CN117615749A - 基于淀粉的可打印材料 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于基于热熔挤出的3D打印(HME‑3DP)的可打印材料，该可打印材料包含预胶化交联淀粉和羟丙基甲基纤维素(HPMC)。本发明还涉及一种使用其进行3D打印的方法。本发明还涉及通过3D打印由此获得的产品，特别是控释固体剂型。
Description
技术领域
本发明涉及可打印材料，特别是在固体剂型的3D打印中使用的可打印材料。
背景技术
3D打印(3DP)，也称为增材制造(AM)，是一种通过连续逐层沉积材料如塑料、金属、陶瓷或甚至活细胞，从数字模型构建3D物理对象的过程。
除了许多与医疗保健无关的应用之外，3DP目前还用于或正在研究口服药物、植入式药物递送装置、组织生物打印、装置如假体以及甚至食品。
当与传统药物制造相比时，据观察，3DP能够生产价格合理、按需、患者定制的药物和/或增加的产品复杂性。当前药品的形状和内部结构受到当前技术的限制。当使用增材制造时，这些特性可以像人们可以想象的那样复杂，这对于嵌入同一剂型中的多种药物释放曲线尤其有用。一些目标是通过打印环形、圆柱形或穿孔的口服制剂或通过使用侵蚀或扩散控制赋形剂的径向梯度实现近零级释放来最小化副作用。随着对个性化医疗的需求不断增加并成为大趋势，生产独特的单独或多药物和/或多剂量制剂的能力可能是3DP药物的另一个重要优势。
尽管该领域的研究始于1990年代初，但自2015年以来，FDA仅批准了单一的3D打印药物：一种通过粘结剂喷射法3DP获得的口腔分散剂型，并且具有以下赋形剂：胶体二氧化硅、甘油、甘露糖醇、微晶纤维素、聚山梨醇酯20、聚维酮、三氯蔗糖、丁基羟基苯甲醚、天然和人造留兰香调味剂。
适用于处理药剂和生物相容性材料的3DP方法是：挤出打印(特别是熔融沉积成型(FDM)、压力助推微注射器(PAM)以及最近的直接粉末挤出)、粘结剂喷射(BJ)、材料喷射(MJ)、立体光固化成型(SLA)、选择性激光烧结(SLS)。关于3DP分类的更多信息，可参考出版参考文献Ion-Bogdan Dumitrescu et等人，“The age of pharmaceutical 3D printingtechnological and therapeutical implications of additivemanufacturing.Farmacia,2018，第66卷，3(365-389)”，特别是表I。
挤出打印，特别是FDM，是3D打印领域中最广泛使用的方法，并且其特征在于使用xyz定位，通过喷嘴将预热的聚合物丝或半固体挤出到平台上的精确位置。一旦第一层冷却，就施加下一层。根据打印产品的形状，可能需要不同的材料来提供结构支撑，直到对象完全冷却并固化为止，但之后可以将其移除。PAM技术是类似的，不同的是打印机被进料未熔化的粘性材料。它对于3D生物打印特别有用。3D生物打印是指使用活细胞的方法。虽然生物医学制造的支架的主要优点是活细胞的增殖，但是从制药的角度来看，它们也可以是药物递送的来源，以抗微生物的药物洗脱植入物为例。最后，可以提及粉末直接挤出，一项最近开发的技术。根据该技术，可打印粉末被直接挤出，从而避免了制备长丝的需要。
常见的3D打印工艺链包括以下步骤：
-使用专用软件，对已经存在的对象或医学图像进行3D扫描来创建或调整CAD模型。CAD文件描述了3D结构的几何形状和尺寸。
-转换为打印机就绪的STL或AMF文件格式中的一者。这些文件根据表面曲率程度以三角形截面描述模型的表面。增加三角形截面的数量将提高打印件的分辨率。
-使用专业软件将3D模型切成特定厚度的层，该软件还可以确定支撑材料的量和位置，这防止了打印对象坍塌。还必须指定打印对象的填充密度为-中空结构为0％，并且实心填充部分为100％。
-在实际3D打印机上传送并建立文件。
-3D产品的逐层制造。
-有时，需要干燥或移除和丢弃支撑材料以及后处理。
尽管3DP在制药领域代表了一项有前途的技术，但可用的、环保的、可食用的且适合打印机的材料的种类仍然有限，这是3D打印技术大规模采用的瓶颈。作为FDM制备剂型的药物载体，最常用的药物级聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)和聚乳酸(PLA)，它们都是合成的基于石油的材料。
与当前对可持续经济的关注一致，探索天然来源且可再生的生物聚合物而不是那些基于化石油的材料来制造各种产品受到了极大的关注。
多种天然来源的生物聚合物如纤维素、半纤维素、果胶、淀粉、藻酸盐、琼脂糖和壳聚糖，由于它们的无毒性、可食用性、高丰度、生物活性(例如用作膳食纤维)以及在传统食品或药品生产中的悠久使用历史而显示出在可食用剂型的3D打印方面的潜力。
然而，此类生物材料需要是可打印的并且需要允许获得具有令人满意的特性(令人满意的机械和/或生物和/或药代动力学特性等)的最终产品。该问题甚至更加复杂，因为根据所采用的3DP技术，对可加工性的要求是不同的。
在已经开发的从可再生资源中获得的材料中，可以提及羟丙基甲基纤维素(HPMC)，它已在各种研究中特别用于FDM 3DP。
然而，为了获得可打印材料，总是需要添加基于化石油的聚合物，HPMC本身是不可打印的。
总体而言，对来源于可再生资源的可打印材料的需求未得到满足，这将允许获得具有所有所需特性的产品，特别是固体剂型。
目的
因此，本发明的一个目的是提供使用从可再生资源获得的成分的可打印材料和3DP工艺。
本发明的另一个目的是提供对于操作者和消费者都是安全的可打印材料。
本发明的另一个目的是提供易于处理的可打印材料。
本发明的另一个目的是提供可打印组合物和3DP工艺，其允许获得具有令人满意的机械性能的产品，特别是固体剂型。
本发明的另一个目的是提供可打印材料和3DP工艺，其允许获得具有令人满意的释放行为和/或令人满意的药代动力学行为的含有活性成分的产品，特别是固体剂型。
本发明的介绍
本发明人发现，通过将HPMC与预胶化交联淀粉化合物组合，可以获得通过HME-3DP具有良好可打印性的可打印材料。特别是，可以获得具有良好机械性能的长丝，这对于在FDM 3DP中使用特别有用。
如从下文的实施例中显而易见的，其可有利地用于配制缓释剂型，特别是控释剂型。
发明内容
本发明首先涉及包含预胶化交联淀粉和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的可打印材料用于基于热熔挤出的3D打印(HME-3DP)的用途。
优选地，可打印材料的预胶化交联淀粉化合物与HPMC的重量比高于0.3:1且低于3:1。
优选地，所述可打印材料还包含活性成分。
优选地，所述可打印材料还包含增塑剂和/或糖醇。优选地，所述糖醇选自甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇或它们的混合物。
优选地，所述可打印材料还包含防粘剂。
优选地，所述用途是用于剂型的HME-3DP。优选地，所述剂型是固体剂型。优选地，所述剂型是口服剂型。优选地，所述剂型是控释剂型。
本发明还涉及一种通过HME-3DP制造产品的方法，所述方法包括热熔挤出包含预胶化交联淀粉和HPMC的可打印材料。
本发明还涉及一种用于HME-3DP的长丝，所述长丝包含预胶化交联淀粉和HPMC。
附图说明
图1
[图1]显示了根据本公开的含有水溶性活性成分二羟丙茶碱的3D打印剂型的释放曲线。
具体实施方式
本发明首先涉及包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)和淀粉化合物的可打印材料用于基于热熔挤出的3D打印(HME-3DP)的用途，其中所述淀粉化合物是预胶化且交联的。
表述“可打印材料”是指可原样用于3DP工艺中或在添加其他成分的情况下使用的材料。换句话说，它可以是用于向3D打印机进料的即用型材料，或者可以用于制备3D打印机的进料的材料。根据本公开的可打印材料优选为固态。其优选为粉末、颗粒或长丝。可打印粉末可以用作3DP中的粉末(如在直接粉末挤出中)，或可以用于制备另一形式(颗粒、长丝等)的可打印材料。优选地，根据本公开的可打印材料是粉末或长丝，仍然优选长丝。
表述“淀粉化合物”传统地是指从淀粉获得的物质。据提醒，表述“淀粉”传统地是指通过本领域技术人员熟知的任何技术从任何合适的植物来源(诸如玉米、木薯、大麦)分离的淀粉。分离的淀粉通常含有不超过3％的杂质；所述百分比以杂质的干重相对于分离的淀粉的总干重表示。这些杂质通常包括蛋白质、胶体物质和纤维渣。合适的植物来源包括例如豆科植物、谷类植物和块茎。根据本公开的淀粉化合物可以来源于任何合适的植物来源，包括例如豆类(例如豌豆)、谷类(例如玉米、稻、小麦、燕麦)和块茎类)例如马铃薯、木薯)。
根据本公开的预胶化交联淀粉化合物优选来源于块茎，优选来源于马铃薯。
根据本公开的预胶化淀粉化合物是交联的。它优选可通过与选自偏磷酸钠、三偏磷酸钠、三氯氧磷、己二酸盐、表氯醇或它们的混合物的化合物交联而获得或者通过与前述化合物交联而获得。它优选可通过与偏磷酸钠、三偏磷酸钠、三氯氧磷或它们的混合物交联而获得或通过与前述物质交联而获得。它仍优选可通过与三偏磷酸钠交联而获得或通过与三偏磷酸钠交联而获得。
根据本公开的交联淀粉淀粉化合物也是预胶化的。预胶化传统上意指淀粉化合物颗粒在光学显微镜下在偏振光中不再呈现双折射(缺乏结晶相)。预胶化通常可以由双折射淀粉或双折射淀粉化合物经由在水的存在下的热处理(通常为50℃-90℃，特别取决于淀粉的植物来源)(通常也称为“蒸煮”)，并进一步干燥(蒸煮后和/或同时)来获得。其他化学品可以用作加工助剂。预胶化可以例如通过滚筒干燥来进行。在这种情况下，可以在滚筒干燥步骤之前或期间对淀粉进行蒸煮。也可以将其蒸煮并喷雾干燥。它还可以通过挤出获得。优选地，根据本公开的交联淀粉淀粉化合物通过蒸煮和滚筒干燥来预胶化。
优选地，根据本公开的淀粉化合物具有等于或高于10％的冷水溶解度，所述百分比以可溶性淀粉的干重相对于淀粉的总重量表示。优选地，该冷水溶解度等于或高于20％，还优选等于或高于30％，还优选等于或高于35％，还优选等于或高于40％。该溶解度可以例如通过将5克淀粉化合物放入200mL蒸馏水中来测定。可以在离心和干燥上清液后测定溶解的干重。该溶解度可以例如根据实施例中公开的详细方案来测定。该冷水溶解度通常低于100％，甚至等于或低于90％，甚至等于或低于80％，甚至等于或低于70％，甚至等于或低于60％，甚至等于或低于50％。它例如等于约42％。
根据本公开的预胶化交联淀粉化合物优选地在20℃处在100s-1的剪切速率处在水中具有高于10mPa.s的粘度，如对包含10％干重的所述淀粉化合物的水溶液所测定的。优选地，在具有5cm 1°锥板几何形状的流变仪上测定粘度。该粘度可以例如根据实施例中公开的详细方案来测定。优选地，所述粘度等于或高于50mPa.s，还优选等于或高于100mPa.s，还优选等于或高于1,000mPa.s，还优选等于或高于3,000mPa.s，更优选等于或高于5,000mPa.s，更优选等于或高于6,000mPa.s，更优选等于或高于7,000mPa.s。优选地，所述粘度低于或等于15,000mPa.s，还优选等于或低于10,000mPa.s，还优选等于或低于9,000mPa.s，还优选等于或低于8,000mPa.s。它例如等于约7,000mPa.s。
在一个优选的实施方案中，根据本公开的预胶化交联淀粉化合物来源于直链淀粉含量按重量计为0-80％的淀粉；所述百分比以直链淀粉的干重相对于淀粉的总干重表示。该直链淀粉含量可以由本领域技术人员通过对被直链淀粉吸收形成复合物的碘进行电位分析来确定。它优选等于或高于5％，还优选等于或高于10％，还优选等于或高于15％。它优选等于或低于70％，还优选等于或低于50％，还优选等于或低于40％，还优选等于或低于30％，还优选等于或低于25％。它例如等于约20％。
根据本公开的预胶化交联淀粉化合物可以经历除之前暴露的优选的化学和/或物理改性之外的其他化学和/或物理改性，只要其不干扰期望的特性，特别是在可打印材料以及由其获得的打印品的安全性和特性方面。然而，并且因为这在本发明中似乎不是必需的，所以根据本公开的预胶化交联淀粉化合物优选未被进一步改性。
优选地，根据本公开的预胶化交联淀粉符合于2021年3月1日生效的食品用化学品法典(FOOD CHEMICALS CODEX)。优选地，根据本公开的预胶化交联淀粉符合于2021年3月1日生效的食品添加剂JECFA专论(Monograph JECFA on Food additives)。优选地，根据本公开的预胶化交联淀粉符合于2021年3月1日生效的美国联邦法规21CFR,§172.892。优选地，根据本公开的预胶化交联淀粉符合于2021年3月1日生效的关于食品添加剂的2012年3月9日第231/2012号委员会条例(EU)(OJ EC L-83/1，日期为22.03.2012)。
优选地，根据本公开的预胶化交联淀粉是CAS N°55963-33-2的产品。
特别有用的预胶化交联淀粉是可商购获得的。可以提及例如由本申请人商业化的PI10。
在一个优选的实施方案中，根据本公开的可打印材料的预胶化交联淀粉化合物的量等于或高于1％，还优选高于5％，还优选高于10％，还优选高于15％，还优选高于20％；所述百分比以相对于所述可打印材料的总重量的重量来表示。它优选等于或低于90％，还优选低于70％，还优选低于60％，还优选低于50％，还优选低于40％，还优选低于40％，还优选低于35％，还优选低于30％。它例如等于约25％。
根据本公开的HPMC可以是任何合适的等级，例如选自K4M、K15M、K100M。它优选为K4M。它优选不包括产品AFFINISOLTMHPMC HME。
在一个优选的实施方案中，根据本公开的可打印材料的HPMC的量等于或高于1％，还优选高于5％，还优选高于10％，还优选高于15％，还优选高于20％；所述百分比以相对于所述可打印材料的总重量的重量来表示。它优选等于或低于90％，还优选低于70％，还优选低于60％，还优选低于50％，还优选低于40％，还优选低于35％，还优选低于30％。它例如等于约25％。
优选地，根据本公开的HPMC是CAS N°9004-65-3的产品。
特别有用的HPMC是可商购获得的。可以提及例如由SHANDONG商业化的HPMC K4M。
优选地，根据本公开的可打印材料的预胶化交联淀粉化合物和HPMC的量的总和等于或高于1％，还优选高于5％，还优选等于或高于10％，还优选高于20％，还优选高于30％，还优选高于40％，还优选等于或高于45％，还优选高于45％；所述百分比以相对于所述可打印材料的总重量的重量来表示。它优选等于或低于99％，还优选低于90％，还优选低于70％，还优选低于75％，还优选低于60％，还优选等于或低于55％，还优选低于55％。它例如等于约50％。
优选地，根据本公开的可打印材料的预胶化交联淀粉化合物与HPMC的重量比高于0.3:1且低于3:1。它优选等于或高于0.4:1，还优选等于或高于0.5:1，还优选等于或高于0.6:1，还优选等于或高于0.7:1，还优选等于或高于0.8:1，还优选高于0.9:1。它优选等于或低于2.5:1，还优选等于或低于2:1，还优选等于或低于1.8:1，还优选等于或低于1.6:1，还优选等于或低于1.4:1，还优选等于或低于1.2:1。它例如等于约1:1。
一般来讲，根据本公开的可打印材料还包含除根据本公开的预胶化交联淀粉化合物和HPMC以外的其他成分。此类其他成分的示例是：活性成分；糖；糖醇；颜色；调味剂；润滑剂；其他淀粉和淀粉化合物。其他示例是在3D打印中，特别是在FDM中传统上使用的赋形剂，如聚乳酸(PLA)、乙酸纤维素羟丙基纤维素(HPC)、乙基纤维素(EC)、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙烯基吡咯烷酮sigma(PVP)、交聚维酮、微晶纤维素(MCC)、794、聚环氧乙烷、聚乙二醇、/>聚己内酯(PCL)、柠檬酸三乙酯、磷酸三钙、聚(乙烯醇)(PVA)、/>PolyoxTM。尽管优选排除使用基于化石油的赋形剂，如PLA、PVP、交聚维酮、/>794、聚环氧乙烷、聚乙二醇、PCL、柠檬酸三乙酯、磷酸三钙、PVA、/>或PolyoxTm。
优选地，根据本公开的可打印材料还包含活性成分。根据本公开的活性成分包括非药剂和药剂。表述“活性物质”传统上是指具有药物、兽医、食品、营养品、化妆品或农用化学品目的的任何物质。优选地，根据本公开的活性成分是药物、营养品、化妆品或兽医活性成分。活性成分，特别是当它是药物活性成分时，可以选自所谓的小分子，但也可以选自所谓的“生物”活性成分，正如例如基于或衍生自蛋白质、核酸(诸如衍生自DNA或RNA的那些)细胞或病毒的活性物质的情况。优选地，本公开的活性成分是二羟丙茶碱。
根据本公开的活性成分可以极易溶于水、易溶于水、可溶于水、微溶于水、略溶于水、极微溶于水或几乎不溶于水。这种在水中的溶解度例如在The InternationalPharmacopeia(2019)第9版，章节“General Notice,Solubility”中得到了明确定义。在本公开中，表述“水不溶性”传统上是指微溶于水至几乎不溶于水的活性成分。在本公开中，表述“水溶性”传统上是指可溶于水至极易溶于水的活性成分。
优选地，根据本公开的活性成分是水溶性的，还优选易溶于水或极易溶于水。它优选是易溶于水的二羟丙茶碱。
一般来讲，可打印组合物的活性成分的量等于或高于1％，甚至等于或高于2％，甚至等于或高于5％，甚至等于或高于10％，甚至等于或高于15％；所述百分比以相对于所述可打印材料的总重量的重量来表示。它通常是等于或低于99％，甚至等于或低于90％，甚至等于或低于70％，甚至等于或低于50％，甚至等于或低于40％，甚至等于或低于30％，甚至等于或低于20％，甚至等于或低于25％。它例如等于约20％。
优选地，根据本公开的可打印材料还包含糖醇或增塑剂。根据本公开的增塑剂和糖醇优选地选自甘油、山梨糖醇、山梨糖醇酐、麦芽糖醇、甘露糖醇、木糖醇、分子量为400至10 000道尔顿的聚乙二醇、聚乙二醇硬脂酸酯、丙二醇、柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、聚山梨醇酯、乙酰化单甘油酯、乳酸酯、脂肪酸及它们的乙氧基化的盐或衍生物，诸如特别是硬脂酸、邻苯二甲酸酯、癸二酸乙酯、癸二酸丁酯、miglyol、三乙酸甘油酯、液体石蜡、卵磷脂、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻、脲或它们的混合物。它优选地选自糖醇，优选地选自甘露糖醇、山梨糖醇或者选自它们的混合物。
优选地，所述可打印材料中的增塑剂或糖醇的量等于或高于1％，优选高于5％，还优选高于8％，还优选高于10％，还优选高于15％，还优选高于18％，还优选等于或高于20％，还优选等于或高于23％，还优选高于23％；所述百分比以相对于所述可打印材料的总重量的重量来表示。它优选等于或低于80％，还优选低于70％，还优选低于60％，还优选低于50％，还优选低于48％，还优选低于38％，还优选低于35％，还优选等于或低于33％，还优选低于33％。
当使用甘露糖醇和山梨糖醇的混合物时，山梨糖醇与甘露糖醇重量比优选高于1:1，还优选等于或高于2:1。它优选等于或低于6:1，还优选等于或低于5:1，还优选等于或低于4:1。它例如为约3:1。
优选地，该可打印材料还包含防粘剂，优选地选自可熔热润滑剂，例如选自脂肪酸的金属盐、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯烃，或形成它们的混合物。它例如选自单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、十六烷、十八烷、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯、酸硬脂酸或它们的混合物。它优选包含硬脂酸。它还优选单独的硬脂酸。优选地，防粘剂的量为0.5％至5％，优选1％至4％，优选1％至3％，例如等于约2％；所述百分比以相对于所述可打印材料的总重量的重量来表示。
优选地，根据本公开的可打印材料由以下构成：
-1％至96.5％的预胶化交联淀粉化合物；
-1％至96.5％的HPMC；
-1％至96.5％的活性成分；
-1％至80％的增塑剂或糖醇，优选甘露糖醇和山梨糖醇的混合物；
-0.5％至5％的防粘剂；
-0至95.5％的其他成分；
所述百分比以相对于所述可打印材料的总重量的重量来表示，并且它们的总和等于100％。
优选地，该可打印材料的其他成分的量低于90％，还优选低于50％，还优选低于30％，还优选低于10％，还优选低于5％，还优选低于1％；所述百分比以相对于所述可打印材料的总重量的重量来表示。还优选地，该可打印材料不含此类其他成分。
优选地，可打印材料中从可再生资源获得的成分的量等于或高于50％，所述百分比以相对于所述可打印材料的总重量的重量来表示。从可再生资源获得的这些成分尤其不是从化石油获得的。还优选地，该量等于或高于60％，还优选等于或高于70％，还优选等于或高于80％，还优选等于或高于90％，还优选等于100％。可从可再生资源获得的成分的示例是淀粉化合物(包括根据本公开的预胶化交联淀粉化合物)、纤维素衍生物(包括根据本公开的HPMC)、糖和糖醇。不能从可再生资源获得的成分的示例是PLA、PVP、交聚维酮、794、聚环氧乙烷、聚乙二醇、/>PCL、柠檬酸三乙酯、磷酸三钙、PVA、 或PolyoxTm。
优选地，当存在活性成分时，根据本公开的可打印材料的赋形剂由至少50％的从可再生资源获得的成分(特别是不是从化石油获得的成分)组成；所述百分比以相对于所述可打印材料的赋形剂的总重量的重量来表示。还优选地，根据本公开的可打印材料的赋形剂由按重量计至少60％，还优选至少70％，还优选至少80％，还优选至少90％，还优选100％的从可再生资源获得的成分组成。
根据本公开的打印产品或待打印产品通常是固体或半固体产品，优选旨在用于口服施用，例如片剂、凝胶、薄膜、囊片、软胶囊、硬胶囊。它也可以是载药医疗装置。在一个优选的实施方案中，根据本公开的打印产品或待打印产品是固体产品，通常是片剂。在一个优选的实施方案中，根据本公开的打印产品不是凝胶和/或不是膜。根据本公开的打印产品或待打印产品可以具有例如药物、兽医、营养品、食品、化妆品或农业化学品目的。它可以用于人或动物。它优选是药品、兽药、营养品或化妆品。在一个优选的实施方案中，根据本公开的打印产品或待打印产品是剂型(即包含活性成分的产品)，优选固体剂型，优选口服固体剂型，特别是药物口服固体剂型。
优选地，根据本公开的打印产品是改良释放剂型，优选是控释剂型。优选地，剂型的改良或控释特性根据US FDA(通用方法；32(2)第二次临时修订公告：DISSOLUTION,<711>DISSOLUTION；11/21/2016)提供的指导，使用溶解方法A(pH转变法，模拟胃液2小时，然后在剩余的10小时内转变为模拟肠液)来确定。对于改良释放剂型，与速释剂型相反，应在30分钟内释放按干重计80％或更少的活性成分。对于控释剂型，应在8小时内溶解按干重计80％或更少的活性成分。当然，活性成分仍然必须被释放。因此，优选地，应在8小时内溶解按干重计至少20％的活性成分。还优选地，根据本公开的控释剂型释放按干重计至少30％，还优选至少40％，还优选至少50％，还优选至少60％，还优选至少80％的活性成分。
HME-3DP可以通过本领域技术人员已知的任何合适的方法进行。优选地，通过选自熔融沉积成型(FDM)或直接粉末挤出(优选FDM)的方法进行3D打印。
本发明还涵盖通过HME-3DP获得或可获得的产品，该产品包含预胶化交联淀粉化合物和HPMC，所述淀粉化合物和HPMC优选如之前本说明书中所述。优选地，所述打印产品是之前在说明书中描述的。优选地，本公开的打印产品具有如之前针对可打印材料所述的组成，除了所使用的成分的最终添加的溶剂或水分之外，其被忽略。
本发明还涵盖通过HME-3DP制造产品的方法，该方法包括热熔挤出诸如之前所定义的可打印材料。优选地，打印产品或待打印产品如之前所定义。优选地，通过选自熔融沉积成型(FDM)或直接粉末挤出(优选FDM)的方法进行HME-3DP。
在本公开中，表述“在……之间”传统上包括所列举的上限和下限。
在本公开中，成分的量通常以重量百分比表示。除非另有说明，否则这些重量是原始形式的成分的量，其通常为粉末形式。这些粉状成分通常包含少量的水(也称为水分％或“干燥失重”)。就此而言：根据本公开的淀粉化合物通常含有按重量计不超过15％，通常为5％至10％的水；糖醇如甘露糖醇和山梨糖醇通常含有不超过1％的水。这意味着当它例如涉及10％重量的淀粉化合物时，这通常对应于干重(即无水重量)的9.0％至9.5％。
相反，在本公开中，当量以干重表示时，考虑无水重量。
本发明的其他特性和优点在阅读下文给出的实施例时将清楚呈现，所述实施例说明本发明而不是限制本发明。
实施例
A.材料
A.1.所使用的淀粉化合物及其表征。
粘度测量。在具有5cm 1°锥板几何形状(CP50)的流变仪(Physica MCR301,AntonPaar)上进行测量。通过珀尔帖(Peltier)调节温度。如下在20℃处对包含10％干淀粉化合物的水溶液进行测量：在20℃处平衡1分钟；在20℃处在3分钟内施加0.006s-1至1,000s-1(log)的剪切速率。
溶解度测量。在250ml烧杯中，添加200ml蒸馏水。添加5克重量的淀粉化合物并通过磁力搅拌15分钟使混合物均质化。将所得溶液/悬浮液以4,000rpm离心10分钟。取出25mL上清液并引入结晶器中，并放入60℃的烘箱中，直到水蒸发。然后将其放入103+C±2℃的烘箱中1小时。将残余物放入干燥器中以在室温处冷却，并然后称重以计算以干重计的溶解度。
使用以下淀粉化合物：与三偏磷酸钠交联的预胶化交联淀粉(PI10,ROQUETTE)，具有6.0重量％的水分、42％的水中溶解度和7,090mPa.s的粘度(10％，20℃，100s-1)。
A.2.所使用的其他成分
使用以下其他成分：HPMC K4M(SHANDONG)，具有约5重量％的水分；山梨糖醇(100C，ROQUETTE)、甘露糖醇(/>100SD，ROQUETTE)、二羟丙茶碱(Shanghai Star)、硬脂酸(硬脂酸50，SIGMA-ALDRICH)、未预胶化的交联马铃薯淀粉(PI10)、HPC(SIGMA)。
B.通过FDM制备包含水溶性活性成分的控释片剂
在该实施例中，本发明人测试了预胶化交联淀粉与HPMC组合使用对HME-3DP的影响。
本发明人由如表1所示的各种配方制备长丝。
[表1]
在该表中，百分比以相对于可打印材料(用于制备长丝的粉末混合物)的总重量的重量来表示。
将成分通过500μm筛子过筛，并以40rpm进行混合。为了制备长丝，然后使共混物通过双螺杆挤出机，该双螺杆挤出机由4个区(进料区、混合、捏合和出口)组成：每个区的温度为：120℃、160℃、160℃和120℃。
使用带有打印头BB芯(主要用于水溶性材料)的Ultimaker S5打印机在180℃处进行打印，速度为4mm/s，并且打印高度为0.065mm。待打印的片剂是直径10mm且高度5mm的圆柱形片剂。
仅由配方F1获得的长丝才能实现连续打印。不含根据本公开的淀粉化合物的配方F3是不可挤出的，使得没有形成长丝。不含HPMC的配方F2允许获得长丝，但它们太脆而无法打印。
对于配方F4，调整了挤出温度分布以达到允许获得长丝的最佳分布。然而，甚至在成分完全熔化之前就发生了褐变。首先，当制备长丝时，使共混物在较高温度处通过双螺杆挤出机，该双螺杆挤出机由4个区(进料区、混合、捏合和出口)组成：每个区的温度为：140℃、180℃、180℃和140℃。挤出的长丝不适用于打印，因为它们仍然在其表面上具有粉末残余物。其次，使共混物在每个区的以下温度处通过双螺杆挤出机：140℃、180℃、180℃和160℃。挤出的长丝不适用于打印，因为它们太软并且仍然含有未熔化的粉末。第三，使共混物在每个区的以下温度处通过双螺杆挤出机：160℃、180℃、180℃和140℃。挤出的长丝仍然不适用于打印，因为它们太脆。
对于配方F5，调整了挤出温度分布和螺杆速度值以达到允许获得长丝的最佳分布。首先，当制备长丝时，使共混物在较高温度处以10rpm通过双螺杆挤出机，该双螺杆挤出机由4个区(进料区、混合、捏合和出口)组成：每个区的温度为：120℃、170℃、170℃和125℃。然而，挤出后长丝在其表面上具有粉末残余物。其次，当制备长丝时，使共混物在较高温度处以5rpm通过双螺杆挤出机，该双螺杆挤出机由4个区(进料区、混合、捏合和出口)组成：每个区的温度为：140℃、175℃、175℃和140℃。然而，挤出后它们在其表面上仍具有粉末残余物。
对于配方F6，调整了挤出温度分布以达到允许获得长丝的最佳分布。首先，当制备长丝时，使共混物在较高温度处通过双螺杆挤出机，该双螺杆挤出机由4个区(进料区、混合、捏合和出口)组成：每个区的温度为：120℃、160℃、140℃和110℃。挤出的长丝仍然不适用于打印，因为它们太软。其次，使共混物在每个区的以下温度处通过双螺杆挤出机：120℃、140℃、140℃和110℃。挤出的长丝再次不适用于打印，因为它们太软。
根据US FDA(通用方法；32(2)第二次临时修订公告：DISSOLUTION,<711>DISSOLUTION；11/21/2016)提供的指导，使用溶解方法A(pH转变法，模拟胃液2小时，然后在剩余的10小时内转变为模拟肠液)来测试从配方F1获得的片剂(至少6片)的控释特性。
所得的释放曲线示于图1中。在8小时内释放按干重计79％的活性成分。
这些结果首先显示根据本公开的组合(即预胶化交联淀粉化合物和HMPC的组合)是可打印的。它允许获得具有良好机械性能的长丝。还显示，根据本公开的组合可以有利地用于配制控释剂型。
还测试了从配方1获得的片剂(至少6片)的稳定性。3个月的稳定性研究显示，在2种储存条件(即25℃/60％相对湿度和40℃/75％相对湿度)下，关于活性成分的释放曲线没有观察到显著变化。
Claims (12)
1.包含预胶化交联淀粉和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的可打印材料用于基于热熔挤出的3D打印(HME-3DP)的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述可打印材料的预胶化交联淀粉化合物与HPMC的重量比高于0.3:1且低于3:1。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的用途，其中所述可打印材料还包含活性成分。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述可打印材料还包含增塑剂和/或糖醇。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述糖醇选自甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇或它们的混合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述可打印材料还包含防粘剂。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，所述用途用于剂型的HME-3DP。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述剂型是固体剂型。
9.根据权利要求7或8中任一项所述的用途，其中所述剂型是口服剂型。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的用途，其中所述剂型是控释剂型。
11.一种通过HME-3DP制造产品的方法，所述方法包括热熔挤出包含预胶化交联淀粉和HPMC的可打印材料。
12.一种用于HME-3DP的长丝，所述长丝包含预胶化交联淀粉和HPMC。
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