CN114760990A - 钾通道开放剂埃佐加滨的儿科即释制剂 - Google Patents
钾通道开放剂埃佐加滨的儿科即释制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114760990A CN114760990A CN202080083899.1A CN202080083899A CN114760990A CN 114760990 A CN114760990 A CN 114760990A CN 202080083899 A CN202080083899 A CN 202080083899A CN 114760990 A CN114760990 A CN 114760990A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- immediate release
- oral pharmaceutical
- release oral
- pharmaceutical formulation
- concentration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 title claims abstract description 193
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 title description 4
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 171
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 91
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 31
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 35
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 34
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 34
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 32
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 32
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 27
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 25
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 25
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 22
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 22
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 22
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 claims description 15
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 claims description 14
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 39
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 31
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 27
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 26
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 26
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 26
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 26
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960003312 retigabine Drugs 0.000 description 21
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 18
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 17
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 11
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 9
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- -1 dextrates Polymers 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 208000013257 developmental and epileptic encephalopathy Diseases 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 201000007547 Dravet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- 108010006746 KCNQ2 Potassium Channel Proteins 0.000 description 2
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 2
- 208000036572 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 2
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010073677 Severe myoclonic epilepsy of infancy Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 2
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 2
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 2
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 2
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 2
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 2
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 2
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 201000005070 reflex epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC(O)=C21 VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010052075 Acquired epileptic aphasia Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009575 Angelman syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 208000013576 CDKL5 disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 235000013913 Ceratonia Nutrition 0.000 description 1
- 241001060815 Ceratonia Species 0.000 description 1
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 1
- 201000001913 Childhood absence epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000001654 Drug Resistant Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016132 Epilepsy with myoclonic absences Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002091 Febrile Seizures Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000009010 Frontal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 208000007686 GLUT1 deficiency syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003078 Generalized Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 108700006771 Glut1 Deficiency Syndrome Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000017605 Hodgkin disease nodular sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101001072243 Homo sapiens Protocadherin-19 Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010021750 Infantile Spasms Diseases 0.000 description 1
- 208000035899 Infantile spasms syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000006347 Intellectual Disability Diseases 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- 201000008189 Juvenile absence epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 206010071082 Juvenile myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000005870 Lafora disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005802 Landau-Kleffner Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 229920000491 Polyphenylsulfone Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 102100034354 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000033063 Progressive myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 102100036389 Protocadherin-19 Human genes 0.000 description 1
- 229920001131 Pulp (paper) Polymers 0.000 description 1
- 206010071141 Rasmussen encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004160 Rasmussen subacute encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040829 Skin discolouration Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000023944 Sudden Unexpected Death in Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 206010063894 Sudden unexplained death in epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 102000003734 Voltage-Gated Potassium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000013 Voltage-Gated Potassium Channels Proteins 0.000 description 1
- 201000006791 West syndrome Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000020194 almond milk Nutrition 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010407 ammonium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000728 ammonium alginate Substances 0.000 description 1
- KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N ammonium alginate Chemical compound [NH4+].[NH4+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 235000008452 baby food Nutrition 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940043431 ceratonia Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000008133 cognitive development Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000015134 congenital hypothalamic hamartoma syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000020247 cow milk Nutrition 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000013691 developmental and epileptic encephalopathy, 7 Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 238000000537 electroencephalography Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001787 epileptiform Effects 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 206010016284 febrile convulsion Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960003667 flupirtine Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001993 idiopathic generalized epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000034287 idiopathic generalized susceptibility to 7 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- XTAZYLNFDRKIHJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dioctyloctan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN(CCCCCCCC)CCCCCCCC XTAZYLNFDRKIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 235000020257 nut milk Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000013667 paroxysmal dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000003040 photosensitive epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960000540 polacrilin potassium Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920012287 polyphenylene sulfone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M potassium;1,2-bis(ethenyl)benzene;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [K+].CC(=C)C([O-])=O.C=CC1=CC=CC=C1C=C WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 201000001204 progressive myoclonus epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000011962 puddings Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000036390 resting membrane potential Effects 0.000 description 1
- 239000000790 retinal pigment Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 230000037370 skin discoloration Effects 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 235000021058 soft food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013322 soy milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229940044609 sulfur dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010269 sulphur dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本申请中公开了即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,用于治疗哺乳动物,优选人,更优选儿童的癫痫和/或癫痫发作病症。还公开了使用和制备该即释口服药物制剂的方法。
Description
发明领域
本公开涉及用于向哺乳动物,优选人,更优选儿童经口施用的即释药物制剂,其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的钾通道开放剂埃佐加滨(ezogabine)。特别地,本公开涉及这类即释口服药物制剂,其用于治疗儿童癫痫和/或癫痫发作病症,特别用于治疗KCNQ2相关新生儿发育性和癫痫性脑病(KCNQ2-DEE)。
发明背景
KCNQ2相关新生儿发育性和癫痫性脑病(KCNQ2-DEE),另称作EIEE7,为一种罕见且严重的婴儿和儿童神经发育障碍,其具有严重的癫痫发作负担和严重的发育障碍。KCNQ2-DEE的独特特征在于在生命的第一周内出现多次每日难治性癫痫发作,并伴有明显的强直成分和自主神经症状。癫痫发作通常伴有阵挛性抽搐或复杂的运动行为。该疾病发作时的脑电图(EEG)显示爆发性抑制模式,后来演变为多灶性癫痫样活动。患有KCNQ2-DEE的婴儿通常会出现严重的智力残疾,伴有轴向张力减退,并伴有肢体痉挛状态。癫痫发作癫痫地会随着年龄的增长而减少,患者通常在3至5岁时不再癫痫发作或经历更轻微的癫痫发作负担;然而,此后癫痫发作可能会再次成簇发作。智力残疾和其他并发病不会随着年龄的增长而逆转或改善,且患者通常需要终身护理。患者通常不会说话,并且一些儿童也可能有自闭症特征。已经观察到与癫痫发作相关的心动过缓和氧饱和度降低伴发绀,并被认为它们是促成这些儿童发生癫痫意外猝死或SUDEP的显著风险的原因。KCNQ2-DEE非常罕见,约占出生后的前三个月内发病的癫痫性脑病患者的10%;然而,KCNQ2-DEE的发病率为约2.8/100,000活新生儿,这大约是早期婴儿癫痫性脑病最常见的遗传类型Dravet综合征的新生儿的一半。
埃佐加滨(也称作瑞替加滨)为已知的神经元KCNQ(Kv7)钾通道开放剂并且具有如下结构:
且具有2-氨基-4-(4-氟苄氨基)-1-乙氧基羰基氨基苯的化学名。埃佐加滨、其制备及其作为抗癫痫药的应用公开在美国专利No.5,384,330中。
埃佐加滨在1980年代后期首次被鉴定为镇痛化合物氟吡汀的类似物。埃佐加滨在设计使用一组啮齿动物癫痫模型鉴定新型抗惊厥药物的研究中展示了广谱活性(参见Kupferberg,H.,Epilepsia(1989),30(增刊1):S51-S56)。埃佐加滨于2011年被批准用于不完全性癫痫发作,并由GlaxoSmithKline作为包衣即释片(/TrobaltTM)上市销售,用于辅助治疗18岁及更大年龄患者的病灶性癫痫发作,但在与皮肤褪色、唇、指甲和视网膜色素改变有关的黑框警告之后,出于商业原因,该产品在2017年从市场上撤出。这些变色情况似乎与长期使用后形成发色埃佐加滨二聚体有关(Prescott,J.S.和Evans,C.A.,"Pigmentary abnormalities(discoloration)associated with ezogabine/retigabinetreatment:nonclinical aspects",Poster 2.324presented at the 68th AnnualMeeting of the American Epilepsy Society(AES),Seattle,Washington,U.S.A.,2014年12月5-9日)。
尽管上述片剂超说明书用于KCNQ2-DEE儿科人群中(参见Millichap,J.J.等人,Neurol.Genet.,2016年10月,2:1-5),但是没有上市销售儿科制剂。
尽管在治疗儿童KCNQ2-DEE方面取得了重大进展,但对用于治疗儿童KCNQ2-DEE的埃佐加滨的改进制剂仍存在重大需求。
发明概述
在一些实施方案中,本公开涉及用于向哺乳动物,优选人,更优选儿童经口施用的即释药物制剂,其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的钾通道开放剂埃佐加滨。在一个实施方案中,本公开涉及这类即释制剂,其用于治疗儿童的癫痫和/或癫痫发作病症,特别用于治疗KCNQ2相关新生儿发育性和癫痫性脑病(KCNQ2-DEE)。
在一个实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的埃佐加滨,其中该制剂能够灵活的基于体重给药,而不需要在口服用于哺乳动物,优选人,更优选儿童之前临时混合制剂。
在另一个实施方案中,本公开涉及治疗哺乳动物,优选人,更优选儿童的癫痫和/或癫痫发作病症的方法,特别涉及治疗儿童的KCNQ2相关新生儿发育性和癫痫性脑病(KCNQ2-DEE)的方法,其中该方法包括向有此需要的儿童施用治疗有效量的本申请中公开的即释口服药物制剂。
在另一个实施方案中,本公开涉及制备即释口服药物制剂的方法,该药物制剂包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的埃佐加滨。
附图简述
下列附图构成本说明书的一部分并被包括在内以进一步说明本发明的某些实施方案。通过参考这些附图中的一个或多个并结合本申请中提供的具体实施方案的详细描述,可以更好地理解本发明。
图1提供了本发明的即释口服药物制剂(实施例#12)的溶出曲线。
图2提供了大鼠口服本发明的即释口服药物制剂(实施例#12)和粉碎的Potiga(粉末状埃佐加滨片剂)后埃佐加滨的血浆浓度。
图3提供了在禁食或进食条件下口服单次400mg剂量的埃佐加滨(作为2.0g本发明的即释口服药物制剂(实施例#12))后作为时间函数的埃佐加滨血浆浓度。
发明详述
本公开涉及即释口服药物制剂,其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的埃佐加滨,其中该即释口服药物制剂能够灵活的基于体重给药,而不需要在口服用于哺乳动物,优选人,更优选儿童之前临时混合制剂。
在以下公开中,阐述了某些特定细节以便提供对不同实施方案的全面理解。然而,本领域技术人员会理解,可以在没有这些细节的情况下实施本申请中所述的方法和用途。在其他情况下,没有详细示出或描述众所周知的结构以避免不必要地使所述实施方案的描述模糊。除非上下文另有要求,否则在随后的说明书和权利要求书中,“包含”一词及其变化形式,例如“含有”和“包括”应以开放式、包含式的意义解释,即“包括,但不限于”。此外,本申请中提供的标题仅为方便起见,并不解释要求保护的发明的范围或含义。
在整个本说明书中对“一个实施方案”或“一种实施方案”的提及意指所描述的与该实施方案有关的特定特征、结构或特性被包括在至少一个实施方案中。因此,在整个本说明书的不同位置方出现的短语“在一种实施方案中”或“在一个实施方案中”不一定都指同一实施方案。此外,特定特征、结构或特性可以在一个或多个实施方案中以任意适合的方式组合。此外,如在本说明书和所附权利要求中使用的,单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数指示物,另有明确规定的除外。还应注意,除非内容另有明确规定,否则术语“或”通常以其包括“和/或”的含义使用。此外,本申请中使用的术语“约”是指所述值的±20%,并且在更具体的实施方案中是指所述值的±10%、±5%、±2%和±1%。
定义
除非在说明书中另有定义,否则下列术语和短语应具有以下含义:
本申请中所用的“API”或“活性药物成分”是指埃佐加滨。
本申请中所用的“即释”是指向有此需要的患者经口施用时迅速崩解并溶解以释放活性药物成分(API)的药物制剂。经由适当的药学上可接受的赋形剂,该赋形剂不在适当程度延长API释放和/或吸收的速率,可以提供即释。
表述“%w/w”是指与考量的组合物的总重相比的重量百分比。
表述“%w/v”是指溶质在指定体积的溶剂中的重量。例如,50%w/v的HPMC为在100mL溶剂中50克的HPMC。
“哺乳动物”包括人和驯养动物,例如实验室动物和家庭宠物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马和家兔)和非驯养动物,例如野生动物等。在一些实施方案中,哺乳动物为人,优选是儿童。
本申请中所用的“儿童”是指出生到约12岁年龄的具有约2kg至约20kg体重的人类儿童,并且包括小于1个月的人类儿童(“新生儿”)、1个月到24个月的人类儿童(“婴儿”)以及2岁至12岁的人类儿童(“儿童”)。
药学上可接受的赋形剂
在一些实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中,术语“药学上可接受的赋形剂”或“赋形剂”包括,但不限于任何与本申请中公开的埃佐加滨组合的非活性材料以产生经口施用于有此需要的哺乳动物,优选人,更优选婴儿或儿童的即释口服药物制剂。预期术语“药学上可接受的赋形剂”包括,但不限于粘合剂、填充剂、抗氧化剂、淀粉、吸附剂、悬浮剂、溶出促进剂、稀释剂、防粘剂、包衣剂和崩解剂,它们已被监管机构例如,但不限于美国食品与药品监督管理局(UnitedStates Food and Drug Administration)、欧洲药品局(European Medicines Agency)或加拿大健康管理局(Health Canada)批准用于口服药理学活性成分的制剂中是可以接受的,和/或被认为是公认为安全的材料(GRAS材料),和/或被列示在美国食品与药品监督管理局公布的非活性成分指南(Inactive Ingredients Guide)中。“药学上可接受的赋形剂”还可以包含Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Fox,第21版,2005中列出的可接受的赋形剂。
在某些实施方案中,本公开涉及在最终制剂中适用作粘合剂的药学上可接受的赋形剂。作为用于本申请中公开的即释口服药物制剂的药学上可接受的赋形剂的示例性粘合剂包括,但不限于阿拉伯树胶、琼脂、藻酸、碳酸钙、乳酸钙、卡波姆、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、醋酸邻苯二甲酸纤维素、角豆胶(ceratonia)、脱乙酰壳多糖、共聚维酮、棉籽油、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、乙基纤维素、明胶、山萮酸甘油酯、瓜尔豆胶、I型氢化植物油、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙甲纤维素、菊粉、乳糖、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、麦芽糖、甲基纤维素、微晶纤维素、果胶、泊洛沙姆、聚卡波非、聚葡萄糖、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、藻酸钠、淀粉、预凝胶化淀粉、硬脂酸、蔗糖、向日葵油、三辛精、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和玉米醇溶蛋白。
在某些实施方案中,本公开涉及在最终制剂中适用作填充剂的药学上可接受的赋形剂。作为用于本申请中公开的即释口服药物制剂的药学上可接受的赋形剂的示例性填充剂包括,但不限于藻酸铵、碳酸钙、乳酸钙、磷酸钙、硅酸钙、硫酸钙、纤维素、纤维素-硅化微晶、醋酸纤维素、可压缩糖、糖果糖、玉米淀粉和预凝胶化淀粉、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、赤藓醇、乙基纤维素、果糖、富马酸、棕榈硬脂酸甘油酯、吸入乳糖、异麦芽酮糖醇、高岭土、拉替克醇、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露糖醇、中链甘油三酯、微晶纤维素、聚葡萄糖、聚甲基丙烯酸酯、西甲硅油、藻酸钠、氯化钠、山梨醇、淀粉、预凝胶化淀粉、淀粉-灭菌玉米、蔗糖、糖球、磺丁基醚β-环糊精、滑石粉、黄蓍胶、海藻糖和木糖醇。
在某些实施方案中,本公开涉及在最终制剂中适用作抗氧化剂的药学上可接受的赋形剂。作为用于本申请中公开的即释口服药物制剂的药学上可接受的赋形剂的示例性抗氧化剂包括,但不限于α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、二氧化碳、螯合剂、柠檬酸一水合物、异抗坏血酸、油酸乙酯、富马酸、苹果酸、甲硫氨酸、单硫代甘油、磷酸、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、酒石酸、麝香草酚、生育酚、维生素E和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
在某些实施方案中,本公开涉及在最终制剂中适用作崩解剂的药学上可接受的赋形剂。作为用于本申请中公开的即释口服药物制剂的药学上可接受的赋形剂的示例性崩解剂包括,但不限于藻酸、藻酸钙、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、纤维素、脱乙酰壳多糖、胶体二氧化硅、玉米淀粉和预凝胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、多库酯钠、甘氨酸、瓜尔胶、羟丙基纤维素、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林钾、聚维酮、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉和预凝胶化淀粉。
在本发明的一些实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和如下所述的下列药学上可接受的赋形剂的一种或多种:
在一个实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含埃佐加滨和作为药学上可接受的赋形剂的淀粉,优选地,其中淀粉为Starch其为部分预凝胶化的玉米淀粉。Starch在单一产品中组合了几种特性:粘合剂、崩解剂、填充剂和助流剂,同时具有润滑剂特性,并且可用于固体口服和剂剂量形式的多种加工方法,包括直接压制、湿法制粒、干法制粒/滚压和包封。
片剂和胶囊稀释剂(至多90%);
片剂和胶囊崩解剂(3–25%(典型地15%));
片剂粘合剂(3–20%(典型地15%));以及
防粘剂(3–10%)。
在另一个实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含埃佐加滨和作为药学上可接受的赋形剂的微晶纤维素。微晶纤维素(MCC)是指精制木浆,并且在食品生产中用作组织形成剂、抗结块剂、脂肪替代品、乳化剂、增量剂和膨胀剂。最常见的形式用于维生素补充剂或片剂。MCC还用于噬菌斑测定法以计数病毒,作为羧甲基纤维素的替代品。
众所周知,微晶纤维素为用于下列应用的药学上可接受的赋形剂(使用典型重量(%w/w)):
吸附剂(20–90%);
防粘剂(5–20%);
胶囊粘合剂/稀释剂(20–90%);
片剂崩解剂(5–15%);以及
片剂粘合剂/稀释剂(20–90%).
在另一个实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含埃佐加滨和作为药学上可接受的赋形剂的聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮(PVP),也称作聚维酮(polyvidone)或聚维酮(povidone),为由单体N-乙烯吡咯烷酮制成的水溶性聚合物。其在许多药物片剂中用作粘合剂;口服摄取时它简单地通过身体。
众所周知,聚乙烯吡咯胺酮为用于下列应用的药学上可接受的赋形剂(使用典型重量(%w/w)):
载体(10–25%);
包衣剂(0.5–5%);
崩解剂(5–15%)
溶出促进剂(5%);
悬浮剂(<5%);以及
片剂粘合剂(0.5–5%),
在另一个实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含埃佐加滨和作为药学上可接受的赋形剂的羟丙基甲基纤维素。羟丙基甲基纤维素(HPMC),也称作羟丙甲纤维素,为半合成的惰性粘弹性聚合物,其例如,用作滴眼液以及口服药物制剂以及其他商业产品中的赋形剂和受控递送的成分。
众所周知,羟丙基甲基纤维素为用于下列应用的药学上可接受的赋形剂(使用典型重量(%w/w)):
生物黏附材料(<5%);
包衣剂(<5%);
控释剂(10–80%);
分散剂(0.25–5%);
延长释放剂(10–80%);
成膜剂(2–20%);
起泡剂(<1%);
制粒助剂(2–5%);
黏膜黏附剂(0.1%);
释放调节剂(10–80%);
增溶剂(<1%);
稳定剂(<5%);
悬浮剂(<5%);
持续释放剂(10–80%);
片剂粘合剂(2–5%);以及
增粘剂(0.45–1%)。
在一个实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含埃佐加滨和作为药学上可接受的赋形剂的丁羟甲苯。丁羟甲苯(BHT),也称作二丁基羟基甲苯或2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚,为亲脂性有机化合物,化学上为苯酚的衍生物,因其抗氧化特性而适用。
在一个实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含埃佐加滨和作为药学上可接受的赋形剂的交聚维酮。交聚维酮,优选Polyplasdone用作药物中的固体口服剂型的崩解剂和溶出剂,且甚至有效有用难溶性剂型。崩解剂为片剂制备中使用的药学上可接受的赋形剂,其使得片剂在与湿气接触时崩解并且释放其活性药物成分。
在某些实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,其选自淀粉、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、丁羟甲苯和交聚维酮。
在某些实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和两种或更多种药学上可接受的赋形剂,其选自淀粉、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、丁羟甲苯和交聚维酮。
在某些实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和三种或更多种药学上可接受的赋形剂,其选自淀粉、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、丁羟甲苯和交聚维酮。
在某些实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和四种或更多种药学上可接受的赋形剂,其选自淀粉、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、丁羟甲苯和交聚维酮。
在某些实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和药学上可接受的赋形剂,其选自淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、丁羟甲苯和/或交聚维酮。
在某些实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,其中每种药学上可接受的赋形剂的存在浓度为约0.01%w/w至约99%w/w。
在某些实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,其选自淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丁羟甲苯和/或交聚维酮,其中每种药学上可接受的赋形剂的存在浓度为约0.01%w/w至约99%w/w。
在某些实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,其选自淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丁羟甲苯和/或交聚维酮,其中淀粉的存在浓度为约5.0%w/w至约90%w/w;微晶纤维素的存在浓度为约5.0%w/w至约90%w/w;羟丙基甲基纤维素的存在浓度为约0.1%w/w至约80%w/w;丁羟甲苯的存在浓度为约0.001%w/w至约2.0%w/w;聚乙烯吡咯烷酮的存在浓度为约0.1%w/w至约25%w/w;且交聚维酮的存在浓度为约1.0%w/w至约10%w/w。
在某些实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,其选自淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、丁羟甲苯和交聚维酮,其中淀粉的存在浓度为约5.0%w/w至约90%w/w;微晶纤维素的存在浓度为约5.0%w/w至约90%w/w;羟丙基甲基纤维素的存在浓度为约0.1%w/w至约80%w/w;丁羟甲苯的存在浓度为约0.001%w/w至约2.0%w/w;且交聚维酮的存在浓度为约1.0%w/w至约10%w/w。
在本发明的一些实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,其选自淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、丁羟甲苯和交聚维酮,其中淀粉的存在浓度为约20.0%w/w至约90%w/w;微晶纤维素的存在浓度为约15.0%w/w至约45%w/w;羟丙基甲基纤维素的存在浓度为约5.0%w/w至约20%w/w;丁羟甲苯的存在浓度为约0.01%w/w至约0.10%w/w;且交聚维酮的存在浓度为约1.0%w/w至约10%w/w。
在本发明的一些实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,其选自淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、丁羟甲苯和交聚维酮,其中淀粉的存在浓度为约20.0%w/w;微晶纤维素的存在浓度为约45%w/w;羟丙基甲基纤维素的存在浓度为约5.0%w/w;丁羟甲苯的存在浓度为约0.01%w/w;且交聚维酮的存在浓度为约10%w/w。
本发明药物制剂的给药范围
在一些实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,用于治疗儿童癫痫和/或癫痫发作病症,特别用于治疗KCNQ2相关新生儿发育性和癫痫性脑病(KCNQ2-DEE),其中该即释口服药物制剂能够灵活地基于体重给药,而不需要临时混合活性药剂。
“基于体重给药”是指用与受试者体重成正比的药物剂量对受试者给药的实践。这与相反,固定强度给药中对受试者以不依赖于其体重的方式给药。基于体重给药方案的一个实例为“每天两次每千克体重服用3毫克药物”,而固定强度给药的一个实例为“每天两次服用250毫克药物”。基于体重给药在儿科环境中特别常见,因为与成人相比时,儿科受试者(即,儿童)的体重范围通常更大。
在一些实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,其中将该即释口服药物制剂经口施用于哺乳动物,优选人,更优选儿童,每日1次(qd),即每24小时1次剂量。
在一些实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,其中将该即释口服药物制剂经口施用于哺乳动物,优选人,更优选儿童,每日2次(bid),即每24小时2次剂量。
在一些实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,其中将该即释口服药物制剂经口施用于哺乳动物,优选人,更优选儿童,每日3次(tid),即每24小时3次剂量。
在一些实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,其中将该即释口服药物制剂经口施用于哺乳动物,优选人,更优选儿童,每日4次(qid),即每24小时4次剂量。
在一些实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,其中埃佐加滨的治疗有效量为约1毫克/千克/剂量和7毫克/千克/剂量。
在某些实施方案中,作为每24小时1次剂量经口施用于哺乳动物,优选人,更优选儿童的本申请中公开的即释口服药物制剂中埃佐加滨的治疗有效量为约1毫克/千克/天至约7毫克/千克/天。
在某些实施方案中,作为每24小时2次剂量经口施用于哺乳动物,优选人,更优选儿童的本申请中公开的即释口服药物制剂中埃佐加滨的治疗有效量为约2毫克/千克/天至约14毫克/千克/天。
在某些实施方案中,作为每24小时3次剂量经口施用于哺乳动物,优选人,更优选儿童的本申请中公开的即释口服药物制剂中埃佐加滨的治疗有效量为约3毫克/千克/天至约21毫克/千克/天。
在某些实施方案中,作为每24小时4次剂量经口施用于哺乳动物,优选人,更优选儿童的本申请中公开的即释口服药物制剂中埃佐加滨的治疗有效量为约4毫克/千克/天至约28毫克/千克/天。
在一些实施方案中,本公开涉及如本申请中公开的个体即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,其中该个体即释口服药物制剂提供了期望的每日剂量的治疗有效量的埃佐加滨。
在一些实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,其中埃佐加滨的存在浓度为约1%w/w至约30%w/w。
在一些实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,其中埃佐加滨的存在浓度为约5%w/w至约20%w/w。
在一些实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,其中埃佐加滨的存在浓度为约10%w/w至约20%w/w。
在一些实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,其中埃佐加滨的存在浓度为约20%w/w。
为了涵盖本申请中公开的即释口服药物制剂的所有个体剂量,其中埃佐加滨的存在浓度为约20%w/w,在约4mg(针对4kg婴儿1mg/kg剂量的即释口服药物制剂)至约140mg(针对20千克儿童17mg/kg剂量的即释口服药物制剂)的范围内,制备了本申请中公开的即释口服药物制剂的个体剂量的以下实施方案并将其填充到适当的容器,例如HPMC粉末胶囊或小药囊中:
15mg的本发明的即释口服药物制剂(包含3mg埃佐加滨(20%w/w));
60mg的本发明的即释口服药物制剂(包含12mg埃佐加滨(20%w/w));以及
160mg的本发明的即释口服药物制剂(包含32mg埃佐加滨(20%w/w))。
本发明的即释口服药物制剂的这些剂量在单独服用(例如15mg剂量的本发明的即释口服药物制剂,其包含3mg的埃佐加滨,每日1次、2次、3次或4次)或组合服用(例如作为一天第一次剂量的15mg剂量的本发明的即释口服药物制剂和作为一天第二次剂量的60mg的本发明的即释口服药物制剂等)时,可以有效地提供治疗有效量的埃佐加滨,其范围在1毫克/千克/剂量至7毫克/千克/剂量。例如,且不想限制于本公开的范围,如果以3毫克/千克/天3次剂量对10千克儿童给予治疗有效量的埃佐加滨,该儿童每24小时将接受30mg的埃佐加滨(以10毫克/千克/剂量)。如果本发明的即释口服药物制剂的每个剂量包含20%w/w的埃佐加滨,则该儿童每天将需要接受150mg的本发明的即释口服药物制剂(每个剂量为50mg的即释口服药物制剂),以便接受3毫克/千克/天的埃佐加滨。
在一些实施方案中,本公开涉及通过将必要数量的个体剂量移入婴儿/儿童食品,例如但不限于母乳、婴儿配方食品、牛奶、豆奶、杏仁奶、坚果奶、果汁或软食(例如,苹果酱、布丁、酸奶、泥状食品),搅拌均匀,并且将该婴儿食品经口施用于有此需要的儿童,将个体剂量的本发明的即释口服药物制剂经口施用于儿童。
本发明药物制剂的实用性
在一些实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,该药物制剂用于治疗哺乳动物,优选人,更优选儿童的癫痫和/或癫痫发作病症,其中癫痫和/或癫痫发作病症为KCNQ2相关新生儿发育性和癫痫性脑病(KCNQ2-DEE)。
存在强有力的人类基因验证和药理学证据,包括已出版的病例研究,这些研究支持使用本申请中公开的即释口服药物制剂作为KCNQ2-DEE的潜在治疗方法。KCNQ2基因编码Kv7.2电压门控钾通道。KCNQ2中的功能缺失性错义突变可导致KCNQ2-DEE,其特征一般在于在出生后第一周内经常出现的每日多次治疗耐受性癫痫发作。本申请中公开的即释口服药物制剂可以具有更大的潜力来改善KCNQ2-DEE治疗的长期结果,因为埃佐加滨增强了由Kv7.2/7.3通道介导的跨膜钾电流,从而可能逆转KCNQ2-DEE的潜在遗传异常。通过激活Kv7.2/7.3通道,预期本申请中公开的即释口服药物制剂应稳定静息膜电位并降低脑兴奋性,并且除了减少癫痫发作外,还可能具有改善脑功能和认知发育的潜能。在先前出版的一份包含11名患者的病例报告中(Millichap,J.J.等人,Neurol.Genet.,October 2016,2:1-5),埃佐加滨与6个月龄前接受治疗的4名婴儿中的3名和后来接受治疗的7名婴儿中的2名中的癫痫发作和/或发育改善有关。在该项研究中没有观察到严重的不良反应。包括对医疗记录的审查和对8名患有KCNQ2-DEE的儿童的家庭进行结构化访谈的另一项研究,这些儿童以前曾被开具过埃佐加滨的处方(Olson,H.等人,Annual Meeting of the AmericanEpilepsy Society 2017:摘要3.176),也表明埃佐加滨有效且可耐受。在至少每周癫痫发作的6名患者中,有5名观察到癫痫发作频率持续改善,以及所有8名患者的发育或认知都有改善。
在其它实施方案中,本申请中公开的即释口服药物制剂可用于治疗KCNQ2相关新生儿发育性和癫痫性脑病(KCNQ2-DEE)、部分癫痫发作(例如单纯、复杂、继发性泛发性和局灶性发作)、泛发性癫痫发作(例如失神、肌阵挛、失张力、强直和强直阵挛性)和病症,其包括:光敏性癫痫、自我导致的晕厥、难治性癫痫、Angelman综合征、良性运动性癫痫、CDKL5障碍、儿童和青少年失神癫痫、Dravet综合征、额叶癫痫、Glut1缺乏综合征、下丘脑错构瘤、婴儿痉挛症/West综合征、青少年肌阵挛癫痫、Landau-Kleffner综合征、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、伴有肌阵挛失神的癫痫、大田原(Ohtahara)综合征、Panayiotopoulos综合征、PCDH19癫痫、进行性肌阵挛性癫痫、Rasmussen综合征、20号环状染色体综合征、反射性癫痫、颞叶癫痫、Lafora进行性肌阵挛性癫痫、神经皮肤综合征、复合型结节性硬化症、早期婴儿癫痫性脑病、早发性癫痫性脑病、泛化性癫痫伴热性惊厥+(GEFS+)、Rett综合征、多发性硬化症、阿尔茨海默病、孤独症、共济失调、张力减退和发作性运动障碍。
在一些实施方案中,本公开涉及治疗哺乳动物的癫痫和/或癫痫发作病症,特别是KCNQ2相关新生儿发育性和癫痫性脑病(KCNQ2-DEE)的方法,其中该方法包括向有此需要的哺乳动物经口施用本申请中公开的即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中,本公开涉及治疗人的癫痫和/或癫痫发作病症,特别是KCNQ2相关新生儿发育性和癫痫性脑病(KCNQ2-DEE)的方法,其中该方法包括向有此需要的哺乳动物经口施用本申请中公开的即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中,本公开涉及治疗儿童的癫痫和/或癫痫发作病症的方法,其中该方法包括向有此需要的哺乳动物经口施用本申请中公开的即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中,本公开涉及治疗儿童的癫痫和/或癫痫发作病症的方法,其中该方法包括向有此需要的哺乳动物经口施用本申请中公开的即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,其中该即释口服药物制剂包含两种或更多种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中,本公开涉及治疗儿童的癫痫和/或癫痫发作病症的方法,其中该方法包括向有此需要的哺乳动物经口施用本申请中公开的即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,其中该即释口服药物制剂包含两种或更多种药学上可接受的赋形剂,其中每种药学上可接受的赋形剂的存在浓度为约0.01%w/w至约99%w/w。
在一些实施方案中,本公开涉及治疗哺乳动物的癫痫和/或癫痫发作病症,特别是KCNQ2相关新生儿发育性和癫痫性脑病(KCNQ2-DEE)的方法,其中该方法包括向有此需要的哺乳动物经口施用本申请中公开的即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,其中埃佐加滨的存在浓度为约1%w/w至约30%w/w。
在一些实施方案中,本公开涉及治疗哺乳动物的癫痫和/或癫痫发作病症,特别是KCNQ2相关新生儿发育性和癫痫性脑病(KCNQ2-DEE)的方法,其中该方法包括向有此需要的哺乳动物经口施用本申请中公开的即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,其中该即释口服药物制剂包含该即释口服药物制剂的约20%w/w浓度的埃佐加滨;该即释口服药物制剂的约5.0%w/w浓度的HPMC;该即释口服药物制剂的约20%w/w浓度的淀粉;该即释口服药物制剂的约45%w/w浓度的MCC;该即释口服药物制剂的约0.01%w/w浓度的丁羟甲苯;以及该即释口服药物制剂的约10.0%w/w浓度的交聚维酮。
本发明药物制剂的制备及其稳定性和溶出研究
本申请中公开的即释口服药物制剂的开发和制备使用了改进的质量源于设计的方法。埃佐加滨表现出低水溶性和高渗透性,因此在生物药剂学分类系统中被归类为第2类化合物。因此,通过埃佐加滨和不同赋形剂的不同制剂的加速条件(40℃,75%相对湿度)稳定性研究确定了埃佐加滨的赋形剂相容性。还测定了先导制剂的体外溶出特性。
然后通过滚压对具有最富有希望的溶出特性的制剂进行干法制粒,并在稳定性评估之前重新测试溶出度。
还测定了埃佐加滨载量对溶出性能的影响,以及本发明的即释口服药物制剂与常规塑料,例如用于进食瓶和鼻胃进食管中的塑料的非特异性结合的可能性。
然后将本发明的优选即释口服药物制剂推进到大鼠药代动力学(PK)研究,以便证实其体内生物药剂性能,并进行长期稳定性研究。
应当理解,本领域技术人员将能够通过本领域技术人员已知的方法制备本申请中公开的即释口服药物制剂,如下文实施例1-20具体示例的。还应理解,本领域技术人员将能够以类似的方式通过使用适当的成分并根据需要修改制剂的参数来制备下文未具体示例的本发明的其他即释口服药物制剂。
因此,在一些实施方案中,本公开涉及制备本申请中公开的即释口服药物制剂的方法,该即释口服药物制剂包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中,本公开涉及制备本申请中公开的即释口服药物制剂的方法,该即释口服药物制剂包含治疗有效量的埃佐加滨和两种或更多种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中,本公开涉及制备本申请中公开的即释口服药物制剂的方法,该即释口服药物制剂包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,其中每种药学上可接受的赋形剂的存在浓度为约0.01%w/w至约99%w/w。
在一些实施方案中,本公开涉及制备如本申请中公开的即释口服药物制剂的方法,该即释口服药物制剂包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,其中埃佐加滨的存在浓度为约1%w/w至约30%w/w。
在一些实施方案中,本公开涉及制备本申请中公开的即释口服药物制剂的方法,该即释口服药物制剂包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,其中即释口服药物制剂如本申请中实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7、实施例8、实施例9、实施例10、实施例11、实施例12、实施例13、实施例14、实施例15、实施例16、实施例17、实施例18、实施例19或实施例20中所公开。
在一些实施方案中,本公开涉及制备本申请中公开的即释口服药物制剂的方法,该即释口服药物制剂包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,其中该即释制剂包含该即释口服药物制剂的约20%w/w浓度的埃佐加滨;该即释口服药物制剂的约5.0%w/w浓度的HPMC;该即释口服药物制剂的约20%w/w浓度的淀粉;该即释口服药物制剂的约45%w/w浓度的MCC;该即释口服药物制剂的约0.01%w/w浓度的丁羟甲苯;以及该即释口服药物制剂的约10.0%w/w浓度的交聚维酮。
在一些实施方案中,本公开涉及制备如本申请中公开的即释口服药物制剂的方法,其中该制备包括将所属的成分混合在一起,随后制粒。
在一些实施方案中,将本申请中制备的粒化即释口服药物制剂封装在容器中,该容器可以为安瓿、胶囊、小药囊、纸或其他容器的形式。在一些实施方案中,本申请中公开的粒化制剂的容器为胶囊(明胶或HPMC)、粉末胶囊(明胶或HPMC)、小药囊、棒状包装或预填充的经口注射器(其中可将颗粒悬浮在适合的载体中)。在一些实施方案中,用于本申请中公开的粒化制剂的容器为小瓶、安瓿或泡罩包装。
在一些实施方案中,将本申请中公开的粒化即释口服药物制剂封装在小药囊内。小药囊典型地为箔袋或塑料袋,其中填充有本申请中公开的粒化即释口服药物制剂,且然后密封。小药囊优选包含单剂量。
在一些实施方案中,将本申请中公开的粒化即释口服药物制剂封装在粉末胶囊中。粉末胶囊类似于标准2-部分明胶胶囊或HPMC胶囊,不同之处在于它们被设计以更容易打开(将帽与底座分离是通过四分之一圈的扭转完成的,并且两个部分很容易分离)。相反,标准2-部分明胶胶囊或HPMC胶囊必须被拉开,这可能导致其中所含的粒状制剂因溢出而损耗。
本发明代表性药物制剂的稳定性研究的实验方法
通过充分混合活性药物成分(埃佐加滨)和如下表2中所示的相关的药学上口服的赋形剂,制备了约200mg的每种本发明的代表性即释口服药物制剂。将实施例1-8的代表性制剂在储存前以及在设置维持40±2℃和75±5%相对湿度的稳定性隔室中的开口玻璃瓶中储存4周后进行分析。使用以下方法对代表性制剂进行稳定性分析,且如下表1中所述测定了总相关物质(即,降解物)的总和,其中“ACN”为乙腈:
表1
在一些实施方案中,正如实施例1-8中所示的,在生产如下表2中所示的稳定即释制剂的过程中,与使用作为粘合剂的HPMC组合的本发明即释口服药物制剂中的微晶纤维素(MCC)/淀粉系统看起来与埃佐加滨最相容,其中PVP为聚(乙烯吡咯烷酮),HPMC为(羟丙基)甲基纤维素,且BHT为丁羟甲苯:
表2
*在40℃/75%相对湿度下开放储存4周后,通过HPLC/UV分析的总相关物质(TRS)(即,降解物)的百分比增加。
本发明代表性药物制剂的溶出评价的实验方法
使用下表3中列出的参数进行本发明的代表性即释口服药物制剂、即如下表5中所示的实施例9-20的溶出度评估:
表3
使用如下表4中所示的下列方法,通过HPLC测定了每个时间点时释放的埃佐加滨的百分比:
表4
在一些实施方案中,向包含治疗有效量的20%w/w的埃佐加滨的本发明的即释口服药物制剂中添加崩解剂,发现埃佐加滨的优良释放,如下表5中所示(其中"Ex."是指实施例):
表5
*pH 1(0.1N HCL),37℃,n=6
正如上述结果所证实的,将崩解剂,例如polyplasdone XL掺入本发明的即释口服药物制剂导致溶出特性显著改善(参见实施例#12对实施例#9)。此外,使用20%w/w浓度的埃佐加滨得到了优良结果(参见实施例#12对实施例#16)。
在一个实施方案中,将上述实施例#12制粒(通过滚压干法制粒),得到本发明的即释口服药物制剂。制粒后,在USP pH 1.2缓冲液中在37℃下测定了埃佐加滨(纯)和粒状即释口服药物制剂的溶出特性。如图1种所示,该即释制剂的溶出曲线与即释药物产品一致。
在一个实施方案中,当在约5℃至约50℃的温度下保持时,本发明的即释口服药物制剂将稳定约1个月至约5年的时间期限。更优选地,当在约5℃至约45℃的温度下保持时,本发明的即释口服药物制剂将稳定约6个月至约4年的时间期限。甚至更优选地,当在约25℃至约40℃的温度下保持时,本发明的即释口服药物制剂将稳定约6个月至约3年的时间期限。在一个更优选的实施方案中,当在约25℃至约40℃的温度下保持一定时间期限,例如1年,优选2年时,所述即释口服药物制剂稳定。更优选地,所述即释口服药物制剂稳定3年。
本发明药物制剂的儿科给药相容性研究
在一个实施方案中,本公开涉及即释口服药物制剂,其包含有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂,该即释口服药物制剂可用于治疗儿童的癫痫和/或癫痫发作病症。因此,期望本发明的即释口服药物制剂与儿科给药的身体参数相容,并且活性药物成分与婴儿奶瓶和儿科鼻胃饲管中常用材料的非特异性结合可忽略不计。因此,对本发明的代表性即释口服药物制剂进行了以下研究。
本发明代表性药物制剂的粒径分布
为了本发明的即释口服药物制剂与对儿童的口服相容,即释口服药物制剂的粒径分布在直径上通常必须小于典型婴儿奶瓶奶嘴孔的直径(即,>500μm)并且直径小于典型儿科鼻胃(NG)饲管的内径(例如,Size 4French(Fr)NG儿科饲管中的1330μm)。
因此,使用Mastersizer 3000(Malvern Panalytical Ltd.,Westborough,MA,USA)通过激光散射,测定了本发明的代表性即释口服药物制剂(即实施例#12)的粒径分布。本研究中采用了10秒的背景测量时间、30秒的样品测量时间、0.5barg的气压和60%的进料速率。本研究的结果公开在下表6中:
表6
实施例#12的粒径分布 | 大小(微米) |
d<sub>10</sub> | 13.4±0.4 |
d<sub>50</sub> | 41.6±1.6 |
d<sub>90</sub> | 153±31 |
正如结果表明的,实施例#12样品中10%的颗粒小于13微米;同一样品中50%的颗粒小于42微米(即,中值粒径);并且同一样品中90%的颗粒小于153微米。因此,实施例#12的颗粒总体上小到足以通过典型婴儿奶瓶奶嘴的孔或通过儿科鼻胃饲管。
本发明代表性药物制剂的非特异性结合
为了评估本发明代表性即释口服药物制剂的非特异性结合,进行了以下评估。
用纯水(1000mL)稀释本发明的代表性即释药物组合物,即实施例#12,超声处理15分钟并通过0.45μm过滤器过滤。将滤液转移到由相关材料(玻璃、聚醚砜、聚苯砜或聚丙烯)制成的瓶子中并手摇1分钟。然后取出1mL的等分试样,并使用下表7中的如下HPLC方法分析浓度(对照校准曲线):
表7
上述评估表明,活性药物成分(即,埃佐加滨)与婴儿奶瓶和儿科鼻胃饲管中常用材料仅有可忽略不计的非特异性结合,如下表8中所示:
表8
材料 | API的收率(%) |
玻璃 | 100.0 |
聚醚砜 | 96.9 |
聚苯砜 | 96.7 |
聚丙烯 | 96.5 |
一种埃佐加滨的片剂,适应于并且上市销售用于成人群体。然而,儿科神经科医生在可获得期间在儿科群体中在其批准的适应证之外使用它(例如,参见,Millichap等人)。应当理解,儿童,尤其是年少儿童,通常不能吞咽成人固体口服剂型,例如片剂或胶囊。典型地,因此将拿到配药药房,在那里将其压碎(例如,在研钵中用研杵)并以固定浓度(例如,5mg/mL)悬浮在适合的液体载体中。然后,将这种配合形式的埃佐加滨基于体积施用于儿科患者(例如,对于50mg剂量,将施用10mL的5mg/mL混悬液)。因此,设计了如下所述的大鼠交叉药代动力学研究以纳入一个给药组,该给药组施用一种类似于悬浮、粉碎的的制剂。
测试制品:
实施例#12的即释制剂。
测试动物:
雄性Sprague-Dawley大鼠,N=6
给药
将10mg/kg测试制品混悬(1mg/mL)于0.02%w/v(羧甲基)纤维素(CMC)水溶液(粘度-与婴儿配方奶匹配)中并且通过经口管饲法对测试动物给药。
该药代动力学研究的结果如图2中所示,其具有以下生物利用度参数,其中“Cmax”是指观察到的最大血浆浓度,“AUC”是指血浆浓度与时间曲线下面积,“AUC0-last”是指从零时间到最后一次可检测血浆浓度的AUC,且“AUC0-inf”是指从零时间到无穷大的AUC:
参数 | C<sub>max</sub> | AUC<sub>0-last</sub> | AUC<sub>0-inf</sub> |
95%置信区间的下限 | 105.4 | 94.9 | 94.9 |
几何平均比的点估计值 | 115.1 | 108.0 | 108.0 |
95%置信区间的上限 | 125.7 | 122.9 | 122.9 |
本发明药物制剂的体内药代动力学研究
如下文更详细描述的,在本发明的另一个实施方案中,进行了1期临床研究以确定本发明的即释口服药物制剂中埃佐加滨的药代动力学特征。具体而言,在进食或禁食状态下给予健康成人志愿者包含400mg埃佐加滨的单剂量(2.0克)的本发明的即释口服药物制剂,并且测定埃佐加滨的血浆药代动力学。7天间歇期后,再次给予相同志愿者包含400mg埃佐加滨的单剂量(2.0克)的本发明的即释口服药物制剂;然而,那些以前在进食状态下接受过即释口服药物制剂的志愿者现在在禁食状态下接受它,反之亦然。再次测定埃佐加滨的血浆药代动力学。将2.0克剂量的本发明即释口服药物制剂包装在一次性小药囊中用于本研究。
1期临床研究方案
进行了1期、单中心、公开标签、随机化、单剂量、2因素交叉临床研究,以评估口服本发明的即释制剂,特别是实施例#12的即释制剂后,食物对埃佐加滨药代动力学(PK)的影响。还评估了该制剂的安全性和耐受性。
设计本研究以包括总计约24名健康男性和女性受试者。符合所有入选标准且没有任何排出标准的受试者有资格进入本研究。
每个受试者在禁食条件下接受单剂量的实施例#12的即释制剂(下文称作“处理A”),其被认为是参比处理,以及在进食条件下单剂量的实施例#12的即释制剂(下文称作“处理B”),其被认为是测试处理。受试者被随机同等分配到2个处理序列中的1个:处理序列1,即处理A,然后是处理B,或处理序列2,即处理B,然后是处理A,其中每个处理序列有12名受试者。
在筛查访问之后,有资格的受试者返回诊所进行2个诊所内处理期(第1天和第6天),每个处理期在两次剂量之间间隔7天间歇期。
对于每个受试者,研究由如下各项组成:
1.长达28天的资格筛查期。
2.两个处理期,每个处理期包括处理A或处理B。
3.在每个处理期中从剂量前直到研究药物施用后48小时为PK目的的安全性评估、血液和唾液采样。
4.在每个处理期中收集48小时PK样本后出院。
5.从第2期出院后随访7天(+/-3天)。
对于每个研究期间,受试者接受以下2种处理中的1种:
处理A:在禁食条件下单剂量的400mg埃佐加滨(作为实施例#12的制剂的一个2.0g小药囊)。
处理B:在进食条件下单剂量的400mg埃佐加滨(作为实施例#12的制剂的一个2.0g小药囊)。
通过打开2.0g小药囊并将内容物分散在8盎司水中,然后由受试者在进食状态(恰在早餐后)或禁食状态(早餐前2小时)喝掉它,口服单剂量的400mg埃佐加滨。
如下所示,将总计24名受试者随机分配到2个处理序列中的1个(序列1或序列2)中,其中N为受试者的数量,且PK为药代动力学:
在每次施用实施例#12的制剂之前和之后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、8、12、24和48小时从受试者收集用于埃佐加滨的PK评估的静脉血样。使用经过验证的液相色谱/串联质谱(LC/MS-MS)方法对埃佐加滨进行血浆生物分析。
PK数据集包括21个可评估受试者。
1期临床研究的结果
1期临床研究的结果如下表9中所示,其中h为小时,L为升,F为生物利用度(施用剂量的系统利用度),CV为变异系数,N为受试者的数量,SD为标准偏差,Cmax为最大观察浓度,Tmax为最大观察浓度的时间,如果它发生在超过一个时间点,则将Tmax定义为具有该值的第一个时间点),AUC0-t为从时间0到最后观察到的可量化浓度的时间的浓度-时间曲线下面积,AUC0-inf为外推至无穷大的浓度-时间曲线下面积,T1/2为末端消除半衰期,Vz/F为末端消除阶段中的表观分布容积,CL/F为表观总血浆清除率,其被计算为剂量/AUC0-inf。
表9
药代动力学结论
与禁食状态相比,在进食条件下(即,使用具有来自脂肪的膳食总热量的约50%的高脂肪膳食)施用400mg单剂量的埃佐加滨(作为2.0g实施例#12的制剂)略微降低并且延迟了埃佐加滨的峰值血浆浓度,但对系统暴露程度没有显著影响。因此,尽管因为在单剂量施用实施例#12的制剂后食物的施用对埃佐加滨的吸收速率显示出统计学上显著的影响而没有完全证实不存在食物效应,但如图3中所示,如果在禁食或进食状态下口服本发明的即释制剂,特别是实施例#12的即释制剂,则不会显著影响埃佐加滨的系统暴露。
此外,上述结果表明,在口服400mg单剂量埃佐加滨(2.0g实施例#12的制剂)后,相对于在禁食状态下施用时,当与高脂肪餐一起施用时埃佐加滨的中位Tmax延迟了1小时。然而,当在任一状态下口服时,实施例#12制剂中的埃佐加滨可充分生物利用(埃佐加滨在体内广泛分布,在进食和禁食状态下Vz/F分别为658L和754L,埃佐加滨的消除半衰期(T1/2)为7小时至9小时)。
因此,本发明的即释制剂,特别是实施例#12的即释制剂,当在禁食或进食状态下口服时将在治疗受试者(优选儿童)的癫痫和/或癫痫发作病症,特别是KCNQ2相关新生儿发育性和癫痫性脑病(KCNQ2-DEE)中提供治疗效果。
*****
本说明书中涉及的所有美国专利、美国专利申请公布号、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物通过引用以其全部内容在不与本说明书不一致的程度上被并入本申请。2019年12月2日提交的美国临时申请号No.62/942,579通过引用以其全部内容并入本申请。
尽管为了便于理解,已经对前述发明进行了一些详细的描述,但显然可以在所附权利要求的范围内实施某些改变和变型。因此,所述的实施方案被视为示例性的而不是限制性的,并且本发明不限于本申请中给出的细节,而是可以在所附权利要求的范围和等效方案内进行变型。
Claims (18)
1.即释口服药物制剂,其包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
2.权利要求1的即释口服药物制剂,其包含两种或更多种药学上可接受的赋形剂。
3.权利要求1-2任一项的即释口服药物制剂,其中每种药学上可接受的赋形剂以约0.01%w/w至约99%w/w的浓度存在。
4.权利要求1-3任一项的即释口服药物制剂,其中埃佐加滨以约1%w/w至约30%w/w的浓度存在。
5.权利要求1-4任一项的即释口服药物制剂,其包含该即释口服药物制剂的约20%w/w浓度的埃佐加滨;该即释口服药物制剂的约5.0%w/w浓度的HPMC;该即释口服药物制剂的约20%w/w浓度的淀粉;该即释口服药物制剂的约45%w/w浓度的MCC;该即释口服药物制剂的约0.01%w/w浓度的丁羟甲苯;以及该即释口服药物制剂的约10.0%w/w浓度的交聚维酮。
6.治疗哺乳动物的癫痫和/或癫痫发作病症的方法,其中该方法包括向有此需要的该哺乳动物经口施用即释口服药物制剂,该制剂包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
7.权利要求6的方法,其中所述的哺乳动物为人。
8.权利要求6-7任一项的方法,其中所述的人为儿童。
9.权利要求6-8任一项的方法,其中所述的癫痫和/或癫痫发作病症为KCNQ2相关新生儿发育性和癫痫性脑病。
10.权利要求6-9任一项的方法,其中所述的即释口服药物制剂包含两种或更多种药学上可接受的赋形剂。
11.权利要求6-10任一项的方法,其中每种药学上可接受的赋形剂以约0.01%w/w至约99%w/w的浓度存在。
12.权利要求6-11任一项的方法,其中埃佐加滨以约1%w/w至约30%w/w的浓度存在。
13.权利要求6-12任一项的方法,其中所述的即释口服药物制剂包含该即释口服药物制剂的约20%w/w浓度的埃佐加滨;该即释口服药物制剂的约5.0%w/w浓度的HPMC;该即释口服药物制剂的约20%w/w浓度的淀粉;该即释口服药物制剂的约45%w/w浓度的MCC;该即释口服药物制剂的约0.01%w/w浓度的丁羟甲苯;以及该即释口服药物制剂的约10.0%w/w浓度的交聚维酮。
14.制备包含治疗有效量的埃佐加滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂的即释口服药物制剂的方法。
15.权利要求14的方法,其中所述的即释口服药物制剂包含治疗有效量的埃佐加滨和两种或更多种药学上可接受的赋形剂。
16.权利要求14-15任一项的方法,其中每种药学上可接受的赋形剂以约0.01%w/w至约99%w/w的浓度存在。
17.权利要求14-16任一项的方法,其中埃佐加滨以约1%w/w至约30%w/w的浓度存在。
18.权利要求14-17任一项的方法,其中所述的即释制剂包含该即释口服药物制剂的约20%w/w浓度的埃佐加滨;该即释口服药物制剂的约5.0%w/w浓度的HPMC;该即释口服药物制剂的约20%w/w浓度的淀粉;该即释口服药物制剂的约45%w/w浓度的MCC;该即释口服药物制剂的约0.01%w/w浓度的丁羟甲苯;以及该即释口服药物制剂的约10.0%w/w浓度的交聚维酮。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962942579P | 2019-12-02 | 2019-12-02 | |
US62/942,579 | 2019-12-02 | ||
PCT/US2020/062918 WO2021113381A1 (en) | 2019-12-02 | 2020-12-02 | Pediatric immediate-release formulation of the potassium channel opener ezogabine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114760990A true CN114760990A (zh) | 2022-07-15 |
Family
ID=74181279
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202080083899.1A Pending CN114760990A (zh) | 2019-12-02 | 2020-12-02 | 钾通道开放剂埃佐加滨的儿科即释制剂 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210169839A1 (zh) |
EP (1) | EP4069201A1 (zh) |
JP (1) | JP2023504154A (zh) |
KR (1) | KR20220108116A (zh) |
CN (1) | CN114760990A (zh) |
AU (1) | AU2020395158A1 (zh) |
BR (1) | BR112022010458A2 (zh) |
CA (1) | CA3162907A1 (zh) |
CL (1) | CL2022001426A1 (zh) |
CO (1) | CO2022007345A2 (zh) |
CR (1) | CR20220313A (zh) |
IL (1) | IL293352A (zh) |
MX (1) | MX2022006472A (zh) |
PE (1) | PE20221396A1 (zh) |
WO (1) | WO2021113381A1 (zh) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011039369A2 (en) * | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Medichem S.A. | Amorphous forms of a 2-amino-4-(4-fluorobenzylamino)phenylcarbamate derivative |
US20120122973A1 (en) * | 2009-03-17 | 2012-05-17 | Ratiopharm Gmbh | Dry processing of retigabine |
US20130267590A1 (en) * | 2011-09-13 | 2013-10-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Retigabine compositions |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4200259A1 (de) | 1992-01-08 | 1993-07-15 | Asta Medica Ag | Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung |
JP2011528666A (ja) * | 2008-07-18 | 2011-11-24 | バレアント プハルマセウトイカルス インターナショナル | 放出調節製剤及びその使用方法 |
DE102009013612A1 (de) * | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Retigabin-Tabletten, bevorzugt mit modifizierter Freisetzung |
BR112012017691A2 (pt) * | 2010-01-20 | 2016-04-05 | Glaxo Group Ltd | nova composição |
-
2020
- 2020-12-02 CA CA3162907A patent/CA3162907A1/en active Pending
- 2020-12-02 BR BR112022010458A patent/BR112022010458A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2020-12-02 CR CR20220313A patent/CR20220313A/es unknown
- 2020-12-02 IL IL293352A patent/IL293352A/en unknown
- 2020-12-02 MX MX2022006472A patent/MX2022006472A/es unknown
- 2020-12-02 EP EP20839421.3A patent/EP4069201A1/en active Pending
- 2020-12-02 US US17/109,937 patent/US20210169839A1/en not_active Abandoned
- 2020-12-02 JP JP2022532603A patent/JP2023504154A/ja active Pending
- 2020-12-02 AU AU2020395158A patent/AU2020395158A1/en active Pending
- 2020-12-02 PE PE2022000976A patent/PE20221396A1/es unknown
- 2020-12-02 KR KR1020227022012A patent/KR20220108116A/ko unknown
- 2020-12-02 CN CN202080083899.1A patent/CN114760990A/zh active Pending
- 2020-12-02 WO PCT/US2020/062918 patent/WO2021113381A1/en active Application Filing
-
2022
- 2022-05-27 CO CONC2022/0007345A patent/CO2022007345A2/es unknown
- 2022-05-31 CL CL2022001426A patent/CL2022001426A1/es unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120122973A1 (en) * | 2009-03-17 | 2012-05-17 | Ratiopharm Gmbh | Dry processing of retigabine |
WO2011039369A2 (en) * | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Medichem S.A. | Amorphous forms of a 2-amino-4-(4-fluorobenzylamino)phenylcarbamate derivative |
US20130267590A1 (en) * | 2011-09-13 | 2013-10-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Retigabine compositions |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JOHN J. MILLICHAP, MD等: "KCNQ2 encephalopathy" * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2020395158A1 (en) | 2022-06-23 |
CR20220313A (es) | 2022-10-31 |
IL293352A (en) | 2022-07-01 |
PE20221396A1 (es) | 2022-09-14 |
EP4069201A1 (en) | 2022-10-12 |
CL2022001426A1 (es) | 2023-03-24 |
CO2022007345A2 (es) | 2022-06-10 |
JP2023504154A (ja) | 2023-02-01 |
MX2022006472A (es) | 2022-09-09 |
WO2021113381A1 (en) | 2021-06-10 |
KR20220108116A (ko) | 2022-08-02 |
CA3162907A1 (en) | 2021-06-10 |
BR112022010458A2 (pt) | 2022-09-06 |
US20210169839A1 (en) | 2021-06-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11918690B2 (en) | Immediate release formulations of cannabinoids | |
US11160757B1 (en) | pH dependent release coated microparticle cannabinoid formulations | |
ES2739888T3 (es) | Composiciones y comprimidos farmacéuticos con recubrimiento compresible y métodos de fabricación | |
KR20100119539A (ko) | 다이펜하이드라민을 포함하는 경구 분해성 정제 | |
US20110268808A1 (en) | Dual-release pharmaceutical suspension | |
US11596634B2 (en) | Lamotrigine oral liquid suspension and use thereof | |
BG106606A (bg) | Фармацевтични състави на база противотурбекулознилекарства и метод за тяхното получаване | |
JP2013241462A (ja) | ラモトリジンの口腔内崩壊錠組成物 | |
CN106389367B (zh) | 吡仑帕奈包衣片剂药物组合物 | |
CN101010067A (zh) | 莫达非尼口腔冻干剂 | |
JP2009506067A5 (zh) | ||
Lee et al. | Sprinkle formulations—a review of commercially available products | |
WO2013139209A1 (zh) | 托吡酯缓释药物组合物、其制备方法及用途 | |
RU2679652C1 (ru) | Способ получения гранул с энтеросолюбильным покрытием, содержащих ингибитор протонного насоса, и фармацевтических композиций, состоящих из множества частиц и содержащих эти гранулы | |
CN114760990A (zh) | 钾通道开放剂埃佐加滨的儿科即释制剂 | |
KR102598782B1 (ko) | 알펠리십을 포함하는 제약 조성물 | |
JP6055076B2 (ja) | シネフリン及びトピラマートを含む組み合わせ製品 | |
US20210220373A1 (en) | Orally disintegrating pharmacutical composition comprising nefopam and process for preparing the same | |
US20170056401A1 (en) | Stable multiparticulate pharmaceutical composition of rosuvastatin | |
EP3251661B1 (en) | Raloxifene sprinkle composition | |
US20230404913A1 (en) | Pharmaceutical formulations for treating diseases associated with voltage-gated sodium channels | |
Rajpoot et al. | Biopharmaceutical considerations in the pediatric and geriatric formulation development | |
WO2022072099A9 (en) | Immediate release dosage forms, methods of making and using | |
KR20170110285A (ko) | 엘로티닙 나노입자 및 그 제조방법, 및 엘로티닙 나노입자를 함유하는 약학 조성물 | |
WO2021099481A1 (en) | Solid composition containing rufinamide |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40073156 Country of ref document: HK |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20220715 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |