KR101801476B1 - 반복 고온용융 압출 성형된 약제학적 조성물의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 약제학적 조성물 - Google Patents

반복 고온용융 압출 성형된 약제학적 조성물의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 반복 고온용융 압출(Double-melt extrusion) 성형된 약제학적 조성물의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상세하게는 상대적으로 높은 녹는점 또는 유리전이 온도를 가진 고분자를 중합체로 사용하여 높은 온도에서 1차 고온용융 압출을 수행한 다음, 밀링 후 상대적으로 낮은 녹는점 또는 유리전이 온도를 가진 고분자를 중합체로 사용하여 2차 고온용융 압출을 수행하는 방법 및, 이를 통해 제조된 이중-층의 고온용융 압출물을 제공한다.
본 발명의 방법을 통해 제조된 이중-층의 고온용융 압출물인 약제학적 조성물은, 종래 고온용융 압출 방법에 의해 제조되는 약제학적 조성물에 비해 쓴 맛에 대한 차폐 능력(taste masking)이 증가될 수 있다. 또한, 속방 및 서방 등의 방출 양상이 서로 다른 약물을 동시에 함유하는 약제를 제조할 수 있고, 배합금기(incompatible)한 두 가지의 약물을 이중-층 시스템을 이용하여 내층과 외층에 탑재한 형태의 약제를 제조할 수 있다. 이 외에도, 급속한 약물 방출을 억제하는 탬퍼링 방지(tamper resistance) 효과를 나타낼 수 있어, 종래 기술에 의해 제조되는 고온용융 압출 기술보다 효과적인 형태의 약제를 제조할 수 있다.

Description

반복 고온용융 압출 성형된 약제학적 조성물의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 약제학적 조성물{Method of preparing pharmaceutical composition formed double-melt exterusion and the pharmaceutical composition using the same}
본 발명은 반복 고온용융 압출(Double-melt extrusion) 성형된 약제학적 조성물의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
고온용융 압출법(Hot-melt extrusion)은 플라스틱, 고무재질, 식품 제조 산업 등에 오래 전부터 사용되어 오던 기술이며, 최근 고온용융 압출법을 과립, 펠렛, 정제, 좌제, 임플란트, 스텐트 및 경피 흡수제 등 다양한 형태의 의약품의 제조에 응용하기 시작하면서, 의약품의 적용 가능성 또한 넓어졌다.
고온용융 압출법을 통해 약제학적 조성물을 생산하는 과정은, 1) 압출 공정 중 용융된 고분자가 열적 바인더와 약물의 저장고 역할을 하게 될 뿐만 아니라 약물의 냉각 및 응결 시 약물 방출의 지연제로써의 역할을 할 수 있고; 2) 공정상 기존의 제약기술에서 사용되었던 유기 용매나 물이 필요하지 않으므로 많은 시간이 소요되는 건조과정 등의 여러 가지 공정단계를 간소화 할 수 있어, 제조 시간이 짧으며; 3) 용융된 고분자 매트릭스 상에서의 약물들은 압출기의 스크루를 통해 교반 및 혼합되어 약물의 일정한 분산을 이룰 수 있을 뿐만 아니라 연속공정으로 효율성 또한 높일 수 있고; 4) 특정한 고분자 또는 계면 활성제를 이용하여 가용화 범위가 넓고 생체이용율을 조절할 수 있다;는 장점을 가져, 약제 생산 공정에서 의약품 제조 기술로서 유용하게 이용되고 있다. 뿐만 아니라, 최근 새롭게 개발되는 신약의 잠재 물질들로 알려진 물질들의 최대 40% 정도가 소수성(hydrophobic) 인 것을 감안한다면 앞으로 그 필요성은 더욱 증가할 것으로 기대되고 있다.
이에 따라 1990 년대 이후부터, 고온용융 압출을 통한 약제기술의 적용은 기존의 약제 기술이 못한 장점으로 인해 점진적으로 관련 연구가 증가하고 있다. 이러한 연구의 일례로서, 대한민국 등록특허 10-1390946 호에서는 고온용융 압출을 통한 저함량 약제학적 조성물의 제조 방법에 대하여 개시하고 있으며, 일본 특허출원 제 2013-246178 호에서는 가열 고온용융 압출용 조성물 및 이를 이용한 가열 고온용융 압출 성형물의 제조 방법에 대하여 개시하고 있다. 또한, 미국 공개특허 2012-0308635 호에서는 약제학적 활성 성분을 코팅하기 위한 고온용융 압출된 박막의 제조방법을 제공하고 있다.
그러나, 이러한 고온용융 압출을 통한 정제 또는 캡슐 등의 약제학적 제형을 생산하는 과정에서 최종적으로 밀링(milling) 과정이 필수적으로 요구되며, 밀링 과정 중에 캡슐화되어 있던 약물이 다시 제형의 표면에 나타날 수 밖에 없다는 한계를 가진다. 즉, 고온용융 압출 직후에는 쓴 맛을 가지는 약물이 고온용융 압출물의 고분자 내로 캡슐화되어 쓴 맛의 차폐가 비교적 잘 이루어지나, 정제 또는 캡슐화 등 상품성을 가지는 최종 제형으로서 제제화하는 밀링 단계에서 약물이 다시 표면으로 노출되어 결과적으로 다시 쓴 말을 나타낸다는 단점을 가져, 전체 조성물 대비 약 20% 수준의, 상대적으로 적은 약물 양만을 봉입할 수 있고 그 이상의 약물을 봉입하게 되면, 쓴 맛이 다시 나타날 수 있음이 보고된 바 있다(Gryczke, Andreas, et al. "Development and evaluation of orally disintegrating tablets (ODTs) containing Ibuprofen granules prepared by hot melt extrusion." Colloids and surfaces B: biointerfaces 86.2 (2011): 275-284.).
또한, 고온용융 압출법을 이용하여 약제학적 조성물을 생산하는 과정에서 다양한 조건의 변경을 통해, 약물의 제어 방출(controlled release, modified-release), 타겟팅 방출(targeting release), 서방성 방출(sustained-release) 및 쓴 맛 차폐(bitter taste masking)와 같은 조절이 가능할 수 있음이 연구되고 있다.
이와 관련된 연구로서, 미국 공개특허 2015-0164807호에는 공동-압출(co-extrusion)에 의해 두 개의 약물을 방출할 수 있는 약제를 생산함에 있어서 급속한 약물의 방출을 억제할 수 있는 양을 확인하였음을 공지하였으나(특허문헌 1), 서로 다른 약물의 함량 조건을 변경하면서 함께 혼합하여 약물에 용융하는 과정에서 약물 방출 양상을 확인하였다. 또한, L. Dierickx 등에 의한 연구에 의해 고온용융 압출법으로 지용성의 제 1 약물을 용융 압출하고 약제의 표면에 친수성의 제 2 약물을 코팅하여, 최종 약제를 생산할 수 있는 방법을 공지하였다(비특허문헌 1, 비특허문헌 2). 또한, 이러한 방법을 통해 약물의 방출 속도를 조절하기 위해서, Vynckier, A-K. 등은 에틸셀룰로오즈 매트릭스의 방출 속도를 조절하기 위해 중합체 화합물의 혼합 농도를 조절하는 것을 통해 약물의 방출 속도를 조절하는 방법을 공지한 바 있다(비특허문헌 3). 그러나, 앞에서 공지된 방법들에서는 제 2 약물이 약제의 표면에 노출되어 있으므로 약물을 투여하는 즉시 방출이 개시되어, 약물의 방출 속도를 제어할 수 없다는 단점을 가진다.
이와 같이, 종래 고온용융 압출법을 이용한 약제학적 제형의 생산 과정에서 서로 다른 두 가지 약물을 함께 함유하는 경우, 이중층의 형성 또는 함유된 두 가지 약물의 방출 양상의 조절이 가능한 형태로 구현하는 것에 한계를 가진다. 이는, 약물의 방출을 위한 조절은 주로 약제의 고분자에 의해 조절되는데, 서로 다른 두 가지 고분자를 분리하지 않고 한번에 함유하게 되면, 이들의 고분자들이 함께 혼합되어 각각의 성질을 나타내지 못하고 두 가지 고분자의 중간 정도의 성질만을 나타내므로, 목적하는 성질 및 방출 양상을 나타내지 못하게 된다. 예를 들어, 두 가지 약물을 함께 함유하는 약물을 제조하고자 하는 경우, 서방성 약물 및 속방성 약물의 이중 방출 형태를 구상하여 압출 공정을 진행한다고 하더라도, 종래의 압출법을 통하여는 속방을 필요로 하는 약물이 서방에, 서방을 필요로 하는 약물이 속방에 효과가 묻혀 오히려 치료 효과를 저감시킬 수 있는 우려가 생길 수 있다.
이를 극복하기 위해서 고온용융 압출법 외에 다른 약제 생산 공정을 통해 약제를 생산하고자 하면, 고비용/저수율 및 시간소비적인 공정을 선택할 수 밖에 없게되어 한계를 가진다.
따라서, 본 발명자들은 기존의 고온용융 압출을 통한 약제학적 제형의 생산 과정의 장점을 최대한 살리고 단점을 최소화할 수 있는 방법을 개발하고자 노력한 결과, 상대적으로 높은 녹는점 또는 유리전이 온도를 가진 고분자를 중합체로 사용하여 높은 온도에서 1차 고온용융 압출을 수행한 다음, 밀링 후 상대적으로 낮은 녹는점 또는 유리전이 온도를 가진 고분자를 중합체로 사용하여 2차 고온용융 압출을 수행하여 이중-층의 고온용융 압출물을 수득할 수 있는 방법을 개발하였고, 상기 방법을 통해 제조된 이중-층의 고온용융 압출물은 30 내지 40%의 약물 봉입률에서도 종래 고온용융 압출 공정에서 나타날 수 있는 약제의 쓴 맛의 차폐능이 증가될 뿐 아니라, 서로 다른 약물의 방출 양상을 나타낼 수 있는 약물 형태를 제조할 수 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
US 2015-0164807 A1
Dierickx, Lien, et al. "Co-extrusion as manufacturing technique for fixed-dose combination mini-matrices." European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 81.3 (2012): 683-689. Dierickx, Lien, Jean Paul Remon, and Chris Vervaet. "Co-extrusion as manufacturing technique for multilayer mini-matrices with dual drug release." European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 85.3 (2013): 1157-1163. Vynckier, A-K., et al. "Hot-melt co-extrusion for the production of fixed-dose combination products with a controlled release ethylcellulose matrix core." International journal of pharmaceutics 464.1 (2014): 65-74.
이에, 본 발명자들은 상대적으로 높은 녹는점 또는 유리전이 온도를 가진 고분자를 중합체로 사용하여 높은 온도에서 1차 고온용융 압출을 수행한 다음, 밀링 후 상대적으로 낮은 녹는점 또는 유리전이 온도를 가진 고분자를 중합체로 사용하여 2차 고온용융 압출을 수행하여 이중-층의 고온용융 압출물을 수득할 수 있는 방법을 개발함으로써, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 종래의 고온용융 압출 공정이 가지고 있는 단점을 극복하고, 개선된 형태의 고온용융 압출로 제조되는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또다른 목적은 상기 제조 방법으로 제조된, 반복 고온용융 압출(Double-melt extrusion) 성형된 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은
i) 제 1 중합체 및 약제학적 활성 성분을 혼합하고 1차 고온용융 압출(melt-extrusion)하여 1차 제조물을 수득하는 단계;
ii) 상기 단계 i)에서 수득한 1차 제조물을 밀링(milling)하여, 1차 고온용융 압출물을 수득하는 단계;
iii) 상기 단계 ii)에서 수득한 1차 고온용융 압출물을, 제 2 중합체와 혼합하고 2차 고온용융 압출하여 2차 제조물을 수득하는 단계;
iv) 상기 단계 iii)에서 수득한 2차 제조물을 밀링하여, 2차 고온용융 압출물을 수득하는 단계; 및
v) 상기 단계 iv)에서 수득한 2차 고온용융 압출물을 약제학적 조성물로 제제화하는 단계;를 포함하는, 반복 고온용융 압출 성형된 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은
i) 제 1 중합체 및 제 1 약제학적 활성 성분을 혼합하고 1차 고온용융 압출(melt-extrusion)하여 1차 제조물을 수득하는 단계;
ii) 상기 단계 i)에서 수득한 1차 제조물을 밀링(milling)하여, 1차 고온용융 압출물을 수득하는 단계;
iii) 상기 단계 ii)에서 수득한 1차 고온용융 압출물, 제 2 중합체 및 제 2 약제학적 성분을 혼합하고 2차 고온용융 압출하여 2차 제조물을 수득하는 단계;
iv) 상기 단계 iii)에서 수득한 2차 제조물을 밀링하여, 2차 고온용융 압출물을 수득하는 단계; 및
v) 상기 단계 iv)에서 수득한 2차 고온용융 압출물을 약제학적 조성물로 제제화하는 단계;를 포함하는, 반복 고온용융 압출 성형된 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에서, 상기 단계 i)의 제 1 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, HPMCAS) 중 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 또다른 바람직한 일실시예에서, 상기 단계 iii)의 제 2 중합체는 HPMC 50cps, 에틸 셀룰로오즈(ethylcellulose, EC), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone, PVP), 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol, PEG) 및 폴록사머(polyoxypropylene, poloxamer)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 또다른 바람직한 일실시예에서, 상기 약제학적 활성 성분은 이부프로펜(Ibuprofen), 메트포르민(metformin), 글리메피리드(glimepiride), 도네페질(Donepezil), 에파브이펜즈(Efavirenz), 카르바마제핀(Carbamazepine), 메페남 산(Mefenamic acid), 케토프로펜(Ketoprofen), 실데나필(sildenafil), 페노파이브리트(fenofibrate), 테오필린(theophylline) 및 클로트리마졸(clotrimazole)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 또다른 바람직한 일실시예에서, 상기 단계 i)의 1차 고온용융 압출은 내지 100 내지 200℃에서 수행될 수 있다.
본 발명의 또다른 바람직한 일실시예에서, 상기 단계 iii)의 2차 고온용융 압출은 내지 50 내지 100℃에서 수행될 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 방법으로 제조된, 반복 고온용융 압출 성형된 약제학적 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 반복 고온용융 압출 성형된 약제학적 조성물의 제조 방법 및 이로부터 제조된 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 상대적으로 높은 녹는점 또는 유리전이 온도를 가진 고분자를 중합체로 사용하여 높은 온도에서 1차 고온용융 압출을 수행한 다음, 밀링 후 상대적으로 낮은 녹는점 또는 유리전이 온도를 가진 고분자를 중합체로 사용하여 2차 고온용융 압출을 수행하는 방법을 제공하여, 이를 통해 이중-층의 고온용융 압출물을 수득할 수 있다.
본 발명의 방법을 통해 제조된 이중-층의 고온용융 압출물인 약제학적 조성물은, 종래 고온용융 압출 방법에 의해 제조되는 약제학적 조성물에 30 내지 40%의 약물 봉입률에서도 종래 고온용융 압출 공정에서 나타날 수 있는 약제의 쓴 맛의 차폐능력(taste masking)이 증가될 수 있다.
특히, 종래 방법을 통해 두 가지 약물을 함께 포함하는 형태의 약제를 제조하는 과정에서는 이중 층(bi-lyaer)의 생성이 균일하게 나타나지 않거나 두 가지 약물의 방출이 목적하는 바 대로 구현되지 않는다는 단점이 있었다. 그러나, 본 발명의 반복 고온용융 압출 방법을 사용하면, 1차 고온용융 압출에 의해 봉합되는 약제와 2차 고온용융 압출에 의해 봉합되는 약제가 완벽히 분리되고, 이중 층이 안정적으로 형성될 수 있어, 속방 및 서방 등의 방출 양상이 서로 다른 약물을 동시에 함유하는 약제를 제조할 수 있고, 배합금기(incompatible)한 두 가지의 약물을 이중-층 시스템을 이용하여 내층과 외층에 탑재한 형태의 약제를 제조할 수 있다. 이 외에도, 급속한 약물 방출을 억제하는 탬퍼링 방지(tamper resistance) 효과를 나타낼 수 있어, 종래 기술에 의해 제조되는 고온용융 압출 기술보다 효과적인 형태의 약제를 제조할 수 있다.
도 1은 본 발명의 반복 고온용융 압출 성형된 약제학적 조성물의 제조 과정을 나타낸 모식도이다.
도 2는 고온용융 압출물이 하나의 약물을 포함할 때, 단일-층 및 이중-층에 따른 고온용융 압출물의 약물 방출 효과의 확인을 나타낸다. 고온용융 압출물이 이부프로펜을 포함할 때 반복 압출한 경우에서 이중-층(bi-lyaer)로 약물이 방출되고 있음을 확인할 수 있다.
도 3는 고온용융 압출물이 두 가지가 혼합된 약물을 포함할 때, 단일-층 및 이중-층에 따른 고온용융 압출물의 약물 방출 효과의 확인을 나타낸다. 두 가지 약물은 글리메피리드 및 메트포르민의 두 가지 약물을 혼합하였을 때 글리메피리드의 방출 양상을 나타내며, 글리메피리드는 메트포르민과 달리 서방이 아닌 속방의 형태로 방출되어야 하나, 단일 압출하였을 때 약물이 상대적으로 느린 속도로 방출된다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
상술한 바와 같이, 의약 산업의 약제 제조 공정에서 고온용융 압출 방법을 통해 약제를 생산하는 것에서 다른 기술에 비해 장점을 가질 수 있음에도 불구하고, 후공정인 밀링 과정에서 제형이 변화하여 약물이 다시 표면에 노출될 수 있다는 단점을 가지나, 이러한 단점을 극복할 수 있는 방법이 효과적으로 연구되지 않았다. 또한, 두 가지 약물을 함께 봉합하여 체내에서 방출 조절을 통해 두 가지 약물을 하나의 약제로 제조할 수 있는 고온용융 압출 방법에 관하여도 개시된 바 없다.
본 발명의 방법을 통해 제조된 이중-층의 고온용융 압출물인 약제학적 조성물은, 종래 고온용융 압출 방법에 의해 제조되는 약제학적 조성물에 30 내지 40%의 약물 봉입률에서도 종래 고온용융 압출 공정에서 나타날 수 있는 약제의 쓴 맛의 차폐능력(taste masking)이 증가될 수 있다.
또한, 속방 및 서방 등의 방출 양상이 서로 다른 약물을 동시에 함유하는 약제를 제조할 수 있고, 배합금기(incompatible)한 두 가지의 약물을 이중-층 시스템을 이용하여 내층과 외층에 탑재한 형태의 약제를 제조할 수 있다. 이 외에도, 급속한 약물 방출을 억제하는 탬퍼링 방지(tamper resistance) 효과를 나타낼 수 있어, 종래 기술에 의해 제조되는 고온용융 압출 기술보다 효과적인 형태의 약제를 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명은 반복 고온용융 압출 성형된 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 “반복 고온용융 압출 성형 방법”은 아래와 같은 단계로 구성될 수 있다:
i) 제 1 중합체 및 약제학적 활성 성분을 혼합하고 1차 용융 압출(melt-extrusion)하여 1차 제조물을 수득하는 단계;
ii) 상기 단계 i)에서 수득한 1차 제조물을 밀링(milling)하여, 1차 용융 압출물을 수득하는 단계;
iii) 상기 단계 ii)에서 수득한 1차 용융 압출물을, 제 2 중합체와 혼합하고 2차 용융 압출하여 2차 제조물을 수득하는 단계;
iv) 상기 단계 iii)에서 수득한 2차 제조물을 밀링하여, 2차 용융 압출물을 수득하는 단계; 및
v) 상기 단계 iv)에서 수득한 2차 용융 압출물을 약제학적 조성물로 제제화하는 단계.
또한, 본 발명의 “반복 고온용융 압출 성형 방법”은 아래와 같은 단계로 구성될 수 있다:
i) 제 1 중합체 및 제 1 약제학적 활성 성분을 혼합하고 1차 용융 압출(melt-extrusion)하여 1차 제조물을 수득하는 단계;
ii) 상기 단계 i)에서 수득한 1차 제조물을 밀링(milling)하여, 1차 용융 압출물을 수득하는 단계;
iii) 상기 단계 ii)에서 수득한 1차 용융 압출물, 제 2 중합체 및 제 2 약제학적 성분을 혼합하고 2차 용융 압출하여 2차 제조물을 수득하는 단계;
iv) 상기 단계 iii)에서 수득한 2차 제조물을 밀링하여, 2차 용융 압출물을 수득하는 단계; 및
v) 상기 단계 iv)에서 수득한 2차 용융 압출물을 약제학적 조성물로 제제화하는 단계.
또한, 본 발명은 상기 방법으로 제조된, 반복 고온용융 압출 성형된 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 “반복 고온용융 압출 성형 방법”에 있어서, 상기 단계 i)의 제 1 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, HPMCAS) 중 어느 하나인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않으며, 의약품 제조에 사용되고 식약청 허가 기준에 따라 당업계에서 사용하는 화합물 중 약물의 물리화학적 및 생물약제학적인 특성 변화가 가능한 화합물이라면 어떤 것을 사용해도 무방하다.
본 발명의 “반복 고온용융 압출 성형 방법”에 있어서, 상기 단계 iii)의 제 2 중합체는 HPMC, 에틸 셀룰로오즈(ethylcellulose, EC), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone, PVP), 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol, PEG) 및 폴록사머(polyoxypropylene, poloxamer)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하고, 구체적으로 HPMC 50cps 또는 폴록사머 중 어느 하나인 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않으며, 의약품 제조에 사용되고 식약청 허가 기준에 따라 당업계에서 사용하는 화합물 중 약물의 물리화학적 및 생물약제학적인 특성 변화가 가능한 화합물이라면 어떤 것을 사용해도 무방하다.
다시 말하면, 상기 제 1 중합체 및 상기 제 2 중합체는, 당업계에서 고온용융 압출에서 중합체로 사용하는 화합물이라면 어떤 것을 사용해도 무방하나, 제 1 중합체는 제 2 중합체보다 녹는점 또는 유리전이 온도가 높은 것을 사용하는 것이 바람직하다. 만일 제 2 중합체의 녹는점 또는 유리전이 온도가 제 1 중합체보다 높다면, 1차 고온용융 압출 단계에서 형성된 층(내층)이 2차 고온용융 압출 단계에서 녹아 형태를 유지하지 못하므로, 효과적이지 않다.
본 발명의 “반복 고온용융 압출 성형 방법”에 있어서, 상기 단계 i)의 약제학적 활성 성분은 이부프로펜(Ibuprofen), 메트포르민(metformin), 글리메피리드(glimepiride), 도네페질(Donepezil), 에파브이펜즈(Efavirenz), 카르바마제핀(Carbamazepine), 메페남 산(Mefenamic acid), 케토프로펜(Ketoprofen), 실데나필(sildenafil), 페노파이브리트(fenofibrate), 테오필린(theophylline) 및 클로트리마졸(clotrimazole)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하고, 구체적으로 이부프로펜, 메트포르민, 글리메피리드, 케토프로펜, 실데나필, 페노파이브리트, 테오필린 및 클로트리마졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 더욱 바람직하고, 보다 구체적으로 이부프로펜, 메트포르민 또는 글리메피리드 중 어느 하나인 것이 가장 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명에서 사용될 수 있는 약제학적 활성 성분은 열역학적으로 안정하여, 상대적으로 고온 및 고압에서 진행되는 고온용융 압출 과정에서도 안정한 약물를 사용하는 것이 바람직하고, 당업계에서 사용되는 약물 중에서 난용성 약물과 수용성 약물로 나누어, 약물의 결정성, 용융점(녹는 점)의 변화, 중합체와의 상호 작용, 약물의 함량 및 방출 속도와 같은 다각적인 평가를 통해 바람직한 약물을 선정할 수 있다.
본 발명의 “반복 고온용융 압출 성형 방법”은 당업계에서 일반적으로 사용되는 고온용융 압출기(extruder)에서 수행할 수 있다. 구체적으로, 단축 압출기(single screw extruder), 치합형 압출기(intermeshing screw extruder), 또는 다축 압출기(multiscrew extruder), 바람직하게는 동-방향으로 회전하거나 또는 역-방향으로 회전할 수 있고(counter rotating), 선택적으로 반죽 디스크(kneading disk)가 장착될 수 있는 이축 압출기(twin screw extruder) 중 고온융용 압출 과정의 온도를 제어할 수 있는 장치를 갖춘 압출기라면 어떤 것을 사용해도 무방하다.
본 발명의 “반복 고온용융 압출 성형 방법”에 있어서, 상기 단계 i)의 1차 용융 압출은 내지 100 내지 200℃에서 수행되는 것이 바람직하며, 구체적으로 150 내지 200℃에서 수행되는 것이 더욱 바람직하고, 보다 구체적으로 170 내지 190℃에서 수행되는 것이 보다 바람직하나 이에 한정되지 않으며, 본 발명의 반복 고온용융 압출 방법에서 사용하는 제 1 중합체의 녹는점 또는 유리전이 온도보다 높은 온도 조건을 설정한다면 무방하다.
본 발명의 “반복 고온용융 압출 성형 방법”에 있어서, 상기 단계 iii)의 2차 용융 압출은 내지 50 내지 100℃에서 수행되는 것이 바람직하며, 구체적으로 65 내지 100℃에서 수행되는 것이 더욱 바람직하고, 보다 구체적으로 80 내지 100℃에서 수행되는 것이 보다 바람직하나 이에 한정되지 않으며, 본 발명의 반복 고온용융 압출 방법에서 사용하는 제 2 중합체의 녹는점 또는 유리전이 온도보다 높고, 제 1 중합체의 녹는점 또는 유리전이 온도보다 낮은 온도 조건을 설정한다면 무방하다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 종래 고온용융 압출 방법 및 본 발명의 반복 고온용융 압출 방법을 통해 하나의 약물(이부프로펜)을 포함하는 단일-층의 고온용융 압출물 및 이중-층의 고온용융 압출물을 제조하였다. 또한, 종래 고온용융 압출 방법 및 본 발명의 반복 고온용융 압출 방법을 통해 두 개의 혼합된 약물을 포함하는 단일-층의 고온용융 압출물 및 이중-층의 고온용융 압출물을 제조하였다(도 1).
또한, 본 발명자들은 하나의 약물을 포함하는 단일-층의 고온용융 압출물 및 이중-층의 고온용융 압출물을 대상으로 하여 약물 방출 양상을 확인한 결과, HPMC AS 및 HPMC 50cps가 혼합된 단일-층의 용융 압출물에 비해 HPMC AS 및 HPMC 50 cps가 각각으로 층을 형성한 이중-층의 용융 압출물이 산성 환경 또는 중성 환경에서 약물 방출이 지속적으로 나타날 수 있음을 확인하였다(도 2).
또한, 본 발명자들은 메트포르민 및 글리메피리드의 두 가지 약물이 혼합된 단일-층의 고온용융 압출물을 제조하고, HPMC의 내층에서 메트포르민을 포함하고 폴록사머의 외층에서 글리메피리드를 포함하는 형태의 이중-층의 고온용융 압출물을 제조하여 이들의 약물 방출 양상을 확인한 결과, 단일-층의 용융 압출물에서는 HPMC의 상호작용에 의해 글리메피리드의 방출도 느리게 나타나는 반면, 이중-층의 용융 압출물에서는 빠른 속도로 글리메피리드가 방출될 수 있음을 확인하였다(도 3).
따라서, 본 발명의 방법을 통해 제조된 이중-층의 고온용융 압출물인 약제학적 조성물은, 종래 고온용융 압출 방법에 의해 제조되는 약제학적 조성물에 30 내지 40%의 약물 봉입률에서도 종래 고온용융 압출 공정에서 나타날 수 있는 약제의 쓴 맛의 차폐능력(taste masking)이 증가될 수 있다. 또한, 속방 및 서방 등의 방출 양상이 서로 다른 약물을 동시에 함유하는 약제를 제조할 수 있고, 배합금기(incompatible)한 두 가지의 약물을 이중-층 시스템을 이용하여 내층과 외층에 탑재한 형태의 약제를 제조할 수 있다. 이 외에도, 급속한 약물 방출을 억제하는 탬퍼링 방지(tamper resistance) 효과를 나타낼 수 있어, 종래 기술에 의해 제조되는 고온용융 압출 기술보다 효과적인 형태의 약제를 제조할 수 있다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예 및 실험예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 실험예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
< 실시예 1> 하나의 약물을 포함하는 단일-층 고온용융 압출 물의 제조
활성원료의약품(Active Pharmaceutical ingredients, API)은 이부프로펜(Ibuprofen)을 사용하였고, 중합체로서 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, HPMCAS) 및 HPMC 50cps를 1:1(v:v) 비율로 혼합한 혼합물을 사용하였다.
HPMCAS 및 HPMC 50cps를 혼합한 혼합물 120 g에 이부프로펜 80g을 첨가하여 혼합하였다. 그런 다음, 고온-용융 압출기(Hot-melt Extruder)의 온도를 180℃로 설정한 후, 압출기의 출구 직경을 0.8 ㎜로 고정하였다. 압출기의 교반 속도(screw speed)는 200 rpm으로, 압출기 내부 압력은 400~800 psi가 유지되도록 조건을 설정하였다. 압출기에서 생성된 압출물은 상온으로 냉각되면 밀링 절삭기(Fits mill)의 자동화 기기를 사용해 밀링(milling)하여, 직경 400 내지 600 ㎛의 크기를 가지는 단일-층 고온용융 압출물을 수득하였다. 수득한 단일-층 고온용융 압출물은 정립화(Oscillation)을 통해서 직경 600 내지 800 ㎛ 크기의 과립물을 제조하였다.
< 실시예 2> 하나의 약물을 포함하는 이중-층 고온용융 압출 물의 제조
HPMCAS 60g에 이부프로펜 40g을 첨가하여 혼합하였다. 그런 다음, 고온-용융 압출기(Hot-melt Extruder)의 온도를 180℃로 설정한 후, 압출기의 출구 직경을 0.8 ㎜로 고정하였다. 압출기의 교반 속도(screw speed)는 200 rpm으로, 압출기 내부 압력은 400~800 psi가 유지되도록 조건을 설정하였다. 압출기에서 생성된 압출물은 상온으로 냉각되면 밀링 절삭기를 사용해 밀링하여 1차 고온용융 압출물을 수득하였다.
그 후, HPMC 50cps 60 g에 40 g의 이부프로펜 및 1차 고온용융 압출물을 다시 첨가하고 혼합하여, 고온-용융 압출기의 온도를 80 내지 100℃로 설정하고, 압출기의 교반 속도(screw speed)는 200 rpm으로, 압출기 내부 압력은 400~800 psi가 유지되도록 조건을 설정하여 2차 고온용융 압출 반응을 수행하였다. 압출기에서 생성된 압출물은 상온으로 냉각하고 밀링 절삭기를 사용해 밀링하여 이중-층 고온용융 압출물을 수득하였다. 수득한 이중-층 고온용융 압출물은 정립화를 통해서 직경 600 내지 800 ㎛ 크기의 과립물을 제조하였다.
< 실시예 3> 혼합된 약물을 포함하는 단일-층 고온용융 압출물의 제조
활성원료의약품은 메트포르민(metformin) 및 글리메피리드(glimepiride)를 250:2(w:w)로 혼합한 혼합 약물을 사용하였고, 중합체로서 HPMC 및 폴록사머(poloxamer)를 25:2(w:w) 비율로 혼합한 혼합물을 사용하였다. 상기 혼합물 100 g에 혼합 약물 100g을 첨가하여 혼합하였다.
그런 다음, 고온-용융 압출기의 온도를 180℃로 설정한 후, 압출기의 출구 직경을 0.8 ㎜로 고정하였다. 압출기의 교반 속도는 200 rpm으로, 압출기 내부 압력은 400~800 psi가 유지되도록 조건을 설정하였다. 압출기에서 생성된 압출물은 상온으로 냉각되면 밀링 절삭기를 사용해 밀링하여 혼합된 약물의 단일-층 고온용융 압출물을 수득하였다. 수득한 단일-층 고온용융 압출물은 정립화를 통해서 직경 600 내지 800 ㎛ 크기의 과립물을 제조하였다.
< 실시예 4> 혼합된 약물을 포함하는 이중-층 고온용융 압출 물의 제조
HPMC 100g에 메트포르민 100g을 첨가하여 혼합하였다. 그런 다음, 고온-용융 압출기(Hot-melt Extruder)의 온도를 180℃로 설정한 후, 압출기의 출구 직경을 0.8 ㎜로 고정하였다. 압출기의 교반 속도는 200 rpm으로, 압출기 내부 압력은 400~800 psi가 유지되도록 조건을 설정하였다. 압출기에서 생성된 압출물은 상온으로 냉각되면 밀링 절삭기를 사용해 밀링하여 1차 고온용융 압출물을 수득하였다.
수득한 1차 고온용융 압출물을 다시 폴록사머 20 g 및 글리메피리드 2 g과 함께 혼합하여, 고온-용융 압출기의 온도를 80 내지 100℃로 설정하고, 압출기의 교반 속도는 200 rpm으로, 압출기 내부 압력은 400~800 psi가 유지되도록 조건을 설정하여 2차 고온용융 압출 반응을 수행하였다. 압출기에서 생성된 압출물은 상온으로 냉각하고 밀링 절삭기를 사용해 밀링하여 이중-층 고온용융 압출물을 수득하였다. 수득한 이중-층 고온용융 압출물은 정립화를 통해서 직경 600 내지 800 ㎛ 크기의 과립물을 제조하였다.
< 실험예 1> 단일-층 및 이중-층에 따른 고온용융 압출 물의 약물 방출 효과 확인
하나의 약물을 고온용융 압출물로 제형화할 때, 단일-층 또는 이중-층으로 제조하는 것에 따라 약물 방출 양상에서 차이가 있는지 확인하였다.
구체적으로, 상기 <실시예 1>에서 제조한 하나의 약물(이부프로펜)을 포함하는 단일-층 고온용융 압출물 및 상기 <실시예 2>에서 제조한 하나의 약물(이부프로펜)을 포함하는 이중-층 고온용융 압출물을 각각 대상으로 하여, 주변 pH 및 시간의 흐름에 따라 약물이 방출되는 정도를 확인하였다. 약제를 섭취하였을 때의 환경을 가정하기 위해, 초기 2 시간 동안 pH 1.2의 수용액에서 반응한 다음 pH 6.8의 수용액으로 각각의 고온용융 압출물을 옮겨 약물이 용출되도록 유도하였다. 반응 개시 후, 시간 별로 수용액을 수득하고 수용액 내 이부프로펜의 농도를 확인하였다.
그 결과, 도 2에서 나타난 바와 같이, 단일-층의 고온용융 압출물은 장내 방출용 중합체(enteric polymer)인 HPMC AS로 인해 영향을 받아, 초기 약물 방출 정도가 이중-층의 고온용융 압출물에 비해 다소 낮은 속도를 나타내는 것을 확인하였다(도 2). 이에 반해, 이중-층의 고온용융 압출물은 산성 환경에서, 또는 이로부터 중성 환경으로 주변 환경이 변화한 이후에도 이부프로펜의 방출 정도가 지속적으로 나타나, 0차 방출이 계속되는 것을 확인하였다(도 2).
< 실험예 2> 혼합된 약물에서 단일-층 및 이중-층에 따른 고온용융 압출 물의 약물 방출 효과 확인
2 종류의 서로 다른 약물을 고온용융 압출물로 제형화할 때, 단일-층 또는 이중-층으로 제조하는 것에 따라 약물 방출 양상에서 차이가 있는지 확인하였다.
구체적으로, 상기 <실시예 3>에서 제조한 메트포르민 및 글리메피리드 혼합 약물을 단일-층 고온용융 압출물 및 상기 <실시예 4>에서 제조한 혼합된 약물을 포함하는 이중-층 고온용융 압출물을 각각 대상으로 하여, 주변 pH 및 시간의 흐름에 따라 약물이 방출되는 정도를 확인하였다. 초기 ○ 분 동안 pH 1.2의 수용액에서 반응한 다음 pH 6.8의 수용액으로 각각의 고온용융 압출물을 옮겨 약물이 용출되도록 유도하였다. 반응 개시 후, 시간 별로 수용액을 수득하고 수용액 내 이부프로펜의 농도를 확인하였다.
그 결과, 도 3에서 나타난 바와 같이 글리메피리드는 메트포르민과 달리 서방이 아닌 속방의 형태로 방출되어야 하나, 단일-층의 고온용융 압출물의 경우 HPMC와의 상호 작용에 의해 글리메피리드도 약물의 방출이 느리게 나타나는 반면, 이중-층의 고온용융 압출물에서는 글리메피리드의 방출이 빠른 속도로 나타나는 것을 확인하였다(도 3). 메트포르민의 방출에 있어서는, 단일-층의 고온용융 압출물 및 이중-층의 고온용융 압출물에서 동일한 수준의 약물 방출 속도를 나타내는 것을 확인하였다.
본 발명은 상대적으로 높은 녹는점 또는 유리전이 온도를 가진 고분자를 중합체로 사용하여 높은 온도에서 1차 고온용융 압출을 수행한 다음, 밀링 후 상대적으로 낮은 녹는점 또는 유리전이 온도를 가진 고분자를 중합체로 사용하여 2차 고온용융 압출을 수행하는 방법 및, 이를 통해 제조된 이중-층의 고온용융 압출물을 제공한다.
본 발명의 방법을 통해 제조된 이중-층의 고온용융 압출물인 약제학적 조성물은, 종래 고온용융 압출 방법에 의해 제조되는 약제학적 조성물에 30 내지 40%의 약물 봉입률에서도 종래 고온용융 압출 공정에서 나타날 수 있는 약제의 쓴 맛의 차폐능력(taste masking)이 증가될 수 있다. 또한, 속방 및 서방 등의 방출 양상이 서로 다른 약물을 동시에 함유하는 약제를 제조할 수 있고, 배합금기(incompatible)한 두 가지의 약물을 이중-층 시스템을 이용하여 내층과 외층에 탑재한 형태의 약제를 제조할 수 있다. 이 외에도, 급속한 약물 방출을 억제하는 탬퍼링 방지(tamper resistance) 효과를 나타낼 수 있어, 종래 기술에 의해 제조되는 고온용융 압출 기술보다 효과적인 형태의 약제를 제조할 수 있으므로, 의약 산업의 약제 제조 공정에서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (9)

  1. i) 제 1 중합체 및 약제학적 활성 성분을 혼합하고 1차 고온용융 압출(melt-extrusion)하여 1차 제조물을 수득하는 단계;
    ii) 상기 단계 i)에서 수득한 1차 제조물을 밀링(milling)하여, 1차 고온용융 압출물을 수득하는 단계;
    iii) 상기 단계 ii)에서 수득한 1차 고온용융 압출물을, 제 2 중합체와 혼합하고 2차 고온용융 압출하여 2차 제조물을 수득하는 단계;
    iv) 상기 단계 iii)에서 수득한 2차 제조물을 밀링하여, 2차 고온용융 압출물을 수득하는 단계; 및
    v) 상기 단계 iv)에서 수득한 2차 고온용융 압출물을 약제학적 조성물로 제제화하는 단계;를 포함하는, 반복 고온용융 압출(Double-melt extrusion) 성형된 약제학적 조성물의 제조 방법으로서,
    상기 제 1중합체의 녹는점 또는 유리전이 온도는 상기 제 2중합체의 녹는점 또는 유리전이 온도보다 높은, 반복 고온용융 압출 성형된 약제학적 조성물의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 단계 i)의 제 1 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, HPMCAS) 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 반복 고온용융 압출 성형된 약제학적 조성물의 제조 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 단계 iii)의 제 2 중합체는 HPMC 50cps, 에틸 셀룰로오즈(ethylcellulose, EC), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone, PVP), 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol, PEG) 및 폴록사머(polyoxypropylene, poloxamer)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 반복 고온용융 압출 성형된 약제학적 조성물의 제조 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 단계 i)의 약제학적 활성 성분은 이부프로펜(Ibuprofen), 메트포르민(metformin), 글리메피리드(glimepiride), 도네페질(Donepezil), 에파브이펜즈(Efavirenz), 카르바마제핀(Carbamazepine), 메페남 산(Mefenamic acid), 케토프로펜(Ketoprofen), 실데나필(sildenafil), 페노파이브리트(fenofibrate), 테오필린(theophylline) 및 클로트리마졸(clotrimazole)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 반복 고온용융 압출 성형된 약제학적 조성물의 제조 방법.
  5. 삭제
  6. i) 제 1 중합체 및 제 1 약제학적 활성 성분을 혼합하고 1차 고온용융 압출(melt-extrusion)하여 1차 제조물을 수득하는 단계;
    ii) 상기 단계 i)에서 수득한 1차 제조물을 밀링(milling)하여, 1차 고온용융 압출물을 수득하는 단계;
    iii) 상기 단계 ii)에서 수득한 1차 고온용융 압출물, 제 2 중합체 및 제 2 약제학적 성분을 혼합하고 2차 고온용융 압출하여 2차 제조물을 수득하는 단계;
    iv) 상기 단계 iii)에서 수득한 2차 제조물을 밀링하여, 2차 고온용융 압출물을 수득하는 단계; 및
    v) 상기 단계 iv)에서 수득한 2차 고온용융 압출물을 약제학적 조성물로 제제화하는 단계;를 포함하는, 반복 고온용융 압출 성형된 약제학적 조성물의 제조 방법으로서,
    상기 제 1중합체의 녹는점 또는 유리전이 온도는 상기 제 2중합체의 녹는점 또는 유리전이 온도보다 높은, 반복 고온용융 압출 성형된 약제학적 조성물의 제조방법.
  7. 제 1항 또는 제 6항에 있어서, 상기 단계 i)의 1차 고온용융 압출은 내지 100 내지 200℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 반복 고온용융 압출 성형된 약제학적 조성물의 제조 방법.
  8. 제 1항 또는 제 6항에 있어서, 상기 단계 iii)의 2차 고온용융 압출은 내지 50 내지 100℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 반복 고온용융 압출 성형된 약제학적 조성물의 제조 방법.
  9. 삭제
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