KR20220091406A - TGF-β 신호전달을 억제할 수 있는 신규한 펩타이드 및 이의 용도 - Google Patents
TGF-β 신호전달을 억제할 수 있는 신규한 펩타이드 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 TGF-β 신호전달을 억제할 수 있는 신규한 펩타이드 및 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 펩타이드는 TGF-β에 의한 신호전달 경로를 억제하거나 또는 TGF-β의 발현을 억제할 수 있는 바, TGF-β 신호전달에 의한 다양한 질환을 치료 또는 예방할 수 있고, 나아가서는 TGF-β 신호전달에 의해 유도되는 종양 성장 및 전의 등의 암화 과정을 효과적으로 저해할 수 있다.
본 발명의 펩타이드는 TGF-β에 의한 신호전달 경로를 억제하거나 또는 TGF-β의 발현을 억제할 수 있는 바, TGF-β 신호전달에 의한 다양한 질환을 치료 또는 예방할 수 있고, 나아가서는 TGF-β 신호전달에 의해 유도되는 종양 성장 및 전의 등의 암화 과정을 효과적으로 저해할 수 있다.
Description
본 발명은 TGF-β 신호전달을 억제할 수 있는 신규한 펩타이드 및 이의 용도에 관한 것이다.
TGF-β 사이토카인은 세포 군체 형성을 자극하는 능력에 의해 발견되었는데 (Roberts AB, et al, Proc Natl Acad Sci USA 78: 5339-43, 1981), 이 과정이 세포 형질전환의 대표적인 표지이기 때문에 상기 사이토카인은 형질전환 성장인자 베타라고 명명되었으며, TGF-β 리간드들(TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3)은 다기능성 성장인자의 원형으로서 인식되고 있다. TGF-β는 상피, 내피 및 조혈세포의 증식 저해제, 세포외 기질 생산과 침착 및 조직 수복 연쇄반응의 가장 강력한 조절 인자 중 하나로 알려져 있다.
한편, TGF-β는 암의 진행 단계에서 종양 성장, 침윤 및 전이를 하는 것으로 알려져 있으며, 구체적으로 TGF-β는 종양 세포나 다른 여러가지 세포 활성에서 EMT(epithelial-mesenchymal transition)를 조절하는 Ras-MAPK 나 PI3K-AKT를 포함해 수많은 SMAD 비의존적인 신호경로를 활성화하여 암화 과정에서 다양한 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다.
따라서, 최근 TGF-β가 종양 성장 및 전이를 예방하는 표적으로 고려되고 있으며, TGF-β에 대한 단클론 항체, 저분자화합물 (kinase inhibitor), 안티센스 올리고 뉴클레오티드 (ASOs), 키메라 단백질을 포함하는 여러 가지 TGF-β 저해제가 현재 임상에서 시험되고 있다. 다만 TGF-β 신호 억제에 기초한 치료법 개발은 오랫동안 더디게 진행되고 있다.
이러한 문제를 해결하기 위해, TGF-β 신호전달 경로를 효과적으로 억제할 수 있는 치료제의 개발이 필요하다.
일 양상은 전환성장인자 베타(Transforming growth factor-β, TGF-β) 또는 그 유사체에서 유래된 펩타이드를 제공한다.
다른 양상은 본 발명의 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
또 다른 양상은 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현벡터를 제공한다.
또 다른 양상은 상기 펩타이드, 상기 폴리뉴클레오티드 또는 상기 발현벡터를 유효성분으로 포함하는 TGF-β 관련 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양상은 상기 펩타이드, 상기 폴리뉴클레오티드 또는 상기 발현벡터를 유효성분으로 포함하는 암 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
일 양상은 전환성장인자 베타(Transforming growth factor-β, TGF-β) 또는 그 유사체에서 유래된 펩타이드를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 펩타이드는 TGF-β 신호전달을 억제하는 것일 수 있다.
본 명세서에서의 용어, "전환성장인자 베타(Transforming growth factor-β, TGF-β)"란, TGF-β 초가계에 속하는 사이토카인으로서, 포유류에서 발현되는 TGF-β의 형태로는 TGF-β1, TGF-β2 및 TGF-β3의 3가지가 알려져 있다. 상기 TGF-β에 의한 신호 전달은 다양한 생물학적 과정에서 결정적인 역할을 하며 세포 성장 억제, 세포 사멸, 분화 및 상피-간충직 전이 (epithelial-mesenchymal transition; EMT)와 같은 다양한 기능을 수행한다. TGF-β 신호전달계는 엄격하게 조절되며 세포 항상성의 유지와 더불어 발생 및 기관 형성에 결정적인 역할을 한다. 따라서 TGF-β 신호 전달의 교란은 암, 섬유증 및 선천성 기형과 같은 생명을 위협하는 질환을 유발할 수 있다.
TGF-β는 암화 과정의 초기단계에서는 암 억제활성을 나타내나, 암화 과정의 후기에는 암 성장을 촉진시키는 것으로 알려져 있다. 특히, TGF-β1은 대부분의 암 조직에서 다량으로 발현되며, TGF-β1의 발현이 높은 암 환자의 경우 악성인 경우가 많고 예후 또한 좋지 않은 것으로 알려져 있다. 세포에서 분비된 TGF-β는 타입 I 및 타입 II 수용체로 구성된 두가지 타입의 수용체의 이종 복합체에 결합하여 신호전달을 개시한다. TGF-β는 II 형 수용체에 결합하게 되면 I 형 수용체는 이를 인식하여 II형 수용체에 결합을 하게 되는데 이때 II형 수용체가 I형 수용체의 GS부위를 인산화 시키게 되면 I 형 수용체 키나아제(kinase)가 활성화되게 된다. 인산화된 TGF-β I 형 수용체는 Smad2 및 Smad3라는 TGF-β 신호전달 매개체의 C-말단 세린 잔기를 인산화시킴으로써 Smad2 및 Smad3의 활성화를 유발한다. 활성화된 Smad2 및 Smad3은 Smad4와 복합체를 형성하여 핵으로 이동하여 표적 유전자의 발현에 관여한다.
또한, TGF-β는 면역계의 많은 구성 요소의 기능과 확장을 저해함으로써 면역 내성과 염증 반응을 조절하는 등 면역 항상성(homeostasis)과 관용(tolerance)을 결정 짓는 중요한 집행자 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, 특히 종양미세환경에서 면역 억제의 중재자로서 TGF-β가 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. 따라서, 종양의 면역 환경 내에서 TGF-β가 암의 성장 촉진에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져, 면역항암제와 다양한 TGF-β 신호전달 저해제의 병용치료가 연구개발되고 있다.
상기 펩타이드는 TGF-β 수용체(TGFBR1 및/또는 TGFBR2)에 결합하여 TGF-β 신호전달을 억제하는 것일 수 있으며, 구체적으로 상기 펩타이드는 TGF-β와 경쟁하여 TGF-β 수용체에 결합함으로써 TGF-β 사이토카인이 TGF-β 수용체에 결합하는 것을 방해하는 기전을 통해 TGF-β 신호전달을 억제하는 것일 수 있다.
또한, 상기 펩타이드는 세포의 TGF-β 발현 수준 자체를 억제시켜 TGF-β 신호전달을 억제하는 것일 수 있으며, 구체적으로 상기 펩타이드는 자가-억제 경로(auto-inhibition pathway)를 통해 세포 내의 TGF-β 발현 수준을 감소시키거나, TGF-β의 세포외 배출량을 감소시키는 기전을 통해 TGF-β 신호전달을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 펩타이드는 서열번호 16으로 기재되는 하기 일반식 1의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다.
[일반식 1]
F-X1-L-G-P-X2-P-Y-I-W-X3-L-D-T
상기 일반식 1에서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 시스테인(C) 또는 세린(S)인 것일 수 있으며, 구체적으로 X1-X2-X3는 C-C-S, C-C-C 또는 S-S-S 일 수 있다.
상기 펩타이드는 임의의 아미노산 또는 펩타이드를 추가로 포함하는 것일 수 있으며, 구체적으로 상기 펩타이드는 상기 일반식 1로 표시되는 아미노산 서열의 일 말단, 바람직하게는 C-말단에 임의의 아미노산 또는 펩타이드가 직접적으로 연결되어 추가된 펩타이드를 포함하는 것일 수 있다. 상기 추가되는 아미노산 또는 펩타이드는 알라닌(A), 페닐알라닌(F), 발린(V), 류신(L), 세린(S) 또는 이들의 조합일 수 있고, 비제한적 예시로는 알라닌(A), 페닐알라닌(F), 발린-류신-세린-류신(V-L-S-L) 또는 발린-류신-세린-페닐알라닌(V-L-S-F)일 수 있다.
상기 펩타이드는 서열번호 1 내지 8 중 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있으며, 구체적으로 서열번호 1 내지 8 중 하나의 아미노산 서열로 구성되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 펩타이드는 서열번호 17로 기재되는 하기 일반식 2의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다.
[일반식 2]
A-H-C-S-C-D
상기 펩타이드는 임의의 아미노산 또는 펩타이드를 추가로 포함하는 것일 수 있으며, 구체적으로는 상기 펩타이드는 상기 일반식 2로 표시되는 아미노산 서열의 일 말단, 바람직하게는 C-말단에 임의의 아미노산 또는 펩타이드가 직접적으로 연결되어 추가된 펩타이드를 포함하는 것일 수 있다. 상기 추가되는 아미노산 또는 펩타이드는 세린(S), 아르기닌(R), 아스파트산(D), 아스파라긴(N), 글라이신(G), 알라닌(A), 페닐알라닌(F) 또는 이들의 조합일 수 있고, 비제한적 예시로는 세린-아르기닌-아스파트산-아스파라긴(S-R-D-N) 또는 글라이신-알라닌-페닐알라닌-알라닌(G-A-F-A)일 수 있다.
상기 펩타이드는 서열번호 9 및 10 중 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있으며, 구체적으로 서열번호 9 및 10 중 하나의 아미노산 서열로 구성되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 펩타이드는 서열번호 18로 기재되는 하기 일반식 3의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다.
[일반식 3]
T-I-V-Y-Y-V-X4-X5-K-P-K-V-E-Q
상기 일반식 3에서, X4는 글라이신(G), 히스티딘(H) 또는 발린(V)일 수 있고, X5는 아르기닌(R), 류신(L), 또는 이소류신(I)일 수 있으며, 구체적으로 X4-X5는 G-R, G-L, H-I 또는 V-I일 수 있다.
상기 펩타이드는 서열번호 11 내지 14 중 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있으며, 구체적으로 서열번호 11 내지 14 중 하나의 아미노산 서열로 구성되는 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 펩타이드는 상기한 각 서열번호로 기재한 아미노산 서열뿐만 아니라, 상기 서열과 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 상동성을 나타내는 아미노산 서열로서 실질적으로 상기 각 펩타이드와 동일하거나 상응하는 효능을 나타내는 펩타이드를 이루는 아미노산 서열이라면 제한 없이 포함된다. 또한 상기 서열과 상동성을 가지는 서열로서 실질적으로 기재된 서열번호의 펩타이드와 동일하거나 상응하는 생물학적 활성을 가지는 아미노산 서열이라면, 일부 서열이 결실, 변형, 치환 또는 부가된 아미노산 서열을 가지는 경우도 역시 본 발명의 범주에 포함됨은 자명하다.
본 명세서에서의 용어 "상동성" 이란, 단백질을 코딩하는 염기 서열이나 아미노산 서열의 유사한 정도를 의미하는데, 상동성이 충분히 높은 경우 해당 단백질 또는 해당 유전자의 발현 산물은 동일하거나 유사한 활성을 가질 수 있다. 또한, 상동성은 주어진 아미노산 서열 또는 염기 서열과 일치하는 정도에 따라 백분율로 표시될 수 있다. 본 명세서에서, 주어진 아미노산 서열 또는 염기 서열과 동일하거나 유사한 활성을 가지는 그의 상동성 서열이 "% 상동성"으로 표시된다. 예를 들면, 점수(score), 동일성(identity) 및 유사도(similarity) 등의 매개 변수(parameter)들을 계산하는 표준 소프트웨어, 구체적으로 BLAST 2.0을 이용하거나, 정의된 엄격한 조건(stringent condition)하에서 썼던 혼성화 실험에 의해 서열을 비교함으로써 확인할 수 있으며, 정의되는 적절한 혼성화 조건은 해당 기술 범위 내이고, 당업자에게 잘 알려진 방법(예컨대, J. Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory press, Cold Spring Harbor,New York, 1989; F.M. Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., New York; Needleman, S.B. and Wunsch, CD., (1970), Journal of Molecular Biology, 48, 443-453)으로 결정될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명에서는 TGF-β 신호전달을 억제할 수 있는 후보 펩타이드를 제작하였으며, 상기 펩타이드들은 TGF-β 수용체에 결합하거나, TGF-β의 발현 수준 또는 세포외 배출량을 감소시켜 TGF-β 신호전달을 억제하며, 이를 토대로 TGF-β 신호전달 관련 질환을 치료 또는 예방할 수 있고, 나아가서는 TGF-β 발현 암 또한 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있다.
다른 양상은 상기 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공하는 것이다. 'TGF-β', 및 'TGF-β 유래 펩타이드'에 대한 내용은 전술한 바와 같다.
본 명세서에서의 용어 "폴리뉴클레오티드"란, 뉴클레오티드가 결합한 고분자 물질로서, 유전 정보를 코딩하고 있는 DNA를 의미한다.
본 발명에서 상기 펩타이드를 코딩하는 염기 서열은 각 서열번호로 기재한 아미노산을 코딩하는 염기 서열뿐만 아니라, 상기 서열과 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 상동성을 나타내는 염기 서열로서 실질적으로 상기 각 펩타이드와 동일하거나 상응하는 효능을 나타내는 펩타이드를 코딩하는 염기 서열이라면 제한 없이 포함된다. 또한 상기 서열과 상동성을 가지는 서열로서 실질적으로 기재된 서열번호의 펩타이드와 동일하거나 상응하는 생물학적 활성을 가지는 아미노산 서열로, 예컨대 일부 서열이 결실, 변형, 치환 또는 부가된 아미노산 서열을 코딩하는 염기 서열을 가지는 경우도 역시 본 발명의 범주에 포함됨은 자명하다.
또한, 본 발명에서 상기 펩타이드들을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 코돈의 축퇴성(degeneracy)으로 인하여 상기 펩타이드를 발현시키고자 하는 생물에서 선호되는 코돈을 고려하여, 코딩 영역으로부터 발현되는 단백질의 아미노산 서열을 변화시키지 않는 범위 내에서 코딩 영역에 다양한 변형이 이루어질 수 있다. 따라서, 상기 폴리뉴클레오티드는 각 펩타이드들을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열이면 제한 없이 포함될 수 있다. 또한, 공지의 서열로부터 조제될 수 있는 프로브, 예를 들면, 상기 폴리뉴클레오티드 서열의 전체 또는 일부에 대한 상보 서열과 엄격한 조건 하에 하이브리드화하여, 상기 펩타이드의 활성을 가지는 단백질을 코딩하는 염기 서열이라면 제한 없이 포함될 수 있다.
상기 "엄격한 조건"이란 폴리뉴클레오티드 간의 특이적 혼성화를 가능하게 하는 조건을 의미한다. 이러한 조건은 문헌 (예컨대, J. Sambrook et al., 상동)에 구체적으로 기재되어 있다. 예를 들어, 상동성이 높은 유전자끼리, 40% 이상, 구체적으로는 90% 이상, 보다 구체적으로는 95% 이상, 더욱 구체적으로는 97% 이상, 특히 구체적으로는 99% 이상의 상동성을 갖는 유전자끼리 하이브리드화하고, 그보다 상동성이 낮은 유전자끼리 하이브리드화하지 않는 조건, 또는 통상의 써던 하이브리드화의 세척 조건인 60℃ 1XSSC, 0.1% SDS, 구체적으로는 60℃ 0.1XSSC, 0.1% SDS, 보다 구체적으로는 68℃ 0.1XSSC, 0.1% SDS에 상당하는 염 농도 및 온도에서, 1회, 구체적으로는 2회 내지 3회 세정하는 조건을 열거할 수 있다.
혼성화는 비록 혼성화의 엄격도에 따라 염기 간의 미스매치 (mismatch)가 가능할지라도, 두 개의 폴리뉴클레오티드가 상보적 서열을 가질 것을 요구한다. 용어, "상보적"은 서로 혼성화가 가능한 뉴클레오티드 염기 간의 관계를 기술하는데 사용된다. 예를 들면, DNA에 관하여, 아데노신은 티민에 상보적이며 시토신은 구아닌에 상보적이다. 따라서, 본 출원은 또한 실질적으로 유사한 폴리뉴클레오티드 서열뿐만 아니라 전체 서열에 상보적인 단리된 폴리뉴클레오티드 단편을 포함할 수 있다.
구체적으로, 상동성을 가지는 폴리뉴클레오티드는 55 ℃의 Tm 값에서 혼성화 단계를 포함하는 혼성화 조건을 사용하고 상술한 조건을 사용하여 탐지할 수 있다. 또한, 상기 Tm 값은 60 ℃, 63 ℃ 또는 65 ℃일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니고 그 목적에 따라 당업자에 의해 적절히 조절될 수 있다.
폴리뉴클레오티드를 혼성화하는 적절한 엄격도는 폴리뉴클레오티드의 길이 및 상보성 정도에 의존하고 변수는 해당기술분야에 잘 알려져 있다(Sambrook et al., supra, 9.50-9.51, 11.7-11.8 참조).
또 다른 양상은 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현벡터를 제공하는 것이다. 'TGF-β', 및 '폴리펩타이드'에 대한 내용은 전술한 바와 같다.
본 명세서에서의 용어 "발현벡터"란, 적당한 숙주세포에 도입되어 목적 단백질을 발현할 수 있는 재조합 벡터로서, 유전자 삽입물이 발현되도록 작동가능하게 연결된 필수적인 조절 요소를 포함하는 유전자 작제물을 말한다. 상기 용어 "작동가능하게 연결된(operably linked)"이란, 일반적 기능을 수행하도록 핵산 발현 조절 서열과 목적하는 단백질을 코딩하는 핵산 서열이 기능적으로 연결되어 있는 것을 의미한다. 재조합 벡터와의 작동적 연결은 당해 기술분야에서 잘 알려진 유전자 재조합 기술을 이용하여 제조할 수 있으며, 부위-특이적 DNA 절단 및 연결은 당해 기술 분야에서 일반적으로 알려진 효소 등을 사용하여 용이하게 할 수 있다.
본 발명의 적합한 발현벡터는 프로모터, 개시코돈, 종결코돈, 폴리아데닐화 시그널 및 인핸서 같은 발현 조절 엘리먼트 외에도 막 표적화 또는 분비를 위한 시그널 서열을 포함할 수 있다. 개시 코돈 및 종결 코돈은 일반적으로 면역원성 표적 단백질을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열의 일부로 간주되며, 유전자 작제물이 투여되었을 때 개체에서 반드시 작용을 나타내야 하며 코딩 서열과 인프레임(in frame)에 있어야 한다. 일반 프로모터는 구성적 또는 유도성일 수 있고, 원핵 세포의 경우에는 lac, tac, T3 및 T7 프로모터, 진핵세포의 경우에는 원숭이 바이러스 40(SV40), 마우스 유방 종양 바이러스(MMTV) 프로모터, 사람 면역 결핍 바이러스(HIV), 예를 들어 HIV의 긴 말단 반복부(LTR) 프로모터, 몰로니 바이러스, 시토메갈로바이러스(CMV), 엡스타인 바 바이러스(EBV), 로우스 사코마 바이러스(RSV) 프로모터뿐만 아니라, β-액틴 프로모터, 사람 헤로글로빈, 사람 근육 크레아틴, 사람 메탈로티오네인 유래의 프로모터 등이 있지만, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 발현벡터는 벡터를 함유하는 숙주 세포를 선택하기 위한 선택성 마커를 포함할 수 있다. 선택마커는 벡터로 형질전환된 세포를 선별하기 위한 것으로, 약물 내성, 영양 요구성, 세포 독성제에 대한 내성 또는 표면 단백질의 발현과 같은 선택가능 표현형을 부여하는 마커들이 사용될 수 있다. 선택제(selective agent)가 처리된 환경에서는 선별 마커를 발현하는 세포만 생존하므로 형질전환된 세포가 선별 가능하다. 또한, 벡터가 복제가능한 발현벡터인 경우, 복제가 개시되는 특정 핵산 서열인 복제원점(replication origin)을 포함할 수 있다.
외래 유전자를 삽입하기 위한 재조합 발현 벡터로는 플라스미드, 바이러스, 코즈미드 등 다양한 형태의 벡터를 사용할 수 있다. 재조합 벡터의 종류는 원핵세포 및 진핵세포의 각종 숙주세포에서 원하는 유전자를 발현하고 원하는 단백질을 생산하는 기능을 하는 한 특별히 제한되지 않지만, 구체적으로 강력한 활성을 나타내는 프로모터와 강한 발현력을 보유하면서 자연 상태와 유사한 형태의 외래 단백질을 대량으로 생산할 수 있는 벡터가 이용될 수 있다.
본 발명의 펩타이드를 발현시키기 위하여, 다양한 숙주와 벡터의 조합이 이용될 수 있다. 진핵숙주에 적합한 발현 벡터로는 이에 제한되지 않지만, SV40, 소 유두종바이러스, 아네노바이러스, 아데노-연관 바이러스(adenoassociated virus), 시토메갈로바이러스 및 레트로바이러스로부터 유래된 발현 조절 서열 등이 포함될 수 있다. 세균 숙주에 사용할 수 있는 발현 벡터로는 이에 제한되지 않지만, pET, pRSET, pBluescript, pGEX2T, pUC 벡터, col E1, pCR1, pBR322, pMB9 또는 이들의 유도체 등을 포함하는 대장균(Escherichia coli)에서 얻어지는 세균성 플라스미드, RP4와 같이 보다 넓은 숙주 범위를 갖는 플라스미드, λgt10, λgt11 또는 NM989 등의 파지 람다(phage lambda) 유도체로 예시될 수 있는 파지 DNA, 및 M13과 필라멘트성 단일가닥의 DNA 파지와 같은 기타 다른 DNA 파지 등이 포함될 수 있다. 효모 세포에는 2℃ 플라스미드 또는 그의 유도체 등이 사용될 수 있으며, 곤충 세포에는 pVL941 등이 사용될 수 있다.
또 다른 양상은 본 발명의 펩타이드, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 또는 본 발명의 발현벡터를 유효성분으로 포함하는 TGF-β 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공하는 것이다. "TGF-β" 및 "펩타이드"에 대한 내용은 전술한 바와 같다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "TGF-β 관련 질환" 또는 "TGF-β 질환"은 본 발명의 TGF-β 신호전달 경로를 억제하는 펩타이드를 이용한 치료로부터 이득을 얻는 모든 장애, 질병 또는 질환을 의미하며, 이에는 개체가 질환에 걸리기 쉬운 병리 상태를 포함한 만성 및 급성 질환 또는 질병이 포함된다.
상기 TGF-β 관련 질환은 세포외 매트릭스의 축적을 특징으로 하는 질병, 순환성 TGF-β 또는 국소 부위에서 활성화된 TGF-β에 의해 유발된 질병, 내인성 TGF-β 생성으로 인한 면역계 억제에 의해 유발된 질환, 중증 상해, 화상 및 중병, 예를 들어 바이러스성 또는 세균성 감염증으로부터 비롯된 급성 면역 결핍증, TGF-β 생성 또는 과생성으로 인한 다기관 전신병, 및 TGF-β 생성 종양을 포함하는 것일 수 있다.
상기 TGF-β 관련 질환의 예에는 암, 뇌 신경 질환(예를 들어 알츠하이머 치매 및 헌팅턴 질환), 섬유성 피부 질환(예를 들어 피부 경화증, CNS 병리학 반흔 조직, 피부 반흔 형성, 켈로이드 반흔 형성 및 신경 반흔 형성), 폐, 간 및 신장의 섬유성 질환(예를 들어 만성 간성 섬유증, 급성 간 손상, 간질성 폐 및 신 섬유증, 및 간경화증), 낭포성 섬유증, 심장 섬유증, 아테롬성 경화증 및 동맥경화증, 전신성 경화증, 및 안구 섬유증 등이 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서의 용어 "치료"는, 본 발명의 조성물의 투여에 의해 해당 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서의 용어 "예방"은, 본 발명의 조성물의 투여에 의해 해당 질환 또는 질환의 발병 가능성이 억제되거나 지연되는 모든 행위를 의미한다.
상기 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 "약학적으로 허용 가능한 담체"란 생물체를 자극하지 않으면서, 주입되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 의미할 수 있다. 여기서 "약학적으로 허용되는" 의미는 유효성분의 활성을 억제하지 않으면서 적용(처방) 대상이 적응 가능한 이상의 독성을 지니지 않는다는 의미이다.
본 발명에 사용 가능한 상기 담체의 종류는 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되고 약학적으로 허용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물은 유효성분 이외에 약학적으로 허용되는 담체를 포함하여 당업계에 공지된 통상의 방법으로 투여 경로에 따라 경구용 제형 또는 비경구용 제형으로 제조될 수 있다.
상기 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제제화하여 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물을 제제화할 경우, 일반적으로 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 또는 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 추가하여 조제될 수 있다.
상기 약학 조성물이 경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 현탁액, 웨이퍼 등의 제형으로 제조될 수 있다. 이때 약학적으로 허용되는 적합한 담체의 예로서는 락토스, 글루코스, 슈크로스, 덱스트로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨 등의 당류, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분 등의 전분류, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 맥아, 젤라틴, 탈크, 폴리올, 식물성유 등을 들 수 있다. 제제화활 경우 필요에 따라 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 및/또는 부형제를 포함하여 제제화할 수 있다.
상기 약학 조성물이 비경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 주사제, 경피 투여제, 비강 흡입제 및 좌제의 형태로 제제화될 수 있다. 주사제로 제제화활 경우 적합한 담체로서는 멸균수, 에탄올, 글리세롤이나 프로필렌 글리콜 등의 폴리올 또는 이들의 혼합물을 들 수 있으며, 바람직하게는 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline)나 주사용 멸균수, 5% 덱스트로스 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 경피 투여제로 제제화할 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태로 제제화될 수 있다. 비강 흡입제의 경우 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 등의 적합한 추진제를 사용하여 에어로졸 스프레이 형태로 제제화될 수 있으며, 좌제로 제제화할 경우 그 기제로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 폴리에틸렌글리콜류, 카카오지, 라우린지, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트류, 소르비탄 지방산 에스테르류 등이 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 상기 용어 "약학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료 또는 예방에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율 치료기간, 사용된 본 발명 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 상기 약학 조성물은 단독으로 투여하거나 공지된 해당 질환에 대한 치료 효과를 나타내는 것으로 알려진 성분과 병용하여 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.
상기 약학 조성물의 투여량은 사용목적, 질환의 중독도, 환자의 연령, 체중, 성별, 기왕력, 또는 유효성분으로서 사용되는 물질의 종류 등을 고려하여 당업자가 결정할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 성인 1인당 약 0.1ng 내지 약 1,000 mg/kg, 바람직하게는 1 ng 내지 약 100 mg/kg로 투여할 수 있고, 본 발명의 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다. 상기 투여량 또는 투여횟수는 어떠한 면으로든 본원의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또 다른 양상은 개체에, 상기 TGF-β 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 TGF-β 관련 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다. 상기 "TGF-β 관련 질환" 및 "약학 조성물"에 대한 설명은 전술한 바와 같다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "개체"는 TGF-β 관련 질환이 발병되거나 발병할 위험이 있는 쥐, 가축, 인간 등을 포함하는 포유동물, 조류, 파충류, 양식어류 등을 제한 없이 포함할 수 있으며, 상기 개체는 인간을 제외하는 것일 수 있다.
상기 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 이때, 조성물은 액제, 산제, 에어로졸, 주사제, 수액제(링겔), 캡슐제, 환제, 정제, 좌제 또는 패치의 형태로 제형화되어 투여할 수 있다. 상기 암 예방 또는 치료용 약학 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여도 투여될 수 있다.
상기 약학 조성물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경피패치투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 등의 경로를 통해 투여될 수 있다. 다만, 경구 투여 시에는 제형화되지 않은 형태로도 투여할 수 있고, 위산에 의하여 상기 약학 조성물의 유효성분이 변성 또는 분해될 수 있기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화된 형태 또는 경구용 패치형태로 구강내에 투여할 수도 있다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 조성물에 포함된 펩타이드는 TGF-β 수용체에 결합하거나, TGF-β의 발현 수준 또는 세포외 배출량을 감소시키는 등으로 TGF-β 신호전달을 억제할 수 있고, 이에 따라 TGF-β 관련 질환을 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있다.
또 다른 양상은 본 발명의 펩타이드, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 또는 본 발명의 발현벡터를 유효성분으로 포함하는, 암 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공하는 것이다. "TGF-β", "펩타이드" 및 "약학 조성물"에 대한 내용은 전술한 바와 같다.
본 명세서에서의 용어 "암"은 신체 조직의 자율적인 과잉 성장에 의해 비정상적으로 자라난 종양, 또는 종양을 형성하는 병을 의미한다. 상기 암은 TGF-β를 발현하는 암, 보다 바람직하게는 TGF-β의 과도한 활성화를 특징으로 하는 암일 수 있으며, 구체적으로 간암, 폐암, 췌장암, 비소세포성 폐암, 결장암, 골암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또 다른 양상은 개체에, 상기 암 치료 또는 예방용 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다. 상기 "암", 및 "약학 조성물"에 대한 설명은 전술한 바와 같다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "개체"는 암 질환이 발병되거나 발병할 위험이 있는 쥐, 가축, 인간 등을 포함하는 포유동물, 조류, 파충류, 양식어류 등을 제한 없이 포함할 수 있으며, 상기 개체는 인간을 제외하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 조성물에 포함된 펩타이드는 TGF-β 수용체에 결합하거나, TGF-β의 발현 수준 또는 세포외 배출량을 감소시키는 등으로 TGF-β 신호전달을 억제할 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 암화 과정 또는 암 미세환경 조절에 중요한 역할을 하는 TGF-β 관련 신호전달 경로를 효과적으로 억제할 수 있는 바, 이를 이용하여 암을 치료 또는 예방할 수 있다.
본 발명의 신규한 펩타이드는 TGF-β에 의한 신호전달 경로를 억제할 수 있는 바, TGF-β 관련 질환, TGF-β에 의해 유도되는 종양 성장 및 전이 등의 암화 과정을 효과적으로 저해할 수 있다. 따라서, 상기 펩타이드를 포함하는 조성물은 효과적으로 TGF-β 관련 질환 또는 암을 치료하거나 예방할 수 있다는 장점이 있다.
도 1은 TGF-β 신호전달 억제 후보 펩타이드들의 서열을 정리하여 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 펩타이드들의 TGF-β 수용체 결합을 분석한 도면이다.
도 3은 Bxpc3 및 Aspc1 세포주에서 TGF-β 처리에 따른 pSmad2/3 발현 수준 변화를 시간 별로 나타낸 도면이다.
도 4는 췌장암 세포주의 TGF-β 발현수준을 나타낸 도면이다.
도 5는 췌장암 세포주에서 TGF-β 수용체 발현 수준을 나타낸 도면이다.
도 6는 본 발명의 펩타이드 처리에 따른 TGF-β 사이토카인의 농도 변화를 나타낸 도면이다.
도 7은 췌장암 세포주인 Aspc1에서의 본 발명의 펩타이드 처리에 따른 pSmad2/3 발현 수준 변화를 나타낸 도면이다.
도 8은 췌장암 세포주인 Bxpc3에서의 본 발명의 펩타이드 처리에 따른 pSmad2/3 발현 수준 변화를 나타낸 도면이다.
도 9은 췌장암 세포주인 Panc1에서의 본 발명의 펩타이드 처리에 따른 pSmad2/3 발현 수준 변화를 나타낸 도면이다.
도 10는 췌장암 세포주인 Aspc1에서의 본 발명의 펩타이드 처리에 따른 암세포 증식능 변화를 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 펩타이드들의 TGF-β 수용체 결합을 분석한 도면이다.
도 3은 Bxpc3 및 Aspc1 세포주에서 TGF-β 처리에 따른 pSmad2/3 발현 수준 변화를 시간 별로 나타낸 도면이다.
도 4는 췌장암 세포주의 TGF-β 발현수준을 나타낸 도면이다.
도 5는 췌장암 세포주에서 TGF-β 수용체 발현 수준을 나타낸 도면이다.
도 6는 본 발명의 펩타이드 처리에 따른 TGF-β 사이토카인의 농도 변화를 나타낸 도면이다.
도 7은 췌장암 세포주인 Aspc1에서의 본 발명의 펩타이드 처리에 따른 pSmad2/3 발현 수준 변화를 나타낸 도면이다.
도 8은 췌장암 세포주인 Bxpc3에서의 본 발명의 펩타이드 처리에 따른 pSmad2/3 발현 수준 변화를 나타낸 도면이다.
도 9은 췌장암 세포주인 Panc1에서의 본 발명의 펩타이드 처리에 따른 pSmad2/3 발현 수준 변화를 나타낸 도면이다.
도 10는 췌장암 세포주인 Aspc1에서의 본 발명의 펩타이드 처리에 따른 암세포 증식능 변화를 나타낸 도면이다.
이하 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: TGF-β-신호전달 억제 펩타이드 설계
본 발명의 TGF-β신호전달 억제 펩타이드를 개발하기 위해, TGF-β 수용체를 표적으로 하는 TGF-β 유래의 14개의 후보 아미노산 서열을 설계하여 제작하였다. 후보 서열의 구체적인 정보는 하기 표 1 및 도 1에 기재하였다.
| 후보 펩타이드 | 아미노산 서열 | 표적 |
서열
번호 |
| P1 | FCLGPCPYIWSLDTA | TGFβRI/II | 1 |
| P2 | FCLGPCPYIWCLDT | TGFβRI/II | 2 |
| P3 | FSLGPSPYIWSLDT | TGFβRI/II | 3 |
| P4 | FCLGPCPYIWSLDTF | TGFβRI/II | 4 |
| P5 | FCLGPCPYIWCLDTF | TGFβRI/II | 5 |
| P6 | FCLGPCPYIWSLDTVLSL | TGFβRI/II | 6 |
| P7 | FCLGPCPYIWCLDTVLSL | TGFβRI/II | 7 |
| P8 | FCLGPCPYIWCLDTVLSF | TGFβRI/II | 8 |
| P9 | AHCSCDSRDN | TGFβRI/II | 9 |
| P10 | AHCSCDGAFA | TGFβRI/II | 10 |
| P11 | TIVYYVGRKPKVEQ | TGFβRII | 11 |
| P12 | TIVYYVGLKPKVEQ | TGFβRII | 12 |
| P13 | TIVYYVHIKPKVEQ | TGFβRII | 13 |
| P14 | TIVYYVVIKPKVEQ | TGFβRII | 14 |
| P144(대조군) | TSLDASIWAMMQNA | TGFβRII | 15 |
상기의 후보 펩타이드들의 제작을 위해, 단백질 데이터 뱅크(http://www.rcsb.org)의 등록된 단백질 결정구조 (PDB: 3KFD)를 이용하여, TGF-β 수용체 1(TGFBR1)에 결합이 가능한 부위를 예측하였고, 이를 기반으로 하여 특정 펩타이드를 디자인한 후 분자 모델링 프로그램인 Autodock을 통하여 결합 가능성을 확인한 후 예측된 구조를 생성하였다. 그 결과, 대표적으로 P3, P5, P3/5 하이브리드 및 P6 펩타이드의 경우 TGF-β 수용체 1에 결합할 수 있음을 확인하였다(도 2).
상기 결과를 토대로, 본 발명에서 제작한 후보 펩타이드가 TGF-β 수용체에 결합함으로써, TGF-β에 의해 유도되는 신호전달 경로를 억제할 수 있음을 알 수 있다.
실시예 2: TGF-β-신호전달 억제 효과 확인 조건 확립
상기 실시예 1에서 제작한 후보 펩타이드들의 TGF-β 신호전달 억제효과를 확인하기 위한 조건을 확립하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
TGF-β 신호전달 경로는 TGF-β 수용체로서부터 진행되며, TGF-β에 의해 TGF-β 수용체가 활성화되면, Smad2/3 단백질이 인산화되는 과정을 통해 TGF-β 신호전달 경로가 진행되는 것으로 알려져 있다. 따라서, TGF-β 신호전달 경로의 활성 또는 억제는 인산화-Smad2/3(p-Smad2/3)의 발현 수준 변화를 통해 확인할 수 있는 바, TGF-β 처리에 따른 p-Smad2/3 유도 조건을 확인하였다.
구체적으로, 시간 별로 세포에서 발현하는 인산화-Smad2/3의 발현을 웨스턴 블랏팅(Western blotting) 실험으로 분석하기 위해, 췌장암 세포주인 Bxpc3와 Aspc1에 TGF-β 사이토카인을 50ng/ml로 처리한 후에, 시간 별로 수득한 세포에 프로테아제 억제제(Thermo Scientific)가 포함된 세포 용해 완충액을 첨가하여 용해시킨 후. 샘플링하여 웨스턴 블랏팅을 위한 샘플을 제작하였다. 상기 샘플을 SDS-PAGE에 전기영동하고 이를 니트로셀룰로스 막에 이동시킨 후, 탈지분유를 이용하여 블락킹하였다. 다음으로, 상기 막을 Smad2/3 또는 pSmad2/3에 대한 1차 항체와 4℃에서 하룻동안 인큐베이션시키고 워싱한 후, 상기 1차 항체에 결합할 수 있는 horseradish 퍼옥시다제-결합 2차 항체로 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션시켰다. 이 후 웨스턴 ECL 기질 (Thermo scientific)을 사용하여 화학 발광에 의해 가시화되었고, 상기 수득한 발광 이미지를 Chemidoc(biorad)으로 분석하였다.
그 결과, Bxpc3 및 Aspc1 세포주의 경우 TGF-β를 처리하고 12~24시간에 pSmad2/3 발현 수준이 높은 것을 확인하였는 바(도 3), 이하의 실험에서는 TGF-β를 처리하고 24시간 후의 pSmad2/3 발현 수준을 확인하여 TGF-β 신호전달 경로의 억제 여부를 확인하였다.
다음으로, 췌장암 세포주의 TGF-β 발현 수준을 확인하기 위해, 췌장암 세포주인 Bxpc3, Aspc1, Panc1, Capan2 및 Miapaca2와 환자로부터 유래된 암 세포주인 SNU213를 48시간동안 6웰 플레이트에서 1X106/웰로 배양한 뒤, 배양액에서 TGF-β 사이토카인의 농도를 ELISA 기법으로 분석하였다.
그 결과, BxPC3, AsPC1, Panc1, Capan2, Miapaca2 및 SNU213 세포에서 TGF-β 사이토카인 수준을 나타내는 것을 확인하였다(도 4). 이를 통해, 상기 세포주들은 TGF-β 발현양을 억제하는 기전을 통한 TGF-β 신호전달 억제 효과 확인 실험에 사용할 수 있음을 알 수 있다.
다음으로, 췌장암 세포주에서의 TGF-β가 결합하는 TGF-β 수용체(TGFBR)들의 발현을 확인하기 위해, 췌장암 세포주 BxPC3, AsPC1, Miapaca2 세포에서 TGFBR1, TGFBR2, TGFBR3 수용체들에 대한 발현을 웨스턴 블랏팅 실험으로 분석하였다. 구체적으로, 각 세포에 세포 용해 완충액을 첨가하여 용해시킨 후, 샘플링하여 웨스턴 블랏팅 샘플을 제작하고, 실시예 2에 기재된 웨스턴 블랏팅 방법으로 TGFBR1, TGFBR2, TGFBR3을 검출할 수 있는 각 1차 항체들을 이용하여 각 수용체들에 대한 발현을 비교하였다.
그 결과, AsPC1 췌장암 세포주는 대체로 높은 TGFBR1, TGFBR2, TGFBR3 발현 수준을 나타내는 것을 확인하였고, 다른 세포주들 또한 TGFBR이 발현하는 것을 확인하였다(도 5). 이를 통해, 상기 세포주들은 TGF-β와 TGF-β 수용체의 결합을 저해하는 기전을 통한 TGF-β 신호전달 억제 효과 확인 실험에 사용할 수 있음을 알 수 있다.
실시예 3: 후보 펩타이드의 TGF-β 발현양 억제 효과 확인
상기 실시예 1에서 제작한 후보 펩타이드들이 세포외 TGF-β 발현 수준을 억제할 수 있는 지 확인하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주인 Aspc1를 96웰 플레이트에 2X104/웰의 농도로 시딩하고 하룻동안 배양한 뒤, TGF-β 50ng/ml 단독 또는 TGF-β+억제물질 (후보 펩타이드 및 대조군 펩타이드)를 48 시간 처리 후에 암세포 배양액에서 TGF-β 사이토카인의 농도를 ELISA 기법으로 분석하였다. TGF-β 검출 ELISA kit를 사용하여, 세포외 배출된 TGF-β 사이토카인의 농도를 멀티플레이트 리더기로 흡광도를 측정하여 그래프화하였다.
그 결과, Aspc1 세포의 경우 후보 펩타이드 중 P5, P6, P7, P14 펩타이드가 직접적으로 TGF-β 사이토카인 배출양 자체를 억제하는 것을 확인하였다 (도 6). 상기 결과를 토대로, 본 발명의 TGF-β 억제 펩타이드는 TGF-β의 발현 수준, 구체적으로 TGF-β의 세포외 배출량 자체를 억제시킴으로써 TGF-β 신호전달 경로를 억제할 수 있음을 알 수 있다.
실시예 4: 후보 펩타이드의 TGF-β-신호전달 억제 효과 확인
상기 실시예 1에서 제작한 후보 펩타이드들의 TGF-β 신호전달 억제효과를 확인하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주인 Aspc1, Bxpc3 및 Panc1 세포주를 6웰 플레이트에 1X106/웰의 농도로 시딩하여 하룻동안 배양한 뒤, 다음날, TGF-β 또는 TGF-β+후보 펩타이드를 24시간동안 처리하고(대조군: 15% ACN - 후보 펩타이드 용매, DMSO - P144 펩타이드 용매, P144) pSmad2/3와 전체 Smad2/3의 발현 수준을 실시예 2에 기재된 웨스턴 블랏팅 방법으로 분석하였다.
그 결과, Aspc1 세포의 경우 본 발명에 따르는 펩타이드들이 pSmad2/3의 발현 수준을 억제하는 것으로 확인되었으며, 그 중에서는 특히 P6 펩타이드가 pSmad2/3의 발현 수준의 억제능이 가장 뛰어난 것이 확인되었다(도 7). 또한, Bxpc3 및 Panc1 세포주의 경우에도 본 발명에 따르는 펩타이드들이 pSmad2/3의 발현 수준을 현저히 억제하는 것을 확인하였다(도 8 및 도 9). 상기 결과를 토대로, 본 발명에서 제작한 TGF-β 신호전달 억제 펩타이드들은 실제로 TGF-β 신호전달을 효과적으로 억제할 수 있음을 알 수 있다.
실시예 5: 후보 펩타이드의 암세포 성장 억제 확인
상기 실시예 1에서 제작한 후보 펩타이드들의 TGF-β 신호전달 억제를 통한 암 세포 증식 억제 효과를 확인하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주인 Aspc1를 96웰 플레이트에 2X104/웰의 농도로 시딩하고 하룻동안 배양한 뒤, TGF-β 50ng/ml 또는 TGF-β+억제물질 (후보 펩타이드, 갈루니서팁 또는 LY2109761)을 24 시간 처리 후에 CCK-8 어세이 시약 (sigma)을 사용하여, 생존 세포의 비율을 멀티플레이트 리더기로 흡광도를 측정하여 그래프화하였다. 갈루니서팁(Gaunisertib) 및 LY2109761는 알려진 TGF-β 억제제로서 100 μM의 농도로 사용하였다.
그 결과, 상기 암 세포주에 앞서 TGF-β 신호전달을 억제하는 것으로 확인된 본 발명에 따르는 펩타이드들을 처리하는 경우, 암 세포의 증식능이 억제되는 것을 확인할 수 있었다(도 10).
상기 결과를 토대로, 본 발명에서 제작한 TGF-β 신호전달 억제 펩타이드들은 TGF-β 신호전달을 억제하는 기전을 통해 암 세포의 증식을 억제할 수 있음을 알 수 있다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
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thereof
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<223> Xaa is arginine, leucine or isoleucine
<400> 18
Thr Ile Val Tyr Tyr Val Xaa Xaa Lys Pro Lys Val Glu Gln
1 5 10
Claims (16)
- 전환성장인자 베타(Transforming growth factor-β, TGF-β) 또는 그 유사체에서 유래된 펩타이드.
- 청구항 1에 있어서,
상기 펩타이드는 서열번호 16으로 기재되는 하기 일반식 1의 아미노산 서열 또는 상기 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드.
[일반식 1]
F-X1-L-G-P-X2-P-Y-I-W-X3-L-D-T
상기 일반식 1에서,
상기 X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 시스테인(C) 또는 세린(S)이다. - 청구항 2에 있어서,
상기 펩타이드는 상기 일반식 1의 아미노산 서열의 일 말단에 알라닌(A), 페닐알라닌(F), 발린(V), 류신(L), 세린(S) 또는 이들의 조합이 추가로 포함된 펩타이드를 포함하는 것인 펩타이드. - 청구항 3에 있어서,
상기 펩타이드는 상기 일반식 1의 아미노산 서열의 C-말단에 알라닌(A), 페닐알라닌(F), 발린-류신-세린-류신(V-L-S-L) 또는 발린-류신-세린-페닐알라닌(V-L-S-F)이 추가로 포함된 펩타이드를 포함하는 것인 펩타이드. - 청구항 2에 있어서,
상기 펩타이드는 서열번호 1 내지 8 중 하나 이상의 아미노산 서열 또는 상기 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 펩타이드. - 청구항 1에 있어서,
상기 펩타이드는 서열번호 17로 기재되는 하기 일반식 2의 아미노산 서열 또는 상기 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드.
[일반식 2]
A-H-C-S-C-D - 청구항 6에 있어서,
상기 펩타이드는 상기 일반식 2의 아미노산 서열의 일 말단에 세린(S), 아르기닌(R), 아스파트산(D), 아스파라긴(N), 글라이신(G), 알라닌(A), 페닐알라닌(F) 또는 이들의 조합이 추가로 포함된 펩타이드를 포함하는 것인 펩타이드. - 청구항 7에 있어서,
상기 펩타이드는 상기 일반식 2의 아미노산 서열의 C-말단에 세린-아르기닌-아스파트산-아스파라긴(S-R-D-N) 또는 글라이신-알라닌-페닐알라닌-알라닌(G-A-F-A)이 추가로 포함된 펩타이드를 포함하는 것인 펩타이드. - 청구항 6에 있어서,
상기 펩타이드는 서열번호 9 및 10 중 하나 이상의 아미노산 서열 또는 상기 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 펩타이드. - 청구항 1에 있어서,
상기 펩타이드는 서열번호 18로 기재되는 하기 일반식 3의 아미노산 서열 또는 상기 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드.
[일반식 3]
T-I-V-Y-Y-V-X4-X5-K-P-K-V-E-Q
상기 일반식 3에서,
상기 X4는 글라이신(G), 히스티딘(H) 또는 발린(V)이고,
상기 X5는 아르기닌(R), 류신(L), 또는 이소류신(I)이다. - 청구항 10에 있어서,
상기 펩타이드는 서열번호 11 내지 14 중 하나 이상의 아미노산 서열 또는 상기 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 펩타이드. - 청구항 1에 있어서,
상기 펩타이드는 TGF-β의 신호전달을 억제하는 것인 펩타이드. - 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항의 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드.
- 청구항 13의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현벡터.
- 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항의 펩타이드; 이를 코딩하는 폴리뉴클레오티드; 또는 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현벡터를 유효성분으로 포함하는, TGF-β 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
- 청구항 15에 있어서,
상기 TGF-β 관련 질환은 암, 뇌 신경 질환, 섬유성 피부 질환, 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 낭포성 섬유증, 심장 섬유증, 아테롬성 경화증, 동맥 경화증, 전신성 경화증, 또는 안구 섬유증인, 약학 조성물.
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