KR20220092710A - 적층 방식으로 제조된 방출 조절용 약제학적 조성물 - Google Patents
적층 방식으로 제조된 방출 조절용 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 (a) 셀룰로오스 유도체를 포함하는 열가소성 고분자 및 (b) 약물을 포함하는, 적층 방식으로 제조된 정제 형태를 갖는, 방출 조절용 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 적층 방식으로 제조된 정제 형태를 갖는 방출 조절용 약제학적 조성물은 특정 열가소성 고분자의 종류 및 그 함량에 따라 약물의 방출 특성을 조절할 수 있음을 확인함으로써, 단순히 소재의 함량 조절로서 약물의 방출 조절이 가능하면서 일정한 품질의 정제 제조가 가능한 바, 의약품 제조 및 의약학 관련 산업에서 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명의 적층 방식으로 제조된 정제 형태를 갖는 방출 조절용 약제학적 조성물은 특정 열가소성 고분자의 종류 및 그 함량에 따라 약물의 방출 특성을 조절할 수 있음을 확인함으로써, 단순히 소재의 함량 조절로서 약물의 방출 조절이 가능하면서 일정한 품질의 정제 제조가 가능한 바, 의약품 제조 및 의약학 관련 산업에서 유용하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 (a) 셀룰로오스 유도체를 포함하는 열가소성 고분자 및 (b) 약물을 포함하는, 적층 방식으로 제조된 정제 형태를 갖는, 방출 조절용 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
디지털 디자인에서 실제적인 제작물을 만드는 제조 공정인 3D 프린팅 기술의 출현은, 전통적인 산업의 제품 제조 방식에 급격한 변화를 가져왔다. 현재까지 개발된 3D 프린팅 기술에는 광경화 적층방식(Photo curing process), 레이저 소결 적층방식(Laser sintering process), 수지 압출 적층방식(extrusion process), 잉크젯 적층방식(inkjet printing process), 폴리젯 적층방식(polyjet process), 박막 적층방식(lamination process) 등이 개발되어 있다 (Transactions of Materials Processing 11(4), 2002). 이러한 3D 제조 방식 중, 열가소성 수지 또는 왁스 상태의 재료를 사출 헤드로 연속적으로 압출하여 형상을 제조하는 방식인 FDM (fused deposition modeling) 방식은 기계 산업 분야에서는 광범위하게 사용되고 있다. 그러나, 의약품 제조 분야에서는, 사용되는 성분의 특성, 압출 조건, 약물과의 혼합, 정제 성형 가능성, 방출 속도 등 의약품의 개발에 고려되어야 할 조건을 설정하는 것이 매우 까다로운 바, 약제학적 소재로 통상적인 타정 방법이 아닌 3D 적층 방식을 이용한 정제 제조방법은 거의 연구된 바 없다.
한편, 약물의 효과적인 혈중 농도의 유지, 일정한 치료 효과의 지속, 작용 시간의 연장, 투여 빈도의 감소, 부작용의 최소화, 환자 복약 순응도 향상 등을 위해서는 약물의 방출을 제어하는 것이 매우 중요하다. 이러한 약물의 방출 제어 기술은, 약물 방출을 조절할 수 있는 첨가제의 사용, 정제 코팅, 과립화, 삼투압 기술 적용 등을 통하여 정제의 물 투과 속도를 조절하고, 정제 내에서 약물의 확산을 조절하는 방법을 주로 이용하고 있다. 그러나, 이러한 기존의 약물 방출 조절 방식은 제조 공정이 복잡해짐에 따라 정제의 품질이 일정하지 않고, 그 비용이 증가하게 되는 단점이 존재한다.
이러한 배경 하에서, 본 발명자들은 3차원 적층 방법으로 정제를 제조함에 있어서, 특정 열가소성 고분자의 종류 및 그 함량에 따라 약물의 방출 특성을 조절할 수 있음을 확인한 바, 적층 방식으로 제조된 약제학적 조성물의 방출 조절 용도를 최초로 규명함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 (a) 셀룰로오스 유도체를 포함하는 열가소성 고분자 및 (b) 약물을 포함하는, 적층 방식으로 제조된 정제 형태를 갖는, 방출 조절용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 약제학적 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
또한, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 통상의 실험만을 사용하여 본 발명에 기재된 본 발명의 특정 양태에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있다. 또한, 이러한 등가물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양태는 (a) 셀룰로오스 유도체를 포함하는 열가소성 고분자 및 (b) 약물을 포함하는, 적층 방식으로 제조된 정제 형태를 갖는, 방출 조절용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 열가소성 고분자(thermoplastic polymer)는 열을 가했을 때 점점 유연하게 되어 결국 녹고, 온도를 충분히 낮추면 고체 상태로 되돌아가는 고분자를 의미한다. 즉, 열경화성 고분자와 달리 사슬 간의 결합이 없어 성형 및 가공이 유리하며, 다수의 열가소성 고분자는 약한 분자 간 힘으로 상호작용하는 고분자 화합물에 의해 생성된다.
상기 열가소성 고분자의 비제한적인 예로는, 셀룰로오스 유도체, 폴리메타아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 공중합체, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜-프로필렌글리콜 공중합체, 폴리옥시에틸화폴리올, 폴리비닐알콜, 폴리사카라이드, 덱스트란, 폴리비닐에틸에테르, 폴리락트산(polylactic acid; PLA), 폴리락틱-글리콜산 공중합체(poly(lactic-coglycolic acid) copolymer; PLGA)와 같은 생분해성 고분자를 포함할 수 있다. 구체적으로, 폴리메타아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 또는 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 공중합체일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 열가소성 고분자는 셀룰로오스 유도체 외에 폴리메타아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 또는 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 공중합체를 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 셀룰로오스 유도체는 셀룰로오스 화합물의 특정 원자단이 다른 원자 또는 원자단으로 치환 또는 제거된 화합물을 의미하며, 구체적으로, 셀룰로오스의 하이드록시기(-OH)가 부분적으로 또는 완전하게 다른 잔기로 치환된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 셀룰로오스 유도체의 비제한적인 예로는, 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오스트리아세테이트, 셀룰로오스프로피오네이트, 셀룰로오스아세테이트프로피오네이트, 셀룰로오스아세테이트부티레이트, 셀룰로오스니트레이트, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시메틸에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 등이 있다. 구체적으로, 본 발명의 셀룰로오스 유도체는 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 에틸셀룰로오스일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 적층 제조방식에 가장 적합한 열가소성 고분자는 셀룰로오스 유도체임을 규명하였다. 본 발명의 목적 상, 열가소성 고분자로서 셀룰로오스 유도체를 적절한 함량으로 이용할 경우, 적층 방식으로 제조되는 정제의 제조에 적합하며, 방출 조절 역시 가능하다. 본 발명의 구체적인 일 구현예에서, 셀룰로오스 유도체를 열가소성 소재로 사용한 경우, 폴리비닐알코올 등의 소재를 사용한 경우에 비하여 층간 접착력이 우수하면서 3D 프린팅 된 표면의 상태가 정제로서 적합한 것을 확인한 바 (실험예 1), 적층 방식으로 정제를 제조함에 있어서 셀룰로오스 유도체를 포함하는 경우 용이한 적층 성형성을 나타냄을 시사한다.
본 발명의 "약물"은, 약학적 효과를 낼 수 있는 유효성분이라면 제한 없이 포함할 수 있으며, 구체적으로, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 클로르페니라민, 파모티딘, 나프록센, 카페인, 멜라토닌, 에토돌락, 아세클로페낙, 멜록시캄, 피록시캄, 록소프로펜, 레보세티리진, 테오필린, 캅토프릴, 프레드니솔론, 돔페리돈, 할로페리돌, 모사프리드, 프레가발린, 가바펜틴, 콜린알포세레이트, 메트포르민, 글리메피리드, 트라마돌, 갈란타민, 레바미피드, 카바파제핀, 세파클러, 니페디핀, 아세클로페낙, 에페리손, 팔리페리돈, 아토르바스타틴, 발사르탄, 로사르탄, 또는 암로디핀일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 열가소성 고분자 및 약물은, 정제의 형태를 유지하면서 약물의 약학적 효과를 낼 수 있다면 그 중량비는 제한되지 않으나, 구체적으로, 상기 열가소성 고분자 및 약물은 9.9:0.1 내지 6:4, 9.3:0.7 내지 6:4, 9.3:0.7 내지 7:3, 9.5:0.5 내지 7:3, 또는 9.5:0.5 내지 8:2의 중량비로 포함될 수 있다.
본 발명의 "적층 방식(additive manufacturing)"은, 재료를 하층으로부터 쌓아서 제작하는 방식을 의미하며, 구체적으로, 상기 적층 방식은 필라멘트 형태의 열가소성 물질을 노즐 안에서 녹여내고, 원하는 형태를 만드는데 필요한 부분에 녹인 물질을 밀어내어 굳히면서 밑에서부터 쌓아 올려 제작하는 조형 방식을 의미할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 일반적인 타정 방법으로 정제를 제조하는 경우, 복잡한 구조물의 제조가 어려우며, 첨가되어야 하는 성분이 매우 많고, 그에 따라 제조 공정이 복잡해지고 비용이 많이 든다는 한계가 있다. 또한, 일반적인 타정 방법은 정제에 포함된 성분의 파우더를 이용하는 것이므로, 약물의 방출 조절이 용이하지 않다. 이에, 본 발명자들은 정제의 제조에 3D 적층 방식을 적용하여 단순한 소재의 조합으로도 일정한 품질의 정제 제조가 가능하며, 더 나아가, 봉입된 약물의 방출 조절이 가능함을 규명하고자 하였다.
또한, 적층 방식으로 정제를 제조하는 경우, 약제학적으로 사용 가능한 열가소성 고분자를 이용하여야 한다. 그러나, 이러한 열가소성 고분자를 약물과 혼합하여 용융 압출 및 적층 성형이 가능한 정제 제조 방식에 대해서는 아직까지 연구된 바 없다.
본 발명의 적층 방식은 3D 프린터에 의한 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이 경우, 상기 적층 방식은 용융 적층 모델링(fused deposition modeling)을 의미할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 "적층 성형성"은 필라멘트 형태의 열가소성 물질이 노즐에서 용융 및 압출되어, 원하는 형태로 적층이 가능한 성질을 의미하는 것이다.
본 발명의 "정제"는 성형 제제의 일종으로, 일정량의 유효성분을 포함하는 단위 제제를 의미한다. 본 발명의 정제는 적층 방식으로 제조되어 일정한 형태를 유지할 수 있는 약제일 수 있다.
본 발명의 "방출 조절"은, 정제에 봉입된 약물의 방출 속도를 제어하는 것을 의미하며, "방출 제어" 및 "용출 조절"과 혼용되어 사용될 수 있다. 본 발명에서 약물의 방출 속도는 대한민국약전 용출 시험법 제2법(패들법)에 따라 시행하여 측정하였다. 상기 방출 조절은 속방출 또는 서방출의 선택을 의미할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 "속방출"은 약물의 방출 기전을 조절하여 체내에서 약물이 즉시 또는 빠르게 방출되는 것을 의미한다. 구체적으로, 상기 속방출은 용출 시작 1시간 내에 봉입된 약물의 100%, 99% 이상, 97% 이상, 95% 이상, 94% 이상, 93% 이상, 92% 이상, 91% 이상, 90% 이상, 89% 이상, 87% 이상, 85% 이상, 82% 이상, 또는 80% 이상 용출되는 것일 수 있고, 더욱 구체적으로 용출 시작 1시간 내에 봉입된 약물의 90% 이상 용출되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 속방출은, 열가소성 고분자 100 중량부를 기준으로 셀룰로오스 유도체를 2 내지 38 중량부, 3 내지 35 중량부, 3 내지 30 중량부, 5 내지 30 중량부, 또는 5 내지 25 중량부로 포함함으로써 달성되는 것일 수 있다. 또한, 열가소성 고분자 100 중량부를 기준으로 셀룰로오스 유도체를 5 내지 25 중량부로 포함하는 경우, 다른 열가소성 고분자, 예컨대, 폴리메타아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 및 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 공중합체으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 75 내지 95 중량부로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 구체적인 일 구현예에서, 셀룰로오스 유도체를 5 내지 25 중량부 포함하는 조성물의 경우, 용출 시작 1시간 내에 봉입된 약물의 90% 이상이 용출되는 속방출을 나타내는 것을 확인하였다 (실험예 2).
본 발명의 "서방출"은 약물의 방출 기전을 조절하여 체내에서 약물이 장시간에 걸쳐 서서히 방출되는 것을 의미한다. 구체적으로, 상기 서방출은 용출 시작 3시간 시점에서 봉입된 약물의 90% 이하, 87% 이하, 85% 이하, 84% 이하, 83% 이하, 82% 이하, 81% 이하, 80% 이하, 79% 이하, 78% 이하, 75% 이하, 73% 이하, 또는 70% 이하 용출되는 것일 수 있고, 더욱 구체적으로 용출 시작 3시간 시점에서 봉입된 약물의 80% 이하 용출되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 서방출은, 열가소성 고분자 100 중량부를 기준으로 셀룰로오스 유도체를 30 내지 100 중량부, 32 내지 100 중량부, 35 내지 100 중량부, 37 내지 100 중량부, 39 내지 100 중량부, 또는 40 내지 100 중량부로 포함함으로써 달성되는 것일 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 구현예에서, 셀룰로오스 유도체를 40 중량부 이상 포함하는 경우, 용출 시작 후 3시간 시점에서도 80% 이하로 지속적으로 방출되는 서방출의 용출 특성을 나타내는 것을 확인하였다 (실험예 2).
본 발명의 약제학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 부형제, 결합제, 붕해제, 산화방지제, 활택제, 가소제, 코팅기제 등을 추가로 포함할 수 있다. 상기 부형제, 결합제, 붕해제, 산화방지제, 활택제, 가소제, 및 코팅기제는 당업계에서 일반적으로 사용되는 부형제, 결합제, 붕해제, 산화방지제, 활택제, 가소제, 코팅기제라면 제한 없이 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있으나, 본 발명의 약제학적 조성물이 정제 형태인 점을 감안하면, 경구 투여로 이루어지는 것이 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여할 수 있고, 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
본 발명의 (a) 셀룰로오스 유도체를 포함하는 열가소성 고분자 및 (b) 약물을 포함하는 방출 조절용 약제학적 조성물에서, 상기 약물은 제1약물 및 제2약물을 포함하며, 제1약물을 포함하는 속방출층 및 제2약물을 포함하는 서방출층을 갖는 것일 수 있다. 이 경우, 상기 약제학적 조성물은 속방출 및 서방출의 이중 방출 특성을 갖는 것일 수 있으며, "이중 방출용 정제" 또는 "이층정"과 혼용하여 사용될 수 있다.
"열가소성 고분자", "셀룰로오스 유도체", "속방출층", "서방출층" 및 "약제학적 조성물"은 전술한 바와 같다.
본 발명의 상기 이중 방출 특성을 갖는 약제학적 조성물의 속방출은 용출 시작 1시간 내에 봉입된 약물의 100%, 99% 이상, 97% 이상, 95% 이상, 94% 이상, 93% 이상, 92% 이상, 91% 이상, 90% 이상, 89% 이상, 87% 이상, 85% 이상, 82% 이상, 또는 80% 이상 용출되는 것일 수 있고, 더욱 구체적으로 용출 시작 1시간 내에 봉입된 약물의 90% 이상 용출되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 이중 방출 특성을 갖는 약제학적 조성물의 속방출은, 열가소성 고분자 100 중량부를 기준으로 셀룰로오스 유도체를 2 내지 38 중량부, 3 내지 35 중량부, 3 내지 30 중량부, 5 내지 30 중량부, 또는 5 내지 25 중량부로 포함함으로써 달성되는 것일 수 있다.
본 발명의 상기 이중 방출 특성을 갖는 약제학적 조성물의 서방출은 용출 시작 3시간 시점에서 봉입된 약물의 90% 이하, 87% 이하, 85% 이하, 84% 이하, 83% 이하, 82% 이하, 81% 이하, 80% 이하, 79% 이하, 78% 이하, 75% 이하, 73% 이하, 또는 70% 이하 용출되는 것일 수 있고, 더욱 구체적으로 용출 시작 3시간 시점에서 봉입된 약물의 80% 이하 용출되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 이중 방출 특성을 갖는 약제학적 조성물의 서방출은, 열가소성 고분자 100 중량부를 기준으로 셀룰로오스 유도체를 30 내지 100 중량부, 32 내지 100 중량부, 35 내지 100 중량부, 37 내지 100 중량부, 39 내지 100 중량부, 또는 40 내지 100 중량부로 포함함으로써 달성되는 것일 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 구현예에서, 제1약물로서 카페인 및 제2약물로서 멜라토닌을 포함하는 이중 방출 특성을 갖는 약제학적 조성물을 제조하고, 그 용출 특성을 확인한 결과 (실험예 5), 셀룰로오스 유도체가 25 중량부 이하로 포함된 속방출층의 카페인의 경우 용출 시작 2시간 시점에 90% 이상 용출되었으며, 셀룰로오스 유도체가 40 중량부 이상 포함된 서방출층의 멜라토닌의 경우 용출 시작 3시간 시점에서도 40% 이하 용출된 바, 하나의 정제 내에서 각각 속방출 및 서방출의 특성을 함께 나타내는 것을 확인하였다.
본 발명의 상기 이중 방출 특성을 갖는 약제학적 조성물의 제조는, 약물의 성질 또는 환자의 특성 등에 따라 동일한 셀룰로오스 유도체를 사용하고 그 함량만 달리하여 이층정의 제조가 가능한 바, 제조 공정을 간소화함에 따라 제조 시간을 단축하고 제조 비용을 절감할 수 있으며, 단순한 공정으로도 방출 특성을 조절하여 다양한 정제를 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 상기 방출 조절용 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 방출 조절용 약제학적 조성물의 제조방법은 (a) 셀룰로오스 유도체를 포함하는 열가소성 고분자 및 약물을 혼합하는 단계; (b) 상기 혼합물을 가열하여 용융 압출하는 단계; 및 (c) 상기 압출물을 적층 성형하는 단계를 포함한다.
"열가소성 고분자", "셀룰로오스 유도체", "약물", "약제학적 조성물", 및 "적층 성형"은 전술한 바와 같다.
상기 (a) 단계의 열가소성 고분자 및 약물은 9.9:0.1 내지 6:4, 9.3:0.7 내지 6:4, 9.3:0.7 내지 7:3, 9.5:0.5 내지 7:3, 또는 9.5:0.5 내지 8:2의 중량비로 혼합되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 (b) 단계의 가열은, 160℃ 내지 230℃, 170℃ 내지 230℃, 170℃ 내지 225℃, 175℃ 내지 225℃, 180℃ 내지 225℃, 180℃ 내지 220℃, 185℃ 내지 220℃, 또는 185℃ 내지 215℃일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 (b) 단계의 용융 압출의 온도는, 포함된 성분 및 정제의 형태에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 구체적으로, 100℃ 내지 180℃, 110℃ 내지 180℃, 115℃ 내지 180℃, 115℃ 내지 175℃, 115℃ 내지 170℃, 120℃ 내지 170℃, 또는 120℃ 내지 160℃에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 (b) 단계의 압출 속도는 30 내지 100mm/s, 40 내지 90mm/s, 50 내지 80mm/s, 또는 50 내지 70 mm/s일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 (c) 단계의 적층 성형 단계에서는, 통상적인 정제의 타정 방법과 달리 내부채움밀도를 조절하거나 정제의 기하학적 형태를 자유롭게 조절할 수 있어, 목적에 따라 정제의 밀도를 낮추거나 표면적을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 적층 방식으로 제조된 정제 형태를 갖는 방출 조절용 약제학적 조성물은 특정 열가소성 고분자의 종류 및 그 함량에 따라 약물의 방출 특성을 조절할 수 있음을 확인함으로써, 단순히 소재의 함량 조절로서 약물의 방출 조절이 가능하면서 일정한 품질의 정제 제조가 가능한 바, 의약품 제조 및 의약학 관련 산업에서 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 본 발명 이중 방출 제제의 용출 특성을 확인한 도이다.
도 2는 본 발명 이중 방출 제제의 하나의 형태를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명 이중 방출 제제의 하나의 형태를 나타낸 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실험예 1. 적층 제조방식에 적합한 열가소성 고분자의 종류 확인
정제의 제조에 있어서, 적층 제조방식에 적합한 열가소성 고분자를 탐색하기 위하여 다양한 열가소성 고분자를 사용하였을 때의 적층 성형성을 평가하였다. 모델 약물로서 카페인을 사용하였으며, 카페인과 열가소성 고분자의 비율은 2:8의 중량비로 하였다. 고온-용융 압출기의 온도를 각 실시예 및 비교예에 따라 아래 표 1과 같이 설정한 후, 압출기의 출구 직경을 1.5mm로, 압출기의 교반 속도(screw speed)는 50 rpm으로 하여 약물 및 고분자 용융 혼합물을 제조하였다. 제조된 용융 혼합물을 3D 프린터의 프린팅 속도는 60mm/s, 온도는 215℃, 내부채움밀도 100%의 조건으로 하여 5mm(반지름)x4.5mm(높이) 크기의 원통형 모양의 정제 구조물로 적층 성형하였다.
적층 제조방식에 적합한지 여부를 확인하기 위하여, i) 플랫폼 및 층간 접착력은 적층 성형한 정제를 손으로 잡아당겨 플랫폼에서 떨어뜨릴 때 정제의 상태에 따라 A(손으로 잡아당길 때 정제의 구조가 유지됨), B(힘을 가하지 않아도 떨어진 구간이 있음), C(서로 붙지 않음)로 평가하였으며, ii) 적층 성형된 정제의 정밀도는 동일한 프린팅 조건에서 적층 성형된 정제의 단선의 발생, 모서리 부분의 부자연스러운 적층, 이미지와 다른 형상으로 프린팅 여부 등의 표면 상태를 관찰하여 A(정밀), B(보통), C(불량)로 평가하였다.
그 결과, 상기 표 1에 나타난 바와 같이, 열가소성 고분자의 종류 중 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 에틸셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체를 열가소성 소재로 사용한 실시예 1 내지 6의 경우, 층간 접착력이 우수하면서 3D 프린팅 된 표면의 상태가 정제로서 적합한 것을 확인하였다. 이를 통해, 3D 적층 방식으로 정제를 제조함에 있어서, 셀룰로오스 유도체를 포함하는 경우 용이한 적층 성형성을 나타냄을 알 수 있었다.
실험예 2. 셀룰로오스 유도체의 함량에 따른 적층 성형성 및 용출 특성 확인
셀룰로오스 유도체의 함량에 따른 적층 성형성 및 용출 특성을 평가하기 위하여, 열가소성 셀룰로오스 유도체인 하이드록시프로필셀룰로오스와 적층 성형성이 없는 열가소성 고분자인 폴리비닐피롤리돈을 사용하였다. 모델 약물로서 카페인을 사용하였으며, 카페인과 열가소성 고분자의 비율은 2:8의 중량비로 하였다. 고온-용융 압출기의 온도를 각 실시예 및 비교예에 따라 아래 표 2와 같이 설정한 후, 압출기의 출구 직경을 1.5mm로, 압출기의 교반 속도(screw speed)는 50 rpm으로 하여 고분자 용융 혼합물을 제조하였다. 제조된 용융 혼합물을 3D 프린터의 프린팅 속도는 60mm/s, 온도는 185℃, 내부채움밀도 100%의 조건으로 하여 5mm(반지름)x4.5mm(높이) 크기의 원통형 모양의 정제 구조물로 적층 성형하였다.
플랫폼 및 층간 접착력, 적층 성형된 정제의 정밀도는 실험예 1과 동일한 방법으로 평가하였으며, 약물의 용출 특성은 위액 (pH1.2) 및 장액 (pH6.8) 환경에서 시험 시작 후 1시간 및 3시간 시점에서의 용출율%을 확인하였다.
그 결과, 상기 표 2에 나타난 바와 같이, 셀룰로오스 유도체인 하이드록시프로필셀룰로오스를 5% 이상 포함할 경우 (실시예 7 내지 13), 적층 성형성이 없는 고분자를 포함했음에도 불구하고 적층 성형성을 나타내는 것을 확인하였다.
또한, 셀룰로오스 유도체를 5 내지 25 중량부 포함하는 실시예 7 내지 9의 경우, 용출 시작 1시간 내에 봉입된 약물의 90% 이상이 용출되는 속방출을 나타내며, 셀룰로오스 유도체를 40 중량부 이상 포함하는 실시예 11 내지 13의 경우, 용출 시작 후 3시간 시점에서도 80% 이하로 지속적으로 방출되는 서방출의 용출 특성을 나타내는 것을 확인하였다. 즉, 셀룰로오스 유도체의 함량에 따라 정제의 용출 속도가 조절됨을 알 수 있었다.
실험예 3. 셀룰로오스 유도체의 함량에 따른 방출 조절 확인
셀룰로오스 유도체의 함량에 따른 용출 조절의 임계치를 확인하기 위하여 셀룰로오스 유도체인 하이드록시프로필셀룰로오스와 속방형 열가소성 고분자를 사용하였다. 모델 약물로서 카페인을 사용하였으며, 카페인과 열가소성 고분자의 비율은 2:8의 중량비로 하였다. 고온-용융 압출기의 온도를 각 실시예 및 비교예에 따라 아래 표 3과 같이 설정한 후, 압출기의 출구 직경을 1.5mm로, 압출기의 교반 속도(screw speed)는 50rpm으로 하여 고분자 용융 혼합물을 제조하였다. 제조된 용융 혼합물을 3D 프린터의 프린팅 속도는 60mm/s, 온도는 185℃, 내부채움밀도 100%의 조건으로 하여 5mm(반지름)x4.5mm(높이) 크기의 원통형 모양의 정제 구조물로 적층 성형하였다.
플랫폼 및 층간 접착력, 적층 성형된 정제의 정밀도는 실험예 1과 동일한 방법으로 평가하였으며, 약물의 용출 특성은 위액 (pH1.2) 및 장액 (pH6.8) 환경에서 시험 시작 후 0.5시간, 1시간 및 3시간 시점에서의 용출율%을 확인하였다.
그 결과, 상기 표 3에 나타난 바와 같이, 셀룰로오스 유도체를 25% 포함하는 실시예 14 내지 17의 경우, 용출 시작 1시간 내에 봉입된 약물의 90% 이상 용출되는 속방출을 나타내었으며, 다만, 폴리메타아크릴레이트의 경우 pH에 의존적으로 용해되는 고분자로서, 장액 조건인 pH6.8에서는 용출이 매우 느린 것을 확인하였다. 또한, 가장 방출 속도가 빠른 속방형 고분자인 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 공중합체를 포함하더라도, 셀룰로오스 유도체를 40% 포함하는 실시예 18의 경우, 용출 시작 후 3시간 이상에서 봉입된 약물이 80% 이하로 지속적으로 방출되는 서방출을 나타내는 것을 확인하였다.
이는, 실험예 2의 결과와 종합하면, 셀룰로오스 유도체를 5 내지 25 중량부로 포함할 경우, 적층 성형이 가능한 정제로서 속방출의 용출 특성을 나타내며, 셀룰로오스 유도체를 40 내지 100 중량부로 포함할 경우, 적층 성형이 가능한 정제로서 서방출의 용출 특성을 나타내는 것을 나타낸다.
실험예 4. 다양한 셀룰로오스 유도체의 함량에 따른 용출 특성 확인
실험예 2 및 3에서 사용한 하이드록시프로필셀룰로오스 외 다른 셀룰로오스 유도체의 함량에 따른 용출조절 특성을 확인하기 위하여, 셀룰로오스 유도체로서 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하였다. 모델 약물로서 실시예 19 내지 26은 카페인을, 실시예 27 및 28은 멜라토닌을 사용하였으며, 약물과 열가소성 고분자의 비율은 2:8의 중량비로 하였다. 고온-용융 압출기의 온도를 각 실시예 및 비교예에 따라 아래 표 4와 같이 설정한 후, 압출기의 출구 직경을 1.5mm로, 압출기의 교반 속도(screw speed)는 50 rpm으로 하여 고분자 용융 혼합물을 제조하였다. 제조된 용융 혼합물을 3D 프린터의 프린팅 속도는 60mm/s, 온도는 185℃, 내부채움밀도 100%의 조건으로 하여 5mm(반지름)x4.5mm(높이) 크기의 원통형 모양의 정제 구조물로 적층 성형하였다.
플랫폼 및 층간 접착력, 적층 성형된 정제의 정밀도는 실험예 1과 동일한 방법으로 평가하였으며, 약물의 용출 특성은 위액 (pH1.2) 및 장액 (pH6.8) 환경에서 시험 시작 후 1시간 및 3시간 시점에서의 용출율%을 확인하였다.
그 결과, 상기 표 4에 나타난 바와 같이, 셀룰로오스 유도체를 25 중량부로 포함하는 실시예 19, 20, 23, 24, 및 27의 경우 속방출의 용출 특성을, 셀룰로오스 유도체를 40 중량부 이상 포함하는 실시예 21, 22, 25, 26, 및 28의 경우 서방출의 용출 특성을 나타내는 것을 확인하였다.
실험예 5. 이중 방출용 정제의 제조 및 용출 특성 확인
셀룰로오스 유도체의 함량에 따른 이중 방출용 이층정을 적층 제조방식을 이용하여 제조하였다. 대표 약물은 각각 약 227℃와 약 117℃의 용융점을 가지는 카페인 및 멜라토닌을 사용하였다.
아래 표 5와 같이, 속방출층은 히드록시프로필셀룰로오스와 폴리메타아크릴레이트를 열가소성 고분자로 사용하였고, 모델 약물로서 카페인을 사용하였으며, 카페인과 열가소성 고분자의 비율은 2:8의 중량비로 하였다. 서방출층은 히드록시프로필셀룰로오스 및 PEG를 열가소성 고분자로 사용하였고, 모델 약물로서 멜라토닌을 사용하였으며, 멜라토닌과 열가소성 고분자의 비율은 0.5:9.5의 중량비로 하였다. 고온-용융 압출기의 온도를 각 실시예 및 비교예에 따라 아래 표 5와 같이 설정한 후, 압출기의 출구 직경을 1.5mm로, 압출기의 교반 속도(screw speed)는 50rpm으로 하여 고분자 용융 혼합물을 제조하였다. 제조된 용융 혼합물을 3D 프린터의 프린팅 속도는 60mm/s, 온도는 185℃, 내부채움밀도 100%의 조건으로 하여 5mm(반지름)x4.5mm(높이) 크기의 별모양의 정제 구조물로 적층 성형하였다 (도 2).
플랫폼 및 층간 접착력, 적층 성형된 정제의 정밀도는 실험예 1과 동일한 방법으로 평가하였으며, 약물의 용출 특성은 위액 (pH1.2) 환경에서 시험 시작 직후부터 용출율%을 확인하였다
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 셀룰로오스 유도체가 25 중량부 이하로 포함된 속방출층의 카페인의 경우, 용출 시작 2시간 시점에 90% 이상 용출되었으며, 셀룰로오스 유도체가 40 중량부 이상 포함된 서방출층의 멜라토닌의 경우, 용출 시작 3시간 시점에서도 40% 이하 용출된 바, 지속적으로 방출되는 서방형의 용출 특성을 나타내는 것을 확인하였다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (15)
- (a) 셀룰로오스 유도체를 포함하는 열가소성 고분자 및 (b) 약물을 포함하는, 적층 방식으로 제조된 정제 형태를 갖는, 방출 조절용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 셀룰로오스 유도체는 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 에틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 적층 성형성을 가지는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 적층 방식은 3D 프린터에 의한 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 방출 조절은 봉입된 약물의 속방출 또는 서방출을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 속방출은 용출 시작 1시간 내에 봉입된 약물의 90% 이상 용출되는 것인, 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 열가소성 고분자 100 중량부를 기준으로, 셀룰로오스 유도체를 5 내지 25 중량부로 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 열가소성 고분자 100 중량부를 기준으로, 폴리메타아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 및 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 공중합체으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 75 내지 95 중량부로 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 서방출은 용출 시작 후 3시간 시점에서 봉입된 약물의 80% 이하가 용출되는 것인, 약제학적 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 열가소성 고분자 100 중량부를 기준으로, 셀룰로오스 유도체를 40 내지 100 중량부로 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 부형제, 결합제, 붕해제, 산화방지제, 활택제, 가소제, 및 코팅기제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 추가로 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약물은 제1약물 및 제2약물을 포함하며, 제1약물을 포함하는 속방출층 및 제2약물을 포함하는 서방출층을 갖는 것인, 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 속방출층은 용출 시작 1시간 내에 봉입된 제1약물의 90% 이상 용출되고, 상기 서방출층은 용출 시작 3시간 시점에서 봉입된 제2약물의 80% 이하가 용출되는 것인, 약제학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 속방출층은 열가소성 고분자 100 중량부를 기준으로 셀룰로오스 유도체를 5 내지 25 중량부로 포함하고, 상기 서방출층은 열가소성 고분자 100 중량부를 기준으로 셀룰로오스 유도체를 40 내지 100 중량부로 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
- (a) 열가소성 고분자를 포함하는 셀룰로오스 유도체 및 약물을 혼합하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 가열하여 용융 압출하는 단계; 및
(c) 상기 압출물을 적층 성형하는 단계를 포함하는, 방출 조절용 약제학적 조성물의 제조방법.
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2020
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