KR20220080176A - 퀴놀론 카르복실산 유도체 - Google Patents

퀴놀론 카르복실산 유도체 Download PDF

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KR20220080176A
KR20220080176A KR1020227015919A KR20227015919A KR20220080176A KR 20220080176 A KR20220080176 A KR 20220080176A KR 1020227015919 A KR1020227015919 A KR 1020227015919A KR 20227015919 A KR20227015919 A KR 20227015919A KR 20220080176 A KR20220080176 A KR 20220080176A
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후앙추안 천
츠안 치앙
취밍 천
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타이젠 바이오테크놀러지 컴퍼니 리미티드
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Abstract

하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭:
[화학식 1]
Figure pct00040
,
상기 화학식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 과제의 해결 수단 부분에서와 같이 정의된다. 또한, 미생물 감염증을 치료하기 위한 상기 화합물, 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물을 사용하는 방법 및 이를 함유하는 약학 조성물이 제공된다.

Description

퀴놀론 카르복실산 유도체
본 발명은 비불소화 퀴놀론 카르복실산 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 미생물 감염증의 치료에 있어서 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.
전염병은 인류가 존재한 이래로 주요 사망 원인이었고, 미생물 감염은 인간의 삶에 있어 심각한 위협으로 작용한다. 미생물 감염에 대항하는 항생제가 개발되고 있지만, 지난 수십 년 동안 항생제 내성 박테리아 관련 감염이 의학 분야에서 주요 과제로 떠올랐다.
퀴놀론은 잘 알려진 향균제로서, 30년 이상 상업적으로 이용 가능해 온 물질이다. 퀴놀론은 전통적인 플루오로퀴놀론(예를 들어, Gemifloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin, Levofloxacin)과 비불소화 퀴놀론을 포함한다. 비불소화 퀴놀론 (예를 들어, Nemonoxacin) 은 C6 위치에 불소가 없다는 점에서 플루오로퀴놀론과 차이가 있다 (Ledoussal Benoit et al., WO99/14214 참조). 퀴놀론의 작용 방식은 박테리아 DNA 자이레이스(gyrase) 효소의 억제를 통한 것이다. 퀴놀론은 임상에서 매우 효과적인 것으로 나타났지만, 이런 약물의 광범위한 배포는 이들의 미래의 장기적 유용성을 위태롭게 한다. 시판되는 항생제에 대한 내성이 계속 증가함에 따라 새로운 항생제는 이에 관해 충족되지 않은 의학적 요구를 해결하는 데 도움이 될 것으로 예상된다.
WO 1999014214
본 발명은 우수한 활성 및 예상하지 못한 유리한 특성들을 갖는 비불소화 퀴놀론 카르복실산 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 일 측면에 있어서 하기의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드럭(prodrug)에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure pct00001
상기
R1은 수소이고;
R2는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 사이클로프로필(cyclopropyl)이고;
R3는 수소, 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고, 상기 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 각각 선택적으로 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 것이고;
각각의 R5, R6, 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-3 알킬 또는 NH2이되, R5, R6, 및 R7 중 하나는 NH2이고, 상기 C1-3 알킬은 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 것이다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 거울상 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭 및 이의 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 약학 조성물은 미생물 감염증 또는 병원성 미생물과 관련된 질병의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 필요로 하는 개체에서의 미생물 감염증 또는 병원성 미생물 매개 장애, 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 거울상 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭의 치료적 유효량을 피험자에게 투여하는 것을 포함한다. 관련 실시예에서 상기 방법은 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 거울상 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드럭과 하나 이상의 추가 치료제가 조합된 것을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 상기 화합물 및 하나 이상의 추가 치료제는 단일 제제로 함께 투여되거나 상이한 제제로 동시에 또는 연속적으로 각각 투여된다.
추가적으로 본 발명은 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 거울상 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 광범위한 병원성 미생물에 대한 항균제로서 예상치 못한 항균 활성 및 미생물 내성에 대한 낮은 감수성의 이점을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 미생물 감염증 또는 병원성 미생물과 관련된 질병의 치료에 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 발명 내용의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어를 하기와 같이 정의한다.
본 발명에 기재된 명명법과 유기 화학, 의약 화학 및 약리학의 실험실 절차는 일반적으로 당업계에 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것들이다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학적 용어는 당업계에서 통상의 지식을 가진 자(이하, 통상의 기술자)가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
용어 "약(about)"은 통상의 기술자에 의해 이해될 수 있고 이것이 사용되는 맥락에 따라 어느 정도 달라질 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 양, 지속시간 등과 같은 측정 가능한 값을 언급하는 경우, 용어 "약(about)"은 명시된 값에서 ±5%, ±1%, 및 ±0.1%의 변동을 포함하는 ±20% 또는 ±10%의 변동을 수반하는 것을 의미한다. 이러한 변동은 본 발명의 방법들을 수행하는 데 적합하다.
용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 장애, 질병 또는 상태, 또는 이와 관련된 하나 이상의 증상을 완화 또는 없애는 것, 또는 장애, 질병 또는 상태 자체의 원인(들)을 완화하거나 근절하는 것을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "예방하다", "예방하는", 및 "예방"은 장애, 질병, 또는 상태, 및/또는 이에 수반되는 증상의 발병을 지연 및/또는 예방하고, 피험자가 장애, 질병 또는 상태를 얻는 것을 예방하고, 또는 장애, 질병 또는 상태를 얻을 피험자의 위험을 감소시키는 방법을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "환자", "개인" 또는 "개체"는 인간 또는 인간이 아닌 포유동물을 지칭한다. 한 실시예에서 환자, 개인 또는 개체는 인간이다.
용어 "치료적 유효량"은 치료되는 장애, 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상의 발병을 예방하거나 어느 정도 완화하기에 충분한 활성 화합물의 양을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체" 또는 "약학적으로 허용되는 부형제"는 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않고, 상대적으로 독성이 없는 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 운반체, 예를 들어 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 즉, 상기 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키지 않거나 그것이 포함된 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개인에게 투여될 수 있다 (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009 참조).
용어 "하나 이상"은 하나 또는 하나 이상의 숫자(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 그 이상)를 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐" (단독으로 또는 다른 치환기의 일부로서)은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
용어 "C1-3 알킬"(단독으로 또는 다른 용어와 함께)은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 하이드로카르빌 치환기를 의미한다. C1-3 알킬의 예시는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 등을 포함한다.
용어 "C1-3 알콕시"(단독으로 또는 다른 용어와 함께)는 -OR'기를 의미하며, 상기 R'은 C1-3 알킬이다. C1-3 알콕시의 예시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함한다.
용어 "하이드록실 보호기"는 추가 반응을 위해 OH 기능을 차단하고 통제된 조건 하에 제거될 수 있는 화학기를 의미한다. 하이드록실 보호기는 당업계에 잘 알려져 있으며, 대표적인 보호기는 알릴 (All), 메톡시메틸 (MOM), 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 메틸티오메틸 (MTM), 벤질옥시메틸 (BOM), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM), 테트라하이드로피라닐 (THP), 2,4-디니트로벤질, 디페닐메틸 (DPM), 트리틸 (Tr), p-메톡시페닐디페닐메틸 (MMTr), 벤질 (Bn), 나프틸 (NAP), p-메톡시벤질 (PMB), p-니트로벤질, 포르밀, 아실 (Ac), 클로로아실, 메톡시아실, 피바로일 (Piv), 벤조일 (Bz), p-니트로벤조일, p-메톡시벤조일, p-브로모벤조일, p-페닐벤조일, 트리메틸실릴 (TMS), tn에틸실릴 (TES), 이소프로필디메틸실릴 (IPDMS), 트리이소프로필실릴 (TIPS), tert-부틸디메틸실릴 (TBS), tert-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 메틸디페닐실릴, 덱실디메틸실릴 (TDS), 메틸 카보네이트, 에틸 카보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트 (Troc), 알릴 카보네이트 (Alloc), 9-(플루오레니메틸) 카보네이트 (Fmoc), 벤질 카보네이트 (Cbz), t-부틸 카보네이트 (Boc), 황산염, 알릴술폰산염, 메탄술폰산염, 벤질술폰산염, 및 토실레이트를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "용매화물"은 활성 화합물과 약학적으로 허용되는 용매 사이에 형성된 복합체를 의미한다. 약학적으로 허용되는 용매의 예시는 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다.
본 발명은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure pct00002
상기
R1은 수소이고;
R2는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 사이클로프로필이고;
R3는 수소, 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고, 상기 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 각각 선택적으로 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 것이고;
R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-3 알킬 또는 NH2이되, R5, R6, 및 R7 중 하나만 NH2이고, 상기서 C1-3 알킬은 1 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 것이다.
한 실시예에서, 본 발명은 화학식 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭이다:
[화학식 2]
Figure pct00003
상기
R1은 수소이고;
R2는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 사이클로프로필이고;
R3는 수소, 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고, 상기 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 각각 선택적으로 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 것이고;
R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-3 알킬 또는 NH2이되, R5, R6, 및 R7 중 하나만 NH2이고, 상기서 C1-3 알킬은 1 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 것이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭이다:
[화학식 3]
Figure pct00004
상기
R3는 수소, 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고, 상기 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 각각 선택적으로 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 것이고;
R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-3 알킬 또는 NH2이되, R5, R6, 및 R7 중 하나만 NH2이고, 상기서 C1-3 알킬은 1 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 것이다.
하기 실시예들은 화학식 1, 화학식 2 및/또는 화학식 3에 대한 정의를 포함한다.
한 실시예에서, R2는 하나의 할로겐으로 치환된 사이클로 프로필이다. 또 다른 실시예에서, R2는 하나의 불소로 치환된 사이클로프로필이다.
한 실시예에서, R3는 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이다. 또 다른 실시예에서, R3는 염소, 메틸 또는 메톡시이다.
한 실시예에서, R5는 수소, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬 또는 NH2이다. 또 다른 실시예에서, R5는 수소, 불소, C1-3 알킬 또는 NH2이다. 또 다른 실시예에서, R5는 수소 또는 NH2이다. 다른 실시예에서, R5는 수소이다. 다른 실시예에서, R5는 NH2이다.
한 실시예에서, R6는 수소, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬 또는 NH2이다. 또 다른 실시예에서, R6는 수소, 불소, 1 내지 3개의 불소로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬 또는 NH2이다. 또 다른 실시예에서, R6는 NH2이다. 다른 실시예에서, R6는 수소, 불소 또는 1 내지 3개의 불소로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬이다.
한 실시예에서, R7은 수소, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬이다. 또 다른 실시예에서, R7은 수소, 할로겐 또는 C1-3 알킬이다. 또 다른 실시예에서, R7은 수소, 불소 또는 메틸이다.
한 실시예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화합물 1 내지 화합물 15로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00005
본 발명의 화합물은 예상치 못한 향균 활성 및 미생물 내성에 대한 낮은 감수성의 이점을 갖는 광범위한 병원성 미생물에 대한 효과적인 향균제인 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 특정 입체화학이 명시되지 않는 한, 모든 가능한 입체이성질체를 포괄하는 것이다. 본 발명의 화합물이 알케닐기 또는 알케닐렌기를 포함하는 경우, 화합물은 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체 중 하나 또는 혼합물로서 존재할 수 있다. 구조이성질체가 상호 전환 가능한 경우, 화합물은 단일 호변 이성질체 또는 호변 이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 예를 들어, 이미노, 케토 또는 옥심기를 포함하는 화합물에서 양성자 호변이성화의 형태 또는 방향족 부분을 포함하는 화합물에서 소위 원자가 호변이성화(valence tautomerism)라고 불리는 형태를 취할 수 있다. 이에 따라 단일 화합물은 하나 이상의 유형의 이성질체를 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물은 단일 거울상 이성질체 또는 단일 부분입체 이성질체와 같이 거울상 이성질체적으로 순수할 수 있거나, 거울상 이성질체의 혼합물, 예를 들어, 두 거울상 이성질체의 라세믹 혼합물 또는 둘 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물과 같은 입체이성질체의 혼합물일 수 있다. 이와 같이, 통상의 기술자는 체내 에피머화를 겪는 화합물의 경우, (R) 형태의 화합물의 투여가 (S) 형태의 화합물의 투여와 동등하다는 것을 인지할 수 있다. 개별 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 기존 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성, 아카이랄 출발 물질로부터의 비대칭 합성, 또는 거울상 이성질체 혼합물의 분리, 예를 들어, 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 분리, 부분입체 이성질체 염 형성 또는 부분입체 이성질체 부가물로 유도체화한 후 분리하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물이 산성 또는 염기성 부분을 포함하는 경우, 이는 또한 약학적으로 허용되는 염이 될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 일반적으로 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 염기 산을 포함하는 약학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된다. 약학적으로 허용되는 염의 제조에 사용하기에 적합한 산은 아세테이트(acetate), 아스코르브산염(ascorbate), 아디페이트(adipate), 알지네이트(alginate), 아스파레이트(aspirate), 벤젠술포네이트(benzensulfonate), 벤조에이트(benzoate), 중탄산염(bicarbonate), 중황산염(bisulfate), 중주석(bitartrate), 붕산염(borate), 브롬화물(bromide), 부르티산염(butyrate), 캄포산염(camphorate), 캄포술폰산염(camphosulfonate), 캄실산염(camsylate), 탄산염(carbonate), 염화물(chloride), 클라불란산염(clavulanate), 구연산염(citrate), 사이클로펜탄 프로피오네이트(cyclopentane propionate), 디에틸아세트산(diethylacetic), 디클루콘산염(digluconate), 디하드로클로라이드(dihydrochloride), 도데실술파네이트(dodecylsulfanate), 에데테이트(edetate), 에디실레이트(edisylate), 에스톨레이트(estolate), 에실레이트(esylate), 에탄술포네이트(ethanesulfonate), 포름산(formic), 푸마레이트(fumarate), 글루셉테이트(gluceptate), 글루코헵타노에이트(glucoheptanoate), 글루코네이트(gluconate), 글루타메이트(glutamate), 글리세로포스페이트(glycerophosphate), 글리콜릴라르사닐레이트(glycollylarsanilate), 헤미설페이트(hemisulfate), 헵타노에이트(heptanoate), 헥사노에이트(hexanoate), 헥실레조르시네이트(hexylresorcinate), 하이드라바민(hydrabamine), 브롬화수소산염(hydrobromide), 염산염(hydrochloride), 2-하이드록시에탄술포네이트(2-hydroxyethanesulfonate), 하이드록시나프토에이트(hydroxynaphthoate), 요오드화물(iodide), 이소니코틴산(isonicotinic), 이소티오네이트(isothionate), 락테이트(lactate), 락토바이오네이트(lactobionate), 라우레이트(laurate), 말레이트(malate), 말레에이트(maleate), 만달레이트(mandelate), 메실레이트(mesylate), 메틸브로마이드(methylbromide), 메틸니트레이트(methylnitrate), 메틸설페이트(methylsulfate), 메탄설포네이트(methanesulfonate), 뮤케이트(mucate), 2-나프탈렌설포네이트(2-naphthalensulfonate), 납실레이트(napsylate), 니코티네이트(nicotinate), 니트레이트(nitrate), N-메틸클루카민 암모늄염(N-methylglucamine ammonium salt), 올레에이트(oleate), 옥살레이트(oxalate), 파모에이트(엠보네이트)(pamoate(embonate)), 팔미트산염(palmitate), 판토텐산염(pantothenate), 펙티네이트(pectinate), 과황산염(persulfate), 인산염/피로인산염(phosphate/diphosphate), 피멜산(pimelic), 페닐프로피온산(phenylpropionic), 폴리갈락투로네이트(polygalacturonate), 프로피오네이트(propionate), 살리실산(salicylate), 스테아레이트(stearate), 황산염(sulfate), 서브아세테이트(subacetate), 숙신산염(succinate), 탄네이트(tannate), 타타르산염(tartrate), 테오클레이트(teocalte), 티오시안산염(thiocyanate), 토실레이트(tosylate), 트리에티오디드(triethiodide), 트리플루오로아세테이트(trifluoroacetate), 운데카노산염(undeconate), 발레르산염(valerate) 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 약학적으로 허용되는 염의 제조에 사용하기에 적합한 염기는 수산화마그네슘(magnesium hydroxide), 수산화칼슘(calcium hydroxide), 수산화칼륨(potassium hydroxide), 수산화아연(zinc hydroxide), 수산화나트륨(sodium hydroxide), L-아르기닌(L-arginine), 베네타민(benethamine), 벤자틴(benzathine), 콜린(choline), 데아놀(deanol), 디에탄올아민(diethanolamine), 디에틸아민(diethylamine), 디메틸아민(dimethylamine), 디프로필아민(dipropylamine), 디이소프로필아민(diisopropylamine), 2-(디에틸아미노)-에탄올(2-(diethylamino-ethanol), 에탄올아민(ethanolamine), 에틸아민(ethtylamine), 에틸렌디아민(ethylenediamine), 이소프로필아민(isopropylamine)을 포함하는 1차, 2차, 3차 및 4차, 지방족 및 방향족 아민, N-메틸글루카민(N-methylglucamine), 하이드라바민(hydrabamine) 1H-이미다졸(1H-imidazole), L-리신(L-lysine), 모르폴린(morpholine), 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린(4-(2-hydroxyethyl)-morpholine), 메틸아민(methylamine), 피페리딘(piperidine), 피페라진(piperazine), 프로필아민(propylamine), 피롤리딘(pyrrolidine), 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘(1-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidine), 피리딘(pyridine), 퀴누클리딘(quinuclidine), 퀴놀린(quinoline), 이소퀴놀린(isoquinoline), 2차 아민, 트리에탄올아민(triethanolamine), 트리메틸아민(trimethylamine), 트리에틸아민(triethylamine), N-메틸-D-글루카민(N-methyl-D-glucamine), 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올(2-amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propanediol), 트로메타민(tromethamine) 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 프로드럭이 될 수 있으며, 이는 화합물, 예를 들어, 화학식 1의 화합물의 기능적 유도체이고 체내에서 모화합물로 용이하게 전환 가능하다. 프로드럭은 어떤 상황, 예를 들어, 프로드럭은 경구 투여에 의한 생체 이용 가능성이 있는 반면 모화합물은 그렇지 않은 상황에서는 모화합물보다 투여하기 더 쉬울 수 있어 종종 유용하다. 또한 프로드럭은 모화합물에 비해 약학 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수 있다. 프로드럭은 효소 과정 및 대사 가수분해를 포함한 다양한 메커니즘에 의해 모약물로 전환될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물, 예를 들어, 활성 성분으로서 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭; 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
적합한 담체 또는 부형제는 통상의 기술자에게 잘 알려져 있고, 적합한 부형제의 비제한적인 예시가 본 명세서에 제시된다. 특정한 부형제가 약학 조성물 또는 투약 형태로의 혼입에 적합한지 여부는 당업계에 널리 공지된 다양한 요인, 예를 들어 투여 방법에 의존하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 담체 또는 부형제는 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제, pH 조절제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 착색제, 염료 이동 억제제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁 및 분산제, 방부제, 용매, 비-수성 액체, 유기산 및 이산화탄소 공급원을 포함한다. 담체 또는 부형제의 예시는 물, 유당, 포도앙, 과당, 자당, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 전분, 검, 젤라틴, 알지네이트, 규산칼슘, 인산칼슘, 셀룰로오스, 물 시럽, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 알킬 파라하이드록시벤조소르베이트, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세린, 참기름, 올리브유, 대두유 등의 각종 유지류 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭), 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체/부형제 및 선택적으로 다른 치료 성분 또는 보조제를 포함한다. 이 조성물에는 경구, 직장, 국소 및 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 이러한 투약 형태는 해당 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 단일-투약 형태 또는 다중-투약 형태로 제공될 수 있다. 본 명세서에 사용된 단일-투약 형태는 인간 및 동물 개체에 투여하기에 적합하게 물리적으로 분리된 단위를 의미하고, 해당 기술 분야에 알려진 바와 같이 개별적으로 포장된다. 각 단위-용량은 필요한 약학적 담체 또는 부형제와 함께 원하는 치료 효과를 이뤄내기에 충분한 활성 성분(들)의 미리 결정된 양을 포함한다. 단일-투약 형태의 예시는 앰플, 주사기, 개별 포장된 정제 및 캡슐을 포함한다. 예를 들어, 100mg 단위 용량은 포장된 정제 또는 캡슐에 약 100mg의 활성 성분을 포함한다. 단일-투약 형태는 이의 분획 또는 배수로 투여될 수 있다. 다중-투약 형태는 분리된 단일-투약 형태로 투여되도록 단일 용기에 포장된 복수의 동일한 단일-투약 형태이다. 다중-투약 형태의 예로는 바이알, 정제 또는 캡슐 병, 파인트 또는 갤런 병이 있다.
본 발명의 약학 조성물은 한 번에 또는 시간 간격을 두고 여러 번에 걸쳐 투여될 수 있다. 정확한 투약량 및 치료 기간은 치료를 받는 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라질 수 있으며, 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 체내 또는 시험관내 시험 또는 진단 데이터의 외삽법을 사용하여 경험적으로 결정될 수 있다고 이해된다. 임의의 특정한 개인에 대해, 특정 투약 요법은 개인의 필요 및 제형을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간이 지남에 따라 조정되어야 한다고 추가로 이해된다.
경구 투여를 위해 제시된 본 발명의 약학 조성물은 경구 투여를 위한 고체, 반고체 또는 액체 투약 형태로 제공될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 경구 투여는 또한 협측, 설측 및 설하 투여를 포함한다. 적합한 경구 투약 형태는 정제, 패스트멜트, 츄어블 정제, 캡슐, 환제, 스트립, 트로기, 로젠지, 알약, 카셰, 펠렛, 약용 츄잉검, 벌크 분말, 발포성 또는 비발포성 분말 또는 과립, 경구 미스트, 용액, 에멀젼, 현탁액, 웨이퍼, 스프링클, 엘릭시르, 시럽, 리포좀, 미셀, 미소구체, 나노시스템, 서방성 제형 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 국소 또는 전신 투여를 위해 주사, 주입 또는 이식에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활막내, 방광내 및 피하 투여를 포함한다. 비경구 투여를 위한 본 발명의 약학 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 미셀, 리포좀, 미소구체, 나노시스템 및 주사 전 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태를 포함하는 비경구 투여에 적합한 임의의 투약 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 투약 형태는 약학 분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
또한 본 발명의 약학 조성물은 피부, 구멍 또는 점막에 국소적으로 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용된 국소 투여는 진피(내), 결막, 각막내, 안내, 눈, 귀, 경피, 비강, 질, 요도, 호흡기 및 직장 투여를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁액, 크림, 겔, 하이드로젤, 연고, 살포 분말, 드레싱, 엘릭서, 로션, 현탁액, 팅크, 페이스트, 폼, 필름, 에어로졸, 관개, 스프레이, 좌약, 붕대 및 피부 패치를 포함하는 국소 또는 전신 효과를 위한 국소 투여에 적합한 임의의 투약 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 국소 제형은 또한 리포솜, 미셀, 미소구체, 나노시스템 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물, 예를 들어, 그의 입체이성질체, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 포함하는 화학식 1의 화합물과 하나 이상의 추가 치료제(제2 및 상이한 향균제를 포함하나 이에 제한되지 않음)의 조합을 제시한다. 한 실시예에서, 본 발명의 화합물은 또한 동시, 개별 또는 순차적 투여를 위한 하나 이상의 추가 치료제와의 조합에서 유용하다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물, 예를 들어, 그의 입체이성질체, 거울상 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 포함하는 화학식 1의 화합물을 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 사용 설명서, 예를 들어, 미생물 감염증을 치료하는 데 사용되는 사용 설명서를 추가로 포함할 수 있다. 사용 설명서는 일반적으로 서면 지침이지만, 지침이 포함된 전자 저장 매체(예를 들어, 자기 디스켓 또는 광디스크)도 허용된다.
또한 본 발명은 개체에 본 발명의 화합물, 예를 들어, 그의 입체이성질체, 거울상 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 포함하는 화학식 1의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 미생물 감염증, 또는 병원성 미생물 매개 장애, 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하는 방법을 제공한다. 이러한 미생물 감염 또는 병원성 미생물 매개 장애의 하나 이상의 증상은 예를 들어, 중추 신경계 감염, 외이 감염, 중이 감염(예를 들어, 급성 중이염), 뇌동 감염, 눈 감염, 구강 감염(예를 들어, 치아, 잇몸 및 점막 감염), 상기도 감염, 폐렴을 포함한 하기도 감염, 비뇨생식기 감염, 위장 감염, 부인과 감염, 패혈증, 부패, 복막염, 뼈 및 관절 감염, 피부 및 피부 구조 감염, 세균성 심내막염, 화상, 수술의 항균 예방 및 수술 후 환자 또는 면역 억제 환자(예를 들어, 암 화학요법을 받는 환자 또는 장기 이식 환자)의 항균 예방을 포함한다.
예시적인 화합물을 합성하기 위해 사용된 절차가 하기에 기술되어 있다.
모든 시약과 용매는 상업적 출처에서 구매했으며 달리 명시되지 않는 한 추가 정제 없이 사용되었다. 모든 반응은 건조 질소 또는 아르곤 환경에서 수행되었으며 Merck Silica Gel 60 F254 유리 지지판을 사용하여 박층 크로마토그래피(TLC)로 모니터링하였다. 컬럼 크로마토그래피는 Merck Silica Gel 60(0.040-0.063 mm, 230-400 메쉬)에 의해 수행되었다. 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼은 Varian Mercury-300 및 Varian Bruker AVIII-500 분광계에 의해 측정되었으며, 화학적 이동(δ)은 용매 피크의 공명에 대해 백만분율(ppm)로 보고되었다. 다중성은 s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), quin(5중주), m(다중선) 또는 br(넓은) 약어로 보고된다. 저해상도 질량 스펙트럼은 HP Hewlett Packard 1100 시리즈로 측정되었다.
하기 반응식 1은 화학식 1의 화합물을 합성하기 위한 다목적 방법론이다:
[반응식 1]
Figure pct00006
한 실시예에서, 화학식 1의 화합물은 반응식 1에 나타난 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 A는 먼저 일반적은 퀴놀론 합성에 의해 화합물 B로 전환된다. 이어서, 화합물 B는 측쇄 커플링 연장 방법에 의해 화합물 C로 전환된다. 화합물 C를 보호 해제하여 화합물 D를 얻는다. 반응식 1에 나타난 화합물의 경우, R1, R2 및 R3는 본 명세서에 기재된 임의의 실시예에서와 같이 정의된다. R은 하이드록실 보호기이다.
본 발명은 다음의 비제한적인 실시예에 의해 추가로 이해될 것이다.
실시예 1: 화합물 1 내지 15의 제조 및 특성화
하기 실시예 모두에 대해, 통상의 기술자에게 공지된 표준 후처리 및 정제 방법이 이용될 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 모든 온도는 ℃(섭씨 온도)로 표시된다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 반응은 실온(RT)에서 수행된다. 본 명세서에서 사용된 합성 방법론은 특정 예의 사용을 통해 적용 가능한 화학을 예시하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 나타내지 않는다.
본 명세서에 기재된 실시예에 사용된 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 1의 합성 및 특성화:
7-(3-아미노-4-메틸-피페리디-1-닐)-1-(2-플루오로-사이클로프로필)-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산
화합물 I-5는 먼저 상업적으로 구매 가능한 2,4-디플루오로-3-메톡시-벤조산으로부터 하기의 경로를 통해 제조되었다:
Figure pct00007
.
주위 온도의 톨루엔 100mL 중 2,4-디플루오로-3-메톡시-벤조산(12g, 63.8 mmol)의 용액, 디메틸포름아미드 (DMF, 1 mL) 및 티오닐 클로라이드 (23 mL, 316 mmol)를 적가했다. 혼합물을 환류 교반하고 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 톨루엔 50 mL 중 (E)-에틸 3-(디메틸아미노)아크릴레이트(11.8 mL, 107 mmol) 및 트리에틸아민(TEA, 13.8 mL, 95.6 mmol)의 교반 용액에 톨루엔 20 mL 중 갈색 오일의 용액을 적가했다. 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 100 mL의 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축시켜 I-1(20 g)을 얻었다.
얼음 수조에서 300 mL의 디클로로메탄(DCM) 중 I-1 (20 g)의 교반 용액에 TEA (20 mL, 138 mmol) 및 (1R, 2S)-플루오로사이클로프로판아민-4-메틸벤젠술포네이트 (20 g, 80.8 mmol)을 첨가하고 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 200 mL의 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축시켜 I-2 (21 g)을 얻었다.
톨루엔 100 mL 중 수소화나트륨 (2.7 g, 67.5 mmol)이 교반된 용액에 0℃에서 톨루엔 100 mL에 용해된 I-2 (21 g) 용액을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 10% H2SO4 100 mL를 적가한 후 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 수집하고 물로 세척하여 I-3 (15 g, 수율: 73%)을 얻었다.
200 mL의 EtOH 및 12N HCl (19.5 mL, 230 mmol)의 혼합물을 환류 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 침전물을 여과하겨 수집하고 물로 세척하여 I-4(12.5g, 수율: 92%)를 얻었다.
Ac2O(21 mL, 222 mmol)에 녹인 H3BO3(1 g, 16.2 mmol) 용액을 115℃로 가열하고 30분 동안 교반하였다. 2개의 H3BO3 분획(3.2 g, 51.6 mmol)을 115℃에서 1시간 동안 반응에 단계적으로 첨가하였다. 혼합물에 AcOH(30 mL)를 115℃에서 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 I-4(12.5 g, 42.3 mmol)를 115℃에서 추가로 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 200 mL를 0℃에서 적가하고 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 수집하고 물로 세척하여 I-5(15 g, 수율: 86%)를 얻었다.
또한, 화합물 1은 하기에 나타낸 경로를 통해 제조하였다:
Figure pct00008
.
10 mL 플라스크에 아세토니트릴(3 mL) 중 I-5(0.17 g, 0.4 mmol), I-6(0.10 g, 0.46 mmol), 트리에틸아민(0.08 mL, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 15시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 30±10℃에서 10% NaOH (0.5 mL, 2.4 mmol)를 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 유기층은 상 분리 후에 수집되었다. 수상을 2 mL의 아세토니트릴로 추출하고 유기층과 합하였다. I-7을 함유하는 합한 유기층을 추가 처리 없이 다음 단계에서 사용하였다.
2 mL CH2Cl2 중의 마지막 단계로부터의 I-7의 교반된 반응에 0.33 mL 2N HCl을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증류수(2.5 mL)로 희석하였다. 수용액을 디클로로메탄(5 mL x3)으로 세척한 다음, 30% 암모니아수로 pH=7.8-8.0으로 적정하여 황색 분말 슬러리를 형성하였다. 생성된 슬러리를 2시간에 걸쳐 15 ± 2℃로 냉각하고 흡입 여과하였다. 황색 분말을 증류수(1 mL x2) 및 95% EtOH(0.5 mL x2)로 연속적으로 세척한 다음 진공 건조하여 화합물 1(0.1 g, 수율: 67%)을 얻었다. MS: m/z 390.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.83 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.18-4.08 (m, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 4H), 1.19 (d, 3H).
각각의 화합물 2 내지 15를 상기 기재된 반응식 및 화합물 1의 제조에 기재된 프로토콜에 따라 유사하게 제조하였다.
화합물 2 내지 15의 분석 데이터는 하기에 나열되어 있다:
화합물 2: MS: m/z 404.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.19-4.03 (m, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.14-1.34 (m, 7H), 1.06-1.01 (m, 3H).
화합물 3: MS: m/z 418.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.26-4.17 (m, 2H), 3.77-3.61 (m, 1H), 3.10-2.94 (m, 2H), 2.15-2.12 (m, 1H), 1.71-1.17 (m, 10H), 1.03-0.93 (m, 3H).
화합물 4: MS: m/z 444.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.87 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.16-3.72 (m, 4H), 3.29-2.71 (m, 3H), 2.29 (d, 1H), 1.98-1.67 (m, 3H).
화합물 5: MS: m/z 394.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.05-4.84 (m, 2H), 4.18-3.64 (m, 4H), 3.03 (t, 2H), 2.39-2.05 (m, 2H), 1.49 (m, 2H).
화합물 6: MS: m/z 380.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.85 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.70-3.51 (m, 2H), 3.29-2.94 (m, 2H), 2.22-1.47 (m, 6H).
화합물 7: MS: m/z 394.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.88 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.87-3.47 (m, 2H), 3.29-2.93 (m, 3H), 2.03-1.33 (m, 5H), 1.21 (d, 3H).
화합물 8: MS: m/z 408.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.53-2.99 (m, 4H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.98-1.32 (m, 6H), 1.07-1.02 (m, 3H).
화합물 9: MS: m/z 360.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 3H), 3.31-3.13 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.30-1.68 (m, 5H), 1.32-1.28 (m, 2H).
화합물 10: MS: m/z 388.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.87 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.38-2.91 (m, 5H), 2.17 (d, 1H), 1.84-1.23 (m, 9H), 1.07-1.02 (m, 3H).
화합물 11: MS: m/z 394.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.90 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.39-4.37 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.34-3.29 (m, 2H), 2.77 (t, 1H), 2.32 (br, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.63-1.36 (m, 1H), 1.09-1.06 (m, 3H).
화합물 12: MS: m/z 374.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.62-2.59 (m, 1H), 2.32-1.70 (m, 6H), 1.33-1.07 (m, 5H).
화합물 13: MS: m/z 394.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.86 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.18-4.89 (m, 2H), 4.19-4.08 (m, 3H), 3.82-3.79 (m, 4H), 3.22-3.00 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 1.98-1.49 (m, 3H).
화합물 14: MS: m/z 394.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.08-4.73 (m, 1H), 4.26-4.13 (m, 3H), 3.85-3.81 (m, 4H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.30-2.99 (m, 2H), 2.26 (br, 1H), 1.98-1.58 (m, 3H).
화합물 15: MS: m/z 380.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 1H), 3.16-3.00 (m, 2H), 2.19-1.40 (m, 6H).
실시예 2: MIC(최소 억제 농도) 결정
모든 박테리아 균주에 대한 화합물의 MIC는 Clinical and Laboratory Standards Institute 지침에 따라 미세희석법을 사용하여 결정되었다. 2개 또는 3개의 콜로니에서 박테리아를 새로 줄무늬 배양 플레이트에서 선택하고 배양 브로쓰에서 8시간 동안 인큐베이션했다. 이어서, 박테리아 배양물을 이중 농축 배양 브로쓰로 5 x 105 콜로니 형성 단위(CFU)/mL의 최종 농도로 희석하였다. 디메틸 설폭사이드(DMSO)로 스톡 용액을 희석하여 테스트 화합물을 제조했다. 희석된 박테리아 현탁액을 단일 마이크로웰의 동일한 부피의 약물 용액에 첨가하고 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 눈에 보이는 박테리아 성장이 없는 마이크로웰의 최소 농도를 MIC로 정의했다. 모든 MIC 측정은 다른 날에 두 번 반복되었다. 그램(+) 및 그램(-) 박테리아에 대한 화합물 1 내지 15의 MIC는 표 1에 나타내었다.
화합물 MIC (μg/mL)
Gram(-) Gram(+)
Pa27853* PaK2376** Sa29213*** Sp49619****
1 0.25 1 0.031 0.031
2 0.5 2 0.031 0.031
3 2 4 0.031 0.031
4 4 4 0.031 0.031
5 4 16 0.063 0.063
6 2 8 0.063 0.063
7 2 2 0.031 0.031
8 0.125 0.5 0.031 0.008
9 0.5 2 0.031 0.031
10 0.125 0.5 0.031 0.031
11 2 4 0.031 0.25
12 1 4 0.063 0.125
13 2 16 0.063 0.031
14 2 2 0.063 0.125
15 0.25 8 0.063 0.063
*Pa27853: Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853
**PaK2376: Pseudomonas aeruginosa K2376
***Sa29213: Staphylococcus aureus ATCC 29213
****Sp49619: Streptococcus pneumoniae ATCC 49619
또한, 화학식 1의 C7 위치에 피페리딘을 함유하고 C1 위치에 불소로 치환된 사이클로프로필을 함유하는 본 발명의 화합물은 구조적으로 가까운 유사체보다 박테리아의 성장을 억제하는 데 있어서 예상외로 더 높은 효능을 나타내는 것으로 관찰되었다. 비교 화합물(구조적으로 유사한 유사체)과 실시예 화합물(C7 위치에 피페리딘 함유 및 C1 위치에 불소로 치환된 사이클로프로필 함유하는) 간의 MIC 차이의 결과를 표 2에 나타내었다.
Figure pct00009
비교
화합물 		R 2 R 3 G Compare with MIC 차이 (folds)*
Gram (-) Gram (+)
Pa27853 PaK2376 Sa29213 Sp49619
A1
Figure pct00010
 methoxy
Figure pct00011
 Compound 1 - - 16.1 64.5
A2
Figure pct00012
 methoxy
Figure pct00013
 Compound 1 32.0 32.0 4.0 4.0
A3
Figure pct00014
 methoxy
Figure pct00015
 Compound 1 16.0 16.0 1.0 8.1
B1
Figure pct00016
 methoxy
Figure pct00017
 Compound 2 2.0 2.0 8.1 1.0
B2
Figure pct00018
 methoxy
Figure pct00019
 Compound 2 16.0 4.0 1.0 4.0
B3
Figure pct00020
 methoxy
Figure pct00021
 Compound 2 4.0 8.0 1.0 8.1
C1
Figure pct00022
 methoxy
Figure pct00023
 Compound 6 - - 4.0 8.0
C2
Figure pct00024
 methoxy
Figure pct00025
 Compound 6 1.0 1.0 8.0 15.9
C3
Figure pct00026
 methoxy
Figure pct00027
 Compound 6 16.0 4.0 127.0 508.0
D1
Figure pct00028
 Cl
Figure pct00029
 Compound 7 2.0 4.0 1.0 1.0
E1
Figure pct00030
 Cl
Figure pct00031
 Compound 8 8.0 8.0 1.0 15.6
F1
Figure pct00032
 Cl
Figure pct00033
 Compound 11 2.0 1.0 1.0 2.0
F2
Figure pct00034
 Cl
Figure pct00035
 Compound 11 4.0 4.0 16.1 16.0
* MIC 차이 = (비교 화합물의 MIC 값)/(실시예 화합물의 MIC 값)
이러한 결과는 본 발명의 화합물이 구조적으로 유사한 유사체와 비교하여 예기치 않게 박테리아의 성장을 억제하는 데 더 높은 효능을 나타냄을 나타낸다.
기타 실시예
본 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각각의 특징은 동일하거나, 동등하거나 유사한 목적을 제공하는 대체 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 개시된 각 특징은 일련의 동등하거나 유사한 특징의 예일 뿐이다.
상기 설명으로부터 통상의 기술자는 본 발명의 본질적인 특징을 용이하게 확인할 수 있으며, 그 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 용도 및 조건에 맞게 본 발명을 다양하게 변경 및 수정할 수 있다. 따라서, 기타 실시예도 하기 청구범위 내에 포함된다.

Claims (10)

  1. 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드럭:
    [화학식 1]
    Figure pct00036

    상기
    R1은 수소이고;
    R2는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 사이클로프로필이고;
    R3은 수소, 할로겐, C1-3 알킬, 또는 C1-3 알콕시이고, 상기 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 각각 선택적으로 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 것이고;
    R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-3 알킬 또는 NH2이되, R5, R6, 및 R7 중 하나만 NH2이고, 상기 C1-3 알킬은 1 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 것이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 것인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드럭:
    [화학식 2]
    Figure pct00037
    .
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 것인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드럭:
    [화학식 3]
    Figure pct00038
    .
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3는 염소, 메틸, 또는 메톡시인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드럭.
  5. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5는 수소 또는 NH2이고; R6는 수소, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, 또는 NH2이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 C1-3 알킬이되; R5 및 R6 중 하나만 NH2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드럭.
  6. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 R3는 염소, 메틸, 또는 메톡시이고; R5는 수소 또는 NH2이고; R6는 수소, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, 또는 NH2이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 C1-3알킬이되; R5 및 R6 중 하나만 NH2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드럭.
  7. 청구항 3에 있어서, 상기 R3는 염소, 메틸, 또는 메톡시이고; R5는 수소 또는 NH2이고; R6는 수소, 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, 또는 NH2이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 C1-3 알킬이되; R5 및 R6 중 하나만 NH2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드럭.
  8. 청구항 1에 있어서, 하기 화합물 1 내지 화합물 15로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드럭:
    Figure pct00039
    .
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드럭 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  10. 필요로 하는 개체에서의 미생물 감염증의 치료, 예방 또는 개선 용도의 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드럭, 또는 청구항 9의 약학 조성물.
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