JP2021535199A - 固形製剤の製造方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、固形剤形、特に医薬用製剤を押出成形や3D印刷を用いて作製する方法、固形剤形自体、物品の製造に用いられる組成物、固形剤形の用途、および、その作製に用いられる容器を提供するものである。【選択図】なし

Description

序論
本発明は、固形剤形（および場合によっては、より一般的には固形物）を製造するための方法、具体的には押出および／または堆積を使用する方法に関する。本発明はまた、固形剤形（または固形物）自体、固形剤形を作製するために使用される前駆体組成物、および固形剤形の製造に使用するための装置およびその操作方法に関する。本発明はまた、このような方法および装置によって得られる固形剤形、固形剤形パッケージ、固形剤形を作製するために使用される関連材料および組成物（およびその製造工程）、関連する作製工程を制御するためのコンピュータ（およびこれに関連するソフトウェアおよびコンピュータ実装方法）、および固形剤形製造工程に関連するデータを収集するためのシステム（およびこれに関連するデータベース）にも関する。
背景
医薬品、栄養補助食品、および食品補助食品（本明細書では「ヘルスケア用剤形」と総称する）の固形剤形（例えば、錠剤、インプラントなど）での生産および消費は常に増加しており、特に、ますます健康志向が高まる社会において、国民の健康サービスなどによるそのような製品への依存度が高まっていることに起因する。可能であれば、他の製剤（例えば、注射用液体製剤）と比較して、固形剤形が最も好まれる傾向にある。その理由は、投与の容易さ（すなわち、通常は経口投与）が患者のコンプライアンスを向上させ、保管性及び輸送性（低いスペース要件及びパッケージの容易さ）、高い安定性（より長い寿命-より少ない劣化）をもたらしているからである。しかしながら、他の剤形に対する固形剤形の大きな利点にもかかわらず、固形剤形は、しばしば、製造することがより困難であり（成分および処理工程の両方の数の点で）、一般に、大規模に製造するためには費用対効果の高いものしかなく、通常、洗練された設備を備えた大規模な製造施設が必要とされる。これらの製造上の制限は、消費者の選択および／または医療用剤形のカスタマイズ可能性に有害な影響を与える。なぜならば、例えば、従来の製造技術を介して所定の医薬品の多種多様な異なる剤形を大量に製造することは非現実的であり、費用対効果がないからである。したがって、消費者（例えば、患者）および医療従事者（例えば、医師、薬剤師）は、消費者の必要性ではなく、供給者によって指示されるように、利用可能な限られた多様な投与量を最大限に活用しなければならない。
1980年代初頭に3次元（3D）印刷が登場して以来、多くの研究者が3D印刷技術を利用して医療用固形剤形を製造しようと試みてきた。例えば、MITとTherics, Inc.は10年以上にわたり、3D印刷機を利用して医薬品の固形剤形をin situで印刷するために利用可能な錠剤印刷機の開発で協力してきた。この技術は、更なる層（例えば、更なる粉体、バインダーなど）が適用される前に、液体の薬剤溶液の用量を微粉末の薄い層に正確に印刷することを含む多層3D印刷プロセスを介して錠剤を形成する。そのようなプロセスの例は、WO95/11007（MASSACHUSETTS INSTITUTE OF TECHNOLOGY）およびWO03/092633（THERICS, INC.）のような先行刊行物に開示されており、これらは特に、様々な構造および薬物放出プロファイルを有する固体投与形態の製造を記載している。しかしながら、このような3D薬物印刷システムに対する規制当局の承認（例えば、FDAまたはMHRAによる）は、まだつかみどころがなく、今のところ、それらは、関連するインク溶液中の多くの薬物の限られた溶解性のために、低用量の薬物製品にのみ適している。そのため、患者の選択は非常に限られており、医師や薬剤師が特別な治療法を提供する際の選択肢も限られている。さらに、固体の投薬形態の解像度および形態は依然として問題である。先行技術の3D印刷システムの特に問題点は、固形剤形自体の印刷および／または印刷プロセスで使用されるフィラメントの作製において高温を使用することである。印刷された固形剤形の製造における高温の使用は、固形剤形の構成要素の一部を熱的に劣化させる可能性がある。したがって、高温を利用する印刷プロセスは、熱に敏感な成分、例えば熱に敏感な活性成分、および／または熱に敏感な成分の高負荷レベルでの使用には適していない。これは、熱的に安定な成分のみを使用することができ、および／または低用量の製剤のみを作製することができるので、3D印刷固体製剤の用途を著しく制限することができる。モノクローナル抗体などの生物学的活性成分は、特に熱分解を受けやすい。
薬剤含有FDMフィラメントの3D印刷における使用に主に焦点を当てたWO2016／038356（University of Central Lancashire）で概説された出願人の以前の作業は、前述の問題の1つ以上を解決することを目的としている。しかしながら、代替的な解決策の必要性が残っている。例えば、WO2016／038356は、薬物含有フィラメントの溶融／軟化温度を低下させるための様々な革新的な選択肢を提供しているが、いくつかの薬物（特に分解温度が低い薬物）については、フィラメントの印刷温度は依然として高すぎることがあり、印刷中に分解が起こり得る。そのような薬物の分解はまた、フィラメント自体の作製中に、特に、押出前に予め押出された組成物のバッチ単位での加熱を含むホットメルト押出を介して製造されたフィラメントの場合にも起こり得る。さらに、WO2016／038356に記載されている技術は、投与形態の形成においてかなりの割合の熱可塑性プラスチックを展開しており、これは望ましくなく、最大薬物負荷量を制限することができる。WO2016／038356に記載された3D印刷技術の適用範囲を、例えば、より広い範囲の入力材料を可能にすることによって拡張することが望ましい。 例えば、ポリペプチド、タンパク質および他のバイオ医薬品を含む固形剤形の3D印刷は、これらが内在する安定性の課題にもかかわらず、望ましいと考えられる。即効性、腸溶性、および／または徐放性を有するそのような固形剤形を提供することができることがさらに望ましい。
従って、固形剤形を製造するための改良されたおよび／または代替的な方法を提供し、先行技術に内在する少なくとも1つの問題を好適に解決することは、本発明の目的である。
本発明の概要
本発明の第1の側面によれば、押出物品を作製する方法が提供され、この方法は以下：
i. 押出可能キャリアを含む押出可能組成物を提供すること；および
ii. 押出可能組成物を、任意に、1つ以上の補助的要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともに所望の形態に押し出すこと；
を含み、ここで、
押出可能組成物は、初期に一時可塑剤を含み、一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には、標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化させることができる気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）であり；かつ
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去または部分的に除去することを含む。
一つの側面において、製薬、栄養補助食品、または食品補助食品の固形剤形を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i) 押出可能なキャリアを含む押出可能組成物を提供すること；および
ii) 押出可能組成物を、1つ以上の補助的な要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともに、任意に所望の形態に押し出すこと。
ここで
押出可能組成物は、初期に一時可塑剤を含み、一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化されることができる気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）である；かつ
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去するか、または部分的に除去することを含む。
本発明のさらなる側面によれば、押出物品を作製する方法が提供され、この方法は以下を含む。
i. 押出可能組成物を所望の形態に押出すこと（ここで押出可能組成物が本明細書で定義されている通りである）。
本発明のさらなる側面によれば、押出物品を作製する方法が提供され、この方法は以下を含む。
i. 本明細書で定義されるような押出可能組成物を提供すること；
ii. 任意に、ステップi.からの混合物をさらに処理して以下を形成すること：
a. 押出可能な流体；
b. 押出可能な圧縮形態；または
c. 押出可能な要素；および
iii. ステップi（または該当する場合にはステップii）の押出可能組成物を所望の形態に押出すこと。
本発明のさらなる側面によれば、押出物品を作製する方法が提供され、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合すること；および
ii. 任意に、ステップi.からの混合物をさらに処理して以下を形成すること：
a. 押出可能な流体；
b. 押出可能な圧縮形態；または
c. 押出可能な要素；
iii. ステップi（該当する場合はステップii）で得られた押出可能組成物を所望の形態に押出すこと。
本発明のさらなる側面によれば、本明細書に定義されるような押出物品を作製する方法によって得られる、得られる、または直接得られる押出物品が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、以下を含む押出物品が提供される。
i. 押出可能なキャリア；および
ii. 必要に応じて、一時可塑剤。
本発明のさらなる側面によれば、好適には、本明細書で定義されるように、治療に使用するための（または医薬品の製造に使用するための）押出物品が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、好適には、本明細書で定義されるような押出物品の使用が提供される。
別の側面において、押出可能組成物を作製する方法が提供され、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合すること；および
ii. 任意に、ステップi.からの混合物をさらに処理して以下を形成すること：
a. 押出可能な流体；
b. 押出可能な圧縮形態；または
c. 押出可能な要素。
本発明のさらなる側面によれば、本明細書に定義されるような押出可能組成物を作製する方法によって得られる、得られる、または直接得られる押出可能組成物が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、以下を含む押出可能組成物が提供される。
i. 押出可能なキャリア；および任意に
ii. 一時可塑剤
上述のように、押出可能組成物は、任意に、押出可能な流体として、任意に、押出可能な圧縮形態として、および／または任意に、押出可能な要素（例えば、3D印刷可能なフィラメント）として、様々な形態で提供されてもよい。押出可能組成物の任意の形態は、別の形態に変換されてもよいが、結果として得られる製品は、依然として押出可能組成物とみなされてよい。
本発明のさらなる側面によれば、押出可能組成物を処理して押出可能な流体を製造する方法が提供され、この方法は、押出可能組成物を溶融または軟化（好適には加熱を介して）することを含む。
本発明のさらなる側面によれば、押出可能な圧縮形態を製造するために押出可能組成物を処理する方法が提供され、この方法は、押出可能組成物を圧縮することを含む。
本発明のさらなる側面によれば、押出可能組成物を加工して押出可能な要素を製造する方法が提供され、この方法は、押出可能組成物を押出可能な要素に押出成形することを含む。
本発明のさらなる側面によれば、押出可能な流体を押出可能な圧縮形態に変換する方法が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、押出可能な流体を押出可能な要素に変換する方法が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、押出可能な圧縮形態を押出可能な流体に変換する方法が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、押出可能な圧縮形態を押出可能な要素に変換する方法が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、押出可能な要素を押出可能な圧縮形態に変換する方法が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、押出可能な要素を押出可能な流体に変換する方法が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、押出機を含む押出装置が提供され、好適には、本明細書で定義されるような押出可能組成物も提供される。
本発明のさらなる側面によれば、押出物品パッケージを製造する方法が提供され、この方法は、本明細書で定義されるように、1つ以上の押出物品をパッケージすることを含み、ここで、1つ以上の押出物品は、任意に、同一であるか、または異なっている。
本発明のさらなる側面によれば、本明細書に定義されるような押出物品パッケージを製造する方法によって得られる、得られる、または直接得られる押出物品パッケージが提供される。
本発明のさらなる側面によれば、本明細書で定義されるように、1つまたは複数の押出物品を含む押出物品パッケージが提供され、ここで、1つまたは複数の押出物品は、パッケージ内で任意に同じまたは異なるものである。
本発明のさらなる側面によれば、押出可能組成物のパッケージを製造する方法が提供され、この方法は、本明細書で定義されるように、1つ以上の押出可能組成物をパッケージすることを含み、ここで、1つ以上の押出可能組成物は、任意に、同一または異なるものである。
本発明のさらなる側面によれば、本明細書に定義されるような押出可能組成物パッケージを製造する方法によって得られる、得られる、または直接得られる押出可能組成物パッケージが提供される。
本発明のさらなる側面によれば、以下を含む押出可能組成物パッケージが提供される。
i. 本明細書で定義される押出可能組成物；および
ii. 容器（例えば、カートリッジまたはシリンジ）であって、ここで、容器は、押出可能組成物を含む。
本発明のさらなる側面によれば、本明細書で定義されるように、1つまたは複数の押出可能組成物を含む押出可能組成物パッケージが提供され、ここで、1つまたは複数の押出可能組成物は、パッケージ内で任意に同じまたは異なるものである。
押出装置を使用する方法およびその好適な変形は、本明細書で定義される押出装置のいずれにも（適宜）適用することができ、さらに、押出装置を操作する側面は、本明細書で定義される本発明の方法に適用することができる。
本発明の別の側面において、埋込物品を作製する方法が提供され、この方法は以下を含む。
i. 流体または半流体の形態での固形化可能な本体物質の提供すること；
ii. 固形化可能な本体物質の中に、埋込可能な物質を埋め込むこと；
iii. 固形化可能な本体物質を、そこに埋め込まれた埋込可能な物質と固形化させること。
本発明の別の側面において、本明細書に定義されるような埋込物品を作製する方法によって得られるか、それによって得られるか、またはそれによって直接得られる埋込物品が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、固形化可能な本体物質内に埋め込まれた埋込可能な物質を含む埋込物品が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、好適には、本明細書で定義されるように、治療に使用するための（または医薬品の製造に使用するための）埋込物品が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、好適には、本明細書で定義されるような埋込物品の使用が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、エンベッダー（埋込器）(embedder)を含む埋込装置が提供され、好適には、埋込可能な物質と固形化可能な本体物質とを含む埋込装置も提供される。
本発明のさらなる側面によれば、埋込物品パッケージを製造する方法が提供され、この方法は、本明細書で定義されるように、1つ以上の埋込物品をパッケージすることを含み、ここで、1つ以上の埋込物品は、任意に、同じであるか、または異なるものである。
本発明のさらなる側面によれば、本明細書に定義されるような埋込物品パッケージを製造する方法によって得られる、得られる、または直接得られる埋込物品パッケージが提供される。
本発明のさらなる側面によれば、本明細書で定義されるように、1つまたは複数の埋込物品を含む埋込物品パッケージが提供され、ここで、1つまたは複数の埋込物品は、パッケージ内で任意に同じまたは異なるものである。
本発明のさらなる側面によれば、本明細書で定義されるような固形化可能な本体物質を充填したカートリッジを含む固形化可能な本体物質キットが提供される。
本発明のさらなる側面によれば、本明細書で定義されるような埋込可能な物質を充填したカートリッジを含む埋込可能な物質キットが提供される。
本発明のさらなる側面によれば、本明細書で定義されているように、埋込可能な物質および固形化可能な本体物質を充填したカートリッジを含む埋込可能で固形化可能な本体物質キットが提供され、このキットは、埋込可能な物質および固形化可能な本体物質を充填したカートリッジを含む。
本発明のさらなる側面によれば、本明細書で定義されるような埋込可能な物質を充填したカートリッジと、本明細書で定義されるような固形化可能な本体物質を充填したカートリッジとを含む埋込可能で固形化可能な本体物質キットが提供される。
埋込装置を使用する方法およびその好適な変形は、本明細書に定義された埋込装置のいずれにも（適宜）適用することができ、さらに、埋込装置を操作する側面は、本明細書に定義された本発明の方法に適用することができる。
本発明の任意の特定の側面に関連して記載された、任意の、好適な、好ましい特徴を含む任意の特徴は、本発明の任意の他の側面の、任意の、好適な、好ましい特徴を含む特徴であってもよい。
本発明をよりよく理解するために、また、同一実施形態がどのようにして実施されるかを示すために、参照は、今、例によって、以下の図示的な図面を参照して行われ、その中で。
図1：押出フィラメント、3D印刷可能なフィラメント（1時間乾燥）、3D印刷可能なフィラメント（4時間乾燥）のDSCサーモグラム
図2：粉末混合物（コントロール）、押出フィラメント、押出フィラメントを100℃で1時間乾燥させたもの、3D印刷された錠剤の水分量。
図3：a）水なしで210℃、b)水を用いて150℃で印刷したテオフィリンを担持したPVA錠剤、及びc)水なしで210℃およびd）水を用いて150℃で印刷したヒドロコルチゾン担持PVA錠剤の写真。
図4：リシノプリル二水和物、インダパミド、ロスバスタチンカルシウム、アムロジピンを装填した3D印刷錠剤とポリピル（ユニマトリックス）の写真。
図5：リシノプリル、インダパミド、ロスバスタチンおよびアムロジピンを含有する個々の錠剤の胃液中でのインビトロ薬物放出分析。
図6：TASFEX 3D印刷で製作したフィラメントの写真
図7：TASFEX 3D印刷で製作した錠剤の写真
図8：TASFEX印刷で作製したカプレットからのインビトロ薬物放出解析
図9：TASFEX 3D印刷で作製したテオフィリン担持PVA円筒錠の写真とSEM像
図10：TASFEX印刷で製造したテオフィリン担持PVA円筒錠のインビトロ放出解析
図11：pH1.2の媒体中での10%ヒドロコルチゾン担持錠剤のインビトロ放出解析。
図12：本発明の埋込装置の一実施形態の概略図である。
図13：イブプロフェンを含有するチュアブル錠の腸管培地中でのインビトロ放出解析。
図14：埋込型3D印刷の潜在的なアプリケーションを示す概略図：用量滴定（1）、用量パーソナライゼーション（2）、2つの活性成分の組み合わせ（3）、および複数の薬物修飾放出システムにおける逐次的な薬物放出のための使用。
図15：FDM 3D印刷機ヘッド（左）と組み合わせてリキッドディスペンサー（右）を収容できるようにデュアルFDM 3D印刷機を改造した様子を示す写真。
図16：ゼラチン鋳造用の鋳型の写真である。
図17：埋込物品のパラセタモールの投与量と印刷された設計の割合を示すグラフ。
図18：パターンの印刷割合を示す写真。
図19：固形化可能な本体物質内に300％のパターンが印刷された（埋め込まれた）埋込物品を示す写真。
図20：印刷速度50.00mm/min、60.00mm/min、65.00mm/min、70mm/minを用いて製造された埋込物品を示す写真である。
図21：ダイレクトインキ印刷に使用される印刷機の斜視図である。
図22：様々な異なる充填剤（ラクトース、マンニトール、およびソルビトール）を使用したタイムコースの薬物（テオフィリン）放出プロファイル。
図23：フィラー/可塑剤（ソルビトール）の様々な異なる濃度を使用して時間経過の薬物（テオフィリン）の放出プロファイル。
図24：PVAポリマーの様々な異なるグレードを使用したタイムコースの薬物（テオフィリン）放出プロファイル。
図25：異なるタイプのPVAポリマー（PVP K29-32）を使用した時間経過薬物（テオフィリン）放出プロファイル。
本発明の詳細な説明
定義
別段の記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に示す意味を有する。
本明細書の記載および特許請求の範囲全体を通して、「含む（comprise）」および「含む（contain）」という語およびそれらの変形は、「含むが、これらに限定されない」という意味であり、他の部位、添加物、成分、整数またはステップを除外することを意図していない（そして除外しない）。本明細書の明細書および特許請求の範囲全体を通して、文脈上別段の要求がない限り、単数形が複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、本明細書は、文脈が別段の要求をしない限り、単数形だけでなく複数形も考慮しているものと理解される。
本発明の特定の側面、実施形態または例に関連して記載された特徴、整数、特徴、化合物、化学的部位または基は、それと相容れない場合を除き、本明細書に記載された任意の他の側面、実施形態または例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書に開示された特徴のすべて（添付の請求項、要旨および図面を含む）、および／またはそのように開示された方法またはプロセスのすべてのステップは、そのような特徴および／またはステップの少なくとも一部が相互に排他的である組み合わせを除いて、任意の組み合わせで組み合わせることができる。本発明は、前述の任意の実施形態の詳細に限定されるものではない。本発明は、本明細書に開示された特徴の任意の新規な1つまたは任意の新規な組み合わせ（添付の特許請求の範囲、要旨および図面を含む）、またはそうして開示された任意の方法またはプロセスのステップの任意の新規な1つまたは任意の新規な組み合わせにも適用される。
読者の注意は、本出願に関連して本明細書と同時にまたはそれ以前に提出され、本明細書とともに公開されているすべての書類および文書に向けられており、そのようなすべての書類および文書の内容は参照により本明細書に組み込まれている。
疑義を避けるために、「背景」という見出しの下に本明細書で先に開示された情報は、本発明に関連しており、本発明の開示の一部として読み取られることをここに明言する。
別段の記載がない限り、本明細書において、特に押出可能組成物（例えば、フィラメント、ミニ錠剤、ブレンド）を溶融するという文脈での「溶融」（またはその誘導体）という用語への言及は、好適には、（例えば、ノズルを介して）その押出を可能にするために、好適には、所定の材料のガラス転移または軟化を含む。しかしながら、物質の定義された「融点」の文脈での「融解」という用語は、当技術分野で定義されているように、-固体から液体への相転移である。
ここで、「ガラス転移温度」または「Tg」への言及は、好適には、材料が軟化する温度（例えば、その押出成形を可能にするための温度）を指す。好適には、本明細書に記載された材料のガラス転移温度（Tg）は、好適には動的機械的分析を用いて、標準的な試験方法によって決定されてもよい-好適な試験には、ASTM E1640によって定義された試験プロトコルが含まれる。示差走査熱量測定（DSC）も利用することができる。例えば、ガラス転移温度は、ASTM E1356およびASTM D7426に規定されているプロトコルを使用して識別することができる。本明細書において、特定の材料のガラス転移温度が特定の温度範囲内にあることへの言及は、当該材料の少なくとも1つのガラス転移温度（複数のガラス転移温度を有していてもよいし、有していなくてもよい）が当該温度範囲内にあることを意味することが意図されていることは、当業者であれば理解されるであろう。好適には、「ガラス転移温度」の非限定的な参照は、少なくとも1つのガラス転移温度を意味し、好適には、最も低いガラス転移温度を意味し、好適には、最も熱エネルギーを吸収する（または最も吸熱性である）ガラス転移温度を意味してもよい。当業者には自明のことであるが、重要なことは、前記材料の十分な軟化が、特定の状況（例えば、印刷ノズルにおいて、印刷プロセス中に押出されるためにフィラメントを軟化させる必要があり、その後、再固形化または再硬化が行われてもよい）のセットの下で起こるということである。
別段の記載がない限り、本明細書で使用される「粘度」という用語は、Ph.Eur.2.2.10またはUSP <912> method IIで定義されたテストプロトコルに従って、ブルックフィールド粘度計（ULアダプター／30rpm／20℃）を用いて測定された粘度を意味する。
別段の記載がない限り、ここでの「平均値」への言及は、平均値（mean value）に関連することを意図している。
組成物／品目が（任意に、規定された量の濃度で）規定された複数の規定された成分を含むと言われている場合、当該組成物／品目は、任意に、規定された成分以外の追加の成分を含んでいてもよい。しかしながら、特定の実施形態では、複数の規定成分を含むと言われている組成物／物品は、実際には、本質的に規定成分からなる、または全ての規定成分からなってもよい。
ここで、組成物が特定の成分から「本質的にからなる」と記載する場合、前記組成物は、好適には、少なくとも70wt％、好適には少なくとも90wt％、好適には少なくとも95wt％、最も好適には少なくとも99wt％の前記成分を含む。好適には、特定の成分が「本質的にからなる」と記載される組成物は、1つ以上の微量不純物を除いては前記成分を含む。
所与の組成物の特定の成分の量または濃度が重量％（重量％、wt％または％w／w）として指定される場合、前記重量％は、組成物全体の総重量に対する前記成分の重量％を指す。組成物の全成分の重量パーセントの合計が100wt％になることは、当業者には理解されるであろう。しかしながら、すべての成分が記載されていない場合（例えば、組成物が1つ以上の特定の成分を「含む」と記載する場合）、重量パーセントバランスは、任意に、不特定の成分（例えば、水のような希釈剤、または他の非本質的ではあるが適切な添加剤）によって100wt％までとすることができる。
ここで、別段の記載がない限り、複数の成分／成分に関連して使用される場合、用語「部分」（例えば、重量比、pbw）は、前記複数の成分／成分間の相対的な比率を意味する。2つ、3つまたはそれ以上の成分のモル比または重量比を表現すると、同じ効果が得られる（例えば、x、yおよびzのモル比は、それぞれx1：y1：z1であり、または範囲x1-x2：y1-y2：z1-z2である）。多くの実施形態では、組成物内の個々の成分の量は「wt％」値として与えられてもよいが、代替的な実施形態では、任意またはすべてのそのようなwt％値は、多成分組成物を定義するために重量部（または相対比）に変換されてもよい。これは、成分間の相対比が、本発明の組成物（すなわち、押出物／包埋物のような固形剤形態、および／または押出可能組成物／包埋物／固形化可能な本体物質のような前記固形剤形態を作製するために使用される混合物）におけるそれらの絶対濃度よりも重要であることが多いためである。複数の成分を含む組成物が重量部のみで記載される場合（すなわち、成分の相対的な比率のみを示す場合）、本発明の利点は、その絶対量または濃度よりも、それぞれの成分の相対的な比率に由来することができるので、前記成分の絶対量または濃度を規定する必要はない（合計でも個別でも）。しかしながら、特定の実施形態では、そのような組成物は、規定された成分および希釈剤（例えば、水）から本質的になるか、またはからなる。
用語「モル％」（すなわちmol％）は、当技術分野に熟練した者にはよく理解されており、特定の構成要素のmol％は、特定の構成要素の量（モルで表される）を（特定の構成要素を含む）全構成要素の総量で割ったものを百分率に換算したもの（すなわち100を乗じたもの）を意味する。モル％の概念は、モル分率と直接関係している。
組成物の所定の成分（例えば、「化合物Xを実質的に含まない液体医薬組成物」）に関連して使用される場合、「実質的に含まない」という用語は、前記成分が実質的に存在しない組成物を指す。組成物が所定の成分を「実質的に含まない」場合、前記組成物は、好適には0.001wt%以下の前記成分、好適には0.0001wt%以下の前記成分、好適には0.00001wt%以下、好適には0.000001wt%以下、好適には0.0000001wt%以下、最も好適には前記成分の0.0001十億分率(重量)以下を含む。
組成物の所定の成分（例えば、「化合物Xを完全に含まない液体医薬組成物」）に関連して使用される場合、「完全に含まない」という用語は、前記成分のいずれも含まない組成物を指す。
好適には、別段の記載がない限り、圧力および／または温度に依存する可能性のあるパラメータ（例えばpH、pKaなど）または材料（例えば液体、気体など）の状態を参照する場合、好適には、さらなる明確化がない場合には、そのような参照は、標準的な周囲温度および圧力（SATP）での前記パラメータを参照する。SATPは、298.15 K (25℃,77°Ｆ)の温度と100 kPa (14.504 psi, 0.987 atm)の絶対圧力である。
好適には、別段の記載がない限り、コンポーネントの沸点、融点、またはガラス転移（軟化）温度に言及している場合、そのような言及は、標準周囲圧力で測定された前記パラメータを指す。標準周囲圧力とは、100kPa（14.504psi、0.978atm）の絶対圧力のことである。
本発明に係る一般的な点と利点
本発明は、押出可能組成物中に一時可塑剤を使用する。前記押出可能組成物は、押出された物品を作製するため、および／または押出可能組成物の別の形態を製造するために使用される。一時可塑剤は、一時可塑剤が存在しない場合と比較して、押出可能組成物を押出すのに必要な温度を（一時的に）低下させる。有利には、一時可塑剤の使用は、熱に敏感な押出可能組成物の成分、例えば、加熱時に劣化しやすい医薬品、栄養補助食品、および／または食品補助食品の活性成分のような活性成分に特に好適である。したがって、押出可能組成物および対応する押出物中の熱に敏感な成分のより高い負荷を有することが可能である。
一時可塑剤の使用は、一時可塑剤を含まない（またはより低いレベルの）一時可塑剤を含む同等の組成物と比較して、より低い温度で押出可能組成物を押出すことを可能にする。 押出後、一時可塑剤を除去（または部分的に除去）することができるので、押出物品の組成物（または押出可能組成物の代替形態、例えば3D印刷可能なフィラメント）は、より低い押出温度を使用することができる結果として、押出物品においてより低いレベルの熱劣化が観察されるかもしれないが、押出された等価組成物に類似している。
有利には、一時可塑剤は、押出可能組成物のガラス転移（または軟化）温度を低下させる。さらに、押出後または押出中に、一時可塑剤が除去されるか、または部分的に除去される。これにより、得られる製品のガラス転移（または軟化）温度が上昇し、それにより得られる製品の物理的特性が変化する。例えば、押し出された物品の柔軟性を低下させる。
本発明は、押出物、特に医薬品の剤形を製造するために押出を展開するが、当業者は、本発明の原理が栄養補助食品および食品サプリメントに容易に適用可能であることを容易に理解するであろう。押出物のタイプは、3D印刷機を含み、これは、溶融フィラメントファブリケーション（FFF）3D印刷を含む。
標準的な押出構成要素は、押出ノズル（例えば、溶融FFF3D印刷のような3D印刷で使用されるようなノズルなど、押出可能組成物を、典型的には順次積層された方法で表面に印刷することを可能にする、任意の関連する搬送手段および／または加熱手段とともに）を含んでもよい。
本発明の方法は、押出プロセスの欠点の多くを克服する。例えば、一般的に使用されている押出可能なキャリアであるポリビニルアルコール（PVA）は、180℃を超える温度でしか押出できない。ソルビトールなどの恒久可塑剤の使用は、PVAの押出温度を約140℃まで下げることができる。しかし、一時可塑剤として水を使用すると、PVAとソルビトールの混合物の押出温度をさらに約90℃まで下げることができる。 有利には、一時可塑剤は、押出製品（例えば、押出物品および／または押出可能要素）の押出後または押出中に除去されるか、または部分的に除去され得る。これは、一時可塑剤のレベルを、押出物品の意図された使用に適したレベル、例えば、医薬品、栄養補助食品または食品サプリメント製品での使用に適したレベルまで低下させることができることを意味する。代替的に、および／または追加的に、一時可塑剤のレベルは、押出製品（例えば、押出物品および／または押出可能要素）中で除去または部分的に除去することができ、それにより、押出製品の任意の成分が一時可塑剤と反応する可能性を低減することができる。最後に、一時可塑剤の除去または部分的な除去は、押出製品（例えば、押出物品および／または押出可能要素）の物理的特性を変化させ、例えば、前記物品のガラス転移（軟化）温度を上昇させる。これにより、物理的特性が変化し、例えば、押出物品の脆さ／柔軟性が変化する。したがって、押出製品の物理的および化学的特性は、前記物品の意図された使用（例えば、医薬品（例えば、押出物品）としての使用、または押出物品（例えば、押出可能要素）の作製における使用）に応じて最適化され得る。
本発明によれば、押出成形（3D印刷を含む）の適用可能性をより広範な物理的形態に広げ、成分（押出可能なキャリアおよび／または活性成分を含む）を、前記成分の熱劣化を最小限に抑えて押出成形することが可能になる。
一時可塑剤と押出可能組成物の他の成分（例えば、押出可能なキャリア、活性成分がある場合において、恒久可塑剤がある場合において、他の成分がある場合において）との間の化学的および物理的な適合性は、押出物品を開発する際に考慮しなければならない。
本発明は、固形化可能な本体物質内に埋込可能な物質を埋め込む。有利には、埋込物品を作製する方法は、周囲温度で行われるか、または比較的低温、例えば40℃までの加熱を必要とする。このように、埋込物品を作製する方法は、例えば、生物学的活性成分（すなわち、タンパク質、アミノ酸、ペプチドなど）のような熱に敏感な活性成分を含む、熱に敏感な成分との使用に特に好適である。有利には、埋込可能な物質は、固形化可能な本体物質内で液体のような状態（例えば、液体、溶液、半固体（好適にはゲルまたはゲル化可能な物質）、乳剤、固体、または懸濁液）であってもよい。 これにより、埋込物品は、多数の活性成分を有する広範な適用性を有することができる。
好適には、埋込可能な物質の各部分の埋込ステップは、デジタル的に、すなわちコンピュータによって制御される。プロセスの間にディスペンスされた埋込可能な物質の量の変動がより少なくなり、その結果、埋込物品内の埋込可能な物質のより正確な投与量が得られる。
本発明は、（好適には3D印刷機を使用して）埋込物品、特に医薬品の剤形を製造するための埋込を展開するが、当業者は、本発明の原理が栄養補助食品および食品補助食品に容易に適用可能であることを容易に理解するであろう。
本発明の押出物品および埋込物品は、「オンデマンド」で、特定の消費者（すなわち患者）のニーズに適合するように、個別化されたカスタマイズされた方法で製造することができ、それにより、ある種の望ましくない医療上の妥協（例えば、提供されている大量生産された投与形態のサイズの限られた範囲のために、不完全な投与量を受ける患者）を回避することができる。
本発明は、医薬品の生産、調剤、および消費の面で、技術的に大きく貢献することが期待され、これは、関係者全員に健康に好ましい影響を与えるものである。
本発明の技術は、本明細書では固体製剤（特に医薬製剤）に関連して記載されているが、本技術は、より一般的に適用可能であり、様々な形態およびサイズの押出物品または埋込物品である固体物品の範囲を製造するために効果的に展開することができることが理解されるであろう。さらに、本技術は、3D印刷および／またはホットメルト押出成形の枠を超えて利用され、バッチ生産、連続フロー生産、またはそれらの組み合わせのいずれであっても、工業的規模で、例えば大規模な製造容易化において使用され得る。
固体投薬フォームという用語は、投薬フォームの本体内に流体状物質（すなわち、液体、溶液、乳剤、懸濁液、またはゲルのような半固体）を充填してもよい投薬フォームを含み、投薬フォームの本体が投薬フォームの構造を提供することが理解されるであろう。例えば、液体の埋込可能な物質を含む埋込物品は、固体の投薬フォームとして認識される。
固形剤形態という用語は、半固形剤形態、例えば、固形化可能な本体物質としてのゼラチンを含む埋込物品も含むことが理解されるであろう。
押出可能組成物の作製方法
本発明は、好適には、本明細書で定義されるように、押出可能組成物を作製する方法を提供する。
この方法は、好適には、以下を含む：
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合すること；および
ii. 任意に、ステップi.からの混合物をさらに処理して以下を形成すること：
a. 押出可能な流体。
b. 押出可能な圧縮形態；または
c. 押出可能な要素。
好適には、押出可能組成物を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合すること；および
ii. 任意に、ステップi.からの混合物をさらに処理して以下を形成すること：
a. 押出可能な流体
b. 押出可能な圧縮形態；または
c. 押出可能な要素。
ここで、一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化させることができる気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）である。
好適には、押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合することは、せん断混合によって行われる。
好適には、押出可能キャリアと一時可塑剤との混合は、10rpm、25rpm、50rpm、75rpm、100rpm、125rpm、150rpm、175rpm、200rpm、250rpm、300rpm、400rpm、または500rpm以上の混合速度で行われる。好適には、押出可能キャリアと一時可塑剤との混合は、500rpm、400rpm、300rpm、200rpm、または100rpm以下の混合速度で行われる。好適には、押出可能なキャリアと一時可塑剤の混合は、10〜500rpmの混合速度で行われる。
好適には、押出可能なキャリアと一時可塑剤の混合は、室温で行われる。好適には、押出可能なキャリアと一時可塑剤との混合は、10℃、20℃、25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、または100℃以上の温度で行われる。好適には、押出可能キャリアと一時可塑剤との混合は、100℃、90℃、80℃、70℃、60℃、50℃、40℃、30℃、25℃、20℃、または10℃以下の温度で行われる。 好適には、押出可能なキャリアと一時可塑剤との混合は、10〜100℃の温度で行われる。
好適には、押出可能なキャリアと一時可塑剤の混合は、一時可塑剤の沸点よりも低い温度で行われる。好適には、押出可能なキャリアと一時可塑剤の混合は、一時可塑剤の融点よりも大きい温度で行われる。好適には、押出可能なキャリアと一時可塑剤との混合は、一時可塑剤の沸点と融点との間の温度で行われる。
好適には、この方法はさらに、混合ステップの間に、一時可塑剤を押出可能なキャリアに噴霧することを含む。
好適には、この方法は、ステップi.からの混合物をさらに処理して、押出可能な流体を形成することを含む。好適には、押出可能な流体は、押出可能な半流動-体である。好適には、押出可能な流体は、溶融した押出可能組成物である。好適には、押出可能な流体は、押出に直接使用するのに適した特性を有する。 組成物をさらに処理することなく押出物を作製するための工程で使用することができ、すなわち、押出可能な流体は、押出可能組成物の物理的性質を操作する必要なく、例えば押出可能組成物を（さらに）加熱することによって押出することができる。
好適には、押出可能な流体は、ステップi.からの混合物を、混合物の融点またはガラス転移（軟化）温度以上、好適には20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、または120℃以上の温度に加熱することによって得られる。好適には、押出可能な流体は、ステップi.からの混合物を、200℃、180℃、160℃、150℃、140℃、130℃、120℃、110℃、または100℃以下の温度に加熱することによって得られる。好適には、押出可能な流体は、ステップi.からの混合物を20℃〜200℃の温度に加熱することによって得られる。
有利には、シリンジまたはカートリッジなどの容器を押出可能組成物で充填することができる。 好適には、方法はさらに、シリンジまたはカートリッジなどの容器に押出可能組成物を充填することを含む。好適には、方法はさらに、シリンジまたはカートリッジなどの容器に、ステップiからの混合物を充填することを含み、任意に、容器内に押出可能な流体を形成するために、例えば容器を加熱することによって、ステップiからの混合物をさらに処理することを含む。好適には、この方法は、ステップiで形成された混合物のガラス転移（軟化）温度以上の温度に容器（例えばシリンジ）を加熱することを含み、好適には、この方法は、25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、または100℃以上の温度に容器（例えばシリンジ）を加熱することを含む。好適には、この方法は、容器（例えばシリンジ）を25〜100℃の温度に加熱することを含む。 好適には、方法はさらに、容器に押出可能な流体を充填することを含み、例えば、好適には、シリンジに押出可能な流体を充填することを含む。好適には、押出可能な流体は、シリンジへの送達のために最適化されており、例えば、押出可能な流体の粘度は、シリンジに圧力が加えられたときに流体がシリンジから流れることを可能にする。 有利には、シリンジは、押出可能組成物を押出すために使用することができる。一実施形態では、容器は金属製のシリンジである。
好適には、本方法は、ステップiからの混合物をさらに処理して、錠剤または複数の錠剤、例えばミニ錠剤などの押出可能な圧縮形態を形成することを含む。好適には、押出可能な圧縮形態は、ステップiからの混合物を圧縮することによって形成される。好適には、圧縮ステップはパンチツールを利用する。好適には、パンチツールは、1〜10mm、2〜8mm、4〜7mm、5〜7mm、または約6mmの直径を有する。好適には、パンチツールは、円形、楕円形、正方形または長方形である。
好適には、各押出可能な圧縮形態は、押出可能な圧縮形態ごとに、ステップiからの混合物の10〜100mg、20〜80mg、30〜70mg、40〜60mg、または約50mgを圧縮することによって形成される。
好適には、各押出可能な圧縮形態は、10〜100mg、20〜80mg、30〜70mg、40〜60mg、または約50mgの重量を有する。
好適には、この方法は、ステップi.からの混合物をさらに処理して、押出可能な要素を形成することを含む。好適には、押出可能要素はフィラメントである。好適には、方法は、押出可能な要素を形成するためにステップi．からの混合物を押出すことを含む。好適には、押出温度は、ステップi．からの混合物のガラス転移（軟化）温度以上であり、例えば、好適には、−50℃、−30℃、−10℃、0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、または120℃以上である。好適には、押出温度は、200℃以下、180℃以下、160℃以下、140℃以下、130℃以下、120℃以下、110℃以下、100℃以下、または90℃以下である。好適には、押出温度は、−50℃以上200℃以下、60℃以上100℃以下、65℃以上95℃以下、または70℃以上90℃以下である。
好適には、押出ステップはホットメルト押出機を使用する。好適には、ホットメルト押出機は、押出ノズルを含む。好適には、押出ノズルは、出力開口部を含む。押出可能組成物をそこから（例えば、ビルドプラットフォーム上に）堆積させることができるように、対応する押出可能組成物の特性のために好適に寸法決めされている。好適には、出力開口部は、50〜2000μm、100〜1500μm、200〜1500μm、500〜1500μm、750〜1250μm、または約1000μmの直径を有する。一実施形態では、ノズルは、750〜1250μmの直径を有する出力開口部を有する。
好適には、押出可能な要素（例えばフィラメント）は、0．1mm〜5mm、0．5mm〜2mm、0．5mm〜1．5mm、または0．8mm〜1．2mmの厚さ（すなわち直径または最大厚さ）を有する。特定の実施形態では、フィラメントは約1mmの厚さを有する。しかし、厚さは、それらが押出される押出ノズル（特に、それらのそれぞれの開口部のサイズ/直径）に合わせて調整することができる。
好適には、ステップi.からの混合物は、押出ステップ中に、10rpm、25rpm、35rpm、50rpm、75rpm、100rpm、125rpm、150rpm、175rpm、200rpm、250rpm、300rpm、400rpm、または500rpm以上の混合速度で混合される。好適には、ステップi.からの混合物は、500rpm、400rpm、300rpm、200rpm、または100rpm以下の混合速度で混合される。好適には、ステップi.からの混合物は、押出ステップ中に、10〜500rpmの混合速度で混合される。
好適には、本方法はさらに、押出可能要素を潤滑剤および／または滑剤でコーティングすることを含む。好適な潤滑剤は、シリカ；油脂、例えば植物性ステアリン；ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸；および／またはタルクを含むことができる。適切な滑剤は、ヒュームドシリカ、タルク、炭酸マグネシウム、および／またはコロイダルシリカを含むことができる。潤滑剤は、押出物品の作製中に押出機を通る押出可能要素の流れを容易にする。
好適には、押出可能な要素を形成するための押出ステップは、任意に、気化を介して一時可塑剤を除去または部分的に除去するステップをさらに含むことができる。好適には、一時可塑剤は、押出可能要素を加熱することによって、および／または押出可能要素を真空下に保持することによって、除去または部分的に除去される。好適には、押出可能要素は、押出可能要素の特性（例えば可撓性）が、押出された物品（例えば固形剤形）を作製するための方法で使用するのに適したものになるまで、真空下で加熱および／または保持される。好適には、押出可能要素は、押出可能要素のガラス転移（軟化）温度が−50℃〜100℃、−40℃〜80℃、−40℃〜75℃、−40℃〜60℃、−40℃〜50℃、−40℃〜30℃になるまで、真空下で加熱および／または保持される。−20℃〜50℃、−35℃〜25℃、−30℃〜25℃、−25℃〜25℃、−20℃〜25℃、−20℃〜20℃、−20℃〜15℃、−20℃〜10℃、−20℃〜5℃、−20℃〜0℃、−20℃〜−5℃、−15℃〜−5℃、−15℃〜−10℃、または−12℃〜−8℃である。好適には、押出可能要素は、押出可能要素のガラス転移（軟化）温度が70℃、60℃、50℃、40℃、30℃、20℃、10℃、5℃、0℃、−5℃、−10℃、−15℃、または−20℃以下になるまで、真空下で加熱および／または保持される。好適には、押出可能要素は、押出可能要素のガラス転移（軟化）温度が約−10℃、または約15℃になるまで、真空下で加熱および／または保持される。
好適には、押出可能要素は、一時可塑剤が20％、16％重量、14％重量、12％重量、10％重量、8％重量、6％重量、5％重量、4％重量、3％重量、2％重量、1％重量、0．5％重量、0．1％重量、または0．05％重量以下になるまで、または一時可塑剤が実質的になくなるまで、真空下で加熱され、および／または保持される。好適には、押出可能な要素は、一時可塑剤の0〜20重量％の重量が存在するまで、真空下で加熱および／または保持される。
好適には、押出可能要素は、押出可能組成物の一時可塑剤含有量が少なくとも10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、または90％減少するまで、真空下で加熱および／または保持される。
好適には、押出可能要素は、10分、20分、30分、40分、50分、60分、90分、または120分以上の間、真空下で加熱され、および／または保持される。好適には、押出可能要素は、120分、100分、80分、または60分以下の間、真空下で加熱および／または保持される。好適には、押出可能要素は、10〜120分間、真空下で加熱および／または保持される
好適には、押出可能要素は加熱される。好適には、押出可能要素は、押出可能要素の融点以下の温度に加熱される。好適には、押出可能要素は、30℃以上、好適には40℃以上、50℃以上、60℃以上、70℃以上、80℃以上、90℃以上、または100℃以上の温度に加熱される。好適には、押出可能要素は、200℃以下、好適には180℃以下、160℃以下、140℃以下、130℃以下、120℃以下、110℃以下、100℃以下、90℃以下、または80℃以下の温度に加熱される。好適には、押出可能要素は、30〜200℃の温度に加熱される。
好適には、押出可能要素は、減圧下、好適には真空下に保持される。好適には、真空は、大気圧以下の圧力を有し、好適には、90 kPa、10 kPa、5 kPa、1 kPa、0.5 kPa、0.1 kPa、0.05 kPa、0.01 kPa、または0.005 kPa以下の圧力を有する。好適には、真空は0.005〜90kPaの圧力を有する。
好適には、一時可塑剤は、周囲相対湿度（RH）未満、好適には60％RH、50％RH、40％RH、30％RH、20％RH、10％RH、または約0％RH未満の相対湿度に押出可能要素を曝すことによって除去されるか、または部分的に除去される。好適には、一時可塑剤は、押出可能要素を0〜60％RHの相対湿度に曝すことによって除去されるか、または部分的に除去される。
好適には、押出可能組成物を処理して押出可能な流体を製造する方法が提供されており、この方法は、押出可能組成物を溶融または軟化（好適には加熱によって）することを含む。
好適には、押出可能な圧縮形態を製造するために押出可能組成物を処理する方法が提供されており、この方法は、押出可能組成物を圧縮することを含む。
好適には、押出可能な要素を製造するために押出可能組成物を処理する方法が提供されており、この方法は、押出可能組成物を押出可能な要素に押出成形することを含む。
好適には、押出可能な流体を押出可能な圧縮形態に変換する方法が提供される。
好適には、押出可能な流体を押出可能な要素に変換する方法が提供される。
好適には、押出可能な圧縮形態を押出可能な流体に変換する方法が提供される。
好適には、押出可能な圧縮形態を押出可能な要素に変換する方法が提供される。
好適には、押出可能な要素を押出可能な圧縮形態に変換する方法が提供される。
好適には、押出可能な要素を押出可能な流体に変換する方法が提供される。
好適には、さらなる処理ステップは、押出可能な流体を押出可能な圧縮形態に変換することを含む。好適には、さらなる処理ステップは、押出可能な流体を押出可能な要素に変換することを含む。 好適には、さらなる処理ステップは、押出可能な圧縮形態を押出可能な流体に変換することを含む。好適には、さらなる処理ステップは、押出可能な圧縮フォームを押出可能なエレメントに変換することを含む。好適には、さらなる処理ステップは、押出可能な要素を押出可能な圧縮形態に変換することを含む。好適には、さらなる処理ステップは、押出可能な要素を押出可能な流体に変換することを含む。
好適には、さらなる処理ステップは、押出可能な流体を押出可能な圧縮形態に変換することを含み、次いで、押出可能な圧縮形態を押出可能な要素に変換することを含む。好適には、さらなる処理ステップは、押出可能な流体を押出可能な要素に変換することを含み、次いで、押出可能な要素を押出可能な圧縮形態に変換することを含む。 好適には、さらなる処理ステップは、押出可能な圧縮形態を押出可能な流体に変換することを含み、次いで、押出可能な流体を押出可能な要素に変換することを含む。好適には、さらなる処理ステップは、押出可能な圧縮フォームを押出可能な要素に変換することを含み、次いで、押出可能な要素を押出可能な流体に変換することを含む。好適には、さらなる処理ステップは、押出可能な要素を押出可能な圧縮形態に変換することを含み、次いで、押出可能な圧縮形態を押出可能な流体に変換することを含む。好適には、さらなる処理ステップは、押出可能な要素を押出可能な流体に変換することを含み、次いで、押出可能な流体を押出可能な圧縮形態に変換することを含む。
好適には、変換ステップは、加熱、圧縮、乾式圧縮、湿式圧縮、成形および／または押出を含む。好適には、押出可能組成物は、加熱によって押出可能な流体の形態に変換される。好適には、押出可能組成物は、押出によって押出可能な要素の形態に変換される。好適には、押出可能組成物は、圧縮、乾式圧縮、および／または湿式圧縮によって押出可能な圧縮形態に変形される。
好適には、押出可能組成物の圧縮形態は、好適には、加熱を介して、押出可能な流体の形態に変換される。
好適には、押出可能な圧縮形態の押出可能組成物は、好適には押出を介して、3D印刷用フィラメントのような押出可能な要素の形態に変換される。
好適には、更なる処理ステップは、押出可能な圧縮フォーム（例えば錠剤）を押出て押出可能な要素（例えば3D印刷用フィラメント）に変換することを含む。
好適には、更なる処理ステップは、押出可能な圧縮フォーム（例えば、錠剤）を加熱することにより、押出可能な圧縮フォームを押出可能な流体に変換することを含む。
好適には、更なる処理ステップは、押出可能な流体を押出すことにより、押出可能な要素（例えば、3D印刷用のフィラメント）に変換することを含む。
好適には、更なる処理ステップは、押出可能な要素（例えば、3D印刷用のフィラメント）を、押出可能な要素を加熱することによって押出可能な流体に変換することを含む。
好適には、この方法は、押出可能組成物を圧縮して押出可能な圧縮形態を形成することを含む。
好適には、この方法は、混合に続いて、押出可能組成物の成分を一緒に圧縮して押出可能な圧縮形態を形成することを含む。
好適には、この方法は、押出可能組成物の成分を一緒に圧縮して押出可能な圧縮形態を形成し、次いで、圧縮形態を押出て押出可能な要素（例えば、3D印刷用のフィラメント）を形成することを含む。
好適には、この方法は、混合に続いて、押出可能組成物の成分を一緒に圧縮して押出可能な圧縮形態を形成し、次いで、圧縮形態を押出て押出可能な要素を形成することを含む。
前述のいずれかの側面および実施形態は、一時可塑剤を含む（または一緒に混合する）ことにより、または含まないで達成され得ることが理解され、そのような側面および実施形態もまた、本発明の範囲内であると考えられる。例えば、本発明は、押出可能組成物を作製する方法を提供し、この方法は、以下を含む。
i. 任意に薬物物質または活性物質と混合された押出可能なキャリアを提供すること；および
ii. 任意に、ステップi.からの混合物をさらに処理して以下を形成すること：
a. 押出可能な流体；
b. 押出可能な圧縮形態；または
c. 押出可能な要素。
そのような局面において、ステップiiは、例えば、初期の押出可能組成物（好適には初期に固体形態である）、例えば、押出可能な粉末、押出可能な顆粒、押出可能な圧縮形態（モノリシック形態であるか、またはミニ錠剤のような複数の圧縮形態であるか）を軟化、溶融、またはその他の方法で可動化して、押出可能な流体を製造することを含んでもよい。初期の押出可能組成物のそのような可動化は、好適にはディスペンサー（例えばシリンジ、好適には加熱ジャケットを有する金属シリンジ）内でin situで、前記組成物を加熱することを含み、そのような組成物は、次いで、押出可能な要素（例えばフィラメント）に押出されるか、または押出された物品（例えば錠剤、好適には直接インク3D印刷を介して）に直接押出されてもよい。
あるいは、そのような局面では、ステップiiは、例えば、初期の押出可能組成物（好適には粒状または粉末組成物）を圧縮して、押出可能な圧縮形態を形成することを含んでいてもよい。前記押出可能な圧縮形態は、一時可塑剤を補充または混合したか否かにかかわらず、押出可能な流体、押出可能な要素、または押出可能な物品（例えば、直接インク3D印刷によって）を製造するために、前記方法に送り返されてもよい。
代替的に、そのような側面において、ステップiiは、例えば、初期の押出可能組成物（これは、押出可能な粉末、押出可能な顆粒、押出可能な圧縮形態（複数可）の形態であってもよい）を押出可能な要素に押出すことを含んでいてもよい。
好適には、一時可塑剤を使用せずに本発明を実施する場合には、好適には、任意の押出は、40〜120℃の温度で、好適には、60〜100℃の温度で実施される。
一時可塑剤の使用を伴う側面または実施形態に関連して上述したすべての任意の特徴および以下に説明したすべての特徴は、所与の文脈で互換性がない限り、一時可塑剤を使用しない側面または実施形態にも等しく適用される。
押出物品の作製方法
本発明は、好適には、本明細書で定義されるように、押出物品を作製する方法を提供する。
この方法は、好適には、以下を含む。
i. 押出可能なキャリアを含む押出可能組成物を提供すること；および
ii. 押出可能組成物を、任意に、1つ以上の補助的要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともに、所望の形態に押出すこと。
ここで
押出可能組成物は、初期に一時可塑剤を含み、一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には、標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化させることができる気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）である；かつ
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去または部分的に除去することを含む。
この方法は、好適には、以下を含む。
i. 押出可能なキャリアを含む押出可能組成物を提供すること；および
ii. 押出可能組成物を、任意に、1つ以上の補助的要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともに、所望の形態に押出すこと。
ここで
押出可能組成物は、初期に5重量％以上の一時可塑剤を含み、一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には、標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化させることができる気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）である；かつ
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去または部分的に除去することを含む。
好適には、方法は、好適には、以下を含む。
i. 押出可能なキャリアを含む押出可能組成物を提供すること；および
ii. 押出可能組成物を、1つ以上の補助的な要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともに、任意で所望の形態に3D印刷すること。
ここで
押出可能組成物は、初期に一時可塑剤を含み、一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には、標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化させることができる気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）である；かつ
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去または部分的に除去することを含む。
好適には、所望の形態は、固体投与形態であり、好適には、固体経口投与形態である。好適には、押し出された物品は、医薬品、栄養補助食品、または食品補助食品の固体投与形態である。好適には、押出された物品は、少なくとも1つの活性成分を含み、好適には、少なくとも1つの製薬学的、栄養補助食品、または食品補助食品の活性成分を含む。最も好適には、活性成分は、薬学的に活性な成分である。
医薬品、栄養補助食品、または食品補助食品の固形剤形を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i) 押出可能なキャリアを含む押出可能組成物を提供すること；および
ii) 押出可能組成物を、任意に、1つ以上の補助的要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともに、所望の形態に押し出すこと。
ここで
押出可能組成物は、初期に一時可塑剤を含み、一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化されることができる気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）である；かつ
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去するか、または部分的に除去することを含む。
好適には、製薬、栄養補助食品、または食品補助食品の固形剤形を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i) 押出可能なキャリアを含む押出可能組成物を提供すること；および
ii) 押出可能組成物を、任意に、1つ以上の補助的要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともに、所望の形態に押し出すこと。
ここで
押出可能組成物は、初期に一時可塑剤を含み、一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化されることができる気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）である；かつ
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去するか、または部分的に除去することを含む。
好適には、製薬、栄養補助食品、または食品補助食品の固形剤形を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i) 押出可能なキャリアを含む押出可能組成物を提供すること；および
ii) 押出可能組成物を、3D印刷を介して、1つ以上の補助的な要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともに、任意に所望の形態に押し出すこと。
ここで
押出可能組成物は、初期に一時可塑剤を含み、一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化されることができる気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）である；かつ
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去するか、または部分的に除去することを含む。
好適には、押出可能組成物は、本明細書で定義される通りである。好適には、押出可能組成物は、初期に0.1％、0.2％、0.5％、0.8％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、15％、18％、20％、25％、または30％の重量以上で一時可塑剤を含む。好適には、押出可能組成物は、初期に0.1〜25％の重量で一時可塑剤を含む。
好適には、この方法は、押出装置を操作して、好適にはビルドプラットフォーム上で、押出物品をそこに押出すことにより、押出物品を生産することを含む。 好適には、そのような生産は、コンピュータ実装プロセス（すなわち、押出が、装置に接続されているか、または装置内に接続可能なコンピュータによって制御され、好適には、有線または無線の方法で開始される）を介して行われる。
好適には、押出装置は、押出ステップの前に押出可能組成物を収容するための容器と、押出ステップの間に押出可能組成物を吐出するためのノズルとを含み、ここで、容器は、押出可能組成物を（実質的に）流動状態に維持するために温度で加熱される。
この方法は、好適には、押出可能組成物をビルドプラットフォーム上に押出すことを含む。そのような押出は、好適には、3D印刷、好適にはFFF3D印刷を含む。このように、押出は、1つまたは複数の押出可能組成物を用いて押出することを含むことができる。押出可能組成物（またはその前駆体）は、好適には、本発明の押出装置の押出ノズルを介して押出される。
ビルドプラットフォームへの押出可能組成物の押出は、好適には、押出機（例えば、3D印刷機）によって、1つ以上の押出可能組成物を用いて行われる。そのような押出可能組成物は、好適には、本明細書に記載されているように、押出ノズルを介して押出される。
初期に、押出可能組成物（またはその前駆体）は、好適には、装置内で、好適には、フィラメントスプールのようなカートリッジ内の貯蔵位置に存在する。押出可能組成物は、好適には、1つ以上のコンベア（例えば、ローラ）を介して押出ノズルに搬送される。押出可能組成物は、次いで、押出ノズルを通して押出される（好適には、押出可能組成物が貯蔵位置から押出ノズルに向かって搬送され続けている間）。押出ノズルを通る押出は、好適には、押出可能組成物を溶融および／または軟化させて、好適には、層ごとの方法で、ビルドプラットフォーム上に堆積させることを可能にすることを含む。好適には、関連する押出可能組成物は、ビルドプラットフォーム上に堆積された後、またはビルドプラットフォーム上に既に押出された層上に堆積された後に固形化する。好適には、3D形態は、予め定義された設計図に従って、賢明な堆積によって、層ごとの方法で構築される。好適には、押出の後または押出の間に、一時可塑剤が除去されるか、または部分的に除去される。好適には、一時可塑剤は、押出された押出可能組成物を周囲の温度以上の温度および／または真空にさらすことによって除去されるか、または部分的に除去される。
押出ノズルは、押出可能組成物の溶融および／または軟化を促進するために、本明細書に記載されているような動作温度で好適に加熱される。押出ノズルは、好適には、押出可能組成物を、本明細書に記載された動作速度のうちの1つまたは複数の動作速度で押出す。
押出ノズルは、押出中にX，Y，Z方向の何れか又は全ての方向に好適に移動される。
一旦押し出されると、押し出された物品は、好適には、ビルドプラットフォーム上で、好適には、固体の投薬形態に類似している。
好適には、複数の押出物品がビルドプラットフォーム上に印刷される。
当業者であれば理解されるであろうが、それぞれの、または任意の押出ノズルは、対応する押出可能組成物を押出すように設定された特性に適合させてもよい。ノズル特性／設計および押出可能組成物の特性は、好適には、前記組成物の制御された押出を容易にするように（連続的であるか断続的であるかは問わないが、例えば、2つ以上の押出可能組成物が押出物品の押出に使用される場合）、好適には、ノズルの閉塞またはインピーダンスがなく、好適には、押出プロセス中に押出可能組成物内の成分の許容できない劣化がないように、互いに相補的である。
実施形態では、押出物品の組成物は、押出物品を作製するために使用される押出可能組成物よりも少ない一時可塑剤を含む。
押出ステップ
好適には、押出ステップは、押出可能組成物のガラス転移温度よりも高い温度で行われる。好適には、押出ステップは、-50℃、-30℃、-10℃、0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、または150℃以上の温度で行われる。好適には、押出ステップは、200℃以下、180℃以下、160℃以下、150℃以下、140℃以下、130℃以下、120℃以下、110℃以下、100℃以下、または90℃以下の温度で行われる。好適には、押出ステップは、-50℃〜200℃の温度で行われる。
好適には、押出ステップは、押出機を使用する。好適には、押出機は3D印刷機である。好適には、3D印刷機はFFF 3D印刷機である。好適には、押出ステップは、直接インク印刷を使用している。好適には、押出ステップは、シリンジ、好適には加熱されたシリンジを使用する。好適には、シリンジまたは加熱されたシリンジは、押出可能組成物を含み、好適には、押出可能組成物は、ブレンドまたは押出可能な流体である。
好適には、押出ステップは、押出可能組成物を押出て押出物の初期の層を形成し、任意に、押出可能組成物を押出て後続の層を形成することを含む。好適には、各層は、10〜1000μm、20〜800μm、30〜500μm、40〜300μm、50〜200μm、100〜200μm、125〜200μm、140〜190μm、155〜175μm、250〜350μm、750〜850μm、約166μm、約300μm、または約800μmの厚さを有している。好適には、押出物品の各層は同じ厚さを有することができ、または各層は異なる厚さを有することができる。有利には、より厚い第1の層（すなわち、ビルドプラットフォームに接触する層）を有することは、押出物品の製造中に押出物品のより大きな付着性をもたらし得る。
好適には、押出ステップは、100％のインフィルを使用している。好適には、押出ステップは、同心充填パターンを使用している。
この方法は、気化を介して一時可塑剤を除去または部分的に除去することを含む。好適には、一時可塑剤は、押出のステップの前に（すなわち、押出可能な要素のような押出可能組成物から）、押出のステップの間および／または後に、押出物品から除去されるか、または部分的に除去される。好適には、一時可塑剤は、押出すステップの間および／または後に、押出された物品から除去されるか、または部分的に除去される。好適には、一時可塑剤は、押出のステップの後に、押出された物品から除去されるか、または部分的に除去される。好適には、一時可塑剤の少なくとも10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、または90％が除去される。好適には、一時可塑剤の10％から90％の間で除去される。好適には、一時可塑剤は、押出物品中に一時可塑剤の20重量％、16重量％、14重量％、12重量％、10重量％、8重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％、0.5重量％、または0.1重量％以下の量が存在するまで除去されるか、または部分的に除去される。好適には、押出物品は、一時可塑剤を実質的に含まない。好適には、押出物品は一時可塑剤を完全に含まない。好適には、一時可塑剤は、押出物品中に一時可塑剤が0〜20重量％存在するまで除去されるか、または部分的に除去される。
好適には、一時可塑剤を除去または部分的に除去するステップは、押出可能組成物（好適には押出可能な要素）および／または押出物品（押出物品の形成中または押出物品が形成された後）を、真空などの減圧下で加熱および／または保持することを含む。好適には、押出可能組成物および／または押出物品は、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、または100℃以上の温度に加熱される。好適には、押出可能組成物および／または押出物品は、200℃、180℃、160℃、140℃、130℃、120℃、110℃、100℃、90℃、または80℃以下の温度に加熱される。好適には、押出可能組成物および／または押出物品は、30℃以上200℃以下の温度に加熱される。好適には、押出可能組成物および／または押出物品は、真空下などの減圧下に保持される。好適には、真空は、大気圧以下の圧力を有し、好適には、90kPa、10kPa、5kPa、1kPa、0.5kPa、0.1kPa、0.05kPa、0.01kPa、または0.005kPa以下である。好適には、真空は0.005〜90kPaの圧力を有する。
好適には、押出可能組成物は、本明細書で定義される通りである。
好適には、ステップi.は、さらに、押出可能組成物をビルドプラットフォーム上に押出すことを含む。好適には、ビルドプラットフォームは、押出温度よりも低い温度に保持される。好適には、ビルドプラットフォームは、100℃以下、好適には90℃以下、80℃以下、70℃以下、60℃以下、50℃以下、40℃以下、または30℃以下の温度で保持される。好適には、ビルドプラットフォームは、0〜100℃の温度、例えば30〜100℃の温度で保持される。有利には、ビルドプラットフォームの温度を押出温度よりも低い温度にすることは、成形中の押出物品を固形化させるのに役立つ。 さらに、ビルドプラットフォームの温度が周囲温度よりも高いと、一時可塑剤の除去または部分的な除去が容易になる。
好適には、押出された物品は、押出された物品が一時可塑剤を20重量％以下、16重量％、14重量％、12重量％、10重量％、8重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％、0.5重量％、または0.1重量％を含むか、または一時可塑剤を実質的に含まないか、または一時可塑剤を完全に含まない状態になるまで、ビルドプラットフォームによって加熱される。好適には、押出された物品は、押出された物品が一時可塑剤を0〜20重量％含有するまで、ビルドプラットフォームによって加熱される。
好適には、押出された物品は、押出された物品の一時可塑剤含有量が、押出可能組成物の一時可塑剤含有量に対して少なくとも10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、または90％減少するまで、ビルドプラットフォームによって加熱される。好適には、押出された物品は、押出された物品が一時可塑剤から実質的に遊離しているか、または完全に遊離しているまで、ビルドプラットフォームによって加熱される。好適には、押出可能組成物の一時可塑剤含有量に対して、一時可塑剤含有量が10〜100％、例えば10〜90％相対的に減少するまで、押出成形された物品は、ビルドプラットフォームによって加熱される。
好適には、押出機は押出ノズルを含む。好適には、押出ノズルは、入力開口部（これに押出可能組成物が供給される）および出力開口部（これから溶融した押出可能組成物が堆積される）を含む。入力開口部は、押出可能組成物（例えば、押出可能な要素、押出可能組成物成分のブレンド、押出可能な流体または押出可能な圧縮形態）を通過させて受けるように、好適には寸法決めされている。好適には、入力開口部は、0.1〜100mm、0.2〜10mm、0.5〜5mm、0.5〜1.5mm、1.0〜2.5mm、1.5〜2.0mm、0.75〜1.25mm、約1.75mm、または約1mmの直径を有する。出力開口部は、溶融した押出可能組成物をそこから（例えば、ビルドプラットフォーム上に）堆積させることができるように、対応する押出物品の特性に合わせて好適に寸法付けされている。好適には、出力開口部は、0.01〜10mm、0.05〜5mm、0.1〜1mm、0.1〜0.8mm、0.2〜0.6mm、または約0.4mmの直径を有する。一実施形態では、ノズルは、0.3〜0.5mmの直径を有する出力開口を有する。
押出可能組成物のそれぞれの押出ノズルへの、およびそれらの押出ノズルを通る供給は、本明細書の他の箇所に記載されているように、コンベヤ（またはローラ）によって好適に促進される。このようなコンベアは、好適には、押出可能組成物の経路に沿って、好適には、押出可能組成物の供給源（例えば、フィラメントスプールまたはカートリッジ）と、所定の押出組成物が流れるように割り当てられた押出ノズルとの間に配置される。
好適には、押出ステップの前に、押出可能組成物は、その形態であるか、またはその形態に変形される。
a. 押出可能な流体。
b. 押出可能な圧縮形態；または
c. 押出可能な要素。
好適には、この方法は、押出成形可能な圧縮フォームを押出成形して押出物品を形成することを含む。 好適には、この方法は、押出成形可能な流体を押出成形して押出物品を形成することを含む。好適には、方法は、押出物品を形成するために押出成形可能な要素を押出成形することを含む。
押出可能な流体、押出可能な圧縮形態、および押出可能な要素は、本明細書で定義される通りである。
好適には、押出ステップの前に、押出可能組成物は、好適には加熱を介して、押出可能な流体の形態であるか、または押出可能な流体の形態に変換され、押出可能組成物は、その後、流動状態で直接押出される。
好適には、押出ステップの前に、押出可能組成物は、押出可能な圧縮形態、好適には複数の錠剤の形態であるか、または押出可能な圧縮形態に変形される。
好適には、押出ステップの前に、押出可能組成物の押出可能な圧縮形態は、好適には加熱を介して、押出可能な流体の形態に変換され、押出可能組成物は、その後、流動状態で直接押出される。
好適には、押出ステップの前に、押出可能組成物の押出可能な圧縮形態は、好適には押出を介して、3D印刷用フィラメントのような押出可能な要素の形態に変換され、押出可能な要素は、その後、好適には3D印刷ノズルを介してフィラメントとして直接押し出される。
ディスペンサーからの押出
好適には、この方法は、押出可能組成物で満たされたディスペンサーを提供し、次いで押出可能組成物を所望の形態に押出すことを含み、ここで押出可能組成物は、本明細書に定義されている通りである。
好適には、この方法は、押出可能な流体で満たされたディスペンサーを提供することを含む。好適には、この方法は、押出可能な圧縮フォームまたは複数の押出可能な圧縮フォームで満たされたディスペンサーを提供することを含む。好適には、この方法は、押出可能な要素で満たされたディスペンサーを提供することを含む。
好適には、方法は、押出可能組成物をディスペンサーから押出機を介して搬送することを含む。好適には、ディスペンサーから、および押出ノズルへ（および押出ノズルを介して）。
好適には、ディスペンサーは容器、例えばカートリッジであり、好適には3D印刷機カートリッジである。
好適には、容器は、フィラメントが装填されたフィラメントスプールである。
好適には、容器はシリンジである。好適には、シリンジは、押出可能な流体で満たされている。
好適には、方法はさらに、容器に押出可能な流体を充填することを含み、好適には、シリンジに押出可能な流体を充填することを含む。
好適には、押出可能な液体は、押出可能組成物の成分で満たされた容器（例えばシリンジ）を加熱することにより、in situで形成される。好適には、方法は、容器（例えばシリンジ）を、25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃または100℃以上の温度に加熱することを含む。 好適には、方法は、容器（例えばシリンジ）を25℃から100℃の温度に加熱することを含む。
好適には、押出可能な流体は、シリンジから押出される（すなわち、シリンジは押出機として機能する）。好適には、押出可能な流体は、シリンジからの送達のために最適化されており、例えば、押出可能な流体の粘度は、シリンジに圧力が加えられたときに流体がシリンジから流れることを可能にする。 有利には、押出可能な流体の押出は、単一の工程で行われる。例えば、押出可能組成物の成分をシリンジに添加し、シリンジを加熱して押出可能な流体を形成し、次いで直接押出て押出物を形成することができる。この直接押出は、押出可能組成物の全体的な高温への曝露を減少させ、例えば、比較において、押出可能な要素（例えばフィラメント）が押出物品を作製するために使用される場合、押出可能組成物の構成要素は、まず、要素を作製する工程中に高温に曝露され、次いで、押出物品を作製する工程中に高温に曝露される。
追加の方法ステップ
本発明の方法は、前記ステップの前、途中、および／または後のいずれかのステップをさらに含んでもよい。 押出された物品の外面は、追加の層または部分的な層の押出によって、または当技術分野でよく知られている代替コーティング技術によって、前処理または後処理されてもよい。
好適には、この方法は、押出可能組成物を、1つ以上の補助的要素とともに所望の形態に押出すことを含む。好適には、補助的な要素は、シェル、コーティングおよび／またはコアを含む。
好適には、本方法は、少なくとも1つのさらなる賦形剤および／または少なくとも1つのさらなる活性成分を押出物品に組み込むステップをさらに含み、好適には、所望の形態を少なくとも1つのさらなる賦形剤および／または少なくとも1つの活性成分で包囲する。好適には、所望の形態は、押出物品である。
本発明の方法によって製造された押出物品は、その後、様々な方法で処理されて、さらに加工された押出物品を得ることができる。好適には、方法は、押出工程から得られた物品をコーティングすることをさらに含む。好適には、コーティングは本明細書に記載されている。例えば、押し出された物品は、当技術分野で知られている標準的な腸管コーティング処理によって腸管コーティングされてもよい。同様に、他の放出制御特性が、さらなる処理によって押出物品に付与されてもよい。
最も好適には、すべてのステップ（さらなる処理ステップを含む）は、押出装置によって実行される。好適には、すべてのステップ（さらなる処理ステップを含む）は、好適には、同じコンピュータによって制御される。
コンピュータによる方法の実装
押出物品を作製する方法は、好適には、本明細書で定義されるように、コンピュータを用いて実施される方法である。
好適には、方法は、好適には、本明細書で定義されるような押出装置を提供することと、押出可能組成物を押出すために前記装置を操作し、それによって押出物を形成することとを含む。好適には、押出装置は、コンピュータを含むか、またはそうでなければコンピュータに接続されている。好適には、押出装置を操作することは、（コンピュータが、押出装置を含む押出装置の他の部分を制御し、調整することを可能にするように）当該押出装置と、または当該押出装置内に（有線または無線である）接続されているコンピュータを操作して、押出可能組成物を押出て、押出物品および／または押出可能な要素を形成することを含む。
本発明の押出装置に含まれる、またはそれ以外の方法で関連するコンピュータは、好適には押出制御コンピュータと呼ばれてもよい。押出制御コンピュータは、単一のコンピュータが、これらのコンピュータの任意の組み合わせのうちの1つ以上の機能（複数可）を実行してもよいが、監視コンピュータや分析コンピュータなど、本明細書で言及される他の「コンピュータ」とは異なる機能（および別個の実体であってもよい）を果たしてもよい。押出制御コンピュータは、好適には、押出ノズルを介した押出可能組成物の押出、および任意にはさらなる処理ステップ、例えば押出後に形成された物品のコーティングを制御する。これらの各操作を実施するために別のコンピュータが使用される場合はどこでも、前記コンピュータは、好適には調整されており、したがって、1つの全体的なコンピュータの一部であるとみなされ得る。
押出物品および／または押出可能な要素を形成するための押出可能組成物の押出は、本明細書に記載されているように、ユーザ入力（薬物タイプ、薬物投与量レベル）、データベース（例えば、患者データベースおよび／または押出物品データベース）、および／またはデータファイル（例えば、設計ファイルおよび／またはパラメータファイル）によってコンピュータに提供される情報に基づいて、押出ソフトウェアに従って実行されるコンピュータによって、好適には制御される。好適には、押出装置は、押出可能組成物（複数可）を適切な間隔および／または適切な速度でそれぞれの押出ノズル（複数可）に、および／またはそれらの押出ノズル（複数可）を介して供給すること；適切な温度（複数可）で適切な時間だけ関連する押出ノズル（複数可）を加熱すること；およびコンピュータによって得られた関連情報および計算に従って、層ごとの系統的な押出を可能にするために、押出ノズル（複数可）および／またはビルドプラットフォームを移動させることにより、コンピュータによって提供される指示に従って押出するように設定されている。
押出ノズルは、押出された物品に関する「得られた情報」（例えば、設計および／または他のパラメータ）に従って、コンピュータによって好適に制御される。押出ノズルは、ビルドプラットフォーム上で（またはビルドプラットフォーム上で部分的にビルドされた押出物品上で）所定の押出可能組成物を、「得られた情報」によって予め定義されたパターンに向かって押出すように、好適に制御される。そのように、または各押出ノズルは、押出物品の構築において要求されたパターンを提供するために、予め定義されたスケジュールに従って「オン」および「オフ」を切り替えるように制御されてもよい。押出ノズルは、出力開口を開かせることによって、押出ノズルの動作温度を調整することによって（例えば、関連する押出可能組成物の溶融を引き起こすようにそれを増加させることによって）、押出可能組成物をノズルを通して押出可能組成物を供給するためにコンベアを動作させることによって、または前述の任意のまたはすべての組み合わせによって、「オン」に切り替えられてもよい。当然のことながら、押出ノズルは、出力開口部の閉鎖を引き起こすことによって、押出ノズルの動作温度を調整することによって（例えば、当該押出可能組成物の溶融を引き起こさない温度に低下させることによって）、押出ノズルを介して押出可能組成物の供給を制限または停止するようにコンベアを動作させることによって、または前記の何れかまたは全ての組み合わせによって、スイッチオフされてもよい。押出ノズルの 温度は、好適には、本明細書の他の箇所に記載されているように、問題の押出可能組成物の特性に応じて、コンピュータによって設定され、制御される。好適には、押出可能組成物が通過する押出ノズルの動作温度は、50℃〜220℃、60℃〜150℃、または70℃〜120℃である。しかしながら、押出ノズルの動作温度は、特に低いガラス転移温度を有する押出可能組成物を使用するシステムにおいて、より低い、例えば50℃未満であってもよい。好適には、押出ノズルの温度は、少なくとも65℃に設定され、より好適には少なくとも70℃に設定される。特定の実施形態では、押出ノズル温度は、50〜130℃、60〜120℃、70〜110℃、または80〜100℃である。好適には、所定の押出可能組成物に割り当てられた押出ノズルの動作温度は、一時可塑剤のレベルが低い（すなわち、実質的に遊離している）対応する押出可能組成物よりも低い。
ビルドプラットフォームは、好適には、本明細書の他の箇所に記載されているように、押出物品に関する「得られた情報」（例えば、設計および／または他のパラメータ）に従って、コンピュータによって制御される。これは、ビルドプラットフォームの動作温度、特にビルドプラットフォームの表面の動作温度を制御することを含んでもよい。好適には、押出成形の間、ビルドプラットフォームまたはその表面の動作温度は、実質的に一定に、好適には一定温度±5℃に維持される。そのような温度制御は、一時可塑剤の除去または部分的な除去、冷却、および／または後堆積された押出可能組成物の硬化を促進して、それによって押出されている間、押出された物品の構造的完全性を確保することを促進してもよい。 押出中に、現像された押出物品のビルドプラットフォームの表面への付着を容易にしてもよい。そのような温度制御は、押出後の押出物品の放出（すなわち、付着の解除）を容易にしてもよい（例えば、ビルドプラットフォームの表面は、押出物品の付着を低減するために、適宜、加熱または冷却されてもよい）。押出中、ビルドプラットフォームは、好適には、100℃以下、好適には90℃、80℃、70℃、60℃、50℃、40℃、または30℃以下の表面温度（すなわち、押出物品と接触している表面）を維持するように設定または操作可能である。 押出成形中、ビルドプラットフォームは、好適には、30〜100℃の表面温度（すなわち、押出物品と接触する表面に対して）を維持するように設定または操作可能である。
前述のいずれかの側面および実施形態は、一時可塑剤の使用または含有（または混合）の有無にかかわらず達成され得ることが理解されるであろうし、そのような側面および実施形態もまた、本発明の範囲内であると考えられる。例えば、本発明は、押出物品を作製する方法を提供し、この方法は、以下を含む。
i. 押出可能なキャリア、および任意に薬物物質または活性物質を含む押出可能組成物を提供すること；および
ii. 押出可能組成物を、任意に、1つ以上の補助的要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともに、所望の形態に押出すこと。
そのような局面において、押出可能組成物を提供することは、好ましくは、押出可能な流体、押出可能な圧縮形態、または本明細書に記載されているような押出可能な要素を提供することを含むが、本明細書に記載されているような押出可能な固体形態（例えば、粉末、顆粒、ミニ錠剤、モノリス）を提供することを含んでいてもよい。特に好ましいのは、好適には、複数の圧縮ユニット（例えば、ミニ錠剤）または圧縮モノリス（例えば、予め圧縮された固体塊のようなもの）の形態での、押出可能な圧縮形態である。
そのような側面において、押出可能組成物を所望の形態（例えば、経口投与形態）に押出すことは、好適には、押出可能組成物をディスペンサー（例えば、シリンジ）から、好適には、十分な可動化（例えば、加熱による溶融）の後に、好適には、直接インクの3D印刷を可能にするために、シリンジ内でin situで、押出可能組成物をディスペンサー（例えば、シリンジ）からディスペンサーでディスペンサーで分配することを含む。
一時可塑剤の使用を伴う側面または実施形態に関連して上述したすべての任意の特徴および以下に説明したすべての特徴は、所与の文脈で互換性がない限り、一時可塑剤を使用しない側面または実施形態にも等しく適用される。
押出可能組成物及び押出物品の作製方法
本発明のさらなる側面によれば、押出物品を作製する方法が提供され、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合すること；および
ii. 任意に、ステップi.からの混合物をさらに処理して以下を形成すること：
a. 押出可能な流体；
b. 押出可能な圧縮形態；または
c. 押出可能な要素；
iii. ステップi（または該当する場合はステップii）から得られた押出可能組成物を、1つ以上の補助的要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともに、任意に所望の形態に押出すこと。
ここで
押出可能組成物は、初期に一時可塑剤を含み、一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には、標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化させることができる気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）である；かつ
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去または部分的に除去することを含む。
一実施形態では、押出物品を作製する方法が提供されており、この方法は以下の工程を含む。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合すること；および
ii. 任意に、ステップi.からの混合物をさらに処理して以下を形成すること：
a. 押出可能な流体；
b. 押出可能な圧縮形態；または
c. 押出可能な要素；
iii. ステップi（または該当する場合はステップii）から得られた押出可能組成物を、1つ以上の補助的要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともに、任意に所望の形態に3D印刷すること。
ここで
押出可能組成物は、初期に一時可塑剤を含み、一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には、標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化させることができる気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）である；かつ
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去または部分的に除去することを含む。
方法ステップの特徴は、本明細書の他の箇所に記載され 例えば、方法ステップi.及びii.、並びに方法ステップiii.は、上述の別の場所に記載されている。
前述のいずれかの側面および実施形態は、一時可塑剤の使用または含有（または混合）の有無にかかわらず達成され得ることが理解されるであろうし、そのような側面および実施形態もまた、本発明の範囲内で考慮されるであろう。例えば、本発明は、押出物品を作製する方法を提供し、この方法は、以下を含む。
i. 押出可能なキャリア、および任意に薬物物質または活性物質を含む押出可能組成物を提供すること；および
ii. 任意に、ステップiからの混合物をさらに処理して以下を形成すること：
a. 押出可能な流体；
b. 押出可能な圧縮形態；または
c. 押出可能な要素；
iii. ステップi（または該当する場合はステップii）から得られた押出可能組成物を、1つ以上の補助的要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともに、任意に所望の形態に押出すこと。
一時可塑剤の使用を伴う側面または実施形態に関連して上述したすべての任意の特徴および以下に説明したすべての特徴は、所与の文脈で互換性がない限り、一時可塑剤を使用しない側面または実施形態にも等しく適用される。
押出物品を作製するための押出成形装置及び関連機器並びにソフトウェア
本発明は、好適には、本明細書で定義されるように、押出された物品（例えば、錠剤のような固形剤形）を作製（例えば、印刷）するための押出装置を提供し、好適には、本明細書で定義されるように、押出可能組成物を含む。押出装置は、好適には、押出可能組成物を（好適には層ごとに）押出て、押出された物品を製品化することを介して、押出された物品（例えば、固形剤形）を形成するために操作可能である。
好適には、押出装置は押出可能な要素を含む。好適には、押出装置は押出可能な流体を含む。好適には、押出装置は、押出可能な圧縮形態を含む。
押出装置は、押出可能組成物を押出て押出物を形成するのに適しており、押出可能組成物および押出物は、少なくとも1つの活性成分を含む。
好適には、押出装置は、押出可能組成物を収容するための容器と、押出可能組成物を吐出するためのノズルとを含み、ここで容器は加熱可能である。好適には、容器は、25〜300℃、25〜250℃、25〜200℃、または25〜150℃の温度に加熱可能である。
押出機
押出装置は、好適には押出機を含む。好適には、押出機は3D印刷機である。好適には、3D印刷機は、溶融フィラメント製造（FFF）3D印刷機である。このような印刷機は、しばしば、fabrication deposition modellingTM (FDM) 3D印刷機と呼ばれている。好適には、押出装置は、溶融フィラメント製造3次元印刷機（FFF 3D印刷機）を含む。
従来の3D印刷機（FFF3D印刷機を含む）を含む押出機は、当技術分野で知られており、押出物の押出を最適化するために、本明細書に概説された原理に基づいて判断的に変更されてもよいが、本発明での使用に一般的に適している。当業者の参照のために、以下の研究論文は、FFF3D印刷機の実行可能な動作を記述している-S.H.Masood, "Application of fused deposition modelling in controlled drug delivery devices", Assembly Automation, 27/3 (2007), p.215-221 and Khaled et al, "Desktop 3D printing of controlled release pharmaceutical bilayer tablets", International Journal of Pharmaceutics, 461 (2014), p.105-111 - 印刷されるフィラメント内に活性成分が含まれていないにもかかわらず、フィラメントのFFF 3D印刷機を用いた印刷について記述している（薬物化合物は後の段階で注入される）。さらに、本願によるPCT公開WO2016/038356は、参照により本明細書に組み込まれるが、本発明による使用のための好適な装置も記載されている。
本発明による使用に適した押出機は、一般に、溶融した押出可能組成物を溶融／軟化させ、（好適にはビルドプラットフォーム上に）層ごとに堆積させる加熱／加熱可能な押出機ノズルを含む。堆積された溶融組成物は、堆積に続いて、好適には急速に硬化する。比較的低い表面温度を有するビルドプラットフォームを維持することは、このような冷却／硬化を容易にして、印刷される固形剤形の最終構造を改善することができる。押出機はまた、好適には、本明細書で定義されるように、1つ以上のノズルヒータ（好適には各ノズルに関連する1つのノズルヒータであるが、任意には複数のノズルにサービスを提供する1つのノズルヒータ）、および好適には1つ以上のコンベア（好適には各フィラメントおよび／またはノズルに関連する1つのコンベア）を含む。好適には、押出機は、関連するフィラメントスプールを保持するための1つ以上のフィラメントスプールゾーン（またはフィラメントスプールアタッチメントポイント）を含む。
好適には、本発明において、薬物化合物は、押出可能組成物（複数可）内に配合され、押出物として直接押出される。
好適には、押出装置は、本明細書で定義されるようなフィラメントを使用する。好適には、押出装置は、選択的に押出され、押出された物品を製造するために層ごとの印刷プロセスで堆積されるプレハブのフィラメントを使用している。
本発明の押出装置は、任意に、押出物品の一部を形成することを意図した材料を押出、印刷、または調剤する、1つまたは複数の他の構成要素を含んでもよい。例えば、押出物品はコーティングされていてもよい。
押出ノズル
好適には、押出装置は、押出可能組成物（またはその一部）を通過させ、そこから押出可能な少なくとも1つの押出ノズルを含む。好適には、押出ノズルまたは各押出ノズルは、加熱された押出ノズルであってもよく、好適には、可変温度制御（例えば、押出ノズルを所望の温度で選択的に加熱することを可能にするための）を有する加熱された押出ノズルであってもよい。このように、押出装置は、好適には、押出ノズルを加熱して、関連する組成物のまたはその一部を溶融、軟化、またはその他の方法で液化させるための押出ノズル加熱要素を含んでいてもよい。好適には、そのような押出装置は、前記押出ノズルの複数を含んでもよく、その各々は、1つ以上の押出可能組成物に割り当てられてもよい。 好適には、そのような押出ノズルは、押出装置の一部である。
ノズルの温度は、好適にはコンピュータ制御されている。
好適には、押出装置は、少なくとも1つの押出ノズルに押出可能組成物を搬送するためのコンベアを含む。
好適には、コンベアは、（例えば、フィラメントを把持することによって）押出可能組成物を、関連する押出ノズルに向かって、および／または通過させて、それ自体を介して供給する。好適には、コンベアは、所望の押出物を提供するのに適した速度および／または間隔で押出可能組成物を送達するように制御される。 コンベアまたはその一部（例えば、「フィーダ」）（好ましくは、押出ノズルに向かう途中の部分）は、好適には、それに関連する加熱要素を介して、好適には、押出ノズルに関連する任意の加熱要素とは別個に、および／または別個に制御可能な加熱要素を介して、加熱されてもよい。押出装置が1超のノズルを含む場合、好適には、押出装置は、各押出ノズルに関連付けられた1超ののフィーダを含む。
押出ノズルの温度は、好適にはコンピュータ制御されている。好適には、ノズルは、60〜350℃、80〜300℃、100〜220℃、または120〜190℃の温度で作動するように設定されている。
好適には、関連する押出可能組成物（複数可）が通過する押出ノズルの動作温度は、押出を可能にするのに十分に高いが、関連するフィラメント送り速度での任意の成分、例えば活性成分（複数可）の許容できない劣化を避けるのに十分に低い。好適には、関連する押出可能組成物（複数可）が通過する押出ノズルの動作温度は、50〜220℃、60〜150℃の間、または70〜120℃の間である。しかしながら、押出ノズルの動作温度は、特に低いガラス転移温度を有する押出可能組成物を使用するシステムにおいて、より低い、例えば50℃未満であってもよい。最も好適には、押出ノズルの温度は、少なくとも65℃、より好適には少なくとも70℃に設定される。特定の実施形態では、ノズル温度は、50〜130℃、60〜120℃、70〜110℃、または80〜100℃である。
好適には、各押出ノズルは、入力開口部（押出可能組成物が供給される）と、出力開口部（溶融した押出可能組成物が堆積される）を含む。出力開口部は、好適には、入力開口部よりも小さい。入力開口部は、押出可能組成物（例えば、押出可能な要素、ブレンド、押出可能な流体または押出可能な圧縮形態）を通過して受けるように、好適には寸法が決められている。好適には、入力開口部は、0．1〜100mm、0．2〜10mm、0．3〜5mm、0．3〜3mm、0．3〜2mm、0．4〜1．5mm、1．5〜2．0mm、1．5〜2．0mm、0．75〜1．25mm、約1mm、0．2〜0．6mm、約1．75mm、または約0．4mmの直径を有する。出力開口部は、溶融押出可能組成物をそこから（例えば、ビルドプラットフォーム上に）堆積させることができるように、対応する押出物品の特性に合わせて好適に寸法付けされている。好適には、出力開口部は、0．01〜10mm、0．05〜5mm、0．1〜1mm、0．1〜0．8mm、0．2〜0．6mm、または約0．4mmの直径を有する。実施形態では、ノズルは、直径約0．3〜約0．5mmの出力開口を有する。
好適には、ビルドプラットフォーム上の（またはそこに押し出された部分的に形成された押出物品上の）異なる位置で押出可能組成物を押し出すために、ノズルまたは各ノズルは、（好適には、自動化された方法で、またはコンピュータからの指示の下で、コンピュータによって制御された方法で）移動可能であってもよい。ノズルは、X方向、Y方向およびZ方向のいずれかまたはすべてにおいて移動可能であってもよいが、いくつかの実施形態では（例えば、ビルドプラットフォームがZ方向に移動可能である場合、すなわちノズルに対して上下に相対的に移動可能である場合）、ノズルはX方向およびY方向のみに移動するように拘束されている。
好適には、各押出ノズルは、押出中（すなわち、ノズルが「オン」のとき-これはノズルの押出速度である場合がある）、好適には、1〜150mm／sの速度で移動可能であり、より好適には、70〜110mm／s、より好適には、80〜100mm／s、好適には、1〜10mm／s、好適には、約4mm／sの速度で移動可能である。好適には、押出ノズルまたは各押出ノズルは、押出ていないとき（すなわち、ノズルが「オフ」のとき-これはノズルの移動速度であってもよい）に、100〜200mm／s、より好適には120〜180mm／s、より好適には140〜160mm／sの速度で移動するように操作可能である。
好適には、押出の速度は、押出中に一定である（すなわち、材料の流れが一定である）。
当業者であれば理解されるであろうが、それぞれのノズル、または任意のノズルは、押出可能組成物（例えば、フィラメント）の特性に適合させてもよい。ノズルの特性／設計および押出可能組成物の特性は、好適には、前記組成物の制御された押出を容易にするように（連続的であるか断続的であるかは問わないが、例えば、押出物品を押出す際に1超の押出可能組成物が使用される場合）、好適には、ノズルの閉塞または妨害がなく、好適には、押出プロセス中に押出可能組成物内の成分の許容できない劣化がないように、互いに相補的である。
ビルドプラットフォーム
押出装置は、好適には、押出可能組成物が押出される（すなわち、押出された物品が構築され得る）ビルドプラットフォーム（またはビルドプレート）を含む。ビルドプラットフォームは、好適には、押出工程全体を通して、押出物品の成形および形成を支持する（実質的に平坦な）表面を提供する。特定の実施形態では、ビルドプラットフォームは、表面、テープ層（すなわち、表面におけるテープの層）または表面コーティングを含み、これは、押出プロセス中のビルドプラットフォームへの押出物品の付着を促進する（すなわち、ビルドプレート上に押出される押出物品の第1の層の付着を促進する、好適には、冷却時に第1の層が硬化した後に）が、好適には、押出物品は、その製造後にビルドプラットフォームから（容易に）取り外すことが可能である。
好適には、押出中（例えば、関連する押出動作温度で）、ビルドプラットフォームの表面は、押出中の現像物品の移動を防止するために、押出物品（または少なくともビルドプラットフォームと接触しているその層）に十分に付着する。しかしながら、好適には、押出後（例えば、任意に、押出動作温度と異なる温度で）、押出された物品は、損傷を受けることなく、ビルドプラットフォームから取り外すことができる（例えば、ビルドプラットフォームは、押出された物品を取り外すことができるように十分に非付着性であるか、または押出された物品をそこから取り外すことができるように、動作温度を変更することによって、例えば、選択的に調整可能である）。このように、ビルドプラットフォームの表面は、必要な表面特性を付与する表面コーティングまたは表面テープを含んでいてもよい（例えば、接着剤であるが、押し出された物品が恒久的に接着されるほどの接着剤ではない）。
ビルドプラットフォームは好適に 150℃、100℃、90℃、80℃、70℃、60℃、50℃、40℃、または 30℃以下の押出の間の表面温度（すなわち押し出された物品と接触している表面のために）を維持するために設定されるか、または作動可能である。 好適には、表面温度は5℃、15℃、30℃、または40℃以上である。これは、ビルドプラットフォームの表面と関連する（例えば、下に横たわっている）加熱および/または冷却要素の選択的な操作によって達成されてもよい。特定の実施形態では、ビルドプラットフォームは操作可能であり、好ましくは5〜150℃の、20〜110℃の、20〜100℃の、約90℃の、または約40℃の表面温度を維持するために作動する。有利にもビルドプラットフォームは、好適には、一時可塑剤の除去または部分的な除去を設備する表面温度を維持するように設定または操作可能である。好適には表面温度は一時可塑剤の沸点について、例えば約80℃または約100℃である。好適には、表面温度は、押出温度よりも小さい。好適には、表面温度は、一時可塑剤の沸点以下であるか、またはそれ以下である。
ビルドプラットフォームは、ビルドプラットフォーム上での押出成形の位置または高さを制御するために（好適には、自動化された方法で、またはコンピュータによって制御された方法で、またはコンピュータからの指示の下で押出成形機によって）移動可能であってもよい。ビルドプラットフォームは、X方向、Y方向、およびZ方向のいずれかまたはすべての方向に移動可能であってもよいが、いくつかの実施形態では、ビルドプラットフォームはZ方向のみ、すなわち上下方向に移動可能である。Z方向への移動は、層ごとの一貫性を維持するために、ノズルと押出点との間のギャップ（または高さ）を押出プロセス全体を通して実質的に一定に保つことを可能にする。
ディスペンサー
押出装置は、好適にはディスペンサーを含む。好適には、ディスペンサーは、ホッパーのような貯蔵容器を含む。貯蔵容器は、好適には、押出可能組成物またはその前駆体を含む。好適には、貯蔵容器は、押出可能な要素を含む。好適には、貯蔵容器は、押出可能な流体を含む。好適には、貯蔵容器は、押出可能な圧縮形態を含む。貯蔵容器は、好適には密封されている。貯蔵容器は、本発明の装置との互換性のために特別に適合された容器（本明細書で定義されるように、例えば、カートリッジまたはシリンジ）の形態であってもよい。貯蔵容器は、好適には、その内容物が分配されてもよい出口（例えば、バルブで作動するタップのようなもので、オプションで、加圧器や攪拌器のようなポジティブな分配手段と組み合わせて）、または外部サンプリングエレメントによって内容物が抽出されてもよいサンプリングポートのいずれかを有する。
ディスペンサーは、好適には、1つまたは複数のディスペンシング容器を含む。好適には、そのようなディスペンシング容器は、好適には、直接または搬送手段を介して、貯蔵容器から押出可能組成物（またはその前駆体）の量を受け取るように設定されている。好適には、1つ以上のディスペンシング容器は、押出可能組成物（またはその前駆体）の予め定められた量を受け取ってもよい。
ディスペンサーは、好適には定量化コンポーネント、例えば、重量測定コンポーネントまたは体積測定コンポーネントを含む。このような定量化コンポーネントは、吐出される押出可能組成物（またはその前駆体）の各用量を適切に計量するか、または別の方法で定量化する。好適には、ディスペンサーは、押出可能組成物（またはその前駆体）の量を、貯蔵容器から定量化コンポーネントに、または定量化コンポーネントと相互作用するディスペンシング容器に搬送するように操作可能である。好適には、1つまたは複数のディスペンシング容器は、定量化コンポーネントがディスペンシング容器によって受け取られた押出可能組成物の量を定量化できるように配置されている。あるいは、定量化コンポーネントは、貯蔵容器に関連付けられ、それによって押出可能組成物（またはその前駆体）が貯蔵容器から分注される際の質量減少を測定してもよい。定量化は、重量および／または体積によって行われてもよい。
ディスペンサーは、好適には流量制御コンポーネントを含み、このコンポーネントは、貯蔵容器から1つ以上のディスペンサー容器への押出可能組成物（またはその前駆体）の分配を好適に制御し、測定する。流量制御コンポーネントは、例えば、制御された供給機構を含み、好適には、アルキメデススクリュー、バルブ、アジテーター（例えば、振動、タップ、またはシェイク）を含み得る。代替的または追加的に、フロー制御コンポーネントは、貯蔵容器から押出可能組成物（またはその前駆体）の（推定）量をサンプリングするために操作可能なサンプリングプローブを含んでいてもよい。
ディスペンサーは、好適には、サンプリングプローブまたはディスペンシング容器のいずれかから定量化された量の押出可能組成物（またはその前駆体）を排出するための排出機構を含む。このような排出機構は、好適には、放出手段（例えば、タップ、バルブ、真空放出、または他のそのような機構であって、ディスペンシング容器の内容物を目標とするディスペンシングポイントに向けて先端に出すことができるもの）を含んでいてもよい。代替的または追加的に、排出機構は、例えば、加圧器、攪拌器、スクリュー、ピストンまたはプランジャーなどの排出手段を含んでいてもよく、これにより、押出可能組成物（またはその前駆体）をディスペンス容器から強制的に排出し、それにより押出可能組成物を排出することができる。
一実施形態では、ディスペンサーは、ホッパーと、ホッパーに対して相対的に移動可能で、固定または調整可能なサイズの計量キャビティ／容器を含む移動可能な計量要素（例えば、シャトルプレート）を含む。計量された空洞のサイズは、各投与量のサイズを決定する。移動可能な計量要素は、計量された量の押出可能組成物をキャビティ内にカプセル化する前にホッパーから量の押出可能組成物を受け取り、ディスペンシングポイントに移動し、計量されたキャビティから押出可能組成物をディスペンシングするために操作可能であってもよい。
熟練者は、材料、特に粒子状固形物のような固形物の定量分注で直面するある種の課題を認識しているでしょう。流出に有利に働く力（例えば、重力、圧力、アルキメデススクリューのようなスクリュー力）は、しばしば流れに逆らう力（例えば、粒子間の付着、ディスペンサーの一部（例えば、ディスペンサーの壁やディスペンサー出口）への付着、摩耗、摩擦、不規則な流れ（例えば、ファンネル中にラットホールやアーチ状の形態を作る）、圧縮性（非圧縮性の固形物）、不規則な流れ（例えば、ファンネル中にラットホールやアーチ状の形態を作る）、圧縮性（例えば、非圧縮性の固形物）、などがある。ファンネル中にラットホールやアーチ状になるなど）、圧縮性（非圧縮性の固形物の方が流れが良い）、排出口の制限（排出口の穴など）、ファンネル中の安静角（35°以下の角度が好ましい）、外圧（外部真空を利用することもできる）など。粒子の流出は、粒子の形態、粒径、粒子密度、粒子の化学的性質、表面粗さ、含水率等の点で、特に粒子自体の影響を受ける。粒子の流動性は、粒子の拡大（例えば造粒）、凝集力の低減、平滑化／丸め、含水率の最適化、共粉砕（例えば流動性を高めるナノコーティングを形成するための）などの技術を含む、賢明な粒子工学によって改善することができる。好ましくは0〜25％、より好ましくは25％以下、より好ましくは15％以下、より好ましくは10％以下の圧縮性指数は、より良好な粒子の流動性のために心強いものである。さらに、好適には10以上200μm以下、好適には10μm以上、50μm以上、又は100μm以上の粒子径が、最適な粒子流動のために好ましいことが多い。このように、ナノ粒子（例えば、100nm以下）を含む小さな粒子サイズは、ナノ懸濁液のような懸濁液の形態で分注するのがより好ましい場合がある。
好適には、ディスペンサーの構成要素はコンピュータ制御されており、好適には、任意のバルブまたは加圧器は電子制御されている。
好適には、クレンチバルブは、顆粒などの微粒子の分注フローを制御するために、ディスペンサー内に組み込まれてもよい。
好適には、ディスペンサーはさらにミキサーを含んでいてもよい。好適には、ミキサーは、せん断混合である。好適には、ミキサーは、10rpm、25rpm、50rpm、75rpm、100rpm、125rpm、150rpm、175rpm、200rpm、250rpm、300rpm、400rpm、または500rpm以上の混合速度で動作するように設定される。好適には、混合速度は、500rpm、400rpm、300rpm、200rpm、または100rpm以下である。好適には、ミキサーは、10〜500rpmの混合速度で動作するように設定可能である。
コンピュータインタフェース及びコンピュータ
押出機（および任意にビルドプラットフォーム）を含む押出装置は、好適には、コンピュータを介して、好適には、押出可能組成物を押出、それによってビルドプラットフォーム上に押出された物品を形成するために、好適には、押出可能組成物の押出を含むプロセスを介して、押出可能組成物を押出、それによってビルドプラットフォーム上に押出された物品を形成するために、好適には、専門の押出ソフトウェアに従って実行されるコンピュータ、および任意には、1つまたは複数のデータベースを介して操作可能である。
ビルドプラットフォーム、押出可能組成物、および／またはコンピュータ、および／またはその一部のうちの任意の1つ以上が、好適には押出装置内に組み込まれていてもよく、または押出装置の一部を形成していてもよいことは、当技術分野に熟練した者によって容易に理解されるであろう。一実施形態では、押出装置は、本質的に、押出機、3D印刷機（FFF3D-印刷を含む）または印刷装置である。
好適には、押出装置は、コンピュータインターフェース（押出機を制御するために操作可能なコンピュータへの有線または無線接続のためのものであるかどうかを問わない）を含む。
押出装置は、好適には、押出機を制御するためのコンピュータを含む。コンピュータは、任意に、ビルドプラットフォーム（例えば、その位置、高さなど）を制御してもよい。従って、コンピュータは、予め決定された押出物品設計パターンに従って押出機（例えば、3D印刷機）を操作するように設定されていてもよい。
押出機は、好適には、コンピュータを含むか、または別の方法でコンピュータに接続される。押出機は、好適には、インターフェース（好適にはデジタルインターフェース）を介してコンピュータに接続されており、このインターフェースは、有線（例えば、適切なデータリード、例えばUSBリードを介したポート間接続）であってもよいし、無線であってもよい。コンピュータは、押出機の現場（すなわち、ローカルコンピュータ）に配置されていてもよい。しかしながら、本発明は、関連するコンピュータ（またはコンピュータ）が、関連する押出機の現場から離れた場所に位置しているが、押出機とリモートコンピュータの両方が、リモートコンピュータと押出機が互いに通信することを可能にするそれぞれのコミュニケータを含むか、またはそれ以外の方法で接続されている場合にも、同様に適用可能である。このようにして、リモートコンピュータは、押出機を操作するように引き起こされてもよい。特定の実施形態では、押出機は、複数のリモートコンピュータ（および／またはローカルコンピュータ）が、押出機の操作を引き起こすためにそこで通信してもよいように、ネットワークに接続されていてもよい。
押出機に関連付けられているか、またはそうでなければ接続されているコンピュータは、コンピュータが実行する関連ソフトウェアによって解釈されるように、所定の押出物品データファイル（例えば、CADまたは.STLファイル内）に規定されている押出物品設計および／または押出物品パラメータ（例えば、成分の相対量および並置）に従って、関連する押出可能組成物の押出を好適に制御する。
特定の実施形態では、押出装置は、ローカルコンピュータを含むか、またはローカルコンピュータに接続されており、押出装置とローカルコンピュータの両方は、薬局の現場に配置され、最も好適には、専用に作られた押出エリアまたは部屋（好適には、規制当局の承認を得ているかもしれない）に配置されている。
好適には、方法および／または押出装置は、押出ソフトウェア（および任意に1つ以上の内部および／または外部データベース）に従って実行されるコンピュータを含む。
好適には、前記押出ソフトウェアに従って実行されるコンピュータは、押出されるべき押出物品に係る1つ以上のパラメータ（任意に、形態などの物理的な設計パラメータを含む）に関する情報を取得するように設定されている（例えば、ユーザによって手動で入力された情報、または他のデータソースから自動的に取得された情報からである）。好適には、前記押出ソフトウェアに従うコンピュータは、押出されるべき押出物品に係る1つ以上のパラメータに関して、ユーザインターフェース（例えば、キーボード／スクリーン）を介してユーザの手動入力を要求するように設定されている。例えば、ユーザ（これは、患者および／または医師から指示を受けて行動する薬剤師であってもよい）は、患者名、患者参照番号（例えば、ヘルスケア番号）、および／または別の参照名または番号に関する情報を入力するように要求され、次いで、コンピュータは、1つまたは複数のデータベース（ローカルまたはリモート、有線または無線、例えば、ネットワークを介して）と通信してもよい（関連する通信機を介して）。例えば、インターネットなどのネットワークを介して）と通信して、前記名前または参照に対応する更なる情報および／またはオプション（例えば、個人患者データ、薬歴、リピート処方、押出成形されるべき押出物品に関連するデータまたは部分的なデータ、設計および／または他の関連するパラメータを含む押出物品データファイルを含む）を自動的に呼び出すことができる。その後、ユーザは、コンピュータが押出物品フォームの印刷に関連するすべての関連情報を得ることを可能にするために、さらなる情報（例えば、薬剤、薬剤投与量、放出プロファイルなど）および／またはオプションを手動で入力または選択するように要求されてもよい。代替的に、または追加的に、ユーザは、押し出された物品に関連する1つ以上の特定のパラメータ（例えば、薬剤名／参照、薬剤投与量、薬剤放出要件、色、サイズ、形態、溶解度、パッケージラベル情報など）に関連する情報を手動で入力するか、または呼び出すように要求されてもよい。好適には、任意のユーザ入力は、将来の参照のために、または処方を繰り返すために記録され、および／または保存されてもよい。
コンピュータが、押出物品を押出可能にするための関連情報を取得するように設定されてもよいが、様々な事前設定情報（例えば、所定の押出物品を製造するための特定の承認された配合／フィラメントの組み合わせ）が使用されてもよいことが予想される。このように、コンピュータは、好適には、すべての必要な事前設定情報（例えば、押出物品に関連するデータファイルおよび薬剤投与量レベル／制限値などの可変パラメータの詳細）を提供する押出物品データベース（好適には、インターネットなどのネットワークを介してアクセス可能な中央データベース）に関連付けられているか、または接続されているか、または接続可能であり得る。
好適には、押出用の押出物品の設計（および任意にそれに関連するパラメータ）は、押出物品データファイルに記録されていてもよく、これは、押出ソフトウェアに従って実行されるコンピュータによって読み取られてもよい。
好適には、前記押出ソフトウェアに従って実行されるコンピュータは、得られた情報に基づいて押出されるべき押出物の質量および／または体積を計算するように設定されている。好適には、コンピュータが必要なすべての情報（ユーザによって手動で入力された情報であっても、自動的にインポートされた情報であっても、またはその両方の組み合わせであってもよい）を取得すると、コンピュータが押出を制御する前に、押出指示の最終化を可能にするための計算を実行するように設定されている。この段階では、さらなる入力が必要とされるか、または要求されてもよく（例えば、ユーザインターフェースを介して）、例えば、寸法や形態の変更などを任意に選択することができる。計算は、典型的には、押出物あたりの所定の活性用量を提供するのに必要な所定の押出物の質量および／または体積に関連する（例えば、押出物の場合）。所与の活性成分の濃度を他の成分（例えば賦形剤）と比較して増加させることが可能であってもよいが、典型的には、製剤は最適化され、相対的な割合は固定／事前に設定され、一方、全体の質量／体積は、成分の同じ相対的な割合を維持しながら変化させてもよい。
好適には、前記押出ソフトウェアに従って実行されるコンピュータは、得られた情報に基づいて、好適には実行された計算に基づいて、押出物品内の成分の押出および相対的な割合を制御するように設定ている。好適には、「押出を制御する」とは、押出を開始すること、押出を終了すること、およびその間の任意のまたはすべての押出操作を含む。
好適には、押出中、操作データは、（任意に、1つ以上のローカルおよび／またはリモートコンピュータおよび／またはデータベースによって）収集され、好適には保存される（最も好適には、そのようなデータを分析することができる中央コンピュータで、例えば、品質管理モニタリング、故障のモニタリング、バッチのモニタリング、所定の患者にディスペンスされた剤形のモニタリングなどのために）。好適には、押出装置は、各押出物の押出中の押出装置およびそれに関連する要素の動作に関連して、コンピュータ、データベース、またはデータ記憶装置に動作パラメータ／情報をフィードバックする1つ以上の動作センサ（例えば、ノズル温度センサ、押出可能組成物供給速度センサまたはコンベヤセンサ、全体温度センサ、例えば、表面温度および／または押出後冷却速度を監視することができるビルドプラットフォームセンサなど）を含むか、またはそれ以外の方法で関連している。最も好ましくは、そのような操作データは、任意の所定の押出装置の独立した監査を可能にするために、収集され、保存され、および／またはそうでなければ中央のコンピュータまたはデータベースに送信される。これは、品質管理を維持し、任意の所定の押出システムの規制当局の承認を保持するために適切な記録を維持するために重要である場合がある。
好適には、前記押出ソフトウェアに従って実行されるコンピュータは、1つ以上のさらなる処理ステップの性能を制御するように設定されている。
ソフトウェアとデータファイル
押出装置を操作するコンピュータは、好適には、押出ソフトウェア（および任意には、1つまたは複数のデータベース）に従って実行される。本明細書で説明するように、このソフトウェアは、情報を取得し、計算を実行するようにコンピュータを設定してから、押出装置とのインターフェースを介して押出を制御するようにコンピュータを設定してもよい。
コンピュータが関連する情報を取得し、関連する計算を実行すると、ソフトウェアは、好適には、1つ以上の押出物品データファイル内に含まれる前記押出物品に関連する設計（形態および寸法、テクスチャー、層構造、内部構造、空隙率、色など）および／またはパラメータ（薬剤投与量などの成分の相対量）に基づいて、押出可能組成物の押出を制御し、それによって押出物品を形成するようにコンピュータを設定する。前記押出物品データファイルは、設計ファイル（例えば、寸法、形態、層状構造、コアシェル構造などを含む、押出物品の物理的設計に関連するデータおよび／または画像を含む）および／またはパラメータファイル（例えば、薬物の種類、賦形剤の種類、薬物用量レベル、薬物放出を制御するための賦形剤などを含む、押出物品の化学組成に関連するデータを含む）を含んでいてもよい。一つの押出物品データファイルには、物理設計及び化学組成に係る全てのデータが含まれていてもよい。ただし、物理設計および化学組成は、ユーザの入力に続いて得られる情報に応じて変更されてもよい。
いくつかの実施形態では、設計ファイルは、押出物品を描いたCADファイルであってもよい。しかし、そのようなファイル形式は、押出装置と互換性のあるファイル形式への変換を必要とする可能性が高い。特に、3D印刷機は、一般的に.STL形式の設計ファイルを読み取る。このように、設計ファイルは、好適には、押し出された物品（または少なくともその物理的設計）を描写した.STL設計ファイルである。
設計ファイルは、化学組成の詳細を含むパラメータファイルを含んでもよいし、それにリンクされていてもよいし、両者は独立していてもよい。あるいは、そのようなパラメータファイルは存在せず、代わりに、関連するパラメータ情報は、例えば、ユーザの入力（例えば、患者の参照、または薬剤の参照など）に応答して、データベースから呼び出されてもよい。
ソフトウェアは、さらに、押出中に押出装置（例えば、3D印刷機）からコンピュータにフィードバックされた操作データを収集、保存、および／または（例えば、中央データベースに）送信するようにコンピュータを設定してもよい。ソフトウェアは、予想される操作データの任意の（またはプリセットされたレベルの）逸脱（例えば、ノズル温度がプリセットされた最大温度レベルを超える場合）を検出および／または応答するようにコンピュータを設定してもよく、例えば、ユーザ／オペレータまたは他の利害関係者に、誤動作が発生したこと、および誤動作押出中に製造された押出物品を廃棄するか、または他の方法で試験する必要があることを警告する。
データベース
押出装置および／またはそれに関連するコンピュータは、（例えば、押出ソフトウェアによって）1つまたは複数の押出物品データベースおよび／または患者データベースと通信するように（好適には関連する通信装置を介して、好適にはインターネットなどのネットワークを介して）設定されていてもよく、作製される押出物品に関連する1つまたは複数のパラメータに関する情報を取得することができる。例えば、そのようなデータベースは、計算および押出を実行できるようにするための関連情報（またはさらなるユーザ入力によって補足される関連情報）をコンピュータに提供するために、ユーザ入力（例えば、患者参照番号）に応答して参照されてもよい。
例えば、複数の患者の患者記録を含む患者データベース（この記録には、例えば、患者名、患者参照番号、医療データ、病歴などが含まれていてもよい）には、各患者について押出成形されるべき押出物品に関する情報（単に押出物品データベースなどの別のデータベースに存在する情報との相互参照または参照番号であってもよい）が好適に含まれている。情報」が押出物品データベースへの相互参照である場合、この押出物品データベースは、その後、押出物品に関する更なる情報を得るために参照されてもよい。この情報は、本明細書に定義された情報のいずれであってもよいが、任意に、押出装置またはそれに関連するコンピュータは、計算および／または押出に先立って、情報（例えば、薬物投与量レベル）を修正するように（例えば、ユーザインターフェースを介して）指示されてもよい。これらのデータベースのいずれかは、利害関係者がアクセス可能であり、好ましくは安全にアクセス可能であり（特定のデータの機密性を維持するために）、関連情報（患者データベース、押出物データベース、またはその両方である）を必要に応じて検索および／または修正することができるようにしてもよい（例えば、患者が押出物中の用量の増加または異なる活性放出プロファイルを必要とする場合）。好適には、そのようなデータベースは、インターネットなどのネットワークを介して無線でアクセス可能であり得る。そのようなデータベースアーキテクチャは、当技術分野でよく知られている。
それに関連付けられた押出装置および／または各押出装置および／またはコンピュータは、（例えば、押出ソフトウェアによって）通信するように設定されていてもよい（好適には、関連する通信装置を介して、好適には、インターネットなどのネットワークを介して）、各押出操作（すなわち、押出装置が押出を行うたびに）の間に収集された（好適には、1または複数のローカルおよび／またはリモートコンピュータおよび／またはデータベースによって）操作データを前記データベースに送信し、前記データベース内に保存するように設定された1または複数の押出装置監視データベースと通信するように設定されていてもよい（好適には、分析し、および／または報告するように設定されていてもよい）。本明細書に記載されているように、このような操作データは、好適には、各所定の押出装置に関連するセンサ、好適には、最終的に押出された物品の品質に影響を与え得る押出装置の主要部分に関連するセンサによって得られる／配信される。操作データは、リアルタイムで、押出後に、または任意の適切な時間（例えば、作業時間中の通信ネットワークへの不必要な過負荷を避けるために夜間など）に、前記データベースに送信されてもよい。このような押出装置監視データベースは、押出装置ごとに記録を持つように編成されてもよく、好適には、前記押出装置が操作されるたびに、操作データのログを維持してもよい。好適には、操作データの各セットは、好適には、操作データのいずれかが誤動作であるとみなされる場合に、関連する利害関係者に警告を与えることができるように、所定の患者と押出物品との相互参照である。このようにして、各押出装置は、規制要件を満たすために、（リアルタイムであるか、自動的であるか、そうでないかにかかわらず）監視され、データが定期的に提出されてもよい。さらに、中央の押出装置監視データベースは、所定の押出装置の感知された誤動作に対する応答をトリガしてもよい。さらに、その性能が再検証されるまで、関連する誤動作した押出装置の使用を防止する応答がトリガされてもよい。
繰り返しになるが、1つ以上の押出装置監視データベースのいずれかは、必要に応じて関連情報の検索および／または分析を可能にするために、利害関係者がアクセス可能であり、好ましくは安全にアクセス可能である（特定のデータの機密性を維持するために）。好適には、そのようなデータベースは、インターネットなどのネットワークを介して無線でアクセス可能であってもよい。このようなデータベースアーキテクチャは、当技術分野でよく知られている。
押出可能組成物
本発明は、押出可能組成物を提供する。押出可能組成物は、本明細書で定義される押出可能組成物を作製するための方法によって得られる、得られる、または直接得られる押出可能組成物であってもよい。
本発明は、以下を含む押出可能組成物を提供する。
i. 押出可能なキャリア；および任意に
ii. 一時可塑剤である。
本発明は、以下を含む押出可能組成物を提供する。
i. 押出可能なキャリア；および
ii. 一時可塑剤である。
好適には、押出可能組成物は、一時可塑剤と押出可能なキャリアと、存在する場合には活性成分と、存在する場合には恒久可塑剤と、存在する場合には他の成分とのブレンドである。
好適には、押出可能組成物の大部分は、押出温度において溶融状態にある。溶融状態とは、押出可能組成物が押出温度で押出可能であることを意味し、押出可能組成物の全ての構成要素が溶融状態でなければならないことを意味するものではない。例えば、押出可能なキャリアと一時可塑剤との混合物は、押出温度において溶融状態にある。
一実施形態では、押出可能組成物は、自由流動性ブレンドである。有利には、自由流動性ブレンドは、剪断混合のような混合によって押出可能組成物の成分を混合することによって作製される。
一実施形態では、押出可能組成物は、押出可能な圧縮形態（または複数の押出可能な圧縮形態）、例えば錠剤（複数可）、例えばミニ錠剤（複数可）である。有利には、押出可能組成物を圧縮することにより、押出可能な圧縮形態を、押出物品を作製する工程に先立って作製することができる。例えば、押出可能な圧縮形態は、押出機の現場と同じ場所または異なる場所で事前に作製され、および／または必要とされるまでの間、一定期間保存され得る。さらに、押出可能組成物を圧縮形態で有することにより、押出可能組成物の様々な成分の経時的な物理的分離を防止することができ、それにより、押出プロセス中のばらつきを潜在的に減少させることができる。 また、押出プロセスにおいて、ミニ錠剤などの押出可能な圧縮形態を使用することは、有利には、プロセスを連続的に運転することができる（すなわち、押出可能な圧縮形態の押出機への連続的な供給を提供することによって）ことを意味し、それによって、プロセスをより多くの時間およびコスト効率的に運転することを可能にする。
好適には、各押出可能な圧縮形態は、10〜1000mg、20〜800mg、20〜500mg、40〜300mg、50〜250mg、100〜200mg、20〜80mg、30〜70mg、40〜60mg、または約50mgの重量を有する。
好適には、各押出可能な圧縮フォームは、1〜10mm、2〜8mm、4〜7mm、5〜7mm、または約6mmの直径を有する。
一実施形態では、押出可能組成物は、押出可能な流体であり、好適には押出可能な半流体、例えば溶融組成物である。好適には、押出可能な流体は、室温での流体である。好適には、押出可能な流体は、室温での流体であるか、または30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、または90℃以上の温度での流体である。好適には、押出可能組成物は、200℃、180℃、150℃、120℃または100℃以下の温度で押出され得る。好適には、押出可能組成物は、30℃以上200℃以下、好適には30℃以上150℃以下の温度で押出され得る。流体とは、押出可能組成物が前記温度で押出され得る（すなわち、好適には押出され得る粘度を有する）ことを意味すると理解される。
一実施形態では、押出可能組成物は、押出可能な要素である。好適には、押出可能要素はフィラメントである。 有利には、押出可能組成物は、押出物品を作製するためのプロセス中に第2回目に押出される前に、第1回目に押出される（フィラメントなどの押出可能な要素を形成する）ことができる。特に、3D印刷技術におけるフィラメントの使用は、例えば、溶融フィラメント製造（FFF）技術において、十分に確立されている。一時可塑剤により、押出可能な要素（例えばフィラメント）を形成するためのプロセスにおける押出温度は、一時可塑剤が存在しない場合よりも低くなるため、このプロセスは、熱的に敏感な押出可能組成物の構成要素での使用に適している。押出可能な要素から一時可塑剤を部分的にまたは完全に除去することにより、押出された物品を作製するためのプロセスでの使用に適した物理的特性を有する押出可能組成物を得ることができる。例えば、一時可塑剤は、押出可能な要素を作製するために使用される押出可能組成物のガラス転移（軟化）温度を低下させることにより、押出可能な要素の形成に使用される押出温度を低下させるために、初期に使用することができる。ガラス転移（軟化）温度が低いために、物理的特性がその後の処理に最適でない場合があり、例えば、結果として得られる押出可能な要素は、FFF 3D印刷で使用するには柔軟性が高すぎる場合がある。一時可塑剤を部分的に除去すると、押出可能な要素のガラス転移（軟化）温度が上昇し、そうすることで押出可能組成物の柔軟性が低下する。除去される（それによってガラス転移（軟化）温度を上昇させる）一時可塑剤の量は、押出可能な要素が、押出された物品から押出された物品へのプロセスで使用されるための最適な物理的特性（例えば、柔軟性）を有するように最適化することができる。
押出可能要素は、押出された物品であってもよいことは、当業者には理解されるであろう。このように、押出物品に適用可能な特徴は、押出可能要素にも適用可能であり得る。
押出可能要素を形成する工程は、押出可能要素から押出物を形成する工程よりも長い間、押出可能要素の構成要素を高温に曝す。これは、バルク材料を押出す場合、押出可能要素（例えば3D印刷）を押出す場合（例えばフィラメント）と比較して、押出機内の滞留時間が長くなるためである。有利には、一時可塑剤のレベルは、押出可能な要素および／または押出物品を作製するための押出温度を低くすることにつながる。有利には、第1の押出温度（すなわち、押出可能要素を作製するために使用される温度）が、押出可能要素から押出物品を作製するための温度よりも低い（すなわち、一時可塑剤の含有量が最も高いとき）ことが可能である（ここで、一時可塑剤は押出可能な要素の製造中、または押出た物品の押出、すなわち3Dプリントに使用するための柔軟性／脆性などの物理的特性の最適化中に、押出可能な要素から除去されたか、または部分的に除去されたものである)。したがって、熱劣化の程度は、押出可能要素の形成に使用される押出温度を低下させ、より短い滞留時間を有すること、および／または押出された物品の形成に使用される押出温度を低下させることによって、最小限に抑えることができる。
好適には、押出可能な要素は、一時可塑剤から実質的に解放されている。好適には、フィラメントは一時可塑剤から実質的に解放されている。好適には、押出可能な要素は、一時可塑剤から完全に解放されている。好適には、フィラメントは一時可塑剤から完全に自由である。
好適には、フィラメントは、0．1mm〜5mm、0．5mm〜2mm、0．5mm〜1．5mm、または0．8mm〜1．2mmの厚さ（すなわち直径または最大厚さ）を有する。特定の実施形態では、フィラメントは約1mmの厚さを有する。しかし、フィラメントの厚さは、それらが押出される押出ノズル（特に、それらのそれぞれの開口部のサイズ/直径）に合わせて調整することができる。
好適には、フィラメントは、約25cm、約20cm、約15cm、約12cm、約10cm、約8cm、約6cm、約5cm、約4cm、約2．5cm、または約1cmのハブ直径を有するスプール、好適には、ハブ直径は、フィラメントが破断および／または伸張することなくスプールの周りにコイル状に（またはスプール状に）巻かれることを可能にする。
押出可能組成物は、好適には、一時可塑剤の30重量％、25重量％、20重量％、18重量％、16重量％、14重量％、12重量％、10重量％、8重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、または1重量％以下である。好適には、押出可能組成物は、一時可塑剤の5重量％、10重量％、15重量％、または20重量％以上を含む。好適には、押出可能組成物は、一時可塑剤の1〜25％を含む。
押出可能組成物は、好適には、−50℃〜100℃、−40℃〜80℃、−40℃〜75℃、−40℃〜60℃、−40℃〜50℃、−40℃〜30℃、−20℃〜50℃、−35℃〜25℃、−30℃〜25℃、−25℃〜25℃、−20℃〜25℃、−20℃〜20℃、−20℃〜15℃、−20℃〜10℃、−20℃〜5℃、−20℃〜0℃、−20℃〜5℃、−15℃〜−5℃、−15℃〜−10℃、または−12℃〜−8℃のガラス転移（軟化）温度（Tg）を有する。好適には、押出可能組成物は、約−15℃または約−10℃のガラス転移温度を有する。好適には、押出可能組成物は、70℃、60℃、50℃、40℃、30℃、20℃、10℃、5℃、0℃、−5℃、−10℃、−15℃、または−20℃のガラス転移（軟化）温度（Tg）を有する。
好適には、押出可能組成物は、押出物を作製するために使用される押出温度が最小になるような適切な割合および種類の成分で判断して調整される。
好適には、押出可能なキャリア、一時可塑剤、および存在する場合には恒久的可塑剤は、押出可能組成物の溶融可能な構成要素の一部または全部を形成する。押出可能組成物は、ノズルの閉塞を緩和するために、非溶融性成分をさらに含んでいてもよい。好適には、「溶融可能な」成分は、前記押出可能組成物を処理するように設定された任意の押出装置のノズル（例えば、3D印刷機）の所定の動作温度で溶融する（またはそれによって軟化するためのガラス転移を受ける）成分であり、一方、「非溶融可能な」成分は、好適には、同じ温度で溶融しない（またはガラス転移を受ける）成分である。好適には、「溶融可能な」構成要素は、集合的に溶融するか、またはガラス転移を受ける構成要素の混合物-例えば、押出可能なキャリアおよび一時可塑剤-である。しかしながら、「非溶融可能な」構成要素は、異なる融点またはガラス転移温度を有する個々の構成要素である可能性が高い。好適には、溶融可能な成分は、220℃、150℃、100℃、80℃、または60℃以下の融点（またはTg）を有する。好適には、溶融可能な成分は、20℃以上、好適には30℃以上の融点（またはTg−すなわち、少なくとも1つのTg）を有する。好適には、溶融可能な成分は、20℃〜220℃、30℃〜200℃、30℃〜150℃、30℃〜65℃、または30℃〜35℃の融点（またはTg-すなわち少なくとも1つのTg）を有する。好適には、非溶融性成分は、150℃以上、200℃以上、500℃以上、または1000℃以上の融点（またはTg）を有する。
溶融可能な成分は、好適には、活性成分の融点よりも低いガラス転移温度を有し、好適には、少なくとも20℃低い温度、少なくとも40℃低い温度、または少なくとも50℃低い温度を有する。
上で説明したように、「溶融可能な」成分および「非溶融可能な」成分への言及は、それぞれ「軟化可能な」成分および「非軟化可能な」成分を包含し、ここでは、特定の温度で「溶融」する代わりに、成分は「軟化」し、それにより、当該温度での押出成形を可能にする。このように、この文脈での融点への言及は、追加的に、または代替的に、ガラス転移温度に関連することができる。このようなガラス転移は、特に熱可塑性コンポーネントに適用可能である。このように、「溶融可能な」コンポーネントは、好適には、ガラス転移温度（熱可塑性コンポーネントが溶融するのではなく軟化する温度）が、前記コンポーネントが露出している温度（例えば、押出成形中）よりも低い熱可塑性コンポーネントであってもよい。
本明細書に記載される様々な成分の各々は、好適には、溶融可能な成分または非溶融可能な成分（両方ではない）のいずれかである。例えば、押出可能なキャリアと一時可塑剤との混合物は、好適には溶融可能な成分であり、押出中に溶融またはガラス転移を受けるように選択される。対照的に、充填剤（例えば、三塩基性リン酸カルシウム、タルクなど）は、好適には非溶融性成分であり、押出中に固体のままであるように好適に選択される。種々の成分の対照的な溶融／ガラス転移特性にかかわらず、好適には、押出可能組成物（例えばフィラメント）自体が、特徴的なガラス転移温度を有する。好適には、この特徴的なガラス転移温度は、本明細書および他の場所に記載されている周知の技術を用いて測定可能であり、成分の組み合わせの結果である。溶融可：溶融不可成分の様々な濃度（wt％）比は、3D印刷などの押出成形のための実行可能な押出可能組成物を可能にしてもよい。好適には、溶融可能成分：非溶融可能成分の比率は、1：10と10：1の間、より好適には3：7と7：3の間、より好適には4：6と6：4の間であり、ここで、好適には、溶融可能成分は、集合的に関連するすべての溶融可能成分（例えば、押出可能なキャリア、一時可塑剤、恒久可塑剤など）を含み、非溶融可能成分は、集合的に関連するすべての非溶融可能成分（例えば、充填剤、潤滑剤など）を含む。
押出可能組成物（例えば、押出可能な要素）は、押出装置内の対応する押出ノズルに（一貫した速度で）実行可能に供給され、それを通過することを可能にするために、好適には十分に剛性がある。押出可能組成物は、印刷中に押出可能組成物（例えば、押出可能な要素）が引き伸ばされることを避けるために、適切に十分に剛性がある。しかしながら、押出可能組成物（例えば、押出可能な要素）は、フィラメントを押出すのに必要なノズル操作温度が成分の内容物を劣化させる（例えば、1wt％以上の組成物の変化を引き起こす）ほど、好適にはそれほど硬くない。
一実施形態では、押出可能組成物、例えばフィラメントのような押出可能な要素は、押出装置内の対応する押出ノズルから（一貫した速度で）押出されることを可能にするために、好適には十分に可撓性および／または軟質である。一実施形態では、押出可能な要素は、押出可能組成物、例えばフィラメントのような押出可能な要素が、フィラメントスプールの周りで実行可能にスプール／コイル化されることを可能にするために、好適には十分に可撓性および／または軟質である。
一般に、押出可能組成物（すなわち、フィラメントのような押出可能な要素）が高すぎるガラス転移温度（Tg）を有する場合、押出機が扱うには（すなわち、フィラメントを破断させることなく）脆すぎて（例えば、フィラメントスプールにコイルするには）、および／または押出物品を作製する工程中に押出可能組成物内の成分の劣化が生じる可能性があるほど高い押出ノズルの動作温度を必要とする可能性がある。逆に、押出可能組成物が低すぎるガラス転移温度を有する場合、押出可能組成物（すなわち、フィラメント）は、押出機が扱うには柔らかすぎるおよび／または柔軟性があり、一貫した押出のためには歪みすぎて、押出物品を作製する工程中に、形態制御が悪く、支離滅裂な押出物品が得られる可能性がある。押出可能組成物（例えばフィラメント）は、好適には、あまりにも脆く（印刷／スプール中に破断可能である）、かつあまりにも柔軟ではない（押出装置を介したその実行可能な搬送を妨げる）。押出可能組成物の寸法（例えば、フィラメントの太さ）は、最適な構造を得るために、本開示で教示されている原理を用いて、慎重に変更することができる。
好適には、押出可能組成物は、少なくとも1つの活性成分を含み、好適には、本明細書で定義されるような、製薬学的、栄養学的、または食品サプリメントの活性成分である。最も好適には、少なくとも1つの活性成分は、薬学的に活性な成分である。
好適には、押出可能組成物は、本明細書で定義されるような恒久可塑剤を含む。
好適には、押出可能組成物は、本明細書で定義されるように、1つ以上の他の成分を含む。
押出可能組成物の好ましい特徴の多くは、本明細書の他の箇所に記載されている。例えば、押出可能組成物を製造する方法に関連して記載された特徴は、押出可能組成物自体の特徴（例えば、フィラメント径）を好適に反映してもよい。
押出物品
本発明は、押出物品を提供する。押出物品は、本明細書で定義される押出物品を作製するための方法によって得られる、得られる、または直接得られる押出物品であってもよい。
押出物品は、好適には押出可能組成物から形成され、したがって、押出物品は、好適には押出可能組成物であるか、または押出可能組成物を含む。このように、押出可能組成物に関連する本明細書の任意の定義は、それ自体が押出物品にも同様に適用可能である。
本発明は、押出可能なキャリアと一時可塑剤とを含む押出物品を提供するものである。
最も好適には、押出物品の組成物は、押出可能組成物よりも低い量の一時可塑剤（実質的に遊離しているものおよび完全に遊離しているものを含む）を含む。一実施形態では、押出物品は、一時可塑剤の低レベル、例えば、30重量％、20重量％、10重量％、8重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％、0．5重量％、0．2重量％、または0．1重量％以下の量を含む、低レベルの一時可塑剤を含む。好適には、押出物品は、一時可塑剤を実質的に含まないか、または一時可塑剤を完全に含まない。好適には、押し出された物品は、一時可塑剤の0〜30％を含む。好適には、押出された物品は、前記物品を作製するために使用される押出可能組成物よりも、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、または98％少ない一時可塑剤を有する。
本発明の押出物品は、一般に、化学的および／または顕微鏡分析によって識別可能であり、それによって、押出物品が押出されたかどうか、例えば3D印刷されたかどうか、例えば、押出可能組成物を層ごとに押出すことによって、好適には明らかになるであろう。好適には、押出された物品は、複数の層を含む。好適には、各層は、10〜1000μm、20〜800μm、30〜500μm、40〜300μm、50〜200μm、100〜200μm、125〜200μm、140〜190μm、155〜175μm、250〜350μm、または750〜850μmの厚さを有する。 約166μm、約300μm、または約800μmの厚さを有する。好適には、押出物品の各層は、同じ厚さを有することができ、または各層は、異なる厚さを有することができる。好適には、層間に隙間がない。
本発明の押出物は、経口投与に好適である。そのような押出物の例は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、ビーズおよびマイクロカプセルである。最も好適には、押出された物品は、錠剤またはインプラントであり、最も好適には、医薬用錠剤または医療用インプラント（例えば、活性成分の持続的および／または制御された放出を可能にするインプラント）である。
本発明の押出物品は、活性成分の種類／性質、押出物品内の活性成分の用量（押出物品当たりの絶対用量であっても、押出物品との活性成分の濃度であってもよい）の点で有利にカスタマイズ可能である。押出物の質量／体積（これは、典型的には、押出物内の活性成分の濃度を変化させることなく、活性成分の絶対量を変化させるように適応可能である）、活性成分放出プロファイル（これは、適切な賦形剤の賢明な使用および／または配分によって変化させることができる）、または形態および外観（特定の患者のための医療コンプライアンスを助けることができるような、新規性のある形態、色、およびパターンを含む）などが挙げられる。
好適には、押し出された物品はフィラメントである。
好適には、押出された物品は、医薬品、栄養補助食品、または食品補助食品の固体投与形態、例えば錠剤である。好適には、押し出された物品は、医薬品の固体投与形態、例えば錠剤である。好適には、押出された物品は、即時放出性の投与形態、遅延放出性の投与形態（例えば、腸内コーティングまたはシェルを有する）、または徐放性の投与形態である。
好適には、押し出された物品は、固体経口投与形態であり、最も好適には、即時放出固体投与形態である。
即時放出性固体投与形態は、好適には、45分間の期間内に活性成分の少なくとも75％を放出し、好適には、30分間の期間内に活性成分の少なくとも85％を放出し、好適には、15分間の期間内に活性成分の少なくとも85％を放出してもよい。当業者は、欧州薬局方8．0．フランス、ストラスブール；Council of Europe; European Directorate for the Quality of Medicine; 2014を参照してもよい。
押出物品の最長寸法（例えば、X方向、Y方向またはZ方向のいずれか）（Dmax）は、好適には、3mm、5mm、8mm、10mmまたは12mm以上である。押出物品の最長寸法は、好適には、30mm、25mm、20mm、または15mm以下である。
押出物品の最短寸法（すなわち、必ずしも最も薄い部分ではなく、最も薄い寸法の最大長さ、またはX、Y、またはZの最短寸法）Dminは、好適には、0．1mm、0．5mm、1mm、3mm、5mm、8mm、10mm、または12mm以上である。好適には、押出物品の最短寸法は、30mm、25mm、20mm、15mm、10mm、8mm、5mm、または2mm以下である。好適には、押出物品の最短寸法（Dmin）は、0．1〜30mmである。
押出物の体積は、好適には、3mm3、5mm3、10mm3、50mm3、100mm3、または200mm3以上である。押出物品の体積は、好適には、500mm3、300mm3、250mm3、150mm3、または50mm3以下である。好適には、押出された物品の体積は、3〜500mm3である。
好適には、押出物品は、1mg以上、好適には5mg、10mg、50mg、または80mg以上の重量を有する。好適には、押出物は、1000mg以下、好適には500mg以下、250mg以下、または100mg以下の重量を有する。好適には、押出物は、1〜1000mgの重量を有する。
好適には、押し出された物品は、医薬品、栄養補助食品、または食品補助食品の固形剤形である。好適には、押し出された物品は、少なくとも1つの活性成分を含み、好適には、本明細書で定義されているように、製薬学的、栄養補助食品学的、または食品補助食品の活性成分である。最も好適には、少なくとも1つの活性成分は、薬学的に有効な成分である。
好適には、押出物品は、本明細書で定義されているような恒久可塑剤を含む。
好適には、押出物品は、本明細書で定義されるように、1つ以上の他の構成要素を含む。
押出物品の好ましい特徴の多くは、本明細書の他の箇所に記載されている。例えば、押出物品を製造する方法に関連して記載された特徴は、押出物品自体の特徴（例えば、層の高さ）を好適に反映してもよい。好適には、押出物品は、その形成に使用される押出可能組成物（複数可）によって提供される成分を含み、関連する押出可能組成物を含むと考えられてもよい。
押出可能組成物および押出物品の構成要素
以下に記載される構成要素は、本明細書に記載される方法、装置、パッケージ、およびアプリケーションに適用される。
押出可能なキャリア
押出可能なキャリアは、好適には、3D印刷などの押出に使用するのに適した押出可能な材料であり、特に、FFF3D印刷のためのフィラメント内の印刷可能な（および好適には溶融可能／軟化可能な）キャリア成分として適している。好適には、任意の適切なポリマー（複数可）を使用することができる。
押出可能なキャリアは、好適には、300mPa．s、200mPa．s、100mPas、80mPa．s、65mPa．s、50mPa．s、30mPa．s、または10mPa．s以下の粘度を有するポリマー（好適にはカチオン性ポリマーまたは中性ポリマーまたはコポリマー）から選択されるが、好適には、少なくとも1mPa．sの粘度を有する。好適には、ポリマーは1〜300mPa．sの粘度を有する。
押出可能なキャリア（複数可）は、好適には、少なくとも2，000g／mol、5，000g／mol、10，000g／mol、15，000g／mol、20，000g／mol、35，000g／mol、45，000g／mol、または100，000g／molの分子量を有する1種または化合物を有するか、またはそれらを含む。好適には、分子量は、2，000〜500，000g／mol、または2，000〜100，000g／molである。好適には、分子量は、g／molで記述される。好適には、分子量は、特にそれらがポリマーを指す場合には、平均分子量である。
押出可能なキャリアは、好適には、以下の表に示すように、USPの標準的な定義（およびUSPで定義された標準的な試験）に従って、ある程度可溶性、わずかに溶ける、非常にわずかに溶ける、実質的に不溶性、または不溶性の1つまたは複数の化合物を含むか。
Figure 2021535199
好適には、押出可能なキャリア（複数可）は、上記の表に従った標準的なUSPの定義に従って、非常にわずかに可溶性、実質的に不溶性、または不溶性である1つまたは複数の化合物を含む。好適には、押出可能なキャリア（複数可）は、好適には、上記の表の通りの標準的なUSPの定義に従って、実質的に不溶性である、または不溶性である1つまたは複数の化合物を含む。
押出可能なキャリア自体は、好適には140〜250℃、好適には160〜250℃、または170〜230℃の融点を有する。
押出可能なキャリアの融点（またはガラス転移温度）は、好適には、活性成分よりも小さく、好適には少なくとも20℃、40℃、または50℃である。押出可能なキャリアは、好適には、140℃〜250℃、150℃〜200℃、または155℃〜175℃の融点を有する。
押出可能なキャリア自体は、好適には、0℃以上、10℃以上、20℃以上、25℃以上、40℃以上、50℃以上、60℃以上、70℃以上、80℃以上、90℃以上、100℃以上、120℃以上、140℃以上、160℃以上、180℃以上、または200℃以上のガラス転移温度を有する。押出可能なキャリア自体は、好適には0℃〜250℃、好適には0℃〜200℃のガラス転移温度を有する。いくつかの実施形態では、観察される軟化は依然として生じ得るが、押出可能なキャリアは、そのようなガラス転移温度を有していない。
押出可能なキャリアは、好適には、活性成分の融点より低いガラス転移温度を有し、好適には、少なくとも20℃低い温度、少なくとも40℃低い温度、または少なくとも50℃低い温度を有する。
好適には、押出可能なキャリアは、0．1〜1cal／g℃の比熱を有し、最も好適には0．3〜0．5の比熱を有する。
押出可能なキャリアは、好適には1．1〜1．6g／mL、最も好適には1．2〜1．4の密度を有する。
任意の好適な押出可能なキャリアを使用することができる。医薬品の文脈では、押出可能なキャリアは、錠剤およびカプセルのような固形剤形の配合において慣用的に使用される。
押出可能なキャリア（複数可）、特に即時放出性固体投与形態が望まれる場合、好適には、少なくとも1mPa・sの粘度を有するが、50mPa・s以下、好適には30mPa・s以下、好適には10mPa・s以下の粘度を有するキャリア（好適にはカチオン性ポリマーまたは中性ポリマーまたはコポリマー）から選択される−好適には1〜50mPa・sの粘度、好適には1〜25mPa・sの粘度、好適には2〜8mPa・sの間の粘度を有する。押出可能なキャリア（複数可）は、特に即時放出性の固体投与形態が望まれる場合には、好適には、少なくとも20，0000g／mol、好適には少なくとも35，000、好適には少なくとも45，000、ただし好適には1，000，000g／mol未満、好適には100，000g／mol未満、−好適には分子量が20，000〜1，000，000g／mol、好適には35，000〜65，000g／molの分子量を有するキャリアから選択される。押出可能なキャリアは、特に即時放出の固形剤形が望まれる場合には、好適には、大きくとも100℃のガラス転移温度（Tg）を有するキャリアから選択され、好適には、大きくとも80℃のガラス転移温度を有し、好適には、大きくとも50℃のガラス転移温度を有し、好適には、少なくとも−10℃のガラス転移温度を有し、好適には、少なくとも35℃のガラス転移温度を有し、好適には、−10℃〜100℃のTgを有し、好適には、30℃〜60℃のTgを有している。いくつかの実施形態では、観察された軟化は依然として起こり得るが、押出可能なキャリア（複数可）は、そのようなガラス転移温度を有していない場合がある。押出可能なキャリア（複数可）は、特に即時放出性の固体投与形態が望まれる場合には、好適には、（任意にアルキル−、好適にはメチル−またはエチル−）アクリレート、メタクリレートおよび／またはエタクリレートコポリマー（好適にはアミン含有モノマー単位を含む）であり、好適には2〜8mPa．の粘度を有し、好適には35，000〜65，000g／molの分子量を有し、および／または好適には30〜60℃のTgを有するものである。特定の実施形態では、関連するコポリマーは、好適には、ポリ（ブチルメタクリレート−コ−（2−デメチルアミノエチル）メタクリレート−コ−メチルメタクリレート）であり、好適には、1：2：1のそれぞれのモノマーのモル比（モル比の各モル値に対して±5％）である。押出可能なキャリアは、好適にはEudragit Eである。
押出可能なキャリア（複数可）、特に徐放性固体投与形態が所望される場合、好適には、少なくとも1mPa・sの粘度を有するが、30mPa・s、20mPa・s、または16mPa・s以下の粘度を有するキャリアから選択され、好適には、1〜30mPa・s、好適には1〜15mPa・sの粘度を有する。押出可能なキャリア（複数可）は、特に徐放性固体投与形態が望まれる場合、好適には、少なくとも10，000g／mol、250000g／mol、または30，000g／molの分子量を有するキャリアから選択されるが、好適には100，000g／mol未満、より好適には40，000g／mol未満−好適には10，000〜100，000g／molの分子量、好適には29，000〜35，000g／molの分子量を有するキャリアから選択される。押出可能なキャリアは、特に徐放性固体投与形態が望まれる場合には、好適には、高くとも100℃、好適には高くとも80℃、好適には高くとも70℃、しかし、好適には少なくとも40℃、より好適には少なくとも50℃、−好適には50℃〜100℃のTg、好適には55℃〜70℃のガラス転移温度（Tg）を有するキャリアから選択される。いくつかの実施形態では、観察される軟化は依然として発生してもよいが、押出可能なキャリア（複数可）は、そのようなガラス転移温度を有していない場合がある。押出可能なキャリアは、特に徐放性固体投与形態が望まれる場合には、好適には、（任意にアルキル−、好適にはメチル−またはエチル−）アクリレート、メタクリレートおよび／またはエタクリレートコポリマー（好適にはアミン含有モノマー単位を含む）であり、好適には1〜15mPa．の粘度を有し、好適には29，000〜35，000g／molの分子量を有し、および／または好適には55〜70℃のTgを有している。特定の実施形態では、関連するコポリマーは、好適には、ポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）であり、好適には、1：2：0．2（その比率の各モル値に対して±5％）のそれぞれのモノマーモル比である。押出可能なキャリアは、好適にはEudragit RLである。
押出可能なキャリア（複数可）、特に遅延放出固体投与形態が望まれる場合、好適には、少なくとも20 mPa.s、好適には少なくとも40 mPa.s、好適には少なくとも50 mPa.sの粘度を有するキャリアから選択されるが、好適には300 mPa.s以下、好適には210 mPa.s以下の粘度を有する-好適には20〜300 mPa.s、好適には40〜210 mPa.sの粘度を有するキャリアから選択される。押出可能なキャリア（複数可）は、特に遅延放出性固体投与形態が望まれる場合、好適には、少なくとも10,000 g/mol、好適には少なくとも15,000、しかし好適には400,000 g/mol未満の分子量を有するキャリアから選択される-特定の実施形態では、分子量は10,000から400,000 g/molの間であり、好適には10,000から25,000 g/molの間であり、一方、他の実施形態では、分子量は100,000から350,000 g/molの間である。押出可能なキャリアは、特に遅延放出固体投与形態が望まれる場合には、好適には、少なくとも80℃、好適には少なくとも90℃、好適には少なくとも100℃、しかし、好適には高くとも200℃、好適には高くとも160℃、好適には50℃〜200℃の、好適には90℃〜160℃のガラス転移温度(Tg)を有するキャリアから選択される。いくつかの実施形態では、観察される軟化は依然として起こり得るが、活性成分キャリア（複数可）は、そのようなガラス転移温度を有していない場合がある。押出可能なキャリア（複数可）は、特に遅延放出固体投与形態が望まれる場合には、好適には、以下の中から選択される。
任意にアルキル-、好適にはメチル-またはエチル-）アクリレート、メタクリレートおよび／またはエタクリレートポリマーまたはコポリマー（好適にはアミン含有モノマー単位を含まない）であり、好適には90から210mPa．sの間の粘度を有し、好適には100，000から350，000g／molの間の分子量を有し、および／または好適には90から140℃の間のガラス転移温度を有し；ここで、関連するポリマーまたはコポリマーは、好適には次のものから選択される：ポリ（メタクリル酸-コ-エチルアクリレート）、好適にはそれぞれのモノマーのモル比が1：1（比率の各モル値に対して±5％）；ポリ（メタクリル酸-コ-メチルメタクリレート）、好適には1：1（比率の各モル値に対して±5％）のそれぞれのモノマー性モル比で；ポリ（メタクリル酸-コ-メチルメタクリレート）、好適には1：2（比率の各モル値に対して±5％）のそれぞれのモノマー性モル比で；または
セルロースまたはセルロース誘導体、好適にはヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）誘導体、最も好適にはヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）アセテートコハク酸塩（HPMCAS）であり、好適には分子量が10，000〜25，000g／molであり、および／または好適にはガラス転移温度が100〜145℃（または好適には100〜165℃）であり；ここで、当該HPMCASは、好適にはAqoat LG、Aqoat MG、および／またはAqoat HGから選択されている。好適には、HPMC誘導体は、しかしながら、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP）、例えばHP-50、HP-55およびHP-55Sグレードのような、それらのグレードを含むこともできる。
原則として、（任意にアルキル-、好ましくはメチル-またはエチル-）アクリレート、メタクリレートおよび／またはエタクリレートコポリマー（好ましくはアミン含有モノマー単位を含む）から選択される1種以上を含む、任意の好適に押出可能なキャリアを使用することができる。任意にアルキル-、好適にはメチル-またはエチル-）アクリレート、メタクリレートおよび／またはエタクリレートポリマーまたはコポリマー（好適には任意のアミン含有モノマー単位を含まない）；セルロースまたはセルロース誘導体；ポリビニルアルコール（PVA）；ポリ乳酸-コ-グリコール酸（PLGA）；および／または任意の好適な薬学的に許容されるキャリア。
任意にアルキル-、好適にはメチル-またはエチル-）アクリレート、メタクリレートおよび／またはエタクリレートポリマーまたはコポリマーは、活性成分の高負荷を支持するのに特に有利である。
好適には、押出可能なキャリアは、Eudragit E、Eudragit NE、HPC SSL、Eudragit RS、Eudragit RL、HPC SL、HPC M、HPC H、Eudragit L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100、Aqoat LG、Aqoat MG、Aqoat HG、および／またはポリビニルアルコール（PVA）、または前記の任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、特に、活性成分が標的可溶化媒体（例えば、体内）への溶解性が限られている場合、ポリビニルピロリドンポリマーまたはポリビニルピロリドン由来ポリマーのような押出可能なキャリアが採用されてもよい。このようなポリマーは、そうでなければ限られた溶解性を示す可能性のある活性成分の溶解を促進することができる。特定の実施形態では、PVP K29-32（ポビドン）が使用されてもよい。存在する場合、好適には、PVPまたはPVPベースのキャリアは、20〜80wt％の濃度で、好適には40〜60wt％の濃度で、好適には45〜55wt％の濃度で（例えば、押出可能組成物中に）存在する。PVPおよびPVPベースのキャリアポリマーは、1つまたは複数のフィラー（複数可）と一緒に、および任意で可塑剤（複数可）のような他の成分と一緒に使用されてもよい。異なるPVPまたはPVPベースのキャリアの混合物もまた、または代替的に使用されてもよい（例えば、異なる分子量のPVP）。
いくつかの実施形態では、ポリアルキレングリコールまたはポリアルキレングリコール-由来のポリマーが、押出可能なキャリアとして採用されてもよい。特定の実施形態では、ポリアルキレングリコールまたはポリアルキレングリコール由来のキャリアポリマーは、ポリエチレングリコール（PEG）またはポリエチレングリコール-由来のキャリアポリマーである。好適には、PEGまたはPEG由来のキャリアポリマーがどこに展開されていても、PEGまたはPEG由来のキャリアポリマーの少なくとも一部は、少なくとも100，000好適には多くとも1，000，0000、好適には100，0000〜1,000，0000の分子量を有する。しかしながら、異なるポリアルキレングリコールおよびポリアルキレングリコール由来のポリマー（例えば、PEGまたはPEGベースのキャリアポリマー）の混合物を、フィラメントおよび／または対応する剤形内に組み込んでもよい。例えば、高分子量PEGは、特性の最適なバランスを達成するために、比較的低分子量のPEGと一緒に使用されてもよい。より高い分子量のPEGおよびPEGベースのポリマー（例えば、Mw≧80，0000）は、キャリア分子として機能し得、一方、より低い分子量のPEGおよびPEGベースのポリマー（例えば、Mw200〜20000）は、可塑剤および／または溶解性増強剤として機能し得る。低分子量PEGの割合を増加させることは、得られるフィラメントのTgを低下させる可能性がある。さらに、低分子量PEGの割合を増加させることは、薬物放出の促進にも有利である。好適には、任意のPEGまたはPEGベースのキャリアポリマーが、1種または複数のフィラーと一緒に使用されるが、そのようなポリマーは、非溶融成分の有無にかかわらず使用することができる。
好適には、押出可能なキャリアは、薬剤学的に許容されるポリマー（またはGRAS承認ポリマー）である。押出可能なキャリアは、1つ以上の熱可塑性プラスチックを含むことができる。押出可能なキャリアは、以下を含む群から選択される1つ以上の薬学的に許容されるポリマーからなっていてもよい。任意にアルキル-）アクリレート、メタクリレートまたはエタクリレートポリマーまたはコポリマー、任意にアミン含有モノマー単位を含むポリマーまたはコポリマー、シリコーン、ポリウレタン、ポリオレフィン（例えば、ポリスチレン）、ポリアルキレンを含む群から選択される1種以上の薬学的に許容されるポリマーからなっていてもよい。ポリスチレン）、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレングリコール由来のポリマーまたはコポリマー、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン由来のポリマーまたはコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリアミド、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ABS）、ポリ乳酸（PLA）、ポリグリコライド、ナイロン、および／またはコポリマーまたはそれらの混合物を含む。 リストは、決して網羅的ではない。好適には、押出可能なキャリアはポリビニルアルコールである。
好適には、本発明の押出可能組成物は、押出可能なキャリアの10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、または80重量％以上を含む。 好適には、押出可能組成物は、押出可能なキャリアの99重量％、95重量％、90重量％、80重量％、または60重量％以下を含む。好適には、押出可能組成物は、押出可能なキャリアの10重量％以上95重量％以下を含む。
好適には、本発明の押出物品は、押出可能なキャリアの10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、または80重量％以上を含む。好適には、本発明の押出物品は、押出可能なキャリアの99重量％、95重量％、90重量％、80重量％、または60重量％以下を含む。 好適には、押出された物品は、押出可能なキャリアの10重量％以上95重量％以下を含む。
つ以上の押出可能なキャリア（任意に本明細書で定義される）を使用してもよい。
一時可塑剤
一時可塑剤は、押出可能組成物のガラス転移（または軟化）温度を低下させる（すなわち、押出物品および／または押出可能な要素を形成するのに必要な押出温度を低下させる）ことにより、押出可能組成物をより低い温度で押出することを可能にする。有利には、これにより、熱に敏感な成分および／または成分を、押出可能組成物および／または押出可能な物品中で使用することができる。例えば、熱に敏感な活性成分が挙げられる。さらに、これにより、例えば、押出可能なキャリアに対して低い融点を有する、低い融点を有する活性成分および／または他の成分を使用することができる。
好適には、一時可塑剤は、押出された物品および／または押出可能な要素の物理的特性が変化し、例えば、押出された物品および／または押出可能な要素のガラス転移温度が低下するなどの結果をもたらし得る。これは、押出された物品および／または押出可能な要素の物理的特性が、その後の取り扱いに最適ではなくなることがあり、例えば、押出された物品および／または押出可能な要素のガラス転移温度が低すぎると、押出物品および／または押出可能な要素は、非常に柔軟性を有することができる。有利には、一時可塑剤は、押出物品および／または押出可能要素を作製するための方法の間、例えば押出中または押出後に、除去されるか、または部分的に除去されてもよい。これは、一時可塑剤の除去量に応じて、押出物品および／または押出可能要素の物理的特性が変化し、例えば、押出物品および／または押出可能要素のガラス転移温度が上昇し、それによって押出物品および／または押出可能要素の柔軟性が低下する結果となり得る。したがって、押出可能要素および／または押出物品の物理的特性は、それらに含まれる一時可塑剤のレベルを変化させることによって制御することができる。
好適には、一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には標準的な周囲圧力、例えば100kPaにおいて）で気化されることができる気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）である。好適には、気化可能な物質または各気化可能な物質は液体であり、好適には溶媒または水である。好適には、溶媒は、製薬学的に、栄養学的に、または食品サプリメントの許容可能な等級の溶媒である。好適には、一時的可塑剤は、150℃以下、例えば140℃以下、130℃以下、120℃以下、110℃以下、105℃以下、または100℃以下（好適には、標準的な周囲圧力、例えば100kPaで）の沸点を有する。 好適には、一時可塑剤は、25℃以上150℃以下（好適には、標準的な周囲圧力、例えば100kPaで）の沸点を有する。一実施形態では、一時的可塑剤は、薬学的に許容されるグレードの溶媒または水（例えば、蒸留水）である。好適には、薬剤学的に許容可能なグレードの溶媒は、ICHクラス3の溶媒である（International Council for Harmonisation of Technical Requirements of Pharmaceuticals for Human Use, ICH Harmonised Guideline; Impurities.残留溶媒のガイドラインQ3C(R6)）である。) 好適には、一時可塑剤はエタノールである。好適には、一時可塑剤は水である。
押出可能組成物および／または押出物品の他の成分は、一時可塑剤の残留レベル、例えば、押出可能なキャリア中の残留水を含んでもよい。押出可能組成物および押出物品中に存在する一時可塑剤の本明細書で定義される量は、存在する他の成分からの寄与を含んでいてもよいことが理解される。
好適には、押出可能組成物は、0．1％、0．2％、0．5％、0．8％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、15％、18％、20％、25％または30％以上の重量で一時可塑剤を含む。好適には、押出可能組成物は、50％以下、40％以下、30％以下、20％以下、15％以下、10％以下、5％以下、4％以下、3％以下、または2％以下の重量で一時可塑剤を含む。好適には、押出可能組成物は、0．1〜50％の一時可塑剤を含む。
好適には、押出物品は、0．1％、0．2％、0．5％、0．8％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、または30％以上の重量で一時可塑剤を含む。好適には、押出物品は、50％以下、40％以下、30％以下、20％以下、15％以下、10％以下、5％以下、4％以下、3％以下、または2％以下の重量で一時可塑剤を含む。好適には、押出物品は、0．1〜50％の一時可塑剤を含む。
好適には、押出物品は、押出物品を作製するために使用される押出可能組成物よりも低いレベルの一時可塑剤を有し、好適には、10％、20％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、または99％の低いレベルの一時可塑剤を有する。
つ以上の一時可塑剤（任意に本明細書で定義される）を使用してもよい。
特定の実施形態では、押出可能組成物は、3D印刷可能なフィラメントなどの押出可能な要素を形成するために使用されてもよい。そのような押出可能な要素の組成物は、押出可能組成物に関連して本明細書に記載されたものに適合してもよいが、いくつかの実施形態では、そのような押出可能な要素は、押出可能な要素を製造するために使用される押出可能組成物よりも低い濃度の一時可塑剤を含んでもよく、いくつかの実施形態では、一時可塑剤を実質的に含まないか、または含まないものであってもよい。好適には、押出可能要素は、例えば、押出可能要素を作製するために使用される前駆体押出可能組成物中に一時可塑剤が存在していなかった場合には、そうしなければならなかったであろう温度よりも低い温度で形成されることによって、依然として本発明の利点を享受する。
パーマネント可塑剤
一実施形態では、押出可能組成物および／または押出物品は、恒久可塑剤をさらに含む。恒久可塑剤は、押出物品および／または押出可能組成物を作製する製造工程中に除去されない可塑剤である。恒久可塑剤は、押出可能組成物のガラス転移（または軟化）温度を 低下させ、その結果、押出物品の形成または押出可能な要素の形成に使用される押出温度を低下させる。恒久可塑剤と一時可塑剤の両方を使用すると、どちらか一方だけを使用する場合に比べて、さらに低い押出温度を利用することができる。これらの実施例では、本発明の押出可能組成物および押出物品は、特に熱に敏感な活性成分などの他の成分と組み合わせて使用することができる。
好適には、恒久可塑剤は、製薬学的に許容される可塑剤である。多くの製薬学的に許容される可塑剤は、製薬学的に押出された物品（すなわち、固形剤形）の形成に使用するために、当技術分野で知られている。
好適には、恒久可塑剤の融点は、押出可能なキャリアの融点よりも低い。 好適には、恒久可塑剤の融点は、140℃以下、好適には130℃以下、120℃以下、110℃以下、または100℃以下である。好適には、恒久可塑剤の融点は、0℃以上140℃以下、好適には50℃以上140℃以下である。
好適には、恒久可塑剤は、押出可能なキャリアのガラス転移（軟化）温度よりも低いガラス転移（軟化）温度を有する。好適には、恒久可塑剤のガラス転移（軟化）温度は、100℃以下、90℃以下、80℃以下、70℃以下、60℃以下、50℃以下、40℃以下、30℃以下、20℃以下、10℃以下、0℃以下、または−10℃以下である。好適には、恒久可塑剤のガラス転移（軟化）温度は−10〜100℃である。
好適には、恒久可塑剤は、製薬学的に、栄養学的に、または食品サプリメントの許容されるグレードの賦形剤である。
好適には、恒久可塑剤は、トリエチルクエン酸（TEC）、グリセロール、ヒマシ油、オレイン酸、グリセロール、トリアセチン、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコール、例えば、PEG400）、およびHOCH2（CHOH）nCH2OHの一般式を有する糖アルコールのうちの1以上から選択され、ここでnは2〜12である。好適には、糖アルコールは、エチレングリコール、グリセロール、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、フシトール、イディトール、イノシトール、ボレミトール、イソマルト、マルチトール、およびマルトトリトールから選択される。好適には、恒久可塑剤はソルビトールまたはトリエチルクエン酸塩である。
特定の恒久可塑剤は、特定の押出可能なキャリア、一時可塑剤、存在する場合には活性成分、および存在する場合には他の成分に応じて、他のものよりも適切であり得る。
好適には、押出可能組成物および／または押出物品は、少なくとも1重量％の2％、4％、5％、8％、または10％の重量で恒久可塑剤を含む。好適には、押出可能組成物および／または押出物は、押出可能組成物および／または押出物の総重量のうち、恒久可塑剤の1重量％〜50重量％、好適には1重量％〜25重量％、好適には1重量％〜10重量％を含む。
1超の恒久可塑剤（任意に本明細書で定義される）を使用してもよい。
活性成分
少なくとも1つの活性成分は、好適には、医薬上許容される薬物物質（これは、任意の好適な医薬化合物または薬学的に許容される塩、溶媒和物（水和物を含む）、プロドラッグ、またはそれらの多形であってもよい）である。このように、押出可能組成物内の任意の押出可能なキャリア、一時可塑剤、恒久的可塑剤、および／または他の成分は、好適には、薬学的に許容される押出可能なキャリア、一時可塑剤、恒久的可塑剤、および／または他の成分である。
少なくとも1つの活性成分は、好適には、活性成分が承認された医薬品中に存在するのと同じ形態（および実質的に同じ純度を有する）である。
特定の実施形態では、少なくとも1つの活性成分は、溶解度に関する標準的なUSP（United States Pharmacopeia）の定義に従って、非常に可溶性、自由に可溶性、または可溶性である。別の実施形態では、少なくとも1つの活性成分は、溶解度に関する標準的なUSPの定義に従って、ある程度可溶性、わずかに可溶性、または非常にわずかに可溶性である。
特定の実施形態では、少なくとも1つの活性成分は、溶解性のための標準的なUSPの定義に従って非常に溶解性である。
特定の実施形態では、少なくとも1つの活性成分は、溶解性のための標準的なUSPの定義に従って自由に可溶性である。
特定の実施形態では、少なくとも1つの活性成分は、溶解性のための標準的なUSPの定義に従って可溶性である。
特定の実施形態では、少なくとも1つの活性成分は、溶解度に関する標準的なUSPの定義に従って、ある程度可溶性である。
特定の実施形態では、少なくとも1つの活性成分は、溶解度に関する標準的なUSPの定義に従ってわずかに可溶性である。
特定の実施形態では、少なくとも1つの活性成分は、溶解度に関する標準的なUSPの定義に従って、非常にわずかに可溶性である。
特定の実施形態では、少なくとも1つの活性成分は、溶解度に関する標準的なUSPの定義に従って実質的に不溶性である。
特定の実施形態では、少なくとも1つの活性成分は熱劣化しやすい。ある実施形態では、少なくとも1つの活性成分は、本明細書で定義されるような押出物品および／または押出可能な要素を作製する方法の間に押出可能組成物が曝される温度よりも大きい温度で熱劣化しやすい。一実施形態では、少なくとも1つの活性成分は、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃、160℃、180℃、または200℃超の温度で熱劣化しやすい。好適には、少なくとも1つの活性成分は、90〜200℃以下の温度で熱分解を受けやすい。 このような熱劣化は、好適には、当技術分野で知られている技術、例えばDSCによって識別可能である。
好適には、活性成分は低分子活性成分である。好適には、活性成分は、タンパク質またはペプチドのような生物学的活性成分である。
特定の実施形態では、押出可能組成物および／または押出物品は、1つの活性成分を含む。別の実施形態では、押出可能組成物および／または押出物品は、2つの活性成分を含む。
好適には、本発明の押出物品は、0.5 wt％、1 wt％、5 wt％、10 wt％、20 wt％、または40 wt％以上の活性成分を含む。好適には、本発明の押出物は、60wt%、50wt%、または30wt%以下の活性成分を含む。好適には、本発明の押出物品は、活性成分の0.5〜50wt%を含む。
好適には、本発明の押出可能組成物は、0.5 wt％、1 wt％、5 wt％、10 wt％、20 wt％、または40 wt％以上の活性成分を含む。好適には、本発明の押出可能組成物は、60wt%、50wt%、または30wt%以下の活性成分を含む。好適には、本発明の押出可能組成物（複数可）は、0.5wt%〜60wt%の活性成分を含む。
その他の部品
特定の実施形態では、押出可能組成物および／または押出物品は、1つ以上の他の成分をさらに含む。他の成分は、好適には、1つ以上の賦形剤、賦形剤キャリア、および／または希釈剤を含んでもよく、これらはすべて押出物品に含まれてもよい。
特に、押出可能組成物および／または押出物品内の1種以上の他の成分は、1種以上の充填剤／希釈剤、付着防止剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑沢剤、香料、防腐剤、甘味料、着色剤、およびコーティング剤から選択されてもよい。
充填剤／希釈剤、抗付着剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑沢剤、香料、防腐剤、甘味料、着色剤、およびコーティング剤は、医薬品、栄養補助食品および食品補助食品の分野で知られており、これらのいずれかは、特定の医薬品、栄養補助食品または食品補助食品の処方のために適切または所望の場所に配置され得る。
好適には、充填剤／希釈剤、付着防止剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑沢剤、香料、防腐剤、甘味料、着色剤およびコーティング剤は、実質的に不活性であり、および／または好適には、押出物品および／または押出可能組成物の他の成分との相互作用が最小限であるか、または、ない。
適切な付着防止剤は、ステアリン酸マグネシウムを含んでもよい。適切な希釈剤／充填剤は、植物セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、植物性油脂、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、および／または微結晶セルロースを含んでもよい。適切な結合剤は、糖類；多糖類／その誘導体、例えば、デンプン、微結晶セルロースなどのセルロースまたは修飾セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびその誘導体などのセルロースエーテル；糖アルコール、例えば、キシリトール、ソルビトールまたはマルチトール；合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリエチレングリコール（PEG）を含んでもよい。適切な崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカメロースナトリウム、変性デンプンナトリウムおよび／またはデンプングリコール酸塩を含むことができる。適切な潤滑剤は、シリカ；フマル酸ステアリルナトリウム；油脂、例えば植物性ステアリン；ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸；および／またはタルクを含み得る。適切な滑剤は、ヒュームドシリカ、タルク、炭酸マグネシウム、および／またはコロイダルシリカを含み得る。適切なコーティングは、空気中の水分による劣化から錠剤成分を保護し、大型または不快な味の錠剤を飲み込みやすくするための錠剤コーティング（例えば、セルロースエーテルヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）フィルムコーティング；合成ポリマー、シェラック、コーンプロテインゼインまたは他の多糖類、ゼラチン；腸内コーティング、例えば脂肪酸、ワックス、シェラック、プラスチック、植物繊維を含む）を含んでもよい。 好適な着色剤は、クルクミン、リボフラビン、リボフラビン-5'-リン酸塩、タートラジン、キノリンイエロー、サンセットイエローFCF、コチニール、アゾルビン、アマランサス、ポンセロー4R、エリスロシン、アリュラレッドAC、パテントブルーV、インディゴチン、ブリリアントブルーFCF、クロロフィル、クロロフィルの銅錯体、グリーンS、プレーンキャラメル、苛性亜硫酸塩キャラメルを含む。アンモニアカラメル、亜硫酸アンモニアカラメル、ブリリアントブラックBN、植物性炭素、ブラウンHT、カロテン、アナトー、パプリカ抽出物、リコピン、β-アポ-8'-カロテン、ルテイン、カンタキサンチン、ビーツレッド、アントロシアニン、炭酸カルシウム、二酸化チタン、酸化鉄および水酸化物、アルミニウム、銀、金および／またはリソルビンBKを含んでもよい。賦形剤の一般的なクラスは、当業者にはよく理解されている。
固形経口投与形態は、バイオアベイラビリティが最大化され、かつ全身性前分解が最小化される消化管内の点で製剤の活性部分を放出するように設計されていてもよい。本開示の活性部分および／または任意の追加の治療剤の吸収を促進するために、少なくとも1つの追加の薬剤が含まれてもよい。そのような固形剤形では、活性化合物は、典型的には、いかに挙げるような、ラクトース、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような少なくとも1つの不活性で薬学的に許容される賦形剤またはキャリア、および/または1つ以上と混合される。a) 例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のような充填剤または拡張剤; b) 例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアのような結合剤; c) 例えばグリセロールのような加湿剤; d) 例えば寒天寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムのような崩壊剤。e) 溶液遅延剤、例えばパラフィン；f)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；g)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；h)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土；およびi)潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物。同様のタイプの固体組成物はまた、例えばラクトースまたは高分子量ポリエチレングリコールのような賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することができる。
そのような賦形剤は、押出物の特性、押出可能組成物の特性、またはその両方に適合するように選択されてもよいし、またはその両方の間の賢明な妥協点に適合するように選択されてもよい。例えば、押出物（すなわち、固体投与形態）に関して、賦形剤は、意図された経路による標的患者集団への投与の容易性；投与コンプライアンスの改善；薬物のバイオアベイラビリティの一貫性および制御；バイオアベイラビリティを可能にするため；劣化からの保護を含む活性成分の安定性の改善；堅牢で再現性のある物理的製品を確保するために選択されてもよい。押出可能組成物（例えば、3D印刷で使用するためのフィラメント）に関しては、押出可能組成物の物理的形態および／または安定性を最適化するために、賦形剤を選択してもよい；堅牢で再現性のある物理的製品を確保するために；押出可能組成物の柔軟性および剛性（フィラメントが押出ノズルにうまく搬送されるが、その後、ノズルから容易に押出されることができることを確実にするために、フィラメントの柔軟性と剛性の間の最適なバランスが望ましい）；最適な押出物品の製造を可能にするために（例えば、前記の点に従う）。
好適には、押し出された物品は、コーティングを含む。好適には、コーティングは、光、湿気および／または空気（すなわち、酸素）から押し出された物品の内部内容物を保護する。好適には、コーティングは、本明細書で定義されるように潤滑剤である。
押出物品の用途
本発明の押出物品は、様々な形態をとることができるが、最も好適には、押出物品は、医薬品、栄養補助食品および／または食品補助食品の固体投与形態であるが、最も好適には、固体投与形態である。
特定の実施形態では、押し出された物品は、医薬用固形剤形である。
特定の実施形態では、押出物品は、医薬品の製造に使用するための押出物品である。
本発明はまた、そのような治療を必要とする被験体における疾患、状態、または障害を治療および／または予防する方法を提供する。好適には、方法は、治療的に有効な量の押出物を被験体に投与することを含む。好適には、被験体は動物またはヒトの被験体であり、最も好適にはヒトの被験体である。好適には、薬剤として使用するための押出物が提供される。
好適には、押し出された物品は、経口投与のための即時放出性の医薬固形剤形である。
押出可能組成物のパッキング
本発明の押出可能組成物（複数可）は、当技術分野でよく知られているいくつかの方法のうちの任意の1つによってパッケージされてもよい。例えば、押出機で使用するためのカートリッジは、押出可能組成物を予め装填しておくことができる。有利には、カートリッジは、押出機が配置されている場所とは異なる場所で作製することができ、必要に応じて押出機に挿入することができる。したがって、押出機が異なる部位に位置している場合、押出装置の使用者、例えば薬剤師は、適切な押出可能組成物のパッケージを選択し、前記パッケージを押出装置に挿入し、前記押出可能組成物および押出機を使用して押出物を作製することができる。
好適には、以下を含む押出可能組成物パッケージが提供される。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を含む押出可能組成物と
ii. 容器であって、前記容器が押出可能組成物を含む、容器。
好適には、以下を含む押出可能組成物パッケージが提供される。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を含む押出可能組成物と
ii. 前記シリンジが押出可能組成物を含む、シリンジ。
好適には、以下を含む押出可能組成物パッケージが提供される。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を含む押出可能組成物と
ii. カートリッジであって、前記カートリッジが押出可能組成物を含む、カートリッジ。
好適には、容器は、好適には、容器の内容物（例えば、押出可能組成物）が押出機を通して搬送され得るように、押出装置に適合される。一実施形態では、容器は、容器の内容物（例えば、押出可能組成物）が押出機の押出ノズルに搬送され得るように適合されている。
一実施形態では、容器は押出ノズルを含む。
好適には、容器はカートリッジであり、好適には3D印刷機カートリッジである。好適には、カートリッジは、押出可能組成物を含み、ここで押出可能組成物はフィラメントの形態である。好適には、カートリッジは、押出可能組成物を含み、複数のミニ錠剤の形態である。好適には、カートリッジは、押出可能組成物を含み、ここで押出可能組成物は、押出可能な流体の形態である。
好適には、容器はシリンジであり、押出可能組成物は押出可能な流体である。
好適には、容器は、加熱可能なシリンジである。 有利には、シリンジは、in situで押出可能な流体を形成するために加熱することができる。
有利には、容器がシリンジであり、押出可能な流体が充填されている場合（シリンジに直接添加されているか、または加熱によりin situで形成されているかのいずれか）、シリンジは押出機として機能することができ、例えば、シリンジを使用して直接インクの書き込みを行うことが可能である。
好適には、本明細書で定義されるように、1つまたは複数の押出可能組成物を含む押出可能組成物パッケージが提供され、ここで、1つまたは複数の押出可能組成物は、パッケージ内で、任意に同じまたは異なるものである。
好適には、押出可能組成物のパッケージを製造する方法が提供され、この方法は、本明細書に定義されるように、1つ以上の押出可能組成物をパッケージすることを含み、ここで、1つ以上の押出可能組成物は、任意に、同じであるか、または異なるものである。
好適には、本明細書に定義されるような押出可能組成物パッケージを製造する方法によって得られるか、それによって得られるか、またはそれによって直接得られる押出可能組成物パッケージが提供される。
押出物品のパッケージ
本発明の押出物品は、当技術分野で周知のいくつかの方法のうちの任意の1つによってパッケージされてもよい。例えば、本発明に従った医薬固形剤形が薬局に設置された押出装置を介して製造される場合（例えば、患者にカスタマイズされた医薬品をオンデマンドで提供するために）、薬剤師は、錠剤ボトル、またはその後に患者への最終的な調剤のために病院、介護施設等に派遣され得るモニター投薬システムを含む多くの方法で押出物品（例えば、固形剤形）をパッケージすることができる。
好適には、押出物品パッケージを製造する方法が提供され、該方法は、本明細書に定義されるように、1つ以上の押出物品をパッケージすることを含み、該1つ以上の押出物品は、任意に、同じであるか、または異なるものである。
好適には、本明細書に定義されるような押出物品パッケージを製造する方法によって得られる、得られる、または直接得られる押出物品パッケージが提供される。
好適には、本明細書で定義されるように、1つ以上の押出物品を含む押出物品パッケージが提供され、ここで、1つ以上の押出物品は、パッケージ内で、任意に同じまたは異なるものである。
いくつかの実施形態では、パッケージは、同じまたは異なる押出装置によって形成されてもよい。いくつかの例では、パッケージと押出物品は同時に製造されてもよく、それにより、押出操作は、押出物品に係る1つまたは複数の押出可能組成物およびパッケージに係る1つまたは複数の押出可能組成物を利用し、パッケージは、押出中に押出物品の周囲に形成されてもよい。
フィラメントの作製
フィラメントは、WO2016／038356（本出願人による）に記載されている方法のいずれか1つによって好適に作製される。しかしながら、そのような方法は、例えば、フィラメントのホットメルト押出中に、より低い温度を採用することができるので、フィラメントの製造において一時可塑剤を含有する押出可能組成物を利用することによって、本発明の利点を取り入れることができる。
押出物品の特定の実施形態
好適には、以下を含む押出可能組成物が提供される。
i. 押出可能なキャリア；および
ii. 一時可塑剤。
好適には、以下を含む押出可能組成物が提供される。
i. 押出可能なキャリア；および
ii. 沸点が120℃以下の一時可塑剤。
好適には、以下を含む押出可能組成物が提供される。
i. 押出可能なキャリア；および
ii. 一時可塑剤。
ここで、一時可塑剤は、押出可能組成物の総重量の5重量％以上のレベルで存在する。
好適には、以下を含む押出可能組成物が提供される。
i. 押出可能なキャリア；および
ii. 一時可塑剤。
ここで、一時可塑剤は、押出可能組成物の総重量の10重量％以上のレベルで存在する。
好適には、以下を含む押出可能組成物が提供される。
i. 押出可能なキャリア；および
ii. 一時可塑剤。
ここで、一時可塑剤は、押出可能組成物の総重量の15重量％以上のレベルで存在する。
好適には、以下を含む押出可能組成物が提供される。
i. 押出可能なキャリア；
ii. 一時可塑剤；および
iii. 少なくとも1つの活性成分
好適には、以下を含む押出可能組成物が提供される。
i. 押出可能なキャリア；
ii. 一時可塑剤；
iii. 少なくとも1つの活性成分；および
iv. 恒久可塑剤。
好適には、以下を含む押出可能組成物が提供される。
i. 押出可能なキャリア；
ii. 一時可塑剤；
iii. 少なくとも1つの活性成分
iv. 恒久可塑剤；および
v. 1つ以上の他の成分、好適には賦形剤、賦形剤キャリア、および／または希釈剤。
好適には、以下を含む押出可能組成物が提供される。
i. 押出可能なキャリア；
ii. 一時可塑剤；
iii. 少なくとも1つの活性成分
iv. 恒久可塑剤；および
v. 着色剤。
好適には、以下を含む押出可能組成物が提供される。
i. 少なくとも20重量％の押出可能なキャリア
ii. 1重量％以上の一時可塑剤；
iii. 少なくとも1つの活性成分
ここで、重量は、押出可能組成物の総重量に対する相対的なものである。
好適には、以下を含む押出可能組成物が提供される。
i. 少なくとも20重量％の押出可能なキャリア
ii. 1重量％以上の一時可塑剤；
iii. 少なくとも1つの活性成分；および
iv. 少なくとも1重量％以上の恒久可塑剤。
ここで、重量は、押出可能組成物の総重量に対する相対的なものである。
好適には、以下を含む押出可能組成物が提供される。
i. 少なくとも20重量％の押出可能なキャリア
ii. 1重量％以上の一時可塑剤；
iii. 少なくとも1の活性成分；および
iv. 少なくとも10重量％の恒久可塑剤。
ここで、重量は、押出可能組成物の総重量に対する相対的なものである。
好適には、以下を含む押出可能組成物が提供される。
i. 少なくとも20重量％の押出可能なキャリア
ii. 1重量％以上の一時可塑剤；
iii. 少なくとも1つの活性成分
iv. 少なくとも10重量％の恒久可塑剤；および
v. 1以上の他の成分、好適には賦形剤、賦形剤キャリア、および／または希釈剤。
ここで、重量は、押出可能組成物の総重量に対する相対的なものである。
好適には、以下を含む押出可能組成物が提供される。
i. （任意にアルキル-）アクリレート、メタクリレートまたはエタクリレートポリマーまたはコポリマー、任意にアミン含有モノマー単位、シリコーン、ポリウレタン、ポリオレフィン（例えば、ポリスチレン）、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレングリコール由来のポリマーまたはコポリマー、ポリアルキレングリコールまたはポリアルキレングリコール由来のポリマーまたはコポリマー、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドンから選択される押出可能なキャリア。ポリスチレン）、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレングリコール由来のポリマーまたはコポリマー、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン由来のポリマーまたはコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリアミド、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ABS）、ポリ乳酸（PLA）、ポリグリコリド、ナイロン、および／またはコポリマーまたはそれらの混合物、から選択される押出可能なキャリア；
ii. 沸点が120℃以下の一時可塑剤；
iii. 少なくとも1つの活性成分；および
iv. 恒久可塑剤。
好適には、以下を含む押出可能組成物が提供される。
i. ポリビニルアルコール；
ii. エタノールまたは水から選択された一時可塑剤；
iii. 少なくとも1つの活性成分；および
iv. ソルビトール。
好適には、以下を含む押出可能な要素が提供される。
i. 押出可能なキャリア；および
ii. 一時可塑剤。
好適には、以下を含む押出可能な要素が提供される。
i. 押出可能なキャリア；および
ii. 一時可塑剤。
ここで、一時可塑剤は、押出可能組成物の総重量の1重量％以上のレベルで存在する。
好適には、以下を含む押出可能な要素が提供される。
i. 押出可能なキャリア；および
ii. 一時可塑剤。
ここで、押出可能な要素は、−50℃〜100℃のガラス転移温度を有する。
好適には、以下を含む押出可能な要素が提供される。
i. 押出可能なキャリア；および
ii. 一時可塑剤。
ここで、押出可能な要素は、−15℃〜−10℃のガラス転移温度を有する。
好適には、以下を含む押出可能な要素が提供される。
i. 押出可能なキャリア；および
ii. 一時可塑剤。
ここで、押出可能な要素がフィラメントである。
好適には、以下を含む押出可能な要素が提供される。
i. 押出可能なキャリア；
ii. 一時可塑剤；および
iii. 少なくとも1つの活性成分
ここで、押出可能な要素がフィラメントである。
好適には、以下を含む押出可能な要素が提供される。
i. 押出可能なキャリア；
ii. 一時可塑剤；
iii. 少なくとも1つの活性成分；および
iv. 恒久可塑剤
ここで、押出可能な要素がフィラメントである。
好適には、以下を含む押出可能な圧縮成形体が提供される。
i. 押出可能なキャリア；および
ii. 一時可塑剤。
好適には、以下を含む押出可能な圧縮成形体が提供される。
i. 押出可能なキャリア；および
ii. 一時可塑剤。
ここで、押出可能な圧縮形態が錠剤または複数の錠剤である。
好適には、以下を含む押出可能な圧縮成形体が提供される。
i. 押出可能なキャリア；
ii. 一時可塑剤；および
iii. 少なくとも1つの活性成分
ここで、押出可能な圧縮形態が錠剤または複数の錠剤である。
好適には、以下を含む押出可能な圧縮成形体が提供される。
i. 押出可能なキャリア；
ii. 一時可塑剤；
iii. 少なくとも1つの活性成分；および
iv. 恒久可塑剤。
ここで、押出可能な圧縮形態が錠剤または複数の錠剤である。
好適には、以下を含む押出可能な圧縮成形体が提供される。
i. 押出可能なキャリア；および
ii. 一時可塑剤。
ここで、押出可能な圧縮形態は、10〜100mgの重量を有する。
好適には、以下を含む押出可能な流体が提供される。
i. 押出可能なキャリア；および
ii. 一時可塑剤。
好適には、以下を含む押出可能な流体が提供される。
i. 押出可能なキャリア；
ii. 一時可塑剤；および
iii. 少なくとも1つの活性成分
好適には、以下を含む押出可能な流体が提供される。
i. 押出可能なキャリア；
ii. 一時可塑剤；
iii. 少なくとも1つの活性成分；および
iv. 恒久可塑剤。
好適には、以下を含む押出可能な流体が提供される。
v. 押出可能なキャリア；および
vi. 一時可塑剤。
ここで、前記押出可能な流体は、周囲温度での流体である。
好適には、以下を含む押出可能な流体が提供される。
i. 押出可能なキャリア；および
ii. 一時可塑剤。
ここで、前記押出可能な流体は、高温の流体である。
好適には、以下を含む押出可能な流体が提供される。
i. 押出可能なキャリア；および
ii. 一時可塑剤。
ここで、前記押出可能な流体は、80℃以上の温度の流体である。
好適には、以下を含む押出物品が提供される。
i. 押出可能なキャリア；および
ii. 一時可塑剤。
好適には、以下を含む押出物品が提供される。
i. 押出可能なキャリア；
ii. 一時可塑剤；および
iii. 少なくとも1つの活性成分
好適には、以下を含む押出物品が提供される。
i. 押出可能なキャリア；および
ii. 一時可塑剤。
ここで、一時可塑剤は、押出物品の総重量の1重量％以上のレベルで存在する。
好適には、以下を含む押出物品が提供される。
i. 押出可能なキャリア；
ii. 一時可塑剤；および
iii. 少なくとも1つの活性成分
ここで、一時可塑剤は、押出物品の総重量の1重量％以上のレベルで存在する。
好適には、以下を含む押出物品が提供される。
i. 押出可能なキャリア；
ii. 一時可塑剤；
iii. 少なくとも1つの活性成分；および
iv. 恒久可塑剤。
ここで、一時可塑剤は、押出物品の総重量の1重量％以上のレベルで存在する。
好適には、製薬、栄養補助食品、または食品補助食品の固形剤形が提供される。
i. 押出可能なキャリア；
ii. 一時可塑剤と
ここで、一時可塑剤は、押出物品の総重量の1重量％以上のレベルで存在する。
好適には、製薬、栄養補助食品、または食品補助食品の固形剤形が提供される。
i. 押出可能なキャリア；および
ii. 一時可塑剤。
好適には、製薬、栄養補助食品、または食品補助食品の固形剤形が提供される。
i. 押出可能なキャリア；
ii. 一時可塑剤；
iii. 少なくとも1つの活性成分；および
iv. 恒久可塑剤。
ここで、一時可塑剤は、押出物品の総重量の1重量％以上のレベルで存在する。
好適には、以下を含む押出物品が提供される。
i. 押出可能なキャリア；
ii. 一時可塑剤；
iii. 少なくとも1つの活性成分；および
iv. 恒久可塑剤。
ここで、一時可塑剤は、押し出された物品の総重量の5重量％以上のレベルで存在し、押し出された物品は固形の剤形である。
好適には、以下を含む押出物品が提供される。
i. 少なくとも20重量％の押出可能なキャリア
ii. 一時可塑剤の1重量％以上；
iii. 少なくとも1つの活性成分；および
iv. 少なくとも10重量％の恒久可塑剤。
ここで、重量は、押出物品の総重量に対する相対的なものである。
好適には、以下を含む押出物品が提供される。
i. 少なくとも20重量％の押出可能なキャリア
ii. 一時可塑剤の5重量％以上；
iii. 少なくとも1つの活性成分；および
iv. 少なくとも10重量％の恒久可塑剤。
ここで、重量は、押出物品の総重量に対する相対的なものである。
好適には、以下を含む押出物品が提供される。
i. 押出可能なキャリア；
ii. 一時可塑剤；
iii. 少なくとも1つの活性成分；および
iv. 恒久可塑剤。
ここで、一時可塑剤は、押出物品の総重量の1重量％以上のレベルで存在し、押出物品は複数の層を含む固形剤形であり、各層は10〜1000μmの厚さを有している。
好適には、以下を含む押出物品が提供される。
i. 押出可能なキャリア；
ii. 一時可塑剤；
iii. 少なくとも1つの活性成分
iv. 恒久可塑剤；および
v. 塗り物
ここで、一時可塑剤は、押し出された物品の総重量の1重量％以上のレベルで存在し、ここで、押し出された物品は、固体の投薬形態である。
好適には、以下を含む押出物品が提供される。
i. （任意にアルキル-）アクリレート、メタクリレートまたはエタクリレートポリマーまたはコポリマー、任意にアミン含有モノマー単位、シリコーン、ポリウレタン、ポリオレフィン（例えば、ポリスチレン）、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレングリコール由来のポリマーまたはコポリマー、ポリアルキレングリコールまたはポリアルキレングリコール由来のポリマーまたはコポリマー、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドンから選択される押出可能なキャリア。ポリスチレン）、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレングリコール由来のポリマーまたはコポリマー、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン由来のポリマーまたはコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリアミド、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ABS）、ポリ乳酸（PLA）、ポリグリコリド、ナイロン、および／またはコポリマーまたはそれらの混合物から選択される押出可能なキャリア；
ii. 沸点が120℃以下の一時可塑剤；
iii. 少なくとも1つの活性成分；および
iv. 恒久可塑剤。
ここで、一時可塑剤は、押し出された物品の総重量の1重量％以上のレベルで存在し、ここで、押し出された物品は、固体の投薬形態である。
好適には、押出可能組成物を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合すること；および
ii. ステップiからの混合物をさらに処理して以下を形成すること：
a. 押出可能な流体；
b. 押出可能な圧縮形態；または
c. 押出可能な要素。
好適には、押出可能組成物を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合すること；および
ii. 任意に、ステップi.からの混合物をさらに処理して以下を形成すること：
a. 押出可能な流体；
b. 押出可能な圧縮形態；または
c. 押出可能な要素。
ここで、押出可能組成物が、押出可能なキャリアの少なくとも20重量％；一時可塑剤の30重量％以下；および重量が押出可能組成物の総重量に対する相対的なものである、押出可能組成物。
好適には、押出可能組成物を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリア、一時可塑剤、および少なくとも1つの活性成分を一緒に混合すること；および
ii. 任意に、ステップi.からの混合物をさらに処理して以下を形成すること：
a. 押出可能な流体；
b. 押出可能な圧縮形態；または
c. 押出可能な要素。
ここで、押出可能組成物が、押出可能なキャリアの少なくとも20重量％；一時可塑剤の30重量％以下；および重量が押出可能組成物の総重量に対する相対的なものである、押出可能組成物。
好適には、押出可能組成物を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリア、一時可塑剤、少なくとも1つの活性成分、および恒久可塑剤を一緒に混合すること；および
ii. 任意に、ステップi.からの混合物をさらに処理して以下を形成すること：
a. 押出可能な流体；
b. 押出可能な圧縮形態；または
c. 押出可能な要素。
好適には、押出可能組成物を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリア、一時可塑剤、少なくとも1つの活性成分、および恒久可塑剤を一緒に混合すること；および
ii. 任意に、ステップi.からの混合物をさらに処理して以下を形成すること：
a. 押出可能な流体；
b. 押出可能な圧縮形態；または
c. 押出可能な要素。
ここで、押出可能組成物が、押出可能なキャリアの少なくとも20重量％；一時可塑剤の30重量％以下；恒久的可塑剤の少なくとも10重量％；および重量が、押出可能組成物の総重量に対する相対的なものである、押出可能組成物。
好適には、押出可能組成物を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合する。
好適には、押出可能組成物を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合すること；および
ii. ステップiからの混合物をさらに処理して以下を形成すること：
a. 押出可能な流体。
好適には、押出可能組成物を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合すること；および
ii. ステップiからの混合物をさらに処理して以下を形成すること：
a. 押出可能な圧縮形態。
好適には、押出可能組成物を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合すること；および
ii. ステップiからの混合物をさらに処理して以下を形成すること：
a. 押出可能な要素。
好適には、押出可能組成物を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合すること；および
ii. 任意に、ステップi.からの混合物をさらに処理して以下を形成すること：
a. 押出可能な流体；
b. 押出可能な圧縮形態；または
c. 押出可能な要素。
ここで、混合はせん断混合である。
好適には、押出可能組成物を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合すること；および
ii. 任意に、ステップi.からの混合物をさらに処理して以下を形成すること：
a. 押出可能な流体；
b. 押出可能な圧縮形態；または
c. 押出可能な要素。
ここで、混合はせん断混合であり、混合は10℃以上の温度で行われる。
好適には、押出可能組成物を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合すること；および
ii. 任意に、ステップi.からの混合物をさらに処理して以下を形成すること：
a. 押出可能な流体；
b. 押出可能な圧縮形態；または
c. 押出可能な要素。
ここで、混合はせん断混合であり、一時可塑剤は、混合ステップの間に押出可能なキャリアに噴霧される。
好適には、押出可能組成物を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合すること；および
ii. ステップiからの混合物をさらに処理して以下を形成すること：
a. 押出可能な流体。
ここで、前記押出可能な流体は、周囲温度での流体である。
好適には、押出可能組成物を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合すること；および
ii. ステップiからの混合物をさらに処理して以下を形成すること：
b. 押出可能な流体。
ここで、前記押出可能な流体が、高温の流体である。
好適には、押出可能組成物を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合すること；および
ii. ステップiからの混合物で容器をフィリングすること。
好適には、押出可能な流体を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合すること；
ii. ステップiからの混合物を容器に充填すること；および
iii. 容器を加熱すること。
好適には、押出可能な流体を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合すること；
ii. ステップiからの混合物を容器に充填すること；および
iii. 容器を加熱すること。
ここで、前記容器がシリンジである。
好適には、押出可能な流体を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合すること；
ii. ステップiからの混合物を容器に充填すること；および
iii. ステップiから形成された混合物のガラス転移温度（または軟化温度）よりも高い温度に容器を加熱すること。
好適には、押出可能な流体を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合すること；
ii. ステップiからの混合物を容器に充填すること；および
iii. ステップiから形成された混合物のガラス転移温度（または軟化温度）よりも高い温度に容器を加熱すること。
ここで、前記容器はシリンジである。
好適には、押出可能組成物を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合すること；および
ii. ステップiからの混合物をさらに処理して以下を形成すること：
a. 押出可能な圧縮形態。
好適には、押出可能組成物を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合すること；および
ii. ステップiからの混合物をさらに処理して以下を形成すること：
a. 押出可能な圧縮形態。
ここで、圧縮された形態は、錠剤または複数の錠剤である。
好適には、押出可能な要素を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合すること；および
ii. ステップiからの混合物を押出すこと；および
iii. ステップiiからの製品から一時可塑剤を除去するか、または部分的に除去すること。
好適には、押出可能な要素を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合すること；および
ii. ステップiからの混合物を押出すこと；および
iii. ステップiiから製品からの一時可塑剤を除去するか、または部分的に除去すること；
ここで、押出可能な要素がフィラメントである。
好適には、押出可能な要素を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合すること；および
ii. ステップiからの混合物を押出すこと；および
iii. 押出された要素が-50℃〜100℃のガラス転移（軟化）温度を有するように、ステップii.から製品から一時可塑剤を除去するか、または部分的に除去すること。
好適には、押出可能な要素を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合すること；および
ii. ステップiからの混合物を押出す；および
iii. 押出された要素が-15℃〜-10℃のガラス転移（軟化）温度を有するように、ステップii.から製品から一時可塑剤を除去するか、または部分的に除去すること。
好適には、押出可能な要素を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアと一時可塑剤を一緒に混合すること；および
ii. ステップiからの混合物を押出すこと；および
iii. 押出された要素が−15℃〜−10℃とのガラス転移（軟化）温度を有するまで、ステップiiからの製品を加熱し、および／または減圧下でステップiiからの製品を保持することにより、一時可塑剤を除去するか、または部分的に除去すること。
好適には、押出物品を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能組成物を所望の形態に押出すこと（ここで押出可能組成物は、本明細書で定義されている通りであり、ここで押出可能組成物は、1つ以上の補助的要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともにある）；
ここで
押出可能組成物は、初期に一時可塑剤を含み、一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には、標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化させることができる気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）である；かつ
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去または部分的に除去することを含む。
好適には、押出物品を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能組成物を所望の形態に押出すこと（ここで、押出可能組成物は、押出可能なキャリアと一時可塑剤を含み、オプションで、1つ以上の補助的な要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともにある）；
ここで
一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化されることが可能な気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）であり；そして
方法は、さらに、一時可塑剤を除去するか、または部分的に除去することを含む。
好適には、押出物品を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能組成物を所望の形態に押出すこと（ここで、押出可能組成物は、押出可能なキャリアと一時可塑剤を含み、オプションで、1つ以上の補助的な要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともにある）；
ここで
一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化されることが可能な気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）であり；そして
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去または部分的に除去することを含む。
好適には、押出物品を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能組成物を所望の形態に押出すこと（ここで、押出可能組成物は、押出可能なキャリアの少なくとも20重量％と、一時可塑剤の30重量％以下とを含み、任意で、1つ以上の補助的な要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともにある）；
ここで
重量は、押出可能組成物の総重量に対する相対的なものであり；
一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化されることが可能な気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）であり；そして
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去または部分的に除去することを含む。
好適には、押出物品を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能組成物を所望の形態に押出すこと（ここで、押出可能組成物は、押出可能なキャリア、一時可塑剤、および少なくとも1つの活性成分を含み、任意で1つ以上の補助的な要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともにある）；
ここで
一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化されることが可能な気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）であり；そして
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去または部分的に除去することを含む。
好適には、押出物品を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能組成物を所望の形態に押出すこと（ここで、押出可能組成物は、押出可能なキャリアの少なくとも20重量％、一時可塑剤の30重量％以下、および少なくとも1つの活性成分を含み、任意で1つ以上の補助的要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともにある）；
ここで
重量は、押出可能組成物の総重量に対する相対的なものであり；
一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化されることが可能な気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）であり；そして
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去または部分的に除去することを含む。
好適には、押出物品を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能組成物を所望の形態に押出すこと（ここで、押出可能組成物は、押出可能なキャリアの少なくとも20重量％、一時可塑剤の30重量％以下、および少なくとも活性成分を含み、任意で1つ以上の補助的要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともにある）；
ここで
押出された物品は、医薬品、栄養補助食品または食品補助食品の固形剤形であり；
重量は、押出可能組成物の総重量に対する相対的なものであり；
一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化されることが可能な気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）であり；そして
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去または部分的に除去することを含む。
好適には、押出物品を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能組成物を所望の形態に押出すこと（ここで、押出可能組成物は、押出可能なキャリア、一時可塑剤、少なくとも1つの活性成分、および恒久的可塑剤を含み、任意で1つ以上の補助的要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともにある）；
ここで
一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化されることが可能な気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）であり；そして
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去または部分的に除去することを含む。
好適には、押出物品を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能組成物を所望の形態に押出すこと（押出可能組成物は、押出可能なキャリアの少なくとも20重量％、一時可塑剤の30重量％以下、少なくとも1つの活性成分、および恒久的可塑剤の少なくとも10重量％を含み、任意で1つ以上の補助的要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともにある）；
ここで
押出された物品は、医薬品、栄養補助食品または食品補助食品の固形剤形であり；
重量は、押出可能組成物の総重量に対する相対的なものであり：
一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化されることが可能な気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）であり；そして
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去または部分的に除去することを含む。
好適には、押出物品を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能組成物を所望の形態に押出すこと（ここで、押出可能組成物は、押出可能なキャリア、および一時可塑剤を含み、任意で、1つ以上の補助的な要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともにある）；
ここで
押出された物品は、医薬品、栄養補助食品または食品補助食品の固形剤形であり；
押出物品は、押出可能組成物よりも低い量の一時可塑剤を含み；
一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化されることが可能な気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）であり；そして
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去または部分的に除去することを含む。
好適には、押出物品を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能組成物を所望の形態に押出すこと(ここで、押出可能組成物は、押出可能なキャリアの少なくとも20重量％、および一時可塑剤の30重量％以下を含み、任意で、1つ以上の補助的な要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともにある）；
ここで
押出された物品は、医薬品、栄養補助食品または食品補助食品の固形剤形であり；
押出物品は、押出可能組成物よりも低い量の一時可塑剤を含み；
重量は、押出可能組成物の総重量に対する相対的なものであり、ここで、一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には、標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化されることが可能な気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）であり；そして
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去または部分的に除去することを含む。
好適には、押出物品を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能組成物を所望の形態に押出すこと（ここで、押出可能組成物は、押出可能なキャリアを少なくとも20重量％、一時可塑剤を30重量％以下、および少なくとも1つの活性成分を含み、任意で1つ以上の補助的要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともにある）；
ここで
押出された物品は、医薬品、栄養補助食品または食品補助食品の固形剤形であり；
押出物品は、押出可能組成物よりも低い量の一時可塑剤を含み；
重量は、押出可能組成物の総重量に対する相対的なものであり；
一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化されることが可能な気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）であり；そして
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去または部分的に除去することを含む。
好適には、押出物品を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能組成物を所望の形態に押出すこと（ここで、押出可能組成物は、押出可能なキャリアの少なくとも20重量％、一時可塑剤の30重量％以下、少なくとも1つの活性成分、および恒久的可塑剤の少なくとも10重量％を含み、任意で1つ以上の補助的要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともにある）；
ここで
押出された物品は、医薬品、栄養補助食品または食品補助食品の固形剤形であり；
押出物品は、押出成形可能組成物よりも低い量の一時可塑剤を含み；
重量は、押出可能組成物の総重量に対する相対的なものであり；
一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化されることが可能な気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）であり；そして
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去または部分的に除去することを含む。
好適には、押出物品を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能組成物を所望の形態に押出すこと（ここで、押出可能組成物は、押出可能なキャリアの少なくとも20重量％、一時可塑剤の30重量％以下、少なくとも1つの活性成分、および恒久的可塑剤の少なくとも10重量％を含み、任意で1つ以上の補助的要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともにある）；
ここで
押出された物品は、医薬品、栄養補助食品または食品補助食品の固形剤形であり；
前記押出物品は、前記押出可能組成物よりも10％少ない一時可塑剤を有し；
の重みは総重みに対する相対的なものであり；
一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化されることが可能な気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）であり；そして
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去または部分的に除去することを含む。
好適には、押出物品を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能組成物を所望の形態に押出すこと（ここで押出可能組成物が本明細書で定義されている通りである）；
ここで
押出された物品は、医薬品、栄養補助食品、または食品補助食品の固形剤形であり；
押出可能組成物は、初期に一時可塑剤を含み、一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には、標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化させることができる気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）であり；かつ
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去または部分的に除去することを含む。
好適には、押出物品を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能な要素を所望の形態に押出すこと（ここで、任意で1つ以上の補助的要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともにあり、ここで、押出可能な要素は、本明細書で定義される通りである）；
ここで
押出可能な要素は、初期に一時可塑剤を含み、一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には、標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化させることができる気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）であり；そして
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去または部分的に除去することを含む。
好適には、押出物品を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能な圧縮形態を所望の形態に押出すこと(ここで押出可能な圧縮形態が本明細書で定義されているような形態である);
ここで
押出可能な圧縮フォームは、初期に一時可塑剤を含み、一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化させることができる気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）であり；
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去または部分的に除去することを含む。
好適には、押出物品を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能な流体を所望の形態に押出すこと（ここで押出可能な流体が本明細書で定義されている通りである）；
ここで
押出可能な流体は、初期に一時可塑剤を含み、一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には、標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化させることができる気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）である；そして
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去または部分的に除去することを含む。
好適には、押出物品を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能組成物をビルドプラットフォーム上に所望の形態に押出すこと（ここで押出可能組成物は本明細書で定義されるとおりである）；
ここで
押出可能組成物は、初期に一時可塑剤を含み、一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には、標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化させることができる気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）であり；かつ
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去または部分的に除去することを含む。
好適には、押出物品を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能組成物を所望の形態に押出すこと（ここで押出可能組成物が本明細書で定義されているような形態である）；および
ii. ステップiからの所望の形態を加熱し、および／またはステップiからの所望の形態を減圧下に保持して、一時可塑剤を除去または部分的に除去すること；
ここで
押出可能組成物は、初期に一時可塑剤を含み、一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には、標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化させることができる気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）である。
好適には、押出物品を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能組成物を所望の形態に押出すこと（ここで押出可能組成物が本明細書で定義されるような形態である）；および
ii. ステップiからの所望の形態を加熱し、および／またはステップiからの所望の形態を減圧下で保持して、一時可塑剤の少なくとも10重量％が除去されるようにすること；
ここで
押出可能組成物は、初期に一時可塑剤を含み、一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には、標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化させることができる気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）である。
好適には、押出物品を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能組成物を所望の形態に押出すこと（ここで押出可能組成物は、本明細書で定義されている通りであり、所望の形態が層ごとに構築されている）；
ここで
押出可能組成物は、初期に一時可塑剤を含み、一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には、標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化させることができる気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）である；かつ
方法はさらに、気化を介して、一時可塑剤を除去または部分的に除去することを含む。
好適には、押出物品を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアを含む押出可能組成物を提供すること；および
ii. 押出可能組成物を、任意に、1つ以上の補助的要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともに、所望の形態に押し出すこと；
ここで
押出可能組成物は、初期に一時可塑剤を含み、一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には、標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化させることができる気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）である；かつ
方法はさらに、押出成形のステップの前、途中、または後に、押出物品から気化を介して一時可塑剤を除去するか、または部分的に除去することを含む。
好適には、製薬、栄養補助食品、または食品補助食品の固形剤形を作製する方法が提供されており、その方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアを含む押出可能組成物を提供すること；および
ii. 押出可能組成物を、任意に、1つ以上の補助的要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともに、所望の形態に押し出すこと；
ここで
押出可能組成物は、初期に一時可塑剤を含み、一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には、標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化させることができる気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）である；かつ
方法はさらに、押出成形のステップの前、途中、または後に、押出物品から気化を介して一時可塑剤を除去するか、または部分的に除去することを含む。
好適には、押出物品を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアを含む押出可能組成物を充填した容器を提供すること；
ii. 押出可能組成物を、任意に、1つ以上の補助的要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともに、所望の形態に押し出すこと；
ここで：
押出可能組成物は、初期に一時可塑剤を含み、一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には、標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化させることができる気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）である；
押出可能組成物は、好適には、容器の加熱を介して、in situで変換されるか、または押出可能な流体として提供される；および
方法はさらに、押出成形のステップの前、途中、または後に、押出物品から気化を介して一時可塑剤を除去するか、または部分的に除去することを含む。
好適には、押出物品を作製する方法が提供されており、この方法は以下を含む。
i. 押出可能なキャリアを含む押出可能組成物を提供すること；
ii. 押出機によって、押出可能組成物を、任意に、1つ以上の補助的要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともに、所望の形態に押し出すこと；
ここで
押出可能組成物は、初期に一時可塑剤を含み、一時可塑剤は、150℃以下の温度（好適には、標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化させることができる気化可能な物質（または気化可能な物質の組み合わせ）である；
押出機は、加熱可能なビルドプラットフォームを含む；
方法はさらに、ビルドプラットフォームを周囲温度よりも高い温度に加熱することにより、押出成形のステップの間または後に押出物品から気化を介して一時可塑剤を除去するか、または部分的に除去することを含む。
一実施形態では、押出可能な物品は、押出可能な圧縮形態の直接インク3D印刷によって製造され、ここで、前記押出可能な圧縮形態は、好適には、複数の圧縮ユニット（例えば、ミニ錠剤）または圧縮モノリス（例えば、圧縮粉末または圧縮粒状組成物）である。押出可能組成物は、任意に、3D印刷に先立って、一時可塑剤を含むか、または一時可塑剤と混合されてもよいが、特定の実施形態では、押出可能組成物は、一時可塑剤を含まないか、または一時可塑剤と混合されない。好適には、そのような実施形態では、各ミニ錠剤は、0.5mmと10mmの間、好適には1mmと8mmの間、好適には3mmと7mmの間、最も好適には5mmと7mmの間の最長寸法を有する。好適には、各押出可能な圧縮フォームの重量は、10〜100mg、20〜80mg、30〜70mg、40〜60mg、または約50mgである。好適には、各押出可能な圧縮形態は、別の粉末状または顆粒状の押出可能組成物の10〜100mg、20〜80mg、30〜70mg、40〜60mg、または約50mgを圧縮することによって形成される。
好適には、本明細書で定義される任意の押出可能組成物は、好適には、一時可塑剤および／または恒久的可塑剤のいずれかまたは両方を含む。一時可塑剤が使用される場合はいつでも、それは、好適には、所望の形態（例えば、押出物品）に加工された後に、最終的に除去されるか、または部分的に除去される。恒久可塑剤が使用されるときはいつでも、それは、好適には、それが処理される最終的な所望の形態のままである。
埋込物品
埋込物品の作成方法
本発明は、好適には、本明細書で定義されるように、埋込物品を作製する方法を提供する。
埋込物品を作製する方法が提供されており、その方法は以下を含む。
i. 流体または半流体の形態での固形化可能な本体物質の提供すること；
ii. 固形化可能な本体物質の中に、埋込可能な物質を埋め込むこと；
iii. 固形化可能な本体物質を、そこに埋め込まれた埋込可能な物質と固形化させること。
好適には、埋込物品は、本明細書で定義されている通りである。
適した方法は、固形化可能な本体物質内の埋込可能な物質の埋込を介して、その上に埋め込まれた固体を生成するために、好適にはビルドプラットフォーム上において、埋込装置を操作することを含む。
好適には、そのような製造は、コンピュータ実装プロセス（すなわち、埋込が制御され、好適には、装置に接続されているか、または装置内に接続されているコンピュータによって、有線または無線の方法で開始される）を介して実行される。
埋込可能な物質は、好適には、カートリッジのような容器内の貯蔵位置にある装置内に存在する。埋込可能な物質は、好適には、1つ以上のコンベア（例えば、ポンプまたはシリンジ）によって、堆積ノズルに搬送される。堆積ノズルは、好適には、提供された固形化可能な本体物質を貫通するか、または固形化可能な本体物質の一部の表面上を通過し、そして、埋込可能な物質は、次に、堆積ノズルを通って固形化可能な本体物質の中に、または固形化可能な本体物質の一部の表面上に渡される（好適には、埋込可能な物質が貯蔵位置から堆積ノズルに向かって搬送され続けている間）。埋込可能な物質は、少なくとも1層、好適には単層または複数の層で、固形化可能な物質の内部／上に堆積される。埋込可能な物質が固形化可能な本体物質の表面に堆積される場合、固形化可能な本体物質の別の部分が初期の部分の上に配置され、それによって固形化可能な本体物質の中に埋込可能な物質が埋め込まれる。好適には、埋込可能な物質は、層ごとに連続的な方法（例えば、線）で、または非連続的な方法（例えば、ドットまたは接続されていても分離されていてもよいパターンの部分）で堆積される。好適には、埋込可能な物質のパターンは、固形化可能な本体物質の中で層ごとに形成される。埋込可能な物質と固形化可能な本体物質との混和性のために、埋込可能な物質は、固形化可能な本体物質の中に堆積された場所に残り、すなわち、埋込物品を作るプロセスの間に固形化可能な本体物質の中で埋込可能な物質の評価できる移行が存在しない。好適には、埋込物品の保存可能期間中に、固形化可能な本体物質内に埋込可能な物質の評価できる移行が存在しない。好適には、埋込物品の製造後少なくとも1時間、好適には少なくとも2時間、4時間、8時間、12時間、24時間、48時間、72時間、7日、14日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、8ヶ月、10ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、または24ヶ月の間、固形化可能な本体物質内での埋込可能な物質の評価できる移行がない。好適には、埋込物品の製造後1時間から24ヶ月間、固形化可能な本体物質内での埋込物品質の評価できる移行がない。評価可能な移行がないという用語は、移行がない、または、その意図された使用のために、すなわち、投薬形態としての埋込物品の好適性に影響を与えない移行として理解されるべきである。当業者であれば、固形化可能な物質内の埋込可能な物質の移行のレベルを決定することができる技術、例えば、目による目視または顕微鏡による視覚的なモニタリング、分光法を用いた埋込物品内の埋込可能な物質の濃度プロファイルのモニタリングなどによって、当技術分野を認識しているであろう。
堆積ノズルは、好適には、埋込ステップの間に、X、Y、Z方向のいずれか又は全ての方向に移動される。
固形化可能な本体物質は、好適には、カートリッジのような容器内の貯蔵位置にある装置内に存在する。固形化可能な本体物質は、好適には、1つ以上のコンベア（例えば、ポンプまたはシリンジ）によって、堆積ノズルに搬送される。堆積ノズルは 、好適には、固形化可能な本体物質を鋳型に充填することにより、固形化可能な本体物質を提供する。
当業者であれば理解されるであろうが、それぞれの、または任意の堆積ノズルは、対応する埋込可能な物質／固形化可能な本体物質の特性に適合するように適合させてもよく、それを埋め込む／提供するように設定されていてよい。ノズルの特性／設計および埋込可能な物質の特性／固形化可能な本体物質は、前記組成物の制御された埋込／提供を容易にするように（連続的であるか断続的であるかにかかわらず、例えば、複数の埋込可能な物質／固形化可能な本体物質が使用される場合）、堆積ノズルの閉塞またはインピーダンスなしに、および埋込／提供ステップ中の埋込可能な物質／固形化可能な本体物質内の成分の許容できない劣化なしに、互いに適切に補完し合う。
好適には、この方法は、固形化可能な本体物質が固形化した後に、固形化可能な本体物質に埋込可能な物質を埋め込むことを含む。例えば、固形化可能な本体物質を固形化させた後、固形化可能な本体物質を固形化本体物質に埋込（例えば、固形化本体物質をバラバラにした針を用いて印刷することにより）、固形化本体物質内に埋込可能本体物質を組み込むことができる。
好適には、この方法は、固形化可能な本体物質の一部を固形化することにより、固形化可能な本体物質内に埋込可能な物質を埋込、固形化された本体物質の表面に埋込可能な物質を提供し（すなわち、上面に直接印刷することにより）、固形化された本体物質の上に残りの固形化可能な本体物質を提供し、残りの固形化可能な本体物質を固形化することにより、本体物質の2つの部分の間に埋込可能な物質を埋め込むことを含む。
固形化可能な本体物質の提供
好適には、固形化可能な本体物質は、本明細書で定義されるとおりである。
好適には、提供ステップは、高温で、好適には、周囲温度以上の温度で実行される。好適には、25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、または80℃より大きい温度で。好適には、提供ステップは、25℃以上80℃以下の温度で行われる。
好適には、固形化可能な本体物質は、周囲温度以上の温度であり、好適には、25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、または80℃以上の温度である。好適には、固形化可能な本体物質は、25℃以上80℃以下の温度である。
好適には、ステップiにおいて、固形化可能な本体物質は、周囲温度以上の温度に加熱される。好適には、25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、または80℃より大きい温度で。 好適には、固形化可能な本体物質は、ステップiにおいて、25℃〜80℃の温度に加熱される。
好適には、提供ステップは、固形化可能な本体物質を型に充填するか、または部分的に充填することを含む。好適には、型は、本明細書で定義されるような大きさおよび形態の埋込物品を製造するために、大きさおよび形態を有する。好適には、固形化可能な本体物質は、型に注がれる。
好適には、型は、周囲温度以上、好適には25℃以上、30℃以上、40℃以上、50℃以上、60℃以上、70℃以上、または80℃以上の温度で保持される。好適には、型は、25℃〜80℃の温度で保持される。
好適には、固形化可能な本体物質は、型の温度よりも高い温度で提供される。好適に は、固形化可能な本体物質は、型の温度よりも少なくとも10℃高い温度、好適には少なくとも15℃、20℃、25℃、または30℃高い温度で提供される。
好適には、1つ以上の固形化可能な本体物質が固形化可能な本体物質ステップの提供において使用される。
埋込ステップ
好適には、埋込可能な物質は、本明細書で定義されている通りである。
好適には、1つ以上の埋込可能な物質が埋込ステップで使用される。
好適には、埋込ステップは、固形化可能な本体物質内の少なくとも1つの層または部分的な層に埋込可能な物質を埋込することを含む。好適には、埋込可能な物質の1層があり、好適には複数の層があり、好適には2層がある。
好適には、埋込可能な物質は、少なくとも1つの活性成分を含む。好適には、各層は、1つ以上の活性成分を含んでいてもよい。好適には、1超の層が存在する場合、各層は、異なる活性成分を含んでもよい。好適には、1超の層が存在する場合、各層は同じであってもよいし、異なっていてもよい。
好適には、各層は、連続層または非連続層である。好適には、各層は、直線状、曲線状、または断続的な層（例えば、点線状の層）の形態であってもよい。好適には、各層は、連続線の形態であってもよく、好適には、連続直線の形態であってもよく、好適には、屈曲および／または曲線を含む連続線の形態であってもよい。
好適には、埋込ステップは、印刷機、好適には3D印刷機、好適には埋込3D印刷機を使用する。好適には、印刷機は、印刷版（印刷プレート）を含む。好適には、埋込物品は、印刷版上で、好適には、印刷版上の型内で形成される。
好適には、埋込ステップは、少なくとも1つのシリンジを使用する。好適には、シリンジは、埋込可能な物質で満たされている。
好適には、埋込ステップは、60℃以下、好適には50℃以下、40℃以下、30℃以下、または25℃以下の温度で行われる。 好適には、埋込ステップは、0℃以上50℃以下、好適には25℃以上50℃以下の温度で行われる。有利には、埋込ステップの間、埋込可能な物質は非常に高い温度にさらされない。これは、熱に敏感な成分、例えば生物学的活性成分のような熱に敏感な活性成分、すなわちタンパク質またはペプチドを含む埋込可能な物質に対して特に有用である。
好適には、各埋込ステップは連続的である。
好適には、埋込可能な物質は、少なくとも1つの層または少なくとも1つの部分的な層で、固形化可能な本体物質内に存在する。
好適には、方法は2以上の埋込ステップを含み、各埋込ステップは、固形化可能な本体物質内に埋込可能な物質を埋め込むことを含み、ここで各埋込ステップで使用される埋込可能な物質は、同一または異なるものである。固形化可能な本体物質内に埋込可能な物質の異なる層を形成する。好適には、各埋込ステップは、固形化可能な本体物質内の埋込可能な物質の同一層の一部を形成する。
好適には、各埋込ステップは、埋込可能な物質の一部を固形化可能な本体物質内に埋め込む。好適には、埋込ステップは、埋込可能な物質の一部を固形化可能な本体物質内に埋込、次いで、埋込可能な物質の少なくとも別の部分を埋め込むことを含む。好適には、この部分は同じであっても異なっていてもよい。好適には、埋込ステップは、固形化可能な本体物質内に埋込可能な物質の一部を埋込し、次いで他の3つの部分を埋込することを含む。好適には、各部分は、固形化可能な本体物質内に約25％の埋込可能な物質のを埋め込む。例えば、約25％の埋込可能な物質が固形化可能な本体物質内に埋め込まれ、次いで別の約25％の部分、次いで別の約25％の部分、そして最後に別の約25％の部分が続く。埋込可能な物質の部分は、固形化可能な本体物質内で接合されていてもよいし、接合されていなくてもよい。好適には、埋込ステップは、埋込可能な物質の第1の層またはその一部を固形化可能な本体物質内に埋込、次いで、埋込可能な物質の第2の層またはその一部を固形化可能な本体物質内に埋め込むことを含む。好適には、第1の層および第2の層は、固形化可能な本体物質と区別されているか（すなわち、層は固形化可能な本体物質によって分離されている）、または互いに接触している。
好適には、埋込可能な物質の各部分の埋込ステップは、デジタル的に、すなわちコンピュータによって制御される。有利には、部分的に埋込可能な物質を埋め込むことは、埋込プロセスの間にディスペンスされた埋込可能な物質の量の変動が少なくなり、その結果、埋込物品内の埋込可能な物質のより正確な投与量が得られる。
好適には、埋込ステップは、針を使用する。好適には、針のサイズは、固形化可能な本体物質に埋め込まれた埋込可能な物質の量を制御する。好適には、針のサイズは、1〜1．6mmである。
好適には、固形化可能な本体物質に埋め込まれた埋込可能な物質の量は、エンベッダーの埋込速度によって制御される。好適には、埋込速度は、40〜80mm／分、例えば、好適には約50〜70mm／分、好適には約50mm／分、好適には約60mm／分、好適には約65mm／分、好適には約70mm／分である。
好適には、埋込可能な物質は、パターン、好適には患者に個人化されたパターンを生成するために、固形化可能な本体物質に埋め込まれる。
好適には、埋込み物が投与されたときに、埋込み物からの埋込み物の順次放出を可能にするように、埋込み物は、固形化可能な本体物質に埋め込まれる、好適には経口投与される。好適には、2つの埋込可能な物質が、埋込可能な物質の順次放出を可能にするように、埋込可能な物質に埋め込まれる。
好適には、埋込可能な物質は、埋込物品を投与する際に、埋込物品からの埋込可能な物質の用量の滴定を可能にするように、固形化可能な本体物質に埋め込まれる、好適には、経口投与される。
ステップを固める
好適には、固形化ステップは、UV硬化、加熱、冷却および／または架橋剤の提供を含む。
好適には、固形化ステップは、固形化可能な本体物質を加熱することを含み、好適には、固形化可能な本体物質を周囲温度以上に加熱し、好適には、固形化可能な本体物質を25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、または100℃以上に加熱することを含む。好適には、固形化ステップは、固形化可能な本体物質を200℃以下、150℃以下、120℃以下、または100℃以下に加熱することを含む。好適には、固形化ステップは、固形化可能な本体物質を25〜200℃に加熱することを含む。
好適には、固形化ステップは、固形化可能な本体物質を冷却することを含み、好適には、固形化可能な本体物質を、前のステップで使用された温度よりも低い温度に冷却する。好適には、固形化ステップは、固形化可能な本体物質を周囲温度以下の温度、好適には-20℃、-10℃、0℃、10℃、または20℃以上の温度に冷却することを含む。好適には、固形化ステップは、固形化可能な本体物質を、40℃、30℃、20℃または10℃以下の温度に冷却することを含む。好適には、固形化ステップは、固形化可能な本体物質を-20℃〜40℃の温度に冷却することを含む。
好適には、固形化ステップは、好適には、固形化可能な本体物質をUV光源に曝露することによって、UV光硬化を含む。好適には、露光時間は少なくとも1分、好適には少なくとも5分、10分、20分、30分、または60分である。好適には、前記固形化ステップは、前記固形化可能な本体物質をUV光に1分〜60分間曝露することを含む。好適には、UV光源はUVランプである。
好適には、固形化ステップは、本明細書で定義されるような架橋剤を提供することからさらになる。好適には、架橋剤は、固形化可能な本体物質を固形化する。当業者は、架橋剤として作用してもよい薬剤と、固形化可能な本体物質として作用してもよい薬剤が多数存在することを理解するであろう。両方の薬剤の選択は、薬剤の互いへの適合性、および埋込物品内の他の成分との適合性、ならびに埋込物品を作製するための方法における使用のための適合性、および埋込物品の所望の属性に依存するであろう。
好適には、固形化可能な本体物質は、少なくとも1つの活性成分を含む。
追加のメソッドステップ
本発明の方法は、前記ステップの前、途中、および／または後のいずれかの1以上のステップをさらに含んでもよい。埋込物品の外部表面は、追加の層または部分的な層の埋込を介して、または当技術分野でよく知られている代替コーティング技術を介して、前または後処理されてもよい。
本発明の方法によって製造された埋込物品は、その後、様々な方法で処理され、さらに処理された埋込物品を得ることができる。好適には、方法は、さらに、埋込ステップから得られた製品をコーティングすることを含む。好適には、コーティングは本明細書に記載されている。例えば、埋込物品は、当技術分野で知られている標準的な腸管コーティング処理によって腸管コーティングされてもよい。同様に、他の放出制御特性は、さらなる処理によって埋込物品に付与されてもよい。
最も好適には、すべてのステップ（任意のさらなる処理ステップを含む）は、埋込装置によって実行される。好適には、すべてのステップ（さらなる処理ステップを含む）は、好適には、同じコンピュータによって制御される。
コンピュータによる方法の実装
埋込物品を作製する方法は、好適には、本明細書で定義されているように、コンピュータを用いて実施される方法であって、好適には、埋込物品を作製する方法である。
好適には、方法は、好適には、本明細書で定義されているように、埋込装置を提供し、埋込物品を作製するために前記装置を操作することを含む。好適には、埋込装置は、コンピュータを含むか、またはそうでなければコンピュータに接続されている。好適には、埋込装置を操作することは、コンピュータを操作することを含み、これは、好適には、関連する埋込装置と（有線または無線の方法であれば）接続されているか、または関連する埋込装置内で（コンピュータが、印刷機を含む埋込装置の他の部分を制御し、調整することができるようにするために）コンピュータを操作することを含む。
本発明の埋込装置をを含むか、またはそうでなければ関連しているコンピュータは、好適には、埋込制御コンピュータと呼ばれてもよい。埋込制御コンピュータは、単一のコンピュータが、これらのコンピュータの任意の組み合わせの1つ以上の機能を実行してもよいが、監視コンピュータや分析コンピュータなど、本明細書で言及される他の「コンピュータ」とは異なる機能を果たしてもよい（別個の実体であってもよい）。埋込制御コンピュータは、好適には、埋込物品の作製、例えば、堆積ノズルを介した固形化可能な本体物質内への埋込可能物質の埋込、および任意にはさらなる処理ステップ、例えば、形成された物品のコーティングを制御する。これらの各操作を実施するために別のコンピュータが使用される場合はどこでも、前記コンピュータは、適切に協調されており、したがって、1つの全体的なコンピュータの一部であると考えられ得る。
埋込物品の作製は、本明細書に記載されているように、ユーザ入力（薬物タイプ、薬物投与量レベル）、データベース（例えば、患者データベースおよび／または押出物品データベース）、および／またはデータファイル（例えば、設計ファイルおよび／またはパラメータファイル）によってコンピュータに提供される情報に基づいて、ソフトウェアに従って実行されるコンピュータによって好適に制御される。好適には、埋込装置は、コンピュータによって提供される指示に従って設定され：適切な間隔および／または適切な速度で、埋込可能な物質を、および／または固形化可能な本体物質を、それぞれの堆積ノズルに、および／またはそれらの堆積ノズルを介して供給すること；およびコンピュータによって得られる関連情報および計算に従って、固形化可能な本体物質内への埋込可能な物質の体系的な埋込を可能にするために、堆積ノズルおよび／またはビルドプラットフォームを移動させることによって、コンピュータによって提供される指示に従って設定される。
堆積ノズルは、埋込物品に関する「得られた情報」（例えば、設計および／または他のパラメータ）に従って、コンピュータによって好適に制御される。堆積ノズルは、「得られた情報」によって予め定義されたパターンに、所定の埋込可能な物質を固形化可能な本体物質内に埋め込むように、好適に制御される。そのようなものとして、または各堆積ノズルは、予め定義されたスケジュールに従って「オン」および「オフ」を切り替えて、埋込物品の構築において要求されたパターンを提供するように制御されてもよい。デポジションノズルは、出力開口を開かせることによって「オン」に切り替えられてもよい。
ビルドプラットフォームは、好適には、本明細書の他の場所に記載されているように、埋込物品（例えば、設計および／または他のパラメータ）に関する「得られた情報」に従って、コンピュータによって制御される。これは、ビルドプラットフォームの動作温度、特にビルドプラットフォームの表面の動作温度を制御することを含んでもよい。好適には、埋込物品の作製の間、ビルドプラットフォームまたはその表面の動作温度は、プロセスのその特定の段階に必要とされるように、実質的に一定の温度、好適には一定の温度±5℃に維持される。例えば、固形化可能な物質での型への充填または部分的な充填の間、ビルドプラットフォームは初期の温度に保持されていてもよい。凝固段階では、ビルドプラットフォームは第2の温度で保持されていてもよい。埋込の段階では、ビルドプラットフォームは第3の温度に保持されてもよい。固形化可能な本体物質の固形化がどのように行われるかに応じて、第1の温度は、第2の温度および／または第3の温度よりも高くてもよく（例えば、固形化は冷却によって行われる）、またはその逆（例えば、固形化は加熱によって行われる）、第1の温度は、第2の温度および／または第3の温度よりも高くてもよい。好適には、第1の温度、第2の温度および／または第3の温度は同じであってもよく、例えば、固形化がUV光への曝露および／または架橋によるものである場合には、同じであってもよい。 さらに、そのような温度制御は、現像された埋込物品の形成中のビルドプラットフォームの表面への付着を容易にしてもよい。そのような温度制御は、その形成後の埋込物品の放出（すなわち、付着の解除）を容易にしてもよい（例えば、埋込物品の付着を減少させるために、ビルドプラットフォームの表面を適宜、加熱または冷却してもよい）。埋込物品を作製するプロセスの間、ビルドプラットフォームは、好適には、100℃以下、好適には90℃、80℃、70℃、60℃、50℃、40℃、30℃、または25℃以下の表面温度（すなわち、埋込物品または埋込物品が形成される型と接触する表面）を維持するように設定されているか、または操作可能である。好適には、表面温度は0℃以上、好適には10℃以上、20℃以上、25℃以上、30℃以上、40℃以上、50℃以上、または60℃以上である。好適には、表面温度は10℃以上100℃以下である。
埋込物品
本発明は、本明細書に定義されているような埋込物品を作製する方法によって得られる、得られる、または直接得られる埋込物品を提供する。
埋込物品は、好適には、固形化可能な物質と埋込可能な物質から形成される。このように、固形化可能な物質および埋込可能な物質に関連する本明細書の定義は、それ自体が埋込物品にも同様に適用可能である。
固形化可能な本体物質内に埋込可能な物質を含む埋込物品が提供されている。好適には、埋込物品は、1つ以上の埋込可能な物質、好適には1つの埋込可能な物質、好適には2つの埋込可能な物質を含む。好適には、各埋込可能な物質は、同一または異なる成分を含んでいてもよく、すなわち、各埋込可能な物質は、同一または異なる活性成分を は、埋込物品は、複数の固形化可能な本体物質、好適には2つの固形化可能な本体物質を含んでいてもよい。好適には、各固形化可能な本体物質は、同じであってもよいし、異なるものであってもよい。
好適には、埋込物品は、重量で0．1％、0．5％、1％、5％、10％、15％、20％、25％、または30％以上、好適には1〜30％の埋込可能な物質を含む。好適には、埋込物品は、好適には0．1重量％〜90重量％で、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、または90％以上の固形化可能な本体物質のを含む。
好適には、埋込物品は固体である。好適には、埋込物品は半固体である。好適には、埋込物品は固体または半固体であり、好適には、固体または半固体の本体（固形化可能な本体物質から形成される）と、本体内の埋込可能な物質を含む。好適には、埋込可能な物質は、液体、溶液、乳剤、懸濁液、固体または半固体（好適にはゲル）である。好適には、埋込可能な物質はゲルである。
本発明の埋込物品は、活性成分の種類／性質、埋込物品内の活性成分の用量（それは、埋込物品あたりの絶対用量であるか、または埋込物品を有する活性成分の濃度である）の点で有利にカスタマイズ可能である。埋込物品の質量／体積（これは、典型的には、埋込物品内の活性成分の濃度を変化させることなく、活性成分の絶対量を変化させるように適応可能である）、活性成分放出プロファイル（これは、適切な賦形剤の賢明な使用および／または分配によって変化させることができる）、または形態および外観（特定の患者のための医療コンプライアンスを助けることができるような、新規性のある形態、色、およびパターンを含む）。
好適には、埋込物品は、少なくとも1つの活性成分、好適には1つの活性成分、好適には複数の活性成分、好適には2つの活性成分を含む。
好適には、固形化可能な本体物質は、少なくとも1つの活性成分を含む。好適には、固形化可能な本体物質は少なくとも1つの活性成分を含む。好適には、前記固形化可能な本体物質が少なくとも1つの活性成分を含み、前記埋込可能な物質が少なくとも1つの活性成分を含み、ここで、前記埋込可能な本体物質と前記固形化可能な本体物質の活性成分は同じであるか、または異なっている。
好適には、埋込物品は、固体の投薬形態であり、好適には、医薬品、栄養補助食品または食品補助食品の固体投薬形態であり、好適には、錠剤である。 好適には、錠剤はチュアブル錠である。好適には、埋込物品は、固体経口投与形態であり、最も好適には、即時放出固体投与形態である。好適には、埋込物品は、徐放性の投与形態または遅放性の投与形態である。好適には、本発明の埋込物品は、経口投与用である。
好適には、経口投与時の埋込物品は、即時性、徐放性または遅延性放出プロファイルを有する。
好適には、固形化可能な本体物質は、埋込み物が経口投与されるときに、埋込み物の胃保護を提供する。
即時放出性固体投与形態は、好適には、45分間の期間内に活性成分の少なくとも75％を放出し、好適には、30分間の期間内に活性成分の少なくとも85％を放出し、好適には、15分間の期間内に活性成分の少なくとも85％を放出してもよい。当業者は、欧州薬局方8．フランス、ストラスブール。Council of Europe; European Directorate for the Quality of Medicine; 2014を参照のこと。
好適には、埋込可能な物質は、完全に固形化可能な本体物質の中にある。好適には、埋込可能な物質は、好適には、固形化可能な本体物質内の層または層の一部であり、好適には、単層（またはその一部）、好適には、複数の層（またはその一部）、好適には、2層（またはその一部）である。好適には、層（またはその一部）は、連続的または非連続的である。好適には、埋込可能な物質は、直線、曲線、および／または間欠的（すなわち、連続していない）に層内に存在する。好適には、各層は、1つの埋込可能な物質または複数の埋込可能な物質を含んでいてもよい。好適には、各層は、少なくとも1つの部分を含んでもよい。好適には、2つ以上の層が存在する場合、層は接触しているか、または接触していない、すなわち、固形化可能な本体物質が層または層の一部を分離する。
好適には、埋込可能な物質の各層は、10〜1000μm、好適には20〜800μm、30〜600μm、40〜500μm、50〜400μm、または60〜300μmの厚さを有する。好適には、1超の層が存在する場合、埋込物品内の埋込可能な物質の各層は、同じ厚さを有することができ、または各層は異なる厚さを有することができる。
好適には、埋込物品の形態は、立方体、立方体、または円柱である。
好適には、埋込物品の体積は、好適には、3mm3、5mm3、10mm3、50mm3、100mm3、または200mm3以上である。好適には、埋込物品の体積は、500mm3、300mm3、250mm3、150mm3、または50mm3以下である。好適には、埋込物品の体積は、5〜500mm3以下である。
埋込物品の最長寸法(Dmax)（例えば、X、Y、またはZ方向であるかどうか）は、好適には3mm、5mm、8mm、10mm、または12mm以上である。埋込物品の最長寸法は、好適には、30mm、25mm、20mm、または15mm以下である。埋込物品の最長寸法は、好適には、3〜30mmである。
埋込物品の最短寸法（Dmin）（すなわち、必ずしも最も薄い部分ではなく、最も薄い寸法の最大長さ、またはX、Y、またはZの最短寸法）は、好適には、0．1mm、0．5mm、1mm、3mm、5mm、8mm、10mm、または12mm以上である。埋込物品の最短寸法は、好適には、30mm、25mm、20mm、15mm、10mm、8mm、5mm、または2mm以下である。埋込物品の最短寸法は、好適には、0．1〜30mmである。
好適には、埋込物品は、1mg以上、好適には5mg、10mg、50mg、または80mg以上の重量を有する。好適には、埋込物品は、1000mg以下、好適には500mg以下、250mg以下、または100mg以下の重量を有する。好適には、埋込物品は、1〜1000mgの重量を有する。
埋込物品の好ましい特徴の多くは、本明細書の他の箇所に記載されている。例えば、埋込物品を製造する方法に関連して記載された特徴は、好適には、埋込物品自体の特徴（例えば、埋込可能な物質の層の数）を反映していてもよい。好適には、埋込物品は、その形成に使用される固形化可能な物質（複数可）および埋込可能な物質（複数可）によって提供される成分を含み、関連する固形化可能な本体物質および埋込可能な物質を含むと考えられ得る。
好適には、埋込可能な物質の固形化可能な本体物質への移行がない。好適には、少なくとも埋込物品を作製する工程の間、好適には、少なくとも埋込物品がエンドユーザー（例えば、患者が埋込物品を投与する）によって使用されるまでの間、移行が存在しない。
好適には、埋込物品は、少なくとも1つの活性成分を含み、好適には2つの活性成分を含む。
好適には、埋込物品は、0．01〜50％、0．1〜50％、0．1〜40％、1〜30％、5〜25％、5〜20％、5〜15％、8〜12％、または約10％の重量で活性成分を含む。好適には、埋込物品は、80％、60％、または50％以下の重量で活性成分を含む。好適には、埋込物品は、1％、2％、または5％以上の重量で活性成分を含む。
好適には、埋込み物は、埋込み物が患者に投与されたときに、埋込み物の順次放出を可能にするように、埋込み物内に配置され、好適には、経口投与される。
好適には、埋込み物は、埋込み物が患者に投与されたときに、埋込み物の用量滴定を可能にするように、埋込み物内に配置されており、好適には、経口投与される。好適には、埋込可能なサブ
固形化可能な本体物質
固形化可能な本体物質が提供されている。好適には、固形化可能な本体物質は、高温、周囲温度以下の温度、UV光、および／または架橋剤に曝されたときに固形化する物質である。
好適には、固形化可能な本体物質は、周囲温度および／または高温で、好適には25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、または70℃以上の温度で、流体または半流体の形態である。好適には、固形化可能な本体物質は、25℃〜70℃の温度における流体または半流動形態である。
好適には、固形化可能な本体物質は、高温、好適には周囲温度以上の温度、好適には25℃以上、好適には30℃、35℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、または100℃に曝されたときに固形化する。好適には、200℃以下、好適には150℃以下、好適には120℃以下、好適には100℃以下の温度に曝されると、固形化可能な本体物質が固形化する。好適には、固形化可能な本体物質は、25℃以上200℃以下の温度に曝されたときに固形化する。
好適には、固形化可能な本体物質は、周囲温度以下の温度、好適には−20℃、−10℃、0℃、10℃、または20℃以上の温度に曝露されると固形化する。好適には、固形化可能な本体物質は、好適には、40℃、30℃、20℃、または10℃以下の温度に曝されると固形化する。好適には、固形化可能体は、−20℃〜40℃の温度に曝されたときに固形化する。
好適には、固形化可能な本体物質は、UV光に曝露されると固形化する。
好適には、固形化可能な本体物質は、架橋剤を存在させる。好適には、架橋剤は、エチレングリコールジアクリレート、ジ（エチレングリコール）ジアクリレート、テトラ（エチレングリコール）ジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレートから選択される。ジ（エチレングリコール）ジメタクリレート、トリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、N，N'-メチレンビスアクリルアミド、N，N'-（1，2-ジヒドロキシエチレン）ビスアクリルアミド、N-（1-ヒドロキシ-2，2-ジメトキシエチル）アクリルアミドおよびジビニルベンゼン。このリストは網羅的ではない。当業者であれば、他の架橋剤が利用可能であることを理解するであろうし、剤の選択は、選択された固形化可能な本体物質、および埋込物品中に存在する他の成分との適合性に依存する。
好適には、固形化可能な本体物質はゲルである。好適には、固形化可能な本体物質は、ゼラチンマトリックスである。好適には、ゼラチンマトリックスは、ゼラチン、グリセロールおよび／または水を含む。好ましくは、固形化可能な体実体は、ゼラチン、グリセロールおよび水を含む。好適には、固形化可能な本体物質は、ゼラチンを10〜40％／v、好適には20〜30％／v、好適には約25％／v含む。好ましくは、固形化可能な本体物質は、グリセロールを15〜45％w／v、好ましくは25〜35％w／v、好ましくは約30％w／v含む。好ましくは、固形化可能な本体物質は30〜60％、好ましくは40〜50％、より好ましくは約45％の水を含む。好適には、固形化可能な本体物質は、ゼラチンを10〜40％w／v、グリセロールを15〜45％w／v、水を30〜60％w／v含む。
好適には、固形化可能な本体物質は、少なくとも1つの活性成分を含む。好適には、固形化可能な本体物質は1つの活性成分を含む。好適には、固形化可能な本体物質は複数の活性成分を含む。好適には、活性成分は、医薬品、栄養補助食品または食品補助食品の活性成分である。好適には、活性成分は熱に敏感であり、例えば、好適には、活性成分は生物学的であり、好適には医薬的生物学的である。好適には、生物学的成分はタンパク質またはペプチドである。好適には、活性成分は低分子であり、好適には薬学的に活性な低分子である。好適には、活性成分は、固形化可能な本体物質中で安定であり、例えば、活性成分は、固形化可能な本体物質が作製された時点から、埋込物品を作製する工程中、および少なくとも埋込物品の使用時点まで、固形化可能な本体物質中で安定である。好適には、安定しているとは、上記の時間枠の間、例えば1時間、1日、1週間、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、または6ヶ月以上の間、活性成分の0.05%未満、0.1%未満、0.5%未満、1%未満、2%未満、3%未満、4%未満、または5%未満の変化を意味する。
好適には、固形化可能な本体物質は、0.01〜50％、0.1〜50％、0.1〜40％、1〜30％、5〜25％、5〜20％、5〜15％、8〜12％、または約10％の重量で活性成分を含む。好適には、固形化可能な本体物質は、80重量％、60重量％、または50％以下の重量で活性成分を含む。好適には、固形化可能な本体物質は、1％、2％、または5％以上の重量で活性成分を含む。
好適には、固形化可能な本体物質はさらに、1つ以上の他の成分を含む。好適には、他の成分は、1つ以上の賦形剤、賦形剤キャリア、および／または希釈剤を含んでもよく、これらはすべて、固形化可能な本体物質に含まれてもよい。
充填剤／希釈剤、抗付着剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑沢剤、香料、防腐剤、甘味料、着色剤、およびコーティング剤は、医薬品、栄養補助食品および食品補助食品の分野で知られており、これらのいずれかは、特定の医薬品、栄養補助食品または食品補助食品の処方のために適切または所望の場所に配置され得る。
好適には、充填剤／希釈剤、付着防止剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑沢剤、香料、防腐剤、甘味料、着色剤およびコーティング剤は、実質的に不活性であり、および／または好適には、埋込物品の他の構成要素との相互作用が最小限または全くない。
適切な付着防止剤は、ステアリン酸マグネシウムを含むことができる。適切な希釈剤／充填剤は、植物セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、植物性油脂、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、および／または微結晶セルロースを含んでもよい。適切な結合剤は、糖類；多糖類／その誘導体、例えば、デンプン、微結晶セルロースなどのセルロースまたは修飾セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびその誘導体などのセルロースエーテル；糖アルコール、例えば、キシリトール、ソルビトールまたはマルチトール；合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリエチレングリコール（PEG）を含むことができる。適切な崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカメロースナトリウム、変性デンプンナトリウムおよび／またはデンプングリコール酸塩を含むことができる。適切な潤滑剤は、シリカ；フマル酸ステアリルナトリウム；油脂、例えば植物性ステアリン；ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸；および／またはタルクを含み得る。適切な滑剤は、ヒュームドシリカ、タルク、炭酸マグネシウム、および／またはコロイダルシリカを含み得る。適切なコーティングは、空気中の水分による劣化から錠剤成分を保護し、大型または不快な味の錠剤を飲み込みやすくするための錠剤コーティング（例えば、セルロースエーテルヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）フィルムコーティング；合成ポリマー、シェラック、コーンプロテインゼインまたは他の多糖類、ゼラチン；腸内コーティング、例えば脂肪酸、ワックス、シェラック、プラスチック、植物繊維を含む）を含んでもよい。 好適な着色剤は、クルクミン、リボフラビン、リボフラビン-5'-リン酸塩、タートラジン、キノリンイエロー、サンセットイエローFCF、コチニール、アゾルビン、アマランサス、ポンセロー4R、エリスロシン、アリュラレッドAC、パテントブルーV、インディゴチン、ブリリアントブルーFCF、クロロフィル、クロロフィルの銅錯体、グリーンS、プレーンキャラメル、苛性亜硫酸塩キャラメルを含む。アンモニアカラメル、亜硫酸アンモニアカラメル、ブリリアントブラックBN、植物性炭素、ブラウンHT、カロテン、アナトー、パプリカ抽出物、リコピン、β-アポ-8'-カロテン、ルテイン、カンタキサンチン、ビーツレッド、アントロシアニン、炭酸カルシウム、二酸化チタン、酸化鉄および水酸化物、アルミニウム、銀、金および／またはリソルビンBK。賦形剤の一般的なクラスは、当業者にはよく理解されている。
埋込可能な物質
好適には、埋込可能な物質は、液体、溶液、半固体（好適にはゲル）、乳剤、固体、または懸濁液である。好適には、半固体はゲルである。
有利なことに、この結果、埋込3D印刷を使用して埋込物品を作製することが可能になる。特に、埋込可能な物質を高温に曝すことなく、埋込物品を作製することが可能である。これは、埋込可能な物質が、熱に敏感な成分、例えば、生物学的活性成分、例えば、タンパク質またはペプチドなどの熱に敏感な活性成分を含む場合に特に有用である。
好適には、埋込可能な物質は、少なくとも1つの活性成分を含む。好適には、埋込可能な物質は、1つの活性成分を含む。好適には、埋込可能な物質は、複数の活性成分を含む。好適には、活性成分は、医薬品、栄養補助食品または食品補助食品の活性成分である。好適には、活性成分は熱に敏感であり、例えば、好適には、活性成分は生物学的であり、好適には医薬的生物学的である。好適には、生物学的成分はタンパク質またはペプチドである。好適には、活性成分は低分子であり、好適には薬学的に活性な低分子である。好適には、活性成分は、埋込可能な物質中で安定であり、例えば、活性成分は、埋込可能な物質が作製された時点から、埋込物品を作製する工程中、および少なくとも埋込物品の使用時点まで、埋込可能な物質中で安定である。好適には、安定しているとは、上記の時間枠の間、例えば1時間、1日、1週間、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、または6ヶ月以上の間、活性成分の0.05%、0.1%、0.5%、1%、2%、3%、4%、または5%以下の変化を意味する。
好適には、埋込可能な物質は、0.01〜50％、0.1〜50％、0.1〜40％、1〜30％、5〜25％、5〜20％、5〜15％、8〜12％、または約10％の重量で活性成分を含む。好適には、埋込可能な物質は、80％、60％、または50％以下の重量で活性成分を含む。好適には、埋込可能な物質は、1重量％、2重量％、または5重量％以上の活性成分を含む。
好適には、埋込可能な物質は、ゲル化剤、懸濁液形成剤、エマルジョン形成剤または溶液形成剤を含む。
懸濁液形成剤は、活性成分が溶解性の悪い液体であり、例えば、活性成分の溶解度が0.5mg/mL未満、好適には0.1mg/mL未満、0.05mg/mL未満、または0.01mg/mL未満である。
溶液形成剤は、活性成分が溶解する液体であり、例えば、活性成分は、溶液形成剤中に0.5mg/mL以上、好適には1mg/mL、2mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、50mg/mL、または100mg/mL以上の溶解度を有する。好適には、活性成分は、溶液形成剤中の0.5〜10mg/mLの溶解度を有する。
エマルション形成剤は、2つの液体を含み、2つの液体は互いに混和性がない。好適には、一方の液体は疎水性液体であり、他方の液体は親水性液体である。好適には、疎水性液体は、植物由来の油、例えば大豆油である。好適には、親水性液体は水系、例えば水である。
本明細書で使用するためのゲル化剤は、経口送達のために薬学の、栄養機能学の、または食品サプリメントの分野において典型的に使用される任意のゲル化剤であり得る。本明細書で使用されるように、用語「ゲル化剤」は、液体ビヒクルをゼリー状ビヒクルにするために使用される化合物を意味することが意図される。例示的なゲル化剤には、例示的に、限定されないが、合成高分子、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）、および天然ガム（例えば、トラガカンス、アルギン酸ナトリウムまたはキサンタンガム）が含まれる。合成高分子としては、スクロース及び／又はペンタエリスリトールのアリルエーテルで架橋されたアクリル酸の高分子量水溶性高分子であるカルボマー（例えば、カルボマー910、934、934P、940、941、1342）が挙げられる。カルボマーは、その重合体組成によって粘度が異なる。本発明のゲル化剤は、合成または半合成の高分子材料、ポリアクリレート共重合体、セルロース誘導体、およびポリメチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体のいずれかから選択することができる。本発明では、好ましくは天然ガムを使用する。好適には、ゲル化剤はアルギン酸ナトリウムまたはキサンタンガムである。
好適には、埋込可能な物質はさらに水を含む。好適には、埋込可能な物質はさらにアルカリを含む。好適には、アルカリは水酸化ナトリウムである。
好適には、埋込可能な物質は、アルギン酸ナトリウム、水および水酸化ナトリウムを含む。好適には、埋込可能な物質は、1〜20％w/v、好適には2〜15％w/v、6〜10％w/v、または約8％w/vのアルギン酸ナトリウムを含む。好適には、埋込可能な物質は、0.1-5% w/v、好適には0.5-5% w/v、1-3% w/v、または約2% w/vを含む。
好適には、埋込可能な物質はさらに、1つ以上の他の成分を含む。好適には、他の成分は、1つ以上の賦形剤、賦形剤キャリア、および／または希釈剤を含んでもよく、これらはすべて、埋込可能な物質に含まれてもよい。
香料、保存料、甘味料、および着色料は、医薬品、栄養補助食品、および食品補助食品の分野で知られており、これらのいずれかは、特定の医薬品、栄養補助食品、または食品補助食品の処方のために適切または所望の場所に配置され得る。
好適には、香料、保存料、甘味料および着色料は、実質的に不活性であり、および／または好適には、埋込物品の他の成分との相互作用が最小限または全くない。
好適な着色剤は、クルクミン、リボフラビン、リボフラビン-5'-リン酸塩、タートラジン、キノリンイエロー、サンセットイエローFCF、コチニール、アゾルビン、アマランサス、ポンセロー4R、エリスロシン、アリュラレッドAC、パテントブルーV、インディゴチン、ブリリアントブルーFCF、クロロフィル、クロロフィルの銅錯体、グリーンS、プレーンキャラメル、苛性亜硫酸塩キャラメルを含むことができる。アンモニアカラメル、亜硫酸アンモニアカラメル、ブリリアントブラックBN、植物性炭素、ブラウンHT、カロテン、アナトー、パプリカ抽出物、リコピン、β-アポ-8'-カロテン、ルテイン、カンタキサンチン、ビーツレッド、アントロシアニン、炭酸カルシウム、二酸化チタン、酸化鉄および水酸化物、アルミニウム、銀、金および／またはリソルビンBK。賦形剤の一般的なクラスは、当業者にはよく理解されている。
好適には、埋込可能な物質は、固形化可能な本体物質と混和性がある。好適には、埋込可能な物質は、埋込物品を作製する工程の間、好適には、埋込物品の寿命の間（例えば、最終使用者、例えば、患者によって使用されるまで）、例えば、1時間、1日、1週間、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、または6ヶ月超の期間、固形化可能な本体物質と混和性である。
埋込物品を作製するための埋込装置
エンベッダー、また、好適には本明細書に定義されるような、固形化可能な本体物質、および／または好適には本明細書に定義されるような埋込可能な物質を含む埋込装置が提供され。埋込装置は、好適には、本明細書に記載されているような方法を介して埋込物品を形成するために操作可能である。
好適には、埋込装置は、埋込可能な物質を含む。
好適には、埋込装置は、固形化可能な本体物質を含む。
好適には、埋込装置は、固形化可能な本体物質及び埋込可能な本体物質を含む。
好適には、埋込装置は型を含む。型は、取り外し可能な型であってもよいし、交換可能な型であってもよい。
埋込装置は、固形化可能な本体物質内に埋込物品質を埋込固形物を形成するのに適しており、埋込可能な本体物質および埋込固形物は少なくとも1つの活性成分を含む。
エンベッダー
埋込装置は、好適にはエンベッダーを含む。好適には、エンベッダーは3D印刷機である。好適には、3D印刷機は、埋込3D印刷機である。埋込3D印刷機は、当技術分野で知られており、一般的には本発明の使用に適しているが、埋込物品の作製を最適化するために、本明細書に概説された原理に基づいて判断的に変更されてもよい。
本発明による使用に適したエンベッダーは、一般に、固形化可能な本体物質の中に（およびその中に）、または固形化可能な本体物質の一部の表面上に、埋込可能な物質を堆積させる堆積ノズル（任意に加熱／加熱可能）を有する。好適には、堆積ノズルはまた、固形化可能な本体物質を、ビルドプラットフォーム上に、またはモールドがビルドプラットフォーム上にあるモールドに堆積させてもよい。
エンベッダーはまた、好適には、本明細書で定義されるように、1つ以上の堆積ノズルヒータ（好適には、各堆積ノズルに関連する1つであるが、任意には、複数の堆積ノズルにサービスを提供する1つである）、および好適には、1つ以上のコンベア（好適には、各堆積ノズルおよび／または各埋込可能な物質／固形化本体物質に関連する1つである）を含む。
好適には、エンベッダーは、加熱／加熱可能なビルドプラットフォームを含む。好適には、固形化可能な本体物質は、モールドを介して直接または間接的に、ビルドプラットフォームと接触している。好適には、モールドは、ビルドプラットフォームと直接接触している。
好適には、エンベッダーは、本明細書で定義されているように容器を使用している。好適には、埋込装置は、事前に充填された容器を使用している。
本発明の埋込装置は、任意に、埋込物品の一部を形成することを意図した埋込材料、印刷材料、または吐出材料の1つ以上の他の構成要素を含んでいてもよい。例えば、埋込物品は、コーティングされていてもよい。
堆積ノズル
好適には、埋込装置は、堆積ノズルであって、埋込可能な物質（またはその一部）および／または固形化本体物質（またはその一部）がそこを通って、およびそこから堆積され得る少なくとも1つの堆積ノズルを含む。好適には、該または各堆積ノズルは、加熱された堆積ノズルであってもよく、好適には、可変温度制御（例えば、堆積ノズルを所望の温度で選択的に加熱することを可能にするための）を有する堆積加熱ノズルであってもよい。このように、埋込装置は、好適には、堆積ノズルを加熱して関連物質のまたはその一部を溶融、軟化、またはその他の方法で液体化するための堆積ノズル加熱要素を含んでいてもよい。好適には、前記埋込装置は、前記堆積ノズルの複数を含んでもよく、その各々は、1つ以上の物質に割り当てられていてもよい。好適には、そのような堆積ノズルは、エンベッダーの一部である。
堆積ノズルの温度は、好適にはコンピュータ制御されている。
好適には、埋込装置は、固形化本体物質および／または埋込可能な物質を、少なくとも1つの堆積ノズルに搬送するためのコンベアを含む。
好適には、コンベアは、固形化本体物質および／または埋込可能な物質を、それ自体を通って、関連する堆積ノズルに向かっておよび／または通過させて供給する。好適には、コンベアは、所望の埋込物品を提供するのに適した速度および／または間隔で、固形化本体物質および／または埋込可能な物質を送達するように制御される。 コンベアまたはその一部（例えば、「フィーダ」）（好ましくは、堆積ノズルに向かう途中の部分）は、好適には、それに関連する加熱要素を介して、好適には、堆積ノズルに関連する任意の加熱要素とは別個の、および／または別個に制御可能な加熱要素を介して、加熱されてもよい。埋込装置が複数の堆積ノズルを含む場合、好適には、埋込装置は、各堆積ノズルに関連付けられた1つ以上のフィーダを含む。
堆積ノズルの温度は、好適にはコンピュータ制御されている。好適には、堆積ノズルは、0〜350℃、好適には25〜300℃、80〜300℃、100〜220℃、または120〜190℃の温度で動作するように設定されている。
好適には、各堆積ノズルは、入力開口部（固形化本体物質および／または埋込可能な物質が供給される）と、出力開口部（固形化本体物質および／または埋込可能な物質が堆積される）とを含む。出力開口部は、好適には入力開口部よりも小さい。出力開口部は、固形化本体物質および／または埋込可能な物質の特性に合わせて、固形化本体物質および／または埋込可能な物質をそこから堆積させることができるように、好適に寸法決めされている（例えば、ビルドプラットフォーム上に／固形化可能な物質の中に）。
好適には、固形化本体物質および／または埋込可能な物質を、ビルドプラットフォーム上または固形化可能な本体物質内の異なる位置に堆積させるために、固形化本体物質および／または埋込可能な物質を堆積させるために、堆積ノズルまたは各堆積ノズルは、（好適には、自動化された方法で、またはコンピュータによって制御された方法で、またはコンピュータからの指示の下に、エンベッダーによって）移動可能であり得る。堆積ノズルは、X方向、Y方向およびZ方向のいずれかまたはすべてにおいて移動可能であってもよいが、いくつかの実施形態では（例えば、ビルドプラットフォームがZ方向に移動可能である場合、すなわち堆積ノズルに対して上下に相対的に移動可能である場合）、X方向およびY方向のみに移動するように制約されている。
好適には、堆積ノズルまたは各堆積ノズルは、堆積中（すなわち、堆積ノズルが「オン」のとき-これは堆積ノズルの速度であってもよい）、50〜150mm/min、好適には、50〜110mm/min、好適には、55〜75mm/min、好適には60〜70mm/minの速度で移動するように操作可能である。好適には、または各堆積ノズルは、堆積しないとき（すなわち、堆積ノズルが「オフ」のとき-これは堆積ノズルの移動速度であってもよい）、100〜200mm／sの間の速度で移動するように操作可能であり、より好適には、120〜180mm／sの間、より好適には、140〜160mm／sの間の速度で移動するように操作可能である。
当業者であれば、それぞれの堆積ノズルは、堆積するように設定された固形化本体物質および／または埋込可能な物質の特性に適合するように適合させてもよいことが理解されるであろう。堆積ノズルの特性／設計、および固形化本体物質および／または埋込可能な物質の特性は、前記物質の制御された堆積を容易にするように、互いに適切に補完し合う（連続的であるか断続的であるかにかかわらず、例えば、複数の固形化本体物質の場合）。つ以上の固形化本体物質および／または埋込可能な物質が使用される場合）、好適には、堆積ノズルの閉塞またはインピーダンスがなく、また好適には、堆積プロセス中に固形化本体物質および／または埋込可能な物質組成物内の成分の許容できない劣化がなく、制御された堆積を容易にするように、互いに相補的である。
ビルドプラットフォーム
埋込装置は、好適には、固形化本体物質が堆積される（直接または型が埋込プラットフォームと接触している型の中に）埋込プラットフォーム（または埋込プレート）を含む。ビルドプラットフォームは、好適には、形成され、形成された埋込物品を形成するプロセス全体を通して、形成され、形成された埋込物品を支持する（実質的に平坦な）表面を提供する。
好適には、ビルドプラットフォームの表面に型が提供されている。
好適には、固形化物質の堆積の間、埋込固体が堆積されるべきビルドプラットフォームまたはモールドの表面は、堆積中の現像物品の動きを防ぐために十分に埋込物品（または少なくともビルドプラットフォームまたはモールドと接触しているその層に）に付着する。しかし、好適には、成膜後（例えば、任意で、成膜動作温度とは異なる温度で）、埋込物品は、損傷を受けることなく、ビルドプラットフォームまたはモールドから取り外すことができる（例えば、ビルドプラットフォームまたはモールドは、埋込物品を取り外すことができるように十分に非付着性であるか、または、埋込物品をそこから取り外すことができるように、動作温度を変更することによって、例えば、選択的に調整可能であるか）。このように、ビルドプラットフォームまたは型の表面は、必要な表面特性を付与する表面コーティングまたは表面テープを含んでもよい（例えば、接着剤ではあるが、埋込物品が恒久的に接着されるほどの接着剤ではない）。
造物のプラットホーム(および型があれば)は好適に150℃、100℃、90℃、80℃、70℃、60℃、50℃、40℃、または30℃以下の表面温度(すなわち埋込物品と接触している表面のために)を維持するように設定されるか、または作動可能である。好適にビルドプラットホーム（および型があれば）は好適に形成されるか、または 5℃、15℃、30℃、または 40℃ 以上の表面温度（すなわち埋込物品と接触している表面のために）を維持するために操作可能である。ビルドプラットホーム(およびもしあれば型)は、5〜150℃の表面温度(すなわち、埋込物品と接触している表面のために)を維持するように好適に設定されるか、または操作可能である。これは、ビルドプラットフォーム（および存在する場合は型）の表面に関連する（例えば、下に横たわっている）加熱および／または冷却要素の選択的操作によって達成されてもよい。特定の実施形態では、ビルドプラットフォーム（および存在する場合は型）は、操作可能であり、好ましくは、約20〜110℃、好ましくは約20〜100℃、好ましくは約40℃の表面温度を維持するように操作される。
ビルドプラットフォームは、（好適には、自動化された方法で、またはコンピュータによって制御された方法で、またはコンピュータからの指示の下で、エンベッダーによって制御された方法で）、ビルドプラットフォーム上の成形された埋込物品の位置または高さを制御するために、移動可能であってもよい。ビルドプラットフォームは、X、Y、およびZ方向のいずれかまたはすべての方向に移動可能であってもよいが、いくつかの実施形態では、ビルドプラットフォームは、Z方向のみ、すなわち上下方向に移動可能である。
ディスペンサー
埋込装置は、好適にはディスペンサーを含む。好適には、ディスペンサーは貯蔵容器を含む。好適には、貯蔵容器は、埋込可能な物質および／または固形化本体物質またはその前駆体を含む。保管容器は、好適には密封されている。貯蔵容器は、本発明の装置との互換性のために特別に適合された容器（本明細書で定義されるように、例えば、カートリッジまたはシリンジ）の形態であってもよい。貯蔵容器は、好適には、その内容物が分配されてもよい出口（例えば、バルブで作動するタップ、オプションで加圧器や攪拌器などの積極的な分配手段と組み合わせて）、または外部サンプリングエレメントによって内容物が抽出されてもよいサンプリングポートのいずれかを有する。
ディスペンサーは、好適には、1つ以上のディスペンシング容器を含む。好適には、そのようなディスペンシング容器は、貯蔵容器から、好適には直接または搬送手段を介して、量の凝固性本体物質および／または包埋可能物質（またはその前駆体）を受け取るように設定されている。好適には、そのような1つ以上の調剤容器は、凝固性本体物質および／または埋込可能な物質（またはその前駆体）の予め定められた量を受け取ってもよい。
ディスペンサーは、好適には定量化コンポーネント、例えば、重量測定コンポーネントまたは体積測定コンポーネントを含む。このような定量化コンポーネントは、好適には、分注されるべき固形化性本体物質および／または包埋可能物質（またはその前駆体）の各用量を計量するか、またはその他の方法で定量化する。好適には、ディスペンサーは、貯蔵容器から定量化コンポーネントに、または定量化コンポーネントと相互作用するディスペンサー容器に、固形化本体物質および／または埋込可能な物質（またはその前駆体）の量を搬送するために操作可能である。好適には、1つ以上の分注容器は、定量化コンポーネントが、分注容器によって受け取られた固形化本体物質および／または埋込可能な物質の量を定量化することができるように配置される。あるいは、定量化コンポーネントは、貯蔵容器と関連づけられ、それによって、押出可能組成物（またはその前駆体）が貯蔵容器から分注される際の質量減少を測定してもよい。定量化は、重量および／または体積によって行われてもよい。
ディスペンサーは、好適には、流動制御コンポーネントを含み、このコンポーネントは、好適には、固形化本体物質および／または埋込可能な物質（またはその前駆体）の貯蔵容器から1つまたは複数のディスペンシング容器への分配を制御し、測定する。流量制御部材は、例えば、制御された供給機構を含んでもよく、好適には、アルキメデススクリュー、バルブ、アジテーター（例えば、振動させる、叩く、または振る）をを含んでもよい。代替的または追加的に、フロー制御構成要素は、貯蔵容器からe固形化本体物質および／または埋込可能な物質（またはその前駆体）の（推定）量をサンプリングするために操作可能なサンプリングプローブを含んでいてもよい。
ディスペンサーは、好適には、サンプリングプローブまたはディスペンシング容器のいずれかから、定量化された固形化本体物質および／または埋込可能な物質（またはその前駆体）を排出するための排出機構を含んでもよい。そのような排出機構は、好適には、放出手段（例えば、タップ、バルブ、真空放出、または他のそのような機構であって、例えば、ディスペンシング容器から目標とするディスペンシングポイントに向かって内容物を先端に出すことができる）を含んでいてもよい。代替的または追加的に、排出機構は、例えば、加圧器、攪拌器、スクリュー、ピストンまたはプランジャーなどの排出手段を含んでいてもよく、これにより、固形化本体物質および／または埋込可能な物質（またはその前駆体）を分注容器から強制的に排出し、それにより固形化本体物質および／または埋込可能な物質を分注することができる。
好適には、ディスペンサーの構成要素はコンピュータ制御されており、好適には、任意のバルブまたは加圧器は電子制御されている。
コンピュータインタフェース及びコンピュータ
エンベッダー（および任意にビルドプラットフォーム）を含む埋込装置は、好適には、コンピュータを介して、好適には、専門のソフトウェアに従って実行されるコンピュータ、および任意には、1つ以上のデータベースを介して操作可能であり、任意には、ビルドプラットフォーム上に固形化本体物質を堆積させることができる。埋込み可能な物質を固形化本体物質内に埋め込むこと（固形化本体物質内に注入するか、固形化本体物質の一部の表面に印刷するかのいずれか）、およびそれによって、埋込み可能な物質を固形化本体物質内に埋め込むことを含むプロセスを介して、好適には、ビルドプラットフォーム上に埋込み固体を形成することができる。
ビルドプラットフォーム、固形化本体物質（複数可）、埋込可能な物質（複数可）、および／またはコンピュータ、および／またはそれらの任意の部分のうちの任意の1つ以上が、好適には、エンベッダー内に統合されていてもよく、またはエンベッダーの一部を形成していてもよいことは、当技術分野に熟練した者によって容易に理解されるであろう。一実施形態では、埋込装置は、本質的に3D印刷機、好適には埋込3D印刷機である。
好適には、埋込装置は、コンピュータインターフェース（エンベッダーを制御するために操作可能なコンピュータへの有線または無線接続のためのものであるかどうかにかかわらず）を含む。
埋込装置は、好適には、エンベッダーを制御するためのコンピュータを含む。コンピュータは、任意に、ビルドプラットフォーム（例えば、その位置、高さなど）を制御してもよい。このようにして、コンピュータは、予め決定された埋込物品の設計パターンに従ってエンベッダー（例えば、3D印刷機）を操作するように設定されていてもよい。
エンベッダーは、好適には、コンピュータを含むか、またはそうでなければコンピュータに接続される。エンベッダーは、好適には、インターフェース（好適にはデジタルインターフェース）を介してコンピュータに接続されており、このインターフェースは、有線（例えば、適切なデータリード、例えば、USBリードを介したポート間接続）であってもよいし、無線であってもよい。コンピュータはのエンベッダーのサイトに配置されていてもよい（すなわち、ローカルコンピュータ）。しかしながら、本発明は、関連するコンピュータ（またはコンピュータ）が、関連するエンベッダーのサイトから離れた場所に位置しているが、エンベッダーとリモートコンピュータの両方が、リモートコンピュータとエンベッダーが互いに通信することを可能にするそれぞれのコミュニケータを含むか、またはそうでなければ接続されている場合にも、同様に適用可能である。このようにして、リモートコンピュータは、エンベッダーを操作するように引き起こされてもよい。特定の実施形態では、エンベッダーは、複数のリモートコンピュータ（および／またはローカルコンピュータ）が、エンベッダーの操作を引き起こすためにそれと通信してもよいように、ネットワークに接続されていてもよい。
エンベッダーに関連付けられているか、またはそうでなければ接続されているコンピュータは、好適にはコンピュータが実行する関連ソフトウェアによって解釈されるように、所定の埋込物品のデータファイル（例えば、CADまたは.STLファイル内）に記載されている埋込物品の設計および／または埋込物品のパラメータ（例えば、成分の相対量および並置）に従って、関連する埋込可能な物質および／または固形化体の物質の堆積を、好適に制御する。
特定の実施形態では、埋込装置は、ローカルコンピュータを含むか、またはローカルコンピュータに接続されており、埋込装置とローカルコンピュータの両方は、最も好適には、薬局の敷地内に、最も好適には、専用の領域または部屋（好適には、規制上の承認を有することができる）に配置されている。
好適には、方法および／または埋込装置は、埋込ソフトウェア（および任意で1つ以上の内部および／または外部データベース）に従って実行されているコンピュータを含む。
好適には、前記埋込ソフトウェアに従って実行されるコンピュータは、作製されるべき埋込物品に係る1つ以上のパラメータ（任意に、形態などの物理的な設計パラメータを含む）に関する情報を取得するように設定されている（例えば、ユーザによって手動で入力された情報からであるか、または他のデータソースから自動的に取得された情報からである）。好適には、前記埋込ソフトウェアに従ったコンピュータは、作製されるべき埋込物品に係る1つ以上のパラメータに関して、ユーザインターフェース（例えば、キーボード／スクリーン）を介してユーザの手動入力を要求するように設定されている。例えば、ユーザ（患者及び／又は医師の指示の下で行動する薬剤師であってもよい）は、患者名、患者参照番号（例えば、ヘルスケア番号）、及び／又は別の参照名又は番号に関する情報の入力を要求され、その後、コンピュータは、1つ又は複数のデータベース（ローカル又はリモート、有線又は無線、例えば、ネットワークを介して）と通信してもよい（関連するコミュニケータを介して）。例えば、インターネットなどのネットワークを介して）と通信して、前記名前または参照に対応する更なる情報および／またはオプション（例えば、個人的な患者データ、薬歴、リピート処方、押し出されるべき埋込物品に関連するデータまたは部分的なデータ、設計および／または他の関連するパラメータを含む埋込物品のデータファイルを含む）を自動的に呼び出すことができる。その後、ユーザは、コンピュータが埋込物品フォームの作製に関連するすべての関連情報を得ることを可能にするために、さらなる情報（例えば、薬剤、薬剤投与量、放出プロファイルなど）および／またはオプションを手動で入力または選択するように要求されてもよい。代替的または追加的に、ユーザは、埋込物品に関連する1つ以上の特定のパラメータ（例えば、薬剤名／参照、薬剤投与量、薬剤放出要件、色、サイズ、形態、溶解度、パッケージラベル情報など）に関連する情報を手動で入力するか、または呼び出すように要求されてもよい。好適には、任意のユーザ入力は、将来の参照のために、または処方を繰り返すために、記録され、および／または保存されてもよい。
コンピュータが、埋込み物品を作製できるように関連情報を取得するように設定されてもよいが、様々な事前に設定された情報（例えば、所定の埋込み物品を製造するための特定の承認された埋込み可能な物質および固形化可能な本体物質の組み合わせ）が使用されてもよいことが考えられる。このように、コンピュータは、好適には、すべての必要な事前設定情報（例えば、埋込物品に関連するデータファイルおよび薬剤投与量レベル／制限のような可変パラメータの詳細）を提供する埋込物品データベース（好適には、インターネットのようなネットワークを介してアクセス可能な中央データベース）に関連付けられているか、または接続されている／接続可能であってもよい。
好適には、埋込物品の設計（および任意にそれに接続されたパラメータ）は、埋込物品データファイルに記録されていてもよく、これは、埋込ソフトウェアに従って実行されているコンピュータによって読み取られていてもよい。
好適には、前記埋込ソフトウェアに従って実行されるコンピュータは、得られた情報に基づいて、作製されるべき埋込物品の質量及び／又は体積を計算するように設定されている。好適には、コンピュータが必要とされるすべての情報（それは、ユーザによって手動で入力された情報であっても、自動的にインポートされた情報であっても、またはその両方の組み合わせであってもよい）を一旦取得すると、コンピュータが埋込可能な物質および／または固形化可能な本体物質の堆積を制御する前に、作製指示の最終化を可能にするための計算を実行するように設定されている。この段階では、さらなる入力が必要とされるか、または要求されてもよく（例えば、ユーザインターフェースを介して）、例えば、寸法および／または形態の変更が任意に選択されてもよい。計算は、典型的には、埋込物品ごとに所定の活性用量を提供するために必要な、所定の埋込物品の質量および／または体積に関連している。所与の活性成分の濃度を他の成分（例えば賦形剤）と比較して増加させることが可能であるかもしれないが、典型的には、処方は最適化され、相対的な割合は固定／事前に設定され、一方、全体的な質量／体積は、成分の同じ相対的な割合を維持しながら変化させることができる。
好適には、前記埋込ソフトウェアに従って実行されるコンピュータは、好適には、得られた情報に基づいて、好適には、実行された計算に基づいて、前記埋込固形物内の成分の沈着および相対的な割合を制御するように設定される。好適には、「沈着を制御する」とは、固形化可能な本体物質および／または埋込可能な物質の沈着を開始すること、および沈着を終了すること、およびその間の任意のまたはすべての操作を含む。
好適には、堆積の間、操作データは、（任意に、1つ以上のローカルおよび／またはリモートのコンピュータおよび／またはデータベースによって）収集され、好適には（最も好適には、例えば、品質管理モニタリング、誤動作のモニタリング、バッチのモニタリング、所定の患者にディスペンスされた投与形態のモニタリングなどのためにそのようなデータを分析し得る中央コンピュータで）保存される。好適には、埋込装置は、各埋込物品の作製中の埋込装置およびそれに関連する要素の操作に関連する操作パラメータ／情報をコンピュータ、データベース、またはデータ記憶施設にフィードバックする、1つ以上の操作センサ（例えば、堆積ノズル温度センサ、埋込可能な物質および／または固形化可能な本体物質のための供給速度センサまたはコンベアセンサ、全体温度センサ、例えば、表面温度および／またはビルドプラットフォーム（及び存在する場合にはモールド）の冷却／加熱速度を監視するビルドプラットフォームセンサ等）を含むか、またはそうでなければ関連づけられる。最も好ましくは、そのような操作データは、任意の所定の埋込装置の独立した監査を可能にするために、中央のコンピュータまたはデータベースに収集、保存、および／または送信される。これは、品質管理を維持し、任意の所定のシステムの規制当局の承認を保持するために適切な記録を維持するために重要であり得る。
好適には、前記埋込ソフトウェアに従って実行されるコンピュータは、1つ以上のさらなる処理ステップの性能を制御するように設定されている。
ソフトウェアとデータファイル
組込み装置を作動させるコンピュータは、好適には、組込みソフトウェア（および任意には、1つまたは複数のデータベースにも）に従って実行される。本明細書で説明するように、このソフトウェアは、コンピュータが情報を取得し、計算を実行するようにコンピュータを設定してから、埋込装置とのインターフェースを介して堆積を制御するようにコンピュータを設定してもよい。
コンピュータが関連する情報を取得し、関連する計算を実行すると、ソフトウェアは、好適には、1つ以上の埋込物品データファイル内に含まれる前記埋込物品に関連する設計（形態及び寸法、テクスチャー、層構造、内部構造、気孔率、色等）及び／又はパラメータ（薬剤投与量等の成分の相対量）に基づいて、埋込物品を形成するために、埋込可能な物質及び／又は固形化可能な本体物質の堆積を制御するようにコンピュータを設定する。埋込物品データファイルは、設計ファイル（例えば、寸法、形態、層状構造、コアシェル構造などを含む埋込物品の物理的設計に関するデータおよび／または画像を含む）および／またはパラメータファイル（例えば、薬剤タイプ、賦形剤タイプ、薬剤投与量レベル、薬剤放出を制御するための賦形剤などを含む埋込物品の化学組成に関するデータを含む）を含んでもよい。一つの埋込物品データファイルには、物理設計と化学組成に関連する全てのデータが含まれていてもよい。ただし、物理設計や化学組成は、ユーザの入力に続いて得られる情報に応じて変更されてもよい。
いくつかの実施形態では、設計ファイルは、埋込物品を描いたCADファイルであってもよい。しかし、そのようなファイル形式は、埋込装置と互換性のあるファイル形式への変換を必要とする可能性が高い。特に、3D印刷機は、一般的に.STL形式の設計ファイルを読み込む。このように、設計ファイルは、好適には、埋込物品（または少なくともその物理的な設計）を描写した.STL設計ファイルである。
設計ファイルは、化学組成の詳細を含むパラメータファイルを含んでもよいし、それにリンクされていてもよいし、両者は独立していてもよい。あるいは、そのようなパラメータファイルは存在せず、代わりに、関連するパラメータ情報は、例えば、ユーザの入力（例えば、患者の参照、または薬剤の参照など）に応答して、データベースから呼び出されてもよい。
ソフトウェアは、さらに、埋込物品の作製中に、組み込み装置（例えば、3D印刷機）からコンピュータにフィードバックされた操作データを収集し、保存し、および／または（例えば、中央データベースに）送信するようにコンピュータを設定してもよい。ソフトウェアは、予想される動作データの任意の（またはプリセットされたレベルの）逸脱を検出および／または応答するようにコンピュータを設定してもよい（例えば、ビルドプラットフォームの温度がプリセットされた最大温度レベルを超えた場合など）。
データベース
それに関連した埋込装置及び／又はコンピュータは、（例えば、埋込ソフトウェアによって）、作製される埋込物品に関連する1つ又は複数のパラメータに関する情報を得るために、1つ又は複数の埋込物品データベース及び／又は患者データベースと通信するように（好適には、関連する通信装置を介して、好適には、インターネットのようなネットワークを介して）設定されていてもよい。例えば、そのようなデータベースは、埋込可能な物質および／または固形化可能な本体物質の計算および堆積を実行することを可能にするために、関連する情報（またはさらなるユーザ入力によって補足される関連情報）をコンピュータに提供するために、ユーザ入力（例えば、患者の参照番号）に応答して参照されてもよい。
一例として、複数の患者の患者レコードを含む患者データベース（このレコードは、例えば、患者名、患者参照番号、医療データ、病歴などを含むことができる）には、各患者のために作製されるべき埋込物品に関する情報（単に埋込物品データベースのような別のデータベースに存在する情報に関連する相互参照や参照番号であってもよい）が好適に含まれている。「情報」が埋込物品データベースへの相互参照である場合、この埋込物品データベースは、その後、埋込物品に関する更なる情報のために参照されてもよい。この情報は、本明細書に定義された情報のいずれであってもよいが、任意に、それに関連する埋込装置またはコンピュータ（複数可）は、計算および／または堆積に先立って、情報（例えば、薬物投与量レベル）を修正するように（例えば、ユーザインターフェースを介して）指示されてもよい。これらのデータベースのいずれかは、関連情報（患者データベース、埋込物品データベース、またはその両方であってもよい）を必要に応じて検索および／または修正することができるように、利害関係者がアクセス可能であってもよく、好ましくは（特定のデータの機密性を維持するために）安全にアクセス可能であり得る（例えば、患者が埋込物品中の投与量の増加または異なる活性放出プロファイルを必要とする場合）。好適には、そのようなデータベースは、インターネットのようなネットワークを介して無線でアクセス可能であり得る。そのようなデータベースアーキテクチャは、当技術分野でよく知られている。
それに関連した各組込み機器及び／又はコンピュータは、（例えば、組込みソフトウェアによって）、（好適には、関連するコミュニケータを介して、好適には、インターネットのようなネットワークを介して）前記データベースに送信し、前記データベース内に保存するように設定された1つ又は複数の組込み機器監視データベースと通信するように設定されていてもよい（そして、オプションで、分析及び／又は報告するように設定されていてもよい）、各動作（すなわち、機器が物質を堆積するたびに）の間に収集された動作データ（オプションで、1つ又は複数のローカル及び／又はリモートのコンピュータ及び／又はデータベースによって）を収集するように設定されていてもよい。本明細書に記載されるように、そのような動作データは、好適には、各所与の埋込装置に関連するセンサ、好適には、最終的な埋込物品の品質に影響を与え得る埋込装置の主要部分に関連するセンサによって得られる／配信される。操作データは、組み込み機器の作製に続いて、リアルタイムで、あるいは任意の適切な時間（例えば、作業時間中の通信ネットワークへの不必要な過負荷を避けるために夜間など）に、前記データベースに送信されてもよい。そのような埋込機器監視データベースは、各埋込機器のための記録を持って組織化されてもよく、好適には、前記埋込機器が操作されるたびに、操作データのログを維持してもよい。好適には、操作データの各セットは、任意の操作データが誤動作とみなされる場合には、関連する利害関係者に警告することができるように、好適には、所定の患者に埋込物品との相互参照である。このようにして、各埋込装置は、規制要件を満たすために、（リアルタイムであるか、自動的であるか、そうでないかにかかわらず）監視され、データが定期的に提出されてもよい。さらに、中央の埋込装置監視データベースは、所定の埋込装置の知覚された誤動作に対する応答をトリガしてもよい。さらに、その性能が再検証されるまで、関連する誤動作した組込み装置の使用を防止する応答がトリガーされてもよい。
繰り返しになるが、1つまたは複数の埋込装置監視データベースのいずれかは、必要に応じて関連情報の検索および／または分析を可能にするために、利害関係者が、好ましくは（特定のデータの機密性を維持するために）安全にアクセスできるようにすることができる（例えば、規制機関が、所定の埋込装置が所定の期間を通じて良好な状態にあることを確認したい場合、または機械メンテナンスの専門家が、所定の埋込装置の性能を回復させるために問題を診断するためにデータを使用する場合など）。好適には、そのようなデータベースは、インターネットなどのネットワークを介して無線でアクセス可能であってもよい。このようなデータベース・アーキテクチャは、当技術分野でよく知られている。
埋込物品の応用
本発明の埋込物品は、様々な形態をとることができるが、最も好適には、埋込物品は、医薬品、栄養補助食品および／または食品補助食品の固体投薬形態であるが、最も好適には、固体投薬形態である。
特定の実施形態では、埋込物品は、医薬用固形剤形である。
特定の実施形態では、埋込物品は、医薬品の製造において使用するための埋込物品である。好適には、埋込物品は、治療に使用するための埋込物品である。
本発明はまた、このような治療を必要とする被験体における疾患、状態、または障害を治療および／または予防する方法を提供する。好適には、方法は、治療的に有効な量の埋込物品を被験体に投与することを含む。好適には、被験体は動物またはヒトの被験体であり、最も好適にはヒトの被験体である。好適には、医薬品として使用するための埋込物品が提供される。
好適には、埋込物品は、経口投与のための即時放出性の医薬固形剤形である。
固形化可能な本体物質と埋込可能な物質のパッケージ
本発明の固形化可能な本体物質（複数可）および／または埋込可能な物質（複数可）は、当該技術分野でよく知られているいくつかの方法のうちの任意の1つによってパッケージされてもよい。例えば、埋込装置で使用するためのカートリッジは、固形化可能な本体物質（複数可）および／または埋込可能な物質（複数可）を予め装填しておくことができる。有利には、カートリッジは、埋込器具が位置する場所とは別の場所で作製することができ、必要に応じて、必要なときに埋込器具に挿入することができる。このように、埋込装置が別の場所にある場合、埋込装置の使用者、例えば薬剤師は、適切な固形化可能な本体物質パッケージ、埋込可能な物質パッケージ、および／または固形化可能な本体物質と埋込可能な物質パッケージを選択し、前記パッケージを埋込装置に挿入し、前記パッケージを使用して、前記固形化可能な本体物質および／または埋込可能な物質を使用して埋込物品を作製することができる。
好適には、固形化可能な本体物質を充填した容器を含む固形化可能な本体物質パッケージが提供される。
好適には、埋込可能な物質を充填した容器を含む埋込可能な物質パッケージが提供される。
好適には、固形化可能な本体物質と埋込可能な物質を充填した容器を含む固形化可能な本体物質と埋込可能な物質のパッケージが提供される。
好適には、容器は、好適には、容器の内容物（例えば、埋込可能な物質および／または固形化可能な本体物質）が埋込装置を介して搬送されることができるように、埋込装置に適合されている。一実施形態では、容器は、好適には、容器の内容物（例えば、埋込可能な物質および／または固形化可能な本体物質）が、埋込装置の堆積ノズルに搬送され得るように適合されている。
一実施形態では、容器は堆積ノズルを含む。
好適には、容器は、カートリッジであり、好適には、印刷機カートリッジであり、好適には、3D印刷機カートリッジのような埋込装置カートリッジである。好適には、容器は、埋込可能な物質を含み、ここで、埋込可能な物質は、ゲルの形態である。
好適には、本明細書で定義されるように、1つまたは複数の埋込可能な物質を含む埋込可能な物質パッケージが提供され、ここで、1つまたは複数の埋込可能な物質は、パッケージ内で、任意に同じまたは異なるものである。
好適には、本明細書で定義されるように、1つ以上の固形化可能な本体物質を含む固形化可能な本体物質パッケージが提供され、ここで、1つ以上の固形化可能な本体物質は、パッケージ内で任意に同じであるか、または異なるものである。
好適には、埋込可能な物質パッケージを製造する方法が提供され、この方法は、本明細書で定義されるように、1つ以上の埋込可能な物質をパッケージすることを含み、1つ以上の埋込可能な物質は、任意に同じであるか、または異なるものである。
好適には、固形化可能な本体物質パッケージを製造する方法が提供されており、この方法は、本明細書で定義されるように、1つ以上の固形化可能な本体物質をパッケージすることを含み、ここで、1つ以上の固形化可能な本体物質は、任意に同じであるか、または異なるものである。
好適には、本明細書に定義されているような埋込可能な物質パッケージを製造する方法によって得られるか、それによって得られるか、または直接得られる埋込可能な物質パッケージが提供される。
好適には、本明細書に定義されるような固形化可能な本体物質パッケージを製造する方法によって得られる、得られる、または直接得られる、固形化可能な本体物質パッケージが提供される。
埋込物品のパッケージ
本発明の埋込物品は、当該技術分野でよく知られているいくつかの方法のうちの任意の1つによってパッケージされてもよい。例えば、本発明に従った医薬用固形剤形が薬局に設置された埋込装置を介して製造される場合（例えば、患者にカスタマイズされた医薬品をオンデマンドで提供するために）、薬剤師は、錠剤ボトル、またはその後に患者に最終的に分配するために病院、介護施設等に派遣され得るモニター投薬システムを含む多くの方法で埋込品目（例えば、固形剤形）をパッケージ化することができる。
好適には、埋込物品パッケージを製造する方法が提供されており、この方法は、本明細書で定義されているように、1つ以上の埋込物品をパッケージすることを含み、1つ以上の埋込物品は、任意に同じであるか、または異なっている。
好適には、本明細書に定義されるような埋込物品パッケージを製造する方法によって得られる、得られる、または直接得られる、埋込物品パッケージが提供される。
好適には、本明細書で定義されるように、1つまたは複数の埋込物品を含む埋込物品パッケージが提供され、ここで、1つまたは複数の埋込物品は、パッケージ内で任意に同じまたは異なるものである。
埋込物品の特定の実施形態
固形化可能な本体物質の中に埋込み可能な物質を含む埋込み品が提供されている。
好適には、固形化可能な本体物質の中に埋込み可能な物質を含む埋込み物が提供され、この埋込み物は、少なくとも1つの活性成分の0.01〜50重量％を含んでいる。
好適には、固形化可能な本体物質内の埋込可能な物質の0.1〜90重量％を含む埋込物品が提供される。
好適には、埋込可能な物質が少なくとも1つの活性成分を含む、固形化可能な本体物質内の埋込可能な物質を含む埋込物品が提供されている。
好適には、固形化可能な本体物質内に埋込可能な物質を含む埋込物品が提供され、この埋込可能な物質は、0.01〜50％の重量で少なくとも1つの活性成分を含む。
好適には、固形化可能な体内物質の中に埋込み可能な物質を含む埋込み物が提供され、埋込み可能な物質が少なくとも1つの活性成分を含み、埋込み物が医薬品、栄養補助食品または食品補助食品の固形剤形である場合。
好適には、固形化可能な体内物質の中の埋込可能な物質を含む埋込物品が提供され、埋込可能な物質は、少なくとも1つの活性成分を含み、埋込物品は、医薬品、栄養補助食品または食品補助食品の経口固形剤形であり、経口固形剤形がチュアブル錠である場合、埋込物品が提供される。
好適には、固形化可能な本体物質内の埋込可能な物質を含む埋込物品が提供され、埋込可能な物質は、少なくとも1つの活性成分を含み、埋込可能な物質は、固形化可能な本体物質内に単層として存在する。
好適には、固形化可能な本体物質内の埋込可能な物質を含む埋込物品が提供され、埋込可能な物質は、少なくとも1つの活性成分を含み、埋込可能な物質は、固形化可能な本体物質内に少なくとも2つの層として存在する。
好適には、固形化可能な本体物質内の埋込可能な物質を含む埋込物品が提供され、埋込可能な物質は、少なくとも1つの活性成分を含み、埋込可能な物質は、固形化可能な本体物質内の連続的な層として存在する。
好適には、固形化可能な本体物質内の埋込可能な物質を含む埋込物品が提供され、埋込可能な物質は少なくとも1つの活性成分を含み、埋込可能な物質は固形化可能な本体物質内に連続した層として存在し、埋込可能な物質は層と連続した線として存在する。
好適には、固形化可能な本体物質内の埋込可能な物質を含む埋込物品が提供され、埋込可能な物質は少なくとも1つの活性成分を含み、埋込可能な物質は固形化可能な本体物質内の層内に線として存在する。
好適には、固形化可能な本体物質内の埋込可能な物質を含む埋込物品が提供され、埋込可能な物質は、少なくとも1つの活性成分を含み、埋込可能な物質は、溶液、半固体、乳剤、または懸濁液である。
好適には、固形化可能な本体物質内に埋め込まれた埋込可能な物質を含む埋込物品が提供され、埋込可能な物質は、少なくとも1つの活性成分を含み、埋込可能な物質は、溶液、ゲル、乳剤、または懸濁液である。
好適には、固形化可能な本体物質内に埋め込まれた埋込可能な物質を含む埋込物品が提供され、埋込可能な物質は少なくとも1つの活性成分を含み、埋込可能な物質はゲルである。
好適には、固形化可能な本体物質の中に埋込可能な物質を含む埋込物品が提供され、埋込可能な物質は少なくとも1つの活性成分を含み、埋込可能な物質がキサンタンガムおよび／またはアルギン酸ナトリウムを含むゲルである場合には、埋込物品が提供される。
好適には、固形化可能な本体物質内の埋込可能な物質を含む埋込物品が提供され、埋込可能な物質は少なくとも1つの活性成分を含み、埋込可能な物質がキサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、水および／またはアルカリを含むゲルである場合には、埋込物品が提供される。
好適には、固形化可能な本体物質内の埋込可能な物質を含む埋込物品が提供され、埋込可能な物質は少なくとも1つの活性成分を含み、固形化可能な本体物質はゼラチンマトリックスを含む。
好適には、固形化可能な本体物質の中に埋込み可能な物質を含む埋込み物品が提供され、埋込み可能な物質は少なくとも1つの活性成分を含み、固形化可能な本体物質はゼラチンマトリックスを含み、埋込み可能な物質はゲルである。
好適には、固形化可能な本体物質の中に埋込み可能な物質を含む埋込み物品が提供され、埋込み可能な物質は少なくとも1つの活性成分を含み、固形化可能な本体物質はゼラチンマトリックスを含み、埋込み可能な物質はキサンタンガムおよび／またはアルギン酸ナトリウムを含むゲルである。
好適には、埋込物品を作製する方法が提供されており、その方法は次を含む：
i. 流体または半流体の形態での固形化可能な本体物質の提供すること；
ii. 固形化可能な本体物質の中に、埋込可能な物質を埋め込むこと；
iii. 固形化可能な本体物質を、そこに埋め込まれた埋込可能な物質と固形化させること。
好適には、埋込物品を作製する方法が提供されており、その方法は次を含む：
i. 流体または半流体の形態での固形化可能な本体物質の提供すること；
ii. 固形化可能な本体物質内に埋込可能な物質を埋込むこと（ここで、埋込可能な物質が少なくとも1つの活性成分を含む）；
iii. 固形化可能な本体物質を、そこに埋め込まれた埋込可能な物質と固形化させること。
好適には、埋込物品を作製する方法が提供されており、その方法は次を含む：
i. 型に固形化可能な本体物質を充填することにより、流体または半流体の形態で固形化可能な本体物質を提供すること；
ii. 固形化可能な本体物質の中に、埋込可能な物質を埋め込むこと；
iii. 固形化可能な本体物質を、そこに埋め込まれた埋込可能な物質と固形化させること。
好適には、埋込物品を作製する方法が提供されており、その方法は次を含む：
i. 周囲温度よりも高い温度で固形化可能な本体物質を型に充填することにより、流体または半流体の形態で固形化可能な本体物質を提供すること；
ii. 固形化可能な本体物質の中に、埋込可能な物質を埋め込むこと；
iii. 固形化可能な本体物質を、そこに埋め込まれた埋込可能な物質と固形化させること。
好適には、埋込物品を作製する方法が提供されており、その方法は次を含む：
i. 流体または半流体の形態での固形化可能な本体物質の提供すること；
ii. 固形化可能な本体物質の中に、埋込可能な物質を埋め込むこと；
iii. UV光硬化、加熱、冷却、および／または架橋剤の提供により、固形化可能な本体物質とそこに埋め込まれた埋込可能な物質とを固形化させること。
好適には、埋込物品を作製する方法が提供されており、その方法は次を含む：
i. 型に固形化可能な本体物質を充填することにより、流体または半流体の形態で固形化可能な本体物質を提供すること；
ii. 固形化可能な本体物質の中に、埋込可能な物質を埋め込むこと；
iii. UV光硬化、加熱、冷却、および／または架橋剤の提供により、固形化可能な本体物質とそこに埋め込まれた埋込可能な物質とを固形化させること。
好適には、埋込物品を作製する方法が提供されており、その方法は次を含む：
i. 周囲温度よりも高い温度で固形化可能な本体物質を型に充填することにより、流体または半流体の形態で固形化可能な本体物質を提供すること；
ii. 固形化可能な本体物質の中に、埋込可能な物質を埋め込むこと；
iii. UV光硬化、加熱、冷却、および／または架橋剤の提供により、固形化可能な本体物質とそこに埋め込まれた埋込可能な物質とを固形化させること。
好適には、埋込物品を作製する方法が提供されており、その方法は次を含む：
i. 周囲温度よりも高い温度で固形化可能な本体物質を型に充填することにより、流体または半流体の形態で固形化可能な本体物質を提供すること；
ii. 固形化可能な本体物質の中に、埋込可能な物質を埋め込むこと；
iii. 冷却することにより、固形化可能な本体物質と、そこに埋め込まれた埋込可能な物質とを固形化させること。
好適には、埋込物品を作製する方法が提供されており、その方法は次を含む：
i. 周囲温度よりも高い温度で固形化可能な本体物質を型に充填することにより、流体または半流体の形態で固形化可能な本体物質を提供すること；
ii. 固形化可能な本体物質の中に、埋込可能な物質を埋め込むこと；
iii. 周囲温度まで冷却することにより、そこに埋め込まれた埋込可能な物質と固形化可能な本体物質を固形化させる。
好適には、埋込物品を作製する方法が提供されており、その方法は次を含む：
i. 流体または半流体の形態での固形化可能な本体物質の提供すること；
ii. 印刷機を使用して、固形化可能な本体物質の中に埋込可能な物質を埋め込むこと；
iii. 固形化可能な本体物質を、そこに埋め込まれた埋込可能な物質と固形化させること。
好適には、埋込物品を作製する方法が提供されており、その方法は次を含む：
i. 流体または半流体の形態での固形化可能な本体物質の提供すること；
ii. 固形化可能な本体物質の中に、埋込可能な物質を埋込、埋込可能な物質が固形化可能な本体物質の中の層にあること；
iii. 固形化可能な本体物質を、そこに埋め込まれた埋込可能な物質と固形化させること。
好適には、埋込物品を作製する方法が提供されており、その方法は次を含む：
i. 流体または半流体の形態での固形化可能な本体物質の提供すること；
ii. 埋込可能な物質が少なくとも1つの活性成分を含み、埋込可能な物質が凝固可能な本体物質の中の層にある、埋込可能な物質を、凝固可能な本体物質の中に埋め込むこと；
iii. 固形化可能な本体物質を、そこに埋め込まれた埋込可能な物質と固形化させること。
好適には、埋込物品を作製する方法が提供されており、その方法は次を含む：
i. 型に固形化可能な本体物質を充填することにより、流体または半流体の形態で固形化可能な本体物質を提供すること；
ii. 埋込可能な物質が少なくとも1つの活性成分を含み、埋込可能な物質が凝固可能な本体物質の中の層にある、埋込可能な物質を、凝固可能な本体物質の中に埋め込むこと；
iii. UV光硬化、加熱、冷却、および／または架橋剤の提供により、固形化可能な本体物質とそこに埋め込まれた埋込可能な物質とを固形化させること。
好適には、埋込物品を作製する方法が提供されており、その方法は次を含む：
i. 型に固形化可能な本体物質を充填することにより、流体または半流体の形態で固形化可能な本体物質を提供すること；
ii. 埋込可能な物質が少なくとも1つの活性成分を含み、埋込可能な物質が固形化可能な本体物質内の層にある印刷機を使用して、埋込可能な物質を固形化可能な本体物質内に埋め込むこと；
iii. UV光硬化、加熱、冷却、および／または架橋剤の提供により、固形化可能な本体物質とそこに埋め込まれた埋込可能な物質とを固形化させること。
好適には、エンベッダー、好適には本明細書で定義されているような、固形化可能な本体物質、および／または、好適には本明細書で定義されているような、好適には埋込可能な物質を含む埋没装置が提供される。
好適には、エンベッダー、好適には本明細書で定義されているような、固形化可能な本体物質、および、好適には本明細書で定義されているような、埋没可能な物質を含む埋没装置が提供される。
好適には、エンベッダー、固形化可能な本体物質と、埋没可能な物質とを含む埋没装置が提供され、ここで、埋没可能な物質は、少なくとも1つの活性成分を含む。
好適には、エンベッダー、固形化可能な本体物質、および埋込可能な物質を含む埋込装置が提供され、埋込可能な物質は少なくとも1つの活性成分を含み、エンベッダーは印刷機である。
好適には、エンベッダー、固形化可能な本体物質、および埋込可能な物質を含む埋込装置が提供され、埋込可能な物質は、少なくとも1つの活性成分を含み、エンベッダーは、ビルドプラットフォームを含む印刷機である。
好適には、エンベッダー、固形化可能な本体物質、および埋込可能な物質を含む埋込装置が提供され、埋込可能な物質は少なくとも1つの活性成分を含み、エンベッダーはビルドプラットフォームを含む印刷機であり、150℃以下の表面温度を維持するように設定されているか、または操作可能である。
好適には、エンベッダー、固形化可能な本体物質、および埋込可能な物質を含む埋込装置が提供され、埋込可能な物質は、少なくとも1つの活性成分を含み、エンベッダーは、ビルドプラットフォームを含む印刷機であり、ビルドプラットフォームの表面に設けられたモールドがある。
好適には、エンベッダー、固形化可能な本体物質、および埋込可能な物質を含む埋込装置が提供され、埋込可能な物質は少なくとも1つの活性成分を含み、エンベッダーは印刷機であり、印刷機は堆積ノズルを含む。
好適には、エンベッダー、固形化可能な本体物質および埋込可能な物質を含む埋込装置が提供され、埋込可能な物質は少なくとも1つの活性成分を含み、エンベッダーは印刷機であり、印刷機は堆積ノズルおよびビルドプラットフォームを含む。
好適には、エンベッダー、固形化可能な本体物質、および埋込可能な物質を含む埋込装置が提供され、埋込可能な物質は、少なくとも1つの活性成分を含み、エンベッダーは印刷機であり、印刷機は、堆積ノズル、ビルドプラットフォーム、およびディスペンサーを含む。
好適には、エンベッダー、固形化可能な本体物質、および埋込可能な物質を含む埋込装置が提供され、埋込可能な物質は少なくとも1つの活性成分を含み、エンベッダーは印刷機であり、印刷機は堆積ノズル、ビルドプラットフォーム、ディスペンサー、およびコンピュータインターフェースを含む。
好適には、エンベッダー、固形化可能な本体物質、および埋込可能な物質を含む埋込装置が提供され、埋込可能な物質は少なくとも1つの活性成分を含み、エンベッダーは印刷機であり、印刷機は堆積ノズル、ビルドプラットフォーム、ディスペンサー、およびエンベッダーを制御するためのコンピュータを含む。
例
リシノプリル二水和物、インダパミド、ベシル酸アムロジピンおよびロスバスタチンカルシウムは、Kemprotec Ltd（Cumbria、UK）から購入した。テオフィリン（無水、99＋％）は、ACROSオーガニックス（ドイツ）から購入した。二酸化チタンは、Sigma-Aldrich, Inc. （Gillingham、UK）から入手した。HPLCグラジエントグレードのアセトニトリルおよびメタノールは、Fisher Scientific Ltd (Loughborough, UK)から入手した。ポリビニルアルコールParteck MXPは、ホットメルト押出用に開発されたポリマーであり、米国食品医薬品局（Food and Drug Administration）によりGenerally Recognised as Safe（GRAS）と認定されており、米国、欧州および日本の薬局方の賦形剤モノグラフに準拠している。他のすべての材料は分析グレードのもので、市販されているものを使用した。
実施例1．押出可能な要素を作製するための組成および条件の最適化
この例では、一連のフィラメントが作製された。PVA（押出可能なキャリア）とソルビトール（恒久可塑剤）および水（一時可塑剤）の比率は、溶融堆積モデリング（FDM）3D印刷機ヘッドでのフィラメントの使用のために最適化された。
Thermo Scientific HAAKE MiniCTWホットメルト押出機（Karlsruhe、ドイツ）を用いて、フィラメントを作製した。押出されたフィラメントを、FD240バインダー加熱チャンバー（Tuttlingen、ドイツ）中で、100℃で0％RHで1時間乾燥させた。
0.4mmのノズルを装着したMakerbot 2x 3D印刷機（Makerbot Industries, NY, USA）とSimplify 3Dソフトウェアバージョン4.0（Cincinnati, OH, USA）で制御した。を使用して印刷を行った。錠剤は、同心円状の充填パターンと100％インフィルで、層厚166μmで印刷された。
第1段階：PVA：ソルビトールの比率を変化させる；非溶融成分の存在
作製 1：
組成50% w/w PVA (Parteck（登録商標） SI 200 by Merck) および 50% w/w ソルビトール
ホットメルト押出（HME）パラメータ：押出温度150℃；押出混合速度120rpm；押出速度35rpm；1.5 mmノズル．
結果：FDM 3D印刷機のヘッドでは、フィラメントが柔軟すぎた。3D印刷機のギアがノズルにそれを渡すことができなかった。
作製 2：
組成67% w/w PVA (メルク社のParteck（登録商標） SI 200)と33% w/w ソルビトール
HMEパラメータ。押出温度170℃；押出混合速度120rpm；押出速度35rpm；1.5 mmノズル．
結果：このフィラメントは、作製1のフィラメントよりも柔軟性が低かったが、FDM3D印刷機ヘッドに使用するにはまだ柔軟性が高すぎた。
作製 3：
組成：50% w/wのテオフィリン、35% w/wのPVA（メルク社のParteck（登録商標） SI 200）、15% w/wのソルビトール。
HMEパラメータ：押出温度180℃；押出混合速度90rpm；押出速度35rpm；1.7 mmノズル．
結果：テオフィリンは、フィラメント（非溶融成分）を形成するために押出中に溶融しない。 得られたフィラメントは、FDM 3D印刷機に供給することができ、3D印刷に適した柔軟性を有している。フィラメントは、210℃の温度で印刷することができる。この温度は、熱に敏感な活性成分にとっては高すぎるかもしれない。一般的に、非溶融成分の存在は、フィラメントの柔軟性を低下させ、さらに、より高い押出温度が必要とされる結果、流動抵抗を増加させることが判明した。
結論：これらの実験は、ソルビトールに対するPVAの比率を変化させても、必要とされる押出温度を有意に低下させず、非溶融成分の存在により必要とされる押出温度が上昇したことを実証した。調剤1、2および3の組成物を押出すのに必要な押出温度は、少なくとも150℃であった。これは、熱に敏感な成分が存在する場合には高すぎるかもしれない。押出温度を低下させる代替的な方法が検討された。
第2段階：水の量の最適化（一時可塑剤）
作製4：
成分：66.5%/wのPVA、28.5%/wのソルビトール、5%/wの非イオン化蒸留水
HMEパラメータ：押出温度90℃；押出混合速度90rpm；押出速度35rpm；1.7 mmノズル
結果：柔軟性のあるフィラメントが得られた。フィラメントをオーブン（70℃、2時間）で乾燥させると柔軟性が失われた。フィラメントは非常に脆くなり、3D印刷には不向きであった。
作製5：
成分：63%w/wのPVA、27%w/wのソルビトール、10%w/wの非イオン化蒸留水
HMEパラメータ。押出温度90℃；押出混合速度90rpm；押出速度35rpm；1.7 mmノズル
結果：柔軟性のある白色のフィラメントが得られた。フィラメントをオーブン（70℃、2時間）で乾燥させた後も柔軟性は保たれており、FDM 3D印刷機にフィラメントを送り込み、150℃の印刷温度で印刷することが可能であった。
作製6：
56%w/wのPVA、24%w/wのソルビトール、20%w/wの蒸留非イオン水。
HMEパラメータ：押出温度80℃；押出混合速度90rpm；押出速度35rpm；1.7 mmノズル
結果：乾燥後（70℃、2時間）に適切な柔軟性を有する白色のフィラメントを得た。
結論：これらの実験により、一時可塑剤を使用することで押出温度を下げることが可能であることが実証された。一時可塑剤は、その後、押出後に部分的に除去することができ、3D印刷機での使用に適した柔軟性を持つフィラメントを得ることができる。
第3段階：押出後のフィラメントの乾燥時間の最適化
第1部：
以下に詳述するように、2つのフィラメントを作製した（作製7および8）。
作製7：
成分：66.5%/w/wのPVA、28.5%/w/wのソルビトール、5%/w/wの非イオン化蒸留水
HMEパラメータ:押出温度150℃；押出混合速度90rpm；押出速度35rpm；1.7 mmノズル
作製8:
成分： 63%/w/wのPVA、27%/w/wのソルビトール、10%/w/wの非イオン化蒸留水
HMEパラメータ：押出温度120℃；押出混合速度90rpm；押出速度35rpm；1.7 mmノズル
これらのフィラメントの一部（作製7および8）を秤量し、50℃で2時間15分間オーブン中で乾燥させた。重量減少を評価するために、1時間後、2時間後、およびオーブン中で2時間15分後にフィラメントを計量した。
結果：
作製7：
Figure 2021535199
作製 8：
Figure 2021535199
第二部
第2の乾燥実験は、作製9を用いて、70℃のオーブン温度を用いて行った。
作製 9：
組成；乾燥した原料の100:20の乾燥原料:蒸留された非イオン化された水。乾燥原料の組成は50％/w/wのテオフィリン、35％/w/wのPVA、15％/w/wのソルビトールである。
このフィラメントを9a、9bの2つに分割し、それぞれ1時間、2時間乾燥させた。
結果：
部分9a:
Figure 2021535199
部分9b:
Figure 2021535199
乾燥後のフィラメント部9aは、3D印刷に使用するのに適した柔軟性を有していた。
結論：PVA、ソルビトール、テオフィリン、水の組成のための100:20の固形分と水の含有量の最適化された比率は、比較的低温での押出を可能にするために到達した。ダイイング時間と温度を最適化し、残留水分量4%とTg-10℃とした。
実施例2：テオフィリンおよびヒドロコルチゾンを担持したPVA含有フィラメントおよび錠剤の作製
方法：
ホットメルトエクストルージョン（HME）を用いたフィラメントの作製
各モデル薬剤の個々の目標用量を達成するために、異なる濃度の個々の薬剤を含むフィラメントを製造した。フィラメントを作製するために、Thermo Scientific HAAKE MiniCTWホットメルト押出機（Karlsruhe、ドイツ）を使用した。ブランク（薬物を含まない）および個々の薬物を装填したフィラメントを、乳鉢および乳棒を用いて、10gの乾燥成分（表Iに従った組成物）と2gの追加の蒸留水（一時可塑剤）（表1）とをブレンドすることによって作製した。次いで、このブレンド混合物を、90℃でホットメルト押出機に供給し、100rpmで混合し、ノズルサイズ1．5mmのフィラメントを同温度で35rpmで押出た。押出されたフィラメントを、FD240バインダー加熱チャンバー（Tuttlingen、ドイツ）中で、100℃、0％RHで1時間乾燥させた。比較のために、水なしで、押出温度180℃、混合速度100rpmの条件で、フィラメントを押出た。
表I テオフィリンとヒドロコルチゾン（感温剤）を含有するHME系フィラメントの成分
Figure 2021535199
錠剤の設計と3D印刷
印刷された錠剤は、Autodesk（登録商標） 3ds Max Design 2016 ソフトウェア バージョン 18.0（Autodesk, Inc. USA）を用いて設計された。次いで、設計をコンピュータソフトウェアにステレオリソグラフィ（STL）形式でインポートした。押出されたフィラメントは、0.4 mmのノズルを備えたMakerbot 2x 3D印刷機（Makerbot Industries、NY、USA）で印刷され、Simplify 3Dソフトウェアバージョン4.0（Cincinnati、OH、USA）で制御された。印刷は、ノズル温度150℃とビルドプレート温度40℃を使用して行われた。錠剤は、同心充填パターンと100％インフィルで166μmの層厚で印刷された。比較のために、錠剤（水を添加しない）を、上記と同じ設定に従って印刷したが、ノズル温度は210℃であった。
熱分析
原料、薬物を担持したフィラメントおよび3D印刷された錠剤のサンプルを示差走査熱量分析（DSC）および熱重量分析（TGA）で分析した。TGA Q500（TA Instruments, Elstree, Hertfordshire, UK）を使用して、各原料の約10mgを分析した。試料は、25℃から500℃まで10℃／分の速度で加熱し、窒素パージは、試料は40ml／分、炉は60ml／分の速度でそれぞれ行った。さらに、前記試料の熱的挙動を評価するために、DSC Q2000（TA Instruments、Elstree、UK）を使用した。約5mgのサンプルを、40μLのアルミパンに封入（ピンホール付き）し、10℃／分、窒素パージ50ml／分を用いて、50℃〜200℃のスキャンを行った。-TGAおよびDSCの両方で収集後のデータを分析するために、TAユニバーサル分析ソフトウェア（v4.5A、TA Instruments、Elstree、UK）を使用した。
押出されたばかりのフィラメント、1時間乾燥したフィラメント、4時間乾燥したフィラメントを用いて，押出されたフィラメント中のポリマーの可塑性(Tg)に及ぼす水の影響を調べた。測定は3回に分けて行った。
HPLC法
ヒドロコルチゾンHPLC法:
Synergi Polarカラム（250×4.6mm、粒子径4μm）（Phenomenex、Macclesfield、英国）を備えたAgilent 1260シリーズUV-HPLC（Agilent Technologies、ドイツ）を用いて、35℃でHPLC分析を行った。分析は、検出波長254 nm、流速1mL/min、注入量100 μL、ランタイム4分で行った。移動相は、溶媒A（アセトニトリル）と溶媒B（水）の1:1混合物からなる。
テオフィリンHPLC法：
テオフィリンについては、ヒドロコルチゾンについて上記で詳述したのと同じUV-HPLCシステムおよびカラムを使用した。移動相は、酢酸アンモニウム緩衝液、メタノール、アセトニトリル（86:7:7）の10mM溶液で構成されていた。分析は、波長272nm、温度40℃、流量1ml/min、注入量5μL、ランタイム7分で行った。
サンプルの作製：
ホットメルトエクストルージョン（HME）とFDM3D印刷が医薬品活性成分（API）の完全性に及ぼす影響を調べるために、APIを装填したフィラメントを乾燥後の錠剤と3D印刷した錠剤のAPI含有量を分析した。サンプル（APIを搭載したフィラメントまたは錠剤）を正確に秤量し、250 mLの1:1の水とアセトニトリルの混合液に入れ、超音波下で2時間静置した。溶液を0.22μm Millex-GPシリンジフィルター（Merck Millipore、米国）でろ過し、HPLC分析のために作製した。
結果：
PVAは45℃のTgを有し、このポリマーの半結晶マトリックス内の結晶の融解に対応するDSC内の吸熱イベントを有する。PVAは、ポリマーフィラメントの滑らかな押出を確実にするために、180℃以上の温度で押出されなければならない。押出の温度を下げるために可塑剤を使用することができる。例えば、ソルビトールは、押出温度を140℃に下げるために使用することができる（Grymonpre W, De Jaeghere W, Peeters E, Adriaensens P, Remon JP, Vervaet C. The impact of hot-melt extrusion on the tableting behaviour of polyvinyl alcohol. International Journal of Pharmaceutics. 2016;498(1):254-262)が、この押出温度を達成するために必要な可塑剤の量は、PVA：ソルビトールフィラメントを柔軟性が高すぎる結果となったため、FDM 3D印刷プロセスとは互換性がない。70:30のPVA:ソルビトール混合物（55℃のTg）は、FDM 3D印刷に適合しているが、この組成物は、高い処理温度（180℃の押出温度と200℃のFDM 3D印刷温度）を必要とする。水を添加することで（乾燥成分と水の比率は100：20）、90℃の大幅に低下した温度でPVA/ソルビトールフィラメント（ドラッグフリー）を押出すことができた。フィラメントのTgが約-15℃まで低下したことで（図1）、柔軟性の高いフィラメントが得られ、FDM 3D印刷機のノズルとの相性が悪いことが判明した。しかし、得られたフィラメントを100℃で1時間乾燥させると、含水率は14.15±0.07％（図2参照）となり、FDM 3D印刷に適した柔軟性を取り戻した（Tg値は-10℃；図1）。得られたフィラメントは、150℃でのFDM 3D印刷に適していると判断され、残留水分量が4.28±0.05%の3D印刷された錠剤が得られた（図2）。
図3は、組成物中に水が存在する状態および水が存在しない状態で印刷されたテオフィリンおよびヒドロコルチゾンを含む収率の高い錠剤を示す。
水の存在の有無にかかわらず作製されたテオフィリンおよびヒドロコルチゾンを含むフィラメントおよび錠剤のHPLC分析は、高温の使用が前記フィラメントおよび錠剤中のヒドロコルチゾンのアッセイに有害な影響を及ぼすことを示した（ヒドロコルチゾンは熱に敏感である）。表IIは、一時可塑剤を添加せずに作製したフィラメント（押出温度180℃）では、一時可塑剤を含む組成物（押出温度90℃）からフィラメントを作製した場合の100％の回収に対して、20％のヒドロコルチゾンのみが回収されることを示している。しかし、ヒドロコルチゾンと水を含むフィラメント（印刷温度150℃）から錠剤を3D印刷すると、ヒドロコルチゾンの劣化が観察された（48.6％の回収）。一方、一時可塑剤を使用しない場合は、印刷温度210℃が必要である（3.02％の回収）。テオフィリンを含むフィラメントおよび錠剤は、一時可塑剤の存在の有無にかかわらず、正常に作製された。このデータは、一時可塑剤の使用により、フィラメントおよび錠剤の作製が可能になり、フィラメント形成プロセスおよび3D印刷中に観察される熱に敏感な活性成分の劣化の量が減少することを実証している。
表II: HMEおよびFDM 3D印刷後の薬物の効力に対する印刷温度の影響。一時可塑剤を使用した方法では、HMEは90℃、3D印刷は150℃を使用した。一時可塑剤を使用しない方法は、3D印刷のために210℃で続いてHMEのために180℃を使用した)。
Figure 2021535199
実施例3：異なる有効な医薬品成分に対するシステムの適合性を証明する。
フィラメントを、表IIIに詳述されているような成分の目標濃度で作製した。乾燥成分（表IIIに従った％重量）の10gを、乳鉢と乳棒を用いて、2gの蒸留非イオン化水（一時可塑剤）とブレンドした。得られたブレンドを、90℃のホットメルト押出機に投入し、100rpmで混合した。Thermo Scientific HAAKE MiniCTWホットメルト押出機（カールスルーエ、ドイツ）を使用してフィラメントを作製した。 得られたフィラメントを、乾燥加熱チャンバー（Binder Inc.社、シリーズED、ツッティンゲン、ドイツ）中で100℃で1時間乾燥させ、次いで、実施例2に記載された方法（すなわち、ノズル温度150℃）を用いて3D印刷に使用した。
表III 個々の薬剤または組み合わせを担持したフィラメントの組成
Figure 2021535199
高速液体クロマトグラフィーHPLC法による薬物含有量分析
押出されたフィラメントおよび3D印刷された錠剤中の活性物質のアッセイを評価するために、HPLC法を開発し、検証した。各サンプルを正確に秤量し（約5 mg）、1000mlの容量フラスコに入れ、水：アセトニトリル：メタノール（80:10:10）の混合溶液に溶解した。次に、溶液を Econofltr 0.2μm シリンジ (Agilent Technologies Ltd., Cheadle, UK) でろ過し、HPLC で分析した。
リシノプリル二水和物、インダパミド、ロスバスタチンカルシウム、およびアムロジピンの含有量は、シナジーマックスカラム（250×4.6mm、粒子径4μm）を装備したAgilent UV-HPLC 1260シリーズ（Agilent Technologies、ドイツ）を使用して、温度50℃で評価した。分析は波長 210 nm、流量 1 mL/min、注入量 100 μｌ、ランタイム 35 分で行った。移動相は、表IVのグラジエントに従ってアセトニトリル（A）と緩衝液pH3（B）（蒸留水のpHをリン酸で調整して作製した）から構成されていた。多層ポリピルI（ユニマトリックスから作製した）の薬物アッセイは、各層が錠剤の等しい部分に相当すると仮定して評価した。
表IV：HPLCグラジエント条件
Figure 2021535199
溶出研究
模擬胃液900 mL中でパドルを回転速度50 rpmで回転させたUSPタイプII装置を用いて、即時放出型3D印刷錠の放出プロファイルを分析した。アムロジピンベシル酸塩の溶解試験では、ステンレス鋼と薬物の相互作用を避けるために、パドルをテープで覆った。実験は、37℃±5℃の溶解媒体中で3回繰り返して行った。アリコートは、Econofltr 0.2μm シリンジ (Agilent Technologies Ltd., Cheadle, UK) を使用して、溶解時間 5、10、15、20、30、45、60、90、120 分で手動で採取した (5 mL)。サンプルは、前述のHPLC法で分析した。
結果：
図4は、リシノプリル二水和物、インダパミド、ロスバスタチンカルシウム、アムロジピンを装填した5錠の錠剤と、ポリピル（ユニマトリックスフィラメントから作製）を作製した写真である。
図5は、個々の錠剤を含むリシノプリル、インダパミド、ロスバスタチンまたはアムロジピンの胃液中でのインビトロ放出を示す。試験した錠剤は、それぞれ45分以内に溶解し、即時放出製品のための英国薬局方の基準に適合していた。
作製した錠剤の寸法およびその重量均一性を表Vに示すとともに、フィラメントおよび錠剤中の活性成分の回収率を示した。
表V
Figure 2021535199
実施例4：温度と溶媒促進押出（TASFEX）3D印刷
ダイレクトインクライティングは、アディティブ製造技術である。移動ノズルからプラットフォーム上に組成物を押し出す。所望の形態を層ごとに書き込んでいくことで、対象物が得られる。このタイプの3D印刷の直接インク書き込みは、医薬品製造で使用されてきた。しかしながら、直接インク書込みには、非ニュートン流体（懸濁液）からの流れを組織化すること、溶媒残留物の含有量が多いこと、剤形の収縮、および追加の乾燥ステップの必要性を含む、多くの欠点がある。
一方、FDM 3D印刷は、ホットノズルのフィードとしてフィラメントを使用することにより、剤形の製造のための代替手段を提供している。しかし、このようなアプローチは、ホットメルト押出とFDM 3D印刷の両方に高温の熱プロセスを使用することなど、多くの課題に直面しており、この多段階プロセスでは、薬剤の著しい劣化につながる可能性がある。前製品としてのフィラメントの必要性は、製造コストを増加させる可能性がある。
この新しく提案された方法では、1）シリンジの温度を上昇させ、2）蒸留された非イオン化水の添加（一時可塑剤として）3）高温プレートの蒸発使用によって促進される直接インクの書き込みの組み合わせが提供されている。
この方法では、一回の工程で比較的低温（90℃）で材料を直接押出て錠剤を製造することができる。
作製 4a.TASFEX印刷を用いたPVA系フィラメントと錠剤の作製
以下の成分をブレードミキサーを用いて2分間混合し、その後、フィラメントと錠剤を製造した。
3.5 g ポリビニルアルコール（PVA）Partech MXP
1.5 g ソルビトール
4.5 g テオフィリン（モデル薬剤）
0.5 g フマル酸ステアリルナトリウム(PRUV)
2 g 蒸留した非イオン化水
ブレンド（12g）（押出温度95〜100℃、ノズルG18、プレート温度70〜75℃）を押出て、滑らかな白色フィラメントを製造した（図6）。
別のブレンド（12g；上記と同じ組成）を充填し、KRA-15ノズルヘッドを備えたHyrel M30 3D印刷機を用いて錠剤を製造した。以下の設定を使用した（表VI）。
表VI
Figure 2021535199
図7は、TASFEX 3D印刷で得られた錠剤を示している。
作製4b：PVAベースの錠剤（カプレットおよび円筒形）の作製
以下の成分を混合し、その後、カプレットと円筒の2つの異なる設計の錠剤を製造するために使用された。
40% w/w テオフィリン
35% w/w PVA
20% w/w ソルビトール
5% w/w フマル酸ステアリルナトリウム(PRUV)
20% w/w 蒸留された非イオン水
ブレンド（形態あたり12g）を、KRA-15ノズルヘッドを備えたHyrell M30 3D印刷機を用いて、カプレットおよび円筒を直接製造するために使用した。以下の設定を使用した（表VII）。
表VII
Figure 2021535199
方法論
走査型電子顕微鏡（SEM)
錠剤の形態および断面は、JCM-6000 + NeoScop(トレードマーク) 顕微鏡（Jeol, 東京、日本）を用いて、10 kVで評価した。すべてのサンプルは、JFC-1200 ファインコーター（Jeol, 東京、日本）を使用して金コーティングを行った。画像は、Image J ソフトウェア（v 1.2.0、東京、日本）を使用して収集した。
インビトロ溶解試験
インビトロ溶解試験は、AT-70 Smart dissolution USP II 装置（スイス、ソタックス）で実施した。溶出培地を37±0.5℃に保持し、50rpmでパドル回転させた。錠剤を750mLの酸性相（0.1M HCl、pH1.2）中で2時間試験した。放出されたテオフィリンの割合は、272 nmの波長と1 mmのパス長でUV/vis分光光度計(PG Instruments Ltd., UK)によって5分間隔で決定した。データは、IDISisソフトウェア（Automated Lab, UK）を用いて分析した。
結果：
図8は、TASFEX 3D印刷によって製造されたカプレットからのインビトロ薬物放出を示している。
製造された錠剤（円筒形）は、SEM像で確認されたように、表面が滑らかで、比較的高い解像度を示した（図9）。
図10は、TASFEX 3D印刷で製造した円筒錠のインビトロ試験を示す。
結論：
この例は、95〜100℃の比較的低い印刷温度を使用して、単一のプロセスで成分のブレンドから直接錠剤を製造することが可能であることを示している。
実施例5：存在する活性成分のレベルに依存した活性成分の分解
ハイドロコルチゾンは、160℃以上の熱劣化に敏感な分子である。FDM 3D印刷を使用して錠剤を製造する際に、分子は2回高温にさらされる。第一に、HMEを用いたフィラメントの作製中と、第二に、フィラメントのFDM3D印刷中である。
Thermo Fisher Haake MiniCTW コンパウンダーを用いて、表VIIIの処方に従ってフィラメントを配合した。押出機の回転数を35rpm、温度を90℃に設定した。
表VIII
Figure 2021535199
0.4mmのノズルサイズを備えた市販のFDM 3D印刷機を使用して、予め作製されたフィラメントを用いて錠剤を構築した。錠剤の印刷に使用したテンプレートは、Autodesk1 3ds Max1 Design 2012ソフトウェアバージョン14.0（Autodesk, Inc.設計はステレオリソグラフィ(.stl)ファイル形式で保存され、3DソフトウェアMakerWare Version 3.9.1.1143(Makerbot Industries, LLC., USA)にインポートされた。錠剤は、PLAのためのソフトウェアの変更された設定を使用して印刷された：以下のように：印刷機の種類。印刷機の種類：リプリケータ2X;解像度：標準;押出機の速度：押出中に90 mm/s、移動中に150 mm/s;インフィル：100％;層の高さ：200 mm。支持体またはラフトは利用されなかった。3D印刷機のノズルおよびビルドプレートの温度は、それぞれ135℃および60℃であった。FDM 3D印刷中に印刷されたオブジェクトの接着を容易にするために、ブルースコッチペインターズテープがビルドプラットフォームに適用された。
HPLC分析：
ハイドロコルチゾンの含有量は、以下の条件でHPLCを用いて評価した。
移動相：水：アセトニトリル1：1。
静止相：Phenomenex（登録商標）カラム Synergi Polar RPカラム、粒子径4μm、80Åの細孔、長さ250mm
カラム温度：35℃
注入量：10μL
流量：1mL/min
検出波長：UV 254 nm
ヒドロコルチゾンの保持時間＝4分程度。
押出されたフィラメント、押出されたフィラメント、および印刷された錠剤を作るために使用されるブレンドの分析
ブレンド粉末、押出フィラメントまたは印刷された錠剤を、塩酸とともに500 mLの容積式フラスコに入れた。フラスコを30分間超音波洗浄した後、溶液を室温まで冷却した（約30分）。10 mLのシリンジに、得られた溶液を充填した。初期の5 mLは捨て、2番目の5 mLはHPLCバイアルを充填するために使用した。
結果：
本実施例では、表IXに示すように、薬物負荷の増加に伴って残留薬物の割合が増加したことは驚くべきことであった。
表IX
Figure 2021535199
薬剤負荷を増加させることは、広いスペクトルの抗酸化添加剤（ビタミンC、EDTA、クエン酸など20種類の添加剤をスクリーニングした）を組み合わせて低濃度の薬剤を使用した場合と比較して、ヒドロコルチゾンの分解を低減させるのに効率的であった。
図11は、pH1.2の媒体中での10%ヒドロコルチゾン錠剤のインビトロ放出試験を示す。使用したインビトロ溶解方法は、上述のヒドロコルチゾンHPLC法を用いて、実施例2に記載した通りであった。
作製 4c
以下の成分を混合し、その後フィラメントを製造した。
50% w/w Eudragit L100-55
47.5% w/w テオフィリン
2.5% w/w フマル酸ステアリルナトリウム(PRUV)
30% の w/w の水
以下の条件でフィラメントを作製した（表X）。
表X
Figure 2021535199
結果：
Eudragit L100-55はこの技術との適合性が証明されており、一時可塑剤として水を使用することで90℃での押出が可能になった。しかし、Eudragit L100-55は版に付着しない。版への接着を達成するためには、低い印刷速度（4mm/s）を使用することができる。
実施例6：フィラメントの連続製造
本実施例では、ミニ錠剤の連続供給を使用してフィラメントの連続生産が実証されている。これは、2つのステップを用いて達成された。
ステップ1：ミニ錠剤の製造
粉末混合物（表XI）50gをシアミキサーを用いて混合し、次いで、6mmのマルチパンチツーリングを備えたRiva MIniPress錠剤プレスを用いて圧縮した。得られた各錠剤の平均重量は約51mgであった。
表XI
Figure 2021535199
ステップ2：フィラメントの製造
Haake MiniCTW押出機（Thermo Fisher社製）を用いて0.5g/30秒の添加でミニ錠剤を連続的に供給し、回転数2.5のコンベアベルトで受け止めてフィラメントを連続的に製造した。
実施例7：押出可能組成物および押出物中に存在する追加の賦形剤
製剤は実施例5と同様であるが、フマル酸ステアリルナトリウムを4％で添加した。それは、錠剤の崩壊を視覚的に促進することが証明されている。製剤組成物は、表XIIに従っている。
表XII
Figure 2021535199
例8：埋込型3D印刷を用いた埋込物品の製作
以下の成分を表XIIIに従った組成物と混合することにより、埋込可能な物質を作製した。混合は、乳棒および乳鉢を用いて室温で手動で行った。
表XIII
Figure 2021535199
以下の物質を70℃で混合してゼラチンマトリックス（表XIV）を形成することにより、固形化本体物質を作製した。
表XIV
Figure 2021535199
40℃に加熱したテンプレートに、固形化可能な体実体（ゼラチン溶液；10〜12mL）を流し込んだ（1段階または2段階）。次いで、3D印刷を用いて、固形化本体物質（イブプロフェンゲル）を固形化本体物質に埋め込んだ。その後、得られた構造体を室温まで冷却し、固形化体を固形化させた。
図12は、3D印刷装置の概略図である。この図のパートAは、液体媒体が3D印刷されたテンプレートにキャストされ、コンピュータ制御されたソフトウェアを介して薬物溶液が埋め込まれる埋込3D印刷の概略図を示している。この図のパートBは、レゴ（登録商標）レンガの形態に形成されたゼラチンベースのチュアブル錠に装填された薬剤（赤線）の写真を示す。
インビトロ溶解試験方法。
模擬胃液900 mL中でパドルを回転速度50 rpmで回転させたUSPタイプII装置を用いて、即時放出型3D印刷錠の放出プロファイルを分析した。アムロジピンベシル酸塩の溶解試験では、ステンレス鋼と薬物の相互作用を避けるために、パドルをテープで覆った。実験は、37℃±5℃の溶解媒体中で3回に分けて行った。放出された活性の割合を、波長221nm、パス長1mmのUV／vis分光光度計（PGインスツルメンツ社、UK）を用いて、5分間隔で測定した。データは、IDISisソフトウェア（Automated Lab, UK）を用いて分析した。
HPLCの方法論：
パラセタモールとイブプロフェンの検出にはAgilent 1200システムを使用し、システムにはKinetex 3.5μm XB-C18サイズLCカラム100×4.6mmを搭載した。移動相は0.1%リン酸pH2.2 .ACN(35:65)であった。注入量は2μL、流量は0.5ml/minであった。カラムの温度は45℃であった。検出は波長210nmで試験した。保持時間はパラセタモールが1.9分、イブプロフェンが4.2分であった。
結果：
図13は、イブプロフェンを含有するチュアブル錠の腸内培地中での薬物放出パターンを示す図である。
図14は、埋込3D印刷の潜在的なアプリケーションを示している。例えば、用量滴定(1)、用量パーソナライゼーション(2)、2つの活性成分の組み合わせ(3)、および多剤修飾放出システムにおける逐次的な薬物放出での使用のために。
実施例9：埋込物品を作製するための2つの異なる方法、および埋込物品の活性成分用量を制御するために押出機のパラメータをどのように変化させることができるかを実証する。
埋込物品を製造する2つの異なる方法を、押出機の倍率と印刷パターンを変更しながら試験した。これは、これらの方法が、埋込可能な物質が固形化可能な本体物質の中にどの程度埋め込まれているか、そしてその結果、埋込物品中の活性成分の用量にどの程度影響を与えるかを見るためである。
3D印刷機の設定：
埋込物品の完全自動製造を工夫するために、Makerbot Replicator Experimental 2×デュアルFDM 3D印刷機(MakerBot Industries, New York, USA)を改造した。この印刷機には2つのFDMノズルヘッドが搭載されている。デュアル3D印刷機の右の押出機／ヘッドは、図15に示すように、シリンジベースの液体ディスペンサーに置き換えられた。ディスペンサーの設計はオープンソースの設計（Thingiverse, 2017）から入手し、異なる部品は、M2 Makergear FDM 3D印刷機とABSフィラメント（MakerGear LLC, Ohio, USA）を使用して3D印刷で製造した。ディスペンサーヘッドは、組み立てられ、2または10 mLのシリンジのいずれかが装備されていた。Nema17 1.5 A 4リードステッピングモーター（MakerBot Industries, New York, USA）は、デフォルトのハウジングコネクタを使用してマザーボードに接続した。
ノズル径0.40mm
押出機マルチプライヤー 10.00
印刷速度 55.0 mm/min
ノズル径0.4mm
概要 0
インフィル100
ゼラチン鋳型
レゴの設計をベースにしたテンプレートを印刷し、44×28×8mmのスペースに収めた（図16参照）。このテンプレートは FDM 3D 印刷機と PLA フィラメントを使用して印刷された。テンプレートは任意の形態と容量であることに注意すべきである。この場合、テンプレートの容量は約12 mLであった。
埋込印刷の2つの異なる方法を実演した。
方法I：シングルステップの埋込3D印刷
この方法では、テンプレートを70℃でゼラチン溶液（表XIVに詳述されている組成）で完全に充填する。次いで、シリンジの先端が4mmの高さ（8mmの高さの中間レベル）になるように較正する。コンピュータ制御されたシリンジを用いて、70℃でゼラチン内に薬物懸濁液を塗布した。 しかし、埋込物品を印刷したとき、規則的なパターンが得られず、用量に有意なばらつきがあることが、現在の設定を使用して判明した（表XVを参照）。
方法論：
埋込可能な物質を使用した。パラセタモール40gと60g（ローカストガム2％）、すなわち、60g中の2％の重量がローカストガムであり、残りの質量バランスが水である。
使用した固形化本体物質は、表XIVによる。
印刷速度：55mm/min
針G16
押出倍率10
結果：
表XV
Figure 2021535199
方法II：2段階埋込3D印刷
この方法では、テンプレートは、70℃でゼラチン溶液（表XIVに詳述されているように）で部分的に充填され、固形化するまで冷却される。次いで、コンピュータ制御されたシリンジを用いて、単層または複数層の薬物懸濁液の印刷パターンを適用する。最後に、70℃のゼラチンの第2の層が第2の段階で適用され、埋込物品は、ゼラチンのすべてが固形化するまで冷却される。
以下の実験（押出機の倍率を変える、針のサイズを変える-実験セット1とセット2、印刷パターンを変える、印刷速度を変える）では、2段階の埋込3D印刷プロセスを使用した。
押出機倍率を変化させる
以下の成分を混合して、埋込可能な物質を作製した。
パラセタモール 40 g
60g（ローカストガム2％）、すなわち、60g中の2％の重量がローカストガムであり、残りの質量バランスが水である。
この実験では、押出機倍率を変化させた。押出機倍率を3.0、5.0、10.0に設定して実験を行った（押出機倍率毎に3回の実験）。埋込性物質は、G16フィラメントを用いて55mm/minで印刷した。
結果：
表XVIに示すように、押出倍率の設定を変更することにより、活性成分（パラセタモール）の投与量を制御することが可能である。
表XVI
Figure 2021535199
結論：
1ステップと2ステップの埋込3D印刷の例からもわかるように、1ステップに比べて2ステップの埋込3D印刷では、投与量のばらつきが大幅に少なくなっている。
針のサイズの変更-実験セット1
以下の成分を常温で乳鉢と杵で混合して、埋込可能な物質を作製した。
パラセタモール 40 g
60g（ローカストガム2％）、すなわち、60g中の2％の重量がローカストガムであり、残りの質量バランスが水
使用する固形化本体物質は、表XIVに詳述されている通りである。
この実験では、針のサイズを変化させた。針サイズG17（0.042''/1.06mm）、G16（0.053''/1.35m）およびG15（0.06''/1.52mm）あたり3回の実験を行った。5.0の押出機倍率と55mm/minを用いて、埋込可能な物質を印刷した。
結果：
表XVIIに示すように、針のサイズを変えることにより、活性成分の投与量（パラセタモール）を制御することが可能である。
表XVII
Figure 2021535199
針のサイズの変更-実験セット2
以下の成分を乳棒と乳鉢を用いて常温で混合して、埋込可能な物質を作製した。
イブプロフェン 28 g
72g（ローカストガム2％）すなわち、72g中の2％の重量がローカストガムであり、残りの質量バランスが水
使用した固形化本体物質は、表XIVに詳述した通りである。
この実験では、針のサイズを変化させた。実験は、針サイズG16およびG15を用いて行った（1針サイズにつき3回の実験を行った）。埋込可能な物質は、10台の押出機倍率、55mm／minで印刷した。
結果：
表XVIIIに示すように、針のサイズを変えることにより、活性成分の投与量（イブプロフェン）を制御することが可能である。
表XVIII
Figure 2021535199
印刷パターンの変更
以下の成分を乳棒と乳鉢を用いて常温で混合して、埋込可能な物質を作製した。
パラセタモール 40 g
60g（ローカストガム2％）、すなわち、60g中の2％の重量がローカストガム、残りの質量バランスが水
使用する固形化本体物質は、表XIVに詳述されている通りである。
この実験では、印刷パターンの割合を変化させた（25％、50％、75％、100％、150％、200％、300％および400％であり、ここで、100％は完全な設計であり、25％は設計の4分の1であり、200％は設計を2回印刷したものであるなど）。埋込可能な物質は、5.0の押出機倍率、55mm/min、針サイズG17を使用して印刷した。
結果と結論:
印刷パターンを変更することにより、活性成分（パラセタモール）の投与量を制御することが可能であり、図17、図18、図19（300％パターン印刷）を参照。
印刷速度の変更
表XIVに詳細に記載されているような固形化可能な本体物質と、以下に詳細に記載されているような埋込可能な物質とを用いた1段階埋込印刷のために、上記に記載されている方法を用いて、埋込物品を作製した。
パラセタモール 40 g
60g（ローカストガム2％）、すなわち、60g中の2％の重量がローカストガムであり、残りの質量バランスが水であった。
50.00、60.00、65.00および70mm/分の4つの異なる印刷速度がテストされた。
結果：
結果として得られる埋込物品を図20に示す。印刷速度が遅いほど、印刷パターンの定義が少なくなる。
実施例10-一時可塑剤を用いたダイレクトインキ印刷のさらなる実施例
材料
テオフィリンはAcros Organics (UK)から購入した。ポリビニルアルコール（Parteck（登録商標） MXP）はメルク（Darmstadt、ドイツ）から提供された。フマル酸ステアリルナトリウム（PRUV）は、JRS（ドイツ）から購入した、ソルビトール（Merck Parteck SI、ドイツ）。D-マンニトール、ラクトース、HPLC勾配グレードのアセトニトリルは、Fisher Scientific Ltd（Loughborough、UK）から入手した。
飼料の作製
モデルドラッグ（テオフィリン）とポリマー（PVA20〜30K、Parteck［MXP，k75］またはPVP83K）およびその他の成分を正確に秤量し、Krups F20342 grinder（ドイツ）を用いてせん断混合により十分にブレンドした。一次可塑剤及び構造増強剤としてソルビトールを、滑剤としてステアリルフマル酸ナトリウム（PRUV（登録商標））を選択した。ブレンド重量比は、テオフィリン：ポリマー：ソルビトール：フマル酸ステアリルナトリウム 40：35：20：5であった。各ブレンドの約10gに脱イオン水2gを加え、さらに30秒間混合した。
充填剤の影響を評価するために、ソルビトールを当量のD-マンニトールまたはラクトースで置換した。可塑剤の影響を評価するために、可塑剤濃度（15％、20％および25％w／v）を評価した。
表XIX
Figure 2021535199
錠剤設計とTASFEX 3D印刷
錠剤は、Autodesk（登録商標） 3ds Max Design 2019(Autodesk, Inc., USA) (FIG. 21)を用いて円筒形に設計された。次に、設計をステレオリソグラフィ（STL）形式で Slic3r バージョン 1.3 ソフトウェアにインポートし、次のように指定された設定を使用して .gcode ファイルに変換した。層厚0.3mm、第1層厚0.5mm、速度周長50%、インフィル速度7mm/秒、トラベル15mm/秒 第1層7mm/秒。ノズル径を1.194mm、フィラメント径を1.194mmとした。
VOL-25 (Volcano) モジュラーヘッドと16ゲージのステンレス鋼チップを装備したHyrel System 30M（Hyrel 3D、Atlanta, USA）を使用して、このプロジェクトの錠剤を製造した。デフォルトのガラス板は、ビルディングプレートとの接着性を高めるためにアクリル板に置き換えられた。印刷機ヘッドのRepetrelソフトウェア（バージョン3.083）に挿入された設定は以下の通りである。ノズル径：1.194、レイヤーz：0.3、パルス数/nL：2.3、マテリアルフロー倍率：1.2 mm。
図21は、ダイレクトインキ印刷に使用される印刷機を示している。この印刷機は、垂直方向の軸（10）を有し、ギアボックス（30）および最終的に回転軸（40）に接続されたステッパーモータ（20）が取り付けられており、これは、プランジャー（40）と連動して作動する加熱ジャケット（60）に囲まれた金属シリンジ（50）の中にプランジャー（押出を引き起こすために圧力を加える）としてフィットし、シリンジノズル（70）を通して、温度制御されたプラットフォーム（80）の上に押出可能組成物を押出て3D印刷された錠剤（90）を製造する。
溶解、崩壊、重量均一性
3D印刷された錠剤のin vitro溶解プロファイルは、回転数50rpmのパドルを装備したErweka DT 700溶解装置（Heusenstamm、ドイツ）を使用して評価した。試験は、初期の2時間は胃液を模した0.1M塩酸（pH1.2）750 mL中、37±0.5℃で実施した。2時間後、三塩基性リン酸ナトリウムの0.1M溶液250 mLを加え、最終的なpHを6.8にした。
以下の実施例は、様々な異なる充填剤、可塑剤濃度、PVA分子量、および他のポリマー（例えば、PVP K29〜32）に対する本発明の適用性を示す。
図22は、様々な異なる充填剤（ラクトース、マンニトール、およびソルビトール）を使用した時間経過薬物（テオフィリン）放出プロファイルを示す。これらの結果は、本発明が充填剤としての様々な異なる糖類に適合することを示している。
図23は、様々な異なる濃度の充填剤／可塑剤（ソルビトール）を用いた時間経過薬物（テオフィリン）放出プロファイルを示す。これらの結果は、本発明が様々な異なる濃度の充填剤／可塑剤に適合することを示している。
図24は、PVAポリマーの様々な異なるグレードを使用した時間経過薬物（テオフィリン）放出プロファイルを示す。これらの結果は、本発明が様々なポリマー分子量および加水分解プロファイルを許容し、即時放出および徐放放出を達成することを示している。
図25は、異なるタイプのPVAポリマー（PVP K29-32）を用いた時間経過薬物（テオフィリン）放出プロファイルを示す。これらの結果は、本発明が様々な異なるポリマーに耐性を有することを示す。
実施例11 - 一時可塑剤を使用しないダイレクト印刷
実施例1の作製物1〜3は、粉末として、またはミニ錠剤として（錠剤プレス機による圧縮を介して）作製してもよい。同様に、実施例6の組成物は、粉末として、または実施例6に記載のミニ錠剤として作製してもよい。
実施例1（製剤1〜3について）および実施例6（ミニ錠剤について）の各フィラメントの製造に適用されたホットメルト押出プロセスは、直接押出による錠剤の製造を容易にするためにシリンジの温度を十分に上昇させることによって、実施例4に記載された直接インク印刷プロセスにも同様に適用することができる。より低い溶融粘度、より低い溶融温度、例えば60℃〜100℃の温度で押出可能であることができる組成物は、温度誘発性の薬物分解を軽減するために開発されてもよく、そのような組成物はまた、薬物を分解からよりよく保護するために、高い薬物負荷量を含んでもよい。
本実施例で説明したのと同じプロセスを造粒形態に適用してもよい。代替的に、モノリス、例えば圧縮粉末として、または圧縮造粒組成物として形成されたものが、任意に、使い捨てまたは再利用可能なカートリッジ、予め装填されたシリンジ、またはダイレクトインク印刷機から容易に設置および取り外し可能な他の適切な容器内に提供されて、上記のプロセスで使用されてもよい。ミニ錠剤は、前述の使い捨てまたは再利用可能なカートリッジ、プレロードシリンジ、または他の適切な容器内に提供されてもよいが、ミニ錠剤は、貯蔵、輸送、品質保証、および本明細書に記載されているプロセスにおける使用の容易さ（例えば、流動）の点で特に便利である。所望であれば、一時可塑剤（例えば、水）を、例えば、前記の粉末、ミニ錠剤、モノリスまたは顆粒を含む同じシリンジ（または前記のカートリッジ／容器）に添加して、融解温度をさらに低下させ、それによって錠剤または他のそのような経口投与形態の直接印刷を容易にすることができる。
水のような一時可塑剤が含まれている場合には、その後の乾燥工程を経てもよい。このような乾燥は、印刷領域、または少なくとも錠剤が印刷されるプレートが隔離可能な実質的に密閉された容器内に適切に封入されている場合には、減圧下in situで行われてもよい。

Claims (42)

  1. 押出物品を作製する方法であって、以下を含む、方法。
    i. 押出可能なキャリアを含む押出可能組成物を提供すること；および
    ii. 押出可能組成物を、任意に1つ以上の補助的要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともに、所望の形態に押し出すこと
  2. 医薬品、栄養補助食品、または食品補助食品の固形剤形を作製する方法であって以下を含む方法。
    i) 押出可能なキャリアを含む押出可能組成物を提供すること；および
    ii) 押出可能組成物を、3D印刷を介して、1つ以上の補助的な要素（例えば、シェル、コーティング、コア）とともに、任意に所望の形態に押し出すこと
  3. 押出可能組成物が、初期に固形の押出可能組成物として提供される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
  4. 固形の押出可能組成物が、フィラメント（例えば、3D印刷に適しているもの）として、粉末として、顆粒として、または押出可能な圧縮形態（例えば、ミニ錠剤または圧縮モノリス）として提供される、請求項３に記載の方法。
  5. 固形の押出可能組成物が、粉末として、顆粒として、または押出可能な圧縮形態（例えば、ミニ錠剤または圧縮モノリス）として提供される、請求項４に記載の方法。
  6. 固形の押出可能組成物が、顆粒として、または押出可能な圧縮形態（例えば、ミニ錠剤または圧縮モノリス）として提供される、請求項５に記載の方法。
  7. 固形の押出可能組成物が、押出可能な圧縮形態（例えば、ミニ錠剤または圧縮モノリス）として提供される、請求項６に記載の方法。
  8. 固形の押出可能組成物が、加熱可能なまたは加熱されたシリンジ内に提供され、押出物品への押出に先立って加熱によって可動化（または押出可能な流体に変換）される、請求項７に記載の方法。
  9. 固形の押出可能組成物が、複数の押出可能な圧縮された形態として、好適には、ミニ錠剤として提供される、請求項７または８に記載の方法。
  10. 固形の押出可能組成物が、複数の押出可能な圧縮ミニ錠剤として提供され、各ミニ錠剤は、0.5mm〜10mmの最長寸法を有する、請求項９に記載の方法。
  11. 固形の押出可能組成物が、複数の押出可能な圧縮ミニ錠剤として提供され、各ミニ錠剤の重量が10〜100mgである、請求項９または１０に記載の方法。
  12. 固形の押出可能組成物が、モノリス状の押出可能な圧縮形態として、好適には圧縮粉末または圧縮顆粒のモノリスとして、提供される、請求項７または８に記載の方法。
  13. 押出可能組成物が、一時および／または恒久可塑剤のいずれか一方または両方を含む押出可能組成物として初期に提供される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
  14. 押出可能組成物が5重量％以上の一時可塑剤を初期に含み、一時可塑剤が150℃以下の温度（好適には、標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化することができる気化可能物質（または気化可能物質の組み合わせ）であり；そして方法はさらに、押出のステップの間または後に、気化によって一時可塑剤を除去するかまたは部分的に除去することを含む、請求項７〜１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 押出可能組成物が5重量％以上の一時可塑剤を初期に含み、一時可塑剤が150℃以下の温度（好適には、標準的な周囲圧力、例えば100kPa）で気化することができる気化可能物質（または気化可能物質の組み合わせ）であり；そして方法はさらに、押出のステップの間または後に、気化によって一時可塑剤を除去するかまたは部分的に除去することを含む、請求項１３に記載の方法。
  16. 一時可塑剤の少なくとも50重量％が除去される、請求項１４または１５に記載の方法。
  17. 押出ステップの前に、押出可能組成物が以下の形態であるか、または以下の形態に変換されている、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
    a. 押出可能流体；
    b. 押出可能圧縮形態；または
    c. 押出可能要素
  18. 押出ステップの前に、押出可能組成物が、好適には加熱を介して、押出可能流体の形態であるか、または押出可能流体の形態に変換されており；押出可能組成物は、その後、流動状態で直接押出される、請求項１７に記載の方法。
  19. 押出可能組成物が少なくとも1つの活性成分を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
  20. 一時的可塑剤が、製薬学的、栄養学的、または食品サプリメントの許容可能なグレードの溶媒である、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
  21. 一時可塑剤を除去または部分的に除去することは、加熱および／または真空下などの減圧下で押し出された物品を保持することを含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
  22. 押出ステップが押出装置によって実行される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
  23. 押出装置が、押出ステップの前に押出可能組成物を収容するための容器と、押出ステップの間に押出可能組成物を吐出するためのノズルとを含み、容器は押出可能組成物を（実質的に）流動状態に維持する温度で加熱される、請求項２２に記載の方法。
  24. 押出装置が3D印刷機である請求項２２〜２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 少なくとも1つのさらなる賦形剤および／または少なくとも1つのさらなる活性成分を押出物品に組み込むステップをさらに含み、好適には少なくとも1つのさらなる賦形剤および／または少なくとも1つの活性成分で所望の形態を包囲する、先行する請求項のいずれかの方法。
  26. 所望の形態が押出物品である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
  27. 先行する請求項のいずれかの押出物品の作製方法により得ることが可能な、得られる、または直接的に得られる、押出物品。
  28. 薬剤として使用するための請求項２１に記載の押出物品。
  29. 埋込物品を作製する方法であって、以下を含む方法。
    i. 流体または半流体の形態にある固形化可能な本体物質を提供すること；
    ii. 固形化可能な本体物質内に埋込可能な物質を埋め込むこと；
    iii. 固形化可能な本体物質を埋込可能な物質と固形化させること
  30. 埋込可能な物質が少なくとも1つの活性成分を含む、請求項２９に記載の方法。
  31. 埋込可能な物質が液体、溶液、エマルジョン、懸濁液、固体または半固体である、請求項２９〜３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 半固体がゲルまたはゲル化可能な物質である、請求項３１に記載の方法。
  33. 方法が埋込装置によって実行される、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 固形化ステップが、UV硬化、加熱、冷却および／または架橋剤の提供を含む、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 埋込可能な物質が、少なくとも1つの層または少なくとも1つの部分的な層において固形化可能な本体物質内に存在する、請求項２９〜３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 方法が2以上の埋込ステップを含み、各埋込ステップが、固形化可能な本体物質内に埋込可能な物質を埋め込むことを含み、各埋込ステップで使用される埋込可能な物質が、同じであるか、または異なるものである、請求項２９〜３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 各埋込ステップが、固形化可能な本体物質内に埋込可能な物質の異なる層を形成する、請求項３６に記載の方法。
  38. 2以上の埋込ステップの各々が、固形化可能な本体物質内に埋込可能な物質の層の一部を埋め込む、請求項３６〜３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 請求項２０〜３８のいずれか一項に記載の埋込物品を作製する方法によって得ることが可能な、得られる、または直接得られる埋込物品。
  40. 薬剤として使用するための請求項３９に記載の埋込物品。
  41. 経口投与時の埋込物品が、即時性、徐放性または遅延性の放出プロファイルを有する、請求項４０に記載の埋込物品。
  42. 固形化可能な本体物質が、埋込物品が経口投与されるとき、埋込物品の胃保護を提供する、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の埋込物品。
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