KR20220124040A - 해삼 생식선 추출물 또는 이로부터 유래된 화합물의 항암 용도 - Google Patents
해삼 생식선 추출물 또는 이로부터 유래된 화합물의 항암 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 해삼의 생식선 추출물, 바람직하게 난소 추출물의 항암 용도를 제공한다. 본 발명은 해삼 생식선, 바람직하게 난소의 추출물로부터 분리한 화합물들의 항암 용도를 제공한다.
Description
본 발명은 해삼 생식선 추출물의 항암 용도, 또는 해삼 생식선 추출물로부터 분리된 사포닌 화합물의 항암 용도에 관한 것이다.
해삼(sea cucumber, 학명 Stichopus japonicus)은 아시아 국가, 특히 중국, 일본 및 한국에서 중요한 식재료로 사용되는 전통 해산물이다. 해삼에서 분리된 많은 생리 활성 물질이 있다. 특히 콜라겐 펩타이드, 다당류 등은 다양한 생물학적 활성을 나타내는 것으로 잘 알려져 있다. 해삼의 난소는 해서자라고 하여 진미로 유명하다.
암은 환경의 변화, 인구 고령화 및 생활양식의 변화 등으로 인해 사망률이 매년 지속해서 증가하는 질병이다. 전 세계적으로 5대 사망원인 중 하나이며 우리나라에서도 높은 사망원인을 차지하는 질병이다. 암의 치료는 외과적 수술, 방사선 치료, 약물 요법으로 시행되고 있다. 약물 요법의 경우 1세대 화학항암제(chemotherapy)를 시작으로 2세대 표적항암제 (targeted drugs therapy)가 개발되어 현재까지 가장 많이 사용되고 있지만, 항암제 내성이라는 큰 문제에 직면해있다. 항암제 내성을 극복하기 위해 3세대 면역항암제(immunotherapy)의 개발, 기존 약물의 문제점을 보완한 차세대 치료제(next generation drug)의 개발, 기존의 약물과의 병용요법(combination therapy), 병의 유무를 구분하거나 치료 반응을 예측할 수 있는 표시자인 바이오마커(biomarker)의 개발, 천연물 유래의 새로운 항암 물질 개발, 치료 효능의 극대화를 위하여 새로운 약물전달시스템을 개발하는 등의 다양한 접근방식이 진행 중이다.
본 발명의 발명자들은 천연물 해삼을 통한 항암 활성 연구를 수행한 결과 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 해삼 추출물, 바람직하게 해삼의 생식선 추출물의 항암 용도를 제공하고자 한다. 또한 해삼 추출물로부터 분리된 사포닌 화합물의 신규한 용도를 제공하고자 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 해삼의 추출물, 바람직하게 해삼의 생식선 추출물, 더 바람직하게 해삼의 난소 추출물의 항암 용도를 제공하고자 한다. 본 발명은 해삼의 생식선 추출물을 포함하는 항암용 조성물을 제공하고자 한다. 본 발명은 해삼의 생식선 추출물을 포함하는 암 또는 종양의 치료, 개선, 또는 예방용 조성물을 제공한다. 또한 본 발명은 해삼의 생식선 추출물을 포함하는 암세포 또는 종양세포 사멸용 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 언급된 암은 종양도 포함되는 넓은 의미로 이해될 수 있다. 종양(tumor)은 신체조직의 자율적인 과잉 성장에 의해 비정상적으로 자라난 세포덩어리를 의미하며, 양성종양(benign tumor)과 악성종양(malignant tumor)으로 구분할 수 있다. 양성종양이 비교적 성장 속도가 느리고 전이되지 않는 것에 반해 악성종양은 주위 조직에 침윤하면서 빠르게 성장하고 신체 각 부위에 확산되거나 전이되어 생명을 위협하게 된다. 따라서 종양에 의해 유발된 질병을 통칭하여 암(cancer)이라 정의하고 있으며, 악성종양과 암은 특별히 구분하지 않고 사용되고 있다. 본 발명에서 항암이란 암세포의 증식을 억제하거나 암세포를 죽이는 것을 의미할 수 있다. 본 발명의 일 구현 예에 따른 항암용 약학 조성물에 있어서, 상기 조성물은 암의 증식을 억제하고, 세포사멸을 유도할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 사용되는 "치료"란 용어는, 질환 또는 증상의 하나 이상의 징후를 경감하거나 약화하거나 개선하는 것, 추가적인 징후를 예방하는 것, 질환 또는 증상을 억제하는 것, 예를 들어 질환 또는 증상의 발생을 막는 것, 질환 또는 증상을 완화시키는 것, 질환 또는 증상의 퇴행을 야기하는 것, 질환 또는 증상에 의해 야기되는 증상을 완화시키는 것, 또는 예방적으로 및/또는 치료적으로 질환 또는 증상의 징후를 중단시키는 것을 포함하는 넓은 의미로 사용될 수 있다. "예방"은 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
상기 해삼의 난소 추출물은 해삼의 생식기인 난소를 용매로 추출한 것을 의미한다. 해삼의 생식선은 성숙함에 따라 정소는 유백색으로 난소는 홍색으로 변하는 것으로 알려져 있다. 본 발명은 해삼의 생식선 중 바람직하게 난소 추출물을 이용할 수 있다. 상기 용매는 물, C1~C4의 저급알코올, 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게, 에탄올 또는 에탄올 수용액을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 추출물은 통상의 동물을 추출대상으로 한 추출물의 제조방법에 따라 제조된 것일 수 있으며, 구체적으로는 냉침추출법, 온침추출법 또는 열 추출법 등일 수 있으며, 통상의 추출기기, 초음파 분쇄 추출기 또는 분획기를 이용할 수 있다. 바람직하게 상기 해삼 생식선 추출물, 바람직하게 난소 추출물은 45 내지 85%(V/V) 에탄올 수용액을 용매로 추출할 수 있으며 더 바람직하게 상기 해삼 난소를 48 내지 55%(V/V) 에탄올 수용액을 용매로, 또는 75 내지 83%(V/V) 에탄올 수용액을 용매로 추출할 수 있다.
또 다른 실시예에서 상기 해삼 생식선, 바람직하게 난소는 추출물을 분획하는 과정을 거칠 수 있으며, 이로부터 수득된 해삼 난소 분획물도 본 발명의 범위에 포함될 수 있다. 바람직하게 해삼 난소를 에탄올 수용액으로 추출한 추출물을 분획할 수 있으며, 바람직하게 상기 에탄올 수용액은 45 내지 85%(V/V) 에탄올 수용액일 수 있다. 상기 분획물은 바람직하게 해삼 난소 추출물을 부탄올을 용매로 하여 분획할 수 있다. 상기 분획물은 해삼 난소 추출물을 증류수 등에 현탁시킨 후 분별 깔때기 등을 사용하여 헥산, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트, 부탄올, 물 또는 이들의 조합에 의해 얻을 수 있으며, 바람직하게 본 발명의 목적상 상기 해삼 난소 추출물은 부탄올로 분획할 수 있다. 상기 분획화는 당업계에서 통상적으로 이용되는 분획화 방법으로 실시할 수 있다.
상기 제조된 추출물 또는 상기 분획과정을 수행하여 수득한 분획물은 이후 여과하거나 농축 또는 건조과정을 수행하여 용매를 제거할 수 있으며, 여과, 농축 및 건조를 모두 수행할 수 있다. 구체적으로 상기 여과는 여과지를 이용하거나 감압여과기를 이용할 수 있으며, 상기 농축은 감압 농축기, 일예로 회전 증발기를 이용하여 감압농축할 수 있으며, 상기 건조는 일예로 동결건조법으로 수행할 수 있다.
상기 추출물 또는 분획물은 암세포 억제, 사멸 또는 암세포 생성 억제 효과가 우수하며, 바람직하게 상기 암세포는 췌장암 및 대장암을 포함할 수 있다. 상기 추출물 또는 분획물은 암세포주에서 암세포 증식을 억제할 수 있으며, 상기 암세포주는 췌장암 세포주 또는 대장암 세포주를 포함할 수 있다. 일 실시예에서 본 발명의 추출물 또는 분획물은 췌장암 또는 대장암 치료, 예방 및/또는 개선 용도를 제공한다. 일 실시예에서 본 발명의 추출물 또는 분획물은 췌장신경내분비종양의 세포 사멸, 췌장신경내분비종양 치료, 예방 및/또는 개선 용도를 제공할 수 있다.
본 발명의 일 실시예서, 상기 해삼 생식선, 바람직하게 난소 추출물은 하기 화학식 S2, S3, S4, S5, S6, S8 및 S9로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 화합물을 포함하는 항암용 조성물, 바람직하게 항암용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 일 실시예는 해삼의 생식선 추출물을 포함하는 암 또는 종양의 치료, 개선, 또는 예방용 조성물을 제공한다. 본 발명의 일 실시예에서 상기 화합물의 항암 용도, 암 또는 종양의 치료, 개선, 또는 예방 용도를 제공한다. 본 발명의 일 실시예에서 상기 화합물을 이용한 항암 방법, 암 또는 종양의 치료, 개선 또는 예방 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 해삼의 생식선 추출물, 또는 상기 추출물로부터 분리된 하기 화합물들을 포함하는 암세포 또는 종양세포 사멸용 조성물을 제공한다.
<화학식 S2>
<화학식 S3>
<화학식 S4>
<화학식 S5>
<화학식 S6>
<화학식 S8>
<화학식 S9>
상기 화합물은 자연에서 유래될 수도 있고, 화학적 합성방법으로 합성될 수도 있으며, 상기 화합물은 얻는 과정은 특별히 제한되지 않는다. 본 발명의 일 실시예에서 상기 화합물은 해삼의 생식선으로부터 추출 또는 분리할 수 있으며, 바람직하게 해삼의 난소로부터 추출 또는 분리할 수 있다.
상기 암은 바람직하게 고형암일 수 있으며, 상기 고형암은 췌장암, 대장암, 담도암, 난소암, 유방암 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예는 췌장암 치료, 개선, 또는 예방용 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 상기 화합물 S2, S3, S4, S5, S6, S8, 및 S9 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예는 유방암 치료, 개선, 또는 예방용 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 상기 화합물 S3, S4, S5, S6, S8, 및 S9 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예는 대장암 치료, 개선, 또는 예방용 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 상기 화합물 S3, S4, S5, S6, S8, 및 S9 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예는 화합물 S2, S3 및 S9 중 어느 하나 이상을 포함하는 담도암 및/또는 난소암 치료, 개선, 또는 예방용 조성물을 제공한다.
특히 상기 난소암은 난소 점액성 낭포암을 포함할 수 있고, 상기 유방암은 삼중음성유방암을 포함할 수 있다. 난소 점액성 낭포암은 난소암 중에서도 희귀암으로 분류되는 암으로, 대다수 난소암을 차지하는 상피세포암과는 다른 조직학적 특성을 갖는 것으로 알려져 있다. 삼중음성유방암(Triple-negative breast cancer)은 유방암 중 고분화, 빠른 진행, 빈번한 재발, 치료에 대한 낮은 반응율의 특성을 가진 가장 공격적인 암종이지만, 치료를 위한 알려진 타겟(예를 들어 HER2)이 없어 개발된 표적항암제도 전무한 대표적인 난치암으로 분류된다. 본 발명의 일 실시예는 고형암 중 대장암, 췌장암 등에 대한 항암 효과가 우수한 화합물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 조성물은 본 발명의 해삼 생식선, 바람직하게 난소 추출물, 또는 해삼 생식선, 바람직하게 난소로부터 유래된 사포닌 화합물의 암 또는 종양의 치료, 예방, 및/또는 개선 등을 위한 신규 용도가 적용될 수 있는 분야이면 제한없이 사용될 수 있으며, 바람직하게 약학적 조성물, 또는 식품 조성물 형태로 제공될 수 있다. 바람직하게 상기 식품 조성물은 건강 기능 식품 조성물로 제공될 수 있다.
본 발명의 조성물이 약학적 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 상기 약학적 담체는 비제한적인 예시이며, 상기 종류로 한정되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분으로서 공지된 항암제를 추가로 포함할 수 있고, 목적하는 암의 치료를 위해 공지된 다른 치료와 병용될 수 있다. 다른 치료에는 화학요법, 방사선치료, 호르몬 치료, 골수 이식, 줄기-세포 대체치료, 다른 생물학적 치료, 면역치료 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 항암제의 예시에는 항암 항생제로 닥티노마이신(dactinomycin: actinomycin D), 독소루비신(doxorubicin: adriamycin), 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토크산트론(mitoxantrone), 플리카마이신(plicamycin), 마이토마이신 C(mitomycin C) 및 블레오마이신(bleomycin); 및 식물 알카로이드(plant alkaloids)로 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 토포테칸(topotecan) 및 이리도테칸(iridotecan) 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여 방식으로 적용된다. 본 발명의 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 성인 기준으로 0.001-100 ㎎/kg, 0.005-90 ㎎/kg, 0.01-80㎎/kg 범위일 수 있으며, 상기 투여량은 투여 방법, 투여 목적 등 통상적으로 고려되는 요인들에 의해 조절될 수 있으며, 본 발명의 효과를 달성할 수 있는 범위 내에서 적절히 조절될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물이 식품 조성물로 제조되는 경우, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 스테비아 추출물과 같은 천연 향미제, 또는 사카린 등의 합성 향미제를 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예는 화학식 S2, S3, S4, S5, S6, S8 및 S9로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 사포닌 화합물을 증가시켜 해삼 생식선 추출물의 암 예방, 개선 또는 치료 효과를 개선하는 방법을 제공한다. 바람직하게 상기 해삼 생식선 추출물은 해삼 난소 추출물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 해삼 생식선 추출물 또는 이로부터 유래된 사포닌 화합물을 포함하는 항암용 약학 조성물은 암세포에 대한 사멸 효과가 우수하여, 췌장암, 췌장신경내분비종양, 대장암, 담도암, 난소암, 유방암 등의 고형암 치료, 예방, 또는 개선에 유용하게 이용될 수 있다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 해삼의 서로 다른 부위를 이용하여 얻은 추출물로 췌장암 및 췌장신경세포종에서의 세포 사멸 효과를 확인한 결과를 나타낸 결과이다.
도 2는 해삼의 서로 다른 부위를 이용하여 얻은 추출물로 대장암 세포 사멸 효과를 확인한 결과이다.
도 3은 해삼 난소 추출물에서 분리한 화합물들이 췌장암 및 유방암 세포주에 대해 갖는 세포 사멸 효과를 확인한 결과이다.
도 4a는 MSS type 대장암 세포주에 대한 각 화합물별 세포 사멸 효과를 확인한 결과이고, 도 4b는 MSI-h type 대장암 세포주에 대한 각 화합물별 세포 사멸 효과를 확인한 결과이다.
도 1은 해삼의 서로 다른 부위를 이용하여 얻은 추출물로 췌장암 및 췌장신경세포종에서의 세포 사멸 효과를 확인한 결과를 나타낸 결과이다.
도 2는 해삼의 서로 다른 부위를 이용하여 얻은 추출물로 대장암 세포 사멸 효과를 확인한 결과이다.
도 3은 해삼 난소 추출물에서 분리한 화합물들이 췌장암 및 유방암 세포주에 대해 갖는 세포 사멸 효과를 확인한 결과이다.
도 4a는 MSS type 대장암 세포주에 대한 각 화합물별 세포 사멸 효과를 확인한 결과이고, 도 4b는 MSI-h type 대장암 세포주에 대한 각 화합물별 세포 사멸 효과를 확인한 결과이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
Ⅰ. 해삼 난소 추출물의 항암 효과 확인
1.
추출 부위 및 용매 농도
| 시료번호 | 추출부위 | 추출용매 | stock conc. (mg/ml) |
| 1 | Body | 100% DW | 25 |
| 2 | Body | 80% EtOH | 25 |
| 3 | Intestine | 80% EtOH | 25 |
| 4 | Intestine | 50% EtOH | 25 |
| 5 | Ovary | 80% EtOH | 25 |
| 6 | Ovary | 50% EtOH | 25 |
해삼의 본체(body), 내장 (intestine), 및 난소 (ovary)를 각각 제시된 농도의 용매로 추출하여 시료 1-6을 얻었다.
2. 해삼 추출물의 암세포 억제 효과 확인
(1) 췌장암 세포 사멸 효과
췌장암 세포주 2종(CFPAC-1 및 HPAC) 및 췌장신경내분비종양 세포주(pancreatic neuroendocrine tumor) BON-1 세포주에 대해 해당 시료의 cytotoxicity test를 진행하였다. 실험 전날 각 세포를 3~6 x 103 cells/well씩 96well plate에 seeding 후 하룻밤동안 37℃, 5% CO2 incubator에서 배양하였다. 실험 당일 각 시료를 100ug/ml가 되도록 각 배양액에 dilution 한 뒤 세포에 3일 동안 처리, 배양하였다. 3일 후 MTT assay를 통해 각 세포의 survival rate를 계산하였다. 실험은 triplication으로 2회 반복 실험 진행하였다.
도 1에서 확인할 수 있듯이, 해삼의 난소 추출물은 췌장암 세포주, 2종(CFPAC-1 및 HPAC) 및 췌장신경내분비종양에 대해 다른 부위에 비해 특히 우수한 암세포 사멸 효과가 있음을 알 수 있었다.
(2) 대장암 세포 사멸 효과
대장암 세포주 SW480, 및 SW620에 대해서도 세포를 1X103 cells/well씩 96well plate에 seeding 하여 cytotoxicity test를 진행하였으며, 이후의 실험 프로토콜은 모두 췌장암 세포주의 실험방법과 동일하다.
도 2에서 확인할 수 있듯이, 해삼의 난소 추출물(시료번호 5 및 6)은 대장암 세포주에 대해서도 해삼의 다른 부위에 비해 특히 우수한 암세포 사멸 효과가 있음을 알 수 있었다.
Ⅱ. 해삼 난소 유래 화합물의 항암 효능 확인
1. 실험 재료 및 방법
하기와 같이, Eicosapentaenoic acid 및 8종의 화합물을 준비하였다.
| Index | Stock conc.(mg/ml) |
| E1 EPA(Eicosapentaenoic acid) | 30 |
S1 |
30 |
S2 |
30 |
S3 |
30 |
S4 |
30 |
S5 |
30 |
S6 |
30 |
S8 |
30 |
S9 |
30 |
9종의 화합물 (30mg/ml in DMSO)을 -20℃에 보관한 뒤 in vitro assay에 사용하였다. 세포배양 배지는 Hyclone, Gibco 및 Invitrogen에서 구매하였고, DMSO 및 MTT powder는 Sigma aldrich에서 구매하였다. 췌장암 세포주 4종(CFPAC-1, HPAC, PANC-1 및 BxPC-3), 췌장 신경내분비 종양 세포주 1종 (BON-1), 담도암 세포주 2종 (Hucct-1 및 SNU1196), 난소암 세포주 2종 (Sk-OV3, 및 YDOV-151)및 유방암 세포주 MCF-7는 연세의료원 송시영 교수님 연구실에서 분양 받았고, 유방암 세포주 MDA-MB-231, BT-474 와 MSS 대장암 세포주인 SW620 세포주와 MSI-H 대장암 세포주인 HCT116는 한국 세포주 은행에서 분양 받았다.
CFPAC-1은 IMDM(containing 10%(v/v) fetal bovine serum(FBS) and 1%(v/v) antibiotics), HPAC 및 BON-1은 DMEM/F12(containing 10%(v/v) FBS and 1%(v/v) antibiotics), PANC-1, YDOV-151, SW620 및 HCT116은 DMEM(containing 10%(v/v) FBS and 1%(v/v) antibiotics), 나머지 세포주들은 RPMI1640(containing 10%(v/v) FBS and 1%(v/v) antibiotics) 배양액에서 배양하였다.
대장암 세포주인 SW620 및 HCT116은 각 세포를 1~2 x 103 cells/well씩 96 well plate에 seeding 하였고, 나머지 세포는 실험 전날 각 세포를 3~7 x 103 cells/well씩 96well plate에 seeding 후 하룻밤 동안 37℃ 5% CO2 incubator에서 배양하였다. 실험 당일 각 시료를 세포에 3일 동안 처리, 배양하였다. 3일 후 MTT assay (Sigma Aldrich)를 통해 각 세포의 survival rate를 계산하였다. 실험은 triplication으로 2회 이상 반복하여 진행하였고, GraphPad Prism 8로 분석하였다. 대장암 세포주에 대한 실험결과는 SPSS statistics version 20.0으로 통계 분석하였다.
2. 췌장암 및 유방암 세포 사멸능 확인
총 9종의 해삼 난소 단일 화합물에 대해 30, 10, 3, 및 1 ug/ml 의 농도로 3일동안 다양한 암세포주에 처리한 결과, 다음과 같은 결과를 얻었다. 도 3에 각 화합물별 암세포주에 대한 세포 사멸능을 평가하였다.
그 결과, E1은 전반적으로 췌장암 및 유방암 세포주 MCF-7에서 내성을 보였고, S1 화합물은 테스트했던 모든 암세포주에서 세포사멸 효과를 보이지 않았다. S2 화합물은 췌장암 세포주에서는 세포사멸 효과를 보였으나, 유방암 세포주인 MCF-7 에서는 내성을 보였으며, 따라서, S2 화합물은 췌장암 세포 사멸에 특히 효과적임을 확인하였다. S3, S4, S5, S6, S8, 및 S9 화합물은 유방암 세포주 및 췌장암 세포주 모두에 대해 세포 사멸 효과가 확인되었다.
상기와 같은 결과를 통해, S2, S3, S4, S5, S6, S8, 및 S9 화합물은 췌장암 치료, 또는 개선 효과가 있음을 알 수 있었으며, S3, S4, S5, S6, S8, 및 S9 화합물은 유방암 치료, 또는 개선 효과가 있음을 알 수 있었다.
3. 대장암 세포 사멸능 확인
총 9종의 해삼 난소 단일 화합물에 대해 30, 20, 및 10 ug/ml 의 농도로 3일동안 대장암 암세포주 2종에 처리한 결과, 다음과 같은 결과를 얻었다. 도 4a 및 도 4b에 각 화합물별 암세포주에 대한 세포 사멸능을 평가하였다. 도 4a 및 도 4b에서 확인할 수 있듯이, 해삼 난소 유래 화합물들의 대장암 세포주 SW620 및 HCT116에 대한 세포 생존능을 확인한 결과를 보여준다. 화합물 S3, S4, S5, S6, S8 및 S9는 현미부수체(microsatellite) 불안정성 MSI-high (MSI- H) 타입과 불안정성이 없는 MSS 타입 모두에서 대장암 세포주 사멸 효과가 뛰어났다. 이와 달리, E1, S1, 및 S2 화합물은 대장암 세포주 2종 모두에서 사멸 효과가 유의미하게 나타나지 않았다. 이러한 결과를 통해 해삼 난소 추출물에서 분리된 화합물의 종류에 따라 서로 다른 효과를 가질 수 있음을 알 수 있었다.
4. S2, S3 및 S9 의 암종에 따른 Cytotoxic IC50 확인
S2, S3 및 S9 세가지 단일 화합물에 대해 cytotoxic IC50 값을 구하기 위해 MTT assay 실험을 진행하였다. 췌장암 세포주 외 담도암, 난소암 및 유방암 세포주에서의 세포사멸 효과도 확인하였다. 그 결과 다음 표 3과 같은 결과를 얻었다.
| Disease | Cell name | S2 | S3 | S9 | ||||||
| MEAN | SD | N | MEAN | SD | N | MEAN | SD | N | ||
| pancreatic cancer | CFPAC-1 | 15.60 | 1.09 | 2 | 3.10 | 0.09 | 2 | 12.43 | 2.69 | 2 |
| HPAC | 16.83 | 1.77 | 2 | 3.10 | 0.09 | 2 | 11.98 | 0.16 | 2 | |
| PANC-1 | 17.55 | 0.86 | 2 | 1.80 | 0.21 | 2 | 9.81 | 0.08 | 2 | |
| BxPC3 | 14.62 | 0.16 | 2 | 1.67 | 0.03 | 2 | 5.94 | 1.39 | 2 | |
| Bile duct cancer | Hucct1 | 31.50 | 1.20 | 2 | 6.08 | 0.04 | 2 | 19.48 | 6.53 | 3 |
| SNU1196 | 33.01 | 2.37 | 2 | 6.03 | 1.28 | 2 | 17.09 | 1.19 | 2 | |
| Ovarian cancer | SK-OV3 | 29.31 | 4.58 | 3 | 5.10 | 0.61 | 2 | 17.75 | 2.21 | 2 |
| YDOV-151 | 22.62 | 3.57 | 2 | 2.98 | 0.34 | 2 | 11.73 | 2.20 | 2 | |
| Breast cancer | MDA-MB-231 | 28.62 | 1.41 | 2 | 4.32 | 0.32 | 2 | 14.73 | 0.76 | 2 |
| BT-474 | 39.54 | 5.53 | 2 | 8.04 | 0.22 | 2 | 20.41 | 3.14 | 3 | |
상기 표 3에서 확인할 수 있듯이, S2, S3, 및 S9는 모두 일정 농도 이상에서 췌장암, 담도암, 난소암 및 유방암 세포 사멸 효과를 가지므로, 췌장암, 담도암, 난소암 또는 유방암 치료, 개선에 이용될 수 있음을 알 수 있다.
한편, S2, S3 와 S9은 모두 난소암 세포주 중에서는 특히 YDOV151에 대해 비교적 높은 감수성을 나타내었다. YDOV151 세포주는 세브란스 병원 산부인과 연구실에서 구축한 ovarian mucinous cystadenocarcinoma (난소 점액성 낭포암) 세포주로, 난소 점액성 낭포암은 난소암 중에서도 희귀암으로 분류되는 암으로, 대다수 난소암을 차지하는 상피세포암과는 다른 조직학적 특성을 갖는 것으로 알려져 있다. 상기 S2, S3 와 S9은 난소 점액성 낭포암 세포주에 대해 높은 감수성을 보였다.
삼중음성유방암(Triple-negative breast cancer) 타입의 MDA-BM-231 세포주는 S2, S3 와 S9에 대해 높은 감수성을 나타내었다. 삼중음성유방암은 유방암 중 고분화, 빠른 진행, 빈번한 재발, 치료에 대한 낮은 반응율의 특성을 가진 가장 공격적인 암종이지만, 치료를 위한 알려진 타겟(예를 들어 HER2)이 없어 개발된 표적항암제도 전무한 대표적인 난치암으로 분류된다. 따라서 해삼난소 단일추출물이 난소암과 유방암 중에서도 대표적 난치암인 난소 점액성 낭포암과 삼중음성유방암에서 특이적으로 민감한 효과를 보이는 바, 상기 S2, S3 또는 S9 화합물은 암치료 용도로 이용되기 충분하다고 여겨진다.
Claims (10)
- 해삼의 생식선 추출물을 포함하는 암 예방, 개선 또는 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 생식선 추출물은 해삼 난소의 에탄올 추출물인 것을 특징으로 하는 암 예방, 개선, 또는 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 생식선 추출물은 해삼 난소의 45 내지 85% 에탄올 추출물인 것을 특징으로 하는 암 예방, 개선, 또는 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 암은 췌장암, 췌장 신경내분비종양 및 대장암으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 암인 것을 특징으로 하는 암 예방, 개선, 또는 치료용 조성물.
- 하기 화학식 S2, S3, S4, S5, S6, S8 및 S9로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 암 예방, 개선, 또는 치료용 조성물.
<화학식 S2>
<화학식 S3>
<화학식 S4>
<화학식 S5>
<화학식 S6>
<화학식 S8>
<화학식 S9> - 제5항에 있어서, 상기 암은 췌장암, 대장암, 담도암, 난소암, 및 유방암으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 암 예방, 개선, 또는 치료용 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 난소암은 난소 점액성 낭포암인 것을 특징으로 하는 암 예방, 개선, 또는 치료용 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 유방암은 삼중음성유방암인 것을 특징으로 하는 암 예방, 개선, 또는 치료용 조성물.
- 화학식 S2, S3, S4, S5, S6, S8 및 S9로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 사포닌 화합물을 증가시키는 것을 특징으로 하는, 해삼 생식선 추출물의 암 예방, 개선 또는 치료 효과를 개선하는 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 해삼 생식선 추출물은 해삼 난소 추출물인 것을 특징으로 하는 해삼 생식선 추출물의 암 예방, 개선 또는 치료 효과를 개선하는 방법.
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