지 7.362g, 약 1.636g 내지 8.18 g; 약 2.454g 내지 7.771 g; 또는 약 3.681g 내지 7.362g의 GHB를 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여된다.

일부 실시형태에서, 약 0.818g의 GHB를 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 0.818g의 GHB를 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 0.409g의 GHB를 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 0.273g의 GHB를 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 3회 투여된다.

일부 실시형태에서, 약 2.454g의 GHB를 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2.454g의 GHB를 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.227g의 GHB를 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 0.818g의 GHB를 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 3회 투여된다.

일부 실시형태에서, 약 3.681g의 GHB를 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 3.681g의 GHB를 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.841g의 GHB를 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.227g의 GHB를 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 3회 투여된다.

일부 실시형태에서, 약 4.908g의 GHB를 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 4.908g의 GHB를 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2.454g의 GHB를 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.636g의 GHB를 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 3회 투여된다.

일부 실시형태에서, 약 6.135g의 GHB를 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 6.135g의 GHB를 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 3.068g의 GHB를 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2.045g의 GHB를 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 3회 투여된다.

일부 실시형태에서, 약 7.362g의 GHB를 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 7.362g의 GHB를 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 3.681g의 GHB를 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2.454g의 GHB를 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 3회 투여된다.

일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 음식과 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염 조성물은 음식 없이 투여된다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염 조성물은 음식과 함께 또는 음식과 관련 없이 투여된다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염 조성물은 음식과 관련 없이 투여된다. 일부 실시형태에서, 환자는 환자의 마지막 식사 후 적어도 2시간 후에 혼합 옥시베이트 염 조성물을 투여받는다. 일부 실시형태에서, 환자는 환자의 마지막 식사 후 적어도 2시간 후에 혼합 옥시베이트 염 조성물의 제1 용량을 투여받는다. 일부 실시형태에서, 환자는 환자의 마지막 식사 후 적어도 2시간, 적어도 1.5시간, 약 1.0시간, 약 0.5시간 또는 약 15분 후에 혼합 옥시베이트 염 조성물의 제1 용량을 투여받는다. 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염은 본 명세서에 기재된 바와 같은 적정 기간 후(즉, 혼합 옥시베이트 염 조성물의 안정적인 용량이 달성되는 때) 음식과 함께 또는 음식과 관련 없이 투여된다.

본 개시내용 전반에 걸쳐, 조성물로 투여되는 옥시베이트의 양은 일반적으로 투여되는 GHB의 양에 관하여 표현되지만(상기 참조), 본 개시내용은 옥시베이트 투약이 투여되는 GBA의 등가량으로 표현되는 실시형태를 고려한다.

조성물 중 GBA의 등가량은 다음 공식으로 계산될 수 있다:

일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염의 용량은 환자에게 투여되는 GBA 등가량의 양에 관하여 기재된다. 일부 실시형태에서, 약 0.826g 내지 7.434g, 약 1.652g 내지 8.26 g; 약 2.478g 내지 7.847 g; 또는 약 3.717g 내지 7.434g의 GBA의 등가량을 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여된다.

일부 실시형태에서, 약 0.826g의 GBA의 등가량을 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 0.413g의 GBA의 등가량을 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 0.275g의 GBA의 등가량을 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 3회 투여된다.

일부 실시형태에서, 약 2.478g의 GBA의 등가량을 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.239g의 GBA의 등가량을 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 0.826g의 GBA의 등가량을 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 3회 투여된다.

일부 실시형태에서, 약 3.717g의 GBA의 등가량을 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.859g의 GBA의 등가량을 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.239g의 GBA의 등가량을 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 3회 투여된다.

일부 실시형태에서, 약 4.956g의 GBA의 등가량을 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2.478g의 GBA의 등가량을 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.652g의 GBA의 등가량을 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 3회 투여된다.

일부 실시형태에서, 약 6.195g의 GBA의 등가량을 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 3.098g의 GBA의 등가량을 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2.065g의 GBA의 등가량을 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 3회 투여된다.

일부 실시형태에서, 약 7.434g의 GBA의 등가량을 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 3.717g의 GBA의 등가량을 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2.478g의 GBA의 등가량을 함유하는 혼합 옥시베이트 염(예컨대, JZP-258)이 1일 3회 투여된다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 1 내지 4.5 그램/일 또는 6 내지 10 그램/일의 GHB를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여되는 제형은 350 내지 750 ㎎/㎖ 또는 450 내지 550 ㎎/㎖의 GHB를 포함하고 pH가 6 내지 10 또는 6.5 내지 8이다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 다중 투약 요법에서 혼합 옥시베이트 염(본 명세서에 개시됨)을 포함하는 조성물 또는 제형의 경구 투여를 포함한다. 미국 특허 제8,591,922호를 참조하며, 이는 본 명세서에 전문이 모든 목적을 위해 참조에 의해 원용된다. 일부 실시형태에서, 다중 투약 요법은 하기와 같은 하나 이상의 단계를 포함한다: (i) 약 500 ㎎/㎖의 혼합 옥시베이트 염을 포함하는 수용액을 수성 매질로 희석하여 약 1 내지 10 그램의 염 혼합물의 제1 용량을 제공하는 단계; (ii) 환자에게 용량을 경구 투여하는 단계; (iii) 약 500 ㎎/㎖의 혼합 옥시베이트 염을 포함하는 수용액을 희석하여 약 1 내지 10 그램의 혼합 옥시베이트 염의 제2 용량을 제공하는 단계; 및 (iv) 환자에게 제2 용량을 경구 투여하는 단계. 환자에게 투여되는 용량은 약 0.25 내지 9.0 그램일 수 있다. (모든 부피와 숫자는 Na GHB 당량으로 표시됨).

실시형태는 혼합 옥시베이트 염 조성물을 투여하는 것에 관하여 기재되지만; 본 개시내용은 또한 본 명세서에 기재된 조성물 및 제형 중 혼합 옥시베이트 염의 투여를 고려한다. 일부 실시형태에서, 혼합 염 조성물은 액체이다. 일부 실시형태에서, 액체 중 혼합 염의 농도는 50 ㎎/㎖ 내지 950 ㎎/㎖, 약 250 ㎎/㎖ 내지 750 ㎎/㎖, 약 350 ㎎/㎖ 내지 650 ㎎/㎖, 또는 약 450 ㎎/㎖ 내지 550 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 액체 중 혼합 염의 농도는 약 0.5 g/㎖이다.

일 양태에서, 본 개시내용은 IH 환자에게 서방형 옥시베이트 조성물을 투여하는 것을 포함하는 IH 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 서방형 조성물은 혼합 옥시베이트 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 미국 일련 번호 제16/025,487호 또는 미국 일련 번호 제16/688,797호에 기재된 서방형 조성물을 포함하며, 이의 내용은 본 명세서에 전문이 모든 목적을 위해 참조에 의해 원용된다.

본 개시내용은 특히 IH 환자에게 혼합 옥시베이트 염을 투여하는 방법을 제공한다. 본 명세서에 기재된 방법에 따라 투여되는 IH가 있는 대부분의 환자는 저 옥시베이트 나트륨 조성물을 이용한 치료를 나타내는 심혈관 질환 또는 다른 병태(예를 들어, 뇌졸중, 신장 장애 또는 고혈압의 고위험)를 갖지 않는다. 그러나, 일부 실시형태에서, 혼합 옥시베이트 염이 투여되는 환자는 높은 나트륨 섭취와 관련된 바람직하지 않은 부작용의 위험이 있는 환자이다. 일부 실시형태에서, 환자는 심부전이 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 고혈압이다. 일부 실시형태에서, 환자는 신장 장애가 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 뇌졸중의 위험이 있다.

일부 실시형태에서, 환자는 특발성 과수면증이 있는 환자에서 과다 주간 졸림증에 대해 치료된다. 예를 들어, 미국 특허 제6,472,431호; 제6,780,889호; 제7,262,219호; 제8,263,650호; 제8,461,203호, 제8,591,922호, 제8,901,173호, 제9,132,107호, 제9,555,017호, 제9,795,567호, 제10,195,168호, 미국 일련 번호 제16/688,797호, 제62/769,380호 및 제62/769,382호, 및 미국 특허 공개 제2018/0263936호를 참조한다.

일부 실시형태에서, 약국 관리 시스템은 약물 유통 프로그램의 일부로 필요하거나 선호될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 승인된 약국에 GHB 또는 이의 염을 함유하는 약물을 유통하는 방법을 포함하며, 방법은 (1) 확립된 관리 시스템을 가지는 승인된 약국을 확인하여 상기 약물을 처방받은 환자에게 상기 약물과 동시에 MCT 저해제를 섭취하는 것과 연관된 위험에 관한 정보를 제공하는 단계; (2) 위험과 관련된 상기 정보를 상기 약국에 제공하는 단계; 및 (3) 상기 약국에 상기 약물의 유통을 승인하는 단계를 포함하며, 상기 약국은 약물을 상기 약물에 대한 처방전을 작성할 때 상기 정보와 함께 제공한다. 확립된 관리 시스템은 처방전이 작성될 때 상기 약물에 관한 상기 정보를 제공하도록 직원에 대한 전자 경고를 포함할 수 있다. 이와 같은 정보는 서면 형태, 예를 들어 GHB와 MCT 저해제, 예컨대, 디클로페낙, 발프로에이트, 이부프로펜 또는 이들의 조합물의 동시 섭취 위험을 설명하는 브로셔로 제공될 수 있다. 예를 들어, GHB와 함께 제공되는 정보는 환자가 또한 발프로에이트를 복용하는 경우 GHB의 효능 향상 가능성에 대해 환자에게 조언할 수 있다. 대안적으로 또는 이에 추가적으로, GHB와 함께 제공되는 정보는 환자가 또한 디클로페낙을 함께 복용하는 경우 GHB의 효능 감소 가능성에 대해 환자에게 조언할 수 있다. 이와 같은 정보는 또한 구두 형태로 제공될 수 있다. 유통 업자는 추가적인 효과에 대해 조언을 받은 환자에게만 GHB가 제공되는 것을 추가로 보장하기 위해, 승인된 약국 목록을, 예를 들어 컴퓨터로 판독 가능한 저장 매체에 유지할 수 있다.

본 발명의 약국 관리 시스템은 미국 특허 제7,895,059호; 제7,797,171호; 제7,668,730호 및 제8,731,963호에 나타낸 바와 같은 REMS 시스템일 수 있다. 경고는 상기 특허에 기재된 바와 같이 기존 약국 관리 시스템을 통해 관리될 수 있다.

제조 방법

혼합 옥시베이트 염, 조성물 및 제형은, 본 명세서에 참조에 의해 원용된 미국 특허 제8,591,922호; 제8,901,173호; 제9,132,107호; 제9,555,017호; 제10,195,168호 및 미국 공개 제2018/0263936호에 기재된 방법을 포함하여, 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

실시예

실시예 1:

이는 공개(open-label) 안전성 연장 기간이 있는 JZP-258 경구 용액의 효능 및 안전성에 대한 이중-맹검, 위약-대조, 무작위 휴약, 다기관 연구이다.

연구는 다음 기간으로 이루어진다:

14 내지 30일 동안의 스크리닝 기간(1회 재스크리닝 옵션을 포함함)

10 내지 14주 동안의 공개 치료 적정 및 최적화 기간

2주 동안의 안정 투약 기간

2주 동안의 이중-맹검 무작위 휴약 기간

24주 동안의 공개 안전성 연장 기간

2주 동안의 안전성 추적조사 기간

최대 30명 대상체의 하위집합은 공개 치료 적정 및 최적화 기간 또는 공개 안전성 연장 기간 동안 하룻밤 PK 평가에 참가할 것이다.

효능 평가변수는 다음을 포함할 것이다:

안정 투약 기간의 종료 시부터 이중-맹검 무작위 휴약 기간의 종료 시까지 ESS 점수의 변화로 평가된, 엡워스 졸림증 척도 ESS(1차 평가변수).

이중-맹검 무작위 휴약 기간의 종료 시 증상의 악화(아주 조금 악화, 상당한 악화, 매우 상당한 악화)를 보고한 대상체의 비율로 평가된, 전반적 환자 개선 지수(PGIc; 제1 주요 2차 평가변수).

특발성 과수면증 중증도 척도(IHSS; 제2 주요 2차 평가변수): 안정 투약 기간의 종료 시부터 이중-맹검 무작위 휴약 기간의 종료 시까지 총점의 변화.

전반적 임상 개선 지수(CGIC): 이중-맹검 무작위 휴약 기간의 종료 시 증상이 악화된 참가자의 비율로 평가됨.

수면 설문의 기능적 결과 짧은 버전(FOSQ-10): SDP의 종료 시부터 이중-맹검 무작위 휴악 기간의 종료 시까지의 총점의 변화로 평가됨.

탐색적 효능 평가변수는 다음을 포함한다:

수면 관성에 대한 시각 아날로그 척도(VAS): SDP의 마지막 주로부터 이중-맹검 무작위 휴약 기간의 마지막 주까지 평균 일일 점수의 변화로 평가됨.

총 수면 시간(TST): 일일 수면 일지로부터: SDP의 마지막 주로부터 이중-맹검 무작위 휴약 기간의 마지막 주까지 일일 24시간 TST의 평균 변화.

작업 생산성 및 활동 장애 설문지: 특정 건강 문제(WPAI:SHP): SDP의 종료 시로부터 다음 평가변수에 대한 DBRWP의 마지막 주까지 작업 생산성 및 활동 장애의 백분율 변화:

IH로 인해 놓친 근무 시간 백분율의 변화.

IH로 인한 작업 중 장애 백분율의 변화.

IH로 인한 전반적인 업무 장애 백분율의 변화

IH로 인한 활동 장애 백분율의 변화.

안전성 평가는 AE 모니터링, 활력 징후, 신체 검사, 12-리드 ECG, 임상 실험실 테스트, 및 컬럼비아 자살 심각도 평가 척도(Columbia Suicide Severity Rating Scale: C-SSRS)를 포함할 것이다.

스크리닝 기간(14 내지 30일)

모든 대상체는 스크리닝 기간 동안의 적격성에 대해 평가될 것이며, 이는 14 내지 30일의 기간에 걸쳐 발생할 것이다.

공개 치료 적정 및 최적화 기간(10 내지 14주)("OTTP")

JZP-258 용량 적정 및 최적화의 목적은 적절한 야간 수면을 보장하고 안전성 및 내약성과 연관된 위험을 최소화하면서 효능(IH 증상, 예를 들어 EDS, 수면 관성 및 수면 시간의 개선)을 최대화하는 것이다.

연구 제1일은 기준선 방문에서 약물이 분배되는 날에 발생할 것이다. 공개 치료 적정 및 최적화 기간 동안 대상체는 연구 시작 시 치료 상태에 기초하여, Xyrem에서 JZP-258로 이행하거나, JZP-258로 치료를 개시할 것이다:

연구 시작 시 안정적인 용량의 Xyrem을 투약받고 있는 대상체는 Xyrem에서 JZP-258의 동일한 투약 요법으로 전환할 것이다. JZP-258의 투약 요법은 최적으로 효과적이고 허용 가능한 투약 요법이 확립될 때까지 조정될 수 있다.

연구 시작 시 Xyrem을 투약받고 있지 않은 대상체는 조사자의 재량에 따라 야간 1회 또는 2회 투약 요법으로서 JZP-258을 개시할 것이다. JZP-258의 투약 요법은 최적으로 효과적이고 허용 가능한 투약 요법이 확립될 때까지 조정될 수 있다.

투약 및 적정과 관련된 임의의 질문은 의료 모니터에 문의해야 한다.

최적화된 투약 요법이 더 일찍 달성되더라도 모든 대상체는 최소 10주의 공개 치료 적정 및 최적화 기간을 거칠 것이다. 처음 8주 이내에 최적으로 효과적이고 허용 가능한 투약 요법으로 적정하기 위해 모든 노력을 기울여야 하며, 안정 용량 기간에 들어가기 전 적어도 2주 동안 JZP-258의 용량을 변경하지 않고 유지해야 한다. 효과적이고 허용 가능한 투약 요법이 처음 10주 이내에 확립되지 않은 임의의 대상체는 의료 모니터의 승인을 받아 최대 추가 4주의 적정/조정을 받을 수 있다. 14주 후에 효과적이고 허용 가능한 투약 요법을 달성할 수 없는 대상체는 연구에서 철회될 것이다.

그 다음 최적화된 투약 요법에 도달하고 공개 치료 적정 및 최적화 기간을 완료한 대상체는 2주의 안정 용량 기간에 들어가고 안정 용량 기간 전체에 걸쳐 해당 투약 요법을 유지할 것이다.

안정 용량 기간(2주)("SDP")

대상체는 이 2주 기간 동안 안정적인 JZP-258 용량을 변경하지 않은 상태로 유지할 것이다. 안정 용량 기간의 완료 시, 대상체는 무작위화 적격성에 대해 평가받을 것이다.

이중-맹검 무작위 휴약 기간(2주)("DBRW")

안정 용량 기간 종료 시 무작위화 기준을 충족하는 대상체는 1:1로 무작위 배정되어 2주의 이중-맹검 무작위화 휴약 기간 동안 다음 2가지 치료 중 1가지를 받을 것이다.

JZP-258: 활성 JZP-258은 2주 동안 안정적인 용량 및 요법에서 이중-맹검 치료로서 계속될 것이다

위약: 위약은 2주 동안 JZP-258 용량 및 요법과 동등한 부피 및 요법으로 이중-맹검 치료로서 개시될 것이다

무작위화는 다음 기준선 약제 그룹에 따라 기준선에서 대상체의 각성제 및/또는 Xyrem 사용에 의해 계층화될 것이다: 1) Xyrem만을 사용하는 대상체; 2) Xyrem과 추가적인 각성제 또는 경각제를 사용하는 대상체; 3) 현재 Xyrem을 복용하고 있지 않지만 각성제 또는 경각제를 복용하고 있는 대상체; 또는 4) 현재 Xyrem 또는 각성제 또는 경각제를 복용하고 있지 않는 대상체.

등록에 기초하여, 112명의 계획된 무작위 배정된 대상체 중 대략 60%가 이중-맹검 무작위화 휴약 기간을 완료하였거나 조기 종료될 때 선택적 중간 분석(IA)을 수행할 수 있다. 사전 정의된 효능 중단 규칙이 충족되면, 데이터 모니터링 위원회(DMC) 커뮤니케이션에 따라, 위약 치료에 대한 등록 및 무작위 배정이 중단될 수 있다. 그 다음 아직 무작위 배정되지 않은 모든 대상체는 이중-맹검 무작위 휴약 기간 동안 공개 JZP-258을 받을 것이다. 이미 이중-맹검 무작위 휴약 기간에 들어간 모든 대상체는 계획대로 해당 기간을 완료할 것이다.

공개 안전성 연장 기간(24주)("OLE")

이중-맹검 무작위 휴약 기간을 완료한 대상체는 24주의 공개 안전성 연장 기간에 들어갈 것이다. 대상체는 안정 용량 기간의 종료 시 받은 용량보다 높지 않은 용량으로 공개 안전성 연장 기간을 시작할 것이다. 조사자의 재량에 따라 더 낮은 시작 용량이 허용될 것이다. 추가 적정이 필요한 경우, 이 기간 동안 주당 야간당 1.5g 이하의 속도로 진행할 것이며, 최대 총 용량은 9 g/야간을 초과하지 않는다. IA 후에 위약에 대한 무작위 배정이 중단되는 경우, 대상체는 공개 안전성 연장 기간 동안 효과적이고 허용 가능한 용량을 계속 복용할 것이다.

안전성 추적조사 기간(2주)

공개 안전성 연장 기간(연구 완료) 후 2주 후에 안전성 추적조사 방문이 이루어질 것이다.

약동학 연구(공개 치료 적정 및 최적화 기간 또는 공개 안전성 연장 기간에서의 1박)

최대 30명의 대상체의 하위집합은 공개 치료 적정 및 최적화 기간 또는 공개 안전성 연장 기간 동안 하룻밤 PK 평가에 참가할 수 있는 옵션을 가질 것이다. PK 평가 야간은 2개 기간 중 1개 기간 동안 임의의 야간에 발생할 수 있지만, 바람직하게는 예정된 병원 방문 중 1개 기간 동안 발생할 수 있다. 야간 1회 또는 2회 투약 요법으로 JZP-258을 투약하는 대상체는 참가 적격이 있을 수 있다.

참가하기로 선택한 대상체는 집에서 일반적으로 따르는 것과 유사한 조건에서 현재 할당된 용량(들)을 복용할 것이다. 대상체는 정상적인 취침 시간에 제1 야간 용량을 복용할 것이다. 대상체가 PK 연구 동안 음식을 먹는 경우, 식사, 간식 및 투약 시기는 근거 문서와 임상시험 전자 증례 기록서(electronic case report form: eCRF)에 기록되어야 한다.

처리 개시 및 적정

공개 치료 적정 및 최적화 기간 동안 대상체는 연구 시작 시 치료 상태에 기초하여, Xyrem에서 JZP-258로 이행하거나, JZP-258로 치료를 개시할 것이다:

1. 연구 시작 시 안정적인 용량의 Xyrem을 투약받고 있는 대상체는 Xyrem에서 JZP-258의 동일한 투약 요법으로 전환할 것이다. 그 다음 JZP-258의 투약 요법은 최적으로 효과적이고 허용 가능한 투약 요법이 확립될 때까지 조정될 수 있다.

연구 시작 시 Xyrem을 투약받고 있지 않은 대상체는 조사자의 재량에 따라 야간 1회 또는 야간 2회 투약 요법으로서 JZP-258을 개시할 것이다. JZP-258의 투약 요법은 최적으로 효과적이고 허용 가능한 투약 요법이 확립될 때까지 조정될 수 있다.

JZP-258 용량 적정 및 최적화의 목적은 적절한 야간 수면을 보장하고 안전성 및 내약성과 연관된 위험을 최소화하면서 효능(IH 증상, 예를 들어, EDS, 수면 관성 및 긴 수면 시간의 감소)을 최대화하는 것이다. 투약 및 적정과 관련된 임의의 질문은 의료 모니터에 문의해야 한다.

야간 1회 투약 요법을 시작하는 대상체

상당한 수면 관성 또는 긴 수면 시간(11시간/24시간 초과)의 결과로 각성의 어려움을 보고하는 대상체는 조사자의 재량에 따라 야간 1회 투약 요법에 대해 고려될 수 있다. 야간 1회 투약 요법으로 JZP-258의 투약을 개시한 대상체의 경우, 시작 용량은 3g을 초과해서는 안 되고, 최대 단일 용량은 6g을 초과해서는 안 되며, 최대 야간 용량은 9g을 초과해서는 안 된다. 적정은 주당 1.5 g/야간 이하의 속도로 진행해야 하며, 허용되는 대로 며칠마다 점진적으로 증량해야 한다. 용량은 취침 시간에 복용해야 한다. 대상체가 하룻밤 용량으로 치료 연관 수면 부족을 보이는 경우, 초기 수면 기간 후에 용량을 복용할 수 있다.

JZP-258을 야간 1회 투약 요법으로 개시한 대상체는 효능 및 내약성을 최적화하거나 적절한 수면 시간을 보장하기 위해 야간 2회 투약 요법으로 전환할 수 있다. 야간 2회 투약 요법으로 전환하는 경우, 총 야간 용량은 현재 용량과 동일하거나 1.5g 이하이어야 한다. 제1 용량은 취침 시간 또는 초기 수면 기간 후에 투여될 것이며, 제2 용량은 2.5 내지 4시간 후에 투여되어야 한다. 적정은 최적의 효능과 내약성을 위해 필요한 대로 주당 1.5 g/야간 이하의 속도로 진행해야 하며; 용량의 증가는 허용되는 대로 점진적으로 이루어질 수 있다. 총 야간 용량은 9 g/야간을 초과해서는 안 된다. 최대 1회 용량은 6 g/야간을 초과해서는 안 된다. 내약성을 위해 필요에 따라 언제든지 용량을 감소시킬 수 있다.

야간 2회 투약 요법을 시작하는 대상체

야간 수면 방해 또는 수면 유지의 어려움을 보고하는 대상체는 조사자의 재량에 따라 야간 2회 투약 요법에 대해 고려될 수 있다.

JZP-258을 야간 2회 투약 요법으로 개시하는 대상체의 경우, 시작 용량은 2회 용량(각각 2.25g)으로 분할된 4.5 g/야간을 초과해서는 안 된다. 제1 용량은 취침 시간 또는 초기 수면 기간 후에 투여될 것이며; 제2 용량은 2.5 내지 4시간 후에 투여되어야 한다. 적정은 최적의 효능과 내약성을 위해 필요한 대로 주당 1.5 g/야간 이하의 속도로 진행해야 하며; 용량의 증가는 허용되는 대로 점진적으로 이루어질 수 있다. 최대 단일 용량은 6g을 초과해서는 안 되고, 총 야간 용량은 9g을 초과해서는 안 된다. 내약성을 위해 필요에 따라 언제든지 용량을 감소시킬 수 있다. 대상체가 적절한 수면 시간을 달성하지 못하면, 초기 수면 기간 후에 제1 용량을 복용할 수 있다.

JZP-258을 야간 2회 투약 요법으로 개시한 대상체는 제2 용량을 복용하기 위해 깨어날 수 없거나 아침에 잠에서 깨는 데 어려움이 있는 경우 야간 1회로 전환할 수 있다. 야간 2회 투약 요법에서 복용한 동일한 제1 용량이 야간 1회 투약 요법으로 전환할 때 시작 용량이 될 수 있습니다. 그 다음 주당 1.5 g/야간 이하의 속도로 적정을 진행해야 한다. 최대 야간 1회 용량은 6g을 초과할 수 없다.

대부분의 대상체는 야간 2회 투약 요법으로 적절한 수면 시간을 유지하면서 효과적이고 허용 가능한 용량을 달성할 수 있어야 하지만, 일부 경우에는 여전히 적절한 수면 시간을 유지하지 못하는 대상체가 있을 수 있다. 이러한 경우, 대상체는 적절한 수면 시간을 보장하기 위해 야간 용량을 3회 투여로 분할할 수 있다. 이러한 경우, 동일한 투약 간격(2.5 내지 4시간), 적정 일정(주당 1.5 g/야간 미만) 및 총 야간 용량(9g)이 계속 적용된다(표 1 참조).

대상체는 침대에 있는 동안 각각의 용량을 복용하고 각각의 용량 후에 침대에 남아 있도록 지시받을 것이다. 대상체는 또한 일일 투약 일지를 작성하도록 지시받을 것이다. 모든 투약 요법에 대해, 조사자는 연구 약물이 대상체에게 불리한 영향(예를 들어, 판단력, 사고력 또는 운동 능력 손상)을 미치지 않는다는 것을 대상체가 합리적으로 확신할 때까지 자동차 또는 비행기를 포함한 위험한 기계 작동에 대해 대상체에게 주의를 주어야 한다. 연구는 음식과 관련 없이 투약을 허용하였다.

결과

특발성 과수면증이 있는 총 154명의 환자를 연구에 등록하였고, 115명의 환자를 무작위 배정하였다(JZP-258 치료군에 56명의 환자, 위약 치료군에 59명의 환자). 연구에 참여한 환자의 인구 통계 및 기준선 특징은 표 2에 서술되어 있다. 기준선에서, 환자의 1.3%는 Xyrem만 복용하고 있었고, 환자의 2.6%는 Xyrem과 추가적인 각성제 또는 경각제를 복용하고 있었으며, 53%의 환자는 현재 Xyrem을 복용하고 있지 않지만 각성제 또는 경각제를 복용하고 있었고, 43%는 치료 경험이 없었다. CNS 각성제는 시작 시 허용되었으며, 대략 57%의 환자가 안정-용량 및 이중-맹검 기간 전체에 걸쳐 안정적인 용량의 각성제를 계속 복용하였다. 연구에서 환자의 기준선 질환 특징은 표 3에 서술되어 있다. 특징은 무작위 처리 그룹 간에 균형이 잘 잡혀 있고 안전성 분석 세트와 일치하였다.

JZP-258의 안전성 프로파일은 옥시베이트의 안전성 프로파일과 일치하였다.

JZP-258을 야간 1회 또는 2회 투여한 안정 용량 그룹의 환자의 약동학적 매개변수는 하기 표 4에 나타나 있다.

DBRWP의 종료를 추가하면, 23%의 환자는 3g 내지 6g 범위의 야간 1회 용량을 복용하고, 77%의 환자는 4.5g 내지 9g의 총 야간 용량 범위의 야간 2회 용량을 복용하였다. 다중 투약 요법의 경우, 용량을 균등하거나 불균등하게 분할하고, 제1 용량은 취침 시간에 투여하고 후속 용량(들)은 2.5 내지 4시간 간격으로 투여하였다.

엡워스 졸림증 척도(ESS) 점수의 1차 평가변수를 JZP-258 및 위약 치료군에서 안정 용량 기간의 종료 시부터 이중-맹검 무작위 휴약 기간의 종료 시까지 ESS 점수의 변화로 평가하였으며, 이는 표 5에 제시되어 있다. mITT 집단에서 무작위 치료에 의한 연구 전반에 걸친 평균 ESS가 도 1에 도시되어 있다.

JZP-258 치료에 의해, 환자는 무작위 배정 전 공개 적정 기간 동안 ESS 점수에서 상당한 개선을 나타내었다(도 1).

시험의 무작위 휴약 부분 동안, JZP-258을 투여받은 환자는 1차 평가변수인 ESS 점수에 대해 임상적으로 의미 있는 효능 유지를 나타내었다. 모든 투약 요법 전반에 걸쳐 ESS에 대해 JZP-258에 무작위 배정된 환자와 비교하여 위약에 무작위 배정된 환자에서 통계적으로 유의한 악화가 있었다(p-값 <0.0001).

공개 안전성 연장 기간 동안, JZP-258에 무작위 배정되었고 공개 안전성 연장 기간 동안 JZP-258 치료를 계속한 환자에서 효능의 유지가 관찰되었다(도 1). 추가적으로, 도 1에 나타낸 바와 같이, 연구의 무작위 휴약 부분에서 위약 치료 환자를 공개 안전성 연장 기간 동안 JZP-258 치료로 전환했을 때, 평균 ESS에서 유의하고 지속적인 개선이 관찰되었다.

PGIc 2차 효능 평가변수는 이중-맹검 무작위 휴약 기간의 종료 시 증상의 악화(아주 조금 악화, 상당한 악화, 매우 상당한 악화)를 보고한 대상체의 비율로 평가되었다.

시험의 무작위 휴약 부분 동안, JZP-258을 투여받은 환자는 주요 PGIc 2차 평가변수에서 임상적으로 의미 있는 효능 유지를 나타내었다. 도 2 및 표 6에 나타낸 바와 같이, JZP-258에 무작위 배정된 환자와 비교하여 위약에 무작위 배정된 환자에서 전반적으로 특발성 과수면증의 유의한 악화가 있었다. 이중-맹검 무작위 휴약 기간의 종료 시, 위약에 무작위 배정된 환자의 88.1%가 증상 악화를 보고한 반면, JZP-258에 무작위 배정된 환자의 21.4%만 증상 악화를 보고하였다(p값 <0.0001).

주요 IHSS 2차 효능 평가변수는 변형된 치료-의향(mITT) 집단의 JZP-258 및 위약 치료군에서 안정 용량 기간의 종료 시부터 이중-맹검 무작위 휴약 기간의 종료 시까지 총 점수의 변화로 평가되었고 표 7에 제시되어 있다. mITT 집단에서 무작위 치료에 의한 연구 전반에 걸친 평균 IHSS는 도 3에 도시되어 있다.

JZP-258 치료에 의해, 환자는 무작위 배정 전 공개 적정 기간 동안 평균 IHSS의 상당한 개선을 나타내었다(도 3).

시험의 무작위 휴약 부분 동안, JZP-258을 투여받은 환자는 특발성 과수면증 중증도 척도(IHSS)의 주요 2차 평가변수에 대해 임상적으로 의미 있는 효능 유지를 나타내었다. IHSS에 대해 JZP-258에 무작위 배정된 환자와 비교하여 위약에 무작위 배정된 환자에서 유의한 악화가 있었다(p-값 <0.0001).

수면 관성에 대한 시각 아날로그 척도(VAS)는 이 연구에서 평가된 2차 평가변수이며 안정 용량 기간의 마지막 주로부터 DBRWP의 마지막 주까지 평균 일일 VAS 점수의 변화를 측정하였다. 수면 관성은 JZP-258 치료로 개선되었다. SDP 후 위약에 무작위 배정된 환자는 JZP-258에 무작위 배정된 환자(2.3, p < 0.0001)에 비해 평균 일일 VAS 점수(22.5)에서 상당한 증가(악화)를 경험하였다.

전반적 임상 개선 지수(CGIc), 수면 설문의 기능적 결과(FOSQ), 수면 관성에 대한 시각 아날로그 척도(VAS), 총 수면 시간(TST), 및 작업 생산성 및 활동 장애 설문지: 특정 건강 문제(WPAI:SHP)를 포함하여, 다른 2차 및 탐색적 평가변수에 대한 XYWAV의 효과는 위약과 비교하여 JZP-258의 효능을 추가로 뒷받침한다.

이 연구에서 JZP-258 치료는 야간 1회 또는 2회 투약 요법으로 개시되었고, 이어서 요법 내에서 최적으로 효과적이고 허용 가능한 용량, 다른 요법, 또는 야간 3회 투여로 적정되었다. 안정 용량 기간 동안 약 75%의 참가자는 JZP-258의 야간 2회 투약 요법을 받았고, 25%는 야간 1회 투약 요법을 받았다. mITT 집단에서 안정 용량 요법에 의한 ESS 점수의 변화는 표 8에 나타나 있다. mITT 집단에서 환자의 야간 1회 하위집합의 PGIc는 도 4에 나타나 있다(81.8% [위약] 대 26.7% [JZP-258]). IHSS 점수는 또한 야간 1회 그룹에서 JZP-258을 계속 투약한 참가자에 비해 위약에 무작위 배정된 참가자에서 악화되었다(추정 중앙값 차이 [95% CI] -9.00 [-16.0, -3.0]). 이 연구는 DBRWP에 걸친 ESS의 변화가 야간 2회 요법을 복용한 환자의 변화와 유사함을 나타내었다. 기준선에서의 질환 부담은 야간 1회 및 야간 2회 요법을 복용하는 환자에 대하여 유사하였다. OLOTTP 및 SDP에 대한 ESS의 변화는 야간 1회 및 야간 2회 요법을 복용하는 환자에 대하여 유사하였다(도 5). 추가적으로, 연구에서 33명의 환자가 4.5g 초과의 단일 용량에 노출되었다. 4.5g 초과의 용량에 대한 중앙값(최소, 최대) 노출 기간은 73일(1, 276)이었다.

결론

이 연구의 결과는 IH 치료에 대한 JZP-258의 효능을 입증한다. 모든 임상 평가변수가 충족되었다. 연구에 참여하는 환자는 특발성 과수면증 집단의 전형적인 과다 주간 졸림증을 가졌다. JZP-258 치료에 의해, 환자는 무작위 배정 전 공개 적정 기간 동안 상당한 개선을 나타내었다. 시험의 무작위 휴약 부분 동안, JZP-258에 무작위 배정된 환자는 엡워스 졸림증 척도(ESS) 점수의 1차 평가변수 및 전반적 환자 개선 지수(PGIc) 점수와 특발성 과수면증 중증도 척도(IHSS)의 주요 2차 평가변수에 대해 임상적으로 의미 있는 효능 유지를 나타내었다. ESS(p-값 <0.0001), PGIc(p-값 <0.0001) 및 IHSS(p-값 <0.0001)에 대해 JZP-258와 비교하여 위약을 투여받은 환자에서 유의한 악화가 있었다. JZP-258에 대한 새로운 안전성 신호는 IH 환자에서 관찰되지 않았으며 JZP-258의 전반적인 안전성 프로파일은 옥시베이트 나트륨(Xyrem)에 대해 보고된 것과 일치하였다.

Claims

특발성 과수면증의 치료를 필요로 하는 환자에서 특발성 과수면증을 치료하는 방법으로서,
치료적 유효량의 혼합 옥시베이트 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 혼합 옥시베이트 염은 옥시베이트 나트륨, 옥시베이트 칼륨, 옥시베이트 마그네슘 및 옥시베이트 칼슘을 포함하며, 혼합 옥시베이트 염은 약 5% 내지 40%의 옥시베이트 나트륨(몰 당량%)을 포함하는, 방법.
제2항에 있어서, 상기 혼합 옥시베이트 염은 약 5% 내지 40%의 옥시베이트 나트륨, 약 10% 내지 40%의 옥시베이트 칼륨, 약 5% 내지 30%의 옥시베이트 마그네슘, 및 약 20% 내지 80%의 옥시베이트 칼슘(몰 당량%)을 포함하는, 방법.
제3항에 있어서, 상기 혼합 옥시베이트 염은 약 8%의 옥시베이트 나트륨, 약 23%의 옥시베이트 칼륨, 약 21%의 옥시베이트 마그네슘 및 약 48%의 옥시베이트 칼슘(몰 당량%)을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은,
(a) 초기 1일 용량의 상기 혼합 옥시베이트 염을 상기 환자에게 투여하는 단계 및
(b) 치료적 유효량의 상기 혼합 옥시베이트 염을 제공하도록 용량을 적정하는 단계
를 포함하는, 방법.
제5항에 있어서, 상기 초기 1일 용량은 약 0.5g 내지 약 4.5g의 혼합 옥시베이트 염인, 방법.
제6항에 있어서, 상기 초기 1일 용량은 약 4.5g의 혼합 옥시베이트 염인, 방법.
제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적정하는 단계 (b)는 혼합 옥시베이트 염의 용량을 증량시켜 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제8항에 있어서, 상기 용량은 주당 약 0.5g 내지 1.5g만큼 증가되는, 방법.
제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적정하는 단계 (b)는 약 1주 내지 약 10주인, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.25g 내지 10.0g, 2.0g 내지 10.0 g; 약 3.0g 내지 9.5 g; 또는 약 4.5g 및 9.0g의 상기 혼합 옥시베이트 염이 매일 투여되는, 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 옥시베이트 염이 1일 2회 투여되는, 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 옥시베이트 염이 1일 1회 투여되는, 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 옥시베이트 염이 1일 3회 투여되는, 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2.25g의 상기 혼합 옥시베이트 염이 매일 투여되는, 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약 6g의 상기 혼합 옥시베이트 염이 매일 투여되는, 방법.
제16항에 있어서, 약 3g의 상기 혼합 옥시베이트 염이 1일 2회 투여되는, 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약 7.5g의 상기 혼합 옥시베이트 염이 매일 투여되는, 방법.
제18항에 있어서, 약 3.75g의 상기 혼합 옥시베이트 염이 1일 2회 투여되는, 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약 9g의 상기 혼합 옥시베이트 염이 매일 투여되는, 방법.
제20항에 있어서, 약 4.5g의 상기 혼합 옥시베이트 염이 1일 2회 투여되는, 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 염 조성물은 액체인, 방법.
제22항에 있어서, 상기 액체 중 혼합 염의 농도는 350 ㎎/㎖ 내지 650 ㎎/㎖, 또는 약 450 ㎎/㎖ 내지 550 ㎎/㎖인, 방법.
제23항에 있어서, 상기 액체 중 혼합 염의 농도는 약 0.5 g/㎖인, 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 고체인, 방법.
제25항에 있어서, 상기 고체는 코팅된 과립으로 형성되는, 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 옥시베이트 염은 취침 시간에 투여되는, 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 옥시베이트 염은 취침 시간 및 취침 시간 투여 후 약 2.5시간 내지 4시간 후에 투여되는, 방법.
특발성 과수면증의 치료를 필요로 하는 환자에서 특발성 과수면증을 치료하는 방법으로서,
치료적 유효량의 혼합 옥시베이트 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 혼합 옥시베이트 염은 약 8%의 옥시베이트 나트륨, 약 23%의 옥시베이트 칼륨, 약 21%의 옥시베이트 마그네슘 및 약 48% 옥시베이트 칼슘(몰 당량%)을 포함하는, 방법.
제29항에 있어서, 상기 방법은,
(a) 초기 1일 용량의 상기 혼합 옥시베이트 염을 상기 환자에게 투여하는 단계 및
(b) 치료적 유효량의 상기 혼합 옥시베이트 염을 제공하도록 용량을 적정하는 단계
를 포함하는, 방법.
제30항에 있어서, 상기 초기 1일 용량은 매일 투여되는 약 0.5g 내지 약 4.5g의 혼합 옥시베이트 염인, 방법.
제31항에 있어서, 상기 초기 1일 용량은 매일 투여되는 약 4.5g의 혼합 옥시베이트 염인, 방법.
제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적정하는 단계 (b)는 혼합 옥시베이트 염의 용량을 증량시켜 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제33항에 있어서, 상기 용량은 주당 약 0.5g 내지 1.5g만큼 증가되는, 방법.
제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적정하는 단계 (b)는 상기 혼합 옥시베이트 염의 용량을 감량시켜 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제35항에 있어서, 상기 용량은 주당 약 0.5g 내지 9.0g만큼 감소되는, 방법.
제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적정하는 단계 (b)는 환자를 상기 혼합 옥시베이트 염의 1일 1회 용량에서 1일 2회 용량으로 전환하는 것을 포함하는, 방법.
제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적정하는 단계 (b)는 환자를 상기 혼합 옥시베이트 염의 1일 2회 용량에서 1일 3회 용량으로 전환하는 것을 포함하는, 방법.
제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적정하는 단계 (b)는 환자를 상기 혼합 옥시베이트 염의 1일 2회 용량에서 1일 1회 용량으로 전환하는 것을 포함하는, 방법.
제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적정하는 단계 (b)는 환자를 상기 혼합 옥시베이트 염의 1일 3회 용량에서 1일 2회 용량으로 전환하는 것을 포함하는, 방법.
제30항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적정하는 단계 (b)는 약 1주 내지 약 14주인, 방법.
제29항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.25g 내지 10.0g, 2.0g 내지 10.0 g; 약 3.0g 내지 9.5 g; 또는 약 4.5g 및 9.0g의 상기 혼합 옥시베이트 염이 매일 투여되는, 방법.
제29항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 옥시베이트 염이 1일 2회 투여되는, 방법.
제29항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 옥시베이트 염이 1일 1회 투여되는, 방법.
제29항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 옥시베이트 염이 1일 3회 투여되는, 방법.
제29항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 약 4.5g의 상기 혼합 옥시베이트 염이 매일 투여되는, 방법.
제46항에 있어서, 약 2.25g의 상기 혼합 옥시베이트 염이 1일 2회 투여되는, 방법.
제29항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 약 6g의 상기 혼합 옥시베이트 염이 매일 투여되는, 방법.
제48항에 있어서, 약 3g의 상기 혼합 옥시베이트 염이 1일 2회 투여되는, 방법.
제29항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 약 7.5g의 상기 혼합 옥시베이트 염이 매일 투여되는, 방법.
제50항에 있어서, 약 3.75g의 상기 혼합 옥시베이트 염이 1일 2회 투여되는, 방법.
제29항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 약 9g의 상기 혼합 옥시베이트 염이 매일 투여되는, 방법.
제52항에 있어서, 약 4.5g의 상기 혼합 옥시베이트 염이 1일 2회 투여되는, 방법.
제29항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 염 조성물은 액체인, 방법.
제54항에 있어서, 상기 액체 중 혼합 염의 농도는 350 ㎎/㎖ 내지 650 ㎎/㎖, 또는 약 450 ㎎/㎖ 내지 550 ㎎/㎖인, 방법.
제55항에 있어서, 상기 액체 중 혼합 염의 농도는 약 0.5 g/㎖인, 방법.
제29항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 염은 고체의 형태인, 방법.
제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 적절한 수면 시간을 제공하는, 방법.
제11항 또는 제42항에 있어서, 약 4.5g 내지 6.0g의 상기 혼합 옥시베이트 염이 1일 1회 투여되는, 방법.
제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 옥시베이트 염은 음식과 관련 없이 투여되는, 방법.
제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 환자의 마지막 식사 후 적어도 2시간 후에 혼합 옥시베이트 염 조성물을 투여받는, 방법.