KR20220111693A - 알칼리성 포스파타제 폴리펩티드 및 이의 이용 방법 - Google Patents

알칼리성 포스파타제 폴리펩티드 및 이의 이용 방법 Download PDF

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KR20220111693A
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alkaline phosphatase
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발터 씨. 푀그틀리
미카엘 바라넬로
키스 부샤르
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알렉시온 파마슈티칼스, 인코포레이티드
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Abstract

용해성 알칼리성 포스파타제를 포함하는 폴리펩티드, 이의 돌연변이체, 단편, 융합 단백질, 및 골 무기질화 장애, 예컨대 저인산효소증(HPP) 및 이의 증상을 치료하기 위한 이의 이용 방법을 특징으로 한다. 폴리펩티드는 자연 발생 알칼리성 포스파타제(ALP)로부터 유래된 용해성 알칼리성 포스파타제(sALP) 또는 이의 단편을 포함한다.

Description

알칼리성 포스파타제 폴리펩티드 및 이의 이용 방법
저인산효소증(hypophosphatasia; HPP)은 가장 중증 형태의 질병의 경우에 100,000명의 출생당 1명의 발병률을 갖는 희귀한 유전성 골격 질병이다. 장애는 전형적으로 조직-비특이적 알칼리성 포스파타제(TNSALP)를 코딩하는 유전자에서의 기능 상실 돌연변이로부터 초래된다. HPP는 조기 치아 소실로부터 자궁내 골 무기질화의 거의 완전한 부재까지 주목할 만한 범위의 증상 및 중증도를 나타낸다. HPP의 제시는 환자들 간에 현저하게 달라지며, 또한 환자 연령 간에 현저하게 달라진다. HPP를 갖는 많은 환자는 골격 변화, 짧은 신장, 만성 통증, 하지 통증, 근력 저하(muscle weakness), 보행 장애 및 조기 비외상성 치아 소실을 나타낸다.
TNSALP의 용해성 단편을 포함하는 재조합으로 생성된 효소 대체 요법(ERT)인, 아스포타제 알파(asfotase alfa)(STRENSIQ®, 알렉시온 파마슈티컬즈, 인코포레이티드(Alexion Pharmaceuticals, Inc.))는 HPP 환자에 이용 가능한 처음의 ERT이다. 아스포타제 알파는 골 무기질화 및 밀도, 및 호흡 및 운동 기능, 인지 발달 및 근력의 개선에 의해 입증되는 바와 같이 가장 중증의 형태의 HPP에서 변화 효과를 보였다(문헌[Whyte et al., New Engl. J. Med. 366:904-913, 2012]). 아스포타제 알파의 안전성 및 치료적 이익이 입증된 바 있지만, 특히 소아 환자에서 다수의 주사 요법의 순응이 난제일 수 있다. 주 3회 내지 6회의 피하 투여의 가장 흔한 부작용은 주사 부위 반응(즉, 소양증, 통증 및 홍반)이다. 따라서, 예를 들어, 투여 부피 및 빈도를 감소시키고 순응도를 증가시킴으로써 삶의 질을 개선시키기 위한 개선이 바람직할 것이다. 따라서, HPP 및 관련 골 무기질화 장애를 치료하기 위한 새로운 조성물 및 방법이 유리할 것이다.
일 양태에서, 자연 발생 알칼리성 포스파타제에 비하여 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 재조합 알칼리성 포스포타제를 포함하는 폴리펩티드를 특징으로 한다. 돌연변이는 적어도 하나의 돌연변이가 없는 자연 발생 알칼리성 포스파타제에 비하여 적어도 하나의 활성 또는 약동학적(PK) 특성을 개선시킬 수 있다.
자연 발생 알칼리성 포스파타제는 조직 비-특이적 알칼리성 포스파타제(TNSALP), 태반 알칼리성 포스파타제(PALP), 생식세포 계열 알칼리성 포스파타제(GALP) 또는 장관 알칼리성 포스파타제(IALP)일 수 있다. TNSALP는 포유동물 TNSALP(예를 들어, 인간, 고릴라, 마우스, 토끼, 침팬지, 사이노몰구스 마카크(cynomolgus macaque), 레서스 마카크(rhesus macaque), 오랑우탄, 개코원숭이, 랫트, 소, 염소 또는 라마 TNSALP)일 수 있다. 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 1 내지 491에 대하여 적어도 85%(예를 들어, 90%, 95%, 97%, 99% 또는 100%) 서열 동일성을 가질 수 있다.
적어도 하나의 돌연변이는 SEQ ID NO: 1에 비하여 E108X, M384X, L385X, N213X 및 N286X로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, X는 임의의 아미노산이다. 적어도 하나의 돌연변이는 SEQ ID NO: 1에 비하여 E108S, E108T, E108Q, E108M, E108K, E108L, M384R, L385T, N213Q 및 N286Q로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 재조합 알칼리성 포스파타제는 SEQ ID NO: 1에 비하여 E108S, E108T, E108Q, E108M, E108K, E108L, M384R, L385T, N213Q 및 N286Q로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 2개, 3개, 4개 또는 5개의 돌연변이를 가질 수 있다. 예를 들어, 재조합 알칼리성 포스파타제는 SEQ ID NO: 1에 비하여 E108M, N213Q 및 N286Q 돌연변이를 가질 수 있다. 재조합 알칼리성 포스파타제는 SEQ ID NO: 1에 비하여 E108A 돌연변이를 갖지 않을 수 있다.
적어도 하나의 활성 또는 약동학적(PK) 특성을 개선시키는 본원에 기재된 ALP 내의 적어도 하나의 돌연변이는 효소의 특정 영역 내에 존재할 수 있다. 돌연변이는 알칼리성 포스파타제의 엑토도메인에 존재할 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 크라운 도메인, 촉매 도메인 또는 이량체화 도메인에 존재할 수 있다. 돌연변이는 포함된다면, GPI 앵커 도메인에 존재할 수 있다. 폴리펩티드는 인간 TNSALP의 아미노산 1 내지 491 또는 1 내지 486, 또는 정렬 및/또는 서열 상동성에 기초하여 유사한 ALP 위치 내에 존재하는 돌연변이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 1에 비하여 위치 1 내지 491, 1 내지 486, 25 내지 475, 25 내지 240, 50 내지 400, 50 내지 350 및/또는 100 내지 300 내에 돌연변이를 가질 수 있다. 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 1에 비하여 위치 100 내지 125, 100 내지 110, 200 내지 225, 210 내지 220, 275 내지 300, 280 내지 290, 425 내지 450 및/또는 425 내지 435 내에 돌연변이를 가질 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 1에 비하여 위치 108, 213, 286 및/또는 429 사이에 돌연변이를 가질 수 있다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 ALP의 서열 내에 존재하며, 돌연변이는 ALP의 N- 또는 C-말단 도메인에 존재하는 비-천연 아미노산의 스트레치가 아니다.
자연 발생 알칼리성 포스파타제는 IALP(예를 들어, 포유동물 IALP, 예컨대 골릴라, 침팬지, 사이노몰구스 마카크, 레서스 마카크, 랫트, 소, 염소, 라마 또는 인간 IALP)일 수 있다. 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 4의 아미노산 1 내지 486에 대하여 적어도 85%(예를 들어, 90%, 95%, 97%, 99% 또는 100%) 서열 동일성을 가질 수 있다. 재조합 알칼리성 포스파타제는 SEQ ID NO: 4에 비하여 W245X 돌연변이를 가질 수 있으며, X는 상이한 종 유래의 임의의 자연 발생 보존된 아미노산이다. 재조합 알칼리성 포스파타제는 SEQ ID NO: 4에 비하여 W245R 돌연변이를 가질 수 있다. 재조합 알칼리성 포스파타제는 SEQ ID NO: 4에 비하여 C481X 돌연변이를 가질 수 있으며, X는 임의의 비-티올 함유 아미노산이다. 재조합 알칼리성 포스파타제는 SEQ ID NO: 4에 비하여 C481G 돌연변이를 가질 수 있다.
재조합 알칼리성 포스파타제는 공통 N-결합 글리코실화 부위에서 돌연변이를 가질 수 있다. 공통 N-결합 글리코실화 부위는 서열 아스파라긴-X-Z를 갖는 모티프를 포함하며, X는 P를 제외한 임의의 아미노산이며, Z는 S 또는 T를 제외한 임의의 아미노산이다. 아스파라긴 부위는 글루타민 잔기로 돌연변이될 수 있다.
재조합 알칼리성 포스파타제는 SEQ ID NO: 4에 비하여 S429Q, S429H, S429E 및 S429D로 이루어진 군으로부터 선택되는 돌연변이를 가질 수 있다. 재조합 알칼리성 포스파타제는 SEQ ID NO: 4에 비하여 S428R, S428Q 및 S428D로 이루어진 군으로부터 선택되는 돌연변이를 가질 수 있다.
재조합 알칼리성 포스파타제는 SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열의 적어도 50개(예를 들어, 적어도 100개, 150개, 200개, 250개, 300개, 350개, 400개, 450개 이상)의 아미노산에 대하여 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 가질 수 있다.
돌연변이에 의해 개선되는 적어도 하나의 활성은 증가된 촉매적 활성, 증가된 온도 안정성, 증가된 아연 결합, 아연 고갈된 완충제 중의 활성의 유지, 5.0 내지 7.5의 pH에서의 활성의 유지, 감소된 이량체화, 감소된 응집 및 증가된 제조성(manufacturability)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 증가된 촉매적 활성은 피리독살 5-포스페이트 및/또는 피로인산염의 증가된 가수분해를 포함할 수 있다. 증가된 촉매적 활성은 자연 발생 알칼리성 포스파타제의 활성보다 약 2배 내지 약 30배 더 나을 수 있다. 돌연변이에 의해 개선되는 적어도 하나의 PK 특성은 증가된 기질 특이성, 고유 기질에 대한 증가된 활성, 인공 기질에 대한 증가된 활성, 고유 기질에 대한 감소된 Km 및 용량당 증가된 곡선 아래 면적(AUC)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예시적인 인공 기질은 4-메틸움벨리페릴 포스페이트(4-MUP), 움벨리페론 포스페이트 및 파라니트로페닐 포스페이트(pNPP)이며, 예시적인 고유 기질은 피리독살-5'-포스페이트, PLP 및 PEA이다.
일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 영역 Y를 추가로 포함할 수 있으며, Y는 적어도 하나의 아미노산의 아미노산 서열이다. Y는 단편 결정화 가능 영역(Fc)일 수 있다. Fc 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4, 또는 이의 키메라를 포함할 수 있다. 예를 들어, Fc 영역은 IgG2/4 키메라를 포함할 수 있다. Fc 영역은 SEQ ID NO: 253의 서열을 포함할 수 있거나, 이에 대하여 적어도 85%(예를 들어, 90%, 95%, 97%, 99% 또는 100%) 서열 동일성을 가질 수 있다.
폴리펩티드는 추가로 골 표적화 모이어티를 포함할 수 있다. ALP, 골 표적화 모이어티 및 Y 영역을 포함하는 폴리펩티드는 구조 Z-ALP-Y-Xn을 가질 수 있으며, Y는 적어도 하나의 아미노산의 아미노산 서열이며; Z는 부재하거나, 적어도 하나의 아미노산의 아미노산 서열이며; Xn은 폴리 아스파르트산염(Dn), 폴리 글루탐산염(En), 폴리(아스파르트산염-알라닌-아스파르트산염)(DAD)n, 폴리 (아스파르트산염-아스파르트산염-세린)(DDS)n, 폴리 (아스파르트산염-세린-세린)(DSS)n, 폴리 (글루탐산염-글루탐산염-세린)(EES)n 및 VHH로 이루어진 군으로부터 선택되는 골-표적화 모이어티이며, n=1 내지 50이며; ALP는 재조합 알칼리성 포스파타제이다.
폴리펩티드는 구조 Y-ALP-Z-Xn 또는 이의 임의의 위상학적 순열(예를 들어, Xn-Y-ALP-Z 및 Y-Xn-ALP-Z)을 가질 수 있다.
폴리펩티드는 SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나(예를 들어, SEQ ID NO: 72, 123, 155 또는 177 중 어느 하나)에 대하여 적어도 85%(예를 들어, 적어도 90%, 95%, 97%, 99% 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 72, 123, 155 또는 177 중 어느 하나의 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 폴리펩티드는 표 1에 열거된 임의의 sALP 촉매 도메인, Fc IgG 아이소타입(isotype) 또는 골 표적화 모이어티 및 이의 위상학적 순열을 포함할 수 있다. 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 123에 대하여 적어도 85%(예를 들어, 적어도 90%, 95%, 97%, 99% 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 123을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다.
폴리펩티드는 SEQ ID NO: 177에 대하여 적어도 85%(예를 들어, 적어도 90%, 95%, 97%, 99% 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 177을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다.
폴리펩티드는 SEQ ID NO: 260 또는 261에 대하여 적어도 85%(예를 들어, 90%, 95%, 97%, 99% 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 260의 서열을 포함하거나, 이로 이루어질 수 있다. 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 261의 서열을 포함하거나, 이로 이루어질 수 있다.
폴리펩티드는 분비 신호 펩티드를 포함할 수 있다. 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 263 또는 264에 대하여 적어도 85%(예를 들어, 90%, 95%, 97%, 99% 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 263의 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 264의 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다.
일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 이량체이다. 대안적으로, 폴리펩티드는 단량체일 수 있다.
또한, 알칼리성 포스파타제 및 단편 결정화 가능(Fc) 영역을 포함하는 폴리펩티드를 특징으로 하며, Fc 영역은 IgG2/4 키메라이다. Fc 영역은 SEQ ID NO: 253의 서열을 포함하거나, 이에 대하여 적어도 85%(예를 들어, 90%, 95%, 97%, 99% 또는 100%) 서열 동일성을 가질 수 있다. 재조합 알칼리성 포스파타제는 TNSALP, IALP, 태반 알칼리성 포스파타제(PALP) 및 생식세포 계열 알칼리성 포스파타제(GALP)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 재조합 알칼리성 포스파타제는 포유동물 알칼리성 포스파타제(예를 들어, 인간, 고릴라, 마우스, 토끼, 침팬지, 사이노몰구스 마카크, 레서스 마카크, 오랑우탄, 개코원숭이, 랫트, 소, 염소 또는 라마 알칼리성 포스파타제)일 수 있다. 재조합 알칼리성 포스파타제는 SEQ ID NO: 1 내지 6 중 어느 하나의 서열 또는 이의 단편을 포함할 수 있다. 예를 들어, 재조합 알칼리성 포스파타제는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 1 내지 491 또는 SEQ ID NO: 4의 아미노산 1 내지 486을 포함할 수 있다.
상기 양태 중 어느 하나의 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 Dn, En, (DAD)n, (DDS)n, (DSS)n, (EES)n 및 VHH로 이루어진 군으로부터 선택되는 골 표적화 모이어티, Xn을 추가로 포함하며, n=1 내지 50(예를 들어, 1 내지 30)이다. 일부 특정 실시형태에서, 골 표적화 모이어티는 n = 7 내지 10인 Dn; n = 10 내지 15인 En; n = 2 내지 4인 (DAD)n; n = 2 내지 4인 (DDS)n; n = 3인 (DSS)n; 또는 n = 3 내지 4인 (EES)n일 수 있다. 예를 들어, 골 표적화 모이어티는 (DAD)3 또는 (DDS)3을 포함할 수 있다.
VHH 골 표적화 모이어티는 하나 이상의 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, VHH의 적어도 하나(예를 들어, 2개 또는 3개)의 상보성 결정 영역(CDR)은 적어도 하나(예를 들어, 2 내지 30개, 예를 들어, 5 또는 7개)의 글루탐산염 또는 아스파르트산염 잔기로 치환될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 폴리펩티드는 번역후 변형(예를 들어, 글리코실화 또는 시알화)된다.
또한, 상기 양태 중 어느 하나의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드를 함유하는 벡터 및 폴리뉴클레오티드 또는 벡터를 함유하는 세포(예를 들어, 포유동물 세포, 예컨대 CHO 세포 또는 HEK293 세포)를 특징으로 한다. 폴리뉴클레오티드는 SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나(예를 들어, SEQ ID NO: 72, 123, 155 또는 177 중 어느 하나)에 대하여 적어도 85%(예를 들어, 90%, 95%, 97%, 99% 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 인코딩할 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 SEQ ID NO: 265 내지 268 중 어느 하나에 대하여 적어도 85%(예를 들어, 90%, 95%, 97%, 99% 또는 100%) 서열 동일성을 가질 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 SEQ ID NO: 265 내지 268 중 어느 하나를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 SEQ ID NO: 265를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 SEQ ID NO: 266을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 SEQ ID NO: 267을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 SEQ ID NO: 268을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다.
일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 269의 서열이 아니거나, 이를 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 알칼리성 포스파타제는 SEQ ID NO: 269의 아스포타제 알파의 알칼리성 포스파타제(예를 들어, 아미노산 1 내지 485)를 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 269의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드가 아니며, SEQ ID NO: 269의 아스포타제 알파의 알칼리성 포스파타제(예를 들어, 아미노산 1 내지 485)를 포함하지 않는다.
또한, 폴리뉴클레오티드가 세포에서의 발현을 위해 위치되도록 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 벡터로 형질전환된 세포(예를 들어, 포유동물 세포, 예컨대 CHO 세포 또는 HEK293 세포)를 제공하는 단계; 형질전환된 세포를 폴리뉴클레오티드를 발현하기에 적합한 조건 하에 배양하는 단계로서 배양이 폴리펩티드의 발현을 초래하는 단계; 및 폴리펩티드를 단리하는 단계에 의한 상기 양태 중 어느 하나의 양태의 폴리펩티드의 생성 방법을 특징으로 한다.
또한, 상기 양태 중 어느 한 양태의 폴리펩티드 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 염화나트륨 및/또는 인산나트륨을 포함할 수 있다. 조성물은 약 7.4의 pH에서 약 150 mM 염화나트륨 및/또는 약 25 mM 인산나트륨을 포함할 수 있다.
조성물은 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖의 투여량으로 제형화될 수 있다. 조성물은 약 0.1 ㎖ 내지 약 50 ㎖(예를 들어, 약 0.1 내지 약 10 ㎖)의 부피에서 제형화될 수 있다.
또 다른 양태에서, 대상체에게 상기 양태 중 어느 한 양태의 폴리펩티드 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 질병의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간 대상체)에서의 저인산효소증(HPP), 골절, 골다공증, 골경화증, 연골석회화증, 근긴장저하, 뒤시엔느형 근이영양증, 기관 및 기관지연화증, 발작, 신경섬유종증(예를 들어, NF-1) 및 두개골유합증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병 또는 이의 하나 이상의 증상의 치료 방법을 특징으로 한다. 폴리펩티드는 질병을 치료하거나, 이의 하나 이상의 증상을 완화시키기에 충분한 양으로, 그리고 그 기간 동안 투여될 수 있다. 치료는 대상체에서 골 형성을 향상시킬 수 있다. 폴리펩티드는 근력 저하를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
폴리펩티드는 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 60 ㎎/㎏(예를 들어, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏, 예를 들어, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 20 ㎎/㎏, 예를 들어, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏)의 투여량으로 투여될 수 있다. 폴리펩티드는 1일, 1주, 1개월 또는 1년마다 1회(예를 들어, 1주마다 1회) 투여될 수 있다. 폴리펩티드는 약 0.01 ㎎/㎏/주 내지 약 20 ㎎/㎏/주(예를 들어, 약 0.1 ㎎/㎏/주 내지 약 10 ㎎/㎏/주)의 투여량으로 투여될 수 있다. 폴리펩티드는 적어도 1일, 1주, 1개월, 1년 이상 동안 투여될 수 있다.
폴리펩티드는 피하, 정맥내, 근육내, 설하, 척추강내 또는 피내로 투여될 수 있다. 특히, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드를 함유하는 조성물은 피하 투여에 의해 투여될 수 있다.
대상체는 인간 대상체, 예컨대 신생아, 아동, 청소년 또는 성인일 수 있다.
재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 대상체는 6분 내에 약 350 미터 이하의 평균 보행 거리를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 재조합 폴리펩티드의 투여는 대상체에 의해 6분 내에 적어도 100미터 이상의 평균 보행 거리의 증가를 촉진시킬 수 있다. 대상체는 재조합 폴리펩티드의 투여 후에(예를 들어, 1개월 내지 1년 동안의 치료 기간 후에) 6분 내에 약 500 미터 이상의 평균 보행 거리를 나타낼 수 있다.
대상체는 재조합 폴리펩티드의 투여 후에 보조 이동 장치(예를 들어, 보행기(walker), 휠체어(wheelchair), 보조기(brace), 목발(crutch) 및 보조기구(orthotic))에 대한 의존의 감소를 나타낼 수 있다.
재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 대상체는 약 4.5 μM 이상의 혈장 PPi 농도를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 재조합 폴리펩티드의 투여는 적어도 약 1 μM의 대상체 유래의 혈장 시료 중 PPi 농도의 중간값 감소를 촉진시킬 수 있다. 대상체는 재조합 폴리펩티드의 투여 이후에 약 2 μM 내지 약 5 μM의 혈장 PPi 농도를 나타낼 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 생후 0일 내지 14일이고, 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 약 90 U/ℓ 이하의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나; 대상체는 생후 15일 내지 1년 미만이고, 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 약 134 U/ℓ 이하의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나; 대상체는 약 1세 내지 10세 미만이고, 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 약 156 U/ℓ 이하의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나; 대상체는 약 10세 내지 약 13세이고, 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 약 141 U/ℓ 이하의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나; 대상체는 여성이고, 약 13세 내지 약 15세이고, 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 약 62 U/ℓ 이하의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나; 대상체는 남성이고, 약 13세 내지 약 15세이고, 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 약 127 U/ℓ 이하의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나; 대상체는 여성이고, 약 15세 내지 약 17세이고, 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 약 54 U/ℓ 이하의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나; 대상체는 남성이고, 약 15세 내지 약 17세이고, 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 약 89 U/ℓ 이하의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나; 대상체는 약 17세 이상이고, 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 약 48 U/ℓ 이하의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나; 대상체는 약 17세 이상이고, 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 약 59 U/ℓ 이하의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 한다.
재조합 폴리펩티드의 투여는 적어도 약 100 U/ℓ 이상의 대상체 유래의 혈장 시료 중 ALP 농도의 중간값 증가를 촉진시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 생후 0일 내지 14일이고, 재조합 폴리펩티드의 투여 이후에, 약 273 U/ℓ 이상의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나; 대상체는 생후 15일 내지 1년 미만이고, 재조합 폴리펩티드의 투여 이후에, 약 518 U/ℓ 이상의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나; 대상체는 약 1세 내지 약 10세 미만이고, 재조합 폴리펩티드의 투여 이후에, 약 369 U/ℓ 이상의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나; 대상체는 약 10세 내지 약 13세이고, 재조합 폴리펩티드의 투여 이후에, 약 460 U/ℓ 이상의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나; 대상체는 여성이고, 약 13세 내지 약 15세이고, 재조합 폴리펩티드의 투여 이후에, 약 280 U/ℓ 이상의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나; 대상체는 남성이고, 약 13세 내지 약 15세이고, 재조합 폴리펩티드의 투여 이후에, 약 517 U/ℓ 이상의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나; 대상체는 여성이고, 약 15세 내지 약 17세이고, 재조합 폴리펩티드의 투여 이후에, 약 128 U/ℓ 이상의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나; 대상체는 남성이고, 약 15세 내지 약 17세이고, 재조합 폴리펩티드의 투여 이후에, 약 365 U/ℓ 이상의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나; 대상체는 여성이고, 약 17세 이상이고, 재조합 폴리펩티드의 투여 이후에, 약 95 U/ℓ 이상의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나; 대상체는 남성이고, 약 17세 이상이고, 재조합 폴리펩티드의 투여 이후에, 약 164 U/ℓ 이상의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 한다.
재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 대상체는 약 10 이하의 평균 브르닝스-오세레스키 운동 능력 검사 제2판(Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency 2nd Edition; BOT-2) 근력 점수를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 대상체는 약 5 이하의 평균 BOT-2 달리기 속도 및 민첩성 점수를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 재조합 폴리펩티드의 투여는 약 10 이상의 대상체의 평균 BOT-2 근력 점수를 초래할 수 있다. 재조합 폴리펩티드의 투여는 약 5 이상의 대상체의 평균 BOT-2 달리기 속도 및 민첩성 점수를 초래할 수 있다.
재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 대상체는 약 0.8 이상의 평균 아동 건강 평가 설문(Childhood Health Assessment Questionnaire; CHAQ) 지수 점수를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 재조합 폴리펩티드의 투여는 약 0.5 이하의 대상체의 평균 CHAQ 지수 점수를 초래할 수 있다.
재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 대상체는 약 40 이하의 평균 소아 결과 데이터 수집 기구(Pediatric Outcomes Data Collection Instrument; PODCI) 점수를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 재조합 폴리펩티드의 투여는 약 40 이상의 대상체의 평균 PODCI 점수를 초래할 수 있다.
재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 대상체는 약 5 미만의 평균 근력 등급(Muscle Strength Grade)을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 재조합 폴리펩티드의 투여는 약 1 이상의 대상체의 근력 등급의 평균 증가를 초래한다.
재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 대상체는 예측된 HHD 값의 약 80% 미만의 평균 휴대용 동력측정법(Hand Held Dynamometry; HHD) 값을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 재조합 폴리펩티드의 투여는 예측된 HHD 값의 약 80% 이상의 대상체의 평균 HHD 값을 초래할 수 있다. HHD 값은 대상체의 악력, 슬관절 굽힘, 슬관절 폄, 고관절 굽힘, 고관절 폄 또는 고관절 외전을 나타낼 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 sALP 또는 sALP 융합 폴리펩티드(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)를 포함하는 본원에 기재된 폴리펩티드의 활성(예를 들어, 결합 활성)의 결정 방법을 특징으로 한다. 방법은 예를 들어, 골(예를 들어, 대퇴골, 예컨대, 예를 들어, 포유동물(예를 들어, 마우스 또는 인간) 유래의 골)로부터 유래된 골 균질액을 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 골 균질액은 골 조직을 취하고, 조직을 예를 들어, 콜라게나제로 처리하여 연결 조직을 제거함으로써 수득될 수 있다. 골은 예를 들어, 골수 및/또는 기타 오염물질을 제거함으로써 정제될 수 있다. 골이 건조되면, 예를 들어, 골 조직이 균질화될 때까지, 예를 들어, 골을 분쇄, 파쇄 및/또는 슬라이싱함으로써 골을 균질화할 수 있다. 이어서, 골 균질액을 이후의 검정에서의 이용을 위하여 액체 중에, 예를 들어, PBS 중에 재현탁화시킬 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 폴리펩티드를 예를 들어, 적어도 1분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간 이상 동안 균질액과 인큐베이션시킬 수 있다. 이어서, 시료를 와류시키고/거나 원심분리하여, 상청액 중 또는 골 균질액에 결합된 단백질의 분율을 수득할 수 있다. 이후에, 결합 대 비결합 단백질의 비를 측정하고, 정량화하여, 균질액에 대한 폴리펩티드에 의한 결합 친화성을 결정할 수 있다.
정의
명사 앞의 용어 "하나의" 또는 "복수의"는 하나 이상의 특정 명사를 나타낸다. 예를 들어, 어구 "포유동물 세포"는 "하나 이상의 포유동물 세포"를 나타낸다.
용어 "약"은 실험적 오차로 인한 변동을 설명하고자 하며; 일부 실시형태에서, "약"은 인용된 값의 ±10%를 나타낸다. 본원에 보고된 모든 측정치는 명시적으로 달리 언급되지 않는 한, 용어 "약"이 명시적으로 사용되든지 아니든지, 용어 용어 "약"으로 수식되는 것으로 이해된다.
용어 "골-표적화 모이어티"는 골-표적화 모이어티가 단독으로, 적어도 약 1 x 10-5 M 또는 그보다 나은(예를 들어, 약 10-6 M, 약 10-7 M, 약 10-8 M, 약 10-9 M 또는 그보다 나은) 골 기질에 대한 생체내 결합 친화성을 갖도록, 골 기질에 대하여 충분한 친화성을 갖는 적어도 3개의 아미노산 잔기 길이의 아미노산 서열을 의미한다.
본원에서 상호교환 가능하게 사용되는 바와 같은 용어 "간략 통증 목록-단형" 및 "BPI-SF"는 환자, 특히, HPP를 갖는 환자(예를 들어, 약 13세 이상의 환자)의 통증을 측정하는 방법을 지칭한다. BPI-SF는, 전체가 본원에 참고로 포함되는, 문헌[Cleeland & Ryan (Ann Acad Med Singapore, 23(2), 129-138; 1994)]에 기재된 자가 보고된 통증 척도이다. BPI-SF는 통증의 중증도 및 일상 기능에 대한 통증의 영향을 평가하기 위해 설계된 설문지이다. BPI-SF는 설문지 시행 전 24시간 내에 통증 중증도(4개 항목) 및 통증 간섭(7개 항목)을 평가하기 위해 수치적 평가 척도를 이용하는 11개 항목으로 이루어진다. BPI-SF 설문은 0(통증 없음) 내지 10(중증 통증 또는 통증에 의해 야기된 상당한 간섭)의 수치적 평가 척도로, 통증의 세기 및 통증이 환자(예를 들어, 약 13세 이상의 HPP 환자)의 일상 기능을 간섭하는 정도에 대한 정보를 제공하며; 보다 낮은 점수는 더 나은 삶의 질 결과 및 감소된 통증을 나타낸다. 예를 들어, HPP 청소년 및 성인의 BPI-SF 점수는 11개 통증 평가의 복합이다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "브르닝스-오세레스키 운동 능력 검사 제2판" 및 "BOT-2"는 HPP를 갖는 환자, 예를 들어, 약 5세 내지 약 12세의 HPP를 갖는 아동, 약 13세 내지 약 17세의 HPP를 갖는 청소년 또는 약 18세 이상의 HPP를 갖는 성인에 대한 총 및 소근육 운동 성능의 표준화된 검사의 제2판을 지칭한다. 본원에 이의 전체가 참고로 포함되는 문헌[Bruininks, R. H. (2005). Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency, (BOT-2).　 Minneapolis, MN: Pearson Assessment]을 참조한다. BOT-2는 일정 범위의 환자의 총 및 소근육 운동 기술을 평가하기 위하여 개별적으로 시행된다. BOT-2는, 예를 들어, HPP를 갖는 환자, 예를 들어, 약 5세 내지 약 12세의 HPP를 갖는 아동, 약 13세 내지 약 17세의 HPP를 갖는 청소년 또는 약 18세 이상의 HPP를 갖는 성인에서 신체 장애 및 이동 제한을 평가하기 위해 사용될 수 있다. BOT-2는 하기 예시적인 영역: 근력, 달리기 속도 및 민첩성, 소근육 운동 정확성, 소근육 운동 통합, 손 기민성(manual dexterity), 양측 협응, 균형 및 상지 협응에서 복합 BOT-2 점수를 제공한다. 예를 들어, BOT-2 근력 총 점수는 환자가 싯-업(sit-up), v-업(v-up), 제자리 멀리뛰기, 월싯(wall sit), 및 푸시-업(push-up)을 수행함에 의해 결정될 수 있다. 달리기 속도 및 민첩성 총 점수는 환자가 평균대를 넘어가거나, 셔틀 런(shuttle run), 투-레그 사이드 홉(two-legged side hop) 또는 원-레그 사이드 홉(one-legged side hop)을 수행하여 결정될 수 있다. BOT-2 총 근력 및 BOT-2 달리기 속도 및 민첩성 총 점수는 둘 모두 0 내지 25의 범위이며, 여기서 약 10 내지 25의 점수는 건강한 대상체를 나타내는 것으로 간주된다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "촉매적으로 적격한"은 골 무기질화 저해제 무기 피로인산염(PPi)을 가수분해하여, 무기 인산염(Pi)을 제공함으로써, PPi의 세포외 농도를 감소시키는 sALP를 지칭한다. 따라서, 촉매적으로 적격한 sALP는 PPi의 농도를 조절함에 의해 골에서 골격 무기질화를 개선시킨다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "아동 건강 평가 설문" 및 "CHAQ"는 HPP를 갖는 1세 내지 19세의 환자, 예컨대, 아동, 청소년 및 일부 성인의 건강 상태(예를 들어, 일상 생활 활동(ADL)을 수행하는 능력 및 통증의 발생)를 평가하기 위해 사용되는 설문을 지칭한다. CHAQ 지수의 설명을 위해, 본원에 전체가 참고로 포함되는 문헌[Bruce & Fries (J. Rheumatol. 30(1): 167-178, 2003)]을 참조한다. CHAQ는 8세 초과의 아동에 대하여 면담 또는 자가-보고에 의해 시행될 수 있다. CHAQ는 옷입기/몸단장, 일어서기, 먹기, 걷기, 위생, 뻗기, 잡기 및 활동에 대한 8가지 하위척도를 포함한다. 각 범주 내의 점수의 범위는 0 내지 3이며, 여기서 0의 점수는 어떠한 어려움도 없음을 나타내고; 1의 점수는 약간의 어려움이 있음을 나타내고; 2의 점수는 많은 어려움이 있음을 나타내고; 3의 점수는 환자가 활동을 수행할 수 없음을 나타낸다. CHAQ 지수는 또한, 통증의 존재와 중증도를 결정하기 위해 이용될 수도 있다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "EuroQol 5개 차원 설문" 및 "EQ-5D"는 환자, 예컨대 약 5세 내지 약 12세의 HPP를 갖는 아동, 약 13세 내지 약 17세의 HPP를 갖는 청소년 또는 약 18세 이상의 HPP를 갖는 성인의 건강 상태(예를 들어, 이동성, 자기-관리, 학교, 직장 또는 가사의 일상 활동을 수행하는 능력, ADL을 수행하는 능력(예를 들어, 옷입기, 배변 및 요리), 통증 또는 불편의 경험 및 불안 또는 우울)를 평가하기 위해 사용되는 설문을 지칭한다. EQ-5D 지수의 설명에 대하여, 전체가 본원에 참고로 포함되는 문헌[Reenan & Oppe (EQ-5D-3L User Guide Version 5.1, 2015)]을 참조한다. EQ-5D는 자가-시행되거나, 임상의에 의해 시행되거나, 면담에서 시행될 수 있다. EQ-5D 설문은 HPP 환자의 건강 상태를 특징으로 하는 하기의 5개 차원을 포함한다: 이동성, 자기-관리, ADL을 수행하는 능력, 통증 또는 불편의 발생 및 불안 또는 우울. 본원에 기재되는 바와 같이, EQ-5D는 적어도 하나의 신체 평가, 예컨대 6MWT와 조합하여 사용하여, HPP 환자를 생리학적 조건에서 문제가 없음을 나타내는 레벨 I, 생리학적 조건에서 약간의 문제를 나타내는 레벨 II, 생리학적 조건에서 극심한 문제를 나타내는 레벨 III 또는 생리학적 조건의 가장 극심한 문제를 나타내는 레벨 IV의 건강 상태를 갖는 것으로 분류할 수 있다. EQ-5D는 또한, 한 건강 상태로부터 또 다른 건강 상태로의, 예컨대 IV에서 III으로의, IV에서 II로의, IV에서 I로의, III에서 II로의, III에서 I로의 또는 II에서 I로의 건강 상태의 HPP 환자의 변화를 평가하기 위하여 분석의 일부로서 사용될 수 있다. 아동 건강 유틸리티 지수-9D(Child Health Utility Index-9D; CHU-9D)도 또한 HPP 환자에서 건강 상태를 평가하기 위해 사용될 수 있다. CHU-9D 및 EQ-5D 지수의 설명에 대하여, 전체가 본원에 참조로 포함되는 문헌[Stevens (Appl Health Econ Health Policy. 9(3): 157-69, 2011)] 및 PCT 공개 제2018/191254호를 참조한다.
용어 "효능"은 용량-반응 검정에서 화합물의 Emax 값을 의미한다.
용어 "Fc"는 면역글로불린 중쇄의 CH2 및 CH3 도메인을 포함하는, 면역글로불린, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 단편 결정화 가능 영역을 의미한다. Fc는 또한, Fab와 Fc 영역을 연결하는 힌지 영역의 임의의 부분을 포함할 수 있다. Fc는 인간을 포함하는 임의의 포유동물로부터 유래될 수 있으며, (예를 들어, 글리코실화 또는 시알화에 의해) 번역-후 변형될 수 있다. 비-제한적인 예에서, Fc는 SEQ ID NO: 259의 아미노산 서열을 갖는 인간 IgG1의 단편 결정화 가능 영역일 수 있거나, Fc는 SEQ ID NO: 253의 인간 IgG2/4의 단편 결정화 가능 영역일 수 있다.
"단편"이란, 바람직하게는 기준 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드의 전체 길이의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상을 함유하는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드의 일부를 의미한다. 단편은 예를 들어, 10개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 50개, 55개, 60개, 65개, 70개, 75개, 80개, 85개, 90개, 95개, 100개, 110개, 120개, 130개, 140개, 150개, 160개, 170개, 180개, 190개, 200개, 210개, 220개, 230개, 240개, 250개, 260개, 270개, 280개, 290개, 300개, 310개, 320개, 330개, 340개, 350개, 360개, 370개, 380개, 390개, 400개, 500개, 600개, 700개, 800개, 900개, 1개,000개, 1100개, 1200개, 1300개, 1400개, 1500개, 1600개, 1700개, 1800개, 1900개, 2000개, 2100개 이상의 뉴클레오티드, 최대 폴리뉴클레오티드의 전체 길이, 또는 10개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 50개, 55개, 60개, 65개, 70개, 75개, 80개, 85개, 90개, 95개, 100개, 110개, 120개, 130개, 140개, 150개, 160개, 170개, 180개, 190개, 200개, 210개, 220개, 230개, 240개, 250개, 260개, 270개, 280개, 290개, 300개, 400개, 500개, 600개, 700개 이상의 아미노산 잔기, 최대 폴리펩티드의 전체 길이를 함유할 수 있다.
본원에 상호교환 가능하게 사용되는 바와 같은 용어 "휴대용 동력측정법" 및 "HHD"는 대상체, 특히, 약 13세 이상의 HPP를 갖는 대상체의 악력 및 근력을 측정하기 위한 방법을 지칭한다. 근력측정기는 HPP를 갖는 대상체의 악력, 슬관절 굽힘, 슬관절 폄, 고관절 굽힘, 고관절 폄 및 고관절 외전을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 약 13세 이상의 HPP를 갖는 대상체의 슬관절 굽힘 및 폄, 및 또한, 고관절 굽힘, 폄 및 외전은 예를 들어, MICROFET2TM 근력측정기를 사용하여 측정될 수 있는 한편, 대상체의 악력은 예를 들어, JAMAR® 악력측정기를 사용하여 측정될 수 있다. 특히, 관리자는 동력측정기를 움직이지 않게 유지하고, 대상체는 동력측정기에 대하여 최대의 힘을 발휘한다. 피크 힘 데이터를 파운드로 수집한 후, 뉴턴(N)으로 전환한다. 이후, 토크 값을 N-미터의 사지 길이를 이용하여 계산한다. 토크 값을 이후, 예를 들어, 대략 동일한 연령, 동일한 성별 및/또는 동일한 신장의 정상적인 대상체의 값과 비교하고, 백분율 값으로 표현하여, 대상체의 HHD 점수를 생성할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "건강 상태"는 HPP를 갖는 환자, 예컨대 약 5세 내지 약 12세의 HPP를 갖는 아동, 약 13세 내지 약 17세의 HPP를 갖는 청소년 또는 약 18세 이상의 HPP를 갖는 성인의 특징화된 생리학적 조건을 지칭한다. HPP 환자의 건강 상태는 하기의 메트릭 중 하나 이상으로부터 선택되는 적어도 하나의 신체 평가: 6MWT, BOT-2, BSID-III 및 보행 분석, 및 하기의 메트릭 중 하나 이상으로부터 선택되는 적어도 하나의 삶의 질 평가: EQ-5D, CHAQ, PODCI, CHU-9D, SF-36, SF-12 및 PedsQL를 특징으로 할 수 있다. 특히, HPP 환자의 건강 상태는 예를 들어, EQ-5D와 조합된 6MWT를 특징으로 한다. 상기 메트릭으로부터 선택되는 적어도 하나의 신체 평가 및 적어도 하나의 삶의 질 평가의 결과를 수득한 후에, HPP 환자는 생리학적 조건에서 문제가 없음을 나타내는 레벨 I, 생리학적 조건에서 약간의 문제를 나타내는 레벨 II, 생리학적 조건에서 극심한 문제를 나타내는 레벨 III 또는 생리학적 조건의 가장 극심한 문제를 나타내는 레벨 IV의 건강 상태를 갖는 것으로 확인될 수 있다. 메트릭(들)은 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 sALP로의 치료 후에, 한 건강 상태로부터 또 다른 건강 상태로의 HPP 환자의 변화, 예컨대 sALP의 투여 후의 IV에서 III으로의, IV에서 II로의, IV에서 I로의, III에서 II로의, III에서 I로의 또는 II에서 I으로의 변화를 평가하기 위하여 사용될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "저인산효소증" 및 "HPP"는, 예를 들어, 조직-비특이적 알칼리성 포스파타제(TNSALP)를 인코딩하는 ALPL(알칼리성 포스파타제, 간/골/신장) 유전자 내의 하나 이상의 기능 상실 돌연변이에 의해 야기된 희귀한, 유전성 골격 장애를 지칭한다. HPP는 유아 HPP, 아동 HPP, 주산기 HPP(예를 들어, 양성 주산기 HPP 또는 치명적인 주산기 HPP), 치아-HPP, 청소년 HPP 또는 성인 HPP를 추가로 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, "아동 HPP"는 약 5세 내지 약 12세인 HPP를 갖는 환자를 설명하고, "청소년 HPP"는 약 13세 내지 약 17세인 HPP를 갖는 환자를 설명하고, "성인 HPP"는 18세 이상인 HPP를 갖는 환자를 설명한다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "성인 HPP"는 하기의 증상 중 하나 이상의 존재를 특징으로 하는 질환 또는 표현형을 지칭한다: 상승된 혈액 및/또는 소변 수준의 무기 피로인산염(PPi), 저무기질화, 과칼슘뇨증, 하나 이상의 골격 기형, 근긴장저하, 근력 저하, 류마티스 합병증, 동요성 보행, 보행 어려움, 뼈 통증, 통증, 골절, 칼슘 피로인산염 이수화물 결정 침착, 가성통풍, 관절염, 피로인산염 관절병증, 연골석회화증, 석회성 관절주위염 및 가성골절. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "청소년 HPP"는 하기의 증상 중 하나 이상의 존재를 특징으로 하는 질환 또는 표현형을 지칭한다: 상승된 혈액 및/또는 소변 수준의 PPi, PEA 또는 PLP; 골연화증, 하나 이상의 골격 기형, 근긴장저하, 근력 저하, 류마티스 합병증, 관절염, 가성통풍, 동요성 보행, 보행 어려움, 뼈 통증, 통증, 조기의 치아 소실, 저무기질화, 폐 형성부전, 호흡부전, 발작, 과칼슘뇨증, 저신장 및 성장 지연. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "아동 HPP"는 하기의 증상 중 하나 이상의 존재를 특징으로 하는 질환 또는 표현형을 지칭한다: PPi, PEA 또는 PLP의 상승된 혈액 및/또는 소변 수준; 골연화증, 구루병성 늑골, 하나 이상의 골격 기형, 근긴장저하, 근력 저하, 류마티스 합병증, 관절염, 가성통풍, 동요성 보행, 보행 어려움, 뼈 통증, 통증, 조기의 치아 소실, 저무기질화, 운동 발달 지연, 발작, 과칼슘뇨증, 저신장, 골절, 가성골절 및 성장 지연.
본원에 상호교환 가능하게 사용되는 바와 같은 용어 "하지 기능 척도" 및 "LEFS"는 환자, 특히, HPP를 갖는 환자(예를 들어, 약 13세 이상의 환자)의 하지에서 기능 장애를 측정하는 방법을 지칭한다. LEFS는 본원에 전체가 참고로 포함되는 문헌[Binkley et al. (Phys Ther. 79:371-83, 1999)]에 기재된 자가-보고된 척도이다. 총 LEFS 점수는 0 내지 80의 범위이며, 더 높은 점수는 더 나은 하지 기능을 나타낸다. 약 9점의 LEFS 점수 변화는 임상적으로 유의미한 변화로 간주된다. 면허를 소지한 물리 치료사는 면담 형식으로 HPP 환자(예를 들어, 약 13세 이상의 HPP 환자)에 LEFS를 시행할 수 있다. 보다 높은 LEFS 점수는 이행적 움직임(예를 들어, 욕조에서 나오거나 침대에서 구르기), 보행운동(예를 들어, 고르지 않은 지면 상에서 걷기 또는 달리기), 계단 오르기, 및 스쿼팅을 포함하는 개선된 하지 기능을 나타낸다. LEFS는 시간이 지남에 따라 환자를 모니터링하고, 알포타제 알파 치료의 유효성을 평가하는 능력을 포함하여, HPP 환자의 하나의 또는 둘 모두의 하지의 기능 손상을 평가하기 위해 사용될 수 있다.
용어 "핵산", "핵산 분자" 및 "폴리뉴클레오티드"는 예를 들어, 2개 이상의 공유 결합된, 자연 발생 또는 변형된 뉴클레오티드의 서열을 갖는 폴리머 분자, RNA 또는 DNA를 의미한다. 핵산 분자는 예를 들어, 단일 또는 이중 가닥일 수 있으며, 변형된 또는 비변형된 뉴클레오티드, 또는 이의 혼합물 또는 조합물을 포함할 수 있다. 또한, 핵산 분자의 다양한 염, 혼합된 염 및 유리산 형태도 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "소아 결과 데이터 수집 도구" 및 "PODCI"는 19세 미만의 환자의, 특히 만성 건강 장애를 갖는 환자, 예컨대, HPP를 갖는 환자에서 전반적인 건강, 통증의 발생 및 ADL을 수행하는 능력을 평가하는데 사용되는 설문을 지칭한다. PODCI의 설명에 대해서는, 본원에 전체가 참고로 포함되는 문헌[Plint et al. (J. Pediatr. Orthop. 23(6): 788-790, 2003)]을 참조한다. 설문은 환자에 의해 또는 환자의 상태를 알고 있는 환자의 부모/후견인에 의해 완료될 수 있다. PODCI로부터 생성된 8가지 척도는 다음을 포함한다: 1) 일상 개인 관리와 학생 활동을 수행하는데 마주치는 어려움을 측정하는 상지와 신체 기능 척도; 2) 일상 활동에서 일상적인 움직임 및 운동 활동을 수행하는데 경험하는 어려움을 측정하는 이동 및 기본 이동성 척도; 3) 더욱 활발한 활동 또는 스포츠에 참여하는데 마주치는 어려움 또는 제한을 측정하는 스포츠/신체 기능 척도; 4) 지난 주 동안 경험한 통증의 수준을 측정하는 통증/안위 척도; 5) 치료의 장기간 예상을 측정하는 치료 기대 척도; 6) 용색에 대한 전반적인 만족 및 또래의 친구 및 타인과의 동질감을 측정하는 행복 척도; 7) 평생 동안 지속되어야 하는 현재의 한계 상태에 대한 환자의 수용을 측정하는 증상에 대한 만족 척도; 및 8) 상기 열거된 처음 4가지 척도로부터 계산된 일반적인 조합된 척도인, 전반적인 기능 척도. 표준화된 점수는 PODCI에서 일련의 질문으로부터 생성되고, 0 내지 100 척도로 전환되며, 0은 유의미한 장애를 나타내고, 100은 더 적은 장애를 나타낸다.
용어 "재조합 단백질"은 당업계에 공지되어 있다. 재조합 단백질은 당단백질일 수 있다. 예를 들어, CHO 세포에서 제조되는 재조합 단백질 또는 재조합 단백질 변이체는 당 모이어티가 단백질 상에 공유적으로 부착되어 글리코실화되며, 이는 당단백질이다. 요약하여, 용어 "재조합 단백질"은 세포 배양 시스템을 사용하여 제조될 수 있는 단백질을 나타낼 수 있다. 세포 배양 시스템 내의 세포는 예를 들어, 인간 세포, CHO 세포를 포함하는 포유동물 세포, 곤충 세포, 효모 세포 또는 박테리아 세포로부터 유래될 수 있다. 일반적으로, 세포 배양물 내의 세포는 관심 재조합 단백질을 인코딩하는 도입된 폴리뉴클레오티드를 함유한다(폴리뉴클레오티드는 벡터, 예컨대 플라스미드 벡터 상에 보유될 수 있다). 재조합 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 또한, 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 작동 가능하게 연결된 이종 프로모터를 함유할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "6분 걷기 검사" 및 "6MWT"는 HPP를 갖는 환자(예를 들어, 약 5세 내지 약 12세의 HPP를 갖는 아동, 약 13세 내지 약 17세의 HPP를 갖는 청소년 또는 약 18세 이상의 HPP를 갖는 성인)의 걷기 능력을 평가하기 위한 표준화된 검사인 신체 평가를 지칭한다. 특히, 걷기 능력은 환자가 각각의 발을 차례로 들어 올리고 내리는 능력을 지칭한다. 미국 흉부 학회: 6-분 걷기 검사에 대한 지침(본원에 전체가 참고로 포함되는 문헌[Amer. J. of Respiratory and Critical Care Medicine, 166(1):111-7, 2002])을 참조한다. 6MWT는 6분의 기간에 평평하고 단단한 표면 상을 환자가 걸은 거리(예를 들어, 미터 단위)로부터 결정된다. 6MWT 거리를 이어서 기준선에서의 환자의 6MWT 거리, 미치료 대상체(예를 들어, 대략 동일한 연령, 신장 및/또는 성별의 미치료 대상체)의 6MWT 거리, 또는 건강한 대상체(예를 들어, 대략 동일한 연령, 신장 및/또는 성별의 건강한 대상체)의 6MWT 거리와 비교하고, 6MWT 값을 결정하기 위해 백분율로 표현할 수 있다.
"치료하는", "치료한다" 및 "치료"는, 예를 들어, 약제학적 조성물(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 sALP)을 투여함에 의해, 질병 상태, 예컨대 HPP(예를 들어, 아동, 청소년 또는 성인 HPP) 또는 이의 하나 이상의 증상을 치유하거나, 개선시키거나, 안정화시키거나, 이의 가능성을 감소시키거나, 이를 예방하는 의도의 환자의 의학적 관리 및/또는 질병 상태, 예컨대 HPP를 나타내거나, 이를 가질 가능성이 있는 환자의 관리를 의미한다. 이 용어는 활성 치료, 즉, 구체적으로 개선을 향해 지향되거나 또는 질병, 병리학적 상태, 장애 또는 사건의 치유와 연관된 치료를 포함하고, 또한, 원인 치료, 즉, 연관된 질병, 병리학적 상태, 장애, 또는 사건의 원인의 제거에 대해 지향된 치료를 포함한다. 또한, 이 용어는 완화 치료, 즉, 질병, 병리학적 상태, 장애 또는 사건의 치유보다는 적어도 하나의 증상의 완화 또는 개선을 위해 설계된 치료; 대증 치료, 즉, 연관된 질병, 병리학적 상태, 장애 또는 사건의 전신 증상에 대해 지향된 치료; 예방적 치료, 즉, 예를 들어, 아직 이환되지 않았지만 특정 질병, 병리학적 상태, 장애 또는 사건에 민감하거나, 또는 다르게는 이의 위험에 있는 환자에서 연관된 질병, 병리학적 상태, 장애 또는 사건의 발생을 최소화하거나 또는 부분적으로 또는 완전히 저해하기 위해 지향된 치료; 및 지지적 치료, 즉, 연관된 질병, 병리학적 상태, 장애 또는 사건의 개선을 향해 지향된 또 다른 특정 요법을 보충하기 위해 이용되는 치료를 포함한다.
용어 "펩티드", "폴리펩티드" 및 "단백질"은 상호교환 가능하게 사용되며, 번역-후 변형(예를 들어, 글리코실화, 시알화 또는 인산화)과 무관하게, 본원에 기재된 바와 같이, 자연 발생 또는 비-자연 발생 폴리펩티드 또는 펩티드의 모두 또는 일부를 구성하는 2개 이상의 천연 또는 비천연 아미노산 잔기의 임의의 쇄를 지칭한다.
용어 "ALP", "sALP", "용해성 알칼리성 포스파타제", "알칼리성 포스파타제" 및 "알칼리성 포스파타제의 세포외 도메인"은 (문맥에서 다르게 나타내지 않는 한) 상호교환 가능하게 사용되며, 용해성 비-막-결합 알칼리성 포스파타제 또는 이의 도메인, 생물학적 활성 단편 또는 생물학적 활성 변이체를 의미한다. ALP는 예를 들어, C-말단 GPI 신호 서열이 결여된 알칼리성 포스파타제 및 알칼리성 포스파타제 활성, 예를 들어, PPi 또는 기타 천연 또는 인공 기질을 가수분해하는 능력을 보유하는 이의 추가의 변이체 및 유사체를 포함한다. 이는 달리 특정되지 않는 한, TNSALP, PALP, GALP 및 IALP 도메인, 및 이의 생물학적 활성 단편 또는 생물학적 활성 변이체를 포함한다. 성숙 sALP는 GPI 막 앵커(anchor) 및 가공 동안 절단되는 신호 펩티드를 결여한다.
용어 "ALP 폴리펩티드"는 본원에 정의된 바와 같은 ALP 서열을 포함하는 임의의 서열을 의미한다. 예시적인 ALP 폴리펩티드는 구조 A-ALP-B를 갖는 것들을 포함하며, A 및 B의 각각은 부재하거나, 적어도 하나의 아미노산(예를 들어, 본원에 기재된 임의의 ALP 융합 폴리펩티드)의 아미노산 서열이다.
용어 "단리된" 또는 "정제된"은 다른 천연적으로 동반되는 구성성분으로부터 분리된 것을 의미한다. 전형적으로, 화합물(예를 들어, 단백질, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드 또는 소분자), 인자, 세포 또는 다른 구성성분은 예를 들어, 이것이 천연적으로 회합되어 있는 단백질, 항체, 자연-발생 유기 분자 및 기타 성분이 중량 기준 적어도, 예를 들어, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 심지어 99% 부재하면, 단리된 것으로 간주된다. 일부 예에서, 구성성분은 중량 기준 적어도 75%, 90% 또는 심지어 99% 순수하다. 단리된 구성성분은 화학적 합성, 천연 공급원으로부터의 인자의 분리 또는 구성성분을 천연적으로 생성하지 않는 재조합 숙주 세포에서의 구성성분의 생성에 의해 수득될 수 있다. 단백질 및 소분자는 표준 기법, 예컨대 문헌[Ausubel et al. (Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, 2000)]에 기재된 것들을 사용하여 당업자에 의해 정제될 수 있다. 구성성분은 바람직하게는, 예를 들어, 폴리아크릴아미드 겔 전기영동, 컬럼 크로마토그래피, 광학 밀도, HPLC 분석 또는 웨스턴 분석(문헌[Ausubel et al., 2000])을 사용하여 측정되는 바와 같이 출발 물질보다 적어도 예를 들어, 2배, 5배 또는 10배만큼 순수하다. 예시적인 정제 방법은 컬럼 크로마토그래피, 여과, 면역침전 및 자성 비드 면역친화성 정제이다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 이것이 함께 투여되는 화합물의 치료적 특성을 유지하면서 치료되는 환자에게 생리학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 의미한다. 하나의 예시적인 약제학적으로 허용 가능한 담체 물질은 생리학적 염수이다. 다른 생리학적으로 허용 가능한 담체 및 이들의 제형은 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌[Remington (The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed., Allen, Ed. 2012)]에 기재된다.
용어 "약제학적 조성물"은 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 제형화된 본원에 기재된 바와 같은 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 함유하는 조성물을 의미하며, 환자에서 질병 또는 사건의 치료 또는 예방을 위한 치료 요법의 일부로서 정부 관리 기관의 승인하에 제조되거나 또는 판매되는 것들을 포함한다. 약제학적 조성물은 예를 들어, 피하 투여, 정맥내 투여를 위해(예를 들어, 미립자 엠볼리가 없는 멸균 용액으로서 및 정맥내 사용에 적합한 용매계에서), 경구 투여를 위해(예를 들어, 정제, 캡슐, 당의정(caplet), 젤라틴 캡슐(gelcap), 또는 시럽), 또는 본원에 기재된 임의의 다른 제형, 예를 들어, 단위 투여형으로 제형화될 수 있다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 인간 또는 비-인간 포유동물, 예컨대, 소, 말, 개, 양 또는 고양이를 포함하지만 이에 한정되지 않는 포유동물을 의미한다.
용어 "포유동물 세포"는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 인간, 햄스터, 마우스, 녹색 원숭이, 랫트, 돼지, 소, 햄스터 또는 토끼를 포함하는 임의의 포유동물 유래의 또는 이로부터 유래된 임의의 세포를 지칭할 수 있다. 포유동물 세포는 불멸화 세포, 분화된 세포 또는 미분화된 세포일 수 있다.
용어 "치료적 유효량"은 본원에 기재된 질병 또는 질환, 특히 HPP의 임의의 증상을 실질적으로 치료하거나, 예방하거나, 지연시키거나, 억제하거나 또는 저지하기에 충분한 본원에 기재된 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드의 양을 의미한다. 본원에 기재된 조성물의 치료적 유효량은 치료되는 장애 및 질환의 중증도, 체중, 및 일반적인 환자의 상태에 좌우될 수 있고, 이러한 인자를 고려하여 통상적인 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 본원에 기재된 조성물의 치료적 유효량은 단일 용량으로 또는 일정 기간에 걸쳐 투여되는 다중 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 폴리펩티드 또는 핵산 서열이 기준 서열에 대하여 "적어도 X% 서열 동일성"을 갖는 것으로 언급되는 경우, 이는 서열이 최적으로 정렬되는 때 폴리펩티드 또는 핵산 내의 적어도 X 퍼센트의 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드가 기준 서열의 것과 동일한 것을 의미한다. 서열의 최적의 정렬은 당업계의 기술 내인 다양한 방식, 예를 들어, 스미스 워터만 정렬 알고리즘(Smith Waterman alignment algorithm)(문헌[Smith et al., J. Mol. Biol. 147:195-7, 1981]) 및 BLAST(기본 국소 정렬 검색 도구(Basic Local Alignment Search Tool); 문헌[Altschul et al., J. Mol. Biol. 215: 403-10, 1990])로 결정될 수 있다. 이들 및 다른 정렬 알고리즘은 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 GeneMatcher Plus™(문헌[Schwarz and Dayhof, Atlas of Protein Sequence and Structure, Dayhoff, M. O., Ed., pp 353-358, 1979]) 내로 혼입된 바와 같은 "베스트 핏(Best Fit)"(문헌[Smith and Waterman, Advances in Applied Mathematics, 482-489, 1981]), BLAST, BLAST-2, BLAST-P, BLAST-N, BLAST-X, WU-BLAST-2, ALIGN, ALIGN-2, CLUSTAL 또는 Megalign(DNASTAR)을 사용하여 이용 가능하다. 또한, 당업자는 비교되는 서열의 길이에 걸쳐 최적의 정렬을 달성하기 위해 필요한 임의의 알고리즘을 포함한, 정렬을 측정하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다.
용어 "바람직한" 및 "바람직하게는"은 특정 상황에서 특정 이익을 제공할 수 있는 개시된 화합물, 조성물 및 방법의 실시형태를 지칭한다. 그러나, 다른 실시형태도 동일하거나 다른 상황에서 바람직할 수 있다. 또한, 하나 이상의 바람직한 실시형태의 언급은, 다른 실시형태가 유용하지 않음을 암시하지 않으며, 본 개시내용의 범주로부터 다른 실시형태를 배제하는 것으로 의도되지 않는다.
별개의 단계를 포함하는 본원에 개시된 임의의 방법의 경우, 단계는 임의의 실행 가능한 순서로 행해질 수 있으며; 또한, 적절한 경우, 2개 이상의 단계의 임의의 조합이 동시에 행해질 수 있다.
상기 요약은 개시된 화합물, 조성물 및 방법의 각각의 개시된 실시형태 또는 모든 구현예를 설명하기 위한 것이 아니다. 하기의 설명은 예시적인 실시형태를 보다 구체적으로 예시한다. 본원 전체에 걸쳐 몇몇의 위치에서, 예의 목록을 통해 지침이 제공될 수 있으며, 이 예는 다양한 조합으로 사용될 수 있다. 각 경우에, 열거된 목록은, 대표 그룹으로서만 제공되며, 배타적인 목록으로서 해석되어서는 안된다.
모든 표제는, 독자의 편의를 위한 것이며, 다르게 명시되지 않는 한, 표제 다음에 오는 텍스트의 의미를 제한하는 데 사용해서는 안된다.
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도 1a 내지 도 1d는 수산화인회석(HA) 또는 골 균질액에 결합하는 형광 Fc-융합 단백질(인간 IgG1 Fc-Katushka 2s 형광 단백질에 융합된 N-말단 HA-결합 서열로 이루어진 이량체 융합 단백질)을 보여주는 그래프이다. 도 1a는 비표적화된 Fc-Katushka 2s 시료(FLU002)에 대해 정규화된, CAPTAL® HA에 결합된 형광 Fc-융합 단백질의 형광 세기를 보여주며; 도 1b는 2시간 동안 HA와의 인큐베이션 후의 단백질 현탁액의 형광 세기를 보여주며, 이는 인큐베이션 후의 비결합된 단백질의 총량을 나타내고; 도 1c(결합) 및 도 1d(비결합)는 쥣과 C56BL/6 대퇴골 골 균질액에 결합하는 형광 Fc-융합체의 유사한 정량화를 보여준다. N=2 ± 최대/최소(*FLU002에 대해 p < 0.05, 일원 분산분석, 던넷(Dunnet) 사후 분석).
도 2a 및 도 2b는 형광 프로브를 통해 측정된 마우스 골 균질액에 결합하는 골 표적화된(ALP-Fc-D10)(ALP031; SEQ ID NO: 31) 및 비표적화된(ALP-Fc)(ALP086; SEQ ID NO: 222) 융합체를 보여주는 그래프이다. 골 균질액 결합된(도 2a) 및 비결합된(도 2b) 단백질 분획의 형광 세기를 비표적화된 음성 대조군(ALP-Fc)에 대하여 정규화시켰다. N=3 ± SD.
도 3a 및 도 3b는 마우스 골 균질액에 결합하는 형광 표지된 VHH 단백질을 보여주는 그래프이다. 골 균질액 결합된(도 3a) 및 비결합된(도 3b) 단백질 분획의 형광 세기를 비표적화된 음성 대조군 VHH에 대하여 정규화시켰다. N=3 ± SD.
도 4는 시간이 지남에 따른(24시간 내지 432시간) ALP-Fc-D10(ALP031; SEQ ID NO: 31) 및 ALP-Fc(ALP086; SEQ ID NO: 222) 처리된 J:NU 마우스의 종방향 전신 생체내 이미징 스펙트럼(IVIS) 살아 있는 동물 이미징의 대표적인 미가공 형광 이미지의 세트이다.
도 5a 및 도 5b는 ALP-Fc-D10(ALP031; SEQ ID NO: 31) 또는 ALP-Fc(ALP086; SEQ ID NO: 222)로 처리된 마우스의 종방향 전신 IVIS 살아 있는 동물 이미징에 대한 정량적 데이터를 보여주는 그래프이다. 도 5a는 얻은 관심 전신 영역 및 정량 화된 총 복사 효율을 보여준다. 도 5b는 얻은 관심 척추 영역 내의 총 복사 효율 및 정량화된 복사 효율을 보여주며, 18일 연구 전체에 걸쳐 종단으로 플롯팅되어 있다. N=6 ± SD, *p <0.05, **p <0.01 만-휘트니(Mann-Whitney) 독립 표본 t 검정, 양측.
도 6a 및 도 6b는 18일 후의 선택 조직(척추, 두개골, 대퇴골, 간, 신장 및 비장)에 대한 단백질 축적의 생체외 형광 정량화를 보여주는 그래프이다. 도 6a는 단일 용량 투여 18일 후의 ALP-Fc-D10(ALP031; SEQ ID NO: 31) 및 ALP-Fc(ALP086; SEQ ID NO: 222) 처리된 마우스로부터의 조직 시편의 미가공 총 복사 효율을 보여준다. 도 6b는 ALP-Fc-D10(ALP031; SEQ ID NO: 31)으로 처리된 마우스로부터의 생체외 골 조직의 부피-정규화된 총 복사 효율을 보여준다. N=6 ± SD, **p <0.01 만-휘트니 독립 표본 t 검정, 양측.
도 7은 비표적화된 VHH(SEQ ID NO: 248), VHH001(SEQ ID NO: 249) 또는 VHH002(SEQ ID NO: 250)와 함께 형광 표지된 화합물의 단일의 정맥내 용량을 투여한 마우스에서의 종단 연구로부터의 대표적인 2D 형광 IVIS 이미지를 보여주는 그래프이다.
도 8은 2D IVIS 이미지로부터의, 비표적화된 VHH(SEQ ID NO: 248), VHH001(SEQ ID NO: 249) 또는 VHH002(SEQ ID NO: 250)와 함께 형광 표지된 화합물의 단일의 정맥내 용량을 투여한 마우스의 총 복사 효율의 종단 연구로부터의 정량적 데이터를 보여주는 미가공 형광 이미지의 세트이다. 복사 효율을 전체 마우스 관심 영역(ROI)으로부터 수득하였다. N=5 ± SD, ****p < 0.0001, 일원 분산분석, 터키(Tukey) 사후 분석.
도 9a 내지 도 9c는 비표적화된 VHH(SEQ ID NO: 248), VHH001(SEQ ID NO: 249) 및 VHH002(SEQ ID NO: 250)와 함께 형광 표지된 화합물을 투여한 마우스 유래의 생체외 골 조직의 정량화를 보여주는 그래프이다. 도 9a는 척추를 보여주며, 도 9b는 뒷다리를 보여주며, 도 9c는 두개골을 보여주며, 이는 단일 용량 주사 7일(168시간) 후의 모든 처리군으로부터의 모든 마우스로부터 수집된 것이었다. 동등한 관심 영역(ROI)을 유사한 조직 주위에서 얻고, 총 복사 효율을 조직 부피에 대하여 정규화시켰다. N=5 ± SD, *** p < 0.001, 일원 분산분석, 터키 사후 분석.
도 10a 및 도 10b는 시험관 내에서의 골 표적화 단백질의 다중-용량 결합 및 해리를 보여주는 그래프이다. 도 10a는 VHH001(SEQ ID NO: 249), VHH002(SEQ ID NO: 250) 및 ALP-Fc-D10(ALP031; SEQ ID NO: 31)에 대한 골 균질액 결합된 단백질을 보여주며, 도 10b는 VHH001(SEQ ID NO: 249), VHH002(SEQ ID NO: 250) 및 ALP-Fc-D10(ALP031; SEQ ID NO: 31)에 대한 비결합된 단백질을 보여준다.
도 11은 시간의 함수로서 골 균질액에 결합된 16개의 골-태깅된 융합 단백질에 의해 생성되는 MUP 형광 세기를 보여주는 그래프이다(각각 SEQ ID NO: 31, 222 및 124 내지 138에 대응하는 ALP031(ALP-Fc-D10), ALP086(ALP-Fc) 및 ALP202-ALP216).
도 12는 ALP-Fc-D10, ALP031(SEQ ID NO: 31)로 처리된 마우스(실시예 8, N=6)의 일련의 2차원 IVIS 이미지이며, 이는 시간이 지남에 따른 생체내 골 결합을 보여준다.
도 13은 ALP-Fc 융합 단백질, 태그 부재, ALP086으로 처리된 마우스, 실시예 8, N=6의 일련의 2차원 IVIS 이미지이며, 이는 시간이 지남에 따른 생체내 골 결합을 보여준다.
도 14는 다양한 태깅된 구축물(ALP230-ALP239, ALP242, ALP243, ALP247, ALP248, ALP250, ALP2521, ALP253 및 ALP254)에 대한, 결합된 및 비결합된 분획을 비교하는, 상청액 중 결합 활성을 보여주는 그래프이다. 파선은 대조군으로서 기준선 골 결합을 나타낸다. D5 또는 D6 골 표적화 모이어티 중 어느 하나를 갖는 구축물은 거의 동일한 결합된(B) 및 비결합된(U) 구성성분을 보였다.
도 15a 및 도 15b는 정맥내 경로(도 15a) 또는 피하 경로(도 15b)를 통해 건강한 수컷 C57BL/6 마우스로의 용량 투여 후의 시간에 대한 ㎎/ℓ/용량[(㎎/ℓ)/(㎎/㎏)] 단위의 혈장 단백질 수준을 보여주는 pK 데이터를 보여주는 그래프이다.
도 16은 매일 PBS, 또는 매일, 격일 및 주마다의 투여 일정으로 ALP201로 피하 처리된 HPP 마우스의 카플란 마이어(Kaplan Meier) 생존 곡선을 보여주는 그래프이다. HOM PBS QD 동물에 대한 생존 시간 중간값은 21.5일이었다.
도 17은 ALP201 또는 PBS 중 어느 하나로 처리된 HPP 마우스의 시간(36일 연구)의 함수로서 평균 체중을 보여주는 그래프이다.
도 18은 ALP201 또는 PBS 중 어느 하나로 처리된 HPP 마우스의 제11일에서의 뒷발 무기질화 지수를 보여주는 그래프이다.
도 19는 다양한 농도의 ALP023을 사용한 4-메틸움벨리페릴 포스페이트(MUP) 가수분해 검정의 예시적인 진행 곡선을 보여주는 그래프이며, 형광은 시간에 대하여 플롯팅된다.
도 20은 예시적인 VHH 도메인을 보여주는 개략도이다. F는 VHH 프레임워크 영역을 나타내며, 회색 영역은 CDR H1, H2 및 H3, 및 골 표적화 서열을 위치시키거나 이격시키는데 사용될 수 있는 말단 세그먼트를 나타낸다.
도 21은 개별 도메인이 표지된 예시적인 ALP-Fc-골 태그 분자를 보여주는 개략도이다.
도 22는 피로인산염(PPi) 수준의 증가와 선택된 구축물에 의한 피로인산염 가수분해의 속도의 관계를 보여주는 포화 곡선을 보여주는 그래프의 세트이며, 반응 속도는 ALP201, ALP259 및 아스포타제 알파(SEQ ID NO: 269)에 대한 피로인산염 농도에 대해 플롯팅된다.
도 23은 ALP/TPLDH 커플링된 PLP 가수분해 검정의 예시적인 진행 곡선을 보여주는 그래프이며, 형광은 10 ng/㎖의 ALP201에 대한 시간에 대해 플롯팅된다.
도 24는 피리독실-5'포스페이트(PLP) 수준의 증가와 선택된 구축물(ALP201, ALP259 및 아스포타제 알파; 각각 10 ng/㎖, 10 ng/㎖ 및 12.5 ng/㎖)에 의한 ALP/TPLDH 커플링된 검정에서의 PLP 가수분해의 속도의 관계를 보여주는 포화 곡선을 보여주는 그래프의 세트이며, 반응의 속도는 μM 단위의 PLP 농도에 대하여 플롯팅된다.
도 25는 ALP201, ALP259, 아스포타제 알파 또는 PBS로 처리된 HPP 마우스의 제36/37일의 뒷발 무기질화 지수를 보여주는 그래프이다.
도 26은 ALP201, 아스포타제 알파 또는 PBS 중 어느 하나로 처리된 HPP 마우스의 제36/37일의 경골 길이를 보여주는 그래프이다.
도 27은 ALP201, 아스포타제 알파 또는 PBS 중 어느 하나로 처리된 HPP 마우스의 제36/37일의 대퇴골 길이를 보여주는 그래프이다.
도 28은 ALP201, 아스포타제 알파 또는 PBS 중 어느 하나로 처리된 HPP 마우스의 제36/37일의 마우스 골 알칼리성 포스파타제 활성 수준을 보여주는 그래프이다.
도 29는 ALP201 또는 ALP259 중 어느 하나로 처리된 Akp2GW HPP 마우스의 제36/37일의 마우스 골 알칼리성 포스파타제 활성 수준을 보여주는 그래프이다.
도 30은 HPP 마우스 대퇴골 조직에서 수행된 4-MUP 가수분해 검정의 예시적인 진행 곡선을 보여주는 그래프이며, 형광(RFU)은 시간(초)에 대해 플롯팅된다.
도 31은 ALP201, 아스포타제 알파 또는 PBS 중 어느 하나로 처리된 HPP 마우스의 제36/37일 체중을 보여주는 그래프이다.
용해성 알칼리성 포스파타제를 포함하는 폴리펩티드, 이의 단편, 융합 단백질 및 골 무기질화 장애, 예컨대 저인산효소증(HPP) 및 이의 증상을 치료하기 위한 이의 이용 방법을 특징으로 한다. 폴리펩티드는 자연 발생 알칼리성 포스파타제(ALP)로부터 유래된 용해성 알칼리성 포스파타제(sALP) 또는 이의 단편을 포함한다. 알칼리성 포스파타제는 상이한 조직에서 차등적으로 발현되는 다양한 아이소자임을 포함한다. 4가지 주요 ALP 아이소자임은 조직 비-특이적인 알칼리성 포스파타제(TNSALP), 태반 알칼리성 포스파타제(PALP), 생식세포 계열 알칼리성 포스파타제(GALP) 및 장관 알칼리성 포스파타제(IALP)를 포함한다. 따라서, 이들 ALP 아이소자임으로부터 유래된 단백질을 특징으로 한다.
HPP는 가장 심각한 형태의 질병의 경우에 100,000명의 출생당 1명의 발병률을 갖는 희귀한 유전성 골격 질병이다. 장애는 전형적으로 TNSALP를 코딩하는 유전자에서의 기능 상실 돌연변이로부터 초래된다. HPP는 조기 치아 소실로부터 자궁내 골 무기질화의 거의 완전한 부재까지 주목할 만한 범위의 증상 및 중증도를 나타낸다. HPP의 표현은 대상체들 간에 현저하게 달라지며, 또한 대상체 연령 간에 현저하게 달라진다. HPP를 갖는 많은 대상체는 골격 변화, 짧은 신장, 만성 통증, 하지 통증, 보행 장애 및 조기 비외상성 치아 소실을 나타낸다. 내인성 TNSALP에서의 기능 상실 돌연변이로 인하여, HPP를 갖는 대상체는 고유 ALP 활성을 복구하고, 정상적인 골 기질 무기질화를 제공하기 위한 본원에 기재된 폴리펩티드의 기능적 ALP 활성을 필요로 한다.
본 발명자들은 위치 지정 돌연변이유발을 수행함으로써 알칼리성 포스파타제 폴리펩티드 및 이의 융합 단백질의 단백질 활성, 단백질 안정성 및 약동학적 특성을 체계적으로 시험하였다. 본원에 기재된 알칼리성 포스파타제 폴리펩티드 및 이의 융합 단백질의 변이는 포함된다면 골 표적화 모이어티 내의 및/또는 포함된다면 단편 결정화 가능(Fc) 영역 내의 N-연결 글리코실화의 하나 이상의 공통 부위에서, 알칼리성 포스파타제 효소의 활성 부위 내에 그리고 그 근처에 위치한 아미노산 잔기의 변경을 포함한다. 이들 변경 중 하나 이상을 함유하는 알칼리성 포스파타제 폴리펩티드 및 이의 융합 단백질, 및 변경(들)이 단백질 활성, 단백질 안정성 및 약동학적 특성 중 하나 이상을 개선시킴을 보여주는 데이터가 본원에 개시된다. 알칼리성 포스파타제 폴리펩티드 및 이의 융합 단백질은 본원에 더욱 상세히 기재된다.
용해성 알칼리성 포스파타제
자연 발생 ALP 및 이의 단편, 및 적어도 하나의 돌연변이가 없는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 활성 또는 약동학적(PK) 특성을 개선시키는 하나 이상의 돌연변이를 갖는 ALP를 포함하는 ALP를 함유하는 폴리펩티드를 특징으로 한다.
ALP는 TNSALP, PALP, GALP 또는 IALP의 용해성 단편 또는 이의 키메라일 수 있다. ALP는 임의의 적합한 유기체 유래일 수 있으며, 예를 들어, 포유동물 ALP일 수 있다. 포유동물 ALP는 예를 들어, 인간, 고릴라, 마우스, 토끼, 침팬지, 사이노몰구스 마카크, 레서스 마카크, 오랑우탄, 개코원숭이, 랫트, 소, 염소 및 라마 ALP를 포함한다. 일부 특정 실시형태에서, ALP는 인간 ALP, 예컨대 인간 TNSALP 또는 인간 IALP이다. ALP는 SEQ ID NO: 1 내지 6 중 어느 하나에 대하여 적어도 70% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99% 또는 100%) 서열 동일성(예를 들어, SEQ ID NO: 1의 잔기 1 내지 491 또는 SEQ ID NO: 4의 잔기 1 내지 486에 대하여 적어도 85% 서열 동일성)을 가질 수 있다. ALP는 SEQ ID NO: 1 내지 6 중 어느 하나의 적어도 50개(예를 들어, 적어도 100개, 150개, 200개, 250개, 300개, 350개, 400개, 450개 이상)의 아미노산의 영역에 대하여 적어도 70%(예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99% 또는 100%) 서열 동일성을 가질 수 있다.
TNSALP는 C-말단에서 당지질 모이어티에 의해 고정된 막-결합 단백질이다(Swiss-Prot, P05186). 당지질 앵커(GPI)는, 일시적인 막 앵커로서, 그리고 GPI의 부가에 대한 신호로서 기능하는 소수성 C-말단의 제거 후에 번역 후에 부가된다. GPI 앵커가 세포막 내에 위치하는 한편, TNSALP의 나머지 부분은 세포외이다. 특히, TNSALP(예를 들어, 인간 TNSALP(hTNSALP))를 조작하여, 소수성 C-말단 서열의 처음 아미노산(알라닌)을 정지 코돈으로 대체함으로써, 고유한 고정된 형태의 TNSALP의 모든 아미노산 잔기를 함유하지만 GPI 막 앵커가 결여된 조작된 용해성 TNSALP를 생성할 수 있다. 당업자는 GPI 막 앵커의 위치가 상이한 ALP에서 달라질 것이며, 예를 들어, 폴리펩티드의 C-말단 상의 마지막 10개, 12개, 14개, 16개, 18개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 32개, 34개, 36개, 38개, 40개, 45개, 50개 이상의 아미노산 잔기를 포함할 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 고유 ALP의 C-말단은 ALP 활성에 영향을 미치지 않고, 소정의 아미노산에 의해 절단될 수 있다.
C-말단 GPI 앵커에 더하여, TNSALP는 또한, N-말단 신호 펩티드 서열을 갖는다. N-말단 신호 펩티드는 그것이 합성되는 때 단백질 상에 존재하지만, 소포체 내로의 전위 후에 TNSALP로부터 절단된다. 예시적인 N-말단 신호 펩티드는 MISPFLVLAIGTCLTNS(SEQ ID NO: 251)이다.
본원에 기재된 sALP는 이의 분비된(즉, N-말단 신호가 결여된) 및 비-분비된(즉, N-말단 신호를 갖는) 형태 둘 모두를 포함한다. 당업자는 N-말단 신호 펩티드의 위치가 상이한 알칼리성 포스파타제에서 달라질 것이며, 예를 들어, 폴리펩티드의 N-말단 상의 처음 5개, 8개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 27개, 30개 이상의 아미노산 잔기를 포함할 수 있음을 인식할 것이다. 당업자는 예를 들어, 문헌[Bendtsen et al. (J. Mol. Biol. 340(4):783-795, 2004)]에 기재되고, www.cbs.dtu.dk/services/SignalP/에서 이용 가능한 것과 같은 적절한 컴퓨터 알고리즘에 의해 신호 서열 절단 부위의 위치를 예측할 수 있다.
ALP는 하나 이상의 돌연변이, 예를 들어, 비-자연 발생 돌연변이인 돌연변이를 포함할 수 있다. 하나 이상의 돌연변이는 바람직하게는 알칼리성 포스파타제 및/또는 골 표적화 컨쥬게이트의 치료적 특징을 향상시킨다. 예를 들어, 하나 이상의 돌연변이는 골 표적화 컨쥬게이트의 제거 속도, 활성, 효능 및/또는 용해도를 개선시킬 수 있다. 돌연변이는 아미노산 치환 또는 하나 이상의 아미노산의 삽입 또는 결실일 수 있다. 하나 이상의 돌연변이는 적어도 하나의 돌연변이가 없는 자연 발생 ALP에 비하여 약동학적(PK) 특성의 적어도 하나의 활성을 개선시킬 수 있다. ALP(예를 들어, 인간 TNSALP)는 SEQ ID NO: 1에 비하여 E108X, M384X, L385X, N213X 및 N286X로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 가질 수 있으며, 여기서, X는 임의의 아미노산이다. 하나 이상의 돌연변이는 SEQ ID NO: 1에 비하여 예를 들어, E108S, E108T, E108Q, E108M, E108K, E108L, M384R, L385T, N213Q 및 N286Q를 포함할 수 있다. ALP는 상이한 아미노산 위치에 1개 초과(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 돌연변이를 포함할 수 있다. 예를 들어, ALP는 SEQ ID NO: 1에 비하여 E108M, N213Q 및 N286Q 돌연변이를 포함할 수 있다. ALP(예를 들어, 인간 IALP)는 SEQ ID NO: 4에 비하여 W245X 돌연변이를 가질 수 있으며, 여기서, X는 임의의 아미노산이다. ALP는 SEQ ID NO: 4에 비하여 W245R 돌연변이를 가질 수 있다. ALP는 SEQ ID NO: 4에 비하여 C481X 돌연변이를 가질 수 있으며, 여기서, X는 임의의 비-티올 함유 아미노산이다(예를 들어, C481G).
본원에 기재된 폴리펩티드는 ALP의 특정 영역 내에 존재하는 자연 발생 ALP에 비한 돌연변이를 포함하는 ALP를 함유할 수 있다. 돌연변이는 ALP의 엑토도메인에 존재할 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 ALP의 크라운 도메인, 촉매 도메인 또는 이량체화 도메인에 존재할 수 있다. 돌연변이는 포함된다면, GPI 앵커 도메인에 존재할 수 있다. 폴리펩티드는 인간 TNSALP의 아미노산 1 내지 491 또는 1 내지 486, 또는 정렬 및/또는 서열 상동성에 기초한 유사한 ALP 위치 내에 존재하는 돌연변이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 1에 비하여 위치 1 내지 491, 1 내지 486, 25 내지 475, 25 내지 240, 50 내지 400, 50 내지 350 및/또는 100 내지 300 내에 돌연변이를 가질 수 있다. 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 1에 비하여 위치 100 내지 125, 100 내지 110, 200 내지 225, 210 내지 220, 275 내지 300, 280 내지 290, 425 내지 450 및/또는 425 내지 435 내에 돌연변이를 가질 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 1에 비하여 위치 108, 213, 286 및/또는 429 사이에 돌연변이를 가질 수 있다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 ALP의 서열 내에 존재하며, 돌연변이는 ALP의 N- 또는 C-말단 도메인에 존재하는 비-천연 아미노산의 스트레치가 아니다.
ALP는 공통 N-연결 글리코실화 부위에 돌연변이를 가질 수 있다. 공통 N-연결 글리코실화 부위는 아스파라긴-X-Z 모티프를 포함하며, 여기서, X는 P를 제외한 임의의 아미노산이며, Z는 S 또는 T를 제외한 임의의 아미노산이다. 아스파라긴은 글루타민으로 돌연변이될 수 있다.
ALP는 SEQ ID NO: 4에 비하여 S429X 돌연변이를 가질 수 있으며, 여기서 X는 임의의 아미노산이다. 예를 들어, ALP는 SEQ ID NO: 4에 비하여 S429Q, S429H, S429E 또는 S429D 돌연변이를 가질 수 있다.
ALP는 SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 적어도 50개(예를 들어, 100개, 150개, 200개, 250개, 350개, 400개 이상)의 아미노산의 영역에 대하여 적어도 70%(예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99% 또는 100%) 서열 동일성을 가질 수 있고/거나 상기 논의된 돌연변이 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
돌연변이 ALP는 자연 발생 ALP에 비하여 PK 특성의 적어도 하나의 활성의 개선을 제공할 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 ALP의 증가된 촉매 활성, 증가된 온도 안정성, 증가된 아연 결합, 아연 고갈된 완충제 중의 활성의 유지, 5.0 내지 7.5의 pH에서의 활성의 유지, 감소된 이량체화, 감소된 응집 및/또는 증가된 제조성 중 하나 이상을 제공할 수 있다. 증가된 촉매 활성은 피리독살 5-포스페이트 및/또는 피로인산염의 증가된 가수분해를 포함할 수 있다. 증가된 촉매 활성은 자연 발생 ALP의 활성보다 적어도 2배(예를 들어, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 예를 들어, 약 2배 내지 약 30배) 더 나을 수 있다. 개선된 PK 특성은 증가된 기질 특이성, 고유 기질에 대한 증가된 활성, 인공 기질에 대한 증가된 활성, 고유 기질에 대한 감소된 Km 및 용량당 증가된 곡선 아래 면적(AUC) 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 인공 ALP 기질은 예를 들어, 움벨리페릴 포스페이트(예를 들어, 4-메틸움벨리페릴 포스페이트(4-MUP)), 움벨리페론 포스페이트 및 파라니트로페닐 포스페이트(pNPP)를 포함한다. 고유 기질은 예를 들어, 피리독살-5'-포스페이트, PLP 및 PEA를 포함한다.
본원에 기재된 ALP는 이량체 형태로 존재할 수 있다. 대안적으로, ALP는 단량체 형태로 존재할 수 있다.
골 표적화 모이어티
본원에 기재된 폴리펩티드는 골 표적화 모이어티를 추가로 포함할 수 있다. 골 표적화 모이어티는 골(예를 들어, 골의 수산화인회석 무기질 상)에 대하여 충분한 친화성을 갖는 아미노산의 임의의 서열이다. 골의 무기질 상은 양으로 하전된 영역을 함유한다. 따라서, 음으로 하전된 아미노산, 예컨대 글루탐산염 또는 아스파르트산염은 폴리펩티드를 골에 표적화할 수 있다. 골 표적화 모이어티는 sALP가 골 조직에 국소화되고, sALP의 활성이 감소될 때까지 결합된 채 유지되게 한다. 이는 sALP가 고유 TNSALP의 위치에서 수산화인회석 골 형성을 촉매하도록 한다.
골 표적화 모이어티는 ALP에 대하여 N-말단 또는 C-말단에 위치할 수 있다. 골 표적화 모이어티는 폴리 아스파르트산염(Dn), 폴리 글루탐산염(En), 폴리(아스파르트산염-알라닌-아스파르트산염)(DAD)n, 폴리(아스파르트산염-아스파르트산염-세린)(DDS)n, 폴리(아스파르트산염-세린-세린(DSS)n, 폴리(글루탐산염-글루탐산염-세린)(EES)n을 포함할 수 있다. n은 1 내지 50(예를 들어, 1 내지 30, 3 내지 30, 3 내지 20, 5 내지 16, 10 내지 16, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 24, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 및 50)의 임의의 정수일 수 있다. 일부 실시형태에서, 골 표적화 모이어티는 n = 7 내지 10인 Dn; n = 10 내지 15인 En; n = 2 내지 4인 (DAD)n; n = 2 내지 4인 (DDS)n; n = 3인 (DSS)n; 또는 n = 3 내지 4인 (EES)n 구조를 포함할 수 있다.
표적화 서열은 n이 예를 들어, 3 내지 9, 17 내지 30, 10 내지 16 또는 3 내지 30인 Dn을 포함할 수 있다. 표적화 서열은 n이 예를 들어, 3 내지 9, 17 내지 30, 10 내지 16 또는 3 내지 30인 En을 포함할 수 있다. 골 표적화 모이어티는 아스파르트산염 잔기 및 글루탐산염 잔기 둘 모두를 함유하는 서열을 포함할 수 있다.
선택적으로, 다른 아미노산, 예컨대 Thr, Gly, Gln, Asn, Lys, Ser 및/또는 Ala 중 하나 이상이 Dn 또는 En 골 표적화 서열 내에 포함될 수 있다. 비제한적인 예로서, 표적화 모이어티는 n이 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10인 (DDS)n을 포함할 수 있다.
골 표적화 모이어티는 골 무기질에 결합하는 것으로 공지된 타액 단백질인 스타테린(statherin) 유래의 골 표적화 서열의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. 스타테린 골 표적화 서열의 일 예는 DDSEEKFLRRIGRFG(SEQ ID NO: 252)이다. 골 표적화 서열은 스타테린 유래의 골 표적화 서열에 컨쥬게이트된 Dn 또는 En 서열을 포함할 수 있다.
선택적으로, 본원에 기재된 골 표적화 컨쥬게이트 실시형태 중 어느 하나에 대하여, 표적화 서열은 N-말단, C-말단 또는 둘 모두에서 시스테인 잔기가 측접할 수 있다. 시스테인 잔기는 또 다른 화학적 모이어티로의 폴리펩티드의 컨쥬게이션을 위해 사용될 수 있다.
골 표적화 모이어티는 골 표적화 서열을 포함하는 VHH 항체 또는 이의 단편을 포함할 수 있다. 골 표적화 서열은 VHH 항체 단편 내에 및/또는 이의 말단에 위치하여, 골 표적화된 VHH 구축물을 제공할 수 있다. VHH 항체 단편은 낙타(예를 들어, 라마)에서 관찰되는 바와 같은 중쇄 동종이량체 IgG의 가변 도메인(VHH)의 전부 또는 일부를 포함한다. 동종이량체 항체는 경쇄(VL 및 CL), 및 종래의 항체에 특유한 제1 중쇄 불변 영역(CH1)을 결여한다. 종래의 항체의 가변 도메인과 같이, 이들 중쇄 동종이량체(VHH)의 가변 도메인은 때때로 CDR H1, CDR H2 및 CDR H3으로 지칭되는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)을 갖는다. 라마 항체 유래의 CDR H3은 비슷한 마우스 CDR3보다 최대 3배 더 길 수 있다. VHH 서열은 3개의 CDR 영역에 측접한 다수의 프레임워크(F) 영역을 포함할 수 있다. VHH 서열은 자연 발생하는 것들, 및 파지 디스플레이, 예컨대 MA10, MG6 및 MG7을 사용하여 확인된 것들을 포함한다(문헌[Emelie D. Rodrigues, Single Domain Antibodies in Tissue Engineering, University of Twente, Netherlands, 2014]). 골 표적화된 VHH 구축물은 적어도 하나의 골 표적화 서열, 예컨대 n = 1 내지 50인 Dn 또는 En을 포함하도록 제조될 수 있다. 골 표적화 서열은 VHH의 CDR 서열 내에 및/또는 VHH 서열의 하나의 또는 양 말단에 위치될 수 있다(도 20, 개략도). VHH의 1개, 2개 또는 3개 모두의 CDR 또는 이의 부분은 골 표적화 서열로 대체될 수 있다. CDR, 예를 들어, 프레임워크(F) 영역을 포함하지 않는 VHH 단편의 부분은 골 표적화 모이어티에서 스페이서 영역으로서 기능할 수 있다. 선택적으로, 골 표적화 서열은 CDR 서열 중 2개 또는 3개 모두내에 위치할 수 있다. 도 20에 개략적으로 도시된 바와 같이, F는 VHH 프레임워크 영역을 나타내며, 회색 영역은 CDR H1, H2 및 H3, 및 골 표적화 서열을 위치시키거나 이격시키는데 사용될 수 있는 말단 세그먼트를 포함한다.
Fc 영역
본원에 기재된 폴리펩티드는 Fc 영역을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, sALP는 예를 들어, 폴리펩티드의 N-말단 또는 C-말단에서 면역글로불린의 Fc 영역을 포함하는 융합 폴리펩티드일 수 있다. 면역글로불린 분자는 당업계에 널리 공지되어 있는 구조를 갖는다. 이는 쇄간 이황화 결합에 의해 연결된 2개의 경쇄(각각 약 23 kD) 및 2개의 중쇄(각각 약 50 내지 70 kD)를 포함한다. 면역글로불린은 Fab(경쇄 및 중쇄의 VH 및 CH1 도메인 함유) 및 Fc(연결 서열과 함께 중쇄의 CH2 및 CH3 도메인 함유)로 단백질 가수분해적으로(예를 들어, 파파인 절단에 의해) 용이하게 절단된다. 본원에 기재된 바와 같은 유용한 Fc 단편은 임의의 포유동물(예를 들어, 인간) 유래의 IgG, IgM, IgA, IgD 또는 IgE 및 이들의 다양한 하위부류(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2)를 포함하는 임의의 면역글로불린 분자의 Fc 단편을 포함한다. 예를 들어, Fc 단편은 인간 IgG1일 수 있다.
Fc 영역은 IgG의 Fc 단편의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. IgG는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 또는 둘 이상의 IgG의 키메라, 예컨대 IgG2/4일 수 있다. IgG2/4 키메라는 예를 들어, 본원에 참고로 포함되는 PCT 공개 제WO 2007/106585호에 기재된다. Fc 단편은 대상체로의 투여 후에 폴리펩티드의 반감기 및 순환 시간을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드의 반감기는 약 10시간 내지 약 100시간(예를 들어, 약 20시간, 30시간, 40시간, 50시간, 60시간, 70시간, 80시간 또는 90시간)일 수 있다. 반감기는 투여 방식에 기초하여 달라질 수 있다. Fc 단편은 예를 들어, 중쇄의 CH2 및 CH3 도메인 및 힌지 영역의 임의의 부분을 포함할 수 있다. Fc 영역은 선택적으로 당업자에게 공지되어 있는 임의의 적절한 하나 이상의 아미노산 잔기에서 글리코실화될 수 있다. 특히, 융합 폴리펩티드의 Fc 단편은 SEQ ID NO: 253 또는 SEQ ID NO: 259의 아미노산 서열을 갖거나, SEQ ID NO: 253 또는 SEQ ID NO: 259에 대하여 적어도 50%(예를 들어, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 서열 동일성을 갖는다. 조작된, 예를 들어, 비-자연 발생, Fc 영역도 또한 사용될 수 있다(예를 들어, 본원에 참고로 포함되는 국제 출원 공개 제WO2005/007809호 참조). 본원에 기재된 바와 같은 Fc 단편은 본원에 기재된 Fc 단편 중 어느 하나에 비해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 50개 이상의 부가, 결실 또는 치환을 가질 수 있다.
링커 및 스페이서
본원에 기재된 폴리펩티드는 하나 이상의 아미노산의 하나 이상의 링커 또는 스페이서를 포함할 수 있다. 폴리펩티드는 또한, 폴리펩티드의 N- 또는 C-말단에 위치한 하나 이상의 말단 잔기를 포함할 수 있다. 링커 또는 스페이서는 1개 이상(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9 10개, 20개, 30개, 40개, 50개, 60개, 70개, 80개, 90개, 100개, 150개, 200개, 250개, 300개, 350개, 400개, 450개, 500개 이상)의 아미노산의 서열을 포함할 수 있다. 링커 또는 스페이서는 본원에 기재된 폴리펩티드로부터 생략될 수 있다.
링커는 인접 도메인 간의 유연성을 촉진시키거나 도메인 간의 입체 간섭을 배제하기 위해 임의의 적합한 아미노산을 포함할 수 있다. 추가로, 링커 또는 스페이서는 단백질 폴딩, 열 안정성 및/또는 폴리펩티드의 재조합 발현을 향상시키기 위해 사용될 수 있다.
하나 이상의 추가의 아미노산이 본원에 기재된 폴리펩티드의 N-말단, C-말단에 및/또는 이의 임의의 또는 모든 구성성분 사이의 개재 서열로서 위치될 수 있다. 예를 들어, Fc 영역과 골 표적화 모이어티 사이에 추가의 아미노산이 포함될 수 있다. 예시적인 개재 서열은 Fc 영역과 골 표적화 모이어티 서열 사이에 위치될 수 있는 하나 이상의 글리신 또는 세린, 예컨대 GGGGS(SEQ ID NO: 254)를 포함한다. 더 긴 개제 서열을 사용하여, 일부 실시형태에서 추가의 유연성을 제공할 수 있다.
일부 실시형태에서, 링커는 (GGGGA)2GGGGS(SEQ ID NO:　255), (GGGGQ)2GGGGS(SEQ ID NO: 256), (GGGPS)2GGGGS(SEQ ID NO: 257) 또는 GGGGS(PGGGS)2(SEQ ID NO: 258)의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커는 (GGGGA)2GGGGS(SEQ ID NO: 255), (GGGGQ)2GGGGS(SEQ ID NO: 256), (GGGPS)2GGGGS(SEQ ID NO: 257) 또는 GGGGS(PGGGS)2(SEQ ID NO: 258)의 서열을 포함하지 않는다.
폴리펩티드의 위상학
본원에 기재된 폴리펩티드는 sALP, 골 표적화 모이어티, Fc 영역, 스페이서 및 링커 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 폴리펩티드의 구성성분은 적절한 기능을 제공하는, N-말단에서 C-말단으로 배열된 임의의 적합한 위상학을 포함할 수 있다. 골 표적화 모이어티를 포함하는 폴리펩티드는 골 표적화 컨쥬게이트 또는 골 표적화 Fc 컨쥬게이트로 지칭될 수 있다.
예를 들어, sALP 및 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드는 구조 N-sALP-Fc-C 또는 N-Fc-sALP-C를 가질 수 있다. 선택적으로, 폴리펩티드는 이들 도메인 중 하나 이상 사이에 하나 이상(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 아미노산의 링커 또는 스페이서를 추가로 포함할 수 있다.
폴리펩티드는 sALP 및 골 표적화 모이어티(BTM)를 포함할 수 있으며, 구조 N-sALP-BTM-C 또는 N-BTM-sALP-C를 갖는다. 선택적으로, 폴리펩티드는 이들 도메인 중 하나 이상 사이에 하나 이상(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 아미노산의 링커 또는 스페이서를 추가로 포함할 수 있다.
폴리펩티드는 sALP, Fc 영역 및 BTM을 포함할 수 있다. 모든 3개의 구성성분을 포함하는 폴리펩티드는 구조 N-sALP-Fc-BTM-C, N-Fc-BTM-sALP-C, N-BTM-sALP-Fc-C, N-sALP-BTM-Fc-C, N-Fc-sALP-BTM-C 또는 N-BTM-Fc-sALP-C를 가질 수 있다. 선택적으로, 폴리펩티드는 이들 도메인 중 하나 이상 사이에 하나 이상(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 아미노산의 링커 또는 스페이서를 추가로 포함할 수 있다.
폴리펩티드는 SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나에 대하여 적어도 85%(예를 들어, 90%, 95%, 97%, 99% 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 72, 123, 155 또는 177 중 어느 하나의 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 123에 대하여 적어도 85%(예를 들어, 90%, 95%, 97%, 99% 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있으며, 선택적으로, 폴리펩티드는 하기의 변형 중 하나 이상을 함유한다: E108M, N213Q 및 N286Q. 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 123을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 177에 대하여 적어도 85%(예를 들어, 적어도 90%, 95%, 97%, 99% 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어질 수 있다. 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 177을 포함하거나, 이로 이루어질 수 있다. 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 260 또는 261에 대하여 적어도 85%(예를 들어, 90%, 95%, 97%, 99% 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어질 수 있다. 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 260의 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 261의 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 폴리펩티드는 분비 신호 펩티드를 포함할 수 있다. 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 263 또는 264에 대하여 적어도 85%(예를 들어, 90%, 95%, 97%, 99% 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어질 수 있다. 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 263의 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 264의 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 폴리펩티드는 표 1에 열거된 임의의 sALP 촉매 도메인, Fc IgG 아이소타입(예를 들어, IgG2/4의 Fc) 또는 골 표적화 모이어티 및 이의 위상학적 순열을 포함할 수 있다. 폴리펩티드는 표 1에 열거된 임의의 단일의 도메인을 포함할 수 있다.
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골 조직에 대한 조정 가능한 결합
본원에 기재된 골 표적화 컨쥬게이트는 골 조직에 대하여 가변적인 결합을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 골 표적화된 컨쥬게이트는 골과의 회합(결합) 및/또는 해리 거동에서 차이를 나타낼 수 있다. 폴리D 및 폴리E 표적화 서열을 포함하는 골 표적화 Fc 컨쥬게이트는 예를 들어, 골 조직에 대하여 높은 결합 친화성을 나타내는 한편, 스타테린-유래 또는 VHH 서열을 표적화 서열로서 사용하는 소정의 골 표적화 Fc 컨쥬게이트는 골 조직에 대하여 중간의 결합 친화성을 나타낼 수 있다(예를 들어, 도 1 및 도 14 참조).
골 표적화 컨쥬게이트는 이들의 결합 친화성이 유사한 경우에도 해리 거동에서 차이를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 골 조직에 결합된 골 표적화 Fc 컨쥬게이트, 예컨대 ALP-Fc-D10(SEQ ID NO: 31)은 용액 중 결합되지 않은 컨쥬게이트와 용이하게 교환되지 않을 수 있는 한편, 이의 CDR 중 하나 이상 내에 폴리D 또는 폴리E 서열을 함유하는 단일 도메인 골 표적화된 VHH 구축물(예를 들어, SEQ ID NO: 249 및 250)은 비결합 컨쥬게이트의 존재 하에 골 조직에 결합하고 이로부터 해리하기 위한 더 많은 이동도를 나타낼 수 있다(예를 들어, 도 10a 및 도 10b 참조).
본원에 기재된 골 표적화 컨쥬게이트는 결합 친화성, 해리 속도, 체류 시간 및 이동도를 변경시키도록 표적화 서열 및 기타 구성성분을 선택함으로써, 특정 치료적 요구를 만족하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 표적에 대한 활성 평형 결합은 폴리펩티드가 가장 강력한 결합 분자처럼 골 상의 활성 부위를 차단하지 않는 것을 보장할 수 있다. 특히, 너무 강력하게 골에 결합하는 구축물은 더욱 천천히 해리될 것이다. ALP의 촉매 활성이 아연 및 마그네슘 이온에 좌우되기 때문에, ALP는 이들 이온의 소실에 의해 시간이 지남에 따라 비활성화될 수 있다. 비활성 ALP 구축물이 골에 결합되어 유지된다면, 이들은 활성 ALP의 동원을 방지한다. 역으로, 골로부터의 활성 ALP의 신속한 해리는 ALP가 이의 효소 활성을 최대화시키는 것을 방지함으로써 효능을 감소시킨다. 따라서, 결합의 균형이 필요하다. 표적화 서열에 대하여 기재된 옵션(예를 들어, 폴리 D, 폴리 E, 파지 디스플레이 유래 서열, 완전 또는 부분 스타테린 서열, 완전 또는 부분 VHH 서열 또는 이의 조합)과 상이한 위상학 옵션(예를 들어, 컨쥬게이트의 N-말단 또는 C-말단에서의 골 표적화 모이어티) 중에 선택이 이루어질 수 있다. 이는 비활성 효소의 효능을 증가시키고 이의 장기간 결합을 감소시키는 골 결합 체류 시간을 확립하기에 바람직한 결합 역학을 보장한다. 골 결합 체류 시간은 약 1초 내지 약 1개월의 범위를 나타낼 수 있다(예를 들어, 2초, 3초, 4초, 5초, 6초 7초, 8초, 9초, 10초, 20초, 30초, 40초, 50초, 1분, 2분, 2분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 20분, 30분, 40분, 50분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 1개월).
sALP 구축물을 시험하기 위한 방법
본원에 기재된 폴리펩티드(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 dl에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)는 촉매 활성, 골 표적화 능력 및 PK 프로파일에 대하여 시험하기 위하여 하기에 더욱 상세히 기재된 하나 이상의 검정을 사용하여 시험될 수 있다.
수산화인회석 결합 검정
합성 HA를 사용하여 본원에 기재된 폴리펩티드에 의한 HA 결합을 탐지할 수 있다. 개별 원심분리용 튜브에서, 골 표적화 폴리펩티드를 예를 들어, 인산염 완충 염수(PBS) pH 7.4(튜브당 1 ㎖ 현탁액) 중 소 혈청 알부민(BSA)에서 희석할 수 있다. 각각의 폴리펩티드-함유 튜브에, 1 ㎎의 합성 HA를 첨가할 수 있고, 튜브를 회전 혼합하면서 실온에서 2시간 동안 인큐베이션시켜, HA가 침강되는 것을 방지할 수 있다. 인큐베이션 후에, 시료를 16,000 rcf에서 5분 동안 원심분리하여, 고체 HA-결합된 분획을 비결합 단백질 현탁액으로부터 분리할 수 있다. 이후에, HA-결합된 분획을 예를 들어, PBS로 3회 세척할 수 있으며, 최종 HA 분획을 100 ㎕의 PBS 중에 현탁화시켰다. 현탁화된 HA-결합 분획 및 100 ㎕의 비결합 단백질 현탁액을 96-웰 흑색 플레이트(웰당 1개 분획)로 옮기고, 형광 플레이트 판독기(스펙트라맥스(Spectramax) i3x)를 사용하여 488 nm/ 585 nm에서의 형광 여기/방출에 의해 상대 단백질 농도를 결정할 수 있다.
골 균질액 검정
수컷 C57BL/6 마우스 유래의 대퇴골을 사용 전에 -80℃에서 보관할 수 있다. 대퇴골을 1x EDTA-부재 세린 및 시스테인 프로테아제 저해제 칵테일(COMPLETE™, 로슈(Roche))과 함께 BS 중 1 ㎖의 0.2%(w/w) 콜라게나제 2형(워싱턴(Worthington))이 있는 2 ㎖ 원심분리용 튜브(튜브당 2개 대퇴골)로 옮길 수 있다. 대퇴골을 간단히 와류시키고, 37℃에서 1시간 동안 진탕시키면서(800 rpm) 인큐베이션시킬 수 있다. 남아 있는 연결 조직을 제거할 수 있으며, 대퇴골을 얼음 상의 페트리 디쉬(petri dish) 상에 배치할 수 있다. 골수를 니들 및 주사기를 사용하여 PBS로 씻어낼 수 있다. 건조 골을 모으고(전형적으로 대퇴골당 30 내지 50 ㎎), 1x 프로테아제 저해제와 함께 0.75 ㎖ PBS가 있는 사전-냉각된 경조직 분쇄 개별 일회용 파쇄기(beat beater)(PRECELLYS®, 버틴 인스트루먼츠(Bertin Instruments))에 배치한다. 대퇴골을 고처리량 비드 밀(bead mill) 균질화기(불렛 블렌더(Bullet Blender), 4℃, 최대 속도, 30초 기간의 4 사이클)를 사용하여 균질화시킬 수 있다. 균질액을 1.5 ㎖ 원심분리용 튜브로 옮기고, 12,000 x g에서 15분 동안 4℃에서 원심분리하여, 방출된 단백질/세포 데브리스로부터 골 균질액을 분리할 수 있다. 슬라이싱 및 기타 분쇄 메커니즘을 포함하는 골 균질액의 다른 단리 방법이 사용될 수 있다. 골 균질액을 이어서 결합 검정에서의 이용을 위하여 PBS 중 0.1% BSA 중에 재현탁화시킬 수 있다.
골 표적화 폴리펩티드를 0.1% BSA가 있는 PBS 중에 50 nM로 희석하고, 개별 1.5 ㎖ 원심분리용 튜브(튜브당 1 ㎖)에서 3 ㎎의 골 균질액과 인큐베이션시킬 수 있다. 골 균질액 결합 및 비결합 분획을 원심분리를 통해 분리하기 전에, 시료를 실온에서 2시간 동안 혼합할 수 있다. 골 균질액 분획을 PBS로 3회 세척할 수 있으며, 최종 균질액 펠렛을 100 ㎕의 PBS 중에 현탁화시킬 수 있다. 현탁화된 골 균질액 및 100 ㎕의 비결합 단백질 현탁액을 형광 플레이트 판독기를 사용하여 상대 형광 Fc-융합체 농도에 대하여 정량화할 수 있다.
시험관내에서 골 균질액에 대한 상대 단백질 친화성의 결정
골 결합 단백질의 상대 친화성을 평가하기 위하여 다중-용량 검정을 개발할 수 있다. 골 균질액에 효율적으로 결합하는 단백질에 있어서, 상대 해리 속도를 이 동적 골-상-단백질 교환 검정에 의해 결정하였다. 포화 농도(1 μM)의 비표지된 골 결합 단백질을 1.5 ㎖ 에펜도르프(Eppendorf) 튜브에서 5 ㎎ 골 균질액과 함께 인큐베이션시킴으로써, 단백질을 개별적으로 평가할 수 있다(예를 들어, 튜브당 하나의 단백질 유형). 비표지된 단백질과의 24시간 인큐베이션 후에, 골 균질액을 원심분리하여(16,000 rcf, 5분), 과잉의 비결합 단백질을 제거할 수 있다. 주어진 골 결합 단백질로 포화된 골 균질액을 ALEXA FLUOR® 형광 프로브로 표지된 동일한 골 결합 단백질 0.5 μM 용액 중에 재현탁화시키고, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간 및 24시간 동안 인큐베이션되게 할 수 있으며, 그 후, 골 균질액을 원심분리하고, PBS로 3회 세척하고, 96-웰 흑색 플레이트로 옮겼다. 또한, 제1 원심분리로부터의 상청액을 수집하여, 현탁액 중에 남아 있는(비결합된) 형광 단백질의 양을 정량화할 수 있다. 형광 플레이트 판독기를 사용하여, 각각의 시점에서 결합된 및 비결합된 형광-표지된 단백질을 정량화할 수 있으며, 이는 비표지된 단백질 해리 속도의 동적 표현을 가능하게 한다.
ALP 활성에 대한 대사적 검정(MUP)
단백질 시료(상청액, 부분 정제 또는 컬럼 정제된 시료)를 인공 기질로서 4-메틸움벨리페릴 포스페이트(4-MUP)를 사용하여 용액 중 ALP 활성에 대하여 검정할 수 있다. 4-MUP에서의 포스포에스테르 결합의 가수분해는 형광 화합물 4-메틸움벨리페릴을 방출시키며, 이는 형광계에 의해 용이하게 검출된다. 생성물 정량화는 0, 1.25 μM, 2.5 μM, 5 μM, 10 μM 및 20 μM의 표준 농도를 사용하여 동일한 플레이트 상에서 측정되는 4-메틸움벨리페론(4-MU) 표준 곡선을 사용하여 수행될 수 있다. 4-MU의 10 mM 원액을 에탄올 중에 제조하고, 검정 완충제[50 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 1 ㎎/㎖ 소 혈청 알부민] 내로 희석할 수 있다. 정제된 융합 단백질 시료를 검정 완충제 중에 0.1 ㎎/㎖ 용액으로 제조하고, 검정 완충제 중에 검정을 위하여 적절한 최종 농도(예를 들어, 1 nM)로 단계 희석할 수 있다. 4-MUP 원액을 검정 완충제 중에서 제조하였다. 모든 용액이 37℃가 되게 한 후에, 4-MUP를 10 μM의 최종 농도로 단백질 시료에 첨가함으로써 검정을 개시할 수 있다. 4-MU의 생성을 360 nm의 여기 파장 및 465 nm의 방출 파장에서 측정할 수 있다. 데이터를 37℃로 유지된 플레이트 판독기에서 총 20분 동안 40초마다 수집할 수 있다. 반응 속도를 선형 회귀에 의해 활성 유닛으로 계산하였으며, 여기서, 1 U = 1 마이크로몰의 가수분해된 4-MUP/분이다. 비활성을 유닛/㎎(검정되는 단백질)로 계산할 수 있다.
플레이트 골 검정
골 균질액 분획을 ALP 활성에 대하여 검정할 수 있다. 골 균질액 분획을 100 ㎕ PBS 중에 현탁화시키고, 96-웰 흑색 플레이트로 옮길 수 있다. 또한, 100 ㎕의 비결합 단백질 현탁액을 96-웰 플레이트의 개별 웰로 옮길 수 있다. 각각의 웰에, 100 ㎕의 ALP 검출 용액(10 μM 4-MUP, 1% BSA)을 첨가하고, 동적 형광 판독(360/465에서)을 즉시 개시하고, 20분 동안 시행할 수 있으며, 형광 세기 방출은 30초마다 수집된다. 형광 세기 대 시간의 기울기는 각각의 시료 분획 내의 ALP 농도를 나타낼 수 있다.
시험된 구축물의 결합 및 비결합 분획의 MUP 활성을 직선성을 유지하도록 처음 5분의 초기 활성 기울기를 통해 측정할 수 있다. MUP 활성의 비는 각각의 융합 단백질에 대하여 비 = (결합 활성)/(비결합 활성)으로 결정될 수 있다.
혈청 검정에서의 단백질 활성
혈청 시료를 검정 완충제(50 mM HEPES, 150 mM NaCl, 1mM MgCl2, pH 7.4 및 1 ㎎/㎖ BSA) 내로 100배 내지 6,000배 희석하여, pK를 결정할 수 있다. 희석된 시료를 정량화할 수 있고, 표준 곡선을 공지된 활성 및 농도의 아스포타제 알파에 기초하여 생성할 수 있다. 형광 세기 대 시간의 기울기는 4-MU 생성의 속도를 나타낼 수 있으며, 이는 유닛/㎖(혈청)의 함수로서 각각의 시료 분획 내의 ALP 활성에 대응한다.
마우스에서의 생체내 형광 이미징
반-정량적 생체분포 연구를 ALEXA FLUOR® 750 표지된 골 표적화 단백질 및 단백질 단편(예를 들어, VHH)을 사용하여 누드 마우스에서 수행할 수 있다. 골 표적화 ALP-Fc 융합 단백질 및 골 표적화 VHH를 인비트로겐(Invitrogen) SAIVI 키트(활성화된 숙신이미딜 에스테르를 통한 공유적 컨쥬게이션)를 사용하여 ALEXA FLUOR® 750으로 형광 표지하고, 겔 추출 수지에서 정제하여, 비컨쥬게이트된 형광단을 제거할 수 있다. 정제된 단백질(PBS 중에 현탁화됨)을 약 3 ㎎/㎏의 용량으로 꼬리 정맥을 통해 누드 마우스 내로 주사할 수 있다.
암컷 J:NU 이계교배 마우스(잭슨 래보러터리즈(Jackson Laboratories), 미국 메인주 바하버 소재)에 부피-정규화된 100 ㎕ 정맥내 꼬리 정맥 주사를 통해 3 ㎎/㎏의 시험 용품을 제공할 수 있다. 생체내 이미지 획득을 위하여, 대상체를 이미징 플랫폼(IVIS 스펙트럼 이미징 시스템(Spectrum Imaging System), 퍼킨엘머 인코포레이티드(PerkinElmer Inc.), 미국 매사추세츠주 월섬 소재) 상에 2 내지 3% 이소플루란 마취 하에 유지할 수 있다. 시야(FOV) C, F/Stop 2, 중간 비닝 및 800 nm 방출/750 nm 여기 필터를 사용한 자동 노출 설정을 2D 에피(epi)-조명 및 3D 트랜스(trans)-조명 획득 둘 모두를 위하여 사용하였다. 각각의 조직 유형에 대한 모든 시편이 단일의 이미지에서 동시에 획득될 수 있는 것을 제외하고, 생체외 조직 시편 2D 에피-조명 형광 이미징을 더 적은 동일한 조건 하에 획득하였다. 모든 동물 연구를 동물복지법(Animal Welfare Act)의 규정 및 실험실 동물의 관리 및 이용에 관한 지침(Guide for Care and Use of Laboratory Animals)의 원칙에 따라 행한다.
형광 이미징 분석을 제조처 공급된 2D/3D 소프트웨어(리빙 이미지(Living Image) 4.5.1, 퍼킨 엘머)를 사용하여 수행할 수 있다. 각각의 대상체의 세트에 걸쳐 적용되는 균일한 면적의 관심 영역(ROI)을 대상체 위치의 차이를 고려하도록 수동으로 위치시켰다. 종적 생체내 이미지 색상 척도 범위를 모든 대상체 및 시점에 대하여 정규화시킬 수 있으며; 생체외 시편 색상 척도를 개별적으로 결정하여, 각각의 조직 세트에 대하여 형광 신호를 최적으로 나타낼 수 있다.
피로인산염 가수분해 검정
본원에 기재된 폴리펩티드를 천연 기질 피로인산염에 대한 활성에 대하여 검정할 수 있다. 피로인산염 가수분해는 인산염의 결합 시에 밝은 녹색으로 변하는 PiBlue 검정 시약(바이오어세이 시스템즈(BioAssay Systems))을 사용하여, 생성물, 인산염 음이온의 검출에 의해 측정될 수 있다. 각각의 웰 내의 인산염 수준의 정량화는 검정 완충제 중에 제조된 인산염 용액의 표준 곡선을 사용하여 수행될 수 있으며, 이는 검정 플레이트에서 판독될 수 있다. 피로인산나트륨 10수화물(시그마 케미컬즈(Sigma Chemicals)) 원액을 10 mM의 농도로 순수한 물 중에 제조할 수 있다. 정제된 융합 단백질 시료를 검정 완충제[50 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 1 ㎎/㎖ 소 혈청 알부민] 중에 0.1㎎/㎖ 용액으로서 제조하고, 검정 완충제 중에 검정을 위하여 적절한 최종 농도로 단계 희석하였다. 검정 완충제 중에서의 원액의 희석에 의해 검정을 위한 피로인산염 시료를 제조할 수 있다. 반응의 개시 이전에 모든 용액이 37℃가 되게 하였다. 단백질 용액을 투명한 96-웰 플레이트에 첨가하고, 플레이트를 37℃로 유지된 지터버그(Jitterbug) 플레이트 진탕기에 배치하였다. 단백질 용액으로의 피로인산염 용액의 첨가에 의해 반응의 개시를 수행할 수 있다. 전형적으로, 피로인산염 가수분해 반응을 동일한 플레이트에서 0 μM, 1.56 μM, 3.12 μM, 6.25 μM, 12.5 μM, 25 μM, 50 μM, 100 μM, 200 μM 및 400 μM의 피로인산염 농도로 동시에 수행할 수 있다. 8개의 반응 웰을 각각의 피로인산염 농도로 준비하였으며, 피로인산염을 플레이트에 첨가한 후 0분, 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분 및 7분 지연시킨 후에, PiBlue 시약(최종 반응 부피와 동일한 부피로 첨가)의 첨가에 의해 반응을 중단시킬 수 있다. PiBlue 시약의 첨가는, 검출 시약의 pH를 낮추고, 효소를 불활성화시킴으로써 임의의 추가의 반응을 중단시킨다. 30분 동안 플레이트에서 발색되게 한 다음, 620 nm에서 흡광도에 대하여 판독할 수 있다. 개별 시점으로부터 진행 곡선을 구축함으로서 각의 피로인산염 농도에서의 반응 속도를 계산할 수 있다. 각각의 농도에서의 반응 속도를 사용하여, 미카엘리스-멘텐 효소 동적 핏트(Michaelis-Menten enzyme kinetic fit)를 사용하여 그래프패드(GraphPad) 프리즘에서 Km 및 Vmax 값을 계산할 수 있다. kcat 값을 하기에 의해 계산하였다: Vmax/(mole(검정된 단백질)) = kcat.
피리독실-5'-포스페이트 가수분해 검정.
알칼리성 포스파타제의 제2 천연 기질은 피리독실-5'포스페이트(PLP)이다. 폴리펩티드를 커플링된 검정 형식에서 PLP에 대한 활성에 대하여 검정할 수 있으며, 여기서, PLP 가수분해의 생성물인 피리독실은 엠. 로티(M. loti) 테트라메트릭 피리독실 데하이드로게나제(tPLDH, SEQ ID NO: 246)에 의해 형광 피리독솔락톤으로 전환된다. 6xHis-태깅된 tPLDH에 대한 유전자를 표준 방법에 의해 합성하고, T7 프로모터의 제어 하에 박테리아 발현 플라스미드 내로 클로닝할 수 있다. 6xHis-태깅된 tPLDH를 표준 프로토콜을 사용하여 BL21(DE3) 세포에서 발현하고, 표준 친화성 크로마토그래피 방법에 의해 정제하였다. 단백질을 원심분리 농축, 즉, 아미콘(Amicon) 울트라(Ultra)15 회전식 농축기(Spin concentrator)를 사용하여 1900 μM의 농도로 농축시키고, 검정에서 사용할 때까지 -80℃로 동결시킬 수 있다. 정제된 융합 단백질 시료를 검정 완충제[50mM HEPES pH 7.4, 150mM NaCl, 1mM MgCl2, 1 ㎎/㎖ 소 혈청 알부민] 중에 0.1 ㎎/㎖ 용액으로서 제조할 수 있다. 최종 단계 희석된 시료를 피리독솔락톤 표준물질(검정 완충제 중에 제조됨)과 함께 흑색 96-웰 플레이트에 배치할 수 있다. 단백질 시료에, NAD+, tPLDH 및 PLP 용액(검정 완충제 중에 제조됨)을 3 mM NAD+, 4 μM tPLDH 및 3 μM PLP의 최종 농도로 첨가하고, 혼합할 수 있다. 반응의 개시 이전에 모든 용액이 37℃가 되게 하고, 반응 플레이트를 37℃에서 인큐베이션시키고, 형광을 355 nm에서의 여기에 의해 검출하고, 방출을 445nm에서 측정할 수 있다. 플레이트 내의 피리독솔락톤 웰로부터 측정된 형광으로부터 생성된 표준 곡선을 사용하여, 생성되는 피리독솔락톤 생성물의 양을 계산할 수 있다. 반응의 속도를 진행 곡선의 선형 회귀에 의해 μmole(생성되는 피리독실)/분의 단위로 계산할 수 있다. 반응 속도를 검정 반응에서 사용되는 단백질 농도로 나눔으로써 비활성을 계산할 수 있다.
쥣과 모델에서의 약동학적 분석
11 내지 12주령의 수컷 C57BL/6 마우스(잭슨 랩스)에, 무균 PBS(칼슘 또는 마그네슘 부재) 중 1 ㎎/㎖의 시료 단백질을 꼬리 정맥 내로 또는 피하로, 4 내지 7 ㎎/㎏의 단일의 주사를 투여하고, 14일 내지 21일 동안 추적할 수 있다. 2회의 중간의 채혈 및 1회의 최종 채혈(심장 천공, CO2 마취)을 각 마우스에서 수행하고, 코호트에서 다르게 배치할 수 있다(각각 4개의 군에서, 분자마다, 그리고 투여 유형마다 4마리의 마우스). 혈액 시료(100 ㎕, 원심분리 후에 50 ㎕의 혈장 제공)를 0.25시간, 1시간, 6시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 120시간, 192시간, 264시간, 336시간 및 480시간에 Li/헤파린 처리된 튜브 내로 수집할 수 있다. 혈장으로 가공될 때까지 혈액 시료를 4℃에 보관할 수 있다. 혈장 시료를 액체 N2에서 급속 동결시키고, -80℃에 보관하고, 추가로 정량화할 수 있다.
생체내 쥣과 HPP 모델
효능을 생체내 쥣과 HPP 모델에서 측정할 수 있다. 이 예방적 연구에서, 처리를 출생시에 개시하고, 35일 동안 계속할 수 있다. 폴리펩티드 또는 비히클(PBS)을 Akp2GW -/- 마우스에 어깨 영역 내로 피하 투여할 수 있다. 처리의 마지막에 평가될 수 있는 효능 종점은 생존, 골 무기질화 결함 및 성장(체중)이었다. 또한, 체중을 일반적인 동물의 웰빙의 지표로서 매일 평가할 수 있다. 연령- 및 한배새끼-일치된 PBS-처리 야생형 마우스를 기준 대조군으로서 제공할 수 있다. 제24일까지 동물에 폴리펩티드의 매일의 피하 주사를 제공할 수 있다. 제25일에, 폴리펩티드의 1일 피하 용량을 초기 용량의 절반-로그로 감소시키고, 제35일의 마지막 처리 용량까지 유지할 수 있다.
약제학적 조성물, 제형 및 투여
sALP 또는 sALP 융합 폴리펩티드(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)를 포함하는 본원에 기재된 폴리펩티드는 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 제형을 지시하기 위해 사용될 수 있다. 투여 경로는 다양한 인자, 예컨대 환경 및 치료적 목표에 좌우될 수 있다. 특히, 본원에 기재된 폴리펩티드 및 융합 폴리펩티드는 당업계에 공지된 임의의 경로에 의한, 예를 들어, 피하(예를 들어, 피하 주사에 의함), 정맥내로, 경구로, 비강으로, 근육내로, 설하로, 척추강내로, 또는 피내로의 투여를 위해 제형화될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 액체, 용액, 현탁액, 알약, 캡슐, 정제, 젤라틴캡슐, 분말, 겔, 연고, 크림, 분무제, 연무, 분무화된 증기, 에어로졸, 또는 파이토좀의 형태일 수 있다.
제형
sALP 및 sALP 융합 폴리펩티드(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)를 포함하는 조성물은 표준 방법에 따라 제형화될 수 있다. 약제학적 제형은 널리 확립된 분야이며, 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed., Allen, Ed. 2012]; 문헌[Ansel et al. (1999) "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems," 7th Edition, Lippincott Williams & Wilkins Publishers (ISBN: 0683305727)]; 및 문헌[Kibbe (2000) "Handbook of Pharmaceutical Excipients American Pharmaceutical Association," 3rd Edition (ISBN: 091733096X)]에 추가로 설명된다. 예를 들어, sALP 조성물(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)은 예를 들어, 적합한 농도의 완충 용액으로서 제형화될 수 있으며, 2 내지 8℃(예를 들어, 4℃)에서의 보관에 적합하다. 또한, 조성물은 0℃ 미만의 온도(예를 들어, -20℃ 또는 -80℃)에서의 보관을 위해 제형화될 수 있다. 조성물은 추가로 2 내지 8℃(예를 들어, 4℃)에서 최대 2년(예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 1½년 또는 2년) 동안의 보관을 위해 제형화될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 조성물은 2 내지 8℃(예를 들어, 4℃)에서 적어도 1년 동안의 보관 중 안정할 수 있다. 조성물은 적합한 부피, 예를 들어, 약 0.1 ㎖ 내지 약 10 ㎖의 부피에서 제형화될 수 있다.
sALP 및 sALP 융합 폴리펩티드(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)를 포함하는 조성물은 다양한 형태로 존재할 수 있다. 이들 형태는 예를 들어, 액체, 반-고체 및 고형 투여형, 예컨대 액체 용액(예를 들어, 주사 가능한 및 주입 가능한 용액), 분산물 또는 현탁액, 정제, 알약, 분말, 리포좀 및 좌제를 포함한다. 바람직한 형태는, 부분적으로, 의도된 투여 방식 및 치료적 적용에 좌우된다.
예를 들어, 전신 또는 국소 전달을 위해 의도된 조성물은 주사 가능한 또는 주입 가능한 용액의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)은 비경구 방식(예를 들어, 피하, 정맥내, 복강내, 또는 근육내 주사)에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "비경구 투여", "비경구로 투여된" 및 다른 문법적으로 동등한 어구는 보통 주사에 의한, 장관 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 지칭하고, 비제한적으로, 피하, 피내, 정맥내, 비강내, 안구내, 폐, 근육내, 동맥내, 척추강내, 관절내, 안와내, 심장내, 피내, 폐내, 복강내, 경기관, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외, 뇌내, 두개내, 경동맥내, 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 구체적인 투여 경로는 정맥내 및 피하 투여를 포함한다.
sALP 및 sALP 융합 폴리펩티드(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)를 포함하는 조성물은 고농도에서 안정한 저장에 적합한 용액, 마이크로에멀젼, 분산물, 리포좀, 또는 다른 정렬된 구조로 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 용액은 필요한 대로, 상기 열거된 성분 중 하나 또는 조합을 갖는 적절한 용매 중에 필요한 양의 본원에 기재된 조성물을 혼입한 후에, 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산물은 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 본원에 기재된 조성물을 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 제조 방법은 진공 건조 및 동결-건조를 포함하며, 이는 이전에 멸균-여과된 이의 용액으로부터 본원에 기재된 조성물에 더하여 임의의 추가의 원하는 성분(하기 참고)의 분말을 제공한다. 용액의 적절한 유체성은, 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산물의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 주사 가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 시약, 예를 들어, 모노스테아레이트 염, 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 야기될 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 또한, 면역리포좀 조성물로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 당업계에 공지된 방법, 예컨대, 예를 들어, 문헌[Epstein et al. (1985) Proc Natl Acad Sci USA 82:3688]; 문헌[Hwang et al. (1980) Proc Natl Acad Sci USA 77:4030]; 및 미국 특허 제4,485,045호 및 제4,544,545호에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 순환 시간이 향상된 리포좀은 예를 들어, 미국 특허 제5,013,556호에 개시되어 있다.
sALP 및 sALP 융합 폴리펩티드(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)를 포함하는 조성물은 또한, 이식물 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함한, 조절 방출 제형과 같이 신속한 방출에 대해 조성물(예를 들어, sALP 폴리펩티드 또는 sALP 융합 폴리펩티드)을 보호할 담체로 제형화될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 폴리머, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 다가무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형의 제조를 위한 많은 방법이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[J.R. Robinson (1978) "Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems," Marcel Dekker, Inc., New York]을 참조한다.
sALP 또는 sALP 융합 폴리펩티드(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)를 포함하는 조성물은 투명한, 무색 내지 약간 황색, 수용액, pH 7.4인 주사용 용액으로 제형화될 수 있다. sALP 또는 sALP 융합 폴리펩티드(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)는 12 ㎎/0.3 ㎖, 18 ㎎/0.45 ㎖, 28 ㎎/0.7 ㎖, 40 ㎎/1 ㎖ 또는 80 ㎎/0.8 ㎖의 농도로 제형화될 수 있다. sALP 또는 sALP 폴리펩티드(예를 들어, 12 ㎎/0.3 ㎖, 18 ㎎/0.45 ㎖, 28 ㎎/0.7 ㎖, 40 ㎎/1 ㎖ 또는 80 ㎎/0.8 ㎖의 농도로 제형화됨)는 담체, 예컨대 염화나트륨 및/또는 인산나트륨(예를 들어, 약 150 mM NaCl 및/또는 약 25 mM 인산나트륨, 특히 약 7.4의 pH)으로 제형화될 수 있다. 특히, 조성물은 40 ㎎/㎖ 주사용 용액으로 제형화될 수 있으며, 용액의 각 ㎖은 40 ㎎의 sALP 또는 sALP 폴리펩티드를 함유한다(예를 들어, 각각의 바이얼은 0.3 ㎖ 용액 및 12 ㎎의 sALP(40 ㎎/㎖)를 함유하거나, 각각의 바이얼은 0.45 ㎖ 용액 및 18 ㎎의 sALP(40 ㎎/㎖)를 함유하거나, 각각의 바이얼은 0.7 ㎖ 용액 및 28 ㎎의 sALP(40 ㎎/㎖)를 함유하거나, 각각의 바이얼은 1.0 ㎖ 용액 및 40 ㎎의 sALP 또는 sALP 폴리펩티드(40 ㎎/㎖)를 함유한다). sALP 또는 sALP 폴리펩티드(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)는 100 ㎎/㎖의 농도의 주사용 용액으로 제형화될 수 있으며, 여기서, 용액의 각 1 ㎖은 100 ㎎의 sALP 또는 sALP 폴리펩티드를 함유한다(예를 들어, 각각의 바이얼은 0.8 ㎖의 용액 및 80 ㎎의 아스포타제 알파(100 ㎎/㎖)를 함유한다). sALP는 약 0.1 ㎎ 내지 약 500 ㎎이 약 0.01 ㎖ 내지 약 10 ㎖의 부피 중에 존재하도록 제형화될 수 있다.
조성물이 제2 활성 작용제와 조합하여 이용될 때, 조성물은 제2 작용제와 동시-제형화될 수 있거나, 또는 조성물은 제2 작용제 제형과 개별적으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 각각의 약제학적 조성물은 예를 들어, 투여 직전에 혼합되고 함께 투여될 수 있거나, 또는 예를 들어, 동시에 또는 상이한 시간에서 개별적으로 투여될 수 있다.
sALP 및 sALP 융합 폴리펩티드(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)를 포함하는 조성물은 정맥내 감마 글로불린 요법(IVIG), 혈장분리교환술, 혈장 대체술, 또는 혈장 교환술과 함께, 대상체에게, 또는 태아에게 투여되면 이러한 태아를 임신한 여성에게 투여하기 위해 제형화될 수 있다.
담체/비히클
sALP 또는 sALP 융합 폴리펩티드(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)를 함유하는 제제는 약제학적으로 허용 가능한 무균 수성 또는 비수성 용매, 현탁액 또는 에멀젼과 조합하여, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 제공될 수 있다. 비수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 어류 오일 및 주사 가능한 유기 에스테르이다. 수성 담체는 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스 용액, 덱스트로스 + 염화나트륨 용액, 락토스를 함유하는 링거액, 또는 고정유를 포함하는 식염수 및 완충된 의학적 비경구 비히클을 포함하여, 물, 물-알코올 용액, 에멀젼 또는 현탁액을 포함한다. 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 염화나트륨 및/또는 인산나트륨을 포함할 수 있는데, 여기서 조성물은 예를 들어, 약 150 mM 염화나트륨 및/또는 약 25 mM 인산나트륨, pH 7.4를 포함한다.
정맥내 비히클은 유체와 영양소 보충물, 전해질 보충물, 예컨대, 링거의 덱스트로스에 기초된 것들 등을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어, 무기산염, 예컨대, 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염 등; 및 유기 산의 염, 예컨대, 아세트산염, 프로피온산염, 말론산염, 벤조산염 등이 그 안에 포함될 수 있다. 추가적으로, 보조 물질, 예컨대, 습윤제 또는 유화제, pH 완충 물질 등이 이러한 비히클 내에 존재할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체의 상세한 논의는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed., Allen, Ed. 2012]에서 이용 가능하다.
투여량
본원에 기재된 sALP 폴리펩티드(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)는 예를 들어, 0.01 ㎎/㎏ 내지 500 ㎎/㎏(예를 들어, 0.05 ㎎/㎏ 내지 500 ㎎/㎏, 0.1 ㎎/㎏ 내지 60 ㎎/㎏, 0.1 ㎎/㎏ 내지 50 ㎎/㎏, 0.1 ㎎/㎏ 내지 20 ㎎/㎏, 5 ㎎/㎏ 내지 500 ㎎/㎏, 0.1 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏, 0.1 ㎎/㎏ 내지 50 ㎎/㎏, 0.5 ㎎/㎏ 내지 25 ㎎/㎏, 1.0 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏, 1.5 ㎎/㎏ 내지 5 ㎎/㎏ 또는 2.0 ㎎/㎏ 내지 3.0 ㎎/㎏) 또는 1 ㎍/㎏ 내지 1,000 ㎍/㎏(예를 들어, 5 ㎍/㎏ 내지 1,000 ㎍/㎏, 1 ㎍/㎏ 내지 750 ㎍/㎏, 5 ㎍/㎏ 내지 750 ㎍/㎏, 10 ㎍/㎏ 내지 750 ㎍/㎏, 1 ㎍/㎏ 내지 500 ㎍/㎏, 5 ㎍/㎏ 내지 500 ㎍/㎏, 10 ㎍/㎏ 내지 500 ㎍/㎏, 1 ㎍/㎏ 내지 100 ㎍/㎏, 5 ㎍/㎏ 내지 100 ㎍/㎏, 10 ㎍/㎏ 내지 100 ㎍/㎏, 1 ㎍/㎏ 내지 50 ㎍/㎏, 5 ㎍/㎏ 내지 50 ㎍/㎏ 또는 10 ㎍/㎏ 내지 50 ㎍/㎏) 범위의 개별 용량으로 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 투여될 수 있다.
sALP의 예시적인 용량은 예를 들어, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2, 2.5, 5, 10, 20, 25, 50, 100, 125, 150, 200, 250 또는 500 ㎎/㎏; 또는 1, 2, 2.5, 5, 10, 20, 25, 50, 100, 125, 150, 200, 250, 500, 750, 900 또는 1,000 ㎍/㎏을 포함한다. 본원에 언급된 모든 투여량 또는 범위에 있어서, 용어 "약"은 이들 투여량을 언급된 값 또는 범위 종점의 ±10%로 변경시키는데 이용될 수 있다. 특히, 본 개시내용에 따른 조성물(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)은 약 0.001 ㎎/㎏/일 내지 약 500 ㎎/㎏/일, 약 0.01 ㎎/㎏/일 내지 약 100 ㎎/㎏/일 또는 약 0.01 ㎎/㎏/일 내지 약 20 ㎎/㎏/일 범위의 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, sALP 조성물(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)은 예를 들어, 약 0.5 ㎎/㎏/주 내지 약 140 ㎎/㎏/주, 예를 들어, 약 0.8 ㎎/㎏/주 내지 약 50 ㎎/㎏/주 또는 약 1 ㎎/㎏/주 내지 약 10 ㎎/㎏/주(예를 들어, 약 6 또는 약 9 ㎎/㎏/주) 범위의 주별 투여량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 특히, sALP는 주마다 1회 이상(예를 들어, 주마다 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회 이상), 격주로 1회 이상 또는 개월마다 1회 이상(예를 들어, 14일, 15일 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일 또는 30일마다 1회) 투여될 수 있다.
특히, sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)는 주 3회 2 ㎎/㎏(총 용량 6 ㎎/㎏/주), 주 6회 1 ㎎/㎏(총 용량 6 ㎎/㎏/주), 주 3회 3 ㎎/㎏(총 용량 9 ㎎/㎏/주), 주 3회 0.5 ㎎/㎏(총 용량 1.5 ㎎/㎏/주) 또는 주 3회 9.3 ㎎/㎏(총 용량 28 ㎎/㎏/주)의 투여량으로 투여될 수 있다. 투여량은 통상적인 인자, 예컨대, 질병의 정도 및 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체로부터 상이한 파라미터에 따라서 임상의에 의해 조정될 수 있다. 대안적으로, 0.1 ㎎/㎏ 내지 9 ㎎/㎏이 주마다 1회 투여될 수 있다.
sALP 및 sALP 융합 폴리펩티드(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)를 포함하는 조성물의 투여량은 단일의 또는 다수의 투여 요법으로 제공될 수 있다. 용량은 예를 들어, 1시간마다, 2시간마다, 매일, 격일, 주 2회, 주 3회, 주 4회, 주 5회, 주 6회, 매주, 격주, 매월, 격월, 또는 매년 투여될 수 있다. 대안적으로, 용량은 예를 들어, 일, 주 또는 개월마다 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 또는 12회 투여될 수 있다. 특히, 투여 요법은 주 1회이다. 투여 요법의 기간은 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 일, 주, 개월 또는 심지어 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체의 여생 동안일 수 있다. 투여의 양, 빈도 및 기간은 통상적인 인자, 예컨대, 질병의 정도 및 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체로부터의 상이한 파라미터에 따라 임상의에 의해 조정될 것이다.
예를 들어, sALP 또는 sALP 융합 폴리펩티드(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)의 투여량은 주마다 1회 이상(예를 들어, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 7회) 피하로 또는 정맥내로 투여되는 약 0.1 ㎎/㎏(체중) 내지 약 10 ㎎/㎏(체중)일 수 있다.
핵산 및 폴리펩티드의 생성
sALP 및 sALP 융합 폴리펩티드(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 생성될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나(예를 들어, SEQ ID NO: 72, 123, 155 또는 177 중 어느 하나)에 대하여 적어도 85%(예를 들어, 90%, 95%, 97%, 99% 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 인코딩할 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 SEQ ID NO: 265 내지 268 중 어느 하나에 대하여 적어도 85%(예를 들어, 90%, 95%, 97%, 99% 또는 100%) 서열 동일성을 가질 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 SEQ ID NO: 265 내지 268 중 어느 하나를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 SEQ ID NO: 265를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 SEQ ID NO: 266을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 SEQ ID NO: 267을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 SEQ ID NO: 268을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다.
전형적으로, 요망되는 융합 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 분자 클로닝 방법을 사용하여 생성되며, 일반적으로, 벡터, 예컨대 플라스미드 또는 바이러스 내에 배치된다. 벡터는 폴리뉴클레오티드를 융합 폴리펩티드의 발현에 적절한 숙주 세포 내로 형질전환시키기 위해 사용된다. 대표적인 방법은 예를 들어, 문헌[Maniatis et al. (Cold Springs Harbor Laboratory, 1989)]에 개시되어 있다. 많은 세포 유형이 적절한 숙주 세포로서 사용될 수 있지만, 포유동물 세포가 바람직한데, 이는 이들이 적절한 번역후 변형(예를 들어, 글리코실화 또는 시알화)을 부여할 수 있기 때문이다. 본 개시내용의 숙주 세포는 예를 들어, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, L 세포, C127 세포, 3T3 세포, BHK 세포, COS-7 세포 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 적합한 숙주 세포를 포함할 수 있다. 예를 들어, 숙주 세포는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포(예를 들어, CHO-DG44 세포) 또는 HEK293 세포이다.
sALP 및 sALP 융합 폴리펩티드(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)는 숙주 세포에서의 sALP 폴리펩티드의 발현을 시행하기에 적합한 임의의 조건 하에서 생성될 수 있다. 이러한 조건은 완충제, 중탄산염 및/또는 HEPES, 염화물, 인산염, 칼슘, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 철과 같은 이온, 단순당과 같은 탄소원, 아미노산, 잠재적으로 지질, 뉴클레오티드, 비타민 및 인슐린과 같은 성장 인자와 같은 구성성분으로 제조된 배지; 2 내지 4 mM L-글루타민 및 5% 우태 혈청이 보충된 알파-MEM, DMEM, Ham's-F12 및 IMDM과 같은 정규 상업적으로 입수 가능한 배지; 2 내지 4 mM L-글루타민이 보충된 HYCLONE™ SFM4CHO, 시그마 CHO DHFR-, Cambrex POWER™ CHO CD와 같은 정규 상업적으로 입수 가능한 동물 단백질 부재의 배지의 적절한 선택을 포함한다. 이들 배지는 바람직하게는 선택 압력을 유지하도록 티미딘, 하이포잔틴 및 L-글리신 없이 제조되어, 안정한 단백질-생성물 발현을 가능하게 한다.
대량의 단백질을 제조하기 위한 대규모 방법은 예를 들어, PCT 공개 제WO 2017/031114호 및 제WO 2017/214130호에 설명되어 있으며, 이의 개시내용은 이들 전체가 본원에 참고로 포함된다.
치료 방법
골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖는 대상체의 적어도 하나의 증상을 치료하거나 개선시키기 위한 방법이 본원에 제공된다. 다른 질병 또는 장애, 예컨대 골절, 골다공증, 골경화증, 연골석회화증, 근긴장저하, 뒤시엔느형 근이영양증, 기관 및 기관지연화증, 발작, 신경섬유종증 1(NF-1) 및 두개골유합증도 또한 본원에 기재된 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있다. 대상체는 근력 저하을 가질 수 있다. 대상체는 근력 저하 질병, 예컨대 피로인산칼슘 침착(CPPD) 또는 가족성 저인산효소증을 가질 수 있다. 이러한 치료는 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드를 투여하여 이러한 대상체에서 상승된 PPi 농도를 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 용해성 알칼리성 포스파타제(sALP, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)는 신생아, 아동, 청소년 또는 성인에게 투여될 수 있다.
대상체는 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드(예를 들어, sALP, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)의 투여 이전에 골 무기질화 장애(예를 들어, HPP)로 진단받을 수 있다. 또한, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체는 이전에 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)로 이전에 치료되지 않았던 나이브(naive) 대상체일 수 있다.
당해 방법은 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드(예를 들어, sALP, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)를 소정의 기간에 걸쳐 단일의 또는 다중의 투여량으로 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특히, sALP, 예컨대 SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드는 상승된 무기 피로인산염(PPi) 농도 또는 HPP 증상(예를 들어, 근력 저하)에 대한 적어도 하나의 소정의 바이오마커/점수, 예컨대 10 미만의 평균 BOT-2 근력 점수, 5 미만의 평균 BOT-2 달리기 속도 및 민첩성 점수, 약 0.8 초과의 평균 CHAQ 지수 점수 및/또는 약 40 미만의 평균 PODCI 점수, 예측된 6MWT 값의 약 80% 미만의 평균 6MWT, 5 미만의 근력 등급 및/또는 예를 들어, 예측된 HHD 값의 약 80% 미만의 평균 HHD 값(예를 들어, 평균 HHD 근력 또는 악력 값)을 갖는 것으로 이전에 결정된 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, sALP는 유아 또는 아동(예를 들어, 약 12세 미만의 대상체)에 있어서 약 5.71 μM 초과; 청소년(예를 들어, 약 13세 내지 약 18세의 대상체)에 있어서 약 4.78 μM 초과; 또는 성인(예를 들어, 약 18세 초과의 대상체)에 있어서 약 5.82 μM 초과의 시료(예를 들어, 혈장 시료) 중 PPi의 농도를 갖는 것으로 이전에 결정된 대상체에게 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP는 상승된 농도의 적어도 하나의 알칼리성 포스파타제 기질(예를 들어, PPi, PLP, PEA 등)에 의해 야기된다. 대안적으로, 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드(예를 들어, sALP, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)는 근력 저하 점수의 결정(예를 들어, BOT-2 근력 점수, BOT-2 달리기 속도 및 민첩성 점수, CHAQ 지수 점수, BSID-III 척도 점수, PDMS-2 표준 점수, 근력 점수, 6MWT 값 및/또는 HHD 값 이용) 이전에 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에 기재된 방법에 따른 ALP로의 치료는 예를 들어, ADL의 활성의 증가, 통증의 감소 및/또는 운동 발달의 개선을 촉진시킨다.
또한, 본원에 기재된 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체의 각각의 기재된 점수(예를 들어, BOT-2 근력 점수, BOT-2 달리기 속도 및 민첩성 점수, CHAQ 지수 점수, BSID-III 척도 점수, PDMS-2 표준 점수, 6MWT, 12-POMA-G, 변형된 성능-지향 이동성 평가(mPOMA-G, 예컨대 문헌[Phillips et al. 2015 Bone Abstracts 4:P136]에 예시된 것) 또는 HHD 값)는 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)를 사용한 치료 효능을 평가하기 위하여 단독으로 또는 임의의 조합으로 사용될 수 있으며, 여기서, 소정의 검사 점수에 비한 개선은 sALP가 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 치료하는데 효과적인 것을 나타낸다.
예를 들어, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체로의 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드(예를 들어, sALP, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)의 투여가 약 10 또는 약 10 초과로의 BOT-2 근력 점수의 평균 증가를 초래하는 경우(여기서, 대상체는 이전에 약 10 미만의 평균 BOT-2 근력 점수를 가졌음), 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드 치료는 예를 들어, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP와 관련된 신체 장애를 치료하는데 효과적이다. 대안적으로, sALP의 투여가 약 10 또는 약 10 초과로의 BOT-2 근력 점수의 평균 증가를 초래하지 않는 경우, 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드의 투여량 및/또는 투여 빈도를 변경시켜, 대상체에 대한 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드의 유효량을 결정할 수 있다. 예를 들어, sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)의 투여량은 예를 들어, 약 0.5 내지 3 ㎎/㎏/주에서 약 3 내지 6 ㎎/㎏/주까지, 또는 약 3 내지 6 ㎎/㎏/주에서 약 6 내지 9 ㎎/㎏/주까지 증가될 수 있다.
또한, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체로의 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드(예를 들어, sALP, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)의 투여가 1 이상의 대상체의 근력 등급 범주의 개선(예를 들어, 이전의 더 낮은 근력 등급으로부터 1, 2, 3, 4 또는 5의 근력 등급에 대한 개선)을 초래하는 경우(여기서, 대상체는 이전에 약 5 미만의 평균 근력 등급을 가졌음), 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드 치료는 예를 들어, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP와 관련된 신체 장애를 치료하는데 효과적이다. 대안적으로, sALP의 투여가 이전의 더 낮은 근력 등급으로부터 1 이상의 대상체의 근력 등급 범주의 개선을 초래하지 않는 경우, 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드의 투여량 및/또는 투여 빈도를 변경시켜(예를 들어, 증가시켜), 대상체에 대한 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드의 유효량을 결정할 수 있다. 예를 들어, sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)의 투여량은 예를 들어, 약 0.5 내지 3 ㎎/㎏/주에서 약 3 내지 6 ㎎/㎏/주까지, 또는 약 3 내지 6 ㎎/㎏/주에서 약 6 내지 9 ㎎/㎏/주까지 증가될 수 있다.
진단 및/또는 치료에 대한 바이오마커/종점
골 무기질화(예컨대, 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어, 주산기 HPP, 유아 HPP, 아동 HPP 및 치아저인산효소증, HPP-유사 질병, CPPD 및 가족성 저인산효소증을 포함하는 HPP)는 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드(예를 들어, sALP, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)로 치료될 수 있다. 본원에 기재된 방법은 또한, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체를 진단하거나, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체를 확인하거나, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP의 치료의 효능을 시험하는데 유용하다. 예를 들어, 대상체가 소정의 특징적인 바이오마커 또는 메트릭 점수를 갖는 것을 특징으로 한다면, 대상체는 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 것으로 진단받을 수 있다. 대상체는 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드(예를 들어, sALP, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)로 치료될 수 있으며, 치료 효능 또는 효과는 특징적인 바이오마커 또는 메트릭 점수를 사용하여 분석될 수 있다. 이러한 바이오마커는 예를 들어, 대상체의 혈청, 골 또는 근육 조직 또는 소변 중 상승된 무기 피로인산염(PPi) 농도 및/또는 감소된 알칼리성 포스파타제(ALP)를 포함할 수 있다. 근력 저하 치료 효능을 결정하기 위한 본원에 기재된 방법에서 유용한 예시적인 메트릭은 하기에 추가로 상세히 설명되는 다음을 포함할 수 있다: (1) 브르닝스-오세레스키 운동 능력 검사 제2판(BOT-2), (2) 아동 건강 평가 설문(CHAQ), (3) 소아 결과 데이터 수집 기구(PODCI), (4) 베일리 영유아 발달 척도(Bayley Scales of Infant and Toddler Development), 제3판(BSID-III), (5) 피바디 운동 발달 척도(Peabody Developmental Motor Scales), 제2판(PDMS-2), (6) 6분 걷기 검사(6MWT), (7) 근력 등급 및 (8) 휴대용 동력측정기(HHD).
골 치유 및 무기질화
골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체는 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드(예를 들어, sALP, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)로의 치료를 위해 골 무기질화의 수준에 기초하여 확인될 수 있다. 예를 들어, 골 무기질화는 환자를 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖는 것으로 진단하거나, 또는 본원에 기재된 폴리펩티드의 효능을 시험하기 위한 메트릭으로서 사용될 수 있다. 골 무기질화 장애(예를 들어, HPP)를 갖는 대상체에서, sALP의 투여는 성공적인 치료 후에 대상체에서 골 치유의 증가를 초래한다.
골 치유의 감소는 골의 손실을 초래하며, 둘 이상의 골의 분열을 초래하는 감소된 무기질화를 포함한다. 골 치유 및 감소된 무기질화를 기준 골과 비교할 수 있다. 골 치유 및 무기질화의 감소를 확인하기 위한 방법은 일상적이며, 비-침습적 기법, 예컨대 방사선촬영 및 컴퓨터 단층촬영(CT)을 포함한다. 전형적으로, 대상체의 관련 영역의 이미지를 sALP 치료 이전에 및 그 이후 하나 이상의 시점에 취할 수 있으며, 이미지를 비교하여, 치료 효능을 평가할 수 있다. 감소된 골 치유 및/또는 무기질화는 감소된 혼탁도로서 확인될 수 있다. 이미지를 sALP 치료 동안 임의의 시간에 취할 수 있으며, sALP ERT 치료의 개시 후 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 일, 주 또는 개월 또는 년, 또는 효능의 감소가 예상되는 때이도록 시기를 정할 수 있다. 대상체에서의 골 치유 및/또는 무기질화의 감소는 sALP 치료 기간의 개시 후 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 주 또는 개월에 검출 가능하게 될 수 있다. 대상체에서의 골 치유 및/또는 무기질화의 감소는 일부 경우에, sALP ERT 치료 기간의 개시 후 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 주, 개월 또는 년 동안 지속될 수 있다. 골 치유 및 무기질화의 증가를 사용하여, sALP 효능이 회복되고, 골 무기질화 장애(예를 들어, HPP)가 치료법 후에 효율적으로 치료된 것을 결정할 수 있다.
골 무기질 밀도(BMD)
골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체는 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드(예를 들어, sALP, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)로의 치료를 위해 BMD 수준에 기초하여 확인될 수 있다. (예를 들어, 정상의 대상체에 비한) BMD의 감소는 환자가 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖는 것으로 진단하기 위한 메트릭으로서 사용될 수 있다.
BMD의 감소를 사용하여, ERT 동안 sALP(예를 들어, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 폴리펩티드)의 효능을 모니터링할 수 있다. BMD를 측정하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 골 생검, 이중-에너지 X-선 흡광광도법(DXA 또는 DEXA), 말단골 정량적 CT(pQCT), 고-해상도 pQCT(HR-pQCT) 및 정량적 초음파(QUS)를 포함한다. 측정은 CT 하운스필드(Hounsfield) 측정을 포함하는 임의의 일상적인 방법에 의해 이루어질 수 있으며, 표본 데이터베이스 또는 대조군 대상체에 대한 결과의 비교를 사용할 수 있다. BMD는 때때로 Z-점수 또는 T-점수로 기록된다. 사전-치료 BMD 값은 sALP ERT 치료 동안 임의의 시간에 측정될 수 있으며, sALP ERT의 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 일, 주, 개월 또는 년이도록 시기를 정할 수 있다. 치료 후 기준 점의 BMD 값은 예를 들어, 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.5% 또는 1% 감소할 수 있다. 또한, sALP 치료의 개시 후 기준 점의 BMD 값의 감소는 변경되지 않을 수 있거나, 변경이 검출 불가능하다. BMD의 증가를 사용하여, sALP 효능이 회복되고, 골 무기질화 장애(예를 들어, HPP)가 치료법 후에 효율적으로 치료된 것을 결정할 수 있다.
혈장 무기 피로인산염(PPi) 및 알칼리성 포스파타제(ALP) 농도
골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체는 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드, (예를 들어, sALP, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)로의 치료를 위해, 대상체 유래의 시료, 예컨대 혈장 또는 소변 시료 중 무기 피로인산염(PPi) 및/또는 알칼리성 포스파타제(ALP) 농도를 결정함으로써 확인될 수 있다. 전체가 본원에 참조로 포함되는 문헌[Whyte et al., 1995 (J. Clin. Invest. 95(4): 1440-1445)]에 상세히 기재되는 바와 같이, 당업자에게 공지된 임의의 방법을 사용하여, 혈장 시료 또는 대안적으로 소변 시료 중 PPi 및/또는 ALP 농도를 정량화할 수 있다. 혈장 또는 소변 시료 중 PPi 농도를 정량화하기 위한 방법은 또한, 문헌[Cheung et al., 1977 (Anal. Biochem. 83: 61-63)], 문헌[Cook et al., 1978 (Anal. Biochem. 91: 557-565)] 및 문헌[Johnson et al, 1968 (Anal. Biochem. 26: 137-145)]에 기재되어 있으며, 이들 각각은 이들 전체가 본원에 참조로 포함된다.
특히, 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드(예를 들어, sALP, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)는 최대 약 6 μM의 혈장 PPi 농도(예를 들어, 약 4.5 μM, 약 5 μM 또는 약 5.5 μM 또는 약 4.5 μM 내지 약 6 μM의 범위 내의 혈장 PPi 농도)를 갖는 것으로 이전에 결정된 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드는 예를 들어, 약 5.71 μM 이상의 혈장 PPi 농도를 갖는 유아 또는 아동(예를 들어, 약 12세 미만의 대상체); 약 4.78 μM 이상의 혈장 PPi 농도를 갖는 청소년(예를 들어, 약 13세 내지 약 18세의 대상체); 또는 약 5.82 μM 이상의 혈장 PPi 농도를 갖는 성인(예를 들어, 약 18세 초과의 대상체)에게 투여된다. 또한, 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드는 예를 들어, 생후 0일 내지 14일의 대상체에 대하여 약 90 U/ℓ 이하; 생후 15일 내지 생후 1년 미만의 대상체에 대하여 약 134 U/ℓ 이하; 약 1세 내지 10세 미만의 대상체에 대하여 약 156 U/ℓ 이하; 약 10세 내지 약 13세 미만의 대상체에 대하여 약 141 U/ℓ 이하; 약 13세 내지 약 15세 미만의 여성 대상체에 대하여 약 62 U/ℓ 이하; 약 13세 내지 약 15세 미만의 남성 대상체에 대하여 약 127 U/ℓ 이하; 약 15세 내지 약 17세 미만의 여성 대상체에 대하여 약 54 U/ℓ 이하; 약 15세 내지 약 17세 미만의 남성 대상체에 대하여 약 89 U/ℓ 이하; 약 17세 이상의 여성 대상체에 대하여 약 48 U/ℓ 이하; 또는 약 17세 이상의 남성 대상체에 대하여 약 59 U/ℓ 이하의 혈장 ALP 농도를 갖는 것으로 이전에 결정된, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체(예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다.
골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체(예를 들어, 인간)의 혈장 PPi 농도 및/또는 혈장 ALP 농도를 정상 대상체의 혈장 PPi 농도 및/또는 혈장 ALP와 비교하여, 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드(예를 들어, sALP, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)를 투여한 대상체에서 치료 효과를 결정할 수 있다. 특히, 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드는 적어도 1년의 치료 기간 동안(예를 들어, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 적어도 5년, 적어도 6년, 적어도 7년, 적어도 8년, 적어도 9년, 적어도 10년 또는 10년 초과, 예컨대 대상체의 생애 동안) 투여될 수 있다. 대안적으로, 당해 방법은 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드를 투여하기 전에 혈장 PPi 농도 및/또는 혈장 ALP 농도를 결정하여, 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드로의 치료의 대상체에서의 효과를 평가하는 것을 포함할 수 있다.
당해 방법은 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체(예를 들어, 인간 대상체) 유래의 시료(예를 들어, 혈장 시료) 중 PPi의 감소 및/또는 ALP 농도의 증가를 초래한다. 예를 들어, 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드(예를 들어, sALP, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)로의 치료는 약 1 μM, 약 1.5 μM, 약 2 μM, 약 2.5 μM 또는 약 3 μM 또는 25% 이상(예를 들어, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60% 또는 60% 초과)의 대상체 유래의 시료(예를 들어, 혈장 시료) 중 PPi 농도의 감소를 초래한다. 따라서, 대상체는 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드의 투여 후에 예를 들어, 약 2 μM 내지 약 5 μM, 약 3 μM 내지 약 5 μM, 약 2 μM 내지 약 4 μM 또는 약 2 μM 내지 약 3 μM의 혈장 PPi 농도를 나타낸다.
마찬가지로, 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드로의 치료는 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드의 투여 이전의 대상체에 비하여, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60% 또는 60% 초과의, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체(예를 들어, 인간) 유래의 시료(예를 들어, 혈장 시료) 중 ALP 농도의 증가를 초래한다. 예를 들어, 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드의 투여는 대상체 유래의 시료(예를 들어, 혈장 시료) 중 ALP 농도를 예를 들어, 생후 0일 내지 14일의 대상체에 대하여 약 273 U/ℓ 이상; 생후 15일 내지 1년 미만의 대상체에 대하여 약 518 U/ℓ 이상; 1세 내지 10세 미만에 대하여 약 369 U/ℓ 이상; 약 10세 내지 약 13세 미만의 대상체에 대하여 약 460 U/ℓ 이상; 약 13세 내지 약 15세 미만의 여성 대상체에 대하여 약 280 U/ℓ 이상; 약 13세 내지 약 15세 미만의 남성 대상체에 대하여 약 517 U/ℓ 이상; 약 15세 내지 약 17세 미만의 여성 대상체에 대하여 약 128 U/ℓ 이상; 약 15세 내지 약 17세 미만의 남성 대상체에 대하여 약 365 U/ℓ 이상; 약 17세 이상의 여성 대상체에 대하여 약 95 U/ℓ 이상; 또는 약 17세 이상의 남성 대상체에 대하여 약 164 U/ℓ 이상으로 증가시킨다.
골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체(예를 들어, 인간)의 혈장 PPi의 감소 및/또는 ALP 농도의 증가는 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드(예를 들어, sALP, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)의 투여 내내 지속될 수 있다. 예를 들어, 혈장 PPi 농도는 약 25% 감소하고, sALP로의 치료 동안 감소된 혈장 PPi 농도의 ± 10%로 유지되고/거나 혈장 ALP 농도는 약 50% 증가하고, 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드로의 치료 동안 증가된 혈장 ALP 농도의 ± 10%로 유지된다.
대안적으로, 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드(예를 들어, sALP, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)의 투여가 약 25% 이상의, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체(예를 들어, 인간) 유래의 혈장 시료 중 PPi 농도의 평균 감소를 초래하지 않는 경우, sALP 투여의 투여량 및/또는 빈도를 변경시켜, 대상체에 대한 sALP의 유효량을 결정할 수 있다. 마찬가지로, 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드의 투여가 약 50% 이상의, 대상체 유래의 혈장 시료 중 ALP 농도의 평균 증가를 초래하지 않는 경우, 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드의 투여량 및/또는 투여 빈도를 변경시켜, 대상체에 대한 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드의 유효량을 결정할 수 있다. 예를 들어, 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드의 투여량은 예를 들어, 약 0.5 ㎎/㎏/주 또는 약 3.5 ㎎/㎏/주에서 약 3 내지 6 ㎎/㎏/주 또는 약 6 내지 9 ㎎/㎏/주까지 증가될 수 있다.
브르닝스-오세레스키 운동 능력 검사 제2판(BOT-2)
예시적인 브르닝스-오세레스키 운동 능력 검사 제2판(BOT-2)은 전체가 본원에 참조로 포함되는 문헌[Bruininks, R. H. (2005). Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency, (BOT-2), Minneapolis, MN: Pearson Assessment]에 기재되어 있다. 특히, BOT-2를 골 무기질화 장애(예를 들어, HPP)를 갖거나, 이에 걸리기 쉬운 대상체에서 신체 장애 및 이동성 제한을 평가하기 위해 사용하여, 대상체에 대한 BOT-2 점수를 생성할 수 있다.
BOT-2는 대상체의 신체 장애를 평가하기 위한 다양한 검사를 포함하며, 이는 예를 들어, 검사를 포함하는 키트로 수행될 수 있다. BOT-2는 하기 영역에서 복합 BOT-2 점수를 제공한다: 근력, 달리기 속도 및 민첩성, 소 근육 운동 정확성, 소 근육 운동 통합, 손 기민성, 양측 협응, 균형 및 상지 협응. 예를 들어, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체는 BOT-2 근력 점수를 결정하기 위하여 싯-업, v-업, 제자리 멀리뛰기, 월싯, 및/또는 푸시-업을 수행할 수 있다. 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체는 BOT-2 달리기 속도 및 민첩성 점수를 결정하기 위하여 평균대를 넘고/거나, 셔틀 런, 투-레그 사이드 홉 및/또는 원-레그 사이드 홉을 수행할 수 있다. 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체는 BOT-2 소 근육 운동 정확성 점수를 결정하기 위하여, 원을 잘라내고/거나 점을 연결할 수 있다. 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체는 BOT-2 소 근육 운동 통합 점수를 결정하기 위하여, 별모양을 모사하고/거나 사각형을 모사할 수 있다. 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체는 손 기민성 점수를 결정하기 위하여 페니, 분류 카드 및/또는 스트링 블록을 전달할 수 있다. 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체는 BOT-2 양측 협응 점수를 결정하기 위하여 그의 또는 그녀의 발 및 손가락을 두드리고/거나 점핑 잭(jumping jack)을 수행할 수 있다. 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체는 BOT-2 균형 점수를 결정하기 위하여 선 위를 전방으로 걷고/거나 평균대 위에 한 발로 서 있을 수 있다. 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체는 BOT-2 상지 협응 점수를 결정하기 위하여 공을 표적으로 던지고/거나 던진 공을 잡을 수 있다.
골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체는 기재된 영역(근력, 달리기 속도 및 민첩성, 소 근육 운동 정확성, 소 근육 운동 통합, 손 기민성, 양측 협응, 균형 및 상지 협응) 중 하나 이상에서 검사를 수행하여, 대상체에서 신체 장애를 나타내는 BOT-2 점수를 생성할 수 있다. 각각의 BOT-2 영역(근력, 달리기 속도 및 민첩성, 소 근육 운동 정확성, 소 근육 운동 통합, 손 기민성, 양측 협응, 균형 및 상지 협응) 내에서, 이러한 대상체는 대상체의 BOT-2 점수를 결정하기 위하여 하나 이상의 검사를 수행할 수 있으며, 예를 들어, 대상체는 BOT-2 근력 점수를 결정하기 위하여 싯-업, v-업, 제자리 멀리뛰기, 월싯 및 푸시-업을 수행할 수 있다. 따라서, 오직 하나의 검사(예를 들어, 싯-업, v-업, 제자리 멀리뛰기, 월싯 및 푸시-업의 군으로부터 선택되는 하나의 검사)를 수행하여, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP(예를 들어, HPP-유사 질병)를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체의 BOT-2 점수(예를 들어, BOT-2 근력 점수)를 결정할 수 있다.
골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체의 각각의 BOT-2 점수(근력, 달리기 속도 및 민첩성, 소 근육 운동 정확성, 소 근육 운동 통합, 손 기민성, 양측 협응, 균형 및 상지 협응)를 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP가 없는 대상체의 BOT-2 점수와 비교하여, 예를 들어, BOT-2 점수의 기준선 비교를 결정할 수 있다. 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체의 각각의 BOT-2 점수(예를 들어, 근력, 달리기 속도 및 민첩성, 소 근육 운동 정확성, 소 근육 운동 통합, 손 기민성, 양측 협응, 균형 및 상지 협응)를 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 다른 대상체의 BOT-2 점수와 비교하여, 예를 들어, 대상체에 대한 상대적 BOT-2 점수를 제공할 수 있다.
BOT-2 점수(예를 들어, 근력, 달리기 속도 및 민첩성, 소 근육 운동 정확성, 소 근육 운동 통합, 손 기민성, 양측 협응, 균형 및 상지 협응 점수)는 약 0 내지 약 25 이하의 범위이며, 여기서, 약 10 내지 약 20의 점수는 건강한 대상체(예를 들어, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP가 없는 대상체)를 나타내는 것으로 간주된다. 약 10 미만의 평균 BOT-2 점수(예를 들어, 근력, 달리기 속도 및 민첩성, 소 근육 운동 정확성, 소 근육 운동 통합, 손 기민성, 양측 협응, 균형 및 상지 협응 점수)를 갖는 대상체는 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드, 예를 들어, sALP, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체로 치료될 수 있다.
예를 들어, 10 미만(예를 들어, 약 0, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10)의 BOT-2 근력 점수를 갖는, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체는 소정의 기간, 최대 대상체의 생애 동안 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)로 치료될 수 있다. 마찬가지로, 10 미만(예를 들어, 약 0, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10)의 BOT-2 달리기 속도 및 민첩성 점수를 갖는 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체는 이어서, 소정의 기간, 최대 대상체의 생애 동안 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)로 치료될 수 있다.
당해 방법은 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체의 BOT-2 점수(예를 들어, 근력, 달리기 속도 및 민첩성, 소 근육 운동 정확성, 소 근육 운동 통합, 손 기민성, 양측 협응, 균형 및/또는 상지 협응 점수)의 개선을 초래할 수 있다. 예를 들어, 소정의 기간 동안의 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드, 예컨대 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)로의 치료, 예컨대 sALP로의 치료는 약 10 내지 약 20(예를 들어, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19 또는 약 20)으로의 BOT-2 근력 점수의 평균 증가를 초래할 수 있다. 또한, sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)로의 치료는 약 5 내지 약 20(예를 들어, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19 또는 약 20)으로의 BOT-2 달리기 속도 및 민첩성 점수의 평균 증가를 초래할 수 있다.
BOT-2 점수(예를 들어, 근력, 달리기 속도 및 민첩성, 소 근육 운동 정확성, 소 근육 운동 통합, 손 기민성, 양측 협응, 균형 및/또는 상지 협응 점수)의 증가는 예를 들어, 소정의 기간 동안의 알칼리성 포스파타제, 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드, 예컨대 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)의 투여 내내 지속될 수 있다. 마찬가지로, 알칼리성 포스파타제, 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드의 투여 후의 근육의 신체 장애의 감소는 알칼리성 포스파타제, 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드의 투여 내내 지속될 수 있다.
골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체의 BOT-2 점수(근력, 달리기 속도 및 민첩성, 소 근육 운동 정확성, 소 근육 운동 통합, 손 기민성, 양측 협응, 균형 및 상지 협응 점수)는 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드, 예컨대 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)를 사용한 치료 효능을 평가하기 위하여 단독으로 또는 다른 메트릭과 조합하여 사용될 수 있으며, 여기서, 소정의 검사 점수에 비한 개선은 알칼리성 포스파타제, 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드가 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP와 관련된 근육 장애를 치료하는데 효과적인 것을 나타낸다. 예를 들어, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체로의 본원에 기재된 sALP의 투여가 약 5 또는 약 5 초과로의 BOT-2 달리기 속도 및 민첩성 점수의 평균 증가를 초래하는 경우(대상체는 이전에 약 5 미만의 평균 BOT-2 달리기 속도 및 민첩성 점수를 가졌음), sALP는 예를 들어, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP와 연관된 신체 장애를 치료하는데 효과적인 것으로 간주된다.
또한, 각각의 BOT-2 영역(근력, 달리기 속도 및 민첩성, 소 근육 운동 정확성, 소 근육 운동 통합, 손 기민성, 양측 협응, 균형 및 상지 협응) 내에서, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체는 대상체의 BOT-2 점수를 결정하기 위하여 하나 이상의 검사를 수행할 수 있다.
대안적으로, 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드, 예컨대 본원에 기재된 sALP의 투여가 약 5 초과로의 BOT-2 달리기 속도 및 민첩성 점수의 평균 증가를 초래하지 않는다면, 투여량 및/또는 투여 빈도를 변경시켜, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체에 대한 알칼리성 포스파타제, 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드의 유효량을 결정할 수 있다. 예를 들어, sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)의 투여량은 예를 들어, 약 0.5 내지 3 ㎎/㎏/주에서 약 3 내지 6 ㎎/㎏/주까지 또는 약 3 내지 6 ㎎/㎏/주에서 약 6 내지 9 ㎎/㎏/주까지 증가될 수 있다.
아동 건강 평가 설문(CHAQ)
본원에 전체가 참조로 포함되는 문헌[Bruce & Fries (J. Rheumatol. 30(1): 167-178, 2003)] 및 문헌[Klepper (Arthritis & Rheumatism, 49:　S5-S14, 2003)]에 기재된 바와 같이, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖는 아동의 건강 상태를 평가하기 위하여 아동 건강 평가 설문(CHAQ)을 시행하여, 아동에 대한 CHAQ 지수 점수를 생성할 수 있다. CHAQ는 옷입기/몸단장, 일어서기, 먹기, 걷기, 위생, 뻗기, 잡기 및 활동에 대한 8가지 범주의 질문을 포함하며, 부모 또는 후견인은 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖는 아동이 각각의 활동을 수행하는데 갖는 어려움의 양을 기록한다. 각각의 범주 내의 점수의 범위는 0 내지 3이며, 여기서, 0의 점수는 어떠한 어려움도 없음을 나타내고; 1의 점수는 약간의 어려움이 있음을 나타내고; 2의 점수는 많은 어려움이 있음을 나타내고; 3의 점수는 아동이 활동을 수행할 수 없음을 나타낸다.
약 0.8 초과(예를 들어, 약 0.8, 약 1, 약 1.2, 약 1.4, 약 1.6, 약 1.8, 약 2.0, 약 2.2, 약 2.4, 약 2.6, 약 2.8 또는 약 3.0)의 평균 CHAQ 지수 점수(예를 들어, 일상 생활의 활동(ADL)에서의 장애 및/또는 통증을 나타냄)를 갖는, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 아동은 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드, 예컨대 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)를 투여함으로써 치료될 수 있다. 예를 들어, 약 0.8 초과의 평균 CHAQ 지수 점수를 갖는 아동은 소정의 기간, 최대 대상체의 생애 동안 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드, 예컨대 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)를 투여함으로써 치료될 수 있다. 또한, 본원에 개시된 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 아동은 평균 CHAQ 지수 점수에 도달하기 위해 8가지 범주(옷입기/몸단장, 일어서기, 먹기, 걷기, 위생, 뻗기, 잡기 및 활동) 중 하나 이상에서 하나 이상의 질의를 받을 수 있으며, 평균 CHAQ 지수 점수가 약 0.8 초과이면, 아동은 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드, 예컨대 sALP를 투여함으로써 치료될 수 있다.
본원에 개시된 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 아동의 CHAQ 지수 점수를 이러한 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP가 없는 아동의 CHAQ 지수 점수와 비교하여, 예를 들어, CHAQ 지수 점수의 표준 편차를 결정할 수 있다. 또한, 본원에 개시된 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 아동의 CHAQ 지수 점수를 본원에 개시된 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 다른 아동의 CHAQ 지수 점수와 비교하여, 예를 들어, CHAQ 지수 점수의 표준 편차를 결정할 수 있다.
당해 방법은 본원에 개시된 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 아동의 CHAQ 지수 점수(예를 들어, ADL의 장애 및/또는 통증을 나타냄)의 개선을 초래할 수 있다. 예를 들어, 소정의 기간, 최대 아동의 생애 동안의 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)로의 치료, 예컨대 sALP로의 치료는 HPP-유사 질병을 갖는 아동에서 약 0 내지 약 0.5 이하(예를 들어, 약 0, 약 0.1, 약 0.2, 약 0.4 또는 약 0.5)로의 CHAQ 지수 점수의 평균 감소를 초래할 수 있다.
골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 아동의 CHAQ 지수 점수의 감소는 예를 들어, 소정의 기간, 최대 아동의 생애 동안의 알칼리성 포스파타제, 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드, 예컨대 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)의 투여 내내 지속될 수 있다. 마찬가지로, 아동의 ADL의 증가 및/또는 통증의 감소는 소정의 기간, 최대 아동의 생애 동안 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)의 투여 내내 지속될 수 있다.
골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 아동의 CHAQ 지수 점수를 사용하여 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드, 예컨대 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)를 사용한 치료 효능을 평가할 수 있으며, 소정의 검사 점수에 비한 개선은 알칼리성 포스파타제, 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드가 예를 들어, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP와 관련된 일상 생활 활동(ADL)의 장애 및 통증을 치료하는데 효과적임을 나타낸다. 특히, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 아동은 평균 CHAQ 지수 점수에 도달하고, sALP 투여의 치료 효능을 평가하기 위해 8가지 범주(옷입기/몸단장, 일어서기, 먹기, 걷기, 위생, 뻗기, 잡기 및 활동) 중 하나 이상에서 하나 이상의 질의를 받을 수 있다. 예를 들어, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 아동으로의 본원에 기재된 sALP의 투여가 약 0.5 이하로의 CHAQ 지수 점수의 평균 감소를 초래하는 경우(아동은 이전에 약 0.8 초과의 평균 CHAQ 지수 점수를 가졌음), sALP는 예를 들어, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP와 관련된 일상 생활 활동(ADL)의 장애 및 통증을 치료하는데 효과적임을 나타낸다. 대안적으로, sALP의 투여가 약 0.5 이하로의 CHAQ 지수 점수의 평균 감소를 초래하지 않는 경우, sALP 투여의 투여량 및/또는 빈도를 변경시켜, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 아동에 대한 sALP의 유효량을 결정할 수 있다. 예를 들어, sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)의 투여량은 예를 들어, 약 0.5 내지 3 ㎎/㎏/주에서 약 3 내지 6 ㎎/㎏/주까지 또는 약 3 내지 6 ㎎/㎏/주에서 약 6 내지 9 ㎎/㎏/주까지 증가될 수 있다.
소아 결과 데이터 수집 도구(PODCI)
골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 특정 대상체는 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드, 예컨대 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)로의 치료를 위해 소아 결과 데이터 수집 도구(PODCI)를 사용하여 확인될 수 있다. 문헌[Plint et al. (J. Pediatr. Orthop. 23(6): 788-790, 2003)]에 기재된 바와 같이 아동의 건강 상태를 평가하기 위하여 PODCI를 시행하여, 대상체에 대한 PODCI 점수를 생성할 수 있다. PODCI는 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체에 의해 또는 대상체의 부모/후견인에 의해 완료될 수 있는 8가지 범주의 질의를 포함한다. 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체의 PODCI를 결정하는데 사용될 수 있는 범주는 하기를 포함한다: 1) 일상 개인 관리와 학생 활동을 수행하는데 마주치는 어려움을 측정하는 상지와 신체 기능 척도; 2) 일상 활동에서 일상적인 움직임 및 운동 활동을 수행하는데 경험하는 어려움을 측정하는 이동 및 기본 이동성 척도; 3) 더욱 활발한 활동 또는 스포츠에 참여하는데 마주치는 어려움 또는 제한을 측정하는 스포츠/신체 기능 척도; 4) 지난 주 동안 경험한 통증의 수준을 측정하는 통증/안위 척도; 5) 치료의 장기간 예상을 측정하는 치료 기대 척도; 6) 용색에 대한 전반적인 만족 및 또래의 친구 및 타인과의 동질감을 측정하는 행복 척도; 7) 평생 동안 지속되어야 하는 현재의 한계 상태에 대한 대상체의 수용을 측정하는 증상에 대한 만족 척도; 및 8) 상기 열거된 처음 4가지 척도로부터 계산된 일반적인 조합된 척도인, 전반적인 기능 척도. 각각의 범주에서, 표준화된 점수를 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체에 대하여 결정한 다음, 0 내지 100 척도로 전환시키며, 여기서, 0은 유의미한 장애를 나타내고, 100은 더 적은 장애를 나타낸다.
약 40 미만(예를 들어, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35 또는 약 39)의 평균 PODCI 점수(예를 들어, ADL의 불능 및/또는 통증을 나타냄)를 갖는 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체는 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드, 예컨대 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)를 투여함으로써 치료될 수 있다. 예를 들어, 40 미만의 평균 PODCI 점수를 갖는 대상체는 소정의 기간, 최대 대상체의 생애 동안 sALP를 투여함으로써 치료될 수 있다. 또한, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체는 평균 PODCI 점수에 도달하기 위하여, 상기 기재된 8가지 척도 중 하나 이상(예를 들어, 이동 및 기본 이동성, 스포츠/신체 기능 및 통증/안위 척도)에서 하나 이상의 질의를 받을 수 있으며, 평균 PODCI 점수가 40 미만보다 더 크면. 대상체는 sALP를 투여함으로써 치료될 수 있다.
본원에 기재된 방법은 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체의 PODCI 점수(예를 들어, ADL의 장애 및/또는 통증을 나타냄)의 증가를 초래할 수 있다. 예를 들어, 소정의 기간, 최대 대상체의 생애 동안의 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드, 예컨대 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)로의 치료, 예컨대 sALP로의 치료는 약 40 내지 약 50(예를 들어, 약 40, 약 41, 약 42, 약 43, 약 44, 약 45, 약 46, 약 47, 약 48, 약 49 또는 약 50)으로의 PODCI 점수의 평균 증가를 초래할 수 있다.
PODCI 점수의 증가는 예를 들어, 소정의 기간, 최대 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체의 생애 동안의 알칼리성 포스파타제, 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드, 예컨대 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)의 투여 내내 지속될 수 있다. 마찬가지로, ADL의 증가 및/또는 통증의 감소는 소정의 기간, 최대 대상체의 생애 동안의 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)의 투여 내내 지속될 수 있다.
골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체의 PODCI 점수를 사용하여, 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드, 예컨대 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)를 사용한 치료 효능을 평가할 수 있으며, 소정의 검사 점수에 비한 개선은 알칼리성 포스파타제, 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드가 예를 들어, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP와 연관된 일상 생활 활동(ADL)의 장애 및 통증을 치료하는데 효과적임을 나타낸다. 특히, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체는 평균 PODCI 점수에 도달하고, sALP 투여의 치료 효능을 평가하기 위하여 8가지 척도(상지와 신체 기능 척도, 이동 및 기본 이동성 척도, 스포츠/신체 기능 척도, 통증/안위 척도, 치료 기대 척도, 행복 척도, 증상에 대한 만족 척도 및 전반적인 기능 척도) 중 하나 이상에서 하나 이상의 질의를 받을 수 있다.
예를 들어, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체로의 본원에 기재된 sALP의 투여가 약 40 또는 약 40 초과로의 PODCI 점수의 평균 증가를 초래하는 경우(대상체는 이전에 약 40 미만의 평균 PODCI 점수를 가졌음), sALP는 예를 들어, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP와 연관된 일상 생활 활동(ADL)의 장애 및 통증을 치료하는데 효과적이다. 대안적으로, 본원에 기재된 sALP의 투여가 약 40 또는 약 40 초과로의 PODCI 점수의 평균 증가를 초래하지 않는 경우, sALP의 투여량 및 투여 빈도를 변경시켜, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체에 대한 sALP의 유효량을 결정할 수 있다. 예를 들어, sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)의 투여량은 예를 들어, 약 0.5 내지 3 ㎎/㎏/주에서 약 3 내지 6 ㎎/㎏/주까지 또는 약 3 내지 6 ㎎/㎏/주에서 약 6 내지 9 ㎎/㎏/주까지 증가될 수 있다.
베일리 영유아 발달 척도, 제3판(BSID-III)
문헌[Bayley. (2006).　Bayley scales of infant and toddler development: administration manual. San Antonio, TX: Harcourt Assessment]에 기재된 바와 같이 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체의 건강 상태를 출생부터 평가하기 위하여, 또 다른 종점인, 베일리 영유아 발달 척도, 제3판(BSID-III)을 시행하여, 대상체에 대한 BSID-III 점수를 생성할 수 있다. BSID-III은 미가공 BSID-III 점수를 결정하기 위해 대상체에게 시행될 수 있는 일련의 발달 수행 과제를 포함한다. 예를 들어, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체(예를 들어, HPP를 갖는 약 3세 이하의 유아)의 BSID-III 점수를 결정하기 위한 범주는 파악, 지각-운동 통합, 운동 계획과 속도, 시각 추적, 뻗기, 물체 잡기, 물체 조작, 기능적 손 기술, 촉각 정보에 대한 반응, 사지와 몸통의 움직임, 정적 위치결정, 동적 움직임, 균형 및 운동 계획을 포함할 수 있다. 이어서, BSID-III 측정치를 척도화된 BSID-III 점수로 전환시키며, 이를 사용하여, 건강한, 연령-조정된 대상체와 비교하여 대상체의 성능을 결정할 수 있다. 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체(예를 들어, HPP를 갖는 대상체)의 BSID-III 척도화된 점수는 0 내지 14의 범위일 수 있으며, 여기서, 약 7 내지 약 13의 점수는 건강한 대상체에 대한 정상 범위로 간주된다.
골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체는 유아(예를 들어, 약 3세 또는 3세 미만)로서 기재된 범주(파악, 지각-운동 통합, 운동 계획과 속도, 시각 추적, 뻗기, 물체 잡기, 물체 조작, 기능적 손 기술, 촉각 정보에 대한 반응, 사지와 몸통의 움직임, 정적 위치결정, 동적 움직임, 균형 및 운동 계획) 중 하나 이상에서 검사를 수행하여, 지연된 운동 발달을 나타내는 BSID-III 점수를 생성할 수 있다. 유아로서 약 2 미만의 기재된 범주(파악, 지각-운동 통합, 운동 계획과 속도, 시각 추적, 뻗기, 물체 잡기, 물체 조작, 기능적 손 기술, 촉각 정보에 대한 반응, 사지와 몸통의 움직임, 정적 위치결정, 동적 움직임, 균형 및 운동 계획) 중 하나 이상의 평균 BSID-III 점수를 갖는 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체는 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)를 투여함으로써 치료될 수 있다. 특히, 유아로서 약 2 미만의 평균 BSID-III 점수를 갖는 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체는 소정의 기간, 최대 대상체의 생애 동안 sALP를 투여함으로써 치료될 수 있다.
당해 방법은 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체의 평균 BSID-III 점수(예를 들어, 지연된 운동 발달을 나타냄)의 개선을 초래할 수 있다. 예를 들어, 소정의 기간, 최대 대상체의 생애 동안의 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)로의 치료, 예컨대 sALP로의 치료는 약 5 초과(예를 들어, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12 또는 약 13)로의 BSID-III 점수의 평균 증가를 초래할 수 있다.
BSID-III 점수의 증가는 소정의 기간, 최대 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체의 생애 동안의 알칼리성 포스파타제, 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드, 예컨대 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)의 투여 내내 지속될 수 있다. 마찬가지로, 운동 발달의 증가는 예를 들어, 소정의 기간, 최대 대상체의 생애 동안의 알칼리성 포스파타제, 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드, 예컨대 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)의 투여 내내 지속될 수 있다.
골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체의 BSID-III 점수를 사용하여 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드, 예컨대 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)를 사용한 치료 효능을 평가할 수 있으며, 소정의 검사 점수에 비한 개선은 알칼리성 포스파타제, 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드가 예를 들어, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP와 연관된 지연된 운동 발달을 치료하는데 효과적임을 나타낸다. 특히, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체는 평균 BSID-III 점수에 도달하고, sALP 투여의 치료 효능을 평가하기 위하여 유아(예를 들어, HPP를 갖는 약 3세 이하)로서, 기재된 범주(파악, 지각-운동 통합, 운동 계획과 속도, 시각 추적, 뻗기, 물체 잡기, 물체 조작, 기능적 손 기술, 촉각 정보에 대한 반응, 사지와 몸통의 움직임, 정적 위치결정, 동적 움직임, 균형 및 운동 계획) 중 하나 이상에서 검사를 수행할 수 있다.
예를 들어, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 아동으로의 sALP의 투여가 유아(예를 들어, 약 3세 또는 3세 미만)로서 약 5 초과로의 BSID-III 척도화된 점수의 평균 증가를 초래하는 경우(아동은 이전에 약 2 미만의 평균 BSID-III 척도화된 점수를 가졌음), sALP는 예를 들어, HPP-유사 질병과 연관된 지연된 운동 발달을 치료하는데 효과적이다. 대안적으로, sALP의 투여가 약 5 초과로의 BSID-III 척도화된 점수의 평균 증가를 초래하지 않는 경우, sALP의 투여량 및/또는 투여 빈도를 변경시켜, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 아동에 대한 sALP의 유효량을 결정할 수 있다. 예를 들어, sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)의 투여량은 예를 들어, 약 0.5 내지 3 ㎎/㎏/주에서 약 3 내지 6 ㎎/㎏/주까지 또는 약 3 내지 6 ㎎/㎏/주에서 약 6 내지 9 ㎎/㎏/주까지 증가될 수 있다.
피바디 운동 발달 척도, 제2판(PDMS-2)
문헌[van Hartingsveldt et al. (Occup. Ther. Int. 12(1): 1-13, 2005)]에 기재된 바와 같이, 출생부터 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체의 건강 상태를 평가하기 위하여 또 다른 종점인, 피바디 운동 발달 척도, 제2판(PDMS-2)을 시행하여, 대상체에 대한 PDMS-2 점수를 생성할 수 있다. PDMS-2는 대상체, 예컨대, HPP를 갖는 대상체의 운동 기술을 측정하기 위한 6가지 범주의 하위검사를 포함한다.
특히, PDMS-2 측정은 하기의 하위검사로부터 결정될 수 있다: 1) 한 장소로부터 또 다른 장소로 이동하는 대상체의 능력을 측정하는 이동 하위검사(측정은 네발기기, 걷기, 달리기, 호핑 및 전방으로의 점핑을 포함한다); 2) 환경적 사건에 자동적으로 반응하는 대상체의 능력을 측정하는 반사 하위검사; 3) 무게 중심 내에서 신체 제어를 지속하고 평형을 유지하는 대상체의 능력을 측정하는 부동 하위검사; 4) 물체를 조작하는, 예컨대, 공을 잡고, 던지고, 차는 대상체의 능력을 측정하는 물체 조작 하위검사; 5) 그의 또는 그녀의 손을 이용하는 대상체의 능력, 예컨대, 한 손으로 물체를 잡는 능력 및 양손의 손가락의 제어된 이용을 포함하는 행위를 측정하는 잡기 하위검사; 및 6) 그의 또는 그녀의 시각 지각 기술을 이용하여 복잡한 눈-손 협응 과제, 예를 들면, 물체에 손을 뻗어 움켜잡기, 블록으로 집짓기 및 디자인 모방을 수행하는 대상체의 능력을 측정하는 시각-운동 통합 하위검사. PDMS-2 측정치를 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체에 대하여 이들 범주 중 하나 이상에 대해 결정한 다음, PDMS-2 점수, 예컨대, 0 내지 13의 범위의 PDMS-2 이동 표준 점수로 전환할 수 있는데, 여기서, 건강한 대상체(예를 들어, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP가 없는 대상체)의 범위는 약 7 내지 약 13이다.
평균 PDMS-점수(예를 들어, 지연된 운동 발달을 나타냄)를 갖는 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체는 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)를 투여함으로써 치료될 수 있다.
본원에 기재된 방법은 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체의 PDMS-2 점수(예를 들어, 지연된 운동 발달을 나타냄)의 개선을 초래할 수 있다. 예를 들어, 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드, 예컨대 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)로의 치료는 약 7 내지 약 13(예를 들어, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12 또는 약 13)으로의 PDMS-2 점수의 평균 증가를 초래할 수 있다.
PDMS-2 점수의 증가는 연장된 시간 동안, 예를 들어, 소정의 기간, 최대 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체의 생애 동안의 알칼리성 포스파타제, 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드, 예컨대 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)의 투여 내내 지속될 수 있다. 마찬가지로, 운동 발달의 증가는 소정의 기간, 최대 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체의 생애 동안의 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)의 투여 내내 지속될 수 있다.
골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체의 PDMS-2 점수를 사용하여 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드, 예컨대 sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)를 사용한 치료 효능을 평가할 수 있으며, 여기서, 소정의 검사 점수에 비한 개선은 알칼리성 포스파타제, 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드가 예를 들어, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP와 연관된 지연된 운동 발달을 치료하는데 효과적임을 나타낸다. 예를 들어, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 아동은 평균 PDMS-2 점수에 도달하고, sALP 투여의 치료 효능을 평가하기 위하여 약 5세 또는 5세 미만에 기재된 범주(이동, 반사, 부동, 물체 조작, 잡기 및 시각-운동) 중 하나 이상에서 검사를 수행할 수 있다.
예를 들어, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 아동으로의 sALP의 투여가 약 7로의 PDMS-2 표준 점수의 평균 증가를 초래하는 경우(아동은 이전에 약 5의 평균 PDMS-2 표준 점수를 가졌음), sALP는 예를 들어, HPP-유사 질병과 연관된 지연된 운동 발달을 치료하는데 효과적이다. 대안적으로, sALP의 투여가 약 7로의 PDMS-2 표준 점수의 평균 증가를 초래하지 않는 경우, sALP의 투여량 및/또는 투여 빈도를 변경시켜, 아동에 대한 sALP의 유효량을 결정할 수 있다. 예를 들어, sALP(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)의 투여량은 예를 들어, 약 0.5 내지 3 ㎎/㎏/주에서 약 3 내지 6 ㎎/㎏/주까지 또는 약 3 내지 6 ㎎/㎏/주에서 약 6 내지 9 ㎎/㎏/주까지 증가될 수 있다.
6분 걷기 검사(6MWT)
골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖는 대상체는 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드(예를 들어, sALP, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)로의 치료를 위해 6MWT를 사용하여 확인될 수 있다. 특히, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖는 성인에서 걷기 능력을 평가하기 위하여 6MWT를 사용하여, 성인에 대한 6MWT 값을 생성할 수 있다. 6MWT는 단단한 표면을 갖는 평평한, 직선, 밀폐된 복도(예를 들어, 길이 약 30미터)를 사용하여 실내 또는 야외에서 수행될 수 있다. 스톱워치 또는 다른 타이머를 사용하여 시간을 추적할 수 있고 기계적 계수기 또는 다른 장치를 사용하여 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖는 대상체가 걸은 거리(예를 들어, 미터 단위)를 결정할 수 있다. 예를 들어, 복도의 길이를 3미터마다 표시하여 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖는 대상체가 걸은 미터 수를 결정할 수 있으며, 30 미터의 전환점 및 출발선도 또한 표시된다. 6분에 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖는 대상체가 걸은 거리를 이어서, 예를 들어, 대략 동일한 연령, 동일한 성별 및/또는 동일한 신장의 정상의 대상체가 걸은 예상된 미터 수와 비교하고, 백분율 값으로 표현하여, 대상체의 6MWT 값을 생성할 수 있다. 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖는 대상체의 6MWT 값을 환자의 기준선에서의 6MWT 값과 비교할 수 있다. 추가로, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖는 대상체의 6MWT 값을 정상의 대상체의 6MWT 값과 비교할 수 있다.
(예를 들어, 대략 동일한 연령, 동일한 성별 및/또는 동일한 신장의 정상의 대상체에 비하여) 예측된 6MWT 값의 약 80% 미만의 평균 6MWT를 갖는, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖는 대상체는 예컨대, 적어도 2주(예를 들어, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주, 적어도 9주, 적어도 10주, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 적어도 5년, 적어도 6년, 적어도 7년, 적어도 8년, 적어도 9년 또는 적어도 10년 또는 대상체의 생애; 특히 적어도 6주)의 치료 기간 동안 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드를 투여함으로써 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드(예를 들어, sALP, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)로 치료될 수 있다. 예를 들어, 예측된 6MWT 값의 약 80% 미만(예를 들어, 예측된 6MWT 값의 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70% 또는 약 75%)의 평균 6MWT를 갖는, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖는 대상체는 적어도 2주(예를 들어, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주, 적어도 9주, 적어도 10주, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 적어도 5년, 적어도 6년, 적어도 7년, 적어도 8년, 적어도 9년 또는 적어도 10년 또는 대상체의 생애; 특히 적어도 6주)의 치료 기간 동안 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드로 치료될 수 있다.
당해 방법은 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖는 대상체의 6MWT 값의 개선을 초래할 수 있다. 예를 들어, 적어도 2주(예를 들어, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주, 적어도 9주, 적어도 10주, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 적어도 5년, 적어도 6년, 적어도 7년, 적어도 8년, 적어도 9년 또는 적어도 10년 또는 대상체의 생애; 특히 적어도 6주)의 치료 기간 동안의 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드(예를 들어, sALP, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)로의 치료, 예컨대 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드로의 치료는 대상체의 예측된 6MWT 값의 약 80% 이상(예를 들어, 예측 6MWT 값의 약 82%, 약 84%, 약 86%, 약 88%, 약 90%, 약 92%, 약 94%, 약 96%, 약 98% 이상)으로의 6MWT 값의 평균 증가를 초래할 수 있다.
골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖는 대상체의 6MWT 값의 증가는 예를 들어, 적어도 2주(예를 들어, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주, 적어도 9주, 적어도 10주, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 적어도 5년, 적어도 6년, 적어도 7년, 적어도 8년, 적어도 9년 또는 적어도 10년 또는 대상체의 생애; 특히 적어도 6주)의 치료 기간 동안의 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드(예를 들어, sALP, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)의 투여 내내 지속될 수 있다. 예를 들어, 6MWT 값은 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖는 대상체의 예측된 6MWT 값의 약 80% 초과로 증가하며, 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드로의 치료 동안 증가된 6MWT 값의 ± 10%로 유지된다.
마찬가지로, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖는 대상체의 걷기 능력의 개선은 예를 들어, 적어도 2주(예를 들어, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주, 적어도 9주, 적어도 10주, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 적어도 5년, 적어도 6년, 적어도 7년, 적어도 8년, 적어도 9년 또는 적어도 10년 또는 대상체의 생애; 특히 적어도 6주)의 치료 기간 동안의 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드의 투여 내내 지속될 수 있다. 예를 들어, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖는 대상체는 sALP로의 치료 동안 보조 이동 장치, 예컨대 보행기, 휠체어, 보조기, 목발 또는 보조기구에 대한 감소된 의존성을 나타낸다.
대안적으로, 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드(예를 들어, sALP, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)의 투여가 (예를 들어, 대략 동일한 연령, 동일한 성별 및/또는 신장의 정상의 대상체의) 예측된 6MWT 값의 80% 초과로의 6MWT 값의 평균 증가를 초래하지 않는 경우, 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드의 투여량 및/또는 투여 빈도를 변경시켜, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖는 대상체에 대한 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드의 유효량을 결정할 수 있다. 예를 들어, 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드의 투여량은 예를 들어, 약 0.1 내지 3 ㎎/㎏/주 또는 약 3 내지 6 ㎎/㎏/주에서 약 3 내지 6 ㎎/㎏/주 또는 약 6 내지 9 ㎎/㎏/주까지 증가될 수 있다.
휴대용 동력측정(HHD)
골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체의 악력 및 근력을 휴대용 동력측정(HHD)을 사용하여 평가할 수 있다. 예를 들어, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체의 슬관절 굽힘 및 폄, 및 또한 고관절 굽힘, 폄 및 외전을 예를 들어, MICROFET2TM 근력측정기를 사용하여 측정할 수 있는 한편, 대상체의 악력을 예를 들어, 자마르 그립(Jamar Grip) 근력측정기를 사용하여 측정할 수 있다. 특히, 관리자는 근력측정기를 정지되게 유지하고, 대상체는 근력측정기에 대해 최대 힘을 발휘한다. 피크 힘 데이터를 파운드로 수집한 다음, 뉴튼(N)으로 전환한다. 이어서, 토크 값을 N-미터 단위의 사지 길이를 사용하여 계산한다. 이어서, 토크 값을 대략 동일한 연령, 동일한 성별 및/또는 동일한 신장의 정상의 대상체의 토크 값과 비교하고, 백분율 값으로 표현하여, 대상체의 HHD 값을 생성할 수 있다.
(예를 들어, 대략 동일한 연령, 동일한 성별 및/또는 동일한 신장의 정상의 대상체에 비해) 예측된 HHD 값의 약 80% 미만의 평균 HHD 값을 갖는, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖는 대상체는 예컨대 적어도 2주(예를 들어, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주, 적어도 9주, 적어도 10주, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 적어도 5년, 적어도 6년, 적어도 7년, 적어도 8년, 적어도 9년 또는 적어도 10년 또는 대상체의 생애; 특히 적어도 6주)의 치료 기간 동안 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드를 투여함으로써 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드(예를 들어, sALP, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)로 치료될 수 있다. 예를 들어, 예측된 HHD 값의 약 80% 미만(예를 들어, 예측된 HHD 값의 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70% 또는 약 75%)의 평균 HHD를 갖는, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖는 대상체는 적어도 2주(예를 들어, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주, 적어도 9주, 적어도 10주, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 적어도 5년, 적어도 6년, 적어도 7년, 적어도 8년, 적어도 9년 또는 적어도 10년 또는 대상체의 생애; 특히 적어도 6주)의 치료 기간 동안 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드로 치료될 수 있다.
당해 방법은 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖는 대상체의 HHD 값의 개선을 초래할 수 있다. 예를 들어, 적어도 2주(예를 들어, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주, 적어도 9주, 적어도 10주, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 적어도 5년, 적어도 6년, 적어도 7년, 적어도 8년, 적어도 9년 또는 적어도 10년 또는 대상체의 생애; 특히 적어도 6주)의 치료 기간 동안의 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드(예를 들어, sALP, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)로의 치료, 예컨대 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드로의 치료는 대상체의 예측된 HHD 값의 약 80% 이상(예를 들어, 예측 HHD 값의 약 83%, 약 85%, 약 87%, 약 90%, 약 93%, 약 95%, 약 97% 또는 약 100% 또는 약 100%)으로의 HHD 값의 평균 증가를 초래할 수 있다.
골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖는 대상체의 HHD 값의 증가는 예를 들어, 적어도 2주(예를 들어, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주, 적어도 9주, 적어도 10주, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 적어도 5년, 적어도 6년, 적어도 7년, 적어도 8년, 적어도 9년 또는 적어도 10년 또는 대상체의 생애; 특히 적어도 6주)의 치료 기간 동안의 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드(예를 들어, sALP, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)의 투여 내내 지속될 수 있다. 예를 들어, HHD 값은 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖는 대상체의 예측된 HHD 값의 약 80% 초과로 증가하며, 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드로의 치료 동안 증가된 HHD 값의 ± 10%로 유지된다.
대안적으로, 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드(예를 들어, sALP, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성 및/또는 자연 발생 ALP에 비하여 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 갖는 이의 변이체)의 투여가 (예를 들어, 대략 동일한 연령, 동일한 성별 및/또는 신장의 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖는 대상체의) 예측된 HHD 값의 80% 초과로의 HHD 값의 평균 증가를 초래하지 않는 경우, 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드의 투여량 및/또는 투여 빈도를 변경시켜, 골 무기질화 장애, 예컨대 HPP를 갖는 대상체에 대한 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드의 유효량을 결정할 수 있다. 예를 들어, 알칼리성 포스파타제 또는 알칼리성 포스파타제 활성을 갖는 폴리펩티드의 투여량은 예를 들어, 약 0.1 내지 3 ㎎/㎏/주 또는 약 3 내지 6 ㎎/㎏/주에서 약 3 내지 6 ㎎/㎏/주 또는 약 6 내지 9 ㎎/㎏/주까지 증가될 수 있다.
실시예
본 개시내용은 하기의 실시예에 의해 예시된다. 특정 예, 재료, 양 및 절차가 본원에 제시된 바와 같은 본 개시내용의 범주 및 목적에 따라 광범위하게 해석되어야 하는 것이 이해되어야 한다.
실시예 1
단백질 설계 및 발현
알칼리성 포스파타제 융합 단백질.
알칼리성 포스파타제 융합 단백질의 단백질 활성, 단백질 안정성 및 약동학적 특성을 계통적으로 시험하기 위하여, 몇몇의 구축물을 설계하고 시험하였다(표 1 참조). 일부 구축물을 표준 DNA 합성 기법에 의해 생성하였으며, 이들의 서열을 최종 구축된 플라스미드의 DNA 서열분석에 의해 입증하였다. 기존의 플라스미드에서 표준 위치 지정 돌연변이유발 기법을 수행함으로써 추가의 구축물을 생성하였다. 시험된 알칼리성 포스파타제 융합 단백질의 변화는 효소의 활성 부위 내에 및 그 근처에, N-연결 글리코실화의 공통 부위에, 골 표적화 모이어티 내에, 및 단백질에 연결된 단편 결정화 가능(Fc) 영역의 아이소타입 내에 위치한 잔기에서 변경되었다. 하기 상세히 설명된 바와 같이 Expi293F 및 ExpiCHO 세포를 일시적으로 트랜스펙션시킴으로써 이들 구축물을 발현시켰다.
골 표적화 형광-Fc 융합체
폴리펩티드의 HA 및 골 결합 능력과 VHH 서열을 계통적으로 비교하기 위하여, (N-말단 골 표적화 - 인간 IgG1 결정화 영역(Fc) - Katushka2s 형광 단백질 - C-말단 His 태그)를 함유하는 단백질 융합체를 설계하였다(SEQ ID NO: 224 내지 245). 표적화를 위해 사용되는 형광 융합 단백질의 목록은 표 2에 나타나 있다. 형광 융합 단백질을 하기 상세히 기재된 바와 같이 Expi293F 세포를 사용하여 일시적으로 트랜스펙션시켰다.
Figure pct00015
생물학적 불활성 ERT 대용 분자(ALP-Fc).
임상적으로 이용 가능한 ERT의 골 표적화 능력을 모델링하기 위하여, ALP-Fc-(Asp)10 융합체를 ALP-Fc 융합체와 비교하였다. 이들 연구를 위해 사용되는 ALP는 합성 기질, 4-메틸움벨리페릴 포스페이트(4-MUP)에 대한 효소 활성에 대하여 특이적으로 조작된 것이었다. 도 21은 ALP-Fc-(Asp)10의 구조 모델을 보여준다. ALP-Fc(SEQ ID NO: 222) 및 ALP-Fc-(Asp)10(SEQ ID NO: 31) 단백질을 하기 상세히 설명된 바와 같이 ExpiCHO 세포를 사용하여 일시적으로 트랜스펙션시켰다.
중쇄 단독의 단일 도메인 가변 중쇄(VHH) 항체 단편.
비표적화된 VHH 분자의 상보성 결정 영역(CDR)을 폴리 아스파르트산 서열로 대체함으로써 골 표적화된 VHH 단백질을 설계하였다. 표 3은 골 결합에 대하여 평가한 VHH 단백질의 목록을 보여준다. VHH 단백질을 하기 상세히 설명된 바와 같이 Expi293F 세포를 사용하여 일시적으로 트랜스펙션시켰다.
Figure pct00016
세포 배양물 일시적 트랜스펙션
1.0 ㎍의 플라스미드 DNA/㎖(트랜스펙션 배양물 부피)의 비를 모든 Expi293 트랜스펙션을 위해 사용하였으며, 0.8 ㎍의 플라스미드 DNA/㎖(트랜스펙션 배양물 부피)의 비를 모든 ExpiCHO 트랜스펙션을 위해 사용하였다. 배양물을 25.4 mm 쓰로잉(throw)과 함께 진탕기 상에 120 RPM으로 유지하였다.
Expi293F 세포를 37℃에서 가습 8% CO2 인큐베이터 내의 Expi293 발현 배지(써모 피셔(Thermo Fisher)) 중에 배양하였다. 트랜스펙션 전날, 세포를 2.5 x 106개 세포/㎖로 분할하였다. 24시간 후에, 원액은 대략 4 x 106개 세포/㎖이었으며, 2.5 x 106개 세포/㎖로 희석하였다. Expi293 트랜스펙션을 제조처의 프로토콜에 따라 수행하였다. 트랜스펙션 향상제 및 엑스피펙타민(ExpiFectamine) 293 트랜스펙션 시약을 함유하는 Expi293 발현 시스템 키트(써모 피셔)를 모든 Expi293 트랜스펙션을 위해 사용하였다. 요약하여, 엑스피펙타민 293 트랜스펙션 시약 및 플라스미드 DNA를 개별적으로 OptiMEM 배지(써모 피셔) 중에 희석하였다. 엑스피펙타민 293 및 DNA 혼합물을 조합하고, 추가 10 내지 20분 동안 인큐베이션시켰다. 그 다음, 엑스피펙타민 293-DNA-OptiMEM 혼합물을 세포에 첨가하였다. 향상제 1 및 향상제 2를 트랜스펙션 16 내지 18시간 후에 트랜스펙션된 배양물에 첨가하였다.
ExpiCHO-S 세포를 37℃에서 가습 8% CO2 인큐베이터 내의 ExpiCHO 발현 배지(써모 피셔) 중에 배양하였다. 트랜스펙션 전날, 세포를 3-4 x 106개 세포/㎖로 분할하였다. 24시간 후에, 원액은 7-10 x 106개 세포/㎖이었으며, 신선한 배지를 첨가하여 6 x 106개 세포/㎖로 희석하였다. ExpiCHO 트랜스펙션을 제조처의 표준 프로토콜에 따라 ExpiCHO 발현 시스템 키트(써모 피셔)를 사용하여 수행하였다. 요약하여, 엑스피펙타민 CHO 트랜스펙션 시약 및 플라스미드 DNA를 개별적으로 OptiPRO SFM(써모 피셔) 중에 개별적으로 희석하였다. 엑스피펙타민 CHO 및 DNA 혼합물을 즉시 조합하고, 1분 내지 5분 동안 인큐베이션시켰다. 그 다음, 엑스피펙타민 CHO-DNA-OptiPRO 혼합물을 세포에 첨가하였다. 향상제 및 30 v/v% 공급물을 트랜스펙션 18 내지 22시간 후에 첨가하였다.
세포 배양물 수거
Expi293 트랜스펙션을 제4일에 수거하였으며; ExpiCHO 트랜스펙션을 제5일에 수거하였다. 세포 배양물을 1900 x g에서 15분 동안 원심분리하고, 상청액을 0.2 ㎛ 일회용 막 필터(폴리에테르술폰(PES) 필터, 피셔 사이언티픽)를 통해 멸균 여과하였다.
대규모 단백질 발현
ALP201 및 ALP213을 표준 절차에 따라, 11일 동안 온도(36.5℃, 제5일에 33℃ 변화), 교반(80W/㎡) 및 O2(요구시, 0 내지 0.6 VVM) 제어와 함께 5.0x105개 세포/㎖로의 초기 씨딩으로부터 5 ℓ 생물반응기(APPLIKON)에서 성장한 안정한 세포 배양물(CHO KS)에서 발현시켰다.
단백질 정제.
Ni-NTA 수지를 사용한 VHH 및 형광 Fc-융합 단백질의 정제. C-말단 His6 태그를 갖는 형광 Fc-융합 단백질을 Ni-NTA 슈퍼플로우(Superflow) 수지(퀴아젠(Qiagen))를 사용하여 일괄로 정제하였다. 세포 상청액을 투석 플라스크(Slide-A-Lyzer™, 써모피셔)를 사용하여 4℃에서 48시간 동안 Ni-NTA 결합/세척 완충제(2.5 M 염화나트륨, 0.1 M 인산나트륨, 0.1 M 이미다졸, 수산화나트륨을 사용하여 pH 7.4로 완충됨)에 대해 투석하였다. Ni-NTA 슈퍼플로우 수지를 세척하고, Ni-NTA 결합/세척 완충제 중에 재현탁화시킨 다음, 4℃에서 진탕시키면서 90분 동안 투석된 상청액과 함께 인큐베이션시켰다(수지 ㎖당 약 8 ㎎의 단백질). 중력 정제 컬럼을 0.1 N 수산화나트륨으로 1시간 동안 살균한 다음, Ni-NTA 결합/세척 완충제로 헹군 후에, 단백질 로딩/용리를 행하였다. Ni 수지를 함유하는 투석된 상청액을 컬럼 내로 붓고, 비결합 단백질 현탁액이 수지를 통과하여 유동하게 하였다. 수지-결합된 단백질을 40 컬럼 부피(약 200 ㎖)의 Ni-NTA 결합/세척 완충제로 세척하였다. 5 ㎖ 용리 완충제(20 mM 인산나트륨 pH 7.0, 500 mM 이미다졸 pH 7.5, 500 mM 염화나트륨)를 첨가하고, 코니컬 튜브(conical tube) 내로의 용리 이전에 5분 동안 수지와 완충제의 인큐베이션을 가능하게 함으로써 형광 Fc-융합 단백질을 3개 분획에 용리시켰다. 용리된 단백질을 30 kD MWCO 원심분리 필터(아미콘(Amicon)®)를 사용하여 PBS pH 7.4로 완충제 교환하고, 최종 농축된 단백질을 여과하였다. 단백질 농도를 280 nm 및 558 nm에서 UV/VIS 흡광도(최대 Katushka 2s 흡광도)를 사용하여 정량화한 후에, 광으로부터 보호하여 4℃에서 보관하였다.
단백질 A 수지를 사용한 ALP-Fc 융합체의 정제
ALP-Fc 융합체를 단백질 A 수지(MABSELECTTM SURETM, 지이 라이프 사이언스즈(GE Life Sciences))를 사용하여 일괄적으로 정제하였다. 수지를 완전히 세척하고, 단백질 로딩 완충제(50 mM 인산나트륨, pH 7.5, 100 mM 염화나트륨) 중에 현탁화시킨 후에, 발현된 표적 단백질을 함유하는 세포 상청액과 (4℃에서) 하룻밤 인큐베이션시켰다(수지 ㎖당 약 10 ㎎의 단백질). 중력 컬럼을 수산화나트륨으로 살균하고, 로딩 완충제로 헹구고, 단백질 A 수지/상청액을 로딩하였다. 수지-결합된 단백질을 40 컬럼 부피(약 200 ㎖)의 로딩 완충제로 세척한 후에, 50 mM Tris-HCl pH 11로 용리하였다. 단백질을 3 ㎖ 분획으로 용리하고, 로딩 완충제와의 1:1 희석에 의해 즉시 중화시켰다. 소정의 시료를 강한 음이온 교환 크로마토그래피(CAPTOTM Q IMPRES, 5 ㎖ 컬럼; 컬럼 세척 완충제 20mM 인산나트륨 완충제, pH 7.4, 완충제 A; 25% 완충제 B에서 시작하여 100% 완충제 B까지의 12 컬럼 부피에 걸쳐 완충제 A와 완충제 B(20mM 인산나트륨, 1M NaCl, pH 7.4) 간의 기울기 용리)에 의해 추가로 정제하였다. ALP-Fc 융합체를 함유하는 분획을 풀링하고, 30 kD MWCO 원심분리 필터를 사용하여 PBS pH 7.4 내로 투석하거나, PBS pH 7.4 내로 완충제 교환하였다. 단백질 농도를 280 nm에서의 흡광도를 통해 결정하였으며, 순도를 SDS-PAGE 겔에 의해 평가하였다. 단백질을 여과하고, 4℃에 보관하였다.
대규모 단백질 정제
강한 음이온 교환 크로마토그래피를 13 내지 15 컬럼 부피에 걸쳐 0%에서 70-75% 완충제 B 기울기로, 동일한 완충제와 함께 POROSTM 50HQ 컬럼을 사용하여 수행한 것을 제외하고, 안정한 세포주 생물반응기 발현으로부터의 단백질을 이전의 시료와 유사하게 정제하였다. 시료를 UF/DF를 통해 농축시키거나, PBS 내로 투석하고, 멸균 여과하고, 4℃에 보관하였다(시료 농도는 전형적으로 대략 4 내지 8 ㎎/㎖이었음).
실시예 2
4-메틸움벨리페릴 포스페이트 가수분해 단백질 활성 검정
알칼리성 포스파타제 활성을 인공 기질, 4-메틸움벨리페릴 포스페이트(4-MUP)를 사용하여 일상적으로 측정하였다. 4-MUP 상의 포스포에스테르 결합의 절단에 의해, 형광 생성물, 4-메틸움벨리페론(4-MU)이 제공되며, 이는 360 nm/465 nm 여기/방출에서 검출될 수 있다.
단백질 시료(상청액, 부분 정제 또는 컬럼 정제 시료)를 인공 기질로서 4-메틸움벨리페릴 포스페이트(4-MUP)를 사용하여 용액 중 ALP 활성에 대하여 검정하였다. 4-MUP 내의 포스포에스테르 결합의 가수분해는 형광 화합물 4-메틸움벨리페론을 방출시키며, 이는 형광측정계에 의해 용이하게 검출된다. 생성물 정량화를 0, 1.25 μM, 2.5 μM, 5 μM, 10 μM 및 20 μM의 표준 농도를 사용하여, 동일한 플레이트에서 측정된 4-메틸움벨리페론(4-MU) 표준 곡선을 사용하여 수행하였다. 4-MU의 10 mM 원액을 에탄올 중에 제조하고, 검정 완충제[50 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 1　㎎/㎖ 소 혈청 알부민] 내로 희석하였다. 정제된 융합 단백질 시료를 검정 완충제 중에 0.1 ㎎/㎖ 용액으로서 제조하였으며, 검정 완충제에서의 검정을 위해 적절한 최종 농도(통상, 대략 1 nM)로 단계 희석하였다. 4-MUP 원액을 검정 완충제 중에 제조하였다. 모든 용액이 37℃가 되게 한 후에, 4-MUP를 10 μM의 최종 농도로 단백질 시료에 첨가함으로써 검정을 개시하였다. 4-MU의 생성을 360 nm의 여기 파장 및 465 nm의 방출 파장에서 측정하였다. 데이터를 37℃로 유지한 플레이트 판독기에서 총 20분 동안 40초마다 수집하였다. 반응 속도를 선형 회귀에 의해 활성 유닛으로 계산하였으며, 여기서, 1 U = 1 마이크로몰(가수분해된 4-MUP)/분이다. 비활성을 유닛/㎎(검정된 단백질)로 계산하였다. 4-MUP 가수분해 검정에 대한 진행 곡선은 도 19에 나타나 있다. 표 4의 비활성은 하기와 같았다: < 2 U/㎎(-), 2-9.9 U/㎎(+), 10-30 U/㎎(++) 및 >30 U/㎎(+++).
Figure pct00017
플레이트 골 검정
골 균질액 분획을 ALP 활성에 대하여 검정하였다. 골 균질액 분획을 100 ㎕의 PBS 중에 현탁화시키고, 96-웰 흑색 플레이트로 옮겼다. 100 ㎕의 비결합 단백질 현탁액을 또한 96-웰 플레이트의 개별 웰로 옮겼다. 각각의 웰에, 100 ㎕의 ALP 검출 용액(10 μM 4-MUP, 1% BSA)을 첨가하고, 동적 형광 판독(360/465)을 즉시 개시하고, 20분 동안 시행하였으며, 형광 세기 방출을 30초마다 수집하였다. 형광 세기 대 시간의 기울기는 각 시료 분획 내의 ALP 농도를 나타낸다.
17개의 구축물의 결합된 및 비결합된 분획의 MUP 활성을 직선성을 유지하도록 처음 5분 내의 초기 활성 기울기를 통해 측정하였다. MUP 활성의 비를 각각의 융합 단백질에 대하여 비 = (결합 활성)/(비결합 활성)으로 결정하였으며, 결과는 표 5 및 도 14에 나타나 있다. 다양한 구축물을 사용하여 골 균질액에서 수행된 MUP 가수분해 검정으로부터의 예시적인 진행 곡선은 도 11에 나타나 있으며, 결합 활성은 표 5에 표로 작성되어 있다. 표 5의 MUP 활성을 하기와 같이 정량화하였다: <0.2(-); 0.2 내지 0.49(+); 0.5 내지 5.0(++); >5.0(+++).
Figure pct00018
MUP 활성의 비를 각각의 융합 단백질에 대하여 비 = (결합 활성)/(비결합 활성)으로 결정하였다. 범례: <0.2(-); 0.2 내지 0.49(+); 0.5 내지 5.0(++); >5.0(+++)
실시예 3
천연 기질에 대한 알칼리성 포스파타제 구축물의 활성
본원에 기재된 단백질 융합 분자의 개선된 특성을 천연 및 인공 기질의 가수분해를 측정하는 상이한 효소 검정에서 입증하였다. 활성 검정에서 사용되는 인공 기질은 4-MUP 및 파라-니트로페닐 포스페이트(pNPP)를 포함하였다. 활성 검정에서 사용되는 천연 기질은 피로인산염(PPi) 및 피리독실-5'-포스페이트(PLP)를 포함하였다. 야생형 ALP에 비한 활성의 변화는 음성(감소된 효소 활성) 내지 최대 9.5배의 효소 활성(850% 활성 증가)의 증가의 범위였다.
피로인산염 가수분해 검정.
소정의 정제된 알칼리성 포스파타제 융합 단백질을 천연 기질 피로인산염에 대한 활성에 대하여 검정하였다. 피로인산염 가수분해를 인산염의 결합 시에 밝은 녹색으로 변하는 PiBlue 검정 시약(바이오어세이 시스템즈)을 사용한 생성물, 인산염 음이온의 검출에 의해 측정하였다. 각각의 웰 내의 인산염 수준의 정량화를 검정 완충제 중에 제조된 인산염 용액의 표준 곡선을 사용하여 수행하였으며, 이를 검정 플레이트에서 판독하였다. 피로인산나트륨 10수화물(시그마 케미컬즈) 원액을 10 mM의 농도로 순수한 물 중에 제조하였다. 정제된 융합 단백질 시료를 검정 완충제[50 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 1 ㎎/㎖ 소 혈청 알부민] 중에 0.1 ㎎/㎖ 용액으로서 제조하고, 검정 완충제 중에 검정을 위하여 적절한 최종 농도로 단계 희석하였다. 검정 완충제 중의 원액의 희석에 의해 검정을 위한 피로인산염 시료를 제조하였다. 반응의 개시 이전에 모든 용액이 37℃가 되게 하였다. 단백질 용액을 투명한 96-웰 플레이트에 첨가하고, 플레이트를 37℃로 유지된 지터버그 플레이트 진탕기에 배치하였다. 단백질 용액으로의 피로인산염 용액의 첨가에 의해 반응의 개시를 수행하였다.
전형적으로, 피로인산염 가수분해 반응을 동일한 플레이트에서 0 μM, 1.56 μM, 3.12 μM, 6.25 μM, 12.5 μM, 25 μM, 50 μM, 100 μM, 200 μM 및 400 μM의 피로인산염 농도로 동시에 수행하였다. 8개의 반응 웰을 각각의 피로인산염 농도로 준비하였으며, 피로인산염을 플레이트에 첨가한 후 0분, 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분 및 7분 지연된 후에, PiBlue 시약(최종 반응 부피와 동일한 부피로 첨가)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. PiBlue 시약의 첨가는, 검출 시약의 낮은 pH가 효소를 불활성화시키기 때문에, 임의의 추가의 반응을 중단시킨다. 30분 동안 플레이트에서 발색되게 한 다음, 620 nm에서 흡광도에 대하여 판독한다. 개별 시점으로부터 진행 곡선을 구축함으로서 각각의 피로인산염 농도에서의 반응 속도를 계산한다. 각각의 농도에서의 반응 속도를 사용하여, 미카엘리스-멘텐 효소 반응속도 핏트를 사용하여 그래프패드 프리즘에서 Km 및 Vmax 값을 계산하였다. kcat 값을 하기에 의해 Vmax 값으로부터 계산하였다: Vmax/(mole(검정된 단백질)) = kcat.
촉매 효율은 하기와 같이 정의된다: 촉매 효율 = kcat / Km.
선택된 화합물의 피로인산염 가수분해 활성을 상세히 설명하는 미카엘리스-멘텐 플롯은 도 22에 나타나 있다. 10 ng/㎖의 ALP201, 10 ng/㎖의 ALP250 및 25 ng/㎖의 아스포타제 알파(SEQ ID NO: 269)가 모두 나타나 있다. 표준 편차가 나타나 있다(막대), N=3.
Figure pct00019
피리독실-5'-포스페이트 가수분해 검정.
알칼리성 포스파타제의 제2 천연 기질은 피리독실-5'포스페이트(PLP)이다. 특정한 정제된 알칼리성 포스파타제 융합 단백질을 커플링된 검정 형식에서 PLP에 대한 활성에 대하여 검정하였으며, 여기서, PLP 가수분해의 생성물인 피리독실은 엠. 로티 테트라메트릭 피리독실 데하이드로게나제(tPLDH, SEQ ID NO: 246)에 의해 형광 피리독솔락톤으로 전환된다. 6xHis-태깅된 tPLDH에 대한 유전자를 표준 방법에 의해 합성하고, T7 프로모터의 제어 하에 박테리아 발현 플라스미드 내로 클로닝하였다. 6xHis-태깅된 tPLDH를 표준 프로토콜을 사용하여 BL21(DE3) 세포에서 발현하고, 표준 친화성 크로마토그래피 방법에 의해 정제하였다. 단백질을 아미콘 울트라15 회전식 농축기를 사용하여 1900 μM의 농도로 농축시키고, 검정에 사용할 때까지 -80℃로 동결시켰다. 정제된 융합 단백질 시료를 검정 완충제[50 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 1 ㎎/㎖ 소 혈청 알부민] 중에 0.1 ㎎/㎖ 용액으로서 제조하였다. 최종 단계 희석된 시료를 피리독솔락톤 표준물질(검정 완충제 중에 제조됨)과 함께 흑색 96-웰 플레이트에 배치하였다. 단백질 시료에, NAD+, tPLDH 및 PLP 용액(검정 완충제 중에 제조됨)을 3 mM NAD+, 4 μM tPLDH 및 3 μM PLP의 최종 농도로 첨가하고, 혼합하였다. 반응의 개시 이전에 모든 용액이 37℃가 되게 하고, 반응 플레이트를 37℃에서 인큐베이션시키고, 형광을 355 nm에서의 여기에 의해 검출하고, 방출을 445 nm에서 측정하였다. 플레이트 내의 피리독솔락톤 웰로부터 측정된 형광으로부터 생성된 표준 곡선을 사용하여 생성되는 피리독솔락톤 생성물의 양을 계산한다. 반응의 속도를 진행 곡선의 선형 회귀에 의해 μmole(생성되는 피리독실)/분의 단위로 계산한다. 반응 속도를 검정 반응에서 사용되는 단백질 농도로 나눔으로써 비활성을 계산한다. 이 검정에 의해 생성되는 데이터의 예시적인 진행 곡선은 10 ng/㎖의 ALP201에 대하여 도 23에 나타나 있다. 10 ng/㎖의 ALP201, 10 ng/㎖의 ALP250 및 12.5 ng/㎖의 아스포타제 알파의 피리독실-5'포스페이트 가수분해 활성을 상세히 설명하는 미카엘리스-멘텐 플롯은 도 24에 나타나 있다.
Figure pct00020
실시예 4
수산화인회석 결합 검정
수산화인회석(HA)에 결합하는 형광 Fc-융합체의 특징화
합성 HA(CAPTAL®)를 플라스마-바이오탈 리미티드(Plasma-Biotal Ltd.)(영국 더비셔 소재)로부터 구입하였다. 개별 1.5 ㎖ 원심분리용 튜브에서, 골 표적화 형광 Fc-융합체를 인산염 완충 염수(PBS) pH 7.4 중 0.1%(w/w) 소 혈청 알부민(BSA)에 50 nM로 희석하였다(튜브당 1 ㎖ 현탁액). 각각의 형광 Fc-융합체-함유 튜브에, 1 ㎎의 합성 HA를 첨가하고, 튜브를 HA가 침강되는 것을 방지하기 위하여 회전 혼합하면서 실온에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후에, 시료를 16,000 rcf에서 5분 동안 원심분리하여, 고체 HA-결합된 분획을 비결합 단백질 현탁액으로부터 분리하였다. 이후에, HA-결합된 분획을 PBS로 3회 세척하고, 최종 HA 분획을 100 ㎕의 PBS 중에 현탁화시켰다. 현탁화된 HA-결합 분획 및 100 ㎕의 비결합 단백질 현탁액을 96-웰 흑색 플레이트(웰당 1개 분획)로 옮기고, 형광 플레이트 판독기(스펙트라맥스 i3x)를 사용하여 488 nm/ 585 nm에서의 형광 여기/방출에 의해 상대 단백질 농도를 결정하였다.
20가지 형광 Fc-융합 단백질을 HEK 세포에서 일시적으로 발현시키고, Ni-NTA 수지를 사용하여 정제하였다(서열 상세사항에 대해서는 표 1 참조). 시험관 내에서 골 표적화 모이어티를 체계적으로 평가하기 위하여, 형광 Fc-융합 단백질은 오직 N-말단 HA-결합 서열만이 상이하였다. 개별 튜브에서, 형광 Fc-융합 단백질을 BSA의 존재 하에 HA와의 현탁액 중에 인큐베이션시켜, 비특이적인 결합을 방지하였다. 도 1a는 비표적화된 형광 Fc-융합체(FLU002)에 비한 각각의 형광 Fc-융합 시료에 대한 HA-결합 분획의 형광 세기를 보여준다. 또한, 비결합 단백질 분획을 HA와의 인큐베이션 직후에(HA 펠렛의 처음의 세척 이전에) 수집하였다. 또한, 이들 형광 세기를 FLU002에 관하여 플롯팅하며, 도 1b에 나타나 있다. FLU001, 003, 004, 016, 027 및 031에 대하여, 이들 단백질 중 어느 것도 비결합 단백질 분획에서의 백그라운드를 초과하여 검출되지 않았기 때문에, 100%의 단백질이 HA에 결합되었다. 역으로, FLU002는 FLU001에 비하여 4배 더 적은 HA로의 결합 및 유의미한 비결합 형광 신호를 보였다(FLU001 또는 백그라운드보다 100배 더 큼). FLU005-009, 011-014 및 020는 FLU002와 유사한 HA 결합 특징을 보였다. 흥미롭게도, 2가지 단백질(FLU010 및 FLU015)은 HA 결합 분획에서 뿐만 아니라 비결합 분획에서 유의미한 형광을 보였다(음성 대조군 초과).
수산화인회석(HA)은 시험관내 골 표적화 검정을 위한 결합 기질로서 골과 상호교환 가능하게 사용되지만, 특히, 생체내에서의 제어된 결정 핵형성에 대한 콜라겐 및 기타 세포외 매트릭스 단백질의 역할에 관하여, 세라믹 HA와 천연 골 간의 유의미한 차이가 주목된다(문헌[Zhai, Y., et al., J. Crystal Growth, 202-206, 2006]). CAPTAL® 브랜드 HA를 구체적으로 본 연구에서 사용하였는데, 이는 이것이 이의 Ca:PO4 비(1.67), 철 함량(100 ppm), 마그네슘 함량(800-1100 ppm) 및 결정 격자에 기반하여 골 무기질 유사체이도록 제조되었기 때문이다. 여전히, CAPTAL® HA와 골 균질액 간에는 총 단백질 결합의 유의미한 차이가 관찰되었다. 가장 중요한 것은, 비특이적인 결합이 심지어 BSA 차단제의 존재 하에서도 HA와 인큐베이션시킨 모든 형광 Fc-융합 단백질에 대하여 관찰되었다는 것이다. 골 균질액과 인큐베이션시키는 경우, 비표적화된 형광 Fc-융합 대조군 단백질(FLU002)은 백그라운드(단독의 골 균질액) 초과의 형광 신호를 보이지 않았다. 따라서, 골 균질액은 더욱 전형적인 이온 교환 수지와 같이 거동하는 HA에 비하여 더욱 엄격한 결합 기질이었다. 그러나, 적절한 대조군 단백질에 대하여 정규화되는 경우(도 1a 내지 도 1d에서와 같이), 형광 Fc-융합 단백질 검출에 대한 동적 범위가 HA 결합 검정에서 훨씬 고갈되었지만(대략 5배), HA 결합 데이터는 효율적인 골 결합 단백질을 확인하는데 유용하였다. ALP-Fc 단백질은 ALP 촉매 도메인의 음전하로 인하여, 훨씬 더 큰 비특이적인 HA로의 결합을 보였다. 일부 경우에, 이는 심지어 ALP-Fc-X 단백질이 HA-결합 특성을 갖는 것으로서 잘못 확인되게 하였으며, 이는 골 균질액과 인큐베이션시키는 경우에는 관찰되지 않았다. 이 때문에, 골 균질액은 골 결합 단백질을 스크리닝하기 위한 뛰어난 기질로 간주되었으며, 모든 이후의 시험관내 검정을 위해 사용하였다.
실시예 5
골 균질액 검정
이전 문헌의 검정은 골 슬라이스 또는 다른 3차원의 물리적으로 구속된 기질에 의존하였다. 단백질 효능을 구별하고, 정량화하고, 결합 백분율을 정량화하기 위한 더욱 정확하고, 더욱 신속하고, 더욱 효율적인 검정이 필요하였다.
골 균질액의 제조.
수컷 C57BL/6 마우스로부터의 대퇴골을 사용 전에 -80℃에 보관하였다. 대퇴골을 1x EDTA-부재 세린 및 시스테인 프로테아제 저해제 칵테일(COMPLETE™, 로슈)과 함께 BS 중 1 ㎖의 0.2%(w/w) 콜라게나제 2형(워싱턴)이 있는 2 ㎖ 원심분리용 튜브(튜브당 2개 대퇴골)로 옮겼다. 대퇴골을 간단히 와류시키고, 37℃에서 1시간 동안 진탕시키면서(800 rpm) 인큐베이션시켰다. 남아 있는 연결 조직을 제거하고, 대퇴골을 얼음 상의 페트리 디쉬 상에 배치하였다. 골수를 니들 및 주사기를 사용하여 PBS로 씻어냈다. 건조 골을 모으고(전형적으로 대퇴골당 30 내지 50 ㎎), 1x 프로테아제 저해제와 함께 0.75 ㎖ PBS가 있는 사전-냉각된 경조직 분쇄 개별 일회용 파쇄기(PRECELLYS®, 버틴 인스트루먼츠)에 배치하였다. 이어서, 대퇴골을 고처리량 비드 밀 균질화기(불렛 블렌더, 4℃, 최대 속도, 30초 기간의 4 사이클)를 사용하여 균질화시켰다. 균질액을 1.5 ㎖ 원심분리용 튜브로 옮기고, 12,000 x g에서 15분 동안 4℃에서 원심분리하여, 방출된 단백질/세포 데브리스로부터 골 균질액을 분리하였다. 골 균질액을 결합 검정에서의 이용을 위하여 PBS 중 0.1% BSA 중에 재현탁화시켰다.
시험관내에서의 골 균질액으로의 형광 Fc-융합체 결합
형광 Fc-융합 단백질을 0.1% BSA가 있는 PBS 중에 50 nM로 희석하고, 개별 1.5 ㎖ 원심분리용 튜브(튜브당 1 ㎖)에서 3 ㎎의 골 균질액과 인큐베이션시켰다. 골 균질액 결합 및 비결합된 분획을 원심분리를 통해 분리하기 전에, 시료를 실온에서 2시간 동안 혼합하였다. 골 균질액 분획을 PBS로 3회 세척하고, 최종 균질액 펠렛을 100 ㎕의 PBS 중에 현탁화시켰다. 현탁화된 골 균질액 및 100 ㎕의 비결합 단백질 현탁액을 형광 플레이트 판독기를 사용하여 상대 형광 Fc-융합 농도에 대하여 정량화하였다.
모든 형광 Fc-융합 단백질에 있어서, 도 1c에 나타낸 바와 같이, 골 균질액으로의 결합은 HA로의 결합과 유사한 경향을 따랐지만, 효율적인 골 결합 단백질(예를 들어, FLU001)과 비결합제(예를 들어, FLU002) 간에는 더 큰 수치 차이가 있었다. 골 결합 분획에서, HA로의 결합에서 관찰되는 4배 증가에 비하여, 음성 대조군(FLU002)에 비하여 FLU001에 대하여 8배 형광 증가가 관찰되었다. 골 균질액으로의 FLU010 결합은 유의미하게 음성 대조군(FLU002)을 초과하지 않았지만, FLU015는 여전히 골 균질액으로의 효율적인 결합을 보였으며, 비결합 분획에 상당히 존재하였다. 이들 결과가 통계적 이상이 아닌 것을 보장하기 위하여, 실험을 n=4로 반복하였으며, FLU010 및 015에 대하여 동일한 결과가 관찰되었다.
중요한 것은, HA(실시예 2) 및 골 균질액에 결합된 단백질의 총량을 정량화하는 미가공 형광 데이터는 골 균질액과 비교하여 등가의 질량의 HA에 대한 비표적화된 단백질의 유의미하게 더 큰 결합을 보여주었으며(일부 경우에, HA로의 결합에서 75배만큼 큰 증가), 이는 효율적인 골 표적화 모이어티의 부재 하에서도 HA로의 단백질의 약간의 비특이적인 결합을 나타낸다. HA로의 비특이적인 결합은 차단제를 단백질 인큐베이션으로부터 제거한 경우 더욱 악화되었으며, 이는 특이적인 HA 결합 모이어티가 없는 것들을 포함하는 다양한 단백질에 결합하는 HA의 능력을 보여준다. HA가 중등의 HA-결합 융합체를 비표적화된 융합체로부터 구분하는데 덜 유용하였지만, HA는 매우 효율적인 골 결합 단백질을 결정하기에 적합한 기질이었다. 골 균질액이 더욱 엄격한 결합 기질이고, 비표적화된 단백질의 어떠한 비특이적인 결합도 보이지 않았기 때문에(도 1 참조), 모든 이후의 골 결합 스크리닝 검정을 결합 기질로서 쥣과 골 균질액을 사용하여 수행하였다(도 2a 내지 도 2b).
결합 및 비결합 분획에 대한 형광 세기를 비표적화된 형광 Fc-융합 단백질에 대하여 정규화시켜, 상이한 표적화 모이어티를 비교하였다(도 3a 및 도 3b). 시험관내 결합 실험을 2벌 ± 표준 편차로 수행하였다.
골 균질액에 결합하는 구축물의 특징화.
시험관내 모델을 사용하여, 생체내 투여 이전에 ERT-유사 분자의 골 결합을 특징으로 하였다. 수산화인회석 형광 기반의 결합 검정을 이용하기 위하여, ALP031(ALP-Fc-D10) 및 ALP086(ALP-Fc) 단백질을 상업적으로 이용 가능한 항체 표지 키트(인비트로겐/써모피셔)로 형광 표지하였다. 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 염료를 이전에 단백질 상의 일차 아민과 반응하는 숙신이미딜 에스테르 또는 테트라플루오르페닐 에스테르로 활성화시켰다. 따라서, 형광 표지는 위치 지정되지 않았으며, 표지의 정도는 항체 mole당 3 내지 5 mole의 형광단이었다. 표지하고, 정제하여, 유리 염료를 제거하면, 30 nM 단백질 용액을 0.1% BSA 중에 제조하고, 골 균질액 결합 검정을 FFC 구축물에 대하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 골 균질액에 대하여 다양한 친화성을 갖는 구축물에 대한 예시적인 데이터가 도 1c, 도 1d, 도 2 및 도 3에 나타나 있다.
플레이트 골 ALP 활성 검정
골 균질액 분획을 4-MUP를 사용하여 ALP 활성에 대하여 검정하였다. 골 균질액 분획을 100 ㎕의 PBS 중에 현탁화시키고, 96-웰 흑색 플레이트로 옮겼다. 또한, 100 ㎕의 비결합 단백질 현탁액을 96-웰 플레이트의 개별 웰로 옮겼다. 각각의 웰에, 100 ㎕의 ALP 검출 용액(10 μM 4-MUP, 1% BSA)을 첨가하고, 동적 형광 판독(360/465)을 즉시 개시하고, 20분 동안 시행하였으며, 형광 세기 방출을 30초마다 수집하였다. 형광 세기 대 시간의 기울기는 각각의 시료 분획 내의 ALP 농도를 나타내었다.
다수의 구축물의 결합 및 비결합 분획의 MUP 활성을 직선성을 유지하도록 처음 5분의 초기 활성 기울기를 통해 측정하였다. MUP 활성의 비를 각각의 융합 단백질에 대하여 비 = (결합 활성)/(비결합 활성)으로 결정하였으며, 결과는 도 14에 나타나 있다. 이 비는 폴리-산성 골 표적화 태그의 길이의 증가에 따라 지수적인 반응을 나타내며, 이는 개별 잔기가 폴리-산성 펩티드에 첨가됨에 따라 더욱 유의미하게 강력한 골 균질액 결합을 야기한다.
시험관내에서 골 균질액에 대한 상대 단백질 친화성의 결정
골 결합 단백질의 상대 친화성을 평가하기 위하여 다중-용량 검정을 개발하였다. 골 균질액에 효율적으로 결합하는 단백질에 있어서, 상대 해리 속도를 이 동적 골-상-단백질 교환 검정에 의해 결정하였다.
포화 농도(1 μM)의 비표지된 골 결합 단백질을 1.5 ㎖ 에펜도르프 튜브에서 5 ㎎ 골 균질액과 인큐베이션시킴으로써, 단백질을 개별적으로 평가하였다(예를 들어, 튜브당 하나의 단백질 유형). 비표지된 단백질과의 24시간 인큐베이션 후에, 골 균질액을 원심분리하여(16,000 rcf, 5분), 과잉의 비결합 단백질을 제거하였다. 주어진 골 결합 단백질로 포화된 골 균질액을 ALEXA FLUOR® 형광 프로브로 표지된 동일한 골 결합 단백질 0.5 μM 용액 중에 재현탁화시키고, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간 및 24시간 동안 인큐베이션되게 하였으며, 그 후, 골 균질액을 원심분리하고, PBS로 3회 세척하고, 96-웰 흑색 플레이트로 옮겼다. 또한, 제1 원심분리로부터의 상청액을 수집하여, 현탁액 중에 남아 있는(비결합된) 형광 단백질의 양을 정량화하였다. 형광 플레이트 판독기를 사용하여, 각각의 시점에 결합된 및 비결합된 형광-표지된 단백질의 양을 정량화하였으며, 이는 비표지된 단백질 해리 속도의 동적 표현을 가능하게 하였다.
골 균질액을 초기에 주어진 단백질로 24시간 동안 포화시키고, 완전히 세척하여, 과잉의 비표지 단백질을 제거하고, 마지막으로 형광 표지를 함유하는 동일한 단백질과 인큐베이션시켜, 골 균질액의 표면을 포화시키는 단백질과 용해성(형광 표지된) 단백질의 교환을 행하였다. 형광 신호를 형광 표지된 단백질에 대한 최대 결합력을 나타내는 포화 농도의 비표지된 단백질로 24시간 동안 사전처리 하지 않은 시료에 대하여 정규화시켰다. VHH001(원형)은 결합 및 비결합 단백질 농도의 즉각적인 평형화를 보였으며, 이는 신속한 교환 속도 또는 저 친화성 골 균질액 결합제를 나타낸다. VHH002(사각형)는 용액 중 형광 표지된 단백질로의 결합된 단백질의 더욱 점진적인 치환을 보였다. ALP031(삼각형)은 형광 표지된 단백질로의 결합된 단백질의 최소의 치환을 보였으며, 이는 일단 결합되면 골에 대한 고 친화성을 나타낸다.
사전-포화된 골에 대한 형광 단백질 축적의 운동 곡선은 표지된 단백질로의 골 상의 비표지된 단백질의 치환을 보여주었다(도 10a 및 도 10b).
골 균질액에 결합하는 ALP-Fc-(Asp) 10 및 ALP-Fc의 특징화
시험관내 모델을 사용하여, 생체내 투여 이전에 ERT-유사 분자의 골 결합을 특징으로 하였다. 수산화인회석 형광 기반의 결합 검정을 이용하기 위하여, ALP-Fc-(Asp)10 및 ALP-Fc 융합 단백질을 상업적으로 이용 가능한 항체 표지 키트(인비트로겐/써모피셔)로 형광 표지하였다. 알렉사 플루오르® 염료를 이전에 단백질 상의 일차 아민과 반응하는 숙신이미딜 에스테르 또는 테트라플루오르페닐 에스테르로 활성화시켰다. 따라서, 형광 표지는 위치 지정되지 않았으며, 표지의 정도는 항체 mole당 3 내지 5 mole의 형광단이었다. 표지하고, 정제하여, 유리 염료를 제거하면, 30 nM 단백질 용액을 0.1% BSA 중에 제조하고, 골 균질액 결합 검정을 기재된 바와 같이 수행하였다.
결합/비결합 분율은 골 태그 길이의 함수로서 근사 가우스 분포에 따라 달라졌다.
결과
골 균질액 결합의 시험관내 특징화는 생체내에서의 골 표적화를 나타내었으며(실시예 5 참조), 단독 회합(결합) 연구는 2개의 고도로 효율적인 골 표적화 모이어티 간의 구별을 가능하게 하지 않았다. 예를 들어, ALP-Fc-D10(SEQ ID NO: 31) 및 VHH002(SEQ ID NO: 250)는 둘 모두 시험관내에서 골 균질액에 대한 정량적 결합 및 생체내에서 골에 대한 효율적인 결합 및 유지를 보여주었다. 이들 단백질이 이들 실험에 의해 거의 구별 가능하지 않지만, 이들은 해리 거동에 기초하여 골에 대하여 상당히 상이한 친화성을 갖는다. 도 10a 및 도 10b에 나타낸 바와 같이, 골 결합된 VHH002는 용액 중 과잉의 용해성 형광 표지된 VHH002와 교환될 수 있다. 대조적으로, ALP-Fc-D10은 심지어 과잉의 용해성 형광 표지된 ALP-Fc-D10의 존재 하에서도, 일단 결합되면, 골 균질액으로부터의 해리를 거의 보이지 않는다. 따라서, ALP-Fc-D10은 거의 동등한 회합(결합) 속도를 가짐에도 불구하고, VHH002에 비하여 골에 대하여 훨씬 더 큰 친화성을 보였다. VHH002 및 ALP-Fc-D10은 골에 효율적으로 국소화되며, 7일 지나서 골 구획에서 유지되었지만, 아마도 이들의 국소화 메커니즘은 상당히 상이하였을 것이다. VHH002는 골로부터의 해리 능력을 나타내는 한편, ALP-Fc-D10은 결합 후에 상당히 더 느린 해리를 보였다. ALP-Fc-D10 분자가 초기 결합 부위에 더 근접하게 남아 있는 한편, VHH002가 골 조직의 도처에 결합하고 해리하는 이동성이 더 높을 가능성이 있다.
골 국소화 메커니즘 및 치료 효능에 대한 신규 표적화 도메인의 영향을 적절하게 이해하는 것은 최적으로 효율적인 효소 대체 요법을 개발하기 위하여 매우 중요할 것이다. 또한, 잔류 시간 및 골에 대한 요법제의 이동성의 조정을 사용하여, 질병, 예컨대 HPP의 치료에 사용하기 위하여 sALP 구축물을 최적화시킬 수 있다.
실시예 6
쥣과 모델에서의 약동학적 분석
11 내지 12주령의 수컷 C57BL/6 마우스(잭슨 랩스)에, 무균 PBS(칼슘 또는 마그네슘 부재) 중 1 ㎎/㎖의 시료 단백질을 꼬리 정맥 내로 또는 피하로, 4 내지 7 ㎎/㎏으로 단일의 주사를 투여하고, 14일 내지 21일 동안 추적하였다. 2회의 중간의 채혈 및 1회의 최종 채혈(심장 천공, CO2 마취)을 각 마우스에서 수행하고, 코호트에서 다르게 배치하였다(각각 4개의 군에서, 분자마다, 그리고 투여 유형마다 4마리의 마우스). 혈액 시료(100 ㎕, 원심분리 후에 50 ㎕의 혈장 제공)를 0.25시간, 1시간, 6시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 120시간, 192시간, 264시간, 336시간 및 480시간에 Li/헤파린 처리된 튜브 내로 수집하였다. 혈장으로 가공될 때까지 혈액 시료를 4℃에 보관한 후에; 혈장 시료를 액체 N2에서 급속 동결시키고, -80℃에 보관하였다.
마우스 혈장 시료 내의 효소 활성의 정량화:
실시예 2에서 효소 비활성을 결정하기 위해 사용되는 4-MUP 검정을 미지의 알칼리성 포스파타제 농도를 갖는 수집된 시료에서 활성을 측정하기 위하여 약간 변형시켰다. 혈청 시료를 검정 완충제(50 mM HEPES, 150 mM NaCl, 1 mM MgCl2, pH 7.4 및 1 ㎎/㎖ BSA) 내로 100배 내지 6,000배 희석하여, 활성 알칼리성 포스파타제 농도를 결정하였다. 표준 곡선을 공지된 활성 및 농도의 기준 표준 알칼리성 포스파타제 시료의 관찰된 활성에 기초하여 생성한 것을 제외하고, 희석된 시료를 실시예 2에 기재된 바와 같이 정량화하였다. 형광 세기 대 시간의 기울기는 함수로서, 그러나 여기서, 유닛/㎖(혈청)로서 각각의 시료 분획 내의 LP 활성에 대응하는 4-MU 생성의 속도를 나타내었다. 정맥내 및 피하 투여 후의 선택된 화합물에 대한 예시적인 마우스 PK 곡선은 도 15a(정맥내) 및 도 15b(피하) 및 표 8에서 찾을 수 있다.
Figure pct00021
실시예 7
HPP의 마우스 효능 모델에서의 알칼리성 포스파타제 구축물의 시험
알칼리성 포스파타제 구축물의 예비임상 효능 연구를 HPP의 Akp2GW　(-/-) 마우스 모델을 사용하여 수행하였다. Akp2GW(-/-) 마우스는 아스포타제 알파의 예비임상 평가에서 이전에 사용된 Akp2(-/-) 마우스(문헌[Narisawa et al. 1997])에 사용되는 동일한 HPP-유도 TNSALP 돌연변이를 공유한다. 이들 연구에서, 시험 용품(ALP201 또는 비히클(PBS))의 투여를 생후 제1일에 시작하여 제35일까지 견갑골 영역 내로 피하로 제공하였다. 보고되는 결과는 전체 생존, 체중 성장 속도, 제36일의 뒷발 골의 골 무기질화(또는 연구 종료[EOS] 이전이면 사망시), 및 EOS 최저 혈장 효소 활성 수준(매일[QD] 및 매주[Q1W]의 군에서 제36일, 및 2일마다[Q2D] 투여군에서 제37일에 취함)을 포함하였다. 일부 연구에서, EOS 대퇴골 및 경골 길이 및 마우스 대퇴골 알칼리성 포스파타제 활성을 결정하였다.
또한, 체중을 일반적인 동물의 웰빙의 지표로서 매일 평가하였다. 연령- 및 한배새끼-일치된 PBS-처리 야생형 마우스를 기준 대조군으로서 제공하였다. 군 7의 동물에 제24일까지 군 3 내지 5와 동일한 ALP201의 매일의 피하 주사를 제공하였다. 제25일에, ALP201의 1일 피하 용량을 초기 용량의 절반-로그로 감소시키고, 제35일의 마지막 처리 용량까지 유지하였다. ALP201은 음성(PBS) 대조군에 비하여, 생존 및 골 무기질화에서 통계적으로 유의미한 개선을 보였다.
생존 곡선은 도 16에 나타나 있으며, 평균 체중은 도 17에 그래프로 작성되어 있다. 제11일의 뒷발 무기질화 지수를 통한 골 무기질화 표현형의 보정은 도 18에 나타나 있다. 이들 연구에 대한 용량 군의 목록은 표 9에 열거되어 있다.
Figure pct00022
골 무기질화 결과
제36/37일 골 무기질화 결과를 처리된 Akp2GW(-/-) 마우스의 뒷발의 X-선 분석에 의해 결정하였다. 뒷발 골 무기질화의 X-선 시각화를 4가지 분류 범주를 예시하는 제36일 벤치마크 X-선 이미지와 비교하였다: 영향 없음, 약간의 결핍, 중등의 결핍 및 중증 결핍. 이들 분류의 상세한 설명은 표 10에서 관찰된다. 맹검 개체가 각 마우스에 대한 이미지에 점수를 지정하고, 일단 완료되면, 점수를 개별 용량 군 내에 컴파일링하였다.
Figure pct00023
Figure pct00024
효능 연구의 골 무기질화 지수의 분포는 표 11에 목록이 있으며, 도 25에 그래프로 나타나 있다.
Figure pct00025
생존 결과
모든 PBS-처리된 Akp2GW(-/-) 마우스는 연구 제26일에 또는 그 이전에 사망하였으며, 생존 시간 중간값은 20일이었다. Akp2GW(-/-) 마우스의 ALP201 및 ALP259 처리는 PBS 비히클 대조군에 비하여 모든 용량 군에서 36일 생존률을 유의미하게 개선시켰다(도 16). 모든 ALP201 투여 군은 적어도 69%의 EOS 생존률에 도달하였으며, 0.15　㎎/㎏/일의 용량 초과의 모든 QD 및 Q2D 간격 투여군은 88% 이상의 전체 생존률을 나타내었다. ALP201 4.8　㎎/㎏ Q1W 군 및 아스포타제 알파 9.8　㎎/㎏ QD 군에 대한 생존 곡선은 매우 유사한 결과를 갖는다(표 12 및 도 16).
Figure pct00026
연구 종료 혈장 알칼리성 포스파타제 활성 결정 및 결과
마우스 혈장 시료를 연구 종료 시에 수집하고 제조하였다 - 매일(QD) 및 매주(Q1W) 투여군에서 제36일 및 2일마다(Q2D) 투여군에서 제37일. 혈장 시료 중 알칼리성 포스파타제 활성을 실시예 6에 요약된 방법을 사용하여 검정하였다. 혈장 시료에서 측정된 반응 속도를 공지된 효소 활성의 표준 곡선을 사용하여 계산하여, 혈장 알칼리성 포스파타제 활성 값에 대한 값을 U/㎖의 단위로 수득하였다. 시료를 각각의 독립적인 시료추출 점에 대한 데이터를 컴파일하기 위하여 2벌로 2회 시행하였다. U/㎖의 값을 하기의 관계식에 의해 mg/ℓ의 단위로 전환시켰다:
mg/ℓ 단위의 농도 = (U/㎖의 측정된 활성 값 / U/㎎의 시험 용품의 비활성) * 1000.
연구 종료 혈장 활성 수준의 분포는 도 28에 나타나 있으며, 평균 값은 표 13에 제시되어 있다.
Figure pct00027
연구 종료 골 조직 알칼리성 포스파타제 활성 결정
마우스 대퇴골 시료를 연구 제36/37일에 수집하였으며, 과잉의 조직을 제거하고, 급속 동결시키고, -80℃에 보관하였다. 분석 이전에, 대퇴골 시료를 드라이 아이스로 옮기고, 차가운 멸균 페트리 디쉬 상에 배치하고, 세정하여, 임의의 잔류 연결 조직을 제거하였다. 골 가위를 사용하여, 대퇴골의 말단을 절단하고, 골간을 젖은 얼음 상의 0.5 ㎖ 수집 튜브(20 게이지 주사기 바늘로 바닥에 단일의 구멍이 천공됨) 내로 옮겼다. 수집 튜브를 1.5 ㎖ 원심분리용 튜브 내로 로딩하고, 벤치탑 마이크로원심분리기에서 4000 rpm에서 30초 동안 회전시켜, 마우스 대퇴골로부터 골수를 효과적으로 배수시켰다. 제조된 마우스 대퇴골 골간을 칭량하고, 96-웰 흑색 불투명 검정 플레이트 내의 90 마이크로리터의 희석 완충제(50 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 1 ㎎/㎖ BSA) 내로 옮겼다. 마우스 대퇴골 골간이 검정 웰에 핏팅되기에 너무 길었다면, 대퇴골 골간을 절반으로 절단하고, 두 반쪽을 동일한 웰에 배치하였다.
각각의 검정 플레이트에서, 대조군은, 검정 전에 60분 동안 90℃로 유지하여, 이들 골 시료 상의 알칼리성 포스파타제 활성을 효과적으로 열-사멸시킨 미처리 야생형 및 AKP2GW(+/-) 이종접합성 마우스로부터의 대퇴골 골간을 포함하였으며, 이를 검정을 위한 음성 대조군으로서 제공하였다.
0, 1.25, 2.5, 5, 10, 20, 35 및 50 ng/㎖의 최종 검정 농도로 검정 플레이트 내로 옮긴, 알려져 있는 비활성을 갖는 알칼리성 포스파타제 활성 기준 표준물질의 단계 희석을 사용하여, 각각의 플레이트에서 표준 곡선을 생성하였다.
검정 이전에, 플레이트를 밀봉하고, 지터버그 가열 플레이트 진탕기에서 15분 동안 37℃로 가열하였다(진탕 없이). 일단 37℃로 가온되면, 160 ㎖의 기질 용액(50 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 1 ㎎/㎖ BSA, 15.625-156.25 mM 4-MUP). 웰 내의 4-MUP의 최종 농도는 250 ㎕ 부피에서 10 내지 100 μM이었다. 4-메틸움벨리페론 생성의 진행 곡선을 몰라큘라 디바이스즈(Molecular Devices) i3x 플레이트 판독기(여기 λ = 365 nm 및 방출 λ = 445 nm로 설정) 또는 몰레큘라 디바이스즈 패러다임(Paradigm) 플레이트 판독기(여기 λ = 360 nm 필터 및 방출 λ = 445 nm 필터로 설정) 중 어느 하나를 사용하여 37℃에서 측정하였다.
모든 시료에 대한 활성 기울기를 상용 스프레드시트 프로그램(마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel))에서 선형 회귀를 사용하여 계산하였다. 실험 과정에서 활성 기울기가 육안으로 비-선형이 되는 경우에, 초기 반응 속도를 포획하기 위한 선형 회귀를 시료에 대한 진행 곡선의 초기의 선형 부분을 사용하여 수행하였다. 개별 진행 곡선 기울기를 상대 형광 유닛(RFU)/분으로 계산하였다. 이 검정에 대한 진행 곡선의 일 예는 도 30에 나타나 있으며, 개별 대상체로부터의 값의 분포는 도 28 및 도 29에 플롯팅되어 있다.
처리된 AkpGW(-/-)의 대퇴골은 알칼리성 포스파타제 활성의 명백한 증가를 보이며(표 14), 이는 효소 활성을 골 조직으로 전달하기 위한 ALP201 및 ALP259의 능력을 나타낸다.
Figure pct00028
경골 및 대퇴골 길이 결과
연구 종료 시에, 경골 및 대퇴골 길이를 팍시트론(Faxitron) X-선에 의해 포획된 골 이미지의 양 말단에서 하나씩 분석점을 취하도록 ImageJ 소프트웨어를 사용하여 측정하여, 골의 가장 긴 부분의 길이가 분석 점을 연결하는 직선으로 포획되게 하였다(ImageJ 길이).
밀리미터(mm) 단위의 골 길이를 하기의 화학식을 사용하여 계산하였다:
Figure pct00029
9.8 ㎎/㎏로 매일 투여한 아스포타제 알파와 비교하여, ALP201을 매일 및 Q2D로 투여한 AKP2GW(-/-) 마우스는 아스포타제 알파에 대한 일원 분산분석: 던넷 다중 비교 시험에서 36/37일의 처리 후에 대퇴골 및 경골 길이 둘 모두에서 통계적으로 유의미한 개선, 즉, 각각 대퇴골 길이 p=0.0212 및 p=0.0032, 및 경골 길이 p=0.0030 및 p=0.0088을 보였다(도 26, 경골 및 도 27, 대퇴골).
체중 결과
체중을 효능 연구에서 모든 마우스에 대하여 모니터링하였다. 모든 처리군에서 ALP201 및 ALP259 처리된 Akp2GW(-/-) 마우스의 체중은 PBS로 처리된 이들의 야생형 한배새끼의 것보다 지속적으로 약간 더 낮았지만, 연구 동안 임의의 시점에 임의의 군에 대하여 절대 통계적으로 유의미하게 상이하지 않았다(도 17).
ALP259는 C57BL/6 마우스로의 정맥내 투여 후에 아스포타제 알파보다 피로인산염 가수분해에 대하여 2배 더 큰 효소 활성을 보였으며, 4 내지 5배 더 큰 생체내 반감기를 보였다. ALP259는 HPP의 AKP2GW(-/-) 마우스 모델에서 아스포타제 알파보다 혈장 중에 대략적으로 50배 더 큰 연구 종료 축적을 보였으며, ALP201로서 140%의 연구 종료 AKP2GW(-/-) 골 활성 축적을 보였다. ALP259는 AKP2GW(-/-) 마우스 모델에서 골 무기질화에 대하여 명백한 효능을 보였으며, q2d 투여 간격으로 4.8 ㎎/㎏으로 처리된 마우스의 100%가 정상 골 무기질화를 가졌으며, 이는 미철 마우스의 20% 미만이 정상의 골 표현형을 갖는 것과 비교된다.
실시예 8
골 표적화의 생체내 특징화: 마우스에서의 생체내 형광 이미징
반정량적 생체분포 연구를 알렉사 플루오르® 750 표지된 골 표적화 단백질 및 단백질 단편(VHH)을 사용하여 누드 마우스에서 수행하였다. 골 표적화 ALP-Fc 융합 단백질 및 골 표적화 VHH를 인비트로겐 SAIVI 키트(활성화된 숙신이미딜 에스테르를 통한 공유적 컨쥬게이션)를 사용하여 알렉사 플루오르® 750으로 형광 표지하고, 겔 배제 수지에서 정제하여, 비컨쥬게이트된 형광단을 제거하였다. 정제된 단백질(PBS 중에 현탁화됨)을 꼬리 정맥을 통해 약 3 ㎎/㎏의 용량으로 누드 마우스 내로 주사하였다.
암컷 J:NU 이계교배 마우스(잭슨 래보러터리즈, 미국 메인주 바하버 소재)에 부피-정규화된 100 ㎕ 정맥내 꼬리 정맥 주사를 통해 3 ㎎/㎏의 시험 용품을 제공하였다. 생체내 이미지 획득을 위하여, 대상체를 이미징 플랫폼(IVIS® 스펙트럼 이미징 시스템, 퍼킨엘머 인코포레이티드, 미국 매사추세츠주 월섬 소재) 상에 2 내지 3% 이소플루란 마취 하에 유지하였다. 시야(FOV) C, F/Stop 2, 중간 비닝 및 800 nm 방출/750 nm 여기 필터를 사용한 자동 노출 설정을 2D 에피-조명 및 3D 트랜스-조명 획득 둘 모두를 위하여 사용하였다. 각각의 조직 유형에 대한 모든 시편이 단일의 이미지에서 동시에 획득된 것을 제외하고, 생체외 조직 시편 2D 에피-조명 형광 이미징을 더 적은 동일한 조건 하에서 획득하였다. 모든 동물 연구를 동물복지법의 규정 및 실험실 동물의 관리 및 이용에 관한 지침의 원칙에 따라 행하였다.
형광 이미징 분석을 제조처 공급된 2D/3D 소프트웨어(리빙 이미지 4.5.1, 퍼킨 엘머)를 사용하여 수행하였다. 각각의 대상체의 세트에 걸쳐 적용되는 균일한 면적의 관심 영역(ROI)을 대상체 위치의 차이를 고려하도록 수동으로 위치시켰다. 종적 생체내 이미지 색상 척도 범위를 모든 대상체 및 시점에 걸쳐 정규화시켰으며; 생체외 시편 색상 척도를 개별적으로 결정하여, 각각의 조직 세트에 대하여 형광 신호를 최적으로 나타내었다. 도 4, 도 8, 도 12 및 도 13의 모든 이미지는 하기의 파라미터를 적용하여 표시된다: 불투명도 = 80, 색상표 = "블루 핫(Blue Hot)", 스무딩(Smoothing) = 부재, 로그 척도(Logarithmic Scale). 판독 바이어스 제거 적응 FL 백그라운드 제거 및 플랫 필드(Read Bias Subtraction Adaptive FL Background Subtraction and Flat Field), 코스믹 및 렌즈 왜곡 보정(Cosmic and Lens Distortion Corrects)도 또한 적용한다. 알렉사 플루오르® 750 신호는 복사 효율(p/초/㎠/sr)/(μW/㎠)로 표시된다.
생체외 골 시편을 마이크로-컴퓨터 위상학 X-선 시스템(퀀텀(Quantum) FX μCT, 퍼킨엘머, 인코포레이티드, 미국 매사추세츠주 월섬 소재)에서 개별적으로 이미징시켰다. 모든 획득을 위하여 하기의 파라미터를 사용하였다: 전압 = 90 kV, 전류 = 180 μA, FOV = 40 mm 및 17초 획득 시간. 총 골 부피의 정량화(Tt.BV, ㎣)를 제조처 공급된 소프트웨어(AccuCT 1.0 어드밴스드(Advanced) 분석 소프트웨어, 퍼킨엘머, 인코포레이티드, 미국 매사추세츠주 월섬 소재)를 사용하여 골 성장 워크플로(workflow)를 사용하여 계산하였다. 골 부피에 대한 알렉사 플루오르® 750 신호의 정규화는 ((p/초/㎠/sr)/(μW/㎠))/㎣로 표시된다. 상업적으로 이용 가능한 통계학 소프트웨어(그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 7, 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재)를 사용하여 통계적 분석을 수행하였다.
ALP-Fc-D10(SEQ ID NO: 31)이 가능한 골 표적화 단백질의 신호를 최대화시키고, ALP-Fc(SEQ ID NO: 222)가 골 균질액으로의 결합을 보이지 않았기 때문에, 이들 단백질을 생체내 골 표적화 실험을 위한 양성 및 음성 대조군 단백질로서 사용하였다. 알렉사 플루오르® 750-표지된 ALF-Fc 또는 ALP-Fc-D10의 정맥내 주사를 청소년 누드 마우스에게 투여하였으며, 단백질 생체분포를 18일 연구 내내 생체내에서 추적하였다. 2차원 IVIS 살아 있는 동물 형광 이미징을 제1일, 제4일, 제7일, 제11일, 제15일 및 제18일에 모든 마우스에서 수행하였다. 18일 연구의 종료시에, 마우스를 희생시키고, 구체적인 생체외 형광 이미징을 간, 신장, 비장, 대퇴골, 두개골 및 척추에서 수행하였다. 도 4 및 도 5a 및 도 5b는 전신 이미징 게이트 내에 검출되는 형광 단백질의 총 복사 효율을 보여준다. 정량적으로, 형광 표지된 골 표적화된 ALP-Fc-D10으로 처리된 마우스의 평균 총 복사 효율은 투여 후 처음 4일 내내 비표적화된 ALP-Fc로 처리된 마우스와 유사하였다. 그러나 제7일 및 그 이후에, ALP-Fc-D10는 골 상의 표적화된 단백질의 축적 및 비표적화된 단백질의 제거로 인하여, ALP-Fc보다 유의미하게 더 큰 복사 효율을 보였다. 도 5b는 관심 척추 영역 내의 동일한 처리된 마우스의 총 복사 효율의 비교를 보여준다. 관심 척추 영역 내에서, 4일 내에 표적화된 및 비표적화된 ALP-Fc 융합체 간에 통계적 차이가 관찰될 수 있으며, 차이는 18일 연구 기간 내내 유지되었다. 도 4는 각각의 이미징 시점에 각각의 처리군으로부터의 대표적인 이미지를 보여주며, 색상 척도는 복사 효율을 나타낸다.
새로 개발된 골 균질액 스크리닝 검정을 생체내에서 확인하였다. 개발된 스크리닝 검정에 의해, ALP-Fc-D10 및 ALP-Fc는 각각 2가지 극단의 골 결합 특징, 골 균질액으로의 단백질의 정량적 결합 및 골 균질액으로의 비특이적인 결합을 보였다. 생체내 생체분포 연구는 단일의 정맥내 주사 후 2주를 지나서 골 조직 내의 ALP031의 연장된 체류를 보여주었다(도 12, 복사 효율은 색상 척도로 도시됨). 대조적으로, ALP086(비표적화된 ALP-Fc)은 주사 후 4일 내지 7일에 생체내에서 검출 가능하지 않았다(도 13, 복사 효율은 색상 척도로 도시됨). 또한, ALP031의 정맥내 투여는 마우스 척추, 두개골 및 대퇴골 내의 무기질화된 조직 전체에서 약물의 동일한 분포를 초래하였다(도 6a 및 도 6b). 이들 결과는 골 균질액 스크리닝 검정에서 비표적화된 단백질로부터 골 표적화 단백질이 구별됨을 확인하였다.
VHH 구축물의 추가의 생체내 연구에서, 고효율 골 결합제와 더 낮은 친화성을 갖는 중등의 골 결합 단백질이 구별되었다(도 7, 도 8, 도 9a 내지 도 9c 및 도 10a 및 도 10b). 이 목적을 위하여, 비표적화된 VHH 단백질이 신장 배설을 통해 전신 순환으로부터 신속하게 제거되며, 이것이 백그라운드 신호를 제한하고, 더욱 조기의 골 국소화의 구별을 가능하게 하기 때문에, 생체내에서 VHH 단백질을 연구하는 것이 유리하였다. 도 8은 비표적화된 대조군에 비하여 주사 후 24시간에 VHH001- 및 VHH002-처리된 마우스의 증가된 전신 형광 신호 및 VHH001에 비하여 VHH002의 향상된 신호를 보여주었다. 시간이 지남에 따라, VHH001-처리된 마우스로부터의 신호는 비표적화된 대조군의 기준선 수준에 도달하였으며, 여기서, VHH002-처리된 마우스로부터의 신호는 7일 연구 내내 유의미하게 증가한 채 유지되었다. 이 골 표적화 거동은 개발된 시험관내 스크리닝 검정에서 관찰되었는데, 이는 비표적화된 VHH 대조군 단백질을 VHH001의 중등의 결합과 VHH002의 고효율 결합으로부터 구별하였으며, 이는 스크리닝과 생체내 골 표적화 간의 검증 가능한 상관관계를 나타낸다.
실시예 9
성인 남성 대상체는 약 5.82 μM의 상승된 무기 피로인산염(PPi) 농도, 10 미만의 평균 BOT-2 근력 점수를 나타내었다. 대상체는 24세이고, 하지 통증 및 보행 장애를 경험하고 있다. 대상체는 HPP로 진단받고, 치료를 위해 선택될 수 있다. 대상체는 X-선 및 골 무기질화 밀도 시험을 겪을 수 있으며, 이들 둘 모두는 다리 내의 감소된 골 무기질화를 나타낼 수 있다.
SEQ ID NO: 72의 폴리펩티드를 함유하는 약제학적 제형을 0.1 ㎎/㎖로 제형화할 수 있다. 제형을 0.1 ㎎/㎏/주의 투여량으로 8주 동안 주 1회 대상체 내로 피하 주사할 수 있다. 대상체를 8주 치료 섭생 후에 치료 효능에 대하여 평가할 수 있다. 대상체는 뼈 통증 및 보행의 정상화를 인지할 수 있다. 대상체는 추적 X-선 및 골 무기질화 밀도 시험을 겪을 수 있으며, 이는 치료 전에 비하여 골 무기질화의 정상화를 보여줄 수 있다. 대상체의 PPi 농도는 5 μM 미만으로 감소될 수 있으며, 그의 BOT-2 근력 점수는 12로 개선될 수 있으며, 이는 폴리펩티드에 의한 치료 효과를 나타낸다.
실시예 10
청소년 여성 대상체는 약 4.78 μM의 상승된 무기 피로인산염(PPi) 농도 및 예측된 6MWT 값의 약 70% 미만의 평균 6MWT를 나타내었다. 대상체는 14세이고, 치아 소실 및 만성 통증을 경험하고 있다. 대상체는 HPP로 진단받고, 치료를 위해 선택될 수 있다. 대상체는 X-선 및 골 무기질화 밀도 시험을 겪을 수 있으며, 이들 둘 모두는 그녀의 치아 및 대퇴골 내의 골 무기질화를 보여줄 수 있다.
SEQ ID NO: 123의 폴리펩티드를 함유하는 약제학적 제형을 0.5 ㎎/㎖로 제형화할 수 있다. 제형을 0.5 ㎎/㎏/주의 투여량으로 4주 동안 주 1회 대상체 내로 피하 주사할 수 있다. 대상체를 4주 치료 섭생 후에 치료 효능에 대하여 평가할 수 있다. 대상체는 만성 통증의 감소를 인지할 수 있다. 대상체는 추적 X-선 및 골 무기질화 밀도 시험을 겪을 수 있으며, 이는 치료 전에 비하여 그녀의 대퇴골 내에서 골 무기질화의 정상화를 보여줄 수 있다. 대상체의 PPi 농도는 4 μM 미만으로 감소될 수 있으며, 그녀의 6MWT 점수는 예측된 값의 약 85%로 개선되며, 이는 폴리펩티드에 의한 치료 효과를 나타낸다.
실시예 11
청소년 여성 대상체는 약 4.85 μM의 상승된 무기 피로인산염(PPi) 농도 및 예측된 6MWT 값의 약 65% 미만의 평균 6MWT를 나타내었다. 대상체는 15세이고, 치아 소실 및 만성 통증을 경험하고 있다. 대상체는 HPP로 진단받고, 치료를 위해 선택될 수 있다. 대상체는 X-선 및 골 무기질화 밀도 시험을 겪을 수 있으며, 이들 둘 모두는 그녀의 치아 및 대퇴골 내에서 골 무기질화를 보여줄 수 있다.
SEQ ID NO: 177의 폴리펩티드를 함유하는 약제학적 제형을 0.7 ㎎/㎖로 제형화할 수 있다. 제형을 0.7 ㎎/㎏/주의 투여량으로 6주 동안 주 1회 대상체 내로 피하 주사할 수 있다. 대상체를 6주 치료 섭생 후에 치료 효능에 대하여 평가할 수 있다. 대상체는 만성 통증의 감소를 인지할 수 있다. 대상체는 추적 X-선 및 골 무기질화 밀도 시험을 겪을 수 있으며, 이는 치료 전에 비하여 그녀의 대퇴골 내에서 골 무기질화의 정상화를 보여줄 수 있다. 대상체의 PPi 농도는 4 μM 미만으로 감소될 수 있으며, 그녀의 6MWT 점수는 예측된 값의 약 88%로 개선되었고, 이는 폴리펩티드에 의한 치료 효과를 나타낸다.
다른 실시형태
상기 상세한 설명 및 실시예는 단지 명확한 이해를 위해 제공되었다. 그로부터 불필요한 제한은 없는 것으로 이해된다. 본 발명은 제시되고 기재된 정확한 세부사항으로 제한되지 않으며, 당업자에게 명맥한 변형이 청구범위에 의해 정의되는 본 발명 내에 포함될 것이다.
달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 성분의 양, 분자량 등을 표현하는 모든 수치는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 반대로 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 제시된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 수득하고자 하는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 최소한, 균등론을 청구범위의 범주로 제한하려는 시도가 아니라, 각각의 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효 숫자의 수에 비추어 및 통상의 반올림 기법을 적용함으로써 해석되어야 한다.
본 발명의 넓은 범주를 제시하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치이지만, 구체적 예에 제시된 수치 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 모든 수치 값은 본질적으로 그들의 각각의 시험 측정에서 확인되는 표준 편차로부터 필연적으로 생성되는 범위를 함유한다.
본원에 인용된 모든 특허, 가특허 출원을 포함한 특허 출원, 특허 간행물 및 비특허 간행물을 포함하는 간행물 및 전자적으로 이용 가능한 자료(예를 들어, 진뱅크(GenBank) 및 RefSeq의 뉴클레오티드 서열 제출물 및 예를 들어 스위스프로트(SwissProt), PIR, PRF, PDB의 아미노산 서열 제출물 및 진뱅크 및 RefSeq의 주석달린 코딩 영역으로부터의 번역물 포함)의 완전한 개시내용은 참조로 포함된다. 상기 상세한 설명과 실시예는 오직 이해의 명확성을 위해 제공된다. 이로부터 불필요한 제한은 없는 것으로 이해되어야 한다. 본 개시내용은 제시되고 기재된 정확한 세부사항으로 제한되지 않으며, 당업자에게 명맥한 변형이 청구범위에 의해 정의되는 실시형태 내에 포함될 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> Alexion Pharmaceuticals, Inc. <120> ALKALINE PHOSPHATASE POLYPEPTIDES AND METHODS OF USE THEREOF <130> 50694-082WO3 <150> US 62/945,431 <151> 2019-12-09 <160> 269 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 507 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Leu Val Pro Glu Lys Glu Lys Asp Pro Lys Tyr Trp Arg Asp Gln Ala 1 5 10 15 Gln Glu Thr Leu Lys Tyr Ala Leu Glu Leu Gln Lys Leu Asn Thr Asn 20 25 30 Val Ala Lys Asn Val Ile Met Phe Leu Gly Asp Gly Met Gly Val Ser 35 40 45 Thr Val Thr Ala Ala Arg Ile Leu Lys Gly Gln Leu His His Asn Pro 50 55 60 Gly Glu Glu Thr Arg Leu Glu Met Asp Lys Phe Pro Phe Val Ala Leu 65 70 75 80 Ser Lys Thr Tyr Asn Thr Asn Ala Gln Val Pro Asp Ser Ala Gly Thr 85 90 95 Ala Thr Ala Tyr Leu Cys Gly Val Lys Ala Asn Glu Gly Thr Val Gly 100 105 110 Val Ser Ala Ala Thr Glu Arg Ser Arg Cys Asn Thr Thr Gln Gly Asn 115 120 125 Glu Val Thr Ser Ile Leu Arg Trp Ala Lys Asp Ala Gly Lys Ser Val 130 135 140 Gly Ile Val Thr Thr Thr Arg Val Asn His Ala Thr Pro Ser Ala 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Gly Arg Lys Tyr 195 200 205 Met Tyr Pro Lys Asn Lys Thr Asp Val Glu Tyr Glu Ser Asp Glu Lys 210 215 220 Ala Arg Gly Thr Arg Leu Asp Gly Leu Asp Leu Val Asp Thr Trp Lys 225 230 235 240 Ser Phe Lys Pro Arg Tyr Lys His Ser His Phe Ile Trp Asn Arg Thr 245 250 255 Glu Leu Leu Thr Leu Asp Pro His Asn Val Asp Tyr Leu Leu Gly Leu 260 265 270 Phe Glu Pro Gly Asp Met Gln Tyr Glu Leu Asn Arg Asn Asn Val Thr 275 280 285 Asp Pro Ser Leu Ser Glu Met Val Val Val Ala Ile Gln Ile Leu Arg 290 295 300 Lys Asn Pro Lys Gly Phe Phe Leu Leu Val Glu Gly Gly Arg Ile Asp 305 310 315 320 His Gly His His Glu Gly Lys Ala Lys Gln Ala Leu His Glu Ala Val 325 330 335 Glu Met Asp Arg Ala Ile Gly Gln Ala Gly Ser Leu Thr Ser Ser Glu 340 345 350 Asp Thr Leu Thr Val Val Thr Ala Asp His Ser His Val Phe Thr Phe 355 360 365 Gly Gly Tyr Thr Pro Arg Gly Asn Ser Ile Phe Gly Leu Ala Pro Met 370 375 380 Leu Ser Asp Thr Asp Lys Lys Pro Phe Thr Ala Ile Leu Tyr Gly Asn 385 390 395 400 Gly Pro Gly Tyr Lys Val Val Gly Gly Glu Arg Glu 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Arg Glu Glu 610 615 620 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 625 630 635 640 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 645 650 655 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 660 665 670 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 675 680 685 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 690 695 700 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Asp Ile Asp Asp Asp Asp 705 710 715 720 Asp Asp Asp Asp Asp Asp 725

Claims (107)

  1. 자연 발생 알칼리성 포스파타제에 비하여 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 재조합 알칼리성 포스파타제를 포함하는 폴리펩티드로서, 상기 돌연변이가 적어도 하나의 돌연변이가 없는 자연 발생 알칼리성 포스파타제에 비하여 적어도 하나의 활성 또는 약동학적 특성을 개선시키는 폴리펩티드.
  2. 제1항에 있어서, 상기 자연 발생 알칼리성 포스파타제가 조직 비-특이적 알칼리성 포스파타제(TNSALP), 태반 알칼리성 포스파타제(PALP), 생식세포 계열 알칼리성 포스파타제(GALP) 또는 장관 알칼리성 포스파타제(IALP)인 폴리펩티드.
  3. 제2항에 있어서, 상기 TNSALP가 포유동물 TNSALP인 폴리펩티드.
  4. 제3항에 있어서, 상기 포유동물 TNSALP가 인간, 고릴라, 마우스, 토끼, 침팬지, 사이노몰구스 마카크, 레서스 마카크, 오랑우탄, 개코원숭이, 랫트, 소, 염소 또는 라마 TNSALP인 폴리펩티드.
  5. 제4항에 있어서, 상기 포유동물 TNSALP가 인간 TNSALP인 폴리펩티드.
  6. 제5항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 SEQ ID NO: 1의 아미노산 1 내지 491에 대하여 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 돌연변이가 SEQ ID NO: 1에 비하여 E108X, M384X, L385X, N213X 및 N286X로 이루어진 군으로부터 선택되며, X가 임의의 아미노산인 폴리펩티드.
  8. 제7항에 있어서, 상기 적어도 하나의 돌연변이가 SEQ ID NO: 1에 비하여 E108S, E108T, E108Q, E108M, E108K, E108L, M384R, L385T, N213Q 및 N286Q로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리펩티드.
  9. 제8항에 있어서, 상기 재조합 알칼리성 포스파타제가 SEQ ID NO: 1에 비하여 E108T, E108M 및 E108L로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 폴리펩티드.
  10. 제9항에 있어서, 상기 돌연변이가 SEQ ID NO: 1에 비하여 E108M인 폴리펩티드.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 알칼리성 포스파타제가 SEQ ID NO: 1에 비하여 E108S, E108T, E108Q, E108M, E108K, E108L, M384R, L385T, N213Q 및 N286Q로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 2개, 3개, 4개 또는 5개의 돌연변이를 갖는 폴리펩티드.
  12. 제11항에 있어서, 상기 재조합 알칼리성 포스파타제가 SEQ ID NO: 1에 비하여 E108M, N213Q 및 N286Q 돌연변이를 갖는 폴리펩티드.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 알칼리성 포스파타제가 SEQ ID NO: 1에 비하여 E108A 돌연변이를 갖지 않는 폴리펩티드.
  14. 제2항에 있어서, 상기 자연 발생 알칼리성 포스파타제가 IALP인 폴리펩티드.
  15. 제14항에 있어서, 상기 IALP가 포유동물 IALP인 폴리펩티드.
  16. 제15항에 있어서, 상기 포유동물 IALP가 고릴라, 침팬지, 사이노몰구스 마카크, 레서스 마카크, 랫트, 소, 염소, 라마 또는 인간 IALP인 폴리펩티드.
  17. 제16항에 있어서, 상기 포유동물 IALP가 인간 IALP인 폴리펩티드.
  18. 제17항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 SEQ ID NO: 4의 아미노산 1 내지 486에 대하여 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 알칼리성 포스파타제가 SEQ ID NO: 4에 비하여 W245X 돌연변이를 가지며, X가 상이한 종 유래의 임의의 자연 발생하는 보존된 아미노산인 폴리펩티드.
  20. 제19항에 있어서, 상기 재조합 알칼리성 포스파타제가 SEQ ID NO: 4에 비하여 W245R 돌연변이를 갖는 폴리펩티드.
  21. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 알칼리성 포스파타제가 SEQ ID NO: 4에 비하여 C481X 돌연변이를 가지며, X가 임의의 비-티올 함유 아미노산인 폴리펩티드.
  22. 제21항에 있어서, 상기 재조합 알칼리성 포스파타제가 SEQ ID NO: 4에 비하여 C481G 돌연변이를 갖는 폴리펩티드.
  23. 제14항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 알칼리성 포스파타제가 서열 아스파라긴-X-Z를 포함하는 공통 N-연결 글리코실화 부위에 돌연변이를 가지며, X가 P를 제외한 임의의 아미노산이며, Z가 S 또는 T를 제외한 임의의 아미노산인 폴리펩티드.
  24. 제23항에 있어서, 상기 아스파라긴 위치가 글루타민 잔기로 돌연변이되는 폴리펩티드.
  25. 제14항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 알칼리성 포스파타제가 SEQ ID NO: 4에 비하여 S429Q, S429H, S429E 및 S429D로 이루어진 군으로부터 선택되는 돌연변이를 갖는 폴리펩티드.
  26. 제25항에 있어서, 상기 재조합 알칼리성 포스파타제가 SEQ ID NO: 4에 비하여 S429H 돌연변이를 갖는 폴리펩티드.
  27. 제14항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 알칼리성 포스파타제가 SEQ ID NO: 4에 비하여 S428R, S428Q 및 S428D로 이루어진 군으로부터 선택되는 돌연변이를 갖는 폴리펩티드.
  28. 제27항에 있어서, 상기 재조합 알칼리성 포스파타제가 SEQ ID NO: 4에 비하여 S428Q 또는 S428D 돌연변이를 갖는 폴리펩티드.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 알칼리성 포스파타제가 SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열의 적어도 50개의 아미노산에 대하여 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성이 증가된 촉매 활성, 증가된 온도 안정성, 증가된 아연 결합, 아연 고갈된 완충제 중의 활성의 유지, 5.0 내지 7.5의 pH에서의 활성의 유지, 감소된 이량체화, 감소된 응집 및 증가된 제조성(manufacturability)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리펩티드.
  31. 제30항에 있어서, 상기 증가된 촉매 활성이 피리독살 5-포스페이트 및/또는 피로인산염의 증가된 가수분해를 포함하는 폴리펩티드.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 증가된 촉매 활성이 자연 발생 알칼리성 포스파타제의 활성보다 약 4배 내지 약 30배 더 나은 폴리펩티드.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약동학적 특성이 증가된 기질 특이성, 고유 기질에 대한 증가된 활성, 인공 기질에 대한 증가된 활성, 고유 기질에 대한 감소된 Km 및 용량당 증가된 곡선 아래 면적(AUC)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리펩티드.
  34. 제33항에 있어서, 상기 인공 기질이 움벨리페릴 포스페이트, 파라니트로페닐 포스페이트(pNPP) 및 MUP로 이루어진 군으로부터 선택되고/거나; 상기 고유 기질이 피리독살-5'-포스페이트, PLP 및 PEA로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리펩티드.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 영역 Y를 추가로 포함하며, Y가 적어도 하나의 아미노산의 아미노산 서열인 폴리펩티드.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 구조 Z-ALP-Y-Xn을 포함하며,
    Y가 적어도 하나의 아미노산의 아미노산 서열이며;
    Z가 부재하거나, 적어도 하나의 아미노산의 아미노산 서열이며;
    Xn이 폴리 아스파르트산염(Dn), 폴리 글루탐산염(En), 폴리(아스파르트산염-알라닌-아스파르트산염)(DAD)n, 폴리 (아스파르트산염-아스파르트산염-세린)(DDS)n, 폴리 (아스파르트산염-세린-세린)(DSS)n, 폴리 (글루탐산염-글루탐산염-세린)(EES)n 및 VHH로 이루어진 군으로부터 선택되는 골-표적화 모이어티이며, n=1 내지 50이며;
    ALP가 재조합 알칼리성 포스파타제인 폴리펩티드.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, Y가 단편 결정화 가능 영역(Fc)인 폴리펩티드.
  38. 제37항에 있어서, 상기 Fc 영역이 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4, 또는 이의 키메라를 포함하는 폴리펩티드.
  39. 제38항에 있어서, 상기 Fc 영역이 IgG2/4 키메라를 포함하는 폴리펩티드.
  40. 제39항에 있어서, 상기 Fc 영역이 SEQ ID NO: 253의 서열을 포함하거나 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드.
  41. 제40항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나에 대하여 적어도 85%, 90%, 95%, 97% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지는 폴리펩티드.
  42. 제41항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 SEQ ID NO: 7 내지 223, 247 및 262 내지 264 중 어느 하나의 서열을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지는 폴리펩티드.
  43. 제41항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 SEQ ID NO: 72, 123, 155 또는 177 중 어느 하나에 대하여 적어도 85%, 90%, 95%, 97% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지는 폴리펩티드.
  44. 제43항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 SEQ ID NO: 72, 123, 155 또는 177 중 어느 하나의 서열을 포함하거나 이로 이루어지는 폴리펩티드.
  45. 제43항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 SEQ ID NO: 123에 대하여 적어도 85%, 90%, 95%, 97% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지는 폴리펩티드.
  46. 제45항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 SEQ ID NO: 123의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지는 폴리펩티드.
  47. 제46항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 SEQ ID NO: 123의 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 이량체인 폴리펩티드.
  49. 알칼리성 포스파타제 및 단편 결정화 가능(Fc) 영역을 포함하는 폴리펩티드로서, 상기 Fc 영역이 IgG2/4 키메라인 폴리펩티드.
  50. 제49항에 있어서, 상기 Fc 영역이 SEQ ID NO: 253의 서열을 포함하거나 이에 대하여 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 상기 재조합 알칼리성 포스파타제가 TNSALP, IALP, 태반 알칼리성 포스파타제(PALP) 및 생식세포 계열 알칼리성 포스파타제(GALP)로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리펩티드.
  52. 제51항에 있어서, 상기 재조합 알칼리성 포스파타제가 포유동물 알칼리성 포스파타제인 폴리펩티드.
  53. 제52항에 있어서, 상기 포유동물 알칼리성 포스파타제가 인간, 고릴라, 마우스, 토끼, 침팬지, 사이노몰구스 마카크, 레서스 마카크, 오랑우탄, 개코원숭이, 랫트, 소, 염소 또는 라마 알칼리성 포스파타제인 폴리펩티드.
  54. 제53항에 있어서, 상기 재조합 알칼리성 포스파타제가 SEQ ID NO: 1 내지 6 중 어느 하나의 서열 또는 이의 단편을 포함하는 폴리펩티드.
  55. 제54항에 있어서, 상기 재조합 알칼리성 포스파타제가 SEQ ID NO: 1의 아미노산 1 내지 491 또는 SEQ ID NO: 4의 아미노산 1 내지 486을 포함하는 폴리펩티드.
  56. 제1항 내지 제38항 및 제49항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, Dn, En, (DAD)n, (DDS)n, (DSS)n, (EES)n 및 VHH로 이루어진 군으로부터 선택되는 골 표적화 모이어티, Xn을 추가로 포함하며, n=1 내지 50인 폴리펩티드.
  57. 제56항에 있어서, n=1 내지 30인 폴리펩티드.
  58. 제57항에 있어서, 상기 골 표적화 모이어티가 하기와 같은 폴리펩티드:
    (a) Dn 및 n =7 내지 10;
    (b) En 및 n = 10 내지 15;
    (c) (DAD)n 및 n= 2 내지 4;
    (d) (DDS)n 및 n = 2 내지 4;
    (e) (DSS)n 및 n = 3; 또는
    (f) (EES)n 및 n = 3 내지 4.
  59. 제58항에 있어서, 상기 골 표적화 모이어티가 (DAD)3 또는 (DDS)3을 포함하는 폴리펩티드.
  60. 제56항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, VHH의 적어도 하나의 상보성 결정 영역(CDR)이 적어도 하나의 글루탐산염 또는 아스파르트산염 잔기로 치환되는 폴리펩티드.
  61. 제60항에 있어서, 상기 적어도 하나의 CDR이 2 내지 30개의 글루탐산염 또는 아스파르트산염 잔기로 치환되는 폴리펩티드.
  62. 제60항 또는 제61항에 있어서, 2개 또는 3개의 CDR이 2개 내지 30개의 글루탐산염 또는 아스파르트산염 잔기로 치환되는 폴리펩티드.
  63. 제61항 또는 제62항에 있어서, 상기 적어도 하나의 CDR이 5개 또는 7개의 글루탐산염 또는 아스파르트산염 잔기로 치환되는 폴리펩티드.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드.
  65. 제64항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
  66. 제64항의 폴리뉴클레오티드 또는 제65항의 벡터를 포함하는 세포.
  67. 하기를 포함하는 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 폴리펩티드의 생성 방법:
    (a) 제64항의 폴리뉴클레오티드 또는 제65항의 벡터로 형질전환된 세포를 제공하는 단계로서, 상기 폴리뉴클레오티드가 상기 세포에서의 발현을 위해 위치되는 단계;
    b) 상기 형질전환된 세포를 상기 폴리뉴클레오티드의 발현에 적합한 조건 하에 배양하는 단계로서, 상기 배양이 상기 폴리펩티드의 발현을 초래하는 단계; 및
    (c) 상기 폴리펩티드를 단리하는 단계.
  68. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 폴리펩티드 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  69. 제68항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체가 염화나트륨 및/또는 인산나트륨을 포함하는 약제학적 조성물.
  70. 제69항에 있어서, 상기 조성물이 약 7.4의 pH에서 약 150 mM 염화나트륨 및/또는 약 25 mM 인산나트륨을 포함하는 약제학적 조성물.
  71. 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖의 투여량으로 제형화되는 약제학적 조성물.
  72. 제68항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 0.1 ㎖ 내지 약 50 ㎖의 부피로 제형화되는 약제학적 조성물.
  73. 대상체에게 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 폴리펩티드 또는 제68항 내지 제73항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 저인산효소증(HPP), 골절, 골다공증, 골경화증, 연골석회화증, 근긴장저하, 뒤시엔느형 근이영양증, 기관 및 기관지연화증(tracheobronchomalacia), 발작, 신경섬유종증 및 두개골유합증으로부터 선택되는 질병의 치료 방법.
  74. 제73항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 상기 질병을 치료하기에 충분한 양으로, 그리고 그 기간 동안 투여되는 방법.
  75. 제73항 또는 제74항에 있어서, 상기 치료가 상기 대상체에서 골 형성을 향상시키는 방법.
  76. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 20 ㎎/㎏의 투여량으로 투여되는 방법.
  77. 제76항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏의 투여량으로 투여되는 방법.
  78. 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 1일, 1주, 1개월 또는 1년마다 1회 투여되는 방법.
  79. 제73항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 적어도 1일, 1주, 1개월, 1년 이상 동안 투여되는 방법.
  80. 제73항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 피하, 정맥내, 근육내, 설하, 척추강내 또는 피내로 투여되는 방법.
  81. 제80항에 있어서, 상기 조성물이 피하 또는 정맥내로 투여되는 방법.
  82. 제73항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 인간인 방법.
  83. 제82항에 있어서, 상기 인간이 신생아, 아동, 청소년 또는 성인인 방법.
  84. 제73항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 상기 대상체가 6분 내에 약 350 미터 이하의 평균 보행 거리를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  85. 제73항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여가 상기 대상체에 의해 6분 내에 적어도 100 미터 이상의 평균 보행 거리의 증가를 촉진시키는 방법.
  86. 제73항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 후에, 6분 내에 약 500 미터 이상의 평균 보행 거리를 나타내는 방법.
  87. 제73항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 후에 보조 이동 장치에 대한 의존의 감소를 나타내는 방법.
  88. 제87항에 있어서, 상기 보조 이동 장치가 보행기(walker), 휠체어(wheelchair), 보조기(brace), 목발(crutch) 및 보조기구(orthotic)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 장치인 방법.
  89. 제73항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 상기 대상체가 약 4.5 μM 이상의 혈장 PPi 농도를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  90. 제73항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여가 적어도 약 1 μM의 대상체 유래의 혈장 시료 중 PPi 농도의 중간값 감소를 촉진시키는 방법.
  91. 제73항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 후에 약 2 μM 내지 약 5 μM의 혈장 PPi 농도를 나타내는 방법.
  92. 제73항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서,
    i) 상기 대상체가 생후 0일 내지 14일이고, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 약 90 U/ℓ 이하의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나;
    ii) 상기 대상체가 생후 15일 내지 1년 미만이고, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 약 134 U/ℓ 이하의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나;
    iii) 상기 대상체가 약 1세 내지 10세 미만이고, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 약 156 U/ℓ 이하의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나;
    iv) 상기 대상체가 약 10세 내지 약 13세이고, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 약 141 U/ℓ 이하의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나;
    v) 상기 대상체가 여성이고, 약 13세 내지 약 15세이고, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 약 62 U/ℓ 이하의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나;
    vi) 상기 대상체가 남성이고, 약 13세 내지 약 15세이고, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 약 127 U/ℓ 이하의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나;
    vii) 상기 대상체가 여성이고, 약 15세 내지 약 17세이고, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 약 54 U/ℓ 이하의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나;
    viii) 상기 대상체가 남성이고, 약 15세 내지 약 17세이고, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 약 89 U/ℓ 이하의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나;
    ix) 상기 대상체가 약 17세 이상이고, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 약 48 U/ℓ 이하의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나;
    x) 상기 대상체가 약 17세 이상이고, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 약 59 U/ℓ 이하의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  93. 제73항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여가 적어도 약 100 U/ℓ 이상의 대상체 유래의 혈장 시료 중 ALP 농도의 중간값 증가를 촉진시키는 방법.
  94. 제73항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서,
    i) 상기 대상체가 생후 0일 내지 14일이고, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 이후에, 약 273 U/ℓ 이상의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나;
    ii) 상기 대상체가 생후 15일 내지 1년 미만이고, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 이후에, 약 518 U/ℓ 이상의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나;
    iii) 상기 대상체가 약 1세 내지 약 10세 미만이고, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 이후에, 약 369 U/ℓ 이상의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나;
    iv) 상기 대상체가 약 10세 내지 약 13세이고, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 이후에, 약 460 U/ℓ 이상의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나;
    v) 상기 대상체가 여성이고, 약 13세 내지 약 15세이고, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 이후에, 약 280 U/ℓ 이상의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나;
    vi) 상기 대상체가 남성이고, 약 13세 내지 약 15세이고, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 이후에, 약 517 U/ℓ 이상의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나;
    vii) 상기 대상체가 여성이고, 약 15세 내지 약 17세이고, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 이후에, 약 128 U/ℓ 이상의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나;
    viii) 상기 대상체가 남성이고, 약 15세 내지 약 17세이고, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 이후에, 약 365 U/ℓ 이상의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나;
    ix) 상기 대상체가 여성이고, 약 17세 이상이고, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 이후에, 약 95 U/ℓ 이상의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하거나;
    x) 상기 대상체가 남성이고, 약 17세 이상이고, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 이후에, 약 164 U/ℓ 이상의 혈장 ALP 농도를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  95. 제73항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 상기 대상체가 약 10 이하의 평균 브르닝스-오세레스키 운동 능력 시험 제2판(Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency 2nd Edition; BOT-2) 근력 점수를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  96. 제95항에 있어서, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 상기 대상체가 약 5 이하의 평균 BOT-2 달리기 속도 및 민첩성 점수를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  97. 제73항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여가 약 10 이상의 대상체의 평균 BOT-2 근력 점수를 초래하는 방법.
  98. 제73항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여가 약 5 이상의 대상체의 평균 BOT-2 달리기 속도 및 민첩성 점수를 초래하는 방법.
  99. 제73항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 상기 대상체가 약 0.8 이상의 평균 아동 건강 평가 설문(Childhood Health Assessment Questionnaire; CHAQ) 지수 점수를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  100. 제73항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여가 약 0.5 이하의 대상체의 평균 CHAQ 지수 점수를 초래하는 방법.
  101. 제73항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 상기 대상체가 약 40 이하의 평균 소아 결과 데이터 수집 기구(Pediatric Outcomes Data Collection Instrument; PODCI) 점수를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  102. 제3항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여가 약 40 이상의 대상체의 평균 PODCI 점수를 초래하는 방법.
  103. 제73항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 상기 대상체가 약 5 미만의 평균 근력 등급(Muscle Strength Grade)을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  104. 제73항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여가 약 1 이상의 대상체의 근력 등급의 평균 증가를 초래하는 방법.
  105. 제73항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여 이전에, 상기 대상체가 예측된 HHD 값의 약 80% 미만의 평균 휴대용 동력측정(Hand Held Dynamometry; HHD) 값을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  106. 제73항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 폴리펩티드의 투여가 예측된 HHD 값의 약 80% 이상의 대상체의 평균 HHD 값을 초래하는 방법.
  107. 제105항 또는 제106항에 있어서, 상기 HHD 값이 상기 대상체의 악력, 슬관절 굽힘, 슬관절 폄, 고관절 굽힘, 고관절 폄 또는 고관절 외전을 나타내는 방법.
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