KR20220108116A

KR20220108116A - 칼륨 채널 개방제 에조가빈의 소아용 즉시-방출형 제제

Info

Publication number: KR20220108116A
Application number: KR1020227022012A
Authority: KR
Inventors: 쟝-쟈크 알렉상드르 카디외; 매튜 데이빗 탠디
Original assignee: 제논 파마슈티칼스 인크.
Priority date: 2019-12-02
Filing date: 2020-12-02
Publication date: 2022-08-02
Also published as: PE20221396A1; EP4069201A1; US20210169839A1; CR20220313A; CL2022001426A1; CA3162907A1; CN114760990A; CO2022007345A2; IL293352A; MX2022006472A; BR112022010458A2; WO2021113381A1; JP2023504154A; AU2020395158A1

Abstract

포유동물, 바람직하게는 인간, 보다 바람직하게는 소아에서 뇌전증 및/또는 뇌전증성 발작 장애를 치료하는데 사용하기 위한 치료 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 즉시-방출형 경구 제약 제제가 본원에 개시되어 있다. 또한, 상기 제약 제제의 사용 및 제조 방법이 개시되어 있다.

Description

칼륨 채널 개방제 에조가빈의 소아용 즉시-방출형 제제

본 개시내용은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및 치료 유효량의 칼륨 채널 개방제, 에조가빈을 포함하는, 포유동물, 바람직하게는 인간, 보다 바람직하게는 소아에게 경구 투여하기 위한 즉시-방출형 제약 제제에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 소아에서 뇌전증 및/또는 뇌전증성 발작 장애, 특히 KCNQ2-관련 신생아 발달성 및 뇌전증성 뇌병증 (KCNQ2-DEE)을 치료하기 위한 이러한 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다.

KCNQ2-관련 신생아 발달성 및 뇌전증성 뇌병증 (KCNQ2-DEE) (달리 EIEE7로 공지됨)은 상당한 발작 부담 및 극심한 발달 장애를 갖는 영유아 및 소아의 드물고 중증인 신경발달 장애이다. KCNQ2-DEE는 두드러진 긴장성 구성요소 및 자율신경계 징후와 함께 생후 첫 주 이내에 나타나는 다수회의, 매일의 불응성 발작을 독특하게 특징으로 한다. 발작은 종종 간대성 경련(clonic jerking)이나 복잡한 운동 행동을 동반한다. 질환 발병시 뇌파도 (EEG)는 나중에 다초점 뇌전증모양 활성으로 서서히 전개하는 버스트 억제 패턴을 나타낸다. KCNQ2-DEE로 고통받는 영유아는 대개 사지 경련을 동반할 수 있는 축성 긴장저하와 함께 증증 내지 극심한 지적 장애가 발생한다. 발작 활동은 전형적으로 나이가 들면서 감소하며 환자는 종종 3 내지 5세까지 발작이 없어지거나 보다 경미한 발작 부담을 경험하나; 그 이후 발작은 클러스터로 재발할 수 있다. 지적 장애 및 기타 동반-이환은 나이가 들어도 반전되거나 개선되지 않으며 환자는 일반적으로 평생 관리가 필요하다. 환자는 종종 비언어적이며 일부 소아는 또한 자폐 특색을 가질 수 있다. 청색증을 가진 발작-관련 서맥 및 산소 탈포화가 관찰되었으며, 이들 소아에서, 뇌전증의 갑작스런 예기치 못한 사망, 또는 SUDEP의 상당한 위험의 한 원인이 되는 것으로 생각된다. KCNQ2-DEE는 드물며, 생후 첫 3개월 내에 발병하는 뇌전증성 뇌병증을 가진 환자의 약 10%를 나타내지만; KCNQ2-DEE의 발병률은 대략 2.8명/100,000명의 정상 출산아이며, 이는 초기 영유아 뇌전증성 뇌병증의 가장 흔한 유전형인 드라벳 증후군(Dravet Syndrome)의 출산아의 수의 대략 절반이다.

에조가빈 (레티가빈으로도 공지됨)은 공지된 뉴런 KCNQ (Kv7) 칼륨 채널 개방제이며 하기 구조를 가지며:

;

2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-1-에톡시카르보닐아미노벤젠의 화학명을 갖는다. 에조가빈, 그의 제법 및 항뇌전증제로서의 그의 용도는 미국 특허 5,384,330에 개시되어 있다.

에조가빈은 1980년대 후반에 진통제 화합물 플루피르틴의 유사체로서 처음 확인되었다. 에조가빈은 일련의 설치류 발작 모델을 사용하여 신규한 항경련제를 확인하도록 설계된 연구에서 광범위한 활성을 입증하였다 (문헌 [Kupferberg, H., Epilepsia (1989), 30 (Suppl. 1):S51-S56] 참조). 에조가빈은 2011년 부분 발병 발작에 대해 승인을 받았고 글락소스미쓰클라인(GlaxoSmithKline)에 의해 18세 이상 환자의 국소 발작 보조 치료용 코팅된 즉시-방출형 정제 제제 (포티가(Potiga)®/트로볼트(Trobalt)™)로 판매되었으나, 피부, 입술, 손톱의 변색 및 망막 색소 변화와 관련된 블랙-박스 경고에 따른 상업적 이유로 인해 2017년 시장으로부터 퇴출되었다. 이들 변색의 경우는 장기간 사용 후 발색성 에조가빈 이량체의 형성과 관련된 것으로 보인다 ([Prescott, J.S. and Evans, C.A., "Pigmentary abnormalities (discoloration) associated with ezogabine/retigabine treatment: nonclinical aspects"], 2014년 12월 5-9일 미국 워싱턴주 시애틀에서 열린 제68회 미국 뇌전증 학회 (AES) 연례 회의에서 발표된 포스터 2.324).

정제 제제는 KCNQ2-DEE 소아 집단에서 오프-라벨로 사용되었지만 (문헌 [Millichap, J.J. et al., Neurol. Genet., October 2016, 2:1-5] 참조), 소아용 제제는 시판되지 않았다.

소아에서 KCNQ2-DEE를 치료하는 데 상당한 진전이 있었지만, 소아에서 KCNQ2-DEE를 치료하기 위한 개선된 에조가빈 제제에 대한 실질적인 필요성이 남아 있다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및 치료 유효량의 칼륨 채널 개방제, 에조가빈을 포함하는, 포유동물, 바람직하게는 인간, 보다 바람직하게는 소아에게 경구 투여하기 위한 즉시-방출형 제약 제제에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 소아에서 뇌전증 및/또는 뇌전증성 발작 장애, 특히 KCNQ2-관련 신생아 발달성 및 뇌전증성 뇌병증 (KCNQ2-DEE)을 치료하기 위한 이러한 즉시-방출형 제제에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 즉시-방출형 경구 제약 제제가 포유동물, 바람직하게는 인간, 보다 바람직하게는 소아에게 경구 투여 전에 제제의 즉석 배합을 필요로 하지 않고 유연한 체중-기반 투여를 가능하게 하는 것인, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및 치료 유효량의 에조가빈을 포함하는 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 포유동물, 바람직하게는 인간, 보다 바람직하게는 소아에서 뇌전증 및/또는 뇌전증성 발작 장애를 치료하는 방법, 특히 소아에서 KCNQ2-관련 신생아 발달성 및 뇌전증성 뇌병증 (KCNQ2-DEE)을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 방법은 치료 유효량의 본원에 개시된 즉시-방출형 경구 제약 제제를 상기 치료를 필요로 하는 소아에게 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및 치료 유효량의 에조가빈을 포함하는 즉시-방출형 경구 제약 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

하기 도면은 본 명세서의 일부를 형성하고 본 발명의 특정 실시양태를 추가로 입증하기 위해 포함된다. 본 발명은 본원에 제시된 구체적 실시양태의 상세한 설명과 함께 이들 도면 중 하나 이상을 참조함으로써 더 잘 이해될 수 있다.
도 1은 본 발명의 즉시-방출형 경구 제약 제제의 용출 프로파일을 제공한다(실시예 번호 12).
도 2는 래트에서 본 발명의 즉시-방출형 경구 제약 제제 (실시예 번호 12) 및 분쇄된 포티가 (분말화된 에조가빈 정제)의 경구 투여 후 에조가빈의 혈장 농도를 제공한다.
도 3은 금식 또는 섭식 상태 하에 단일 400 mg 용량의 에조가빈 (2.0 g의 본 발명의 즉시-방출형 경구 제약 제제 (실시예 번호 12)로서)의 경구 투여 후 시간의 함수로서 에조가빈의 혈장 농도를 제공한다.

본 개시내용은 즉시-방출형 경구 제약 제제가 포유동물, 바람직하게는 인간, 보다 바람직하게는 소아에게 경구 투여 전에 제제의 즉석 배합을 필요로 하지 않고 유연한 체중-기반 투여를 가능하게 하는 것인, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및 치료 유효량의 에조가빈을 포함하는 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다.

하기 개시내용에서, 다양한 실시양태의 완전한 이해를 제공하기 위해 특정 구체적 세부사항이 제시된다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 방법 및 용도가 이들 세부사항 없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 다른 경우에, 널리 공지된 구조는 실시양태의 설명을 불필요하게 모호하게 하는 것을 피하기 위해 상세히 나타내어지거나 기재되지 않았다. 문맥상 달리 필요로 하지 않는 한, 명세서 및 뒤따르는 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다" 및 그의 변형, 예컨대, "포함한다" 및 "포함하는"은 개방적이고 포괄적인 의미, 즉, "포함하나, 이에 제한되지는 않는다"로 해석되어야 한다. 추가로, 본원에 제공된 제목은 단지 편의를 위한 것이며 청구된 발명의 범위 또는 의미를 해석하지 않는다.

본 명세서 전반에 걸쳐 "한 실시양태" 또는 "일 실시양태"에 대한 언급은 실시양태와 관련하여 기재된 특정한 특색, 구조, 또는 특성이 적어도 하나의 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 곳에서 어구 "한 실시양태" 또는 "일 실시양태"의 출현은 반드시 모두 동일한 실시양태를 지칭하는 것은 아니다. 더욱이, 특정한 특색, 구조, 또는 특성은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다. 또한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형 "하나"는 내용상 분명히 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 또한, 용어 "또는"은 내용상 분명히 달리 지시하지 않는 한 "및/또는"을 포함한 그의 의미로 일반적으로 이용된다는 점에 유의해야 한다. 추가로, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "약"은 언급된 값의 ± 20%를 의미하고, 보다 구체적인 실시양태에서, 언급된 값의 ± 10%, ± 5%, ± 2%, 및 ± 1%를 의미한다.

정의

명세서에서 달리 정의되지 않는 한, 하기 용어 및 어구는 하기 의미를 갖는다:

본원에 사용된 바와 같은 "API" 또는 "활성 제약 성분"은 에조가빈을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 "즉시-방출형"은 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여 시 빠르게 붕해되고 용해되어 활성 제약 성분 (API)을 방출하는 제약 제제를 지칭한다. 즉시-방출형은 API 방출 및/또는 흡수 속도를 주목할 만한 정도로 연장하지 않는 적절한 제약상 허용되는 부형제에 의해 제공될 수 있다.

표현 "% w/w"는 고려되는 조성물의 총 중량에 비한 중량 백분율을 지칭한다.

표현 "% w/v"는 주어진 부피의 용매 중 용질의 중량을 지칭한다. 예를 들어, 50% w/v의 HPMC는 100 mL 용매 중 50 그램의 HPMC이다.

"포유동물"은 인간 및 가축 예컨대 실험용 동물 및 가정용 애완동물, (예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 및 토끼), 및 비가축 동물 예컨대 야생동물 등을 둘 다 포함한다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 인간, 바람직하게는 소아이다.

본원에 사용된 바와 같은 "소아" 또는 "소아들"은 약 2 kg 내지 약 20 kg의 체중을 갖는 출생 연령 내지 약 12세의 인간 소아를 지칭하며, 1개월 미만의 인간 소아 ("신생아"), 1개월 내지 24개월의 인간 소아 ("영유아") 및 2세 내지 12세의 인간 소아 ("소아")를 포함한다.

제약상 허용되는 부형제

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 용어 "제약상 허용되는 부형제" 또는 "부형제"는 제한 없이 본원에 개시된 바와 같이 에조가빈과 조합되어 이를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간, 보다 바람직하게는 영유아 또는 소아에게 경구 투여하기 위한 즉시-방출형 경구 제약 제제를 생성하는 임의의 불활성 물질을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 부형제"는 약리학상 활성 성분의 경구 투여용 제제에서 사용하기에 허용되는 것으로 규제 기관, 예컨대 예를 들어, 그러나 이에 제한되지는 않는, 미국 식품의약국, 유럽 의약품청(European Medicines Agency) 또는 캐나다 보건부(Health Canada)에 의해 승인되었고/거나, 일반적으로 안전한 물질로서 인정되는 물질 (GRAS 물질)로 간주되고/거나, 미국 식품의약국에 의해 공개된 불활성 성분 가이드에 열거되어 있는, 결합제, 충전제, 항산화제, 전분, 흡착제, 현탁화제, 용출 증진제, 희석제, 항부착제, 코팅제 및 붕해제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. "제약상 허용되는 부형제"는 또한 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Fox, 21^st ed. 2005 ]에 열거된 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 최종 제제에서 결합제로서 유용한 제약상 허용되는 부형제에 관한 것이다. 본원에 개시된 즉시-방출형 경구 제약 제제를 위한 제약상 허용되는 부형제로서의 예시적인 결합제는 아카시아, 한천, 알긴산, 탄산칼슘, 락트산칼슘, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 카라기난, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 세라토니아, 키토산, 코포비돈, 면실유, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 글리세릴 베헤네이트, 구아 검, 경화 식물성유 I형, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 스타치, 히프로멜로스, 이눌린, 락토스, 액체 글루코스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 말토스, 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 펙틴, 폴록사머, 폴리카르보필, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리메타크릴레이트, 포비돈, 알긴산나트륨, 전분, 전호화 전분, 스테아르산, 수크로스, 해바라기유, 트리카프릴린, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 및 제인을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다,

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 최종 제제에서 충전제로서 유용한 제약상 허용되는 부형제에 관한 것이다. 본원에 개시된 즉시-방출형 경구 제약 제제를 위한 제약상 허용되는 부형제로서의 예시적인 충전제는 알긴산암모늄, 탄산칼슘, 락트산칼슘, 인산칼슘, 규산칼슘, 황산칼슘, 셀룰로스, 셀룰로스-규화 미세결정질, 셀룰로스 아세테이트, 압축성 슈가, 컨펙셔너 슈가, 옥수수 전분 및 전호화 전분, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에리스리톨, 에틸셀룰로스, 프럭토스, 푸마르산, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 흡입 락토스, 이소말트, 카올린, 락티톨, 락토스, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 말토스, 만니톨, 중쇄 트리글리세리드, 미세결정질 셀룰로스, 폴리덱스트로스, 폴리메타크릴레이트, 시메티콘, 알긴산나트륨, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 전호화 전분, 전분-멸균가능한 옥수수, 수크로스, 슈가 구체, 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린, 탈크, 트라가칸트, 트레할로스, 및 크실리톨을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 최종 제제에서 항산화제로서 유용한 제약상 허용되는 부형제에 관한 것이다. 본원에 개시된 즉시-방출형 경구 제약 제제를 위한 제약상 허용되는 부형제로서의 예시적인 항산화제는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 이산화탄소, 킬레이트화제, 시트르산 일수화물, 에리소르빈산, 에틸 올레이트, 푸마르산, 말산, 메티오닌, 모노티오글리세롤, 인산, 메타중아황산칼륨, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 소듐 포름알데히드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 티오황산나트륨, 이산화황, 타르타르산, 티몰, 토코페롤, 비타민 E, 및 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 최종 제제에서 붕해제로서 유용한 제약상 허용되는 부형제에 관한 것이다. 본원에 개시된 즉시-방출형 경구 제약 제제를 위한 제약상 허용되는 부형제로서의 예시적인 붕해제는 알긴산, 알긴산칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 셀룰로스, 키토산, 콜로이드성 이산화규소, 옥수수 전분 및 전호화 전분, 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 도쿠세이트 소듐, 글리신, 구아 검, 히드록시프로필 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 폴라크릴린 포타슘, 포비돈, 알긴산나트륨, 소듐 스타치 글리콜리콜레이트, 전분, 및 전호화 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 에조가빈 및 하기에 기재된 바와 같은 하기 제약상 허용되는 부형제 중 1종 이상을 포함하는 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다:

일 실시양태에서, 본 개시내용은 에고자빈 및 제약상 허용되는 부형제로서 전분을 포함하며, 바람직하게는 여기서 전분이 부분적으로 전호화 옥수수 전분인 스타치(Starch) 1500®인, 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다. 스타치 1500®은 윤활 특성을 가지면서 몇몇 특성: 결합제, 붕해제, 충전제 및 유동 보조제를 단일 제품에 조합하며 직접 압축, 습식 과립화, 건식 과립화/롤러 압축, 및 캡슐화를 포함한, 고체 경구 및 투여 형태를 위한 여러 가지의 가공 방법에서 사용할 수 있다.

전분, 바람직하게는 스타치 1500®은 하기 용도를 위한 제약상 허용되는 부형제로서 널리 공지되어 있다 (사용된 전형적인 중량 (% w/w)과 함께):

정제 및 캡슐 희석제 (최대 90%);

정제 및 캡슐 붕해제 (3-25% (전형적으로 15%));

정제 결합제 (3-20% (전형적으로 15%));및

항부착제 (3-10%).

또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 에고자빈 및 제약상 허용되는 부형제로서 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다. 미세결정질 셀룰로스 (MCC)는 정제된 목재 펄프를 지칭하며 식품 생산에서 텍스쳐라이저, 고결방지제, 지방 대체제, 유화제, 증량제, 및 벌킹제로서 사용된다. 가장 통상적인 형태는 비타민 보충제 또는 정제에서 사용된다. MCC는 또한 카르복시메틸셀룰로스의 대안으로서, 바이러스 계수를 위한 플라크 검정에서 사용된다.

미세결정질 셀룰로스는 하기 용도를 위한 제약상 허용되는 부형제로서 널리 공지되어 있다 (사용된 전형적인 중량 (% w/w)과 함께):

흡착제 (20-90%);

항부착제 (5-20%);

캡슐 결합제/희석제 (20-90%);

정제 붕해제 (5-15%); 및

정제 결합제/희석제 (20-90%).

또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 에고자빈 및 제약상 허용되는 부형제로서 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다. 폴리비돈 또는 포비돈으로도 공지된 폴리비닐피롤리돈 (PVP)은 단량체 N-비닐피롤리돈으로부터 제조된 수용성 중합체이다. 이는 많은 제약 정제에서 결합제로서 사용되며; 이는 경구로 복용할 때 신체를 간단히 통과한다.

폴리비닐피롤리돈은 하기 용도를 위한 제약상 허용되는 부형제로서 널리 공지되어 있다 (사용된 전형적인 중량 (% w/w)과 함께):

담체 (10-25%);

코팅제 (0.5-5%);

붕해제 (5-15%);

용출 증진제 (5%);

현탁화제 (<5%); 및

정제 결합제 (0.5-5%).

또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 에고자빈 및 제약상 허용되는 부형제로서 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다. 히프로멜로스로도 공지된 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)는, 예를 들어 점안액, 뿐만 아니라 경구 제약 제제뿐만 아니라 기타 상업용 제품에서 부형제 및 제어-전달 성분으로서 사용되는, 반합성, 불활성, 점탄성 중합체이다.

히드록시프로필 메틸셀룰로스는 하기 용도를 위한 제약상 허용되는 부형제로서 널리 공지되어 있다 (사용된 전형적인 중량 (% w/w)과 함께):

생체부착성 물질 (<5%);

코팅제 (<5%);

제어-방출제 (10-80%);

분산제 (0.25-5%);

연장-방출제 (10-80%);

필름-형성제 (2-20%);

발포제 (<1%);

과립화 보조제 (2-5%);

점막부착제 (0.1%);

방출-변형제 (10-80%);

가용화제 (<1%);

안정화제 (<5%);

현탁화제 (<5%);

지속-방출제 (10-80%);

정제 결합제 (2-5%); 및

점도-증가제 (0.45-1%).

한 실시양태에서, 본 개시내용은 에고자빈 및 제약상 허용되는 부형제로서 부틸화 히드록시톨루엔을 포함하는 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다. 디부틸히드록시톨루엔 또는 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀로도 공지된 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT)은 친유성 유기 화합물이며, 화학적으로 페놀의 유도체이며, 이는 그의 항산화 특성에 유용하다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 에고자빈 및 제약상 허용되는 부형제로서 크로스포비돈을 포함하는 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다. 크로스포비돈, 바람직하게는 폴리플라스돈(Polyplasdone) XL®은 제약에서 고체 경구 투여 형태를 위한 붕해제 및 용출제로서 사용되며, 난용성 투여 형태에조차 효과적이다. 붕해제는 정제 제조에서 사용되는 제약상 허용되는 부형제이며, 이는 정제가 수분과 접촉하면 붕해되어 그의 활성 제약 성분을 방출하게 한다.

폴리플라스돈 XL®은 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w, 바람직하게는 약 2 % w/w 내지 약 5% w/w의 농도의 정제 붕해제로서 제약상 허용되는 부형제로서 널리 공지되어 있다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 에조가빈 및 전분, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 부틸화 히드록시톨루엔 및 크로스포비돈으로부터 선택된 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 에조가빈 및 전분, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 부틸화 히드록시톨루엔 및 크로스포비돈으로부터 선택된 2종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 에조가빈 및 전분, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 부틸화 히드록시톨루엔 및 크로스포비돈으로부터 선택된 3종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 에조가빈 및 전분, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 부틸화 히드록시톨루엔 및 크로스포비돈으로부터 선택된 4종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 에조가빈 및 전분, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 부틸화 히드록시톨루엔 및 크로스포비돈으로부터 선택된 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 여기서 각각의 제약상 허용되는 부형제가 약 0.01% w/w 내지 약 99% w/w의 농도로 존재하는 것인, 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 에조가빈 및 전분, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 부틸화 히드록시톨루엔 및/또는 크로스포비돈으로부터 선택된 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 여기서 각각의 제약상 허용되는 부형제가 약 0.01% w/w 내지 약 99% w/w의 농도로 존재하는 것인, 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 에조가빈 및 전분, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 부틸화 히드록시톨루엔, 및/또는 크로스포비돈으로부터 선택된 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 여기서 전분이 약 5.0% w/w 내지 약 90% w/w의 농도로 존재하고; 미세결정질 셀룰로스가 약 5.0% w/w 내지 약 90% w/w의 농도로 존재하고; 히드록시프로필 메틸셀룰로스가 약 0.1% w/w 내지 약 80% w/w의 농도로 존재하고; 부틸화 히드록시톨루엔이 약 0.001% w/w 내지 약 2.0% w/w의 농도로 존재하고; 폴리비닐피롤리돈이 약 0.1% w/w 내지 약 25% w/w의 농도로 존재하고; 크로스포비돈이 약 1.0% w/w 내지 약 10% w/w의 농도로 존재하는 것인, 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 에조가빈 및 전분, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 부틸화 히드록시톨루엔 및 크로스포비돈으로부터 선택된 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 여기서 전분이 약 5.0% w/w 내지 약 90% w/w의 농도로 존재하고; 미세결정질 셀룰로스가 약 5.0% w/w 내지 약 90% w/w의 농도로 존재하고; 히드록시프로필 메틸셀룰로스가 약 0.1% w/w 내지 약 80% w/w의 농도로 존재하고; 부틸화 히드록시톨루엔이 약 0.001% w/w 내지 약 2.0% w/w의 농도로 존재하고; 크로스포비돈이 약 1.0% w/w 내지 약 10% w/w의 농도로 존재하는 것인 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다.

본 발명의 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 에조가빈 및 전분, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 부틸화 히드록시톨루엔 및 크로스포비돈으로부터 선택된 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 여기서 전분이 약 20.0% w/w 내지 약 90% w/w의 농도로 존재하고; 미세결정질 셀룰로스가 약 15.0% w/w 내지 약 45% w/w의 농도로 존재하고; 히드록시프로필 메틸셀룰로스가 약 5.0% w/w 내지 약 20% w/w의 농도로 존재하고; 부틸화 히드록시톨루엔이 약 0.01% w/w 내지 약 0.10% w/w의 농도로 존재하고; 크로스포비돈가 약 1.0% w/w 내지 약 10% w/w의 농도로 존재하는 것인 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다.

본 발명의 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 에조가빈 및 전분, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 부틸화 히드록시톨루엔 및 크로스포비돈으로부터 선택된 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 여기서 전분이 약 20.0% w/w의 농도로 존재하고; 미세결정질 셀룰로스가 약 45% w/w의 농도로 존재하고; 히드록시프로필 메틸셀룰로스가 약 5.0% w/w의 농도로 존재하고; 부틸화 히드록시톨루엔이 약 0.01% w/w의 농도로 존재하고; 크로스포비돈이 약 10% w/w의 농도로 존재하는 것인 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다.

본 발명의 제약 제제에 대한 투여 범위

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 즉시-방출형 경구 제약 제제가 활성 약제의 즉석 배합을 필요로 하지 않고 유연한 체중-기반 투여를 가능하게 하는 것인, 소아에서 뇌전증 및/또는 뇌전증성 발작 장애, 특히 KCNQ2-관련 신생아 발달성 및 뇌전증성 뇌병증 (KCNQ2-DEE)을 치료하는데 유용한 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다.

"체중-기반 투여"는 대상체의 체중에 비례하는 약물의 용량으로 대상체에게 투여하는 실시를 지칭한다. 이것은 대상체가 그의 체중과 무관한 방식으로 투여받는 고정-강도 투여와 대조된다. 체중-기반 투여 요법의 예는 "1일 2회 체중 kg당 3 mg의 약물을 복용하는 것"일 것이며, 한편 고정-강도 투여의 예는 "1일 2회 250 mg의 약물을 복용하는 것"일 것이다. 체중-기반 투여는 소아 대상체 (즉, 소아)는 일반적으로 성인과 비교할 때 더 넓은 체중 범위를 갖기 때문에, 체중-기반 투여는 소아과 환경에서 특히 통상적이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 포유동물, 바람직하게는 인간, 보다 바람직하게는 소아에게, 1일 1회 (qd), 즉 24시간당 1회 용량으로 경구 투여되는 것인, 치료 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 포유동물, 바람직하게는 인간, 보다 바람직하게는 소아에게, 1일 2회 (bid), 즉 24시간당 2회 용량으로 경구 투여되는 것인, 치료 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 포유동물, 바람직하게는 인간, 보다 바람직하게는 소아에게, 1일 3회 (tid), 즉 24시간당 3회 용량으로 경구 투여되는 것인, 치료 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 포유동물, 바람직하게는 인간, 보다 바람직하게는 소아에게, 1일 4회 (qid), 즉 24시간당 4회 용량으로 경구 투여되는 것인, 치료 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 여기서 치료 유효량의 에조가빈이 약 1 mg/kg/용량 내지 7 mg/ kg/용량인 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 포유동물, 바람직하게는 인간, 보다 바람직하게는 소아에게 24시간당 1회 용량으로 경구 투여되는 본원에 개시된 즉시-방출형 경구 제약 제제 중 치료 유효량의 에조가빈은 약 1 mg/kg/일 내지 약 7 mg/kg/일이다.

특정 실시양태에서, 포유동물, 바람직하게는 인간, 보다 바람직하게는 소아에게 24시간당 2회 용량으로 경구 투여되는 본원에 개시된 즉시-방출형 경구 제약 제제 중 치료 유효량의 에조가빈은 약 2 mg/kg/일 내지 약 14 mg/kg/일이다.

특정 실시양태에서, 포유동물, 바람직하게는 인간, 보다 바람직하게는 소아에게 24시간당 3회 용량으로 경구 투여되는 본원에 개시된 즉시-방출형 경구 제약 제제 중 치료 유효량의 에조가빈은 약 3 mg/kg/일 내지 약 21 mg/kg/일이다.

특정 실시양태에서, 포유동물, 바람직하게는 인간, 보다 바람직하게는 소아에게 24시간당 4회 용량으로 경구 투여되는 본원에 개시된 즉시-방출형 경구 제약 제제 중 치료 유효량의 에조가빈은 약 4 mg/kg/일 내지 약 28 mg/kg/일이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 개별 즉시-방출형 경구 제약 제제가 일일 용량에 대한 원하는 치료 유효량의 에고자빈을 제공하는 것인, 치료 유효량의 에고자빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 개별 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 여기서 에조가빈이 약 1% w/w 내지 약 30% w/w의 농도로 존재하는 것인 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 여기서 에조가빈이 약 5% w/w 내지 약 20% w/w의 농도로 존재하는 것인 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 여기서 에조가빈이 약 10% w/w 내지 약 20% w/w의 농도로 존재하는 것인 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 여기서 에조가빈이 약 20% w/w의 농도로 존재하는 것인 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다.

에조가빈이 약 4 mg (4 kg 영유아에 대한 1 mg/kg 용량의 즉시-방출형 경구 제약 제제) 내지 약 140 mg (20 kg 소아에 대한 17 mg/kg 용량의 즉시-방출형 경구 제약 제제)의 범위로, 약 20% w/w의 농도로 존재하는, 개별 용량의 즉시-방출형 경구 제약 제제 모두를 포함하기 위해, 본원에 개시된 개별 용량의 즉시-방출형 경구 제약 제제의 하기 실시양태를 제조하고 HPMC 스프링클 캡슐 또는 향낭과 같은 적절한 용기에 채웠다:

15 mg의 본 발명의 즉시-방출형 경구 제약 제제 (3 mg의 에조가빈 (20% w/w) 포함);

60 mg의 본 발명의 즉시-방출형 경구 제약 제제 (12 mg의 에조가빈 (20% w/w) 포함); 및

160 mg의 본 발명의 즉시-방출형 경구 제약 제제 (32 mg의 에조가빈 (20% w/w) 포함).

본 발명의 즉시-방출형 경구 제약 제제의 이들 용량은 개별적으로 (예컨대 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회의 3 mg의 에조가빈을 포함하는 15 mg 용량의 본 발명의 즉시-방출형 경구 제약 제제) 또는 조합하여 (예컨대 1일 1차 용량으로서 15 mg 용량의 본 발명의 즉시-방출형 경구 제약 제제 및 1일 2차 용량으로서 60 mg의 본 발명의 즉시-방출형 경구 제약 제제 등) 복용할 때, 1 mg/kg/용량 및 7 mg/kg/용량의 범위에서 치료 유효량의 에고자빈을 제공하는 데 효과적일 것이다. 예를 들어, 그리고 본 개시내용의 범위를 제한하려는 의도는 아니지만, 10 kg 소아가 3회 용량으로 3 mg/kg/일의 치료 유효량의 에조가빈을 투여받는 경우, 소아는 24시간당 (10 mg/kg/용량에서) 30 mg의 에조가빈을 받을 것이다. 본 발명의 즉시-방출형 경구 제약 제제의 각각의 용량이 20% w/w의 에고자빈을 함유한 경우, 소아는 3 mg/kg/일의 에조가빈을 받기 위해 매일 150 mg의 본 발명의 즉시-방출형 경구 제약 제제를 받아야 할 것이다 (각각의 용량은 50 mg의 즉시-방출형 경구 제약 제제일 것이다).

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 필요한 수의 개별 용량을 영유아/소아 식품, 예컨대, 그러나 이에 제한되지는 않는, 모유, 영유아용 조제유, 우유, 두유, 아몬드 우유, 견과류 우유, 과일 주스 또는 연식 (예를 들어, 사과 소스, 푸딩, 요구르트, 퓌레 식품)을 비우고, 잘 저어주고 영유아용 식품을 이를 필요로 하는 소아에게 경구 투여함으로써 본 발명의 즉시-방출형 경구 제약 제제의 개별 용량의 경구 투여에 관한 것이다,

본 발명의 제약 제제의 유용성

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 포유동물, 바람직하게는 인간, 보다 바람직하게는 소아에서 뇌전증 및/또는 뇌전증성 발작 장애를 치료하는데 유용한 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 특히 여기서 뇌전증 및/또는 뇌전증성 발작 장애가 KCNQ2-관련 신생아 발달성 및 뇌전증성 뇌병증 (KCNQ2-DEE)인, 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다.

KCNQ2-DEE에 대한 잠재적 치료제로서 본원에 개시된 즉시-방출형 경구 제약 제제의 사용을 뒷받침하는 공개된 사례 연구를 포함한, 강력한 인간 유전적 검증 및 약리학적 증거가 있다. KCNQ2 유전자는 Kv7.2 전압-게이트된 칼륨 채널을 코딩한다. KCNQ2의 기능 상실 미스센스 돌연변이는 KCNQ2-DEE를 야기할 수 있으며, 이는 일반적으로, 생후 첫 주 이내에 종종 나타나는 다수회의, 매일 치료-저항성 발작을 특징으로 한다. 본원에 개시된 즉시-방출형 경구 제약 제제는 에조가빈이 Kv7.2/7.3 채널에 의해 매개되는 막관통 칼륨 전류를 증진시켜, KCNQ2-DEE의 근본적인 유전적 이상을 잠재적으로 반전시키기 때문에, KCNQ2-DEE의 치료에서 장기적인 결과를 개선할 더 큰 잠재력을 가질 수 있다. Kv7.2/7.3 채널을 활성화시킴으로써, 본원에 개시된 즉시-방출형 경구 제약 제제는 휴지막 전위를 안정화시키고 뇌 흥분성을 감소시켜야 하며, 발작을 감소시키는 것 외에도 뇌 기능 및 인지 발달을 개선할 수 있는 잠재력을 가질 수 있을 것으로 예상된다. 11명의 환자에 대한 이전에 발표된 한 사례 보고서 (Millichap, J.J. et al., Neurol. Genet., October 2016, 2:1-5)에서, 에조가빈은 6개월 연령 이전에 치료를 받은 4명의 영유아 중 3명에서 발작 및/또는 발달의 개선과 연관이 있었으며, 7명 중 2명은 나중에 치료받았다. 상기 연구에서 어떤 심각한 부작용도 관찰되지 않았다. 이전에 에조가빈을 처방받은 KCNQ2-DEE를 가진 8명의 소아 가족과의 의료 기록 검토 및 구조화된 인터뷰를 포함한 또 다른 연구 (Olson, H. et al., Annual Meeting of the American Epilepsy Society 2017: Abstract 3.176)는 또한, 에조가빈이 효과적이고 내약성임을 시사하였다. 발작 빈도의 지속적인 개선이 적어도 매주 발작을 가진 6명의 환자 중 5명에서, 모든 8명의 환자에서 발달 또는 인지의 개선과 함께, 관찰되었다.

다른 실시양태에서, 본원에 개시된 즉시-방출형 경구 제약 제제는 KCNQ2-관련 신생아 발달성 및 뇌전증성 뇌병증 (KCNQ2-DEE), 부분 발작 (예컨대 단순, 복합, 속발성 전신, 및 국소 발병), 전신 발작 (예컨대 결여, 간대성근경련성, 무긴장성, 긴장성 및 긴장성 간대성), 및 장애, 예를 들어 광과민성 뇌전증, 자기-유도성 실신, 난치성 뇌전증, 엔젤만(Angelman) 증후군, 양성 롤란딕 뇌전증, CDKL5 장애, 소아 및 청소년 결여 뇌전증, 드라벳 증후군, 전두엽 뇌전증, Glut1 결핍 증후군, 시상하부 과오종, 영유아 연축/웨스트 증후군(West's syndrome), 청소년 간대성근경련성 뇌전증, 란다우-클레프너(Landau-Kleffner) 증후군, 레녹스-가스토(Lennox-Gastaut) 증후군 (LGS), 간대성근경련성-결여를 가진 뇌전증, 오타하라(Ohtahara) 증후군, 파나요토풀로스(Panayiotopoulos) 증후군, PCDH19 뇌전증, 진행성 간대성근경련성 뇌전증, 라스무센 증후군(Rasmussen's syndrome), 고리 염색체 20 증후군, 반사 뇌전증, 측두엽 뇌전증, 라포라(Lafora) 진행성 간대성근경련 뇌전증, 신경피부 증후군, 복합 결절성 경화증, 조기 영유아 뇌전증성 뇌병증, 조기 발병 뇌전증성 뇌병증, 열성 경련 플러스를 가진 전신 뇌전증 (GEFS+), 레트(Rett) 증후군, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 자폐증, 운동실조, 근긴장저하 및 발작성 이상운동증을 치료하는 데 유용하다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 뇌전증 및/또는 뇌전증성 발작 장애, 특히 KCNQ2-관련 신생아 발달성 및 뇌전증성 뇌병증 (KCNQ2-DEE)의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 즉시-방출형 경구 제약 제제를 경구 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 뇌전증 및/또는 뇌전증성 발작 장애, 특히 KCNQ2-관련 신생아 발달성 및 뇌전증성 뇌병증 (KCNQ2-DEE)을 치료하는 방법에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 뇌전증 및/또는 뇌전증성 발작 장애, 특히 KCNQ2-관련 신생아 발달성 및 뇌전증성 뇌병증 (KCNQ2-DEE)의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 즉시-방출형 경구 제약 제제를 경구 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 뇌전증 및/또는 뇌전증성 발작 장애, 특히 KCNQ2-관련 신생아 발달성 및 뇌전증성 뇌병증 (KCNQ2-DEE)을 치료하는 방법에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 뇌전증 및/또는 뇌전증성 발작 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 즉시-방출형 경구 제약 제제를 경구 투여하는 것을 포함하는, 소아에서 뇌전증 및/또는 뇌전증성 발작 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 뇌전증 및/또는 뇌전증성 발작 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 즉시-방출형 경구 제약 제제를 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기서 즉시-방출형 경구 제약 제제는 2종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것인, 소아에서 뇌전증 및/또는 뇌전증성 발작 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 뇌전증 및/또는 뇌전증성 발작 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 즉시-방출형 경구 제약 제제를 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기서 즉시-방출형 경구 제약 제제가 2종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 여기서 각각의 제약상 허용되는 부형제가 약 0.01% w/w 내지 약 99% w/w의 농도로 존재하는 것인, 소아에서 뇌전증 및/또는 뇌전증성 발작 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 뇌전증 및/또는 뇌전증성 발작 장애, 특히 KCNQ2-관련 신생아 발달성 및 뇌전증성 뇌병증 (KCNQ2-DEE)의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 즉시-방출형 경구 제약 제제를 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기서 에조가빈이 약 1% w/w 내지 약 30% w/w의 농도로 존재하는 것인, 포유동물에서 뇌전증 및/또는 뇌전증성 발작 장애, 특히 KCNQ2-관련 신생아 발달성 및 뇌전증성 뇌병증 (KCNQ2-DEE)을 치료하는 방법에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 뇌전증 및/또는 뇌전증성 발작 장애, 특히 KCNQ2-관련 신생아 발달성 및 뇌전증성 뇌병증 (KCNQ2-DEE)의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 즉시-방출형 경구 제약 제제를 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기서 즉시-방출형 제약 조성물이 즉시-방출형 경구 제약 제제의, 약 20% w/w 농도의 에조가빈; 약 5.0% w/w 농도의 HPMC; 약 20% w/w 농도의 전분; 약 45% w/w 농도의 MCC; 약 0.01% w/w 농도의 부틸화 히드록시톨루엔; 및 약 10.0% w/w 농도의 크로스프로비돈을 포함하는 것인, 포유동물에서 뇌전증 및/또는 뇌전증성 발작 장애, 특히 KCNQ2-관련 신생아 발달성 및 뇌전증성 뇌병증 (KCNQ2-DEE)을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 제약 제제의 제조 및 그의 안정성 및 용출 연구

본원에 개시된 즉시-방출형 경구 제약 제제의 개발 및 제조는 변형된 설계에 의한 품질(quality-by-design) 접근법을 활용하였다. 에조가빈은 낮은 수용해도 및 높은 투과성을 나타내므로 생물의약품 분류 시스템에서 클래스 2 화합물로 분류된다. 따라서, 에조가빈에 대한 부형제 적합성은 에조가빈 및 다양한 부형제의 상이한 제제에 대한 가속-조건 (40℃, 75% 상대 습도) 안정성 연구를 통해 결정되었다. 선두 제제의 시험관내 용출 프로파일을 또한 결정하였다.

이어서, 가장 유망한 용출 프로파일을 가진 제제를 롤러 압축을 통해 건식 과립화하고 안정성 평가 전에 용출에 대해 다시 시험하였다.

용출 성능에 대한 에조가빈 로딩의 영향은 또한 포유병 및 비위 영양관에서 이용되는 것들과 같은 통상적인 플라스틱에 대한 본 발명의 즉시-방출형 경구 제약 제제의 비특이적 결합 가능성과 함께 결정하였다.

이어서, 본 발명의 바람직한 즉시-방출형 경구 제약 제제는 그의 생체내 생물제약 성능을 확인하기 위해 래트 약동학적 (PK) 연구로 진행되었고 장기간 안정성 연구에 배치되었다.

관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기에 실시예 1-20으로서 구체적으로 예시된 바와 같이, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 본원에 개시된 즉시-방출형 경구 제약 제제를 제조할 수 있을 것으로 이해된다. 또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 적절한 성분을 사용하고 필요에 따라 제제의 파라미터를 변형함으로써 하기에 구체적으로 예시되지 않은 본 발명의 다른 즉시-방출형 경구 제약 제제를 유사한 방식으로 제조할 수 있을 것으로 이해된다.

따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 즉시-방출형 경구 제약 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 에조가빈 및 2종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 즉시-방출형 경구 제약 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 여기서 각각의 제약상 허용되는 부형제가 약 0.01% w/w 내지 약 99% w/w의 농도로 존재하는 것인, 본원에 개시된 바와 같은 즉시-방출형 경구 제약 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 여기서 에조가빈이 약 1% w/w 내지 약 30% w/w의 농도로 존재하는 것인, 본원에 개시된 바와 같은 즉시-방출형 경구 제제 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 즉시-방출형 경구 제약 제제가 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6, 실시예 7, 실시예 8, 실시예 9, 실시예 10, 실시예 11, 실시예 12, 실시예 13, 실시예 14, 실시예 15, 실시예 16, 실시예 17, 실시예 18, 실시예 19, 또는 실시예 20에서 본원에 개시된 바와 같은 것인, 치료 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 즉시-방출형 경구 제약 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 즉시-방출형 경구 제약 제제를 제조하는 방법에 관한 것이며, 여기서 즉시-방출형 제제는 즉시-방출형 경구 제약 제제의, 약 20% w/w 농도의 에조가빈; 약 5.0% w/w 농도의 HPMC; 약 20% w/w 농도의 전분; 약 45% w/w 농도의 MCC; 약 0.01% w/w 농도의 부틸화 히드록시톨루엔; 및 약 10.0% w/w 농도의 크로스프로비돈을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 성분을 함께 혼합한 후 과립화하는 것을 포함하는, 본원에 개시된 바와 같은 즉시-방출형 경구 제약 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 본원에서 제조된 과립화된 즉시-방출형 경구 제약 제제는 앰플, 캡슐, 향낭, 종이, 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 용기 내에 봉입된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 과립화된 제제용 용기는 캡슐 (젤라틴 또는 HPMC), 스프링클 캡슐 (젤라틴 또는 HPMC), 향낭, 스틱 팩 또는 미리 채워진 경구 주사기 (여기서 과립은 적합한 비히클에 현탁될 수 있음)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 과립화된 제제용 용기는 바이알, 앰플 또는 블리스터 패키지이다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 과립화된 즉시-방출형 경구 제약 제제는 향낭 내에 봉입된다. 향낭은 전형적으로 본원에 개시된 과립화된 즉시-방출형 경구 제약 제제로 채워진 다음에 밀봉되는 호일 또는 플라스틱 파우치이다. 향낭은 바람직하게는 단일 용량을 함유한다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 과립화된 즉시-방출형 경구 제약 제제는 스프링클 캡슐에 봉입된다. 스프링클 캡슐은 쉽게 열 수 있도록 설계되었다는 점을 제외하고는 표준 2-파트 젤라틴 캡슐 또는 HPMC 캡슐과 비슷하다 (베이스로부터 캡을 분리하는 것은 1/4 회전 비틀기로 행해지며, 상기 두 파트는 쉽게 분리됨). 대조적으로, 표준 2-파트 젤라틴 캡슐 또는 HPMC 캡슐은 잡아당겨서 따로따로 분리해야 하며, 이는 유출을 통해 그 안에 함유된 과립화 제제의 손실을 야기할 수 있다.

본 발명의 대표적인 제약 제제의 안정성 연구를 위한 실험 절차

대략 200 mg의 본 발명의 각각의 대표적인 즉시-방출형 경구 제약 제제는 하기에 표 2에 나타낸 바와 같이, 활성 제약 성분 (에조가빈) 및 관련 제약상 허용되는 부형제를 철저히 혼합함으로써 제조하였다. 실시예 1-8의 대표적인 제제를 보관 전, 뿐만 아니라 40 ± 2℃ 및 75 ± 5% 상대 습도를 유지하도록 설정된 안정성 챔버에서 개방 유리 바이알에 4주 보관 후 분석하였다. 하기 방법을 사용하여 대표적인 제제에 대한 안정성 분석을 수행하였고, "ACN"이 아세토니트릴인 하기에 표 1에 제시된 바와 같이 총 관련 물질 (즉, 분해물)의 합계를 결정하였다:

<표 1>

일부 실시양태에서, 하기에 실시예 1-8로 제시된 바와 같이, 결합제로서 HPMC의 사용과 조합된 본 발명의 즉시-방출형 경구 제약 제제 중 미세결정질 셀룰로스 (MCC)/전분 시스템이, PVP는 폴리(비닐피롤리돈)이고, HPMC는 (히드록시프로필)메틸셀룰로스이고, BHT는 부틸화 히드록시톨루엔인 하기에 표 2에 나타낸 바와 같이, 안정한 즉시-방출형 제제를 생성하는데 에조가빈과 가장 적합성인 것으로 나타났다:

<표 2>

*40℃/75% 상대 습도에서 4주 개방 보관 후 HPLC/UV에 의한 총 관련 물질 (TRS) (즉, 분해물)의 백분율 증가.

본 발명의 대표적인 제약 제제의 용출 평가를 위한 실험 절차

본 발명의 대표적인 즉시-방출형 경구 제약 제제, 즉 하기에 표 5에 나타낸 바와 같은 실시예 9-20의 용출 평가를 하기에 표 3에 제시된 파라미터를 사용하여 수행하였다:

<표 3>

각각의 시점에서 방출된 에조가빈의 백분율은 하기에 표 4에 나타낸 바와 같이 하기 방법을 사용하여 HPLC에 의해 결정하였다:

<표 4>

일부 실시양태에서, 에고자빈의 우수한 방출은 하기에 표 5 (여기서 "Ex."는 실시예를 지칭함)에 나타낸 바와 같이, 붕해제를 20% w/w의 치료 유효량으로 에고자빈을 포함하는 본 발명의 즉시-방출형 경구 제약 제제에 첨가함으로써 밝혀졌다:

<표 5>

* pH 1 (0.1 N HCL), 37℃, n = 6

상기 결과에서 입증된 바와 같이, 붕해제, 예를 들어, 폴리플라스돈 XL의 본 발명의 즉시-방출형 경구 제약 제제에의 혼입은 용출 프로파일의 상당한 개선을 야기하였다 (실시예 번호 12 대 실시예 번호 9 참조). 더욱이, 20% w/w 농도의 에조가빈을 사용하여 우수한 결과를 수득하였다 (실시예 번호 12 대 실시예 번호 16 참조).

한 실시양태에서, 상기 실시예 번호 12를 과립화하여 (롤러 압축을 통한 건식 과립화) 본 발명의 즉시-방출형 경구 제약 제제를 수득하였다. 과립화 후, 에조가빈 (순) 및 과립화된 즉시-방출형 경구 제약 제제의 용출 프로파일을 37℃에서 USP pH 1.2 완충제에서 결정하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 즉시-방출형 제제의 용출 프로파일은 즉시-방출형 의약품과 일치하였다.

한 실시양태에서, 본 발명의 즉시-방출형 경구 제약 제제는 약 5℃ 내지 약 50℃의 온도에서 유지될 때 약 1개월 내지 약 5년의 기간 동안 안정할 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 즉시-방출형 경구 제약 제제는 약 15℃ 내지 약 45℃의 온도에서 유지될 때 약 6개월 내지 약 4년의 기간 동안 안정할 것이다. 훨씬 보다 바람직하게는, 본 발명의 즉시-방출형 경구 제약 제제는 약 25℃ 내지 약 40℃의 온도에서 유지될 때 약 6개월 내지 약 3년의 기간 동안 안정할 것이다. 보다 바람직한 실시양태에서, 즉시-방출형 경구 제약 제제는 1년, 바람직하게는 2년과 같은 기간에 걸쳐 약 25℃ 내지 약 40℃의 온도에서 유지될 때 안정하다. 보다 바람직하게는, 즉시-방출형 경구 제약 제제는 3년 동안 안정하다.

본 발명의 제약 제제의 소아용 투여 적합성 연구

한 실시양태에서, 본 개시내용은 소아에서 뇌전증 및/또는 뇌전증성 발작 장애를 치료하는 데 유용한 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 즉시-방출형 경구 제약 제제에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 즉시-방출형 경구 제약 제제는 소아용 투여의 물리적 파라미터와 적합성이며 영유아용 젖병 및 소아용 비위 영양관에서 이용되는 통상적인 물질에 대한 활성 제약 성분의 무시할 만한 비특이적 결합을 갖는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 대표적인 즉시-방출형 경구 제약 제제에 대하여 하기 연구를 수행하였다.

본 발명의 대표적인 제약 제제의 입자 크기 분포

본 발명의 즉시-방출형 경구 제약 제제가 소아에게 경구 투여하기에 적합하도록 하기 위해, 즉시-방출형 경구 제약 제제의 입자 크기 분포는 일반적으로 전형적인 젖병 젖꼭지 구멍의 직경 (즉, > 500 μm)보다 직경이 더 작아야 하고 전형적인 소아용 비위 (NG) 영양관 (예를 들어, 사이즈 4 프렌치(French) (Fr) NG 소아용 영양관의 경우 1330 μm)의 내부 직경보다 직경이 더 작아야 한다.

따라서, 본 발명의 대표적인 즉시-방출형 경구 제약 제제, 즉 실시예 번호 12의 입자 크기 분포는 매스터사이저(Mastersizer) 3000 (말번 패널리티컬 리미티드(Malvern Panalytical Ltd.), 미국 매사추세츠주 웨스트버러)을 사용하여 레이저 광 산란에 의해 결정하였다. 10초의 배경 측정 시간, 30초의 샘플 측정 시간, 0.5 barg의 기압 및 60% 공급 속도를 연구에서 이용하였다. 이 연구의 결과는 하기에 표 6에 개시하였다:

<표 6>

결과가 입증한 바와 같이, 실시예 번호 12 샘플에서 입자의 10%는 13 마이크로미터보다 더 작았고; 동일한 샘플에서 입자의 50%는 42 마이크론 (즉, 중간 입자 크기)보다 더 작았고; 동일한 샘플에서 입자의 90%는 153 마이크로미터보다 더 작았다. 따라서, 실시예 번호 12의 입자는 일반적으로 전형적인 젖병 젖꼭지의 구멍을 통과하거나 소아용 비위 영양관을 통과하기에 충분히 작다.

본 발명의 대표적인 제약 제제의 비특이적 결합

본 발명의 대표적인 즉시-방출형 경구 제약 제제의 비특이적 결합을 평가하기 위해, 하기 평가를 수행하였다.

본 발명의 대표적인 즉시-방출형 제약 조성물, 즉 실시예 번호 12를 정제수 (1000 mL)로 희석하고, 15분 동안 초음파처리하고 0.45 μm 필터를 통해 여과하였다. 여액을 관련 물질 (유리, 폴리에테르 술폰, 폴리페닐술폰 또는 폴리프로필렌)로 제조된 병에 옮기고 1분 동안 손으로 진탕하였다. 이어서, 1 mL의 분취량을 회수하고 하기 표 7의 하기 HPLC 방법을 사용하여 (검량 곡선에 대해) 농도를 분석하였다:

<표 7>

상기 평가는 하기에 표 8에 나타낸 바와 같이, 영유아용 젖병 및 소아용 비위 영양관에서 이용되는 통상적인 물질에 대한 활성 제약 성분, 즉 에조가빈의 단지 무시할 만한 비특이적 결합을 입증하였다:

<표 8>

본 발명의 대표적인 즉시-방출형 경구 제약 제제 및 포티가®의 약동학적 비교.

에조가빈의 정제 제제인 포티가®는 성인 집단에서 사용하도록 표시 및 판매되었다. 그러나, 소아 신경과 전문의는 이용가능한 시간 동안 소아 집단에서 그의 승인된 적응증 외에서 포티가®를 사용하고 있었다 (예를 들어, 문헌 [Millichap et al.] 참조). 소아, 특히 어린 소아는 일반적으로 정제 또는 캡슐과 같은 성인용 고체 경구 투여 형태를 삼킬 수 없다는 것으로 인지된다. 전형적으로, 이어서 포티가®는 조제 약국으로 보내져, 거기서 분쇄되고 (예를 들어, 절구와 절구공이로) 적합한 액체 비히클에 고정 농도 (예를 들어, 5 mg/mL)로 현탁된다. 이어서 이 배합 형태의 에조가빈은 부피 기준으로 소아 환자에게 투여될 것이다 (예를 들어, 50 mg 용량의 경우, 10 mL의 5 mg/mL 현탁액을 투여할 것임). 이와 같이, 하기에 기재된 바와 같이, 래트 교차 약동학적 연구는 현탁되고 분쇄된 포티가®와 유사한 제제가 투여된 투여 군을 포함하도록 설계되었다.

시험 물품:

실시예 번호 12의 즉시-방출형 제제.

분쇄된 포티가® 정제 (이전 소아 임상 실시에서 포티가®의 배합을 모방하기 위해).

실험 동물:

수컷 스프라그-다우리(Sprague-Dawley) 래트, N = 6

투여

10 mg/kg의 시험 물품을 0.02% w/v 수성 (카복시메틸)셀룰로스(CMC) (영유아용 조제유와 점도-일치됨)에 현탁시키고 (1 mg/mL) 시험 동물에게 경구 위관영양법에 의해 투여하였다.

이 약동학적 연구의 결과는 하기 생체이용률 파라미터를 갖는 도 2에 제시되어 있으며, 여기서 "C_max"는 관찰된 최대 혈장 농도를 지칭하고, "AUC"는 혈장 농도 대 시간 곡선 아래 면적을 지칭하고, "AUC_0-last"는 시간 0에서 마지막 검출가능한 혈장 농도까지의 AUC를 지칭하고, "AUC_0-inf"는 시간 0에서 무한대까지의 AUC를 지칭한다.

결과는 본 발명의 대표적인 즉시-방출형 경구 제약 제제가 래트에게 경구 투여될 때 배합된 포티가®와 유사한 생체이용률을 나타낸다는 것을 입증한다.

본 발명의 제약 제제의 생체내 약동학적 연구

하기에 더 상세히 기재된 바와 같이, 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 즉시-방출형 경구 제약 제제에서 에조가빈의 약동학적 프로파일을 결정하기 위해 1상 임상 연구를 수행하였다. 특히, 건강한 성인 지원자에게 400 mg의 에조가빈을 포함하는 본 발명의 즉시-방출형 경구 제약 제제를 섭식 또는 금식 상태에서 단일 용량 (2.0 그램)으로 제공하고 에조가빈의 혈장 약동학을 결정하였다. 7일의 휴약 기간 후, 동일한 지원자에게 400 mg의 에조가빈을 포함하는 본 발명의 즉시-방출형 경구 제약 제제를 단일 용량 (2.0 그램)으로 다시 제공하였으나; 이전에 섭식 상태에서 즉시-방출형 경구 제약 제제를 받은 자원자들은 이제 금식 상태에서 이를 받고 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 에조가빈의 혈장 약동학을 다시 결정하였다. 본 연구를 위해 본 발명의 즉시-방출형 경구 제약 제제의 2.0 그램 용량을 1회용 향낭에 포장하였다.

1상 임상 연구를 위한 프로토콜

본 발명의 즉시-방출형 제제, 구체적으로 실시예 번호 12의 즉시-방출형 제제의 경구 투여 후 에조가빈의 약동학 (PK)에 대한 식품의 영향을 평가하기 위해 1상, 단일 센터, 개방-표지, 무작위화, 단일 용량, 2-방향 교차 임상 연구를 수행하였다. 제제의 안전성 및 내약성을 또한 평가하였다.

상기 연구는 총 대략 24명의 건강한 남성 및 여성 대상체를 포함하도록 설계되었다. 모든 포함 기준을 충족하고 제외 기준이 없는 대상체는 연구에 참여할 자격이 있었다.

각각의 대상체는 참조 치료로 간주된, 금식 상태 하에 실시예 번호 12의 즉시-방출형 제제의 단일 용량 (이하 "치료 A"로 칭함), 및 시험 처리로 간주된, 섭식 상태 하에 실시예 번호 12의 즉시-방출형 제제의 단일 용량 (이하 "치료 B"로 칭함)을 둘 다 받았다. 대상체는 2 가지 치료 순서 중 1 가지에 동등하게 무작위화되었다: 치료 순서당 12명의 대상체로, 치료 A에 이어서 치료 B인 치료 순서 1, 또는 치료 B에 이어서 치료 A인 치료 순서 2.

스크리닝 방문 후, 적격 대상체는 클리닉 치료 기간 (-1일 및 6일차)에 2회의 클리닉내 치료 기간 동안 클리닉으로 복귀하였고, 그 각각은 용량 사이에 7일의 휴약 기간에 의해 분리되었다.

각각의 대상체의 경우 연구는 다음으로 이루어졌다:

1. 최대 28일의 적격성 스크리닝 기간.

2. 각각 치료 A 또는 치료 B의 투여를 포함하는 2 가지 치료 기간.

3. 각각의 기간에서 투여 전부터 연구 약물 투여 후 최대 48시간까지 PK 목적을 위한 안전성 평가, 혈액, 및 타액 샘플링.

4. 각각의 기간에서 48시간 PK 샘플의 수집 후 퇴원.

5. 기간 2로부터 퇴원 후 7일 (+/- 3일)에 추적 방문.

각각의 연구 기간 동안, 대상체는 하기 2가지 치료 중 1가지를 받았다.

치료 A: 금식 상태 하에 400 mg의 에조가빈 (실시예 번호 12의 제제의 1개의 2.0 g 향낭으로서)의 단일 용량.

치료 B: 섭식 상태 하에 400 mg의 에조가빈 (실시예 번호 12의 제제의 1개의 2.0 g 향낭으로서)의 단일 용량.

400 mg의 에조가빈의 단일 용량은 2.0 g 향낭을 열고 내용물을 8 oz의 물에 분산시켜 경구 투여하였고, 이는 이어서 섭식 상태 (아침 식사 직후) 또는 금식 상태 (아침 식사 2시간 전)에서 대상체에 의해 섭취되었다.

총 24명의 대상체를, 하기에 나타낸 바와 같이 2가지 치료 순서 (순서 1 또는 순서 2) 중 1가지로 무작위화하였으며 여기서 N은 대상체의 수이고 PK는 약동학이다:

에조가빈에 대한 PK 평가를 위한 정맥혈 샘플을 실시예 번호 12의 제제의 각각의 투여 전 및 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8, 12, 24, 및 48시간에 대상체로부터 수집하였다. 에조가빈에 대한 혈장 생물학적 분석은 검증된 액체 크로마토그래피/텐덤 질량 분석 (LC/MS-MS) 방법을 사용하여 수행하였다.

PK 데이터 세트는 21명의 평가가능한 대상체를 포함하였다.

1상 임상 연구의 결과

1상 임상 연구의 결과를 하기에 표 9에 나타냈으며, 여기서 h는 시간이고, L은 리터이고, F는 생체이용률 (투여된 용량의 전신 이용가능성)이고, CV는 변동 계수이고, N은 대상체의 수이고, SD는 표준 편차이고, C_max는 최대 관측 농도이고, T_max는 최대 관측 농도의 시간이고, 이것이 1개 초과의 시점에서 발생하는 경우, T_max는 이 값을 갖는 첫 번째 시점으로 정의됨), AUC_0-t는 시간 0에서 마지막으로 정량화가능한 농도가 관찰된 시간까지의 농도-시간 곡선 아래 면적이며, AUC_0-inf는 무한대로 외삽된 농도-시간 곡선 아래 면적이며, T½은 최종 제거 반감기이고, V_z/F는 최종 제거 단계 동안의 겉보기 부피 분포이고, CL/F는 용량/AUC_0-inf로서 계산된, 겉보기 총 혈장 청소율이다.

<표 9>

약동학적 결론

섭식 조건 (즉, 지방으로부터 오는 식사의 총 칼로리 함량의 대략 50 퍼센트를 갖는 고지방 식사) 하에 에조가빈의 단일 400 mg 용량 (실시예 번호 12의 제제의 2.0 g으로서)의 투여가 금식 상태와 비교하여 에조가빈 피크 혈장 농도를 약간 감소시키고 지연시켰으나 전신 노출의 정도에는 유의한 영향을 미치지 않았다. 따라서, 실시예 번호 12의 제제의 단일 용량 투여 후 식품의 투여가 에조가빈의 흡수율에 통계적으로 유의한 영향을 나타냄에 따라 식품 효과의 결여가 완전히 확인되지는 않긴 하였지만, 에조가빈의 전신 노출은 도 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 즉시-방출형 제제, 구체적으로 실시예 번호 12의 즉시-방출형 제제를 금식 또는 섭식 상태에서 경구 투여하는 경우 유의하게 영향을 받지 않았다.

게다가, 결과는 400 mg의 단일 용량의 에조가빈 (실시예 번호 12의 제제의 2.0 g으로서)의 경구 투여 후, 금식 상태에서 투여했을 때보다 고지방 식사와 함께 투여했을 때 에조가빈의 중앙값 T_max가 1시간 지연되었음을 나타냈다. 그러나, 실시예 번호 12의 제제에서 에조가빈은 어느 상태에서든 경구 투여될 때 충분히 생체이용가능하였다 (에조가빈은 섭식 및 금식 상태 하에 각각 658 L 및 754 L의 V_z/F로 체내에 널리 분포되었고, 제거 반감기 (T_1/2)는 에조가빈의 경우 7시간 내지 9시간 이었다).

따라서, 본 발명의 즉시-방출형 제제, 구체적으로 실시예 번호 12의 즉시-방출형 제제는 대상체, 바람직하게는 소아에서 뇌전증 및/또는 뇌전증성 발작 장애, 특히 KCNQ2-관련 신생아 발달성 및 뇌전증성 뇌병증 (KCNQ2-DEE)의 치료에서 금식 상태 또는 섭식 상태에서 경구 투여될 때 치료 효과를 제공할 것이다.

* * * * *

본 명세서에서 언급된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 간행물, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 간행물은 본 발명의 설명과 모순되지 않는 범위에서 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 2019년 12월 2일에 출원된 미국 가출원 번호 62/942,579는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

전술한 발명이 이해를 용이하게 하기 위해 다소 상세히 설명되었긴 하지만, 특정 변경 및 수정이 첨부된 청구범위의 범위 내에서 실시될 수 있음이 명백할 것이다. 따라서, 기재된 실시양태는 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로 간주되어야 하며, 본 발명은 본원에 제공된 세부사항으로 제한되는 것이 아니라, 첨부된 청구범위의 범위 및 균등물 내에서 수정될 수 있다.

Claims

치료 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 즉시-방출형 경구 제약 제제.
제1항에 있어서, 2종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 즉시-방출형 경구 제약 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 제약상 허용되는 부형제가 약 0.01% w/w 내지 약 99% w/w의 농도로 존재하는 것인 즉시-방출형 경구 제약 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 에조가빈이 약 1% w/w 내지 약 30% w/w의 농도로 존재하는 것인 즉시-방출형 경구 제약 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 즉시-방출형 경구 제약 제제의, 약 20% w/w 농도의 에조가빈; 약 5.0% w/w 농도의 HPMC; 약 20% w/w 농도의 전분; 약 45% w/w 농도의 MCC; 약 0.01% w/w 농도의 부틸화 히드록시톨루엔; 및 약 10.0% w/w 농도의 크로스프로비돈을 포함하는 즉시-방출형 경구 제약 제제.
뇌전증 및/또는 뇌전증성 발작 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 즉시-방출형 경구 제약 제제를 경구 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 뇌전증 및/또는 뇌전증성 발작 장애를 치료하는 방법.
제6항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
제6항 또는 제7항에 있어서, 인간이 소아인 방법.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌전증 및/또는 뇌전증성 발작 장애가 KCNQ2-관련 신생아 발달성 및 뇌전증성 뇌병증인 방법.
제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 즉시-방출형 경구 제약 제제가 2종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것인 방법.
제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 제약상 허용되는 부형제가 약 0.01% w/w 내지 약 99% w/w의 농도로 존재하는 것인 방법.
제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 에조가빈이 약 1% w/w 내지 약 30% w/w의 농도로 존재하는 것인 방법.
제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 즉시-방출형 경구 제약 제제가 즉시-방출형 경구 제약 제제의, 약 20% w/w 농도의 에조가빈; 약 5.0% w/w 농도의 HPMC; 약 20% w/w 농도의 전분; 약 45% w/w 농도의 MCC; 약 0.01% w/w 농도의 부틸화 히드록시톨루엔; 및 약 10.0% w/w 농도의 크로스프로비돈을 포함하는 것인 방법.
치료 유효량의 에조가빈 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 즉시-방출형 경구 제약 제제를 제조하는 방법.
제14항에 있어서, 즉시-방출형 경구 제약 제제가 치료 유효량의 에조가빈 및 2종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것인 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서, 각각의 제약상 허용되는 부형제가 약 0.01% w/w 내지 약 99% w/w의 농도로 존재하는 것인 방법.
제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 에조가빈이 약 1% w/w 내지 약 30% w/w의 농도로 존재하는 것인 방법.
제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 즉시-방출형 제제가 즉시-방출형 경구 제약 제제의, 약 20% w/w 농도의 에조가빈; 약 5.0% w/w 농도의 HPMC; 약 20% w/w 농도의 전분; 약 45% w/w 농도의 MCC; 약 0.01% w/w 농도의 부틸화 히드록시톨루엔; 및 약 10.0% w/w 농도의 크로스프로비돈을 포함하는 것인 방법.