KR20220098405A - 의료 디바이스의 제조 방법 - Google Patents

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KR20220098405A
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루미코 기타가와
마사타카 나카무라
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도레이 카부시키가이샤
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Abstract

기재와, 친수성 폴리머의 층을 갖는 의료 디바이스를 제조하는 방법으로서, 알칼리 용액 중에 배치하여 50℃ 내지 100℃의 범위 내에서 전처리를 행한 기재와, 산성기 및 히드록시알킬기를 갖는 친수성 폴리머와, 유기산을 포함하는 용액을 50℃ 내지 100℃의 범위 내에서 가열하는 공정을 포함하는 의료 디바이스의 제조 방법. 내구성이 우수한 친수성이 부여된 의료 디바이스를 간편하게 제조하는 방법을 제공한다.

Description

의료 디바이스의 제조 방법
본 발명은 의료 디바이스의 제조 방법에 관한 것이다.
종래, 여러 가지의 분야에 있어서 실리콘 고무, 히드로겔(하이드로겔) 등의 수지제 연질 재료를 사용한 디바이스, 혹은 금속, 유리 등의 경질 재료를 사용한 디바이스가 다양한 용도로 사용되고 있다.
연질 재료를 사용한 디바이스의 용도로서는, 생체 내에 도입하거나, 생체 표면을 피복하거나 하는 의료 디바이스나, 세포 배양 시트, 조직 재생용 스캐폴드 재료 등의 바이오테크놀로지용 디바이스나, 얼굴용 팩 등의 미용 디바이스를 들 수 있다.
경질 재료를 사용한 디바이스의 용도로서는, 퍼스컴, 휴대 전화, 디스플레이 등의 전기 제품, 주사약에 사용되는 앰플, 모세관, 바이오센싱 칩 등의 진단ㆍ분석 툴로서의 사용을 들 수 있다.
여러 가지의 디바이스를, 예를 들어 의료 디바이스로서 생체 내에 도입하거나, 생체 표면에 첩부하거나 하여 사용하는 경우, 표면 개질에 의해, 의료 디바이스에 표면 개질 전보다 양호한 특성, 예를 들어 친수성, 이활성, 생체 적합성, 약효와 같은 특성을 부여할 수 있다면, 사용자(환자 등)에게 있어서는, 사용감의 향상, 불쾌감의 저감, 증상의 개선 등을 기대할 수 있다.
의료 디바이스의 기재의 표면을 개질시키는 방법에 관해서는, 알칼리 처리를 이용한 다양한 방법이 알려져 있다.
예를 들어, 특허문헌 1에는, 기재를, 수산기를 갖는 폴리머가 포함되는 2.0 이상 6.0 이하의 pH의 용액 중에서 가열함으로써, 기재 표면에 양호한 습윤성을 부여하는 방법이 개시되어 있다. 또한 산이나 알칼리에 의한 전처리를 행해도 된다는 취지가 개시되어 있다.
또한, 예를 들어 특허문헌 2에는, 음이온성 친수성기를 갖는 표면 상을 알칼리 화합물 용액으로 처리(도포)하고, 그 표면 상의 방담성을 향상시키는 친수성막이 개시되어 있다.
국제 공개 제2019/031477호 일본 특허 공개 제2013-119555호 공보
그러나, 본 발명자들이 예의 검토한 바, 특허문헌 1에 기재된 방법에서는 100℃ 미만에서의 기재의 표면 개질의 효과가 반드시 충분하지는 않았다.
특허문헌 2에 기재되어 있는 바와 같은, 음이온성 친수기를 갖는 기재 표면을 제작 후, 알칼리성 화합물로 처리함으로써 친수성막을 형성시키는 방법에 있어서는, 음이온성 친수기를 갖는 표면을 제작하기 위해 기재에 4종류 이상의 원료를 포함하는 코팅 용액을 도포 후, 온풍 건조기에서 건조하고, 무전극 방전 램프를 통과시킨 후, 유수 세정을 행하고, 건조시키는 공정이 필요하여, 많은 공정수로 인해 제조 비용의 증대를 초래할 우려가 있었다. 또한, 적용되는 기재는 표면에 음이온성기를 갖는 기재에 한정되어 있었다. 또한, 친수성은 향상되지만 이활성을 향상시키는 것은 아니라, 이활성이 요구되는 생체 표면에 사용하는 의료용 재료로서 사용하기에는 바람직하지 않았다.
본 발명은 상기 종래 기술이 갖는 과제를 감안하여 이루어진 것이다. 즉, 본 발명은 적은 종류의 재료를 사용하여, 가압을 요하지 않는 간편한 방법으로, 내구성이 우수한 친수성 폴리머층을 기재 표면에 부여하는 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 다음의 구성을 갖는다.
기재와, 친수성 폴리머의 층을 갖는 의료 디바이스를 제조하는 방법으로서, 기재를 알칼리 용액 중에 배치하여 온도 50℃ 내지 100℃의 범위 내에서 가열하는 전처리를 행한 기재를, 산성기 및 히드록시알킬기를 갖는 친수성 폴리머와, 유기산을 포함하는 용액 중에 배치하여 온도 50℃ 내지 100℃의 범위 내에서 가열하는 공정을 포함하는 의료 디바이스의 제조 방법이다.
본 발명에 따르면, 적은 종류의 재료를 사용하여, 가압을 요하지 않는 간편한 방법으로, 내구성이 우수한 친수성 폴리머층을 의료 디바이스 표면에 부여할 수 있다.
본 발명은 기재와, 친수성 폴리머의 층을 갖는 의료 디바이스를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 의료 디바이스의 형상으로서는, 렌즈 형상, 튜브상, 시트상, 필름상, 수납 용기 형상 등을 들 수 있다.
렌즈 형상을 갖는 의료 디바이스의 예로서, 콘택트 렌즈, 안내 렌즈, 인공 각막, 각막 인레이, 각막 온레이, 안경 렌즈 등의 안용 렌즈를 들 수 있다. 안용 렌즈, 그 중에서도 콘택트 렌즈는 본 발명의 가장 바람직한 양태의 하나이다.
튜브상을 이루는 의료 디바이스의 예로서, 수액용 튜브, 기체 수송용 튜브, 배액용 튜브, 혈액 회로, 피복용 튜브, 카테터, 스텐트, 시스, 튜브 커넥터, 액세스 포트, 인공 심폐용 중공사 등을 들 수 있다.
시트상 또는 필름상을 이루는 의료 디바이스의 예로서, 피부용 피복재, 창상 피복재, 피부용 보호재, 피부용 약제 담체, 바이오센서 칩, 내시경용 피복재 등을 들 수 있다.
수납 용기 형상을 갖는 의료 디바이스의 예로서, 약제 담체, 커프(cuff), 배액 백 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 의료 디바이스가 안용 렌즈, 피부용 피복재, 창상 피복재, 피부용 보호재, 피부용 약제 담체, 수액용 튜브, 기체 수송용 튜브, 배액용 튜브, 혈액 회로, 피복용 튜브, 카테터, 스텐트, 시스, 바이오센서 칩, 인공 심폐 또는 내시경용 피복재인 것이 바람직하다. 의료 디바이스는 안용 렌즈인 것이 보다 바람직하다. 앞서 설명한 바와 같이, 안용 렌즈가 콘택트 렌즈인 것은 본 발명의 가장 바람직한 양태의 하나이다. 콘택트 렌즈에는 시력 교정 목적, 미용 목적의 어느 것의 콘택트 렌즈도 포함된다.
본 발명에 있어서, 의료 디바이스의 기재로서는, 함수성의 기재 및 비함수성의 기재 모두 사용할 수 있다. 함수성의 기재의 재료로서는, 히드로겔 및 실리콘히드로겔 등을 들 수 있다. 실리콘히드로겔은, 우수한 장용감을 부여하는 유연성과 높은 산소 투과성을 갖기 때문에 특히 바람직하다. 비함수성의 기재의 재료로서는, 저함수성 연질 재료 및 저함수성 경질 재료 등을 들 수 있다. 즉, 본 발명의 의료 디바이스의 제조 방법에 있어서, 상기 기재가 히드로겔, 실리콘히드로겔, 저함수성 연질 재료 및 저함수성 경질 재료로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상의 재료를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명은 함수성의 기재의 재료에 관해서는, 실리콘을 포함하지 않는 일반적인 히드로겔에도, 실리콘을 포함하는 히드로겔(이하, 실리콘히드로겔이라고 칭함)에도 적용 가능하다. 표면 물성을 크게 향상시킬 수 있는 점에서 실리콘히드로겔에 특히 적합하게 사용할 수 있다.
이하, 재료를 나타내는 데에 미국 채용명(United States Adopted Names)(USAN)를 사용하는 경우가 있다. USAN에 있어서는 말미에 A, B, C 등의 기호를 첨부하여 재료의 변종을 나타내는 경우가 있는데, 본 명세서에서는 말미의 기호를 부여하지 않는 경우에는 모든 변종을 나타내는 것으로 한다. 예를 들어 단순히 「오쿠필콘(ocufilcon)」이라고 표기한 경우에는 「오쿠필콘 A」, 「오쿠필콘 B」, 「오쿠필콘 C」, 「오쿠필콘 D」, 「오쿠필콘 E」, 「오쿠필콘 F」등의 오쿠필콘의 모든 변종을 나타낸다.
본 발명의 의료 디바이스의 제조 방법에 있어서, 히드로겔이 테필콘(tefilcon), 테트라필콘(tetrafilcon), 헬필콘(helfilcon), 마필콘(mafilcon), 폴리마콘(polymacon), 하이옥시필콘(hioxifilcon), 알파필콘(alfafilcon), 오마필콘(omafilcon), 하이옥시필콘(hioxifilcon), 넬필콘(nelfilcon), 네소필콘(nesofilcon), 힐라필콘(hilafilcon), 아코필콘(acofilcon), 델타필콘(deltafilcon), 에타필콘(etafilcon), 포코필콘(focofilcon), 오쿠필콘, 펨필콘(phemfilcon), 메타필콘(methafilcon) 및 빌필콘(vilfilcon)으로 이루어지는 군에서 선택되는 히드로겔인 것이 바람직하다.
예를 들어, 히드로겔이 콘택트 렌즈인 경우, 미국 식품 의약품국(FDA)이 정하는 콘택트 렌즈의 분류 Group1 내지 Group4로 분류된다. 그 중에서도 양호한 습윤성 및 방오성을 나타내는 점에서, Group2 및 Group4가 보다 바람직하고, Group4가 특히 바람직하다.
Group1은, 함수율 50질량％ 미만 또한 비이온성의 히드로겔 렌즈를 나타낸다. 구체적으로는 테필콘, 테트라필콘, 헬필콘, 마필콘, 폴리마콘 및 하이옥시필콘 등을 들 수 있다.
Group2는, 함수율이 50질량％ 이상 또한 비이온성의 히드로겔 렌즈를 나타낸다. 구체적으로는 알파필콘, 오마필콘, 하이옥시필콘, 넬필콘, 네소필콘, 힐라필콘 및 아코필콘 등을 들 수 있다. 양호한 습윤성 및 방오성을 나타내는 점에서, 오마필콘, 하이옥시필콘, 넬필콘, 네소필콘이 보다 바람직하고, 오마필콘, 하이옥시필콘이 더욱 바람직하고, 오마필콘이 특히 바람직하다.
Group3은, 함수율 50질량％ 미만 또한 이온성의 히드로겔 렌즈를 나타낸다. 구체적으로는 델타필콘 등을 들 수 있다.
Group4는, 함수율이 50질량％ 이상 또한 이온성의 히드로겔 렌즈를 나타낸다. 구체적으로는 에타필콘, 포코필콘, 오쿠필콘, 펨필콘, 메타필콘 및 빌필콘 등을 들 수 있다. 양호한 습윤성 및 방오성을 나타내는 점에서, 에타필콘, 포코필콘, 오쿠필콘, 펨필콘이 보다 바람직하고, 에타필콘, 오쿠필콘이 더욱 바람직하고, 에타필콘이 특히 바람직하다.
또한, 실리콘히드로겔의 구체예로서는, 예를 들어 실리콘히드로겔이 콘택트 렌즈인 경우, 미국 식품 의약품국(FDA)이 정하는 콘택트 렌즈의 분류 Group5에 속하는 군에서 선택되는 실리콘히드로겔이 바람직하다.
실리콘히드로겔로서는, 주쇄 및/또는 측쇄에 규소 원자를 함유하며, 또한 친수성을 갖는 폴리머가 바람직하고, 예를 들어 실록산 결합을 함유하는 모노머와 친수성 모노머의 코폴리머 등을 들 수 있다.
구체적으로는, 상기 실리콘히드로겔이 로트라필콘(lotrafilcon), 갈리필콘(galyfilcon), 나라필콘(narafilcon), 세노필콘(senofilcon), 콤필콘(comfilcon), 엔필콘(enfilcon), 발라필콘(balafilcon), 에프로필콘(efrofilcon), 팬필콘(fanfilcon), 소모필콘(somofilcon), 삼필콘(samfilcon), 올리필콘(olifilcon), 아스모필콘(asmofilcon), 포모필콘(formofilcon), 스텐필콘(stenfilcon), 아바필콘(abafilcon), 망고필콘(mangofilcon), 리오필콘(riofilcon), 시필콘(sifilcon), 라라필콘(larafilcon) 및 델레필콘(delefilcon)으로 이루어지는 군에서 선택되는 실리콘히드로겔인 것이 바람직하다. 그 중에서도 양호한 습윤성 및 이활성을 나타내는 점에서, 로트라필콘, 갈리필콘, 나라필콘, 세노필콘, 콤필콘, 엔필콘, 스텐필콘, 소모필콘, 델레필콘, 발라필콘, 삼필콘이 보다 바람직하고, 로트라필콘, 나라필콘, 세노필콘, 콤필콘, 엔필콘이 더욱 바람직하고, 나라필콘, 세노필콘, 콤필콘이 특히 바람직하다.
저함수성 연질 재료 및 저함수성 경질 재료로서는, 예를 들어 안용 렌즈 등의 의료 디바이스에 사용한 경우, 각막에 대한 충분한 산소 공급이 가능한 높은 산소 투과성을 나타내는 점에서, 규소 원자를 포함하는 재료인 것이 바람직하다.
저함수성 경질 재료의 구체예로서는, 예를 들어 저함수성 경질 재료가 콘택트 렌즈인 경우, 미국 식품 의약품국(FDA)이 정하는 콘택트 렌즈의 분류에 속하는 군에서 선택되는 저함수성 경질 재료가 바람직하다.
이러한 저함수성 경질 재료로서는, 주쇄 및/또는 측쇄에 규소 원자를 함유하는 폴리머가 바람직하다. 예를 들어 실록산 결합을 함유하는 폴리머를 들 수 있다. 이들 규소 원자를 함유하는 폴리머에 있어서, 산소 투과성의 점에서 규소 원자가 실록산 결합에 의해 폴리머 중에 함유되는 것이 바람직하다. 이러한 폴리머의 구체예로서는, 트리스(트리메틸실록시)실릴프로필메타크릴레이트, 양말단에 이중 결합을 가진 폴리디메틸실록산, 실리콘 함유 (메트)아크릴레이트 등을 사용한 호모폴리머, 혹은 이들의 모노머와 다른 모노머의 코폴리머 등을 들 수 있다.
구체적으로는, 상기 저함수성 경질 재료가 네오포콘(neofocon), 파시포콘(pasifocon), 텔레포콘(telefocon), 실라포콘(silafocon), 파플루포콘(paflufocon), 페트라포콘(petrafocon) 및 플루오로포콘(fluorofocon)으로 이루어지는 군에서 선택되는 재료인 것이 바람직하다. 그 중에서도 양호한 습윤성과 방오성을 나타내는 점에서, 네오포콘, 파시포콘, 텔레포콘, 실라포콘이 보다 바람직하고, 네오포콘, 파시포콘, 텔레포콘이 더욱 바람직하고, 네오포콘이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 의료 디바이스가 콘택트 렌즈 이외의 양태인 경우, 저함수성 경질 재료의 적합한 예로서, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리술폰, 폴리에테르이미드, 폴리스티렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리아미드, 폴리에스테르, 에폭시 수지, 폴리우레탄, 폴리염화비닐 등등을 들 수 있다. 그 중에서도 양호한 습윤성과 방오성을 나타내는 점에서, 상기 저함수성 경질 재료가 폴리술폰, 폴리스티렌, 폴리메틸메타크릴레이트 또는 폴리아미드인 것이 더욱 바람직하고, 폴리메틸메타크릴레이트인 것이 특히 바람직하다.
저함수성 연질 재료의 구체예로서는, 예를 들어 국제 공개 제2013/024799호에 기재되어 있는 바와 같은 함수율이 10질량％ 이하, 탄성률이 100kPa 이상 2,000kPa 이하, 인장 신도가 50％ 이상 3,000％ 이하인 의료 디바이스에 사용되는 저함수성 연질 재료를 들 수 있다. 엘라스토필콘(elastofilcon)도 또한 적합하다.
본 발명에 있어서, 의료 디바이스가 안용 렌즈 이외의 양태인 경우, 저함수성 연질 재료의 적합한 예는, 실리콘 엘라스토머, 연질 폴리우레탄, 폴리아세트산비닐, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 연질 폴리에스테르 수지, 연질 아크릴 수지, 연질 폴리염화비닐, 천연 고무, 각종 합성 고무 등이다.
본 발명에 따르면, 기재가 함수성이라도, 저함수성이라도, 의료 디바이스의 표면에 적당한 친수성(습윤성)을 부여할 수 있다. 따라서, 기재의 함수율로서는 0 내지 99질량％ 중 어느 것이어도 된다. 의료 디바이스 표면에 적당한 친수성을 부여하는 효과가 한층 더 높은 점에서, 기재의 함수율로서는 0.0001질량％ 이상이 바람직하며, 특히 바람직하게는 0.001질량％ 이상이다. 또한, 기재의 함수율은 60질량％ 이하가 바람직하고, 50질량％ 이하가 보다 바람직하고, 40질량％ 이하가 더욱 바람직하다.
의료 디바이스가 콘택트 렌즈인 경우, 눈 안에서의 렌즈의 움직임이 확보되기 쉬운 점에서, 기재의 함수율로서는 15질량％ 이상이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 20질량％ 이상이다.
본 발명의 의료 디바이스의 제조 방법은, 후술하는 전처리를 행한 기재를, 산성기 및 히드록시알킬기를 갖는 친수성 폴리머와, 유기산을 포함하는 용액 중에 배치하여 온도 50℃ 내지 100℃의 범위 내에서 가열하는 공정을 포함한다.
본 발명에 있어서, 전처리란, 기재를 친수성 폴리머와 유기산을 포함하는 용액 중에 배치하여 가열하는 공정 전에 행하는 공정으로서, 기재를 알칼리 용액 중에 배치하고, 온도 50℃ 내지 100℃의 범위 내에서 가열하는 공정을 가리킨다.
여기서, 알칼리란, 수중에서 염기성을 나타내는 화합물이다. 알칼리로서는, 예를 들어 3급 아민 및 포스핀 등으로 대표되는 유기계 알칼리성 화합물; 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 탄산칼슘, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소리튬, 아디티온산나트륨(나트륨하이드로술파이트) 등으로 대표되는 무기계 알칼리성 화합물; 나트륨메톡시드, t-부톡시칼륨 등의 유기 금속염계 알칼리성 화합물 등을 들 수 있다. 이들 중에서 저렴하고, 비교적 안전성이 높은 화합물인 점에 있어서, 무기계 알칼리성 화합물이 바람직하다. 구체적으로는, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 탄산칼슘, 탄산수소칼륨 및 탄산수소나트륨으로부터 선택된 화합물이 보다 바람직하고, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘 및 탄산칼슘으로부터 선택된 화합물이 더욱 바람직하고, 수산화나트륨이 가장 바람직하다.
또한, 알칼리 용액의 용제로서는, 용해성의 점에서 극성이 높은 용제가 바람직하다. 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, n-프로판올, n-부탄올, 에틸렌글리콜모노메틸에테르, 1,2-프로필렌글리콜모노메틸에테르 등의 알코올; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등의 질소 함유 용제; 디메틸술폭시드 등의 황 함유 용제; 물; 및 그들의 혼합 용제 등을 들 수 있다. 그 중에서도 용해성이 비교적 높은 점에서 알코올, 물 및 이들의 혼합 용제로부터 선택된 용제가 바람직하고, 에탄올, 물 및 이들의 혼합 용제로부터 선택된 용제가 보다 바람직하다.
용제에 용해되는 알칼리의 농도는, 선택한 용제에 따라 다르지만, 0.001mol/L 내지 30mol/L인 것이 바람직하다. 알칼리의 농도가 지나치게 높은 경우, 의료 디바이스 자체의 강도에 대한 영향이 크고, 농도가 지나치게 낮은 경우, 내구성을 갖는 양호한 습윤성 표면이 얻어지기 어렵다. 알칼리의 농도는 0.01 내지 20mol/L가 보다 바람직하고, 0.02 내지 10mol/L가 더욱 바람직하고, 0.03 내지 5mol/L가 특히 바람직하다.
또한, 전처리에 있어서, 알칼리 용액의 pH가 지나치게 높은 경우, 의료 디바이스 자체의 강도에 대한 영향이 크고, pH가 지나치게 낮은 경우, 내구성을 갖는 양호한 습윤성 표면이 얻어지기 어려운 점에서, 알칼리 용액의 pH의 범위로서는 8.0 내지 14.0의 범위 내인 것이 바람직하다. 알칼리 용액의 pH는 9.0 이상이 바람직하고, 9.4 이상이 더욱 바람직하고, 9.6 이상이 더욱 바람직하고, 9.8 이상이 특히 바람직하다. 또한, pH는 13.9 이하가 보다 바람직하고, 13.7 이하가 더욱 바람직하고, 13.5 이하가 보다 더 바람직하고, 13.3 이하가 보다 더 바람직하다.
상기 용액의 pH는, pH 미터(예를 들어 pH 미터 Eutech pH2700(Eutech Instruments))를 사용하여 측정할 수 있다. 여기서, 알칼리 용액의 pH는, 상기 용제에 알칼리를 첨가한 후, 실온(20 내지 25℃)에서 30분간 회전자를 사용하여 교반하여, 용액을 균일하게 한 후이며, 또한 기재를 용액 중에 배치하여 가열하기 전에 측정한 pH의 값을 가리킨다. 또한, 본 발명에 있어서, pH의 값의 소수점 이하 둘째자리는 반올림한다.
여기서, 본 발명의 발명자들은, 상기와 같이 알칼리 용액 중에서 전처리를 행한 기재를, 산성기 및 히드록시알킬기를 갖는 친수성 폴리머와, 유기산을 포함하는 용액 중에 배치하여 온도 50℃ 내지 100℃의 범위 내에서 가열한다고 하는 매우 간편한 방법에 의해, 의료 디바이스에 우수한 습윤성이나 이활성 등을 부여할 수 있음을 발견하였다. 이들 처리는 온도 100℃ 이하의 저온에서 행할 수 있으므로, 가압을 필요로 하지 않는다.
알칼리 용액 중에서 전처리할 때의 가열하는 방법으로서는, 가온법(열풍), 고압 증기 멸균법, 전자파(γ선, 적외광, 마이크로파 등) 조사, 건열법, 화염법 등을 들 수 있다. 습윤성, 이활성 및 제조 공정 단축의 관점에서, 가온법(열풍)이 가장 바람직하다. 장치로서는, 정온 건조기 또는 열풍 순환식 오븐을 사용하는 것이 바람직하다.
기재를 알칼리 용액 중에서 전처리할 때의 용액의 가열 온도는, 양호한 습윤성 및 이활성을 나타내는 의료 디바이스 표면이 얻어지며, 또한 의료 디바이스 자체의 강도에 영향이 적은 관점에서, 50℃ 내지 100℃의 범위 내인 것이 바람직하다. 가열 온도는 51℃ 이상이 보다 바람직하고, 55℃ 이상이 더욱 바람직하고, 60℃ 이상이 특히 바람직하다. 또한 가열 온도는 99℃ 이하가 보다 바람직하고, 95℃ 이하가 더욱 바람직하고, 90℃ 이하가 특히 바람직하다.
본 발명자들의 검토에 따르면, 알칼리 용액을 사용하여 기재를 전처리할 때 50℃ 내지 100℃의 범위 내에서 가온을 하며, 또한 전처리를 행한 기재를 산성기 및 히드록시알킬기를 갖는 친수성 폴리머 용액 중에서 가열하는 공정의 온도 조건을 50℃ 내지 100℃로 한 경우에, 당해 친수성 폴리머를 기재의 표면에 견고하게 고정할 수 있었다. 여기서, 가열하는 공정에 있어서 가압은 행하고 있지 않다.
종래 기술로서는, 오토클레이브 내에서의 가압 조건에 있어서, 기재 표면에 수산기를 갖는 친수성 폴리머를 고정화하는 방법이 알려져 있다(예를 들어 국제 공개 제2017/146102호를 참조). 알칼리 용액을 사용하여 기재를 전처리할 때 가온을 하지 않은 경우에는, 전처리를 행한 기재를 친수성 폴리머 용액 중에서 가열하는 공정의 온도 조건을 100℃ 이하로 한 경우, 즉 비가압 조건 하에서 행한 경우, 친수성 폴리머의 기재 표면으로의 고정이 약하였다. 즉 충분한 내구성을 얻을 수 없었다.
즉, 기재에 대한 전처리인 알칼리 처리를 50℃ 내지 100℃의 범위 내의 가온 조건 하에서 행하고, 그 후에 산성기 및 히드록시알킬기를 갖는 친수성 폴리머의 기재에 대한 고정화 처리를 행함으로써, 가압을 필요로 하지 않는 저온 조건 하에서 고정화 처리를 행할 수 있게 된 것이다.
이 메커니즘은 분명하지는 않지만, 기재에 대한 전처리로서 알칼리 처리를 50℃ 내지 100℃의 범위 내에서 행함으로써, 기재 성분이 가수 분해되어 히드록실기 등이 표면에 적절하게 형성되고, 후의 공정에 있어서 산성기 및 히드록시알킬기를 갖는 친수성 폴리머와의 사이에서, 수소 결합 등의 분자간력을 형성하여, 가압을 필요로 하지 않는 저온 조건 하에서도 기재 표면에 친수성 폴리머층을 고정화할 수 있게 된 것이라고 추정하고 있다.
알칼리 용액 중에서 기재를 전처리할 때의 가온 시간은, 지나치게 짧으면 양호한 습윤성 및 이활성을 나타내는 의료 디바이스 표면을 얻기 어렵고, 지나치게 길면 의료 디바이스 자체의 강도에 영향을 미칠 우려가 있는 점에서 5분 내지 600분이 바람직하다. 가열 시간은 10분 이상이 보다 바람직하고, 15분 이상이 보다 바람직하다. 또한, 가열 시간은 400분 이하가 보다 바람직하고, 300분 이하가 보다 바람직하다.
본 발명의 의료 디바이스의 제조 방법에 사용되는 친수성 폴리머는, 통상은 기재와는 다른 재료이다. 단, 기재로서 소정의 효과를 유지할 수 있는 것이면, 기재와 친수성 폴리머를 동일한 재료로 해도 되고, 기재의 일부에 친수성 폴리머와 동일한 재료를 사용해도 된다.
본 발명에 사용되는 친수성 폴리머는, 실온(20 내지 25℃)의 물 100질량부 혹은 물 100질량부와 tert-부탄올 100질량부의 혼합액에 0.0001질량부 이상 가용이면 바람직하고, 0.01질량부 이상 가용이면 보다 바람직하고, 0.1질량부 이상 가용이면 더욱 바람직하고, 1질량부 이상 가용이면 특히 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 친수성 폴리머는 2000 내지 1500000의 분자량을 갖는 것이 바람직하다. 분자량은, 보다 바람직하게는 5000 이상이고, 더욱 바람직하게는 10000 이상이다. 또한, 분자량은 1200000 이하가 보다 바람직하고, 1000000 이하가 더욱 바람직하다. 여기서, 상기 분자량으로서는, 겔 침투 크로마토그래피법(수계 용매)에서 측정되는 폴리에틸렌글리콜 환산 또는 폴리에틸렌옥시드 환산의 질량 평균 분자량을 사용한다.
또한, 제조 시의 친수성 폴리머의 용액 중의 농도에 대해서는, 농도가 지나치게 높은 경우, 점도 증대에 의해 제조 시의 취급 어려움이 증가할 가능성이 있다. 그 때문에, 본 발명의 의료 디바이스의 제조 방법에 있어서, 친수성 폴리머 용액 중의 친수성 폴리머의 농도는 0.01 내지 20질량％의 범위가 바람직하다. 친수성 폴리머의 농도는, 보다 바람직하게는 0.02질량％ 이상이고, 더욱 바람직하게는 0.03질량％ 이상이다. 또한, 친수성 폴리머의 농도는, 보다 바람직하게는 15질량％ 이하이고, 더욱 바람직하게는 10질량％ 이하이고, 보다 더 바람직하게는 5질량％이고, 가장 바람직하게는 1질량％ 이하이다.
본 발명의 의료 디바이스의 제조 방법에 있어서는, 친수성 폴리머는 산성기 및 히드록시알킬기를 갖는다. 산성기 및 히드록시알킬기를 갖는 친수성 폴리머는, 내구성을 갖는 습윤성 표면을 형성할 수 있는 것에 추가하여 체액 등에 대한 방오성이 우수한 표면을 형성할 수 있기 때문에 바람직하다. 산성기로서는, 구체적으로는 카르복시기 및 술폰산기로부터 선택된 기가 바람직하고, 카르복시기가 특히 바람직하다. 카르복시기 또는 술폰산기는 염으로 되어도 상관없다.
또한, 히드록시알킬기로서는, 구체적으로는 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 히드록시이소프로필기, 히드록시부틸기, 히드록시t-부틸기, 히드록시데실기, 히드록시도데실기, 히드록시옥타데실기 등 탄소수 1 내지 20의 히드록시알킬기로부터 선택된 기가 바람직하며, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 8의 히드록시알킬기가 바람직하고, 히드록시에틸기가 특히 바람직하다.
산성기 및 히드록시알킬기를 갖는 폴리머의 예로서는, 산성기를 갖는 모노머와 히드록시알킬기를 갖는 모노머의 공중합체를 들 수 있다. 해당 공중합체를 구성하는 친수성 모노머로서는, 높은 중합성이라고 하는 점에서 알릴기, 비닐기 및 (메트)아크릴로일기로부터 선택된 기를 갖는 모노머가 바람직하고, (메트)아크릴로일기를 갖는 모노머가 특히 바람직하다. 이들 모노머는 1종류여도 되고 복수 공중합시켜도 된다.
이러한 모노머로서 적합한 산성기를 갖는 모노머를 예시하면, (메트)아크릴산, 비닐벤조산, 티오펜-3-아세트산, 4-스티렌술폰산, 비닐술폰산, 2-아크릴아미도-2-메틸프로판술폰산 및 이들의 염 등을 들 수 있다. 이들 중에서 (메트)아크릴산, 2-아크릴아미도-2-메틸프로판술폰산 및 이들의 염으로부터 선택된 모노머가 보다 바람직하며, 특히 바람직한 것은 (메트)아크릴산, 및 그의 염으로부터 선택된 모노머이다.
히드록시알킬기를 갖는 모노머로서는, 히드록시에틸(메트)아크릴레이트, 히드록시프로필(메트)아크릴레이트, 히드록시부틸(메트)아크릴레이트, 히드록시에틸(메트)아크릴아미드, 카프로락톤 변성 2-히드록시에틸(메트)아크릴레이트 등을 들 수 있다. 이 중, 중합의 용이성 및 체액에 대한 방오성을 향상시키는 관점에서, 히드록시에틸(메트)아크릴레이트, 히드록시프로필(메트)아크릴레이트 및 히드록시에틸(메트)아크릴아미드로부터 선택된 모노머가 바람직하고, 히드록시에틸(메트)아크릴레이트가 특히 바람직하다. 이들 모노머는 1종류여도 되고 복수 공중합시켜도 된다.
산성기 및 히드록시알킬기를 갖는 친수성 폴리머로서, 바람직한 구체예는 (메트)아크릴산/히드록시에틸(메트)아크릴레이트 공중합체, (메트)아크릴산/히드록시프로필(메트)아크릴레이트 공중합체, (메트)아크릴산/히드록시부틸(메트)아크릴레이트 공중합체, 2-아크릴아미도-2-메틸프로판술폰산/히드록시에틸(메트)아크릴레이트 공중합체, 2-아크릴아미도-2-메틸프로판술폰산/히드록시프로필(메트)아크릴레이트 공중합체 및 2-아크릴아미도-2-메틸프로판술폰산/히드록시부틸(메트)아크릴레이트 공중합체이다. 특히 바람직하게는 (메트)아크릴산/히드록시에틸(메트)아크릴레이트 공중합체이다.
친수성 폴리머로서 산성기를 갖는 모노머와 히드록시알킬기를 갖는 모노머의 공중합체를 사용하는 경우, 그 공중합 비율은 [산성기를 갖는 모노머의 질량]/[히드록시알킬기를 갖는 모노머의 질량]이 1/99 내지 99/1인 것이 바람직하다. 산성기를 갖는 모노머의 공중합 비율은, 2질량％ 이상이 보다 바람직하고, 5질량％ 이상이 더욱 바람직하고, 10질량％ 이상이 보다 더 바람직하다. 또한, 산성기를 갖는 모노머의 공중합 비율은, 80질량％ 이하가 보다 바람직하고, 70질량％ 이하가 더욱 바람직하고, 60질량％ 이하가 보다 더 바람직하다. 히드록시알킬기를 갖는 모노머의 공중합 비율은, 10질량％ 이상이 보다 바람직하고, 20질량％ 이상이 더욱 바람직하고, 30질량％ 이상이 보다 더 바람직하다. 또한, 히드록시알킬기를 갖는 모노머의 공중합 비율은, 80질량％ 이하가 보다 바람직하고, 70질량％ 이하가 더욱 바람직하고, 60질량％ 이하가 보다 더 바람직하다. 산성기를 갖는 모노머와 히드록시알킬기를 갖는 모노머의 공중합 비율이 상기 범위이면, 내구성을 갖는 습윤성이나 체액에 대한 방오성 등의 기능을 발현하기 쉬워진다.
또한, 본 발명의 의료 디바이스의 제조 방법에 있어서는, 친수성 폴리머는 산성기 및 히드록시알킬기에 추가하여 아미드기를 갖는 것이, 습윤성뿐만 아니라 이활성이 있는 표면을 형성할 수 있기 때문에 바람직하다.
친수성 폴리머가 산성기 및 히드록시알킬기에 추가하여 아미드기를 갖는 경우, 친수성 폴리머가 물에 용해되었을 때 적당한 점성을 발현하기 때문에, 습윤성뿐만 아니라 이활성이 있는 표면을 형성할 수 있다.
산성기 및 히드록시알킬기에 추가하여 아미드기를 갖는 친수성 폴리머의 예로서는, 산성기를 갖는 모노머, 히드록시알킬기를 갖는 모노머 및 아미드기를 갖는 모노머의 공중합체를 들 수 있다.
아미드기를 갖는 모노머로서는, 중합의 용이성의 점에서 (메트)아크릴아미드기를 갖는 모노머 및 N-비닐카르복실산아미드(환상의 것을 포함함)로부터 선택된 모노머가 바람직하다. 이러한 모노머의 적합한 예로서는, N-비닐피롤리돈, N-비닐카프로락탐, N-비닐아세트아미드, N-메틸-N-비닐아세트아미드, N-비닐포름아미드, N,N-디메틸아크릴아미드, N,N-디에틸아크릴아미드, N-이소프로필아크릴아미드, N-(2-히드록시에틸)아크릴아미드, 아크릴로일모르폴린 및 아크릴아미드를 들 수 있다. 이들 중에서도 이활성의 점에서 바람직한 것은 N-비닐피롤리돈 및 N,N-디메틸아크릴아미드이며, N,N-디메틸아크릴아미드가 특히 바람직하다.
산성기 및 히드록시알킬기에 추가하여 아미드기를 갖는 친수성 폴리머의 공중합체로서, 바람직한 구체예는 (메트)아크릴산/히드록시에틸(메트)아크릴레이트/N-비닐피롤리돈 공중합체, (메트)아크릴산/히드록시에틸(메트)아크릴레이트/N,N-디메틸아크릴아미드 공중합체, (메트)아크릴산/히드록시프로필(메트)아크릴레이트/N-비닐피롤리돈 공중합체, (메트)아크릴산/히드록시프로필(메트)아크릴레이트/N,N-디메틸아크릴아미드 공중합체, (메트)아크릴산/히드록시부틸(메트)아크릴레이트/N-비닐피롤리돈 공중합체, (메트)아크릴산/히드록시부틸(메트)아크릴레이트/N,N-디메틸아크릴아미드 공중합체, 2-아크릴아미도-2-메틸프로판술폰산/히드록시에틸(메트)아크릴레이트/N-비닐피롤리돈 공중합체, 2-아크릴아미도-2-메틸프로판술폰산/히드록시에틸(메트)아크릴레이트/N,N-디메틸아크릴아미드 공중합체, 2-아크릴아미도-2-메틸프로판술폰산/히드록시프로필(메트)아크릴레이트/N-비닐피롤리돈 공중합체, 2-아크릴아미도-2-메틸프로판술폰산/히드록시프로필(메트)아크릴레이트/N,N-디메틸아크릴아미드 공중합체, 2-아크릴아미도-2-메틸프로판술폰산/히드록시부틸(메트)아크릴레이트/N-비닐피롤리돈 공중합체, 2-아크릴아미도-2-메틸프로판술폰산/히드록시부틸(메트)아크릴레이트/N,N-디메틸아크릴아미드 공중합체이다. 특히 바람직하게는 (메트)아크릴산/히드록시에틸(메트)아크릴레이트/N,N-디메틸아크릴아미드 공중합체이다.
또한, 산성기나 히드록시알킬기를 갖지 않는 모노머를 1종류 혹은 복수 공중합시키는 것도 가능하다.
산성기나 히드록시알킬기를 갖지 않는 모노머의 적합한 예로서는, 글리세롤(메트)아크릴레이트, N-(4-히드록시페닐)말레이미드, 히드록시스티렌, 비닐알코올(전구체로서 카르복실산비닐에스테르) 등을 들 수 있다. 체액에 대한 방오성을 향상시키는 관점에서, 글리세롤(메트)아크릴레이트 및 비닐알코올이 바람직하고, 글리세롤(메트)아크릴레이트가 특히 바람직하다.
또한, 친수성, 항균성, 방오성, 약효성 등과 같은 기능을 나타내는 모노머를 사용하는 것도 가능하다.
항균성을 갖는 모노머의 구체예로서는, 4급 암모늄염을 갖는 모노머 등을 들 수 있다. 예를 들어, 일본 특허 공표 제2010-88858호 공보 기재의 이미다졸륨염 모노머나 (3-아크릴아미도프로필)트리메틸암모늄 클로라이드, 트리메틸-2-메타크롤릴옥시에틸암모늄 클로라이드, 2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린 등과 같은 항균성을 갖는 모노머를 들 수 있다.
산성기를 갖는 모노머와 히드록시알킬기를 갖는 모노머의 공중합체에, 상기 아미드기를 갖는 모노머 혹은 산성기나 히드록시알킬기를 갖지 않는 모노머(이것들을 합쳐서 제3 모노머 성분이라고 칭함)를 1종류 공중합시키는 경우, 산성기를 갖는 모노머의 공중합 비율은 5질량％ 이상이 보다 바람직하고, 10질량％ 이상이 더욱 바람직하고, 25질량％ 이상이 보다 더 바람직하다. 또한, 산성기를 갖는 모노머의 공중합 비율은 90질량％ 이하가 보다 바람직하고, 80질량％ 이하가 더욱 바람직하고, 70질량％ 이하가 보다 더 바람직하다. 히드록시알킬기를 갖는 모노머의 공중합 비율은 5질량％ 이상이 보다 바람직하고, 10질량％ 이상이 더욱 바람직하고, 25질량％ 이상이 보다 더 바람직하다. 또한, 히드록시알킬기를 갖는 모노머의 공중합 비율은 90질량％ 이하가 보다 바람직하고, 80질량％ 이하가 더욱 바람직하고, 70질량％ 이하가 보다 더 바람직하다. 제3 모노머 성분의 공중합 비율은 5질량％ 이상이 보다 바람직하고, 10질량％ 이상이 더욱 바람직하고, 25질량％ 이상이 보다 더 바람직하다. 또한, 제3 모노머 성분의 공중합 비율은 90질량％ 이하가 보다 바람직하고, 80질량％ 이하가 더욱 바람직하고, 70질량％ 이하가 보다 더 바람직하다.
산성기를 갖는 모노머와 히드록시알킬기를 갖는 모노머 및 제3 모노머 성분의 공중합 비율이 상기 범위이면, 이활성이나 체액에 대한 방오성 등의 기능을 발현하기 쉬워진다.
또한, 의료 디바이스에 요구되는 특성을 손상시키지 않는 한, 상기 재료 이외의 첨가제 등이 친수성 폴리머층에 포함되어 있어도 된다. 또한, 친수성 폴리머층에는, 산성기 및 히드록시알킬기를 포함하는 친수성 폴리머에 추가하여, 다른 친수성 폴리머가 1종류 혹은 복수 포함되어 있어도 된다. 단, 제조 방법이 복잡해지는 경향이 있는 점에서, 친수성 폴리머층은, 산성기 및 히드록시알킬기를 포함하는 1종류의 친수성 폴리머만으로 이루어지는 것이 바람직하다.
여기서, 1종류의 폴리머란, 하나의 합성 반응에 의해 제조된 폴리머 혹은 폴리머군(이성체, 착체 등)을 의미한다. 복수의 모노머를 사용하여 공중합 폴리머로 하는 경우에는, 구성하는 모노머종이 동일해도, 배합비를 바꾸어 합성한 폴리머는 동일한 1종류라고는 하지 않는다.
또한, 친수성 폴리머층이 산성기 및 히드록시알킬기를 포함하는 1종류의 친수성 폴리머만으로 이루어진다는 것은, 친수성 폴리머층이, 해당 산성기 및 히드록시알킬기를 갖는 친수성 폴리머 이외의 폴리머를 전혀 포함하지 않거나, 혹은 가령 그 이외의 폴리머를 포함한다고 해도, 해당 산성기 및 히드록시알킬기를 갖는 친수성 폴리머 100질량부에 대하여, 그 이외의 폴리머의 함유량이 3질량부 이하인 것이 바람직함을 의미한다. 그 이외의 폴리머의 함유량은 0.1질량부 이하가 보다 바람직하고, 0.0001질량부 이하가 더욱 바람직하다.
친수성 폴리머층이, 그 이외의 폴리머로서 염기성 폴리머를 포함하는 경우라도, 함유량이 상기 범위 내이면, 투명성에 문제가 생기는 것을 억제할 수 있다. 종래 기술에 있어서는, 정전 흡착 작용을 이용하여 기재의 표면에 친수성 폴리머를 적층하기 때문에, 산성 폴리머와 염기성 폴리머를 병용하고 있었지만, 본 발명에 따르면, 1종류의 폴리머만으로 이루어지는 친수성 폴리머층을 기재 표면 상에 형성할 수 있다.
친수성 폴리머층이 염기성 폴리머를 포함하는 경우, 친수성 폴리머층에 있어서의 염기성기/산성기의 수비(數比)는 0.2 이하가 바람직하다. 산성기와 염기성기의 반응 유래의 염이 형성되지 않고, 투명성이 우수한 점에서, 염기성기/산성기의 수비는 0.1 이하가 보다 바람직하고, 0.05 이하가 더욱 바람직하다. 염기성기란, 염기성 관능기를 나타내는 아미노기 및 그의 염 등을 들 수 있다.
본 발명의 의료 디바이스의 제조 방법은, 기재를 알칼리 용액 중에 배치하여 온도 50℃ 내지 100℃의 범위 내에서 가열하는 전처리를 행한 기재를, 산성기 및 히드록시알킬기를 갖는 친수성 폴리머와, 유기산을 포함하는 용액 중에 배치하여 온도 50℃ 내지 100℃의 범위 내에서 가열하는 공정을 포함하는 것이다.
본 발명의 의료 디바이스의 제조 방법은, 기재를 알칼리 용액 중에 배치하여 온도 50℃ 내지 100℃의 범위 내에서 전처리를 행하는 공정, 및 해당 전처리를 행한 기재를, 산성기 및 히드록시알킬기를 갖는 친수성 폴리머와, 유기산을 포함하는 용액 중에 배치하여, 온도 50℃ 내지 100℃의 범위 내에서 가열하는 공정을 포함하는 것이 바람직하다.
친수성 폴리머와 유기산을 포함하는 용액의 초기 pH의 범위로서는, 용액에 탁도가 생기지 않고, 투명성이 양호한 의료 디바이스가 얻어지는 점에서, 2.0 내지 6.0의 범위 내인 것이 바람직하다. 초기 pH는 2.1 이상이 보다 바람직하고, 2.2 이상이 더욱 바람직하고, 2.4 이상이 보다 더 바람직하고, 2.5 이상이 특히 바람직하다. 또한, 초기 pH는 5.5 이하가 보다 바람직하고, 4.5 이하가 더욱 바람직하고, 4.0 이하가 보다 더 바람직하다.
초기 pH가 2.0 이상이면, 용액의 탁도가 생기는 경우가 보다 적어진다. 용액에 탁도가 생기지 않으면, 얻어지는 의료 디바이스의 표면의 습윤성 및 이활성이 높은 경향이 있기 때문에 바람직하다. 초기 pH가 6.0 이하인 경우, 얻어지는 의료 디바이스의 표면의 습윤성 및 이활성이 저하되는 일도 없기 때문에 바람직하다.
우수한 습윤성과 이활성을 기재에 부여 가능한 점에서, 기재가 규소 원자를 포함하는 재료인 경우, 친수성 폴리머를 함유하는 용액의 초기 pH는 3.9 이하가 바람직하고, 3.7 이하가 보다 바람직하고, 3.5 이하가 더욱 바람직하다. 기재가 규소 원자를 포함하지 않는 재료인 경우, 초기 pH는 4.5 이하가 바람직하고, 4.3 이하가 보다 바람직하고, 4.0 이하가 더욱 바람직하다.
상기 용액의 pH는, pH 미터(예를 들어 pH 미터 Eutech pH2700(Eutech Instruments))를 사용하여 측정할 수 있다. 여기서, 친수성 폴리머와 유기산을 포함하는 용액의 pH란, 용액에 친수성 폴리머와 유기산을 모두 첨가한 후, 실온(20 내지 25℃)에서 30분간 회전자를 사용하여 교반하여, 용액을 균일하게 한 후이며, 기재를 배치하여 가열하기 전에 측정한 pH의 값을 가리킨다. 또한, 본 발명에 있어서, pH의 값의 소수점 이하 둘째자리는 반올림한다.
또한, 친수성 폴리머와 유기산을 포함하는 용액의 pH는, 가열 조작을 행하였을 때 변화할 수 있다. 가열 조작을 행한 후의 용액의 pH는 2.0 내지 6.0이 바람직하다. 가열 후의 pH는 2.1 이상이 보다 바람직하고, 2.2 이상이 더욱 바람직하고, 2.3 이상이 특히 바람직하다. 또한 가열 후의 pH는 5.9 이하가 보다 바람직하고, 5.5 이하가 더욱 바람직하고, 5.0 이하가 보다 더 바람직하고, 4.8 이하가 특히 바람직하다. 가열 조작을 행한 후의 용액의 pH가 상기 범위임으로써, 가열 조작을 행하고 있는 동안, 적절한 pH 조건으로 할 수 있어, 얻어지는 의료 디바이스의 물성이 적합한 것이 된다. 또한, 본 발명에 관한 가열 조작을 행하여 의료 디바이스에 사용되는 기재의 표면을 개질한 후에, 중화 처리를 행하거나, 물을 첨가하거나 하여 pH를 조정할 수도 있지만, 여기서 말하는 가열 조작을 행한 후의 용액 pH란, 이러한 pH 조정 처리를 행하기 전의 pH이다.
상기 친수성 폴리머와 유기산을 포함하는 용액의 용매로서는, 물을 바람직하게 들 수 있다. 용액의 pH는, 산을 친수성 폴리머를 포함한 용액에 첨가함으로써 조정할 수 있다. 산의 적합한 구체예로서는, 아세트산, 시트르산, 포름산, 아스코르브산, 트리플루오로메탄술폰산, 메탄술폰산 등의 유기산이나 질산, 황산, 인산, 염산 등의 무기산을 들 수 있다. 이들 중에서, 보다 우수한 친수성 표면이 얻어지기 쉬운 것, 생체에 대한 안전성이 높은 것, 취급이 용이한 것 등의 관점에서, 본 발명에서는 적어도 유기산이 사용된다. 유기산 중에서는 아세트산, 시트르산, 포름산 및 아스코르브산으로부터 선택된 산이 바람직하고, 시트르산 또는 아스코르브산이 보다 바람직하다. 또한, 무기산을 병용해도 상관없다. 무기산 중에서는, 휘발성이 없고 무취이고 취급이 용이한 것 등의 관점에서는, 황산이 바람직하다.
또한, pH의 미세 조정을 용이하게 하는 것이나 기재가 소수성 성분을 포함하는 재료인 경우에 기재가 백탁화되기 어려워지는 점에서, 상기 용액에 완충제를 첨가하는 것도 바람직하다.
완충제로서는, 임의의 생리학적으로 적합성이 있는 공지된 완충제를 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서 적합한 완충제의 예로서는 이하와 같다. 붕산, 붕산염류(예: 붕산나트륨), 시트르산, 시트르산염류(예: 시트르산칼륨), 중탄산염(예: 중탄산나트륨), 인산 완충액(예: Na2HPO4, NaH2PO4 및 KH2PO4), TRIS(트리스(히드록시메틸)아미노메탄), 2-비스(2-히드록시에틸)아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 비스-아미노폴리올, 트리에탄올아민, ACES(N-(2-아세트아미드)-2-아미노에탄술폰산), BES(N,N-비스(2-히드록시에틸)-2-아미노에탄술폰산), HEPES(4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산), MES(2-(N-모르폴리노)에탄술폰산), MOPS(3-[N-모르폴리노]-프로판술폰산), PIPES(피페라진-N,N-비스(2-에탄술폰산), TES(N-[트리스(히드록시메틸)메틸]-2-아미노에탄술폰산) 및 그들의 염.
완충제의 양으로서는, 원하는 pH를 달성하는 데 있어서 유효하기 때문에 필요한 양이 사용된다. 완충제의 양은, 상기 용액 중에 있어서 0.001질량％ 내지 2질량％가 바람직하며, 보다 바람직하게는 0.01질량％ 내지 1질량％, 더욱 바람직하게는 0.05질량％ 내지 0.30질량％이다. 상기 상한 및 하한 중 어느 것을 조합한 범위여도 된다.
상기 친수성 폴리머와 유기산을 포함하는 용액을 50℃ 내지 100℃의 범위 내에서 가열하는 공정에 있어서의 가열 방법으로서는, 가온법(열풍), 고압 증기 멸균법, 전자파(γ선, 마이크로파 등) 조사, 건열법, 화염법 등을 들 수 있다. 습윤성, 이활성 및 제조 공정 단축의 관점에서, 가온법(열풍)이 가장 바람직하다. 장치로서는, 정온 건조기 또는 열풍 순환식 오븐을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 전처리 후, 친수성 폴리머와 유기산을 포함하는 용액을 가열하는 공정에 있어서의 가열 온도는, 양호한 습윤성 및 이활성을 나타내는 의료 디바이스 표면이 얻어지며, 또한 의료 디바이스 자체의 강도에 영향이 적은 관점에서, 50℃ 내지 100℃의 범위 내이다. 가열 온도는 51℃ 이상이 보다 바람직하고, 55℃ 이상이 더욱 바람직하고, 60℃ 이상이 특히 바람직하다. 또한 가열 온도는 99℃ 이하가 보다 바람직하고, 95℃ 이하가 더욱 바람직하고, 90℃ 이하가 특히 바람직하다.
가열 시간은, 지나치게 짧으면 양호한 습윤성 및 이활성을 나타내는 의료 디바이스 표면이 얻어지지 않고, 지나치게 길면 의료 디바이스 자체의 강도에 영향을 미치는 점에서 5분 내지 600분이 바람직하다. 가열 시간은 10분 이상이 보다 바람직하고, 15분 이상이 보다 바람직하다. 또한, 가열 시간은 400분 이하가 보다 바람직하고, 300분 이하가 보다 바람직하다.
본 발명의 제조 방법에 의해 얻어진 의료 디바이스는, 용도에 따라 다르지만, 기재 표면에 있어서의 하나의 면의 전면에 친수성 폴리머층이 존재하는 것이 바람직하다. 기재가 두께를 갖지 않거나, 또는 두께가 있어도 무시할 수 있을 정도의 2차원 형상인 경우에는, 기재 표면의 편면 전면 상에 친수성 폴리머층이 존재하는 것이 바람직하다. 또한, 기재의 전표면 상에 친수성 폴리머층이 존재하는 것이 보다 바람직하다.
또한, 친수성 폴리머층에 포함되는 친수성 폴리머는, 기재가 함수성인지, 비함수성인지를 불문하고, 간편한 공정으로의 제조가 가능하게 되는 점에서, 기재와의 사이에 공유 결합을 갖고 있지 않은 것이 바람직하다. 공유 결합을 갖고 있지 않음은, 화학 반응성기를 포함하지 않음으로써 판정한다. 화학 반응성기의 구체예로서는, 아제티디늄기, 에폭시기, 이소시아네이트기, 아지리딘기, 아즐락톤기 및 그들의 조합 등을 들 수 있지만, 이것들에 한정되지 않는다. 친수성 폴리머는 수소 결합, 이온 결합, 반데르발스 결합, 소수 결합, 착형성으로부터 선택되는 1종류 이상에 의해 기재에 결합되어 있는 것이 바람직하다.
친수성 폴리머층의 두께는, 건조 상태의 의료 디바이스 단면을 투과형 전자 현미경을 사용하여 관찰하였을 때, 1nm 이상 100nm 미만인 것이 바람직하다. 두께가 이 범위에 있는 경우에, 습윤성이나 이활성 등의 기능을 발현하기 쉬워진다. 두께는 5nm 이상이 보다 바람직하고, 10nm 이상이 더욱 바람직하다. 또한, 두께는 95nm 이하가 보다 바람직하고, 90nm 이하가 더욱 바람직하며, 특히 바람직하게는 85nm 이하이다. 친수성 폴리머층의 두께가 100nm 미만이면, 습윤성이나 이활성이 우수하여, 예를 들어 안용 렌즈와 같은 의료 디바이스에 사용하는 경우, 망막에 초점을 맞추기 위한 광의 굴절이 흐트러지지 않아 시계 불량이 일어나기 어려워진다.
또한, 친수성 폴리머층의 두께는, 함수 상태로 동결시킨 상태(이하, 동결 상태)의 디바이스 단면을 주사 투과형 전자 현미경을 사용하여 관찰하였을 때, 1nm 이상 100nm 미만인 것이, 습윤성이나 이활성 등의 기능을 발현하기 쉬워지는 점에서 바람직하다. 두께는 5nm 이상이 보다 바람직하고, 10nm 이상이 더욱 바람직하고, 15nm 이상이 특히 바람직하다. 또한, 두께는 95nm 이하가 보다 바람직하고, 90nm 이하가 더욱 바람직하고, 85nm 이하가 특히 바람직하다. 동결 상태의 친수성 폴리머층의 두께 측정은, 크라이오 트랜스퍼 홀더를 사용한 주사 투과형 전자 현미경 관찰에 의해 행할 수 있다.
동결 상태의 폴리머층의 두께가 100nm 이상인 경우, 예를 들어 안용 렌즈와 같은 의료 디바이스에 사용하는 경우에, 망막에 초점을 맞추기 위한 광의 굴절이 흐트러져 시계 불량이 일어나기 쉬워지는 점에서 바람직하지 않다.
상기 친수성 폴리머층은, 바람직하게는 2층 이상 또는 2상 이상으로 분리된 상태인 것이 바람직하다.
친수성 폴리머층의 적어도 일부가 기재와 혼화된 상태로 존재하는 것이 바람직하다. 친수성 폴리머층이 기재와 혼화된 상태는, 의료 디바이스의 단면을 주사 투과 전자 현미경법, 전자 에너지 손실 분광법, 에너지 분산형 X선 분광법, 비행 시간형 2차 이온 질량 분석법 등의 원소 분석 또는 조성 분석을 행할 수 있는 관찰 수단으로 관찰하였을 때, 친수성 폴리머층 형성 전후에 있어서의 기재의 단면 구조의 비교 및 친수성 폴리머층의 적어도 일부에 기재 유래의 원소가 검출됨으로써 확인할 수 있다. 친수성 폴리머층이 기재와 혼화됨으로써, 친수성 폴리머가 기재에 의해 견고하게 고정될 수 있다.
친수성 폴리머층의 적어도 일부가 기재와 혼화된 상태로 존재하는 경우, 「친수성 폴리머층의 적어도 일부가 기재와 혼화된 층」(이하 혼화층)과 「친수성 폴리머로 이루어지는 층」(이하 단독층)을 포함하는 2층 구조가 관찰되는 것이 바람직하다. 혼화층의 두께는, 혼화층과 단독층의 합계 두께에 대하여, 3％ 이상이 바람직하고, 5％ 이상이 보다 바람직하고, 10％ 이상이 더욱 바람직하다. 혼화층의 두께는, 혼화층과 단독층의 합계 두께에 대하여, 98％ 이하가 바람직하고, 95％ 이하가 보다 바람직하고, 90％ 이하가 더욱 바람직하고, 80％ 이하가 특히 바람직하다. 혼화층의 두께 비율이 지나치게 작으면, 친수성 폴리머와 기재의 혼화가 충분하지 않아 바람직하지 않다. 혼화층의 두께 비율이 지나치게 크면, 친수성 폴리머의 성질이 충분히 발현되지 않을 가능성이 있어 바람직하지 않다.
본 발명의 의료 디바이스가, 예를 들어 생체 표면에 첩부하여 사용되는 의료 디바이스나 안용 렌즈와 같은 안용 디바이스인 경우, 사용자의 피부 등으로의 첩부를 방지하는 관점 및 장용자의 각막으로의 첩부를 방지하는 관점에서, 의료 디바이스의 표면의 액막 유지 시간이 긴 것이 바람직하다. 여기서, 본 발명에 있어서의 액막 유지 시간이란, 인산 완충액에 침지한 의료 디바이스를 액으로부터 인상하여, 공중에 표면이 수직으로 되도록 유지하였을 때, 의료 디바이스 표면의 액막이 끊어지지 않고 유지되는 시간이다. 또한 「액막이 끊어지는」이란, 의료 디바이스의 표면의 액막이 형상을 유지할 수 없게 되어, 의료 디바이스의 표면에서 물을 튕기는 현상이 일어나, 의료 디바이스 표면이 완전히 액막에 덮여 있는 상태가 아니게 되는 상태를 가리킨다. 액막 유지 시간은 10초 이상이 바람직하고, 15초 이상이 보다 바람직하고, 20초 이상이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명의 의료 디바이스는, 멸균 후의 의료 디바이스 표면의 액막 유지 시간이 긴 것이 바람직하다. 멸균 후의 의료 디바이스 표면의 액막 유지 시간이 긴 것은, 안전성의 담보에 추가하여, 멸균 후에도 친수성 폴리머가 기재에 의해 견고하게 고정되어 있는 것을 의미하고 있으며, 의료 디바이스가 갖는 습윤성의 내구성을 나타내는 지표가 된다. 멸균 방법으로서는 고압 증기 멸균, 건열 멸균, 화염 멸균, 자비 소독, 유통 증기 소독, 산화에틸렌 가스 멸균, γ선 멸균, 자외선 멸균 등을 들 수 있다. 간편함의 관점에서, 고압 증기 멸균, 산화에틸렌 가스 멸균 및 γ선 멸균이 바람직하고, 고압 증기 멸균 및 산화에틸렌 가스 멸균이 보다 바람직하고, 고압 증기 멸균이 더욱 바람직하다. 본 발명의 의료 디바이스가, 안용 렌즈와 같은 안용 디바이스로서, 액 중에 보존되는 경우, 보존에 사용하는 액으로서는 특별히 한정되지 않지만, 완충제 용액이 바람직하다. 완충제로서는, 상기의 것을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 의료 디바이스가 예를 들어 생체 내에 삽입하여 사용되는 의료 디바이스인 경우, 의료 디바이스의 표면이 우수한 이활성을 갖는 것이 바람직하다. 이활성을 나타내는 지표로서는, 본 명세서의 실시예에 나타낸 방법으로 측정되는 마찰 계수가 작은 쪽이 바람직하다. 마찰 계수는 0.7 이하가 바람직하고, 0.5 이하가 보다 바람직하고, 0.3 이하가 특히 바람직하다. 또한, 마찰이 극단적으로 작으면 탈착용 시의 취급이 어려워지는 경향이 있으므로, 마찰 계수는 0.001 이상이 바람직하고, 0.002 이상이 보다 바람직하다.
본 발명의 의료 디바이스의 제조 방법에 있어서는, 상기 알칼리 전처리 실시 전의 기재의 함수율과 상기 가열 공정 후에 얻어지는 의료 디바이스의 함수율의 변화량이 10％ 포인트 이하인 것이 바람직하다. 여기서, 함수율의 변화량(％ 포인트)이란, 얻어진 의료 디바이스의 함수율(질량％)과, 그 원료가 되는 기재의 함수율(질량％)의 차를 말한다.
본 발명의 의료 디바이스를, 예를 들어 안용 렌즈와 같은 안용 디바이스에 사용하는 경우, 함수율이 향상됨에 따른 굴절률의 왜곡으로부터 야기되는 시계 불량이나 변형을 방지하는 관점에서, 함수율의 변화량은 15％ 포인트 이하가 바람직하고, 10％ 포인트 이하가 보다 바람직하고, 8％ 포인트 이하가 특히 바람직하다. 측정 방법의 상세는 후술한다.
또한, 상기 알칼리 전처리 실시 전의 기재와 상기 가열 공정 후에 얻어지는 의료 디바이스의 사이즈 변화율은, 예를 들어 안용 렌즈와 같은 안용 디바이스에 사용하는 경우, 변형에 수반하는 각막 손상을 방지하는 관점에서, 10％ 이하가 바람직하고, 8％ 이하가 보다 바람직하고, 5％ 이하가 특히 바람직하다. 측정 방법의 상세는 후술한다.
상기 알칼리 전처리 실시 전의 기재와 상기 가열 공정 후에 얻어지는 의료 디바이스의 인장 탄성률 변화율은, 15％ 이하가 바람직하고, 14％ 이하가 보다 바람직하고, 13％ 이하가 특히 바람직하다. 인장 탄성률 변화율이 지나치게 크면, 변형이나 사용감 불량을 일으킬 우려가 있어 바람직하지 않다. 측정 방법의 상세는 후술한다.
본 발명의 의료 디바이스의 방오성은, 뮤신 부착, 지질(팔미트산메틸) 부착에 의해 평가할 수 있다. 이들 평가에 의한 부착량이 적은 것일수록, 사용감이 우수함과 함께, 세균 번식 리스크가 저감되기 때문에 바람직하다. 뮤신 부착량은 10㎍/㎠ 이하가 바람직하고, 8㎍/㎠ 이하가 보다 바람직하고, 6㎍/㎠ 이하가 특히 바람직하다. 측정 방법의 상세는 후술한다.
상기 가열 처리 후, 얻어진 의료 디바이스에 또 다른 처리를 행해도 된다. 다른 처리로서는, 친수성 폴리머를 포함한 용액 중에 있어서 다시 마찬가지의 가열 처리를 행하는 방법, 용액을 친수성 폴리머를 포함하지 않는 용액으로 교체하여 마찬가지의 가열 처리를 행하는 방법, 방사선 조사를 행하는 방법, 반대의 하전을 갖는 폴리머 재료를 1층씩 교호로 코팅하는 LbL 처리(Layer by Layer 처리)를 행하는 방법, 금속 이온에 의한 가교 처리를 행하는 방법, 화학 가교 처리를 행하는 방법 등을 들 수 있다.
단, 간편한 방법에 의해 기재 표면의 친수화를 가능하게 하는 본 발명의 사상에 비추어, 제조 공정이 지나치게 복잡해지는 일이 없는 범위에서의 처리의 실시가 바람직하다.
상기 방사선 조사에 사용하는 방사선으로서는, 각종 이온선, 전자선, 양전자선, 엑스선, γ선, 중성자선이 바람직하며, 보다 바람직하게는 전자선 및 γ선이고, 가장 바람직하게는 γ선이다.
상기 LbL 처리로서는, 예를 들어 국제 공개 제2013/024800호 공보에 기재되어 있는 바와 같은 산성 폴리머와 염기성 폴리머를 사용한 처리를 사용할 수 있다.
상기 금속 이온에 의한 가교 처리에 사용하는 금속 이온으로서는, 각종 금속 이온이 바람직하며, 보다 바람직하게는 1가 및 2가의 금속 이온이고, 가장 바람직하게는 2가의 금속 이온이다. 또한, 킬레이트 착체를 사용해도 된다.
상기 화학 가교 처리로서는, 예를 들어 일본 특허 공표 제2014-533381호 공보에 기재되어 있는 바와 같은 에폭시드기와 카르복실기 사이의 반응이나 공지된 의미의 적절한 수산기를 갖는 산성의 친수성 폴리머와의 사이에서 형성되는 가교 처리를 사용할 수 있다.
상기 용액을 친수성 폴리머를 포함하지 않는 용액으로 교체하여, 마찬가지의 가열 처리를 행하는 방법에 있어서, 친수성 폴리머를 포함하지 않는 용액으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 완충제 용액이 바람직하다. 완충제로서는, 상기의 것을 사용할 수 있다.
완충제 용액의 pH는, 생리학적으로 허용할 수 있는 범위인 6.3 내지 7.8이 바람직하다. 완충제 용액의 pH는, 바람직하게는 6.5 이상, 더욱 바람직하게는 6.8 이상이다. 또한, 완충제 용액의 pH는 7.6 이하가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 7.4 이하이다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이에 의해 한정되는 것은 아니다. 우선, 분석 방법 및 평가 방법을 나타낸다. 이하에 나타내는 멸균 후의 액막 유지 시간이, 의료 디바이스가 갖는 습윤성의 내구성을 나타내는 지표이다.
<멸균 후의 습윤성(액막 유지 시간)>
의료 디바이스를 인산 완충액 중에서 121℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 멸균한 후, 실온(20℃ 내지 23℃)까지 정치하였다. 그 후, 의료 디바이스를 인산 완충액으로부터 인상하고, 공중에 유지하였을 때의 표면의 액막이 유지되는 시간을 눈으로 관찰하여, N=3의 평균값을 하기 기준으로 판정하였다.
A: 표면의 액막이 20초 이상 유지된다.
B: 표면의 액막이 15초 이상 20초 미만에 끊어진다.
C: 표면의 액막이 10초 이상 15초 미만에 끊어진다.
D: 표면의 액막이 1초 이상 10초 미만에 끊어진다.
E: 표면의 액막이 순시에 끊어진다(1초 미만).
<기재 및 의료 디바이스의 함수율>
상기 알칼리 전처리 실시 전의 기재를 인산 완충액에 침지하여 실온에서 24시간 이상 정치하였다. 기재를 인산 완충액으로부터 인상하고, 표면 수분을 와이핑 클로스(닛폰 세이시 크레시아제 "킴와이프(등록 상표)")로 닦아낸 후, 기재의 질량(Ww)을 측정하였다. 그 후, 진공 건조기에서 기재를 40℃, 2시간 건조한 후, 질량(Wd)을 측정하였다. 이들 질량으로부터, 하기 식 (1)에 의해 기재의 함수율을 산출하였다. 얻어진 값이 1％ 미만인 경우에는 측정 한계 이하라고 판단하고, 「1％ 미만」이라고 표기하였다. N=3의 평균값을 함수율로 하였다. 상기 가열 공정 후에 얻어지는 의료 디바이스에 대해서도, 용액으로부터 인상하고, 표면 수분을 와이핑 클로스(닛폰 세이시 크레시아제 "킴와이프(등록 상표)")로 닦아낸 후 이후는 마찬가지로 함수율을 산출하였다.
기재의 함수율(％)=100×(Ww-Wd)/Ww 식 (1).
<기재와 의료 디바이스의 함수율 변화량>
상기 기재 및 의료 디바이스의 함수율의 측정 결과로부터, 하기 식 (2)에 의해 함수율의 변화량을 산출하였다. 기재와 의료 디바이스의 함수율 변화량(％ 포인트)=의료 디바이스의 함수율(질량％)-기재의 함수율(질량％) 식 (2).
<지질 부착량>
20cc의 스크루관에 팔미트산메틸 0.03g, 순수 10g 및 콘택트 렌즈 형상의 샘플 1매를 넣었다. 37℃, 165rpm의 조건 하 3시간 스크루관을 진탕시켰다. 진탕 후, 스크루관 내의 샘플을 40℃의 수돗물과 가정용 액체 세제(라이온제 "마마레몬(등록 상표)")를 사용하여 문질러 씻었다. 세정 후의 샘플을 인산 완충액이 들어간 스크루관 내에 넣고, 4℃의 냉장고 내에서 밤새 보관하였다. 그 후, 샘플을 눈으로 관찰하여, 백탁된 부분이 있으면 팔미트산메틸이 부착되어 있다고 판정하고, 샘플의 표면 전체에 대한 팔미트산메틸이 부착된 부분의 면적의 비율을 관찰하였다.
<인장 탄성률>
콘택트 렌즈 형상 또는 시트 형상의 기재로부터, 규정의 타발형을 사용하여 폭(최소 부분) 5mm, 길이 14mm의 시험편을 잘라냈다. 해당 시험편을 사용하고, 가부시키가이샤 A&D사제의 텐실론 RTG-1210형을 사용하여 인장 시험을 실시하였다. 인장 속도는 100mm/분이고, 그립간의 거리(초기)는 5mm였다. 상기 알칼리 전처리 실시 전의 기재와 상기 가열 공정 후에 얻어지는 의료 디바이스의 양쪽에 대하여 측정을 행하였다. N=8에서 측정을 행하여, 최댓값과 최솟값을 제외한 N=6의 값의 평균값을 인장 탄성률로 하였다.
<기재와 의료 디바이스의 인장 탄성률 변화율>
상기 기재 및 의료 디바이스의 인장 탄성률의 측정 결과로부터, 하기 식 (3)에 의해 산출하였다. N=6의 평균값을 가열 전후의 인장 탄성률 변화율로 하였다.
기재와 의료 디바이스의 인장 탄성률 변화율(％)=(의료 디바이스의 인장 탄성률-기재의 인장 탄성률)/기재의 인장 탄성률×100 식 (3).
<사이즈>
콘택트 렌즈 형상 및 시트 형상의 기재(N=3)에 대하여 직경을 측정하고, 평균값을 기재의 사이즈로 하였다. 상기 가열 공정 후에 얻어지는 의료 디바이스에 대해서도 마찬가지로 사이즈를 측정하였다.
<기재와 의료 디바이스의 사이즈 변화율>
상기 기재 및 의료 디바이스의 사이즈의 측정 결과로부터, 하기 식 (4)에 의해 산출하였다. N=3의 평균값을 가열 전후의 사이즈 변화율로 하였다.
기재와 의료 디바이스의 사이즈 변화율(％)=(의료 디바이스의 사이즈-기재의 사이즈)/기재의 사이즈×100 식 (4).
<뮤신 부착량>
콘택트 렌즈 형상의 샘플로부터, 규정의 타발형을 사용하여 폭(최소 부분) 5mm, 길이 14mm의 시험편을 잘라냈다. 뮤신으로서 CALBIOCHEM사의 Mucin, Bovine Submaxillary Gland(카탈로그 번호 499643)를 사용하였다. 해당 시험편을 0.1％ 농도의 뮤신 수용액에 20시간 37℃의 조건에서 침지시킨 후, BCA(비신코닌산) 단백질 분석법에 의해 샘플에 부착된 뮤신의 양을 정량하였다. N=3의 평균값을 뮤신 부착량으로 하였다.
<마찰 계수>
이하의 조건에서, 인산 완충액에 젖은 상태의 의료 디바이스 표면의 마찰 계수를 N=3에서 측정하고, 평균값을 마찰 계수로 하였다.
장치: 마찰감 테스터 KES-SE(가토테크 가부시키가이샤제)
마찰 SENS: H
측정 SPEED: 2×1mm/sec
마찰 하중: 44g.
<분자량 측정>
친수성 폴리머의 분자량은 이하에 나타내는 조건에서 측정하였다.
장치: 시마즈 세이사쿠쇼제 Prominence GPC 시스템
펌프: LC-20AD
오토 샘플러: SIL-20AHT
칼럼 오븐: CTO-20A
검출기: RID-10A
칼럼: 도소사제 GMPWXL(내경 7.8mm×30㎝, 입자경 13㎛)
용매: 물/메탄올=1/1(0.1N 질산리튬 첨가)
유속: 0.5mL/분
측정 시간: 30분
샘플 농도: 0.1 내지 0.3질량％
샘플 주입량: 100μL
표준 샘플: Agilent사제 폴리에틸렌옥시드 표준 샘플(0.1kD 내지 1258kD).
<pH 측정법>
pH 미터 Eutech pH2700(Eutech Instruments사제)을 사용하여 용액의 pH를 측정하였다. 표에 있어서, 친수성 폴리머 및 유기산을 함유하는 용액의 열처리 전 pH는, 각 실시예 및 비교예 기재의 용액에 친수성 폴리머 및 유기산을 모두 첨가한 후, 실온(20 내지 25℃)에서 30분간 회전자를 사용하여 교반하여 용액을 균일하게 한 후에 측정하였다. 또한, 표에 있어서, 「열처리 후 pH」는, 열처리를 1회 행한 후, 용액을 실온(20 내지 25℃)까지 냉각한 직후에 측정한 pH이다.
<친수성 폴리머층의 막 두께>
건조 상태의 의료 디바이스의 단면을 투과형 전자 현미경을 사용하여 관찰함으로써 행하였다. 3개소 장소를 바꾸어, 각 시야에 대하여, 1개소 막 두께를 측정하여, 계3개소의 막 두께의 평균값을 기재하였다.
장치: 투과형 전자 현미경 조건: 가속 전압 100kV
시료 조제: RuO4 염색을 사용한 초박 절편법에 의해 시료 조제를 행하였다. 기재와 친수성 폴리머층의 판별이 곤란한 경우, OsO4 염색을 행해도 된다. 본 실시예에서는, 기재가 실리콘히드로겔계 또는 실리콘계인 경우, RuO4 염색을 행하였다. 초박 절편의 제작에는 울트라 마이크로톰을 사용하였다.
[제조예 1]
식 (M1)로 표시되는 양말단에 메타크릴로일기를 갖는 폴리디메틸실록산(FM7726, JNC 가부시키가이샤, Mw: 30,000) 28질량부, 식 (M2)로 표시되는 실리콘 모노머(FM0721, JNC 가부시키가이샤, Mw: 5,000) 7질량부, 트리플루오로에틸아크릴레이트("비스코트(등록 상표)" 3F, 오사카 유키 가가쿠 고교 가부시키가이샤) 57.9질량부, 2-에틸헥실아크릴레이트(도쿄 가세이 고교 가부시키가이샤) 7질량부 및 디메틸아미노에틸아크릴레이트(가부시키가이샤 고우진) 0.1질량부와, 이들의 모노머의 총 질량에 대하여, 광 개시제 "이르가큐어(등록 상표)" 819(나가세 산교 가부시키가이샤) 5,000ppm, 자외선 흡수제(RUVA-93, 오츠카 가가쿠) 5,000ppm, 착색제(RB246, Arran chemical) 100ppm을 준비하고, 또한 상기 모노머의 총 질량 100질량부에 대하여 10질량부의 t-아밀알코올을 준비하여, 이들 전부를 혼합하여 교반하였다. 교반된 혼합물을 멤브레인 필터(공경: 0.45㎛)로 여과하여 불용분을 제거하고 모노머 혼합물을 얻었다.
투명 수지(베이스 커브측의 재질: 폴리프로필렌, 프론트 커브측의 재질: 폴리프로필렌)제의 콘택트 렌즈용 몰드에 상기 모노머 혼합물을 주입하고, 광 조사(파장 405nm(±5nm), 조도: 0 내지 0.7mW/㎠, 30분간)하여 중합하여, 규소 원자를 포함하는 저함수성 연질 재료로 이루어지는 성형체를 얻었다.
중합 후에, 얻어진 성형체를, 프론트 커브와 베이스 커브를 이형한 몰드마다, 60℃의 100질량％ 이소프로필알코올 수용액 중에 1.5시간 침지하여, 몰드로부터 콘택트 렌즈 형상의 성형체를 박리하였다. 얻어진 성형체를, 60℃로 유지한 대과잉량의 100질량％ 이소프로필알코올 수용액에 2시간 침지하여 잔존 모노머 등의 불순물을 추출하였다. 그 후, 실온(20℃ 내지 23℃) 중에서 12시간 건조시켜 기재를 얻었다.
Figure pct00001
<인산 완충액>
하기 실시예, 비교예의 프로세스 및 상기한 측정에 있어서 사용한 인산 완충액은, 이하의 조성을 갖는 수용액이다. 또한, 하기 조성 중, EDTA2Na는 에틸렌디아민4아세트산2수소2나트륨을 나타낸다.
KCl 0.2g/L
KH2PO4 0.2g/L
NaCl 8.0g/L
Na2HPO4 1.19g/L
EDTA2Na 0.5g/L
[실시예 1]
기재로서, 실리콘을 주성분으로 하는 시판 실리콘히드로겔 렌즈 "1day Acuvue Oasys(등록 상표)"(Johnson & Johnson사제, 세노필콘 A)를 사용하였다. 기재를 0.4mol/L의 NaOH 수용액(pH12.0)에 침지시켜, 90℃ 15분간 정온 건조기를 사용하여 가열하여, 전처리를 행하였다. 전처리 후의 기재를, 아크릴산/메타크릴산2-히드록시에틸/N,N-디메틸아크릴아미드 공중합체(공중합에 있어서의 몰비 1/1/2, Mw: 430,000, 오사카 유키 가가쿠 고교 가부시키가이샤제)를 인산 완충액 중에 0.6질량％ 함유하고, 시트르산에 의해 pH3.4로 조정된 용액(코트액)에 침지하여, 실온에서 15분간 정치하였다. 기재를 상기 코트액으로부터 취출하여, 동일한 조성의 새로운 코트액에 넣고, 90℃ 30분간 정온 건조기를 사용하여 가열하였다. 얻어진 의료 디바이스를 인산 완충액으로 세정 후, 새로운 인산 완충액에 넣고, 추가로 121℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 멸균하였다. 얻어진 의료 디바이스에 대하여 상기 방법을 사용하여 평가한 결과를 표 1 내지 3에 나타낸다.
[실시예 2]
기재로서, 제조예 1의 기재를 사용하였다. 기재를 0.9mol/L의 NaOH 수용액(pH12.4)에 침지시켜, 90℃ 30분간 정온 건조기에서 가열하여, 전처리를 행하였다. 전처리 후의 기재를, 아크릴산/메타크릴산2-히드록시에틸/N,N-디메틸아크릴아미드 공중합체(공중합에 있어서의 몰비 1/1/2, Mw: 430,000, 오사카 유키 가가쿠 고교 가부시키가이샤제)를 인산 완충액 중에 0.6질량％ 함유하고, 시트르산에 의해 pH3.4로 조정된 용액(코트액)에 침지하여, 실온에서 밤새 정치하였다. 기재를 상기 코트액으로부터 취출하여, 동일한 조성의 새로운 코트액에 넣고, 90℃ 30분간 정온 건조기를 사용하여 가열하였다. 얻어진 의료 디바이스를 인산 완충액으로 세정 후, 새로운 인산 완충액에 넣고, 추가로 121℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 멸균하였다. 얻어진 의료 디바이스에 대하여 상기 방법으로 평가한 결과를 표 1 내지 3에 나타낸다.
[실시예 3]
기재로서, 실리콘을 주성분으로 하는 시판 실리콘히드로겔 렌즈 "1day Acuvue Oasys(등록 상표)"(Johnson & Johnson사제, 세노필콘 A)를 사용하였다. 기재를 0.4mol/L의 NaOH 수용액(pH12.0)에 침지시켜, 90℃ 15분간 정온 건조기를 사용하여 가열하여, 전처리를 행하였다. 전처리 후의 기재를, 아크릴산/메타크릴산2-히드록시에틸 공중합체(공중합에 있어서의 몰비 1/2, Mw: 400,000, 오사카 유키 가가쿠 고교 가부시키가이샤제)를 인산 완충액 중에 0.6질량％ 함유하고, 시트르산에 의해 pH3.4로 조정된 용액(코트액)에 침지하여, 실온에서 15분간 정치하였다. 기재를 상기 코트액으로부터 취출하여, 동일한 조성의 새로운 코트액에 넣고, 90℃ 30분간 정온 건조기를 사용하여 가열하였다. 얻어진 의료 디바이스를 인산 완충액으로 세정 후, 새로운 인산 완충액에 넣고, 추가로 121℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 멸균하였다. 얻어진 의료 디바이스에 대하여 상기 방법으로 평가한 결과를 표 1 내지 3에 나타낸다.
[실시예 4]
기재로서, 제조예 1의 기재를 사용하였다. 기재를 0.9mol/L의 NaOH 수용액(pH12.4)에 침지시켜, 90℃ 30분간 정온 건조기를 사용하여 가열하여, 전처리를 행하였다. 전처리 후의 기재를, 아크릴산/메타크릴산2-히드록시에틸 공중합체(공중합에 있어서의 몰비 1/2, Mw: 400,000, 오사카 유키 가가쿠 고교 가부시키가이샤제)를 인산 완충액 중에 0.6질량％ 함유하고, 시트르산에 의해 pH3.4로 조정된 용액(코트액)에 침지하여, 실온에서 밤새 정치하였다. 기재를 상기 코트액으로부터 취출하여, 동일한 조성의 새로운 코트액에 넣고, 90℃ 30분간 정온 건조기를 사용하여 가열하였다. 얻어진 의료 디바이스를 인산 완충액으로 세정 후, 새로운 인산 완충액에 넣고, 추가로 121℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 멸균하였다. 얻어진 의료 디바이스에 대하여 상기 방법으로 평가한 결과를 표 1 내지 3에 나타낸다.
[실시예 5]
기재로서, 메타크릴산2-히드록시에틸을 주성분으로 하는 시판 히드로겔 렌즈 "1day Acuvue(등록 상표)"(Johnson & Johnson사제, 에타필콘 A)를 사용하였다. 기재를 0.4mol/L의 NaOH 수용액(pH12.0)에 침지시켜, 80℃ 15분간 정온 건조기를 사용하여 가열하여, 전처리를 행하였다. 전처리 후의 기재를, 아크릴산/메타크릴산2-히드록시에틸/N,N-디메틸아크릴아미드 공중합체(공중합에 있어서의 몰비 1/1/2, Mw: 430,000, 오사카 유키 가가쿠 고교 가부시키가이샤제)를 인산 완충액 중에 0.6질량％ 함유하고, 시트르산에 의해 pH3.4로 조정된 용액(코트액)에 침지하여, 실온에서 15분간 정치하였다. 기재를 상기 코트액으로부터 취출하여, 동일한 조성의 새로운 코트액에 넣고, 80℃ 30분간 정온 건조기를 사용하여 가열하였다. 얻어진 의료 디바이스를 인산 완충액으로 세정 후, 새로운 인산 완충액에 넣고, 추가로 121℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 멸균하였다. 얻어진 의료 디바이스에 대하여 상기 방법으로 평가한 결과를 표 1 내지 3에 나타낸다.
[실시예 6]
기재로서, 제조예 1의 기재를 사용하였다. 기재를 0.9mol/L의 KOH 수용액(pH12.4)에 침지시켜, 90℃ 15분간 정온 건조기를 사용하여 가열하여, 전처리를 행하였다. 전처리 후의 기재를, 아크릴산/메타크릴산2-히드록시에틸 공중합체(공중합에 있어서의 몰비 1/2, Mw: 400,000, 오사카 유키 가가쿠 고교 가부시키가이샤제)를 인산 완충액 중에 0.6질량％ 함유하고, 시트르산에 의해 pH3.0으로 조정된 용액(코트액)에 침지하여, 실온에서 밤새 정치하였다. 기재를 상기 코트액으로부터 취출하여, 동일한 조성의 새로운 코트액에 넣고, 75℃ 30분간 정온 건조기를 사용하여 가열하였다. 얻어진 의료 디바이스를 인산 완충액으로 세정 후, 새로운 인산 완충액에 넣고, 추가로 121℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 멸균하였다. 얻어진 의료 디바이스에 대하여 상기 방법으로 평가한 결과를 표 1 내지 3에 나타낸다.
[실시예 7]
기재로서, 실리콘을 주성분으로 하는 시판 실리콘히드로겔 렌즈 "1day Acuvue Oasys(등록 상표)"(Johnson & Johnson사제, 세노필콘 A)를 사용하였다. 기재를 0.4mol/L의 KOH 수용액(pH12.0)에 침지시켜, 90℃ 15분간 정온 건조기를 사용하여 가열하여, 전처리를 행하였다. 전처리 후의 기재를, 아크릴산/메타크릴산2-히드록시에틸/N,N-디메틸아크릴아미드 공중합체(공중합에 있어서의 몰비 1/1/2, Mw: 200,000, 오사카 유키 가가쿠 고교 가부시키가이샤제)를 인산 완충액 중에 0.6질량％ 함유하고, 시트르산에 의해 pH3.3으로 조정된 용액(코트액)에 침지하여, 실온에서 15분간 정치하였다. 기재를 상기 코트액으로부터 취출하여, 동일한 조성의 새로운 코트액으로 교체하여, 80℃ 45분간 정온 건조기를 사용하여 가열하였다. 얻어진 의료 디바이스를 인산 완충액으로 세정 후, 새로운 인산 완충액에 넣고, 추가로 121℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 멸균하였다. 얻어진 의료 디바이스에 대하여 상기 방법으로 평가한 결과를 표 1 내지 3에 나타낸다.
[실시예 8]
기재로서, 실리콘을 주성분으로 하는 시판 실리콘히드로겔 렌즈 "1day Acuvue Oasys(등록 상표)"(Johnson & Johnson사제, 세노필콘 A)를 사용하였다. 기재를 0.4mol/L의 NaOH 수용액(pH12.0)에 침지시켜, 90℃ 15분간 정온 건조기를 사용하여 가열하여, 전처리를 행하였다. 전처리 후의 기재를, 아크릴산/메타크릴산2-히드록시에틸/N,N-디메틸아크릴아미드 공중합체(공중합에 있어서의 몰비 2/2/1, Mw: 400,000, 오사카 유키 가가쿠 고교 가부시키가이샤제)를 인산 완충액 중에 0.6질량％ 함유하고, 시트르산에 의해 pH3.4로 조정된 용액(코트액)에 침지하여, 실온에서 15분간 정치하였다. 기재를 상기 코트액으로부터 취출하여, 동일한 조성의 새로운 코트액에 넣고, 90℃ 30분간 정온 건조기를 사용하여 가열하였다. 얻어진 의료 디바이스를 인산 완충액으로 세정 후, 새로운 인산 완충액에 넣고, 추가로 121℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 멸균하였다. 얻어진 의료 디바이스에 대하여 상기 방법으로 평가한 결과를 표 1 내지 3에 나타낸다.
[실시예 9]
기재로서, 실리콘을 주성분으로 하는 시판 실리콘히드로겔 렌즈 "1day Acuvue Oasys(등록 상표)"(Johnson & Johnson사제, 세노필콘 A)를 사용하였다. 기재를 0.4mol/L의 NaOH 수용액(pH12.0)에 침지시켜, 90℃ 15분간 정온 건조기를 사용하여 가열하여, 전처리를 행하였다. 전처리 후의 기재를, 아크릴산/메타크릴산2-히드록시에틸/N,N-디메틸아크릴아미드 공중합체(공중합에 있어서의 몰비 3/5/2, Mw: 400,000, 오사카 유키 가가쿠 고교 가부시키가이샤제)를 인산 완충액 중에 0.6질량％ 함유하고, 시트르산에 의해 pH3.4로 조정된 용액(코트액)에 침지하여, 실온에서 15분간 정치하였다. 기재를 상기 코트액으로부터 취출하여, 동일한 조성의 새로운 코트액에 넣고, 90℃ 30분간 정온 건조기를 사용하여 가열하였다. 얻어진 의료 디바이스를 인산 완충액으로 세정 후, 새로운 인산 완충액에 넣고, 추가로 121℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 멸균하였다. 얻어진 의료 디바이스에 대하여 상기 방법으로 평가한 결과를 표 1 내지 3에 나타낸다.
[실시예 10]
기재로서, 실리콘을 주성분으로 하는 시판 실리콘히드로겔 렌즈 "1day Acuvue Oasys(등록 상표)"(Johnson & Johnson사제, 세노필콘 A)를 사용하였다. 기재를 0.4mol/L의 NaOH 수용액(pH12.0)에 침지시켜, 90℃ 15분간 정온 건조기를 사용하여 가열하여, 전처리를 행하였다. 전처리 후의 기재를, 아크릴산/메타크릴산2-히드록시에틸 공중합체(공중합에 있어서의 몰비 2/3, Mw: 300,000, 오사카 유키 가가쿠 고교 가부시키가이샤제)를 인산 완충액 중에 0.6질량％ 함유하고, 시트르산에 의해 pH3.2로 조정된 용액(코트액)에 침지하여, 실온에서 15분간 정치하였다. 기재를 상기 코트액으로부터 취출하여, 동일한 조성의 새로운 코트액에 넣고, 90℃ 30분간 정온 건조기를 사용하여 가열하였다. 얻어진 의료 디바이스를 인산 완충액으로 세정 후, 새로운 인산 완충액에 넣고, 추가로 121℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 멸균하였다. 얻어진 의료 디바이스에 대하여 상기 방법으로 평가한 결과를 표 1 내지 3에 나타낸다.
[실시예 11]
기재로서, 제조예 1의 기재를 사용하였다. 기재를 0.6mol/L의 NaOH 수용액(pH12.1)에 침지시켜, 70℃ 60분간 정온 건조기를 사용하여 가열하여, 전처리를 행하였다. 전처리 후의 기재를, 아크릴산/메타크릴산2-히드록시에틸/N,N-디메틸아크릴아미드 공중합체(공중합에 있어서의 몰비 1/1/2, Mw: 550,000, 오사카 유키 가가쿠 고교 가부시키가이샤제)를 인산 완충액 중에 0.2질량％ 함유하고, 시트르산에 의해 pH3.3으로 조정된 용액(코트액)으로 교체하여, 70℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 가열하였다. 얻어진 의료 디바이스를 인산 완충액으로 세정 후, 새로운 인산 완충액에 넣고, 추가로 121℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 멸균하였다. 얻어진 의료 디바이스에 대하여 상기 방법으로 평가한 결과를 표 1 내지 3에 나타낸다.
[실시예 12]
기재로서, 실리콘을 주성분으로 하는 시판 실리콘히드로겔 렌즈 "1day Acuvue Oasys(등록 상표)"(Johnson & Johnson사제, 세노필콘 A)를 사용하였다. 기재를 0.6mol/L의 NaOH 수용액(pH12.1)에 침지시켜, 60℃ 90분간 정온 건조기를 사용하여 가열하여, 전처리를 행하였다. 전처리 후의 기재를, 아크릴산/메타크릴산2-히드록시에틸/N,N-디메틸아크릴아미드 공중합체(공중합에 있어서의 몰비 1/1/2, Mw: 550,000, 오사카 유키 가가쿠 고교 가부시키가이샤제)를 인산 완충액 중에 0.2질량％ 함유하고, 시트르산에 의해 pH3.3으로 조정된 용액(코트액)에 넣어, 70℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 가열하였다. 얻어진 의료 디바이스를 인산 완충액으로 세정 후, 새로운 인산 완충액에 넣고, 추가로 121℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 멸균하였다. 얻어진 의료 디바이스에 대하여 상기 방법으로 평가한 결과를 표 1 내지 3에 나타낸다.
[실시예 13]
기재로서, 메타크릴산2-히드록시에틸을 주성분으로 하는 시판 히드로겔 렌즈 "1day Acuvue(등록 상표)"(Johnson & Johnson사제, 에타필콘 A)를 사용하였다. 기재를 0.6mol/L의 NaOH 수용액(pH12.1)에 침지시켜, 50℃ 100분간 정온 건조기를 사용하여 가열하여, 전처리를 행하였다. 전처리 후의 기재를, 아크릴산/메타크릴산2-히드록시에틸/N,N-디메틸아크릴아미드 공중합체(공중합에 있어서의 몰비 1/1/2, Mw: 550,000, 오사카 유키 가가쿠 고교 가부시키가이샤제)를 인산 완충액 중에 0.2질량％ 함유하고, 시트르산에 의해 pH3.3으로 조정된 용액(코트액)에 넣어, 70℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 가열하였다. 얻어진 의료 디바이스를 인산 완충액으로 세정 후, 새로운 인산 완충액에 넣고, 추가로 121℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 멸균하였다. 얻어진 의료 디바이스에 대하여 상기 방법으로 평가한 결과를 표 1 내지 3에 나타낸다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
[비교예 1]
기재로서, 실리콘을 주성분으로 하는 시판 실리콘히드로겔 렌즈 "1day Acuvue Oasys(등록 상표)"(Johnson & Johnson사제, 세노필콘 A)를 사용하였다. 기재를 0.4mol/L의 NaOH 수용액(pH12.0)에 침지시켜, 90℃ 15분간 정온 건조기를 사용하여 가열하여, 전처리를 행하였다. 전처리 후의 기재를, 폴리아크릴산 "Sokalan(등록 상표) PA110S"(Mw: 250,000, BASF사제)를 인산 완충액 중에 0.6질량％ 함유하고, 시트르산에 의해 pH3.4로 조정된 용액(코트액)에 침지하여, 실온에서 15분간 정치하였다. 기재를 상기 코트액으로부터 취출하여, 동일한 조성의 새로운 코트액에 넣고, 90℃ 30분간 정온 건조기를 사용하여 가열하였다. 얻어진 의료 디바이스를 인산 완충액으로 세정 후, 새로운 인산 완충액에 넣고, 추가로 121℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 멸균하였다. 얻어진 의료 디바이스(친수성 폴리머층은 확인되지 않음)에 대하여 상기 방법으로 평가한 결과를 표 4 내지 6에 나타낸다.
[비교예 2]
기재로서, 실리콘을 주성분으로 하는 시판 실리콘히드로겔 렌즈 "1day Acuvue Oasys(등록 상표)"(Johnson & Johnson사제, 세노필콘 A)를 사용하였다. 기재를 0.4mol/L의 NaOH 수용액(pH12.0)에 침지하여, 50℃ 10분간 정온 건조기를 사용하여 가열하여, 전처리를 행하였다. 전처리 후의 기재를, 아크릴산/메타크릴산2-히드록시에틸/N,N-디메틸아크릴아미드 공중합체(공중합에 있어서의 몰비 1/1/2, Mw: 430,000, 오사카 유키 가가쿠 고교 가부시키가이샤제)를 인산 완충액 중에 0.6질량％ 함유하고, 시트르산에 의해 pH3.4로 조정된 용액(코트액)에 침지하여, 실온에서 15분간 정치하였다. 기재를 상기 코트액으로부터 취출하여, 동일한 조성의 새로운 코트액에 넣고, 30℃ 30분간 정온 건조기를 사용하여 가열하였다. 얻어진 의료 디바이스를 인산 완충액으로 세정 후, 새로운 인산 완충액에 넣고, 추가로 121℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 멸균하였다. 얻어진 의료 디바이스(친수성 폴리머층은 확인되지 않음)에 대하여 상기 방법으로 평가한 결과를 표 4 내지 6에 나타낸다.
[비교예 3]
기재로서, 제조예 1의 기재를 사용하였다. 기재를 0.4mol/L의 NaOH 수용액(pH12.0)에 침지시켜, 90℃ 15분간 정온 건조기를 사용하여 가열하여, 전처리를 행하였다. 전처리 후의 기재를, 아크릴산/N,N-디메틸아크릴아미드 공중합체(공중합에 있어서의 몰비 1/9, Mw: 800,000, 오사카 유키 가가쿠 고교 가부시키가이샤제)를 인산 완충액 중에 0.2질량％ 함유하고, 시트르산에 의해 pH3.2로 조정된 용액(코트액)에 침지하여, 실온에서 15분간 정치하였다. 기재를 상기 코트액으로부터 취출하여, 동일한 조성의 새로운 코트액에 넣고, 50℃ 30분간 정온 건조기를 사용하여 가열하였다. 얻어진 의료 디바이스를 인산 완충액으로 세정 후, 새로운 인산 완충액에 넣고, 추가로 121℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 멸균하였다. 얻어진 의료 디바이스(친수성 폴리머층은 확인되지 않음)에 대하여 상기 방법으로 평가한 결과를 표 4 내지 6에 나타낸다.
[비교예 4]
기재로서, 실리콘을 주성분으로 하는 시판 실리콘히드로겔 렌즈 "1day Acuvue Oasys(등록 상표)"(Johnson & Johnson사제, 세노필콘 A)를 사용하였다. 기재를 0.4mol/L의 NaOH 수용액(pH12.0)에 침지시켜, 90℃ 15분간 정온 건조기를 사용하여 가열하였다. 얻어진 의료 디바이스를 인산 완충액으로 세정 후, 새로운 인산 완충액에 넣고, 추가로 121℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 멸균하였다. 얻어진 의료 디바이스(친수성 폴리머층은 확인되지 않음)에 대하여 상기 방법으로 평가한 결과를 표 4 내지 6에 나타낸다.
[비교예 5]
기재로서, 실리콘을 주성분으로 하는 시판 실리콘히드로겔 렌즈 "1day Acuvue Oasys(등록 상표)"(Johnson & Johnson사제, 세노필콘 A)를 사용하였다. 기재를 0.4mol/L의 NaOH 수용액(pH12.0)에 침지하여, 50℃ 10분간 정온 건조기를 사용하여 가열하여, 전처리를 행하였다. 전처리 후의 기재를, 아크릴산/N-비닐피롤리돈 공중합체(공중합에 있어서의 몰비 1/9, Mw: 500,000, 오사카 유키 가가쿠 고교 가부시키가이샤제)를 인산 완충액 중에 0.2질량％ 함유하고, 시트르산에 의해 pH4.0으로 조정된 용액(코트액)에 침지하여, 실온에서 15분간 정치하였다. 기재를 상기 코트액으로부터 취출하여, 동일한 조성의 새로운 코트액에 넣고, 90℃ 30분간 정온 건조기를 사용하여 가열하였다. 얻어진 의료 디바이스를 인산 완충액으로 세정 후, 새로운 인산 완충액에 넣고, 추가로 121℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 멸균하였다. 얻어진 의료 디바이스(친수성 폴리머층은 확인되지 않음)에 대하여 상기 방법으로 평가한 결과를 표 4 내지 6에 나타낸다.
[비교예 6]
기재로서, 실리콘을 주성분으로 하는 시판 실리콘히드로겔 렌즈 "1day Acuvue Oasys(등록 상표)"(Johnson & Johnson사제, 세노필콘 A)를 사용하였다. 기재를 0.4mol/L의 NaOH 수용액(pH12.0)에 침지시켜, 90℃ 15분간 정온 건조기를 사용하여 가열하여, 전처리를 행하였다. 전처리 후의 기재를, 폴리디메틸아크릴아미드(Mw: 360,000, 오사카 유키 가가쿠 고교 가부시키가이샤제)를 인산 완충액 중에 0.1질량％ 함유하고, 시트르산에 의해 pH4.0으로 조정된 용액(코트액)에 침지하여, 실온에서 15분간 정치하였다. 기재를 상기 코트액으로부터 취출하여, 동일한 조성의 새로운 코트액에 넣고, 90℃ 30분간 정온 건조기를 사용하여 가열하였다. 얻어진 의료 디바이스를 인산 완충액으로 세정 후, 새로운 인산 완충액에 넣고, 추가로 121℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 멸균하였다. 얻어진 의료 디바이스(친수성 폴리머층은 확인되지 않음)에 대하여 상기 방법으로 평가한 결과를 표 4 내지 6에 나타낸다.
[비교예 7]
기재로서, 제조예 1의 기재를 사용하였다. 기재를 0.4mol/L의 NaOH 수용액(pH12.0)에 침지하여, 실온 23℃에서 15분간 방치하였다. 그 후, 기재를, 아크릴산/메타크릴산2-히드록시에틸 공중합체(공중합에 있어서의 몰비 1/2, Mw: 400,000, 오사카 유키 가가쿠 고교 가부시키가이샤제)를 인산 완충액 중에 0.1질량％ 함유하고, 시트르산에 의해 pH3.0으로 조정된 용액(코트액)에 침지하여, 실온에서 15분간 정치하였다. 기재를 상기 코트액으로부터 취출하여, 동일한 조성의 새로운 코트액에 넣고, 60℃ 30분간 정온 건조기를 사용하여 가열하였다. 얻어진 의료 디바이스를 인산 완충액으로 세정 후, 새로운 인산 완충액에 넣고, 추가로 121℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 멸균하였다. 얻어진 의료 디바이스(친수성 폴리머층은 확인되지 않음)에 대하여 상기 방법으로 평가한 결과를 표 4 내지 6에 나타낸다.
[비교예 8]
기재로서, 제조예 1의 기재를 사용하였다. 기재를 0.4mol/L의 NaOH 수용액(pH12.0)에 침지시켜, 90℃ 15분간 정온 건조기를 사용하여 가열하여, 전처리를 행하였다. 전처리 후의 기재를, 폴리아크릴산 "Sokalan(등록 상표) PA110S"(Mw: 250,000, BASF사제)를 인산 완충액 중에 0.2질량％ 함유하고, 시트르산에 의해 pH5.0으로 조정된 용액(코트액)에 침지하여, 실온에서 15분간 정치하였다. 기재를 상기 코트액으로부터 취출하여, 동일한 조성의 새로운 코트액에 넣고, 50℃ 30분간 정온 건조기를 사용하여 가열하였다. 얻어진 의료 디바이스를 인산 완충액으로 세정 후, 새로운 인산 완충액에 넣고, 추가로 121℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 멸균하였다. 얻어진 의료 디바이스(친수성 폴리머층은 확인되지 않음)에 대하여 상기 방법으로 평가한 결과를 표 4 내지 6에 나타낸다.
[비교예 9]
기재로서, 제조예 1의 기재를 사용하였다. 기재를 0.4mol/L의 NaOH 수용액(pH12.0)에 침지하여, 90℃ 15분간 정온 건조기를 사용하여 가열하였다. 얻어진 의료 디바이스를 인산 완충액으로 세정 후, 새로운 인산 완충액에 넣고, 추가로 121℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 멸균하였다. 얻어진 의료 디바이스(친수성 폴리머층은 확인되지 않음)에 대하여 상기 방법으로 평가한 결과를 표 4 내지 6에 나타낸다.
[비교예 10]
기재로서, 제조예 1의 기재를 사용하였다. 기재를 0.4mol/L의 NaOH 수용액(pH12.0)에 침지하여, 실온(20℃ 내지 23℃)에서 15분간 방치하였다. 그 후, 아크릴산/메타크릴산2-히드록시에틸/N,N-디메틸아크릴아미드 공중합체(공중합에 있어서의 몰비 1/1/2, Mw: 430,000, 오사카 유키 가가쿠 고교 가부시키가이샤제)를 인산 완충액 중에 0.6질량％ 함유하고, 시트르산에 의해 pH3.4로 조정된 용액(코트액)에 침지하여, 실온에서 15분간 정치하였다. 기재를 상기 코트액으로부터 취출하여, 동일한 조성의 새로운 코트액에 넣고, 40℃ 30분간 정온 건조기를 사용하여 가열하였다. 얻어진 의료 디바이스를 인산 완충액으로 세정 후, 새로운 인산 완충액에 넣고, 추가로 121℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 멸균하였다. 얻어진 의료 디바이스(친수성 폴리머층은 확인되지 않음)에 대하여 상기 방법으로 평가한 결과를 표 4 내지 6에 나타낸다.
[비교예 11]
기재로서, 제조예 1의 기재를 사용하였다. 기재를 0.6mol/L의 NaOH 수용액(pH12.1)에 침지시켜, 40℃ 60분간 정온 건조기를 사용하여 가열하여, 전처리를 행하였다. 전처리 후의 기재를, 아크릴산/메타크릴산2-히드록시에틸/N,N-디메틸아크릴아미드 공중합체(공중합에 있어서의 몰비 1/1/8, Mw: 480,000, 오사카 유키 가가쿠 고교 가부시키가이샤제)를 인산 완충액 중에 0.2질량％ 함유하고, 시트르산에 의해 pH3.6으로 조정된 용액(코트액)에 넣어, 70℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 가열하였다. 얻어진 의료 디바이스를 인산 완충액으로 세정 후, 새로운 인산 완충액에 넣고, 추가로 121℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 멸균하였다. 얻어진 의료 디바이스에 대하여 상기 방법으로 평가한 결과를 표 1 내지 3에 나타낸다.
[비교예 12]
기재로서, 실리콘을 주성분으로 하는 시판 실리콘히드로겔 렌즈 "1day Acuvue Oasys(등록 상표)"(Johnson & Johnson사제, 세노필콘 A)를 사용하였다. 기재를 0.6mol/L의 NaOH 수용액(pH12.1)에 침지하여, 45℃ 60분간 정온 건조기를 사용하여 가열하여, 전처리를 행하였다. 전처리 후의 기재를, 아크릴산/메타크릴산2-히드록시에틸/N,N-디메틸아크릴아미드 공중합체(공중합에 있어서의 몰비 1/1/2, Mw: 550,000, 오사카 유키 가가쿠 고교 가부시키가이샤제)를 인산 완충액 중에 0.2질량％ 함유하고, 시트르산에 의해 pH3.8로 조정된 용액(코트액)에 넣어, 70℃ 10분간 오토클레이브를 사용하여 가열하였다. 얻어진 의료 디바이스를 인산 완충액으로 세정 후, 새로운 인산 완충액에 넣고, 추가로 121℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 멸균하였다. 얻어진 의료 디바이스에 대하여 상기 방법으로 평가한 결과를 표 1 내지 3에 나타낸다.
[비교예 13]
기재로서, 메타크릴산2-히드록시에틸을 주성분으로 하는 시판 히드로겔 렌즈 "1day Acuvue(등록 상표)"(Johnson & Johnson사제, 에타필콘 A)를 사용하였다. 기재를 0.6mol/L의 NaOH 수용액(pH12.1)에 침지하여, 45℃ 90분간 정온 건조기를 사용하여 가열하여, 전처리를 행하였다. 전처리 후의 기재를, 아크릴산/메타크릴산2-히드록시에틸/N,N-디메틸아크릴아미드 공중합체(공중합에 있어서의 몰비 1/1/2, Mw: 550,000, 오사카 유키 가가쿠 고교 가부시키가이샤제)를 인산 완충액 중에 0.2질량％ 함유하고, 시트르산에 의해 pH4.0으로 조정된 용액(코트액)에 넣어, 70℃ 10분간 오토클레이브를 사용하여 가열하였다. 얻어진 의료 디바이스를 인산 완충액으로 세정 후, 새로운 인산 완충액에 넣고, 추가로 121℃ 30분간 오토클레이브를 사용하여 멸균하였다. 얻어진 의료 디바이스에 대하여 상기 방법으로 평가한 결과를 표 1 내지 3에 나타낸다.
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007

Claims (12)

  1. 기재와, 친수성 폴리머의 층을 갖는 의료 디바이스를 제조하는 방법으로서, 기재를 알칼리 용액 중에 배치하여 온도 50℃ 내지 100℃의 범위 내에서 가열하는 전처리를 행한 기재를, 산성기 및 히드록시알킬기를 갖는 친수성 폴리머와, 유기산을 포함하는 용액 중에 배치하여 온도 50℃ 내지 100℃의 범위 내에서 가열하는 공정을 포함하는, 의료 디바이스의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 얻어진 의료 디바이스의 액막 유지 시간이 10초 이상인, 의료 디바이스의 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 전처리를 행한 기재를, 친수성 폴리머와 유기산을 포함하는 용액 중에 배치하여 온도 50℃ 내지 100℃의 범위 내에서 가열하는 공정에 있어서의 초기 pH가 pH2.0 내지 6.0의 범위 내인, 의료 디바이스의 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전처리를 행한 기재를 친수성 폴리머와 유기산을 포함하는 용액 중에 배치하여 가열하는 공정에 있어서의 가열 온도가 60℃ 내지 95℃의 범위 내인, 의료 디바이스의 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성 폴리머가 아미드기를 더 갖는, 의료 디바이스의 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기산이 아세트산, 시트르산, 포름산, 아스코르브산, 트리플루오로메탄술폰산 및 메탄술폰산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상인, 의료 디바이스의 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기재가 히드로겔, 실리콘히드로겔, 저함수성 연질 재료 및 저함수성 경질 재료로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상을 포함하는 것인, 의료 디바이스의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 히드로겔이 테필콘, 테트라필콘, 헬필콘, 마필콘, 폴리마콘, 하이옥시필콘, 알파필콘, 오마필콘, 하이옥시필콘, 넬필콘, 네소필콘, 힐라필콘, 아코필콘, 델타필콘, 에타필콘, 포코필콘, 오쿠필콘, 펨필콘, 메타필콘 및 빌필콘으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상인, 의료 디바이스의 제조 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 실리콘히드로겔이 로트라필콘, 갈리필콘, 나라필콘, 세노필콘, 콤필콘, 엔필콘, 발라필콘, 에프로필콘, 팬필콘, 소모필콘, 삼필콘, 올리필콘, 아스모필콘, 포모필콘, 스텐필콘, 아바필콘, 망고필콘, 리오필콘, 시필콘, 라라필콘 및 델레필콘으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상인, 의료 디바이스의 제조 방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 저함수성 연질 재료가 규소 원자를 포함하는 재료인, 의료 디바이스의 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의료 디바이스가 안용 렌즈, 피부용 피복재, 창상 피복재, 피부용 보호재, 피부용 약제 담체, 수액용 튜브, 기체 수송용 튜브, 배액용 튜브, 혈액 회로, 피복용 튜브, 카테터, 스텐트, 시스, 바이오센서 칩, 인공 심폐 또는 내시경용 피복재인, 의료 디바이스의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 안용 렌즈가 콘택트 렌즈인, 의료 디바이스의 제조 방법.
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