KR20220112557A - 번역 억제제를 포함하는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 번역 억제제를 포함하는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 종양면역치료제 및 넌센스-매개 mRNA 분해 (Nonsense-mediated mRNA Decay, NMD)를 억제하는 번역 억제제를 포함함으로써 암 특이적 세포 독성 T 세포의 활성화를 유도하여 선택적으로 종양 세포만을 제거할 수 있는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

번역 억제제를 포함하는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물 {Pharmaceutical composition for the treatment or prevention of cancer comprising a translation inhibitor }
본 발명은 종양면역치료제 및 넌센스-매개 mRNA 분해 (Nonsense-mediated mRNA Decay, NMD)를 억제하는 번역 억제제를 포함하는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것이다.
모든 세포는 필요한 유전정보를 적당한 시기에 적당한 양을 적당한 위치에 발현하기 위해 많은 유전자 발현조절 기전을 가지고 있다. 유전자의 발현조절 기전은 사람세포에 있어서 전사, 스플라이싱 (splicing), 번역 과정 동안 필수적으로 수반되는 작용기전으로서, 정확한 유전정보를 세포 내에 발현하는 기능을 담당하고 있다.
많은 종류의 유전자 발현조절 기전 중, 특히 mRNA의 양 조절 (quality control)에 관여하는 대표적인 기전으로 넌센스-매개 mRNA 분해 (Nonsense-mediated mRNA Decay, NMD)이 잘 알려져 있다. 상기 NMD 기전은 mRNA 상에서 비정상적인 단백질 종결코돈 (Premature termination codon, 이하, 'PTC'라고 함)이 생성되었을 경우, 이 mRNA를 인식하여 최종적으로 세포 내에서 제거하는 기전이다. 또한, 상류 오픈 리딩 프레임(uORFs) 및 긴 3’ UTR을 포함하는 전사물의 분해도 담당하며, NMD는 전체 전사물의 약 10% 이상에서 발현을 조절한다고 알려져 있다.
그러나 PTC를 가지는 mRNA가 NMD기전에 의해 인식이 되지 않을 경우, mRNA는 정상길이보다 짧은 비정상적인 단백질을 발현하게 되고, 이렇게 생성된 짧은 단백질이 우성-음성 효과 (dominant-negative effect)를 보인다면 정상 단백질의 기능을 억제함으로써 세포의 기능을 저해할 수 있다. 즉, NMD 기전은 세포에게 해를 줄 수 있는 비정상적인 짧은 단백질의 발현을 mRNA 상에서 미리 인식하고 이를 제거하는 일종의 품질관리 기전에 해당한다. 따라서 품질관리 기전에 문제가 생겼을 경우, 비정상적으로 발현된 유전자는 수많은 암의 발생 및 유전질환에 직접적으로 영향을 주게 된다.
일부 비정상적인 mRNA는 NMD에 의해 분해되어야 함에도 불구하고, 분해되지 않고, 단백질로 번역되는 경우가 있는데, 이렇게 생성된 단백질은 종양 특이적 항원으로 작용할 수 있다는 연구결과도 보고되었다. 이러한 연구들은 NMD-탈출 단백질과 종양과의 관계성이 일부 보고된 것으로, NMD-탈출 단백질이 종양 발생에 기여하는지 여부 및 이를 활용한 구체적인 치료제 개발에 대한 연구는 미비한 실정이다.
최근 수년 간 암치료에서 가장 주목받고 있는 분야는 면역치료 분야이며, 이는 암세포를 직접 억제하고자 하는 기존 약물 치료법과 다르게 자체 면역 세포의 활성화를 통해 암세포를 억제하는 방식의 치료법이다. 이러한 새로운 접근 방식의 치료법은 더 이상 기존 약물을 활용한 치료법이 남아있지 않은 말기 환자 또는 표적 치료가 어려운 암 환자에게 MSI가 존재하거나 PD-L1의 발현에 의해 약물 반응이 예측될 경우 시도될 수 있다.
대표적으로 Merck 사의 pembrolizumab은 종양세포의 PD-L1과 T 세포의 PD-1 사이의 결합을 저해하여 T 세포의 활성화를 유도하여 종양세포를 사멸시키는 방식으로 작용하며, 대장암, 위암, 폐암 등 다양한 암종에서 우수한 치료효과를 나타내는 것으로 보고되었다. 현재 면역치료제 처방에 있어 약물 반응성 예측 마커는 크게 두 가지로 1) 현미부수체불안정성(microsatellite instability) 유무 또는 2) PD-L1 발현 정도이다. 면역 치료 초기에는 이러한 기준을 만족하는 환자에게 약물을 투여할 경우 좋은 반응성을 보인다고 보고되었으나 PD-L1의 경우 진단용 항체가 아직 완벽하지 않고, 일반적으로 종양세포에서의 발현이 약하기 때문에 기준의 적절성에 대한 논란이 있다. 또한, 현미부수체불안정성이 존재할 경우 면역항원이 많이 발현될 것이라는 연구 결과를 통해 선정된 기준이지만 현미부수체불안정성 존재시에도 면역항암제에 대한 반응성을 보이지 않는 경우가 많아 기준의 적절성에 대한 논의가 필요한 상태이다.
현미부수체불안정성은 대장암, 위암, 자궁내막암 등에서 나타나는 현상으로 mismatch repair (MMR) 유전자의 변이로 인해 넌센스 변이나 frameshift 변이가 발생하는 여러 유전자들을 제대로 교정하지 못하여 돌연변이 단백질 생성을 유도하는 것으로 알려져 있다. 암세포에서 발생하는 이러한 돌연변이 중 특히 frameshift 변이를 갖는 단백질은 돌연변이가 발생한 위치로부터 C-말단까지 번역 프레임이 변경되어 비정상 펩타이드가 만들어지며 이것이 종양항원으로 기능하여 T 세포가 self/non-self를 구별하는 마커로 활용되기 때문에 면역항암제 처방에 중요한 기준이 되었으며, 실제로 많은 연구를 통해 종양항원이 많이 존재하는 암종의 경우 면역치료 반응성이 좋은 것으로 보고되었다.
그러나, 현미부수체불안정성이 존재하더라도 면역치료 반응성이 없는 경우가 많은데 이는 현미부수체불안정성으로 발생한 대부분의 돌연변이 mRNA가 PTC를 포함하게 되고 전술한 NMD에 의해 분해되어 실제로는 돌연변이 단백질까지 생성되지 않기 때문이다. 따라서 T 세포가 암세포를 구별할 수 있는 마커가 소실되는 결과가 나타나게 된다.
따라서 NMD를 적절히 조절해줄 경우, NMD에 의한 돌연변이 mRNA 분해를 억제하여 돌연변이 mRNA 발현을 증가시킬 수 있기 때문에 NMD 조절 및 면역 항원 관련하여 많은 연구가 진행되었다. 그러나 NMD는 mRNA 번역에 기반하여 이루어지는 기전으로 NMD 억제제는 대부분 번역 억제제이며, 이러한 번역 억제제를 활용하여 지속적으로 NMD를 저해할 경우 돌연변이 mRNA는 증가하나 결국 번역도 저해되어 돌연변이 단백질이 생성되지 않는다. 또한 cycloheximide 등 대부분의 NMD 억제제가 임상에서 암환자에게 사용할 수 없는 약제이므로, 이러한 NMD 억제제를 활용한 연구는 임상에의 적용이 어렵다.
본 연구에서는 이러한 한계점을 극복하고자 NMD를 간헐적으로 저해하여 돌연변이 mRNA의 발현을 증가시키며, 동시에 다량의 단백질 생성 번역 과정(bulky translation)으로의 진입을 유도하여 면역항원 발현을 극대화할 수 있는 기술을 개발하였다. 또한 임상에서 암환자에게 주로 사용하는 약제인 tyrosine kinase inhibitor (TKi)를 활용한 NMD 저해를 통해 임상에서 즉시 활용 가능한 치료법을 제시하자고 한다.
한국 등록특허 제10-2149989호
본 발명은 종양면역치료제 및 번역 억제제를 포함하는 항암제 또는 NMD 억제제를 포함하는 항암 보조제를 제공하여, NMD 억제에 따라 종양항원을 증폭하여 종양면역치료제의 효과를 증대시키는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. 종양면역치료제 및 번역 억제제를 포함하고,
상기 번역 억제제는 넌센스-매개 mRNA 분해 (Nonsense-mediated mRNA Decay, NMD)를 억제하는 것인, 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
2. 위 1에 있어서, 상기 번역 억제제에 의해 상기 암 세포의 신생항원의 수 및 종류가 증가되는, 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
3. 위 1에 있어서, 상기 종양면역치료제는 종양백신, 면역보조제, 면역 체크포인트 억제제, 세포치료제로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
4. 위 3에 있어서, 상기 세포치료제는 T 세포, B 세포, 자연 살해 세포(NK 세포), 자연 살해 T 세포(NKT 세포), 비만 세포 및 골수 유래 식세포로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
5. 위 1에 있어서, 상기 번역 억제제는 MAPK (mitogen-activated protein kinase) 억제제인, 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
6. 위 5에 있어서, 상기 MAPK 억제제는 RTK(Receptor tyrosine kinase) 억제제, RAS 억제제, RAF 억제제, MEK 억제제, ERK 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
7. 위 1에 있어서, 상기 종양면역치료제 및 상기 번역 억제제는 동시에 또는 순차적으로 투여되는, 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
8. 위 1에 있어서, 상기 번역 억제제는 상기 종양면역치료제보다 먼저 투여되는, 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
9. 위 8에 있어서, 상기 종양면역치료제는 상기 번역 억제제가 투여된 후 충분한 시간이 경과하여 상기 암 세포의 신생항원의 수 및 종류가 충분히 증가된 후 투여되는 것인, 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
10. 위 1에 있어서, 상기 암은 유방암, 난소암, 대장암, 위암, 간암, 췌장암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS, central nervous system) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
11. 넌센스-매개 mRNA 분해 (Nonsense-mediated mRNA Decay, NMD)를 억제하는 번역 억제제를 포함하는 항암 보조제.
12. 위 11에 있어서, 상기 번역 억제제에 의해 상기 암 세포의 신생항원의 수 및 종류가 증가되는, 항암 보조제.
13. 위 11에 있어서, 상기 번역 억제제는 MAPK (mitogen-activated protein kinase) 억제제인, 항암 보조제.
14. 위 13에 있어서, 상기 MAPK 억제제는 RTK(Receptor tyrosine kinase) 억제제, RAS 억제제, RAF 억제제, MEK 억제제, ERK 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 항암 보조제.
15. 위 11에 있어서, 상기 번역 억제제는 항암제와 동시에 또는 순차적으로 투여되는, 항암 보조제.
16. 위 11에 있어서, 상기 번역 억제제는 항암제보다 먼저 투여되는, 항암 보조제.
17. 위 16에 있어서, 상기 항암제는 상기 번역 억제제가 투여된 후 충분한 시간이 경과하여 상기 암 세포의 신생항원의 수 및 종류가 충분히 증가된 후 투여되는 것인, 항암 보조제.
18. 위 11에 있어서, 상기 암은 유방암, 난소암, 대장암, 위암, 간암, 췌장암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 항암 보조제.
19. 암 세포에 넌센스-매개 mRNA 분해 (Nonsense-mediated mRNA Decay, NMD)를 억제하는 번역 억제제를 처리하는 단계; 및 상기 번역 억제제를 제거하는 단계를 포함하는 신생항원의 증폭 방법.
20. 위 19에 있어서, 상기 암은 유방암, 난소암, 대장암, 위암, 간암, 췌장암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS, central nervous system) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 신생항원의 증폭 방법.
21. 위 19에 있어서, 상기 번역 억제제는 MAPK (mitogen-activated protein kinase) 억제제인, 신생항원의 증폭 방법.
22. 위 21에 있어서, 상기 MAPK 억제제는 RTK(Receptor tyrosine kinase) 억제제, RAS 억제제, RAF 억제제, MEK 억제제, ERK 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 신생항원의 증폭 방법.
본 발명은 TKi (Tyrosine Kinase inhibitor) 기반 번역 억제제를 처리하여 NMD를 억제했다가, 처리한 번역 억제제를 제거하여 NMD 억제에 의해 분해되지 못한 mRNA로부터 단백질이 생성되도록 유도하는 종양항원 증폭방법에 관한 것이다.
본 발명의 종양항원 증폭방법에서 처리하는 번역 억제제는 종류 무관하게 모든 NMD 기질 mRNA를 표적으로 하는바, 특정 단백질에 국한되지 않고, NMD 탈출 단백질을 생성하도록 유도할 수 있기 때문에 모든 종양에서 일반적 면역치료 병용요법으로 사용이 가능하다.
본 발명에 의해 생성된 종양항원은 암 환자 체내의 암 특이적 세포 독성 T 세포를 활성화 시켜 종양 세포를 인식하여 파괴하는 효과를 나타낼 수 있고, 기존의 면역항암제와 함께 사용하여 본래의 항암 효과를 극대화하는 효과를 나타낼 수 있다.
도 1은 β-globin 리포터 벡터를 도식화한 것으로, 조기 종결 코돈을 가진 P66과 정상적인 종결 코돈을 가진 WT의 베타글로빈 리포터 벡터를 나타내었다.
도 2는 전반적인 실험 디자인에 관한 것으로, 번역 억제제(사이클로헥사마이드) 처리 2시간 경과 후 wash-off 및 프로테아제 억제제를 3시간 처리한 후 세포를 수확하는 전반적인 실험 계획을 표시하였다.
도 3은 Translation 저해에 따른 단백질의 발현을 확인한 것으로, 간헐적(억제 일정 시간 후 wash-off) 번역 억제에 따른 단백질 발현 정도를 확인한 결과이다. 또한 간헐적 번역 억제로 인한 단백질 증가가 mRNA의 번역 과정 중 단백질을 대량 생산하는 과정인 bulky translation 과정에 의해 이루어 진다는 사실을 보여주는 결과이다.
도 4는 번역 억제에 따른 mRNA 발현 정도를 확인한 결과이다.
도 5는 번역 억제제로서, PI3K inhibitor 또는 MEK inhibitor를 처리한 후 wash-off한 경우, 돌연변이형 단백질(neoantigen)의 발현이 증가하는 것을 확인한 결과이다. 또한, MAPK 신호전달계 저해를 유도할 경우 번역 과정 중 신장 과정이 적절히 저해됨을 보여주는 결과이다.
도 6은 MEK inhibitor 처리하지 않았을 경우 대비 처리한 경우, 돌연변이 단백질의 생성이 증가된 것을 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 종양면역치료제 및 번역 억제제를 포함하고, 상기 번역 억제제는 넌센스-매개 mRNA 분해 (Nonsense-mediated mRNA Decay, NMD)를 억제하는 것인, 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다:
상기 "종양면역치료제"는 신체의 면역기능을 이용하여 종양을 치료하는 것으로, 종양면역치료는 단클론항체, 사이토카인 또는 면역세포와 같은 체외에서 만들어진 면역성분을 투여함으로써 체내 면역기능의 역할을 하거나 또는 전반적인 체내 면역기능을 자극할 수 있는 물질을 투여하여 종양에 대한 면역반응을 유도하고 이를 통하여 항암 효과를 나타낼 수 있으며, 종양면역치료제는 예를 들면 암 백신치료제 (cancer vaccine therapy), 단클론항체 치료제 (monoclonal antibody therapy), 입양면역 치료제 (adoptive cell therapy), 면역관문억제제 (immune checkpoint inhibitor) 또는 세포치료제 (cell therapy)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 "세포치료제"는 세포를 환자에게 직접 주입하는 치료법에 사용하는 세포를 말하며, 상기 세포는 예를 들면 T 세포, B 세포, 자연 살해 세포(NK 세포), 자연 살해 T 세포(NKT 세포), 비만 세포 및 골수 유래 식세포일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 "번역 억제제"는 리보솜이 mRNA를 스캔하면서 이동하는 과정을 방해하여 단백질 합성을 억제하는 물질로 신생항원의 수 및 종류를 증가시키는 것이면 되는 것이고, 번역은 MAPK 신호전달체계에 조절을 받기 때문에 MAPK 신호전달체계를 억제하게 되면, 번역이 억제되는 효과가 나타난다. 즉, MAPK 억제제는 번역 억제제의 기능을 수행할 수 있는 것이다. MAPK 신호전달체계의 주요 구성요소는 receptor tyrosine kinase, G-단백질 (RAS), MAPKKK (RAF), MAPKK (MEK), MAPK (ERK) 패밀리로, 각각의 주요 구성 요소를 표적으로 하는 억제제는 MAPK 신호전달체계를 억제할 수 있을 뿐만 아니라, 더 나아가 번역을 억제할 수 있다. 따라서, 비수용체/수용체 타이로신 키나아제 억제제의 경우, EGFR, VEGFR, PDGFR, Bcr-Abl, c-Src, c-SCT, c-kit을 표적으로 할 수 있으며, 억제제의 종류는 예를 들면 Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Sunitinib, Sorafenib, Nilotinib, Dasatinib, Imatinib일 수 있고; G-단백질의 경우, Ras를 표적으로 할 수 있으며, 억제제의 종류는 예를 들면 Tipifarnib일 수 있고; MAPKKK의 경우, Raf를 표적으로 할 수 있으며, 억제제의 종류는 예를 들면 Sorafenib일 수 있고; MAPKK의 경우, MEK1/2, MEK5를 표적으로 할 수 있으며, 억제제의 종류는 예를 들면 Trametinib, U0126, PD184352, AZD6244, BIX02188, BIX02189일 수 있고; MAPK의 경우, p38을 표적으로 할 수 있으며, 억제제의 종류는 예를 들면 SB203580, SB202190, BIRB-796일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 "넌센스-매개 mRNA 분해 (Nonsense-mediated mRNA Decay, NMD)"는 기능이 떨어지거나 비정상적으로 생산된 RNA를 분해하여 제거하는 기작으로 세포 내 RNA상태를 일정하게 유지시키는 품질관리 기전이다.
상기 "신생항원"은 넌센스-매개 mRNA 분해(NMD) 기전에 의해 분해되어야 하나, NMD 기전이 제대로 작동하지 못함으로 인해 비정상적으로 생산되어 발현되는 신생물 또는 과량으로 발현된 산물 (비정상 펩타이드를 포함하는 돌연변이 단백질)을 의미한다. 신생항원은 면역 세포에 의해 인식되어 면역 세포 활성화를 유도하여 종양 세포를 제거할 수 있는 효과를 극대화시킬 수 있다. 신생항원은 인간에서 밝혀진 frameshift 돌연변이를 가지며, 그러한 frame 변화로 인해 조기종결코돈이 발생하는 모든 유전자일 수 있으며, 예를 들면 현미부수체불안정성 대장암에서 빈번하게 frameshift 돌연변이가 발견되는 MSH3, HMMR, BAX, SEC63, ASH1L, DENND1C, ERCC5, MCHR2, SLAMF1, TBC1D23, ANKRD49, BEND5, GINS1, KIAA1919, SFRS12IP1, SYCP3, ABCF1, MSH6, Rad50, PRKWNK1, RFC3 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 "암"은 체외 또는 체내의 과도 증식성 세포 성장을 특징으로 하는 광범위한 병증 유형을 의미하며, 양성 또는 악성 종양을 포함하는 다양한 이상 성장물, 다양한 증식 등을 포함한다. 암은 예를 들면 암은 유방암, 뇌교종 , 혈액암, 결장암, 직장암, 신장 세포 암종, 간암, 폐암, 소장암, 식도암, 흑색종, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문암, 위암, 고환암, 자궁암, 수란관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 음문암, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 아동 고형 종양, 방광암, 신장 또는 수뇨관암, 신우암, 중추 신경계(CNS) 종양, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관 신생, 척추 종양, 뇌간 신경 교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피 모양 암종, 편평 세포 암종, T 세포 림프종, 환경적으로 유발된 암, 상기 암의 조합 및 상기 암의 전이성 병소일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "예방"은 암 또는 종양을 억제시키거나 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다.
용어 "치료"는 암 또는 종양 의심 및 발병 개체의 증상이 호전 되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 말한다.
용어 "개체"란 조영제 유발 신독성이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미한다. 구체적인 예로, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
본 발명 약학 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태일 수 있다.
본 발명 약학 조성물은 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 주사제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명 약학 조성물은 유효성분을 단독으로 포함하거나, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등일 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다.
본 발명 약학 조성물의 제형은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있으며, 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조될 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조될 수 있다. 또한, 본 발명 약학 조성물의 제형은 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제조될 수 있다.
제제화를 위한 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 또는 방부제 등일 수 있다.
본 발명 약학 조성물의 투여 경로는 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명 본 발명 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여 시 피부 외용 또는 복강 내 주사, 직장 내 주사, 피하 주사, 정맥 주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 주입방식이 선택될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
예를 들어, 본 발명 약학 조성물은 1일 0.0001 mg 내지 1000mg/kg 또는 0.001mg 내지 500mg/kg으로 투여될 수 있다. 본 발명 약학 조성물의 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한 본 발명은 넌센스-매개 mRNA 분해 (Nonsense-mediated mRNA Decay, NMD)를 억제하는 번역 억제제를 포함하는 항암 보조제를 제공한다:
상기 "넌센스-매개 mRNA 분해 (Nonsense-mediated mRNA Decay, NMD)"는 기능이 떨어지거나 비정상적으로 생산된 RNA를 분해하여 제거하는 기작으로 세포 내 RNA상태를 일정하게 유지시키는 품질관리 기전이다.
상기 "번역 억제제"는 리보솜이 mRNA를 스캔하면서 이동하는 과정을 방해하여 단백질 합성을 억제하는 물질로 신생항원의 수 및 종류를 증가시키는 것이면 되는 것이고, 번역은 MAPK 신호전달체계에 조절을 받기 때문에 MAPK 신호전달체계를 억제하게 되면, 번역이 억제되는 효과가 나타난다. 즉, MAPK 억제제는 번역 억제제의 기능을 수행할 수 있는 것이다. MAPK 신호전달체계의 주요 구성요소는 receptor tyrosine kinase, G-단백질 (RAS), MAPKKK (RAF), MAPKK (MEK), MAPK (ERK) 패밀리로, 각각의 주요 구성 요소를 표적으로 하는 억제제는 MAPK 신호전달체계를 억제할 수 있을 뿐만 아니라, 더 나아가 번역을 억제할 수 있다. 따라서, 비수용체/수용체 타이로신 키나아제 억제제의 경우, EGFR, VEGFR, PDGFR, Bcr-Abl, c-Src, c-SCT, c-kit을 표적으로 할 수 있으며, 억제제의 종류는 예를 들면 Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Sunitinib, Sorafenib, Nilotinib, Dasatinib, Imatinib일 수 있고; G-단백질의 경우, Ras를 표적으로 할 수 있으며, 억제제의 종류는 예를 들면 Tipifarnib일 수 있고; MAPKKK의 경우, Raf를 표적으로 할 수 있으며, 억제제의 종류는 예를 들면 Sorafenib일 수 있고; MAPKK의 경우, MEK1/2, MEK5를 표적으로 할 수 있으며, 억제제의 종류는 예를 들면 Trametinib, U0126, PD184352, AZD6244, BIX02188, BIX02189일 수 있고; MAPK의 경우, p38을 표적으로 할 수 있으며, 억제제의 종류는 예를 들면 SB203580, SB202190, BIRB-796일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 MAPK(mitogen-activated protein kinase) pathway는 세포가 성장인자, 사이토카인, 호르몬 등의 각종 마이토겐에 의해 자극을 받아 활성화되고, 세포 성장과 분화에 필수적인 역할을 수행하는 신호전달 체계이다. 이 MAPK 신호전달체계는 번역 (단백질 합성)의 개시(Initiation), 신장(Elongation), 종결(Termination) 단계 중 개시 및 신장 단계를 조절하는 대표적 조절자로 알려져 있다.
상기 "항암 보조제"는 항암제의 항암효과를 개선, 향상 또는 증대시킬 수 있는 제제로서, 그 자체로는 항암활성을 나타내지 않으나 항암제와 함께 사용될 경우, 상기 항암제의 항암효과를 개선, 향상 또는 증대시킬 수 있는 제제일 수 있다. 또한, 농도-의존적인 항암 활성을 나타내는 제제를 그 자체로는 항암활성을 나타내지 않은 수준으로 항암제와 함께 사용할 경우, 상기 항암제의 항암효과를 개선, 향상 또는 증대시킬 수 있는 제제일 수 있다.
또한 본 발명은 암 세포에 넌센스-매개 mRNA 분해 (Nonsense-mediated mRNA Decay, NMD)를 억제하는 번역 억제제를 처리하는 단계; 및 상기 번역 억제제를 제거하는 단계를 포함하는 신생항원의 증폭 방법을 제공한다:
상기 "넌센스-매개 mRNA 분해 (Nonsense-mediated mRNA Decay, NMD)"는 기능이 떨어지거나 비정상적으로 생산된 RNA를 분해하여 제거하는 기작으로 세포 내 RNA상태를 일정하게 유지시키는 품질관리 기전이다.
상기 "번역 억제제"는 리보솜이 mRNA를 스캔하면서 이동하는 과정을 방해하여 단백질 합성을 억제하는 물질로 신생항원의 수 및 종류를 증가시키는 것이면 되는 것이고, 번역은 MAPK 신호전달체계에 조절을 받기 때문에 MAPK 신호전달체계를 억제하게 되면, 번역이 억제되는 효과가 나타난다. 즉, MAPK 억제제는 번역 억제제의 기능을 수행할 수 있는 것이다. MAPK 신호전달체계의 주요 구성요소는 receptor tyrosine kinase, G-단백질, MAPKKK, MAPKK, MAPK 패밀리로, 각각의 주요 구성 요소를 표적으로 하는 억제제는 MAPK 신호전달체계를 억제할 수 있을 뿐만 아니라, 더 나아가 번역을 억제할 수 있다. 따라서, 비수용체/수용체 타이로신 키나아제 억제제의 경우, EGFR, VEGFR, PDGFR, Bcr-Abl, c-Src, c-SCT, c-kit을 표적으로 할 수 있으며, 억제제의 종류는 예를 들면 Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Sunitinib, Sorafenib, Nilotinib, Dasatinib, Imatinib일 수 있고; G-단백질의 경우, Ras를 표적으로 할 수 있으며, 억제제의 종류는 예를 들면 Tipifarnib일 수 있고; MAPKKK의 경우, Raf를 표적으로 할 수 있으며, 억제제의 종류는 예를 들면 Sorafenib일 수 있고; MAPKK의 경우, MEK1/2, MEK5를 표적으로 할 수 있으며, 억제제의 종류는 예를 들면 Trametinib, U0126, PD184352, AZD6244, BIX02188, BIX02189일 수 있고; MAPK의 경우, p38을 표적으로 할 수 있으며, 억제제의 종류는 예를 들면 SB203580, SB202190, BIRB-796일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 번역 억제제를 처리하는 단계에서 번역 억제제 농도는 0.01ug/ml 내지 1mg/ml, 0.01 내지 800ug/ml, 0.1 내지 500ug/ml, 1 내지 400ug/ml, 5 내지 300ug/ml, 10 내지 200ug/ml, 50 내지 200ug/ml, 100 내지 300ug/ml으로 배지에 희석되어 처리되는 것일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
번역 억제제의 처리 시간은 예를 들면 30분 내지 12시간, 1시간 내지 6시간, 2시간 내지 6시간, 3시간 내지 6시간, 2시간 내지 4시간, 또는 3시간 내지 4시간일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 번역 억제제를 제거하는 단계는 번역 억제제를 포함하는 배지를 번역 억제제를 포함하지 않는 배지로 교체하는 단계로 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

Claims (22)

  1. 종양면역치료제 및 번역 억제제를 포함하고,
    상기 번역 억제제는 넌센스-매개 mRNA 분해 (Nonsense-mediated mRNA Decay, NMD)를 억제하는 것인, 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 번역 억제제에 의해 상기 암 세포의 신생항원의 수 및 종류가 증가되는, 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 종양면역치료제는 종양백신, 면역보조제, 면역 체크포인트 억제제, 세포치료제로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 세포치료제는 T 세포, B 세포, 자연 살해 세포(NK 세포), 자연 살해 T 세포(NKT 세포), 비만 세포 및 골수 유래 식세포로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 번역 억제제는 MAPK (mitogen-activated protein kinase) 억제제인, 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 MAPK 억제제는 RTK(Receptor tyrosine kinase) 억제제, RAS 억제제, RAF 억제제, MEK 억제제, ERK 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 종양면역치료제 및 상기 번역 억제제는 동시에 또는 순차적으로 투여되는, 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 번역 억제제는 상기 종양면역치료제 보다 먼저 투여되는, 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 종양면역치료제는 상기 번역 억제제가 투여된 후 충분한 시간이 경과하여 상기 암 세포의 신생항원의 수 및 종류가 충분히 증가된 후 투여되는 것인, 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 암은 유방암, 난소암, 대장암, 위암, 간암, 췌장암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS, central nervous system) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  11. 넌센스-매개 mRNA 분해 (Nonsense-mediated mRNA Decay, NMD)를 억제하는 번역 억제제를 포함하는 항암 보조제.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 번역 억제제에 의해 상기 암 세포의 신생항원의 수 및 종류가 증가되는, 항암 보조제.
  13. 청구항 11에 있어서, 상기 번역 억제제는 MAPK (mitogen-activated protein kinase) 억제제인, 항암 보조제.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 MAPK 억제제는 RTK(Receptor tyrosine kinase) 억제제, RAS 억제제, RAF 억제제, MEK 억제제, ERK 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 항암 보조제.
  15. 청구항 11에 있어서, 상기 번역 억제제는 항암제와 동시에 또는 순차적으로 투여되는, 항암 보조제.
  16. 청구항 11에 있어서, 상기 번역 억제제는 항암제보다 먼저 투여되는, 항암 보조제.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 항암제는 상기 번역 억제제가 투여된 후 충분한 시간이 경과하여 상기 암 세포의 신생항원의 수 및 종류가 충분히 증가된 후 투여되는 것인, 항암 보조제.
  18. 청구항 11에 있어서, 상기 암은 유방암, 난소암, 대장암, 위암, 간암, 췌장암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 항암 보조제.
  19. 암 세포에 넌센스-매개 mRNA 분해 (Nonsense-mediated mRNA Decay, NMD)를 억제하는 번역 억제제를 처리하는 단계; 및 상기 번역 억제제를 제거하는 단계를 포함하는 신생항원의 증폭 방법.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 암은 유방암, 난소암, 대장암, 위암, 간암, 췌장암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS, central nervous system) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 신생항원의 증폭 방법.
  21. 청구항 19에 있어서, 상기 번역 억제제는 MAPK (mitogen-activated protein kinase) 억제제인, 신생항원의 증폭 방법.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 MAPK 억제제는 RTK(Receptor tyrosine kinase) 억제제, RAS 억제제, RAF 억제제, MEK 억제제, ERK 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 신생항원의 증폭 방법.
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