KR20220057523A - 혈장 칼리크레인의 결정질 형태 - Google Patents

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수칸토 신하
타미 칠코트
줄리안 스콧 노던
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레졸루트 인크
액티브사이트 파마슈티칼즈, 인크.
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Abstract

1-벤질-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 아세테이트의 순수한 결정질 형태, 및 비정질 형태, 이의 약학적 조성물, 및 이를 제조하는 방법이 개시된다.

Description

혈장 칼리크레인의 결정질 형태
[0001] 본 발명은 혈장 칼리크레인 억제제의 결정질 형태, 다른 다형체를 실질적으로 함유하지 않는 혈장 칼리크레인 억제제의 다형체를 제조하는 방법, 및 혈장 칼리크레인 억제제의 실질적으로 순수한 다형체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
[0002] 혈전 형성은 지혈로 알려진 과정인 출혈을 방지하고 손상된 혈관을 복구하는 데 필수적이지만, 혈전은 혈관을 막고 조직에 산소를 공급하지 않을 때 병적일 수도 있다. 혈전에 의한 동맥 폐색인, 동맥 혈전증은 대부분 파열되거나 침식된 죽상경화판 부위에서 발생한다(V. Kou et al., Mt Sinai J Med (2006) 73:449-68). 관상 동맥의 특정 폐색은 불안정 협심증 및 심근경색(MI)을 포함하는 급성 관상 동맥 증후군을 초래한다.
[0003] 피브린 응고는 두 가지 별개의 경로, 즉 내인성 및 외인성 경로 중 하나의 개시에 의해 혈액에서 생성될 수 있으며, 이 경로들은 공통 응고 경로로 만난다(R.G. Macfarlane, Nature (1964) 202:498-99; E.W. Davie et al., Science (1964) 145:1310-12; K. Joseph et al., Adv Immunol (2005) 86:159-208). 실험 데이터에 따르면 혈장 칼리크레인(PK-) 결핍 및 인자 XII(FXII-)결핍 개체는 모두 출혈 표현형이 없음에도 불구하고 내인성 경로 매개 혈전 형성이 심하게 손상된 것으로 나타났다(O.D. Ratnoff et al., J Clin Invest (1955) 34:602-13; R.W. Colman, (2001) in "Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice" (R.W. Colman et al. eds., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., pp. 103-122); E.D. Rosen et al., Nature (1997) 390:290-94; W.E. Hathaway et al., Blood (1965) 26:521-32; A.S. Lawrie et al., Clin Lab Haematol (1998) 20:179-86; and S.M. Bates et al., Circulation (2005) 112:53-60). 내인성 경로에서, 표면에 결합함으로써 소량의 인자 FXII가 활성화되고(FXIIa), 이는 차례로 단백질 분해를 통해 PK을 활성화시킨다. 중요하게는, PK는 이후 피드백 루프에서 추가 FXIIa를 생성하고, 이는 또한 인자 XI(FXI)를 FXIa로 활성화시키고, 공통 경로에 연결시킨다다. 내인성 경로의 초기 활성화는 소량의 PK를 활성화하는 소량의 FXIIa를 통해 이루어지지만, 내인성 경로의 활성화 및 이에 따른 하류 응고의 정도를 제어하는 것은 PK에 의한 FXII의 후속 피드백 활성화이다(W.E. Hathaway et al., Blood (1965) 26:521-32).
[0004] 병원 환경에서 급성 MI 또는 허혈성 뇌졸중에 대한 현재 치료는 폐색 혈전을 용해하고 재관류(회복된 혈류)를 허용하기 위한 응급 조치를 필요로 한다. 이를 수행하는 일반적인 방법 중 하나는 플라스미노겐으로부터 활성 플라스민의 생성을 유도하는 제제인, 조직 플라스미노겐 활성화제(t-PA) 또는 스트렙토키나제와 같은 섬유소 용해제로 환자를 치료하는 것이다. 플라스민은 혈전의 피브린 그물망구조(fibrin meshwork)를 절단하여 혈전 용해를 유도한다. 이러한 섬유소 용해제는 전 세계적으로 재관류에 가장 자주 사용되는 치료법이다. 그러나, 섬유소 용해는 또한 연구에 따라 최대 50%의 후속 재폐색률과 함께 높은 정도의 재혈전증과 연관되어 있다(F. Zijlstra et al., N Engl J Med (1993) 328:680-84; B.R. Brodie et al., Circulation (1994) 90:156-62; G.W. Stone et al., Circulation (1999) 99:1548-54; H. Tamai et al., Am Heart J (2004) 147:E9; F.W. Verheugt et al., J Am Coll Cardiol (1996) 27:766-73).
[0005] 급성 MI를 경험한 환자는 과응고(응고 촉진) 상태에 있다는 임상 증거를 보여준다. 이 과응고성은 역설적으로 섬유소 용해 치료를 받는 사람들에서 추가로 악화된다. 트롬빈-항트롬빈 III(TAT) 수준으로 측정된 최대 2배로의 트롬빈 생성 증가는 헤파린 단독 투여군에서 관찰된 이미 높은 수준에 비해 이러한 치료를 받는 환자에서 관찰된다(H.M. Hoffmeister et al., Circulation (1998) 98:2527-33). 트롬빈의 증가는 내인성 경로의 플라스민 매개 활성화에서 비롯된다고 제안되었다. 내인성 경로 시스템의 플라스민 매개 활성화는 혈액에서 발생하는 것으로 알려져 있으며(G.A. Ewald et al., Circulation (1995) 91:28-36), 이것이 플라스민에 의한 FXII에 의한 직접 활성화의 결과로 발생한다고 제안되었다.
[0006] 섬유소 용해로 유발된 과응고증은 재폐색률을 증가시킬 뿐만 아니라, 섬유소 용해 치료의 주요 단점인 혈전의 완전한 섬유소 용해를 달성하지 못하는데 적어도 부분적으로 원인이 될 가능성이 있다(E.C. Keeley et al., Lancet (2003) 361:13-20). 섬유소 용해 치료의 또 다른 문제는 수반되는 두개내 출혈(ICH)의 3배 증가된 위험이다(V. Menon et al., Chest (2004) 126:549S-575S; Fibrinolytic Therapy Trialists' Collaborative Group, Lancet (1994) 343:311-22). 따라서, 출혈의 위험을 증가시키지 않고 새로운 트롬빈의 형성을 억제하는 보조 항응고 치료가 매우 유익할 것이다.
[0007] FXII의 비가역적 억제제를 사용한 야생형 마우스의 치료는 더 적은 폐색 혈관 및 더 적은 허혈성 피질 손상 및 FXII의 억제로 이어지며, 급성 MI 동안 또는 혈전성 뇌졸중 동안에 발생하는 것과 같은 동맥 혈전증을 보호하는 것으로 밝혀졌다(WO2006/066878). 그러나, 펩타이드 약물은 짧은 반감기로 인한 급성 연구에 대한 제한된 적용, 의학적 개입이 필요한 i.v. 투여, 및 치료 중인 환자의 항펩타이드 항체 발달을 포함하는 많은 단점을 갖는다.
[0008] 혈장 칼리크레인은 또한 당뇨병성 황반 부종 및 망막병증(A. Clermont et al., Diabetes (2011) 60:1590-98; J.A. Phipps et al., Hypertension (2009) 53:175-81); C1 억제제 결핍증이 있는 유전성 혈관부종(A. Banerji et al., N Engl J Med (2017) 376:717-28; E. Ayg
Figure pct00001
ren-P
Figure pct00002
rs
Figure pct00003
n et al., N Engl J Med (2018) 379(4):352- 62); 급성 간 손상(M. Li et al., Biochem Biophys Res Commun (2018) 504(4):857-64); 염증 및 아나필락시스(L. Bender et al., Front Immunol (2017) 8:1115); 재조합 tPA로 치료한 후 출혈성 변형 및 뇌 부종의 악화(F. Sim
Figure pct00004
o et al., Blood (2017) 129(16):2280-90); 및 화학적 민감성 신장 손상(damage (H. Wang et al., J Immunotoxicol (2016) 13(4):567-79)과 관련이 있다.
[0009] 약물의 다형체 거동은 약리학에서 중요할 수 있다. 다형체는 동일한 분자의 다른 고체 형태이며, 결정 격자의 분자 배열의 결과로 다른 물리적 성질을 가질 수 있다. 이러한 다양한 성질은 저장 안정성, 압축성, 밀도, 흡습성, 용해 속도 및 생체이용률과 같은 약학적 파라미터에 영향을 줄 수 있다. 하나의 다형체를 다른 다형체로 변환하는 것이 종종 가능하며, 어떤 경우에는 이것이 자발적으로 발생한다. 한 다형체가 다른 밀도 또는 흡습성(이는 정제가 부풀어 오르거나 부서지는 원인이 될 수 있음)을 갖는 다른 다형체로 변환될 수 있는 경우, 저장 안정성이 영향받는다. 화합물의 한 다형체 형태는 다른 다형체와 비교하여 생체이용률이 증가하여 더 잘 용해되거나 더 빠른 속도로 용해될 수 있다. 다형체가 생체 이용률이 낮은 형태로 변환되면, 제형의 효능이 감소할 수 있다: 생체이용률이 높은 형태로 변환되면, 약물이 독성 한계를 초과할 수 있다. 또한, 형태의 물리적 성질은 제조에 영향을 미칠 수 있다: 예를 들어, 하나의 다형체는 용매화물을 형성할 가능성이 더 높거나, 불순물 없이 여과 및 세척이 어려울 수 있다.
[0010] 적합한 혈장 칼리크레인 억제제가 개발되었다(예를 들어, Sinha et al., WO2008/016883; US 8258170 참조). 그러나, 이러한 화합물에 대한 결정질 형태의 확인 및 고체 형태의 제형화에 대한 적합성은 아직 보고되지 않았다. 다른 결정질 형태는 용해도, 밀도, 안정성 및 생체이용률이 다를 수 있으므로, 이러한 형태를 식별하는 것은 충족되지 않은 요구로 남아 있다.
[0011] 1-벤질-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 아세테이트의 순수한 결정질 형태, 비정질 형태, 및 각 형태의 제조 방법이 본원에 제공된다.
[0012] 본 발명의 일 양태는 형태 I, 형태 II, 형태 III, 또는 형태 IV일 수 있는 1-벤질-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 아세테이트(" 화합물 1 ")의 결정질 형태이며, 결정질 형태는 임의의 다른 다형체 형태를 실질적으로 함유하지 않는다.
[0013] 본 발명의 다른 양태는 비정질 형태가 임의의 결정질 형태를 실질적으로 함유하지 않는 화합물 1 의 비정질 형태("형태 V")이다.
[0014] 본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화합물 1 의 순수한 고체 형태(형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV 또는 형태 V)를 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이다.
[0015] 본 발명의 또 다른 양태는 임의의 다른 결정질 형태를 실질적으로 함유하지 않는 형태 I의 제조 방법이다.
[0016] 본 발명의 또 다른 양태는 임의의 다른 결정질 형태를 실질적으로 함유하지 않는 형태 II의 제조 방법이다.
[0017] 본 발명의 또 다른 양태는 임의의 다른 결정질 형태를 실질적으로 함유하지 않는 형태 III의 제조 방법이다.
[0018] 본 발명의 또 다른 양태는 임의의 다른 결정질 형태를 실질적으로 함유하지 않는 형태 IV의 제조 방법이다.
[0019] 본 발명의 또 다른 양태는 임의의 결정질 형태를 실질적으로 함유하지 않는 형태 V의 제조 방법이다.
[0020] 본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 약학적 조성물을 투여함으로써 혈장 칼리크레인에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법이다.
[0021] 도 1은 Cu Kα 방사선을 사용하여 형성된 화합물 1 의 결정질 형태 I의 분말 X선 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
[0022] 도 2는 Cu Kα 방사선을 사용하여 형성된 화합물 1 의 결정질 형태 II의 분말 X선 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
[0023] 도 3은 Cu Kα 방사선을 사용하여 형성된 화합물 1 의 결정질 형태 III의 분말 X선 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
[0024] 도 4는 Cu Kα 방사선을 사용하여 형성된 화합물 1 의 결정질 형태 IV의 분말 X선 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
[0025] 도 5는 Cu Kα 방사선을 사용하여 형성된 화합물 1 의 비정질 형태 V의 분말 X선 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
[0026] 도 6은 약 25-28시간 동안 11 × 105 N 힘 하에서 압축 전 및 후에 결정질 형태 I 및 결정질 형태 II의 분말 X선 회절(XRPD) 패턴을 도시한다. 첫 번째 및 세 번째 트레이스(trace)는 압축 전의 형태 I 및 형태 II에 대한 XRPD 패턴을 각각 보여준다. 트레이스 2 및 4는 압축 후의 형태 I 및 형태 II에 대한 XRPD 패턴을 각각 보여준다.
[0027] 도 7은 분쇄 전 및 후 결정질 형태 I 및 결정질 형태 II의 분말 X선 회절(XRPD) 패턴을 도시한다. 첫 번째 및 세 번째 트레이스는 연마 전의 형태 I 및 형태 II에 대한 XRPD 패턴을 각각 보여준다. 트레이스 2 및 4는 연마 후의 형태 I 및 형태 II에 대한 XRPD 패턴을 각각 보여준다.
[0028] 도 8은 화합물 1 , 형태 I의 DSC 및 TGA 서모그래프 오버레이(thermograph overlay)를 도시한다.
[0029] 도 9은 화합물 1 , 형태 II의 DSC 및 TGA 서모그래프 오버레이를 도시한다.
[0030] 도 10은 화합물 1 , 형태 III의 DSC 및 TGA 서모그래프 오버레이를 도시한다.
[0031] 도 11은 화합물 1 , 형태 IV의 DSC 및 TGA 서모그래프 오버레이를 도시한다.
[0032] 도 12는 비정질 화합물 1 , 형태 V의 DSC 및 TGA 서모그래프 오버레이를 도시한다.
정의
[0033] 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 다음 용어는 하기에 제시된 의미를 갖는다.
[0034] 용어 "알킬"은, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다(즉, C1-C8은 1 내지 8개의 탄소를 의미함). 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 본원의 각 정의(예를 들어, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬렌, 할로알킬)에 대해, 알킬 부분의 주쇄 탄소 원자 수를 나타내는 접두사가 포함되지 않은 경우, 라디칼 또는 이의 부분은 12 이하의 주쇄 탄소 원자를 가질 것이다.
[0035] 본원에서 사용된 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다.
[0036] 용어 "다형체 형태(polymorphic form)"는 화합물의 결정질 또는 비정질 고체 형태를 지칭한다. 다형체 형태는 결정 구조 내에서 분자의 배향 또는 배열이 서로 다르다. 배열의 차이는 상이한 분자간 힘을 초래하여 융점, 용해도, 경도, 안정성, 생체이용률, 화학 반응성 등의 차이를 생성할 수 있다. 동일한 화합물의 다형체 형태는 이러한 성질에 의해, 그리고 X선 회절 패턴에 의해 구별될 수 있다. 본 발명자들은 이제 화합물 1 의 4가지 결정질 다형체 형태 및 비정질 형태를 제조하였다.
[0037] 용어 "비정질"은 XRPD에 의해 결정되는 최대 제한된 결정도를 갖는 고체 형태를 지칭한다. 비정질 고체에서, 원자는 정렬되지 않은 구조로 존재한다. 결정질 물질 또는 결정질 영역에서, 원자는 단거리 정렬(short-range order) 및 장거리 정렬(long-range order) 둘 모두를 갖는다. 대조적으로, 비정질 물질은 단거리 정렬만을 갖는다. 활성 물질의 결정화도는 예를 들어 XRPD를 포함하는 동적 시차 열량계 또는 x선 회절계의 도움으로 결정될 수 있다.
[0038] 용어 "고체 형태"는 1-벤질-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 아세테이트, 및 이들의 혼합물의 임의의 결정질 또는 비정질 형태를 의미한다.
[0039] 용어 "화학식 I의 화합물" 및 " 화합물 1 "은 1-벤질-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 아세테이트 염을 지칭한다.
[0040] 본원에 사용된 용어 "형태 I"는 화합물 1 의 순수한 무수 결정질 형태를 지칭한다. XRPD 회절 패턴은 하기 특징적인 피크를 포함한다: 10.0, 18.1, 18.6, 20.1 및 23.9도, ±0.5, ±0.2, 또는 ±0.1도, 2θ, 여기서 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 형성된다. 형태 I에 대한 전체 회절 패턴이 도 1에 제시된다. "순수한" 결정질 형태는 다른 결정질 형태를 실질적으로 함유하지 않는다.
[0041] 본원에 사용된 용어 "형태 II"는 화합물 1 의 순수한 수화된 결정질 형태를 지칭한다. XRPD 회절 패턴은 하기 특징적인 피크를 포함한다: 4.2, 5.6, 8.4, 17.8, 및 19.8도, ±0.5, ±0.2, 또는 ±0.1도, 2θ, 여기서 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 형성된다. 형태 II에 대한 전체 회절 패턴은 도 2에 제시된다.
[0042] 본원에 사용된 용어 "형태 III"은 화합물 1 의 다른 순수한 결정질 형태를 지칭한다. XRPD 회절 패턴은 하기 특징적인 피크를 포함한다: 7.7, 10.7, 20.1, 23.7, 및 24.3도, ±0.5, ±0.2, 또는 ±0.1도, 2θ, 여기서 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 형성된다. 형태 III에 대한 전체 회절 패턴은 도 3에 제시된다.
[0043] 본원에 사용된 용어 "형태 IV"는 화합물 1 의 또 다른 순수한 결정질 형태를 지칭한다. XRPD 회절 패턴은 하기 특징적인 피크를 포함한다: 18.5, 19.6, 및 23.7도, ±0.5, ±0.2, 또는 ±0.1도, 2θ, 여기서 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 형성된다. 형태 IV에 대한 전체 회절 패턴은 도 4에 제시된다.
[0044] 본원에 사용된 용어 "형태 V"는 화합물 1 의 순수한 비정질 형태를 지칭한다. XRPD 회절 패턴은 특징적인 피크를 거의 포함하지 않거나 전혀 포함하지 않는다. 형태 V에 대한 전체 회절 패턴은 도 5에 제시된다.
[0045] 본원에 사용된 용어 "실질적으로 함유하지 않는"은 최대 제한된 양의 상이한 다형체를 갖는 고체 형태의 화합물 1 을 지칭한다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 고체 형태는 그것이 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.05, 또는 0.01 중량% 미만의 다른 다형체를 함유하는 경우, 다른 다형체 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 예를 들어, 형태 I은 그것이 약 10 중량% 미만, 약 5 중량% 미만, 또는 약 1 중량% 미만의 형태 II, 형태 III, 형태 IV 및/또는 형태 V로 구성되는 경우, 다른 다형체 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 이러한 형태의 순도는 XRPD, 시차 주사 열량계, 열중량 분석, 및 당업계에 공지된 다른 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
[0046] 본원에 사용된 용어 "대상체"는 영장류(인간 포함), 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하나 이로 제한되지 않는 포유동물과 같은 동물을 포함한다.
[0047] 용어 "유효량"은 혈장 칼리크레인에 의해 매개되는 병리학적 과정 또는 혈장 칼리크레인에 의해 매개되는 병리학적 과정의 명백한 증상의 치료, 예방 또는 관리에서 치료학적 이점을 제공하는 양을 지칭한다. 효과적인 특정 양은 일반 의사에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 예를 들어 병리학적 과정의 유형, 환자의 병력 및 연령, 병리학적 과정의 단계 등과 같은 당업계에 공지된 인자에 따라 달라질 수 있다. 혈장 칼리크레인의 억제는 공지된 검정을 사용하여, 예를 들어 비제한적으로 시험관내 비색 또는 형광 기질 절단 검정을 사용하거나, 생체외 전혈 또는 혈장에서 응고 시간을 측정함으로써 측정될 수 있다(예를 들어, US 8258170 참조).
일반
[0048] 화합물 1 은 혈전증과 같은 혈액 응고 장애를 포함하는 혈장 칼리크렌-의존성 질환 또는 병태, 및 다른 PK 의존성 질환 및 병태의 예방 및 치료를 위한 혈장 칼리크레인(PK) 억제제로서 유용하다. 예를 들어, 화합물은 내인성 경로에 의한 트롬빈 형성을 억제하여 새로운 병원성 혈전 형성(재폐색) 위험을 감소시키고, 또한 섬유소 용해 요법과 함께 보조 치료로 제공될 때 섬유소 용해 유도 재관류를 개선한다. 화합물 1 은 또한 혈장 칼리크레인에 의해 매개되는 질환 및 장애, 예를 들어, 비제한적으로, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, C1 억제제 결핍을 동반한 유전성 혈관부종, 급성 간 손상, 염증 및 아나필락시스, 출혈성 변형의 악화 및 재조합 조직 플라스미노겐 활성제(tPA) 치료 후 뇌 부종, 화학물질에 의한 신장 손상, 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 고혈압 및 이의 혈관 합병증(망막병증 및 신증 포함), 뇌혈관 부종, 폐고혈압, 염증, 통증, 급성 심근경색(MI), 심부정맥 혈전증(DVT), 뇌졸중 또는 MI 후 섬유소 용해 치료(예를 들어, 조직 플라스미노겐 활성제, 스트렙토키나제 사용)로부터의 합병증, 협심증, 혈관부종, 패혈증, 관절염, 심폐우회술 합병증, 모세혈관 누출 증후군, 염증성 장질환, 당뇨병 및 이의 혈관 합병증(망막병증, 당뇨병성 황반부종, 신증 및 신경병증 포함), 연령 관련 황반 변성, 망막 정맥 폐색, 뇌 부종, 허혈-재관류 손상, 혈관신생(예를 들어, 암에서), 천식, 아나필락시스 및 신경계 질환의 뇌혈관 합병증(예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, CNS 감염 및 다형성 교모세포종)을 치료하는데 유용하다.
[0049] 비활성 자이모겐 전구체 혈장 프리칼리크레인(inactive zymogen precursor plasma prekallikrein)(prePK)으로서 혈장에 존재하는 세린 프로테아제인 혈장 칼리크레인(PK)은 FXIIa에 의해 단백질 분해적으로 활성화된다. 포지티브 피드백 루프(positive feedback loop)에서 PK는 자이모겐 FXII를 단백질 분해적으로 활성화하여 추가 FXIIa 형성을 유도하여 자체 활성화를 더욱 증폭시킨다. FXIIa는 또한 자이모겐 FXI를 활성 FXIa로 활성화하여 혈액 응고의 내인성(접촉) 경로를 개시하여 트롬빈 생성 및 피브리노겐 절단을 초래한다. 중요하게도, PK는 고분자량 키니노겐(cleaves high molecular weight kininogen)(HMWK)을 절단하여 브래디키닌(bradykinin)을 생성한다. 브래디키닌은 내피 세포 표면에 존재하는 수용체인 B1과 B2를 활성화하여 혈관을 둘러싸고 있는 내피 세포 사이의 긴밀한 접합을 열 수 있으며, 따라서 체액과 혈장 단백질이 조직으로 유출되도록 하며, 이는 혈관 투과성 증가로 알려진 상태이다. 혈액-뇌 장벽의 긴밀한 접합의 파괴 및 결과적인 뇌로의 혈장 및 단백질 누출(부종)은 또한 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및 다발성 경화증(MS), 뿐만 아니라 CNS 감염 및 뇌종양과 연관되어 있다. 예를 들어, 종양주위 뇌 부종은 다형성 교모세포종 환자에서 더 불량한 예후를 초래한다(K. Schoenegger et al., Eur J Neurol. (2009) 16(7):874-78). 브래디키닌 형성으로 인한 증가된 혈관 투과성은 다양한 질병, 예를 들어, 혈관부종, 낭포성 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 망막 정맥 폐쇄 후 황반 부종, 뇌졸중 또는 두부 외상 후 뇌혈관 부종 및 모세관 누출 증후군에서 많은 조직 및 기관에 과도한 체액(부종)의 축적을 초래할 수 있다. 예를 들어, 화합물 1 은 BK 수용체 길항제 Hoe-140과 마찬가지로 안지오텐신-II 처리된 설치류에서 망막 혈관 투과성을 감소시키는 것으로 나타났다(J.A. Phipps et al., Hypertension (2009) 53:175-81). prePK 및 접촉 시스템의 활성화는 또한 예를 들어 오염된 헤파린으로 치료된 환자에서 아나필락시스를 유발하는 것으로 나타났다(T.K. Kishimoto et al., N. Engl. J. Med. (2008) 358:2457-67).
[0050] 혈관성 부종에서 BK의 중요성은 유전성 혈관부종에서 더 자세히 설명되며, 여기서 개인은 기능적 C1-억제제(PK의 주요 내인성 억제제)를 거의 또는 전혀 갖지 않는다. 이러한 개체에서 높은 수준의 브래디키닌이 생성되어 혈장에서 연조직으로 체액과 단백질이 유출되어 생명을 위협하는 부종을 유발한다. C1-억제제는 또한 연령 관련 황반 변성(S. Ennis et al., Lancet (2008) 372:1828-34) 및 장기 이식 또는 심근 경색 후 허혈-재관류 손상의 발생기전에 관여하는 것으로 알려져 있다(D. Inderbitzin et al., Eur. Surg. Res. (2004) 36:142-47; G. Horstick et al., Circulation (2001) 104:3125-31). 브래디키닌 및 이의 수용체는 종양 혈관신생(Y. Ikeda et al. Cancer Res (2004) 64:5178-85), 폐 고혈압(L. Taraseviciene-Stewart et al. Peptides (2005) 26:1292-300) 및 천식(P.J. Barnes, "Recent Progress on Kinins", (1992) AAS38/III, Birkhauser Verlag, Basel)에 관여하는 것으로 나타났다.
[0051] 혈관부종 상태를 가진 환자에서, 작은 폴리펩타이드 PK 억제제(DX-88, ecallantide)는 유전성 혈관부종 환자에서 부종을 완화시킨다(A. Williams et al., Transfus. Apher. Sci. (2003) 29:255-58; L. Schneider et al., J Allergy Clin Immunol. (2007) 120(2):416-22; J.H. Levy et al., Expert Opin. Invest. Drugs (2006) 15:1077-90). 브래디키닌 B2 수용체 길항제인 이카티반트(icatibant)도 유전성 혈관부종을 치료하는 데 효과적이다(K. Bork et al., J. Allergy Clin. Immunol. (2007) 119:1497-503). PK는 브래디키닌을 생성하므로 PK의 억제는 브래디키닌 생성을 억제한다.
[0052] 섬유소 용해 치료(예를 들어, 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제)로 인한 혈전형성에서, 섬유소 용해를 겪는 환자에서 더 높은 수준의 PK가 발견된다(H.M. Hoffmeister et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. (1998) 31:764-72). 내인성 경로의 플라스민 매개 활성화는 혈장 및 혈액에서 발생하는 것으로 나타났으며, 임의의 내인성 경로 성분이 결핍된 개인의 혈장에서 현저하게 약화되었다(G.A. Ewald et al., Circulation (1995) 91:28-36). 급성 MI를 가진 개체는 활성화된 PK 및 트롬빈 수준이 상승된 것으로 밝혀졌다(H.M. Hoffmeister et al., Circulation (1998) 98:2527-33).
[0053] 에칼란타이드(ecallantide)는 허혈성 뇌졸중의 동물 모델에서 뇌 부종, 경색 부피 및 신경학적 결손을 감소시켰다(C. Storini et al., J. Pharm. Exp. Ther. (2006) 318:849-54). C1-INH는 중간 대뇌 동맥 폐색의 마우스 모델에서 경색 크기를 감소시켰다(M.G. De Simoni et al., Am. J. Pathol. (2004) 164:1857-63; N. Akita et al., Neurosurg. (2003) 52:395-400). 화합물 1 은 허혈성 뇌졸중의 래트 모델에서 경색 부피 및 뇌혈관 부종을 감소시키고 출혈성 뇌졸중 모델에서 뇌내 출혈의 확장을 감소시키는 것으로 나타났다(WO2009/0971). B2 수용체 길항제는 경색 부피, 뇌 종창 및 호중구 축적을 감소시키는 것으로 밝혀졌으며, 허혈성 뇌졸중의 동물 모델에서 신경보호적이었다(S. Zausinger et al., Acta Neurochir. Suppl. (2003) 86:205-07; D.B. Lumenta et al., Brain Res. (2006) 1069:227-34; L. Ding-Zhou et al., Br. J. Pharmacol. (2003) 139:1539-47).
[0054] prePK 수준은 당뇨병 환자, 특히 증식성 망막병증 환자에서 더 높고 프럭토사민 수준과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다(B.-B. Gao et al., Nature Med. (2007) 13:181-88; K. Kedzierska et al., Archives Med. Res. (2005) 36:539-43). PrePK는 또한 당뇨병 환자에서 상승되는 것으로 밝혀졌으며 감각운동 신경병증이 있는 환자에서 가장 높다(M. Christie et al., Thromb. Haemostas. (1984) 52:221-23). PrePK 수준은 당뇨병 환자에서 증가하고 혈압 상승과 관련이 있으며 알부민 배설 속도와 독립적으로 상관관계가 있으며 거대알부민뇨(macroalbuminuria)가 있는 당뇨병 환자에서 증가하여 prePK가 진행성 신병증의 마커일 수 있음을 시사한다(A.A. Jaffa et al., Diabetes (2003) 52:1215-21). B1 수용체 길항제는 스트렙토조토신 유도 당뇨병이 있는 래트에서 피부 및 망막을 포함한 다양한 기관으로의 향상된 혈관 투과성 및 혈장 누출을 감소시키는 것으로 밝혀졌다(S.R. Lawson et al., Eur. J. Pharmacol. (2005) 514:69-78; S.R. Lawson et al., Regul Pept. (2005) 124:221-24). B1 수용체 길항제는 또한 스트렙토조토신 처리된 마우스가 고혈당증 및 신장 기능장애를 발생시키는 것을 예방할 수 있다(A. Zuccollo et al., Can. J. Physiol. Pharmacol. (1996) 74:586-89).
[0055] 본 발명의 일 양태는 1-벤질-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 아세테이트의 다른 다형체 형태를 실질적으로 함유하지 않는, 1-벤질-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 아세테이트의 결정질 형태(" 화합물 1 ")이다. 본 발명의 구체예는 10 중량% 미만의 임의의 다른 다형체 형태를 갖는 결정질 형태이다. 본 발명의 구체예는 5 중량% 미만의 임의의 다른 다형체 형태를 갖는 결정질 형태이다. 본 발명의 구체예는 1 중량% 미만의 임의의 다른 다형체 형태를 갖는 결정질 형태이다.
[0056] 본 발명의 다른 양태는 화합물 1 의 다른 다형체 형태를 실질적으로 함유하지 않는, 화합물 1 의 비정질 형태이다.
[0057] 본 발명의 또 다른 양태는 약학적으로 허용되는 담체, 및 화합물 1 의 임의의 다른 고체 형태를 실질적으로 함유하지 않는 고체 형태의 화합물 1 을 포함하는 약학적 조성물이다.
[0058] 본 발명의 또 다른 양태는 화합물 1 의 다른 고체 형태를 실질적으로 함유하지 않는 화합물 1 의 고체 형태를 제조하는 방법이다.
화합물 제조
[0059] 화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 방법에 의해 제조된다:
Figure pct00005
(화학식 I)
[0060] 본 발명의 방법은 상업화에 충분한 정도로 수율 및 순도에 대해 최적화되었다. 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실산(" 화합물 4 ")은 상업적 공급원으로부터 얻을 수 있거나 상업적으로 입수 가능한 전구체 화합물로부터 당업계에 공지된 방법에 의해 제조된다. 예를 들어, 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실산은 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트를 강염기의 존재 하에 비양성자성 용매 중에서 적합하게 치환된 벤질 할라이드(예를 들어 벤질 브로마이드)와 접촉시키고, 이어서 에스테르를 가수분해시킴으로써 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 에틸 1H-피라졸-3-카르복실레이트는 아세톤에서 K2CO3로 처리된 후 벤질 브로마이드로 처리되어 화합물 에틸 1-벤질-1H-피라졸-3-카르복실레이트를 생성한다. 이후, 에틸 에스테르를 예를 들어 메탄올 중 KOH로 처리하여 유리 산( 화합물 4 )을 제공한다.
A. 방법 단계 1:
[0061] (A) 화합물 4 는 비양성자성 용매 중에서 1-프로판-포스폰산 사이클릭 무수물(T3P®) 및 트리에틸아민(Et3N)을 사용하여 4-아미노메틸-벤조니트릴와 커플링되어 1-벤질-N-(4-시아노벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(" 화합물 3 ")를 생성한다.
[0062] 본 방법의 일군의 구체예에서, T3P®는 에틸 아세테이트 중 50% 용액으로서 제공된다. 화합물 4 및 4-아미노메틸-벤조니트릴은 약 등몰량으로 제공될 수 있거나, 반응물 중 하나는 다른 반응물과 비교하여 약 0.2 내지 약 5 당량 범위의 과량으로 제공될 수 있다. 본 방법의 구체예에서, 4-아미노메틸-벤조니트릴에 대한 화합물 4 의 비는 약 0.2 내지 약 5, 약 0.5 내지 약 2, 약 0.9 내지 약 1.2, 또는 약 1.0이다. T3P®은 또한 소정 범위의 비로 제공될 수 있다. 본 방법의 구체예에서, 화합물 4 에 대한 T3P®의 비는 약 0.5 내지 약 5, 약 0.8 내지 약 4, 약 1.0 내지 약 3, 약 1.2 내지 약 2.0, 및 약 1.2 내지 약 1.8일 수 있다. 트리에틸아민은 또한 화합물 4 에 대한 소정 범위의 비로 제공될 수 있다. 본 방법의 구체예에서, 화합물 4 에 대한 Et3N의 비는 약 0.5 내지 약 10, 약 1 내지 약 8, 약 2 내지 약 5, 및 약 3 내지 약 5이다.
[0063] 본 방법의 일부 구체예에서, 비양성자성 용매, 예를 들어, 비제한적으로, 디클로로메탄(DCM), 테트라하이드로푸란(THF), 메틸 에틸 케톤(MEK), 디메틸설폭사이드(DMSO), 에틸 아세테이트(EtOAc), 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 및 이들의 혼합물이 사용된다. 본 방법의 일 구체예에서, 비양성자성 용매는 DCM이다.
[0064] 화합물 4 와 4-(아미노메틸)벤조니트릴의 커플링은 전형적으로 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 일부 구체예에서, 커플링 반응 온도는 약 15℃ 내지 선택된 비양성자성 용매의 환류 온도이다. 본 방법의 구체예에서, 반응 온도는 약 20℃ 내지 약 80℃이다. 본 방법의 일부 구체예에서, 반응 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃이다.
[0065] 상기 주지된 커플링 반응은 전형적으로 반응이 실질적으로 완료되기에 적합한 시간 길이 동안 수행되며, 이는 양성자성 용매 및 선택된 반응 온도에 따라 달라질 수 있다. 본 방법의 일부 구체예에서, 반응 시간은 약 30분 내지 약 48시간이다. 본 방법의 일부 구체예에서, 반응 시간은 약 1시간 내지 약 24시간이다. 본 방법의 다른 구체예에서, 반응 시간은 약 4시간 내지 약 12시간이다. 본 방법의 또 다른 구체예에서, 반응 시간은 약 6시간 내지 약 10시간이다. 본 방법의 일부 구체예에서, 반응 시간은 약 8시간이다.
[0066] 본 방법의 일부 구체예에서, 반응은 불활성 대기 또는 무수 조건 하에 수행된다. 본 방법의 일부 구체예에서, 반응은 질소 하에 수행된다.
[0067] (B) 이후, 상기 커플링 반응의 생성물, 화합물 3 을 추출에 의해 정제한다. 일반적으로, (i) 화합물 3 을 함유하는 비양성자성 용매를 물과 합하고, (ii) 잘 혼합하고(예를 들어, 교반 또는 진탕함으로써), (iii) 유기 및 수성 층을 분리시키고, (iv) 수성 층을 제거하고, (v) 유기 층을 건조시켜 물을 제거한다. 이러한 단계는 함께 또는 개별적으로 1, 2 또는 3회 이상 반복될 수 있다. 또한, 물은 또한 NaCl, NaHCO3 등과 같은 염을 함유할 수 있다. 수성 층은 또한 유기 용매, 예를 들어 DCM으로 추출될 수 있고, 그 유기 용매는 얻어진 다른 유기 층과 합쳐질 수 있다. 이어서, 유기 층은 황산나트륨과 같은 적합한 건조제 상에서 건조될 수 있다.
[0068] 본 방법의 일부 구체예에서, DCM 중 화합물 3 을 물과 함께 교반하고, 층을 분리한 후, 10% NaHCO3 수용액과 함께 교반하고, 분리한 후, 포화 NaCl 수용액과 함께 교반하고, 분리하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시킨다.
[0069] 본 방법의 일부 구체예에서, 건조된 유기층을 이후 감압 하에 농축하고, 아세톤에 용해시키고, 물로 세척하고, 여과하고, 흡인 건조시키고, 진공 건조(또는 감압 하에 건조)시켜 정제된 화합물 3 을 제공한다. 건조 단계는 승온, 예를 들어 약 25℃ 초과, 약 30℃ 초과, 약 35℃ 초과, 약 40℃ 초과, 약 45℃ 초과, 약 50℃ 초과, 약 55℃ 초과, 및 약 60℃ 초과에서 수행될 수 있다. 건조 온도는 일반적으로 화합물 3 의 용융 온도보다 낮고, 약 150℃ 미만, 약 120℃ 미만, 약 100℃ 미만, 약 90℃ 미만, 약 80℃ 미만, 약 75℃ 미만, 약 70℃ 미만, 및 약 65℃ 미만일 수 있다
B. 방법 단계 2:
[0070] (A) 화합물 3 을 이후 약염기의 존재 하에 적합한 용매 중에서 하이드록실 아민(NH2OH) 또는 이의 염과 접촉시켜 화합물 2 용액을 제공한다. 본 방법의 구체예에서, 하이드록실아민은 하이드록실아민 하이드로클로라이드이다. 하이드록실아민 또는 하이드록실아민 염은 화합물 3 에 대해 약 10 내지 약 0.5의 비율로 반응에 첨가된다. 본 방법의 일부 구체예에서, 화합물 3 에 대한 NH2OH 또는 염의 비율은 약 10, 약 9, 약 8, 약 7, 약 6, 약 5, 약 4, 약 3, 약 2, 또는 약 1이다. 본 방법의 일부 구체예에서, 비율은 적어도 약 0.5, 약 1, 약 2, 또는 약 3이다.
[0071] 본 방법의 일부 구체예에서, 화합물 3 의 화합물 2 로의 변환에 사용되는 약 염기는 트리에틸아민 또는 디-이소프로필아민이다. 약 염기는 일반적으로 화합물 3 에 대해 약 10 내지 약 0.5의 비율로 반응 혼합물에 첨가된다. 본 방법의 일부 구체예에서, 화합물 3 에 대한 약 염기의 비율은 약 10, 약 9, 약 8, 약 7, 약 6, 약 5, 약 4, 약 3, 약 2, 또는 약 1이다. 본 방법의 일부 구체예에서, 비율은 적어도 약 0.5, 약 1, 약 2, 또는 약 3이다.
[0072] 본 방법의 일부 구체예( 화합물 3 의 화합물 2 로의 변환)에서, 용매는 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, DCM, EtOAc, 또는 이들의 혼합물이다.
[0073] 화합물 3 의 화합물 2 로의 변환 공정의 일부 구체예에서, 반응 온도는 승온, 예를 들어 약 25℃ 초과, 약 30℃ 초과, 약 35℃ 초과, 약 40℃ 초과, 약 45℃ 초과, 약 50℃ 초과, 약 55℃ 초과, 약 60℃ 초과, 약 65℃ 초과, 및 약 70℃ 초과에서 수행된다. 반응 온도는 일반적으로 선택된 용매의 환류 온도 이하이고, 약 120℃ 미만, 약 100℃ 미만, 약 90℃ 미만, 약 80℃ 미만, 약 75℃ 미만, 약 70℃ 미만, 및 약 65℃ 미만일 수 있다.
[0074] 화합물 3 의 화합물 2 로의 변환 공정의 일부 구체예에서, 반응 시간은 일반적으로 반응이 실질적으로 완료되는 데 필요한 시간 길이이며, 이는 특정 반응물, 비양성자성 용매 및 선택된 반응 온도에 따라 달라질 수 있다. 본 방법의 일부 구체예에서, 반응 시간은 약 30분 내지 약 48시간이다. 본 방법의 구체예에서, 반응 시간은 약 1시간 내지 약 24시간이다. 본 방법의 구체예에서, 반응 시간은 약 4시간 내지 약 12시간이다. 본 방법의 구체예에서, 반응 시간은 약 6시간 내지 약 10시간이다. 본 방법의 일부 구체예에서, 반응 시간은 약 7시간이다.
[0075] (B) 이후 화합물 2 용액을 (i) 농축하고, (ii) 물을 첨가하여 화합물을 침전시키고, (iii) 고체를 여과하고, (iv) 세척하고, (v) 건조시켜 정제된 화합물 2 를 제공한다. 본 방법의 일부 구체예에서, (i) 농축은 화합물 2 를 함유하는 용액을 가열함으로써, 압력을 감소시킴으로써, 또는 둘 모두에 의해 달성된다. 본 방법의 일부 구체예에서, 용액은 감압 하에 반응 혼합물 부피의 약 20% 부피가 되게 가열함으로써 농축된다. 본 방법의 일부 구체예에서, 고체는 흡인 여과, 감압 하에 건조, 승온에서의 건조, 또는 이들의 조합에 의해 건조된다. 본 방법의 일부 구체예에서, 고체를 먼저 흡인 여과에 의해 건조시킨 후, 감압 하에 승온에서 건조시켜 정제된 화합물 2 를 제공한다.
C. 방법 단계 3:
[0076] (A) 이후, 화합물 2 를 승온에서 양성자성 용매 중에서 환원 조건에 주어지게 하여 미정제 화합물 1 을 제공한다. 본 방법의 일부 구체예에서, 환원 조건은 촉매적 수소화를 포함한다. 본 방법의 일부 구체예에서, 촉매적 수소화는 라니 니켈 및 수소를 사용한다. 본 방법의 일부 구체예에서, 양성자성 용매는 아세트산이다. 이 방법은 일부 구체예에서, 화합물 1 을 아세테이트 염으로서 제공할 수 있다.
[0077] 화합물 1 로의 화합물 2 의 변환 공정에 대한 구체예에서, 약 30℃ 초과, 약 35℃ 초과, 약 40℃ 초과, 약 45℃ 초과, 약 50℃ 초과, 약 55℃ 초과, 또는 약 60℃ 초과인 상승된 반응 온도가 사용된다. 반응 온도는 일반적으로 용매의 환류 온도 이하이며, 약 120℃ 미만, 약 100℃ 미만, 약 90℃ 미만, 약 80℃ 미만, 약 75℃ 미만, 약 70℃ 미만, 약 65℃ 미만, 약 60℃ 미만, 또는 약 55℃ 미만이다. 본 방법의 일부 구체예에서, 반응 온도는 약 50℃ 내지 약 55℃이다.
[0078] 화합물 1 로의 화합물 2 의 변환 공정에 대한 일부 구체예에서, 촉매적 수소화는 금속 촉매를 사용한다. 일부 구체예에서, 금속 촉매는 니켈을 포함한다. 다른 구체예에서, 금속 촉매는 라니 니켈을 포함한다.
[0079] 화합물 1 로의 화합물 2 의 환원에 사용되는 촉매의 양은 선택된 촉매 및 다른 반응 조건에 따라 달라질 수 있다. 본 방법의 일부 구체예에서, 사용되는 라니 니켈의 양은 ( 화합물 2 의 양을 기준으로 mol%로 표현됨) 적어도 약 1 mol%, 적어도 약 5 mol%, 적어도 약 10 mol%, 적어도 약 15 mol%, 적어도 약 20 mol%, 적어도 약 25 mol%, 적어도 약 30 mol%, 적어도 약 35 mol%, 적어도 약 40 mol%, 적어도 약 45 mol%, 적어도 약 50 mol%, 또는 적어도 약 60 mol%이다.
[0080] 유사하게, 사용된 수소의 양(촉매 cm3당 kg 압력으로 표현됨)은 또한 촉매의 양 및 선택된 다른 반응 조건에 따라 달라질 것이다. 본 방법의 일부 구체예에서, 수소의 양은 적어도 약 1 kg/cm3, 적어도 약 2 kg/cm3, 적어도 약 3 kg/cm3, 적어도 약 4 kg/cm3, 적어도 약 5 kg/cm3, 적어도 약 6 kg/cm3, 적어도 약 7 kg/cm3, 적어도 약 8 kg/cm3, 적어도 약 9 kg/cm3, 적어도 약 10 kg/cm3, 적어도 약 11 kg/cm3, 적어도 약 12 kg/cm3, 적어도 약 15 kg/cm3, 적어도 약 20 kg/cm3, 또는 적어도 약 25 kg/cm3이다. 일부 구체예에서, 반응은 약 20 mol% 라니 니켈 및 약 10 kg/cm3 H2를 사용한다.
[0081] 반응 시간은 일반적으로 환원이 실질적으로 완료되는 데 필요한 시간 길이이며, 이는 선택된 특정 조건 및 반응 온도에 따라 달라질 수 있다. 일부 구체예에서, 반응 시간은 적어도 약 30분, 적어도 약 1시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 10시간, 적어도 약 12시간, 적어도 약 16시간, 적어도 약 20시간, 또는 적어도 약 24시간이다. 다른 구체예에서, 반응 시간은 약 48시간 미만, 약 40시간 미만, 약 36시간 미만, 약 30시간 미만, 약 24시간 미만, 약 18시간 미만, 또는 약 14시간 미만이다. 일부 구체예에서, 반응 시간은 약 12시간이다.
[0082] (B) 미정제 화합물 1 반응 혼합물을 (i) 여과하고, (ii) 잔류물을 제1 용매로 세척한 후, (iii) 반응 혼합물 부피의 약 10-20%로 농축시키고, (iv) 반응 혼합물을 화합물이 덜 용해되는 제2 용매에 주어지게 하고, (v) 여과하고, (vi) 건조시켜 반정제된 생성물을 제공한다. 제1 용매(단계 ii)는 저급 알킬 알코올, 디메틸설폭사이드(DMSO), 또는 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다. 일부 구체예에서, 제1 용매는 메탄올 또는 에탄올이다. 본 방법의 일부 구체예에서, 제2 용매(단계 iv)는 에틸 아세테이트이다.
[0083] 여과 공정(단계 i 및 v)은 흡입 여과를 포함할 수 있고, 추가의 제2 용매로 고체를 세척하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 본 방법의 다른 구체예에서, 건조 공정(단계 vi)은 흡인 건조, 감압 건조, 승온 건조, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 건조 공정은 흡인 건조에 이어서 적어도 35℃의 온도에서 감압 하에 건조시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 감압은 600 mmHg 미만, 500 mmHg 미만, 400 mmHg 미만, 300 mmHg 미만, 또는 200 mmHg 미만이다. 일부 구체예에서, 건조 온도는 적어도 약 40℃, 적어도 약 45℃, 또는 적어도 약 50℃이다. 당업자는 건조 온도가 화합물 1 의 융점 미만이거나, 화합물 1 의 분해 온도 미만이다. 일부 구체예에서, 건조 온도는 약 120℃ 미만, 약 110℃ 미만, 약 100℃ 미만, 약 90℃ 미만, 약 80℃ 미만, 약 70℃ 미만, 또는 약 65℃ 미만이다.
[0084] (C) 이 시점에서 반정제된 생성물( 화합물 1 )은 여전히 허용할 수 없는 양의 니켈(또는 다른 촉매 금속)을 포함할 수 있다. 생성물을 추가로 정제하기 위해, 건조된 고체를 (i) 물로 처리하고, (ii) 승온에서 가열하고 교반하여 슬러리를 형성하고, (iii) 냉각하고, (iv) 여과하고, (v) 처음으로 건조시키고, (vi) 에탄올과 아세트산의 혼합물에 흡수시키고, (vii) 유지 온도로 가열하고, (viii) 냉각하고, (ix) 여과하고, (x) 두 번째로 건조시켜 니켈 고갈된 생성물을 제공한다. 본 방법의 일부 구체예에서, 단계 ii의 승온은 적어도 약 30℃, 적어도 약 35℃, 적어도 약 40℃, 적어도 약 45℃, 적어도 약 50℃, 적어도 약 55℃, 적어도 약 60℃, 또는 적어도 약 65℃이다. 본 방법의 일부 구체예에서, 승온은 약 100℃ 미만, 약 90℃ 미만, 약 80℃ 미만, 약 70℃ 미만, 또는 약 65℃ 미만이다. 본 방법의 일부 구체예에서, 승온은 약 55℃이다. 본 방법의 일부 구체예에서, 단계(iv)의 여과 공정은 흡입 여과 및 물로 세척하는 것을 포함한다. 본 방법의 일부 구체예에서, 단계(v)의 건조 단계는 흡인 건조에 이어서, 적어도 35℃의 온도에서 감압 하에 건조시키는 것을 포함한다. 본 방법의 일부 구체예에서, 감압은 600 mmHg 미만, 500 mmHg 미만, 400 mmHg 미만, 300 mmHg 미만, 또는 200 mmHg 미만이다. 본 방법의 일부 구체예에서, 단계(v)의 건조 온도는 적어도 약 40℃, 적어도 약 45℃, 또는 적어도 약 50℃이다. 본 방법의 일부 구체예에서, 건조 온도는 약 120℃ 미만, 약 110℃ 미만, 약 100℃ 미만, 약 90℃ 미만, 약 80℃ 미만, 약 70℃ 미만, 또는 약 65℃ 미만이다. 본 방법의 일부 구체예에서, 단계(v)의 건조 온도는 약 45℃이다.
[0085] 단계(vi)에서, 에탄올 대 아세트산의 비는 약 1:20 내지 약 20:1의 범위일 수 있다. 본 방법의 일부 구체예에서, 비는 약 1:1, 약 2:1, 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 6:1, 약 7:1, 약 8:1, 약 9: 1, 또는 약 10:1(v/v 에탄올:아세트산)이다.
[0086] 본 방법의 일부 구체예에서, 단계(vii)의 유지 온도는 적어도 약 30℃, 적어도 약 35℃, 적어도 약 40℃, 적어도 약 45℃, 적어도 약 50℃, 적어도 약 55℃, 적어도 약 60℃, 또는 적어도 약 65℃이다. 본 방법의 일부 구체예에서, 유지 온도는 대략 에탄올과 아세트산의 용매 혼합물의 환류 온도, 또는 약 80℃ 미만, 약 75℃ 미만, 약 70℃ 미만, 약 65℃ 미만, 또는 약 60℃ 미만이다. 본 방법의 일부 구체예에서, 유지 온도는 대략 용매 혼합물의 환류 온도이다.
[0087] 본 방법의 일부 구체예에서, 혼합물은 유지 온도에서 적어도 약 10분, 적어도 약 20분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 적어도 약 120분, 적어도 약 150분, 적어도 약 240분, 또는 적어도 약 3시간의 기간 동안 유지된다. 본 방법의 일부 구체예에서, 기간은 약 5시간 이하, 약 4시간 이하, 약 3시간 이하, 약 2시간 이하, 약 1시간 이하, 또는 약 30분 이하이다. 본 방법의 일부 구체예에서, 기간은 약 1시간이다.
[0088] 단계(viii)에 대해 기재된 냉각은 일반적으로 적어도 약 10분, 적어도 약 20분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 1시간, 또는 적어도 약 2시간의 기간에 걸쳐 수행된다. 단계 viii의 최종 온도는 약 35℃ 미만, 약 30℃ 미만, 약 25℃ 미만, 약 20℃ 미만, 약 15℃ 미만, 약 10℃ 미만, 또는 약 5℃ 미만이다. 본 방법의 일부 구체예에서, 단계(viii)의 최종 온도는 대략 주위 온도이다. 일부 구체예에서, 단계(viii)는 혼합물을 교반하는 것을 추가로 포함한다.
[0089] 단계(ix)의 여과는 저급 알킬 알코올로 세척하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 여과된 고체는 에탄올로 세척된다. 단계(x)의 건조 단계는 흡인 건조, 감압 건조, 승온 건조 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 방법의 구체예에서, 단계(x)의 건조 공정은 흡인 건조에 이어서 적어도 35℃의 온도에서 감압 하에 건조시키는 것을 포함한다. 본 방법의 구체예에서, 감압은 600 mmHg 미만, 500 mmHg 미만, 400 mmHg 미만, 300 mmHg 미만, 또는 200 mmHg 미만이다. 본 방법의 일부 구체예에서, 단계(x)의 건조 온도는 적어도 약 40℃, 적어도 약 45℃, 또는 적어도 약 50℃이다. 상기 기재된 바와 같이, 사용된 건조 온도는 화합물 1 의 융점 미만이고, 화합물 1 의 분해 온도 미만일 것이다. 본 방법의 일부 구체예에서, 건조 온도는 약 120℃ 미만, 약 110℃ 미만, 약 100℃ 미만, 약 90℃ 미만, 약 80℃ 미만, 약 70℃ 미만, 또는 약 65℃ 미만이다. 본 방법의 일부 구체예에서, 단계(x)의 건조 온도는 약 45℃이다. 본 방법의 일부 구체예에서, 단계(vi)-(x)는 1, 2, 또는 3회 반복된다. 본 방법의 일부 구체예에서, 단계(vi)-(x)는 1회 반복된다.
결정질 형태
[0090] 본 발명의 양태는 1-벤질-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 아세테이트의 다른 다형체 형태를 실질적으로 함유하지 않는, 1-벤질-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 아세테이트의 결정질 형태이다. 본 발명의 구체예는 10 중량% 미만의 임의의 다른 다형체 형태를 갖는 형태이다. 본 발명의 구체예는 5 중량% 미만의 임의의 다른 다형체 형태를 갖는 형태이다. 본 발명의 구체예는 1 중량% 미만의 임의의 다른 다형체 형태를 갖는 형태이다.
A. 형태 I:
[0091] (A) 상기 방법 단계 3의 니켈 고갈된 생성물은 (i) 화합물을 제1 용매와 접촉시키고, (ii) 혼합물을 제1 승온으로 상승시키고, (iii) 제2 용매를 첨가하고, (iv) 생성된 혼합물을 결정화 온도로 냉각시키고, (v) 혼합물을 교반하고, (vi) 고체를 여과하고, (vii) 고체를 건조시켜 순수한 무수 결정질 형태 I로서 화합물 1 을 제공함으로써 추가로 정제된다.
[0092] 일부 구체예에서, 단계(i)의 제1 용매는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 또는 2-프로판올, 또는 이들의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 저급 알킬 알코올은 메탄올이다.
[0093] 일부 구체예에서, 단계 (ii)의 제1 승온은 적어도 약 30℃, 적어도 약 35℃, 적어도 약 40℃, 적어도 약 45℃, 적어도 약 50℃, 적어도 약 55℃, 적어도 약 60℃, 또는 적어도 약 65℃이다. 승온은 제1 용매의 환류 온도 이하, 또는 약 80℃ 이하, 약 75℃ 이하, 약 70℃ 이하, 약 60℃ 이하, 약 55℃ 이하, 약 50℃ 이하, 약 45℃ 이하, 약 40℃ 이하, 또는 약 35℃ 이하일 것이다. 일부 구체예에서, 승온은 약 55℃이다. 일부 구체예에서, 단계 ii는 화합물 1 이 완전히 용해되고 투명한 용액이 형성될 때까지 혼합물을 승온에서 또는 그 근처에서 유지하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 단계 ii는 용액을 제2 승온으로 서서히 냉각시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 제2 승온은 제1 승온보다 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 또는 약 20℃ 낮다. 제2 승온은 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 또는 약 20℃, 20℃ 초과이다. 일부 구체예에서, 단계(ii)는 또한 용액을 여과하는 것을 포함한다.
[0094] 일부 구체예에서, 단계(iii)의 제2 용매는 MTBE 또는 THF이다. 일부 구체예에서, 제2 용매는 MTBE이다. 일부 구체예에서, 제1 용매 및 제2 용매는 무수성이다. 일부 구체예에서, 제2 용매는 적어도 약 20분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 75분, 적어도 약 90분, 적어도 약 105분, 적어도 약 120분, 적어도 약 150분, 적어도 약 180분, 또는 적어도 약 240분의 연장된 기간에 걸쳐 천천히 첨가된다. 연장된 기간은 약 24시간 미만, 약 18시간 미만, 약 12시간 미만, 약 8시간 미만, 약 6시간 미만, 약 5시간 미만, 약 4시간 미만, 약 3시간 미만, 약 2시간 미만, 또는 약 1시간 미만이다. 일부 구체예에서, 연장된 기간은 약 2시간이다. 제1 용매 대 제2 용매의 비는 약 1:20 내지 약 20:1(v/v)에서 달라질 수 있다. 일부 구체예에서, MeOH 대 MTBE의 비는 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2.7:1, 약 2.5:1, 약 2.3:1, 약 2:1, 약 1.5:1, 약 1.3:1, 약 1.2:1, 약 1:1, 약 1:1.5, 약 1:2, 약 1:3, 또는 약 1:4이다.
[0095] 일부 구체예에서, 단계(iii)는 시드 결정을 첨가하는 것을 추가로 포함한다.
[0096] 단계(iv)의 결정화 온도는 약 35℃ 이하, 약 30℃ 미만, 약 25℃ 미만, 약 20℃ 미만, 약 15℃ 미만, 약 10℃ 미만, 또는 약 5℃ 미만이다. 일부 구체예에서, 결정화 온도는 약 25℃이다. 당업자는 냉각이 일반적으로 연장된 기간에 걸쳐 일어날 것임을 인지할 것이다. 일부 구체예에서, 단계 iv의 냉각 시간은 적어도 약 20분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 75분, 적어도 90분, 적어도 약 105분, 적어도 약 120분, 적어도 약 150분, 또는 적어도 약 180분이다. 일부 구체예에서, 냉각 시간은 약 45분 내지 약 90분이다.
[0097] 본 발명의 일부 구체예에서, 단계(v)는 연장된 기간에 걸쳐 추가량의 제2 용매를 첨가하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 단계(v)의 연장된 기간은 적어도 약 20분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 75분, 적어도 약 90분, 적어도 약 105분, 적어도 약 120분, 또는 적어도 약 150분이다. 다른 구체예에서, 연장된 기간은 약 24시간 미만, 약 18시간 미만, 약 12시간 미만, 약 8시간 미만, 약 6시간 미만, 약 5시간 미만, 약 4시간 미만, 약 3시간 미만, 약 2시간 미만, 또는 약 1시간 미만이다.
[0098] 단계(vi)의 여과 단계는 추가량의 제2 용매로 고체를 세척하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 단계(vii)의 건조 단계는 흡인 건조, 감압 건조, 승온 건조 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 단계(x)의 건조 공정은 흡인 건조에 이어서 적어도 35℃의 온도에서 감압 하에 건조시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 감압은 600 mmHg 미만, 500 mmHg 미만, 400 mmHg 미만, 300 mmHg 미만, 또는 200 mmHg 미만이다. 일부 구체예에서, 단계 vii의 건조 온도는 적어도 약 40℃, 적어도 약 45℃, 또는 적어도 약 50℃이다. 상기 기재된 바와 같이, 건조 온도는 화합물 1 의 융점 미만이고, 화합물 1 의 분해 온도 미만이다. 일부 구체예에서, 건조 온도는 약 120℃ 미만, 약 110℃ 미만, 약 100℃ 미만, 약 90℃ 미만, 약 80℃ 미만, 약 70℃ 미만, 또는 약 65℃ 미만이다. 일부 구체예에서, 단계 vii의 건조 온도는 약 45℃이다.
[0099] 본 발명의 양태는 무수이고 약 253℃의 융점 및 25℃에서 약 8.3 mg/mL의 수용해도를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 1 의 결정질 형태("형태 I")이다. 본 발명의 구체예는 10.0, 18.1, 18.6, 20.1 및 23.9도, ±0.5, ±0.2 또는 ±0.1도, 2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 1 의 결정질 형태이며, 여기서 상기 XRPD 패턴은 Cu Kα 방사선을 사용하여 형성된다. 본 발명의 구체예는 XRPD 패턴이 20.5도, ±0.5, ±0.2, 또는 ±0.1도, 2θ에서 피크를 추가로 포함하는 화합물 1 의 결정질 형태이다. 본 발명의 구체예는 도 1의 패턴과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는 화합물 1 의 결정질 형태이다.
[0100] 본 발명의 양태는 화합물 1 의 고체 형태를 메탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란, 무수 아세톤, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 3-메틸-1-부탄올, 및 니트로메탄, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매와 형태 I을 생성하기에 충분한 시간 동안 접촉시킴으로써 형태 I을 제조하는 방법이다. 본 발명의 구체예는 용매가 메탄올인 방법이다.
B. 형태 II:
[0101] 임의의 고체 형태의 화합물 1 은 하기 공정으로 형태 II로 변환된다. 화합물 1 을 (i) 유기 용매 및 물 혼합물과 접촉시키고, (ii) 제1 기간 동안 가열 및 유지하고, (iii) 제2 용매를 첨가하고, (iv) 혼합물을 제2 기간 동안 냉각 및 유지하고, (v) 생성된 고체를 분리하여 화합물 1 을 순수한 결정질 형태 II로 제공한다. 일부 구체예에서, 단계(i)의 유기 용매는 메탄올, 이소프로판올, THF 또는 아세톤이다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 메탄올이다. 일부 구체예에서, 유기 용매 및 물 혼합물은 적어도 약 1%의 물, 적어도 약 2%의 물, 적어도 약 3%의 물, 적어도 약 4%의 물, 또는 적어도 약 5%의 물을 포함한다. 일부 구체예에서, 유기 용매 및 물 혼합물은 적어도 약 10%의 물, 적어도 약 15%의 물, 적어도 약 20%의 물, 적어도 약 25%의 물, 적어도 약 30%의 물, 적어도 약 35%의 물, 적어도 약 40%의 물, 적어도 약 45%의 물, 또는 적어도 약 50%의 물을 포함한다. 일부 구체예에서, 유기 용매 및 물 혼합물은 약 45% 이하의 물, 약 40% 이하의 물, 약 35% 이하의 물, 약 30% 이하의 물, 약 25% 이하의 물, 약 20% 이하의 물, 약 15% 이하의 물, 또는 약 10% 이하의 물을 포함한다.
[0102] 단계(ii)의 승온은 적어도 약 30℃, 적어도 약 35℃, 적어도 약 40℃, 적어도 약 45℃, 적어도 약 50℃, 적어도 약 55℃, 적어도 약 60℃, 또는 적어도 약 65℃이다. 승온은 용매 혼합물의 환류 온도 이하, 또는 약 80℃ 이하, 약 75℃ 이하, 약 70℃ 이하, 약 60℃ 이하, 약 55℃ 이하, 약 50℃ 이하, 약 45℃ 이하, 약 40℃ 이하, 또는 약 35℃ 이하일 것이다. 일부 구체예에서, 승온은 약 55℃이다. 일부 구체예에서, 단계(ii)는 화합물 1 이 완전히 용해되고 투명한 용액이 형성될 때까지 승온에서 또는 그 근처에서 혼합물을 유지하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 단계(ii)는 또한 용액을 여과하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 승온은 약 55℃이다. 일부 구체예에서, 단계(ii)는 화합물 1 이 완전히 용해되고 투명한 용액이 형성될 때까지 승온에서 또는 그 근처에서 혼합물을 유지하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 이 기간은 약 1분, 약 2분, 약 5분, 약 10분, 약 20분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 또는 약 120분일 수 있다. 일부 구체예에서, 이 기간은 약 180분 미만, 약 120분 미만, 약 60분 미만, 약 45분 미만, 또는 약 30분 미만일 것이다.
[0103] 단계(iii)의 두 번째 용매는 MTBE 또는 THF이다. 일부 구체예에서, 제2 용매는 MTBE이다. 단계(iii)은 선택적으로 제2 용매 첨가 전 또는 후에 형태 II의 시드 결정을 첨가하는 것을 포함할 수 있다.
[0104] 단계(iv)의 결정화 온도는 약 35℃ 이하, 약 30℃ 미만, 약 25℃ 미만, 약 20℃ 미만, 약 15℃ 미만, 약 10℃ 미만, 또는 약 5℃ 미만이다. 일부 구체예에서, 결정화 온도는 약 25℃이다.
[0105] 단계(iv)의 냉각은 일반적으로 연장된 기간에 걸쳐 일어난다. 일부 구체예에서, 단계(iv)의 냉각 시간은 적어도 약 20분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 75분, 적어도 약 90분, 적어도 약 105분, 적어도 약 120분, 적어도 약 150분, 또는 적어도 약 180분이다. 일부 구체예에서, 냉각 시간은 약 45분 내지 약 90분이다. 일부 구체예에서, 단계(iv)의 결정화/유지 시간 기간은 적어도 약 20분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 75분, 적어도 약 90분, 적어도 약 105분, 적어도 약 120분, 또는 적어도 약 150분이다. 일부 구체예에서, 기간은 약 24시간 미만, 약 18시간 미만, 약 12시간 미만, 약 8시간 미만, 약 6시간 미만, 약 5시간 미만, 약 4시간 미만, 약 3시간 미만, 약 2시간 미만, 또는 약 1시간 미만이다.
[0106] 단계(v)의 분리 단계는 형태 I 공정의 단계(vi) 및 (vii)와 실질적으로 유사하다.
[0107] 본 발명의 양태는 수화되고, 약 253℃의 융점 및 약 25℃에서 약 5.5 mg/mL의 수용해도를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 1 의 결정질 형태("형태 II")이다. 본 발명의 구체예는 4.2, 5.6, 8.4, 17.8 및 19.8도, ±0.5, ±0.2, 또는 ±0.1도, 2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 1 의 결정질 형태이며, 여기서 상기 XRPD 패턴은 Cu Kα 방사선을 사용하여 형성된다. 본 발명의 구체예는 XRPD 패턴이 12.7도, ±0.5, ±0.2, 또는 ±0.1도, 2θ에서 피크를 추가로 포함하는 화합물 1 의 결정질 형태이다. 본 발명의 구체예는 도 2의 패턴과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는 화합물 1 의 결정질 형태이다.
[0108] 본 발명의 양태는 화합물 1 의 고체 형태를 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 아세톤, 및 에틸 아세테이트, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매와 물의 혼합물과 형태 II를 생성하기에 충분한 기간 동안 접촉시키는 것을 포함하는, 형태 II을 제조하는 방법이다. 일 구체예에서, 용매는 에틸 아세테이트이다. 다른 구체예에서, 용매는 메탄올이다. 또 다른 구체예에서, 방법은 MIBK를 용매에 첨가하는 것을 추가로 포함한다.
C. 형태 III:
[0109] (A) 임의의 고체 형태의 화합물 1 은 다음 과정에서 형태 III으로 변환된다. 화합물 1 을 (i) 유기 용매와 접촉시키고, (ii) 제1 기간 동안 가열 및 유지하고, (iii) 제2 용매를 첨가하고, (iv) 혼합물을 냉각 및 제2 기간 동안 유지하여 결정화하고, (v) 생성된 고체를 분리하여 화합물 1 을 순수한 결정질 형태 III으로 제공한다.
[0110] 일부 구체예에서, 단계(i)의 유기 용매는 MeOH이다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 약 10% 미만의 물을 함유한다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 약 10% 이하의 물, 약 8% 이하, 약 5% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하, 또는 약 0.1% 이하의 물을 포함한다.
[0111] 단계(ii)의 승온은 적어도 약 30℃, 적어도 약 35℃, 적어도 약 40℃, 적어도 약 45℃, 적어도 약 50℃, 적어도 약 55℃, 적어도 약 60℃, 또는 적어도 약 65℃이다. 승온은 용매 혼합물의 환류 온도 이하, 또는 약 80℃ 이하, 약 75℃ 이하, 약 70℃ 이하, 약 60℃ 이하, 약 55℃ 이하, 약 50℃ 이하, 약 45℃ 이하, 약 40℃ 이하, 또는 약 35℃ 이하일 것이다. 일부 구체예에서, 승온은 약 55℃이다. 일부 구체예에서, 단계(ii)는 화합물 1 이 완전히 용해되고 투명한 용액이 형성될 때까지 승온에서 또는 그 근처에서 혼합물을 유지하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 단계(ii)는 또한 용액을 여과하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 승온은 약 55℃이다. 일부 구체예에서, 단계(ii)는 화합물 1 이 완전히 용해되고 투명한 용액이 형성될 때까지 승온에서 또는 그 근처에서 혼합물을 유지하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 이 기간은 약 1분, 약 2분, 약 5분, 약 10분, 약 20분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 또는 약 120분일 수 있다. 일부 구체예에서, 이 기간은 약 180분 미만, 약 120분 미만, 약 60분 미만, 약 45분 미만, 또는 약 30분 미만일 것이다.
[0112] 일부 구체예에서, 단계(iii)의 제2 용매는 아세토니트릴(CH3CN)이다. 아세토니트릴 대 MeOH 용액의 비는 적어도 약 1:1, 적어도 약 1:2, 적어도 약 1:3, 적어도 약 1:4, 적어도 약 1:5, 적어도 약 1:7, 적어도 약 1:10, 적어도 약 1:20, 적어도 약 1:30, 적어도 약 1:40, 또는 적어도 약 1:50이다. 단계(iii)은 임의로 제2 용매 첨가 전 또는 후에 형태 III의 시드 결정을 첨가하는 것을 포함할 수 있다.
[0113] 단계(iv)의 결정화 온도는 약 35℃ 이하, 약 30℃ 미만, 약 25℃ 미만, 약 20℃ 미만, 약 15℃ 미만, 약 10℃ 미만, 또는 약 5℃ 미만이다. 일부 구체예에서, 결정화 온도는 약 25℃이다. 냉각은 연장된 기간에 걸쳐 일어난다. 일부 구체예에서, 단계(iv)의 냉각 시간은 적어도 약 20분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 75분, 적어도 약 90분, 적어도 약 105분, 적어도 약 120분, 적어도 약 150분, 또는 적어도 약 180분이다. 일부 구체예에서, 냉각 시간은 약 45분 내지 약 90분이다. 일부 구체예에서, 단계 iv의 결정화/유지 시간 기간은 적어도 약 20분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 75분, 적어도 약 90분, 적어도 약 105분, 적어도 약 120분, 또는 적어도 약 150분이다. 일부 구체예에서, 기간은 약 24시간 미만, 약 18시간 미만, 약 12시간 미만, 약 8시간 미만, 약 6시간 미만, 약 5시간 미만, 약 4시간 미만, 약 3시간 미만, 약 2시간 미만, 또는 약 1시간 미만이다.
[0114] 단계(v)의 분리 단계는 형태 I 공정의 단계(vi) 및 (vii)와 실질적으로 유사하다.
[0115] (B) 형태 III은 또한 대안적인 공정에 의해 생성될 수 있다. 화합물 1 을 (i) 유기 용매와 접촉시키고, (ii) 제1 기간 동안 가열 및 유지하고, (iii) 용매를 감압 하에 신속하게 제거하고, (iv) 생성된 고체를 분리하여 순수한 결정질 형태 III으로서 화합물 1 을 제공한다. 일부 구체예에서, 단계(i)의 유기 용매는 MeOH, 또는 MeOH와 DCM의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 MeOH이다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 MeOH 및 DCM의 혼합물이다. 일부 구체예에서, MeOH 대 DCM의 비는 약 1:1이다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 약 10% 미만의 물을 함유한다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 약 10% 이하의 물, 약 8% 이하, 약 5% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하, 또는 약 0.1% 이하의 물을 포함한다.
[0116] 단계(ii)의 승온은 적어도 약 30℃, 적어도 약 35℃, 적어도 약 40℃, 적어도 약 45℃, 적어도 약 50℃, 적어도 약 55℃, 적어도 약 60℃, 또는 적어도 약 65℃이다. 승온은 용매 혼합물의 환류 온도 이하, 또는 약 80℃ 이하, 약 75℃ 이하, 약 70℃ 이하, 약 60℃ 이하, 약 55℃ 이하, 약 50℃ 이하, 약 45℃ 이하, 약 40℃ 이하, 또는 약 35℃ 이하일 것이다. 일부 구체예에서, 승온은 약 55℃이다. 일부 구체예에서, 단계 ii는 화합물 1 이 완전히 용해되고 투명한 용액이 형성될 때까지 승온에서 또는 그 근처에서 혼합물을 유지하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 단계(ii)는 또한 용액을 여과하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 승온은 약 55℃이다. 일부 구체예에서, 이 기간은 약 1분, 약 2분, 약 5분, 약 10분, 약 20분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 또는 약 120분일 수 있다. 일부 구체예에서, 이 기간은 약 180분 미만, 약 120분 미만, 약 60분 미만, 약 45분 미만, 또는 약 30분 미만일 것이다.
[0117] 단계(iii)의 용매 제거는 감압 하에서 신속하게 수행된다. 압력은 약 700 mmHg 미만, 약 600 mmHg 미만, 약 500 mmHg 미만, 약 400 mmHg 미만, 약 350 mmHg 미만, 약 300 mmHg 미만, 약 250 mmHg 미만, 약 200 mmHg 미만, 약 150 mmHg 미만, 약 100 mmHg 미만, 또는 약 50 mmHg 미만일 수 있다. 신속한 용매 제거는 약 30분 미만, 약 20분 미만, 약 15분 미만, 약 10분 미만, 약 9분 미만, 약 8분 미만, 약 7분 미만, 약 6분 미만, 약 5분 미만, 약 4분 미만, 약 3분 미만, 약 2분 미만, 약 1분 미만으로 수행된다.
[0118] 단계(iv)의 분리 단계는 형태 I 공정의 단계(vi) 및 (vii)와 실질적으로 유사하다.
[0119] 본 발명의 양태는 무수물이 아니고, 약 249℃의 융점 및 25℃에서 약 7.2 mg/mL의 수용해도를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 1 의 결정질 형태("형태 III")이다. 본 발명의 구체예는 7.7, 10.7, 20.1, 23.7, 및 24.3도, ±0.5, ±0.2, 또는 ±0.1도, 2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 1 의 결정질 형태이며, 여기서 상기 XRPD 패턴은 Cu Kα 방사선을 사용하여 형성된다. 본 발명의 구체예는 XRPD 패턴이 18.5 및 26.5도, ±0.5, ±0.2, 또는 ±0.1도, 2θ에서 피크를 추가로 포함하는 화합물 1의 결정질 형태이다. 본 발명의 구체예는 도 3의 패턴과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는 화합물 1 의 결정질 형태이다.
[0120] 본 발명의 양태는 화합물 1 의 임의의 고체 형태를 아세토니트릴을 포함하는 용매와 형태 III을 생성하기에 충분한 기간 동안 접촉시켜 형태 III을 제조하는 방법이다. 본 발명의 구체예는 용매가 약 10% 미만의 물을 포함하는 방법이다. 본 발명의 구체예는 용매가 약 5% 미만의 물을 포함하는 방법이다. 본 발명의 구체예는 용매가 약 1% 미만의 물을 포함하는 방법이다.
D. 형태 IV:
[0121] (A) 임의의 고체 형태의 화합물 1 은 하기 공정으로 형태 IV로 변환된다. 화합물 1을 (i) 유기 용매와 접촉시키고, (ii) 제1 기간 동안 가열 및 유지하고, (iii) 제2 용매를 첨가하고, (iv) 혼합물을 냉각 및 제2 기간 동안 유지하여 결정화하고, (v) 생성된 고체를 분리하여 화합물 1 을 순수한 결정질 형태 IV로 제공한다.
[0122] 일부 구체예에서, 단계(i)의 유기 용매는 MeOH이다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 약 5% 미만의 물, 약 2% 이하, 약 1% 이하, 또는 약 0.1% 이하의 물을 함유한다.
[0123] 단계(ii)의 승온은 적어도 약 30℃, 적어도 약 35℃, 적어도 약 40℃, 적어도 약 45℃, 적어도 약 50℃, 적어도 약 55℃, 적어도 약 60℃, 또는 적어도 약 65℃이다. 승온은 용매 혼합물의 환류 온도 이하, 또는 약 80℃ 이하, 약 75℃ 이하, 약 70℃ 이하, 약 60℃ 이하, 약 55℃ 이하, 약 50℃ 이하, 약 45℃ 이하, 약 40℃ 이하, 또는 약 35℃ 이하일 것이다. 일부 구체예에서, 승온은 약 55℃이다. 일부 구체예에서, 단계(ii)는 화합물 1 이 완전히 용해되고 투명한 용액이 형성될 때까지 승온에서 또는 그 근처에서 혼합물을 유지하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 단계(ii)는 또한 용액을 여과하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 승온은 약 55℃이다. 일부 구체예에서, 단계(ii)는 화합물 1 이 완전히 용해되고 투명한 용액이 형성될 때까지 승온에서 또는 그 근처에서 혼합물을 유지하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 이 기간은 약 1분, 약 2분, 약 5분, 약 10분, 약 20분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 또는 약 120분일 수 있다. 일부 구체예에서, 이 기간은 약 180분 미만, 약 120분 미만, 약 60분 미만, 약 45분 미만, 또는 약 30분 미만일 것이다.
[0124] 단계(iii)의 제2 용매는 에틸 아세테이트(EtOAc), 이소프로필 아세테이트, MEK 또는 MIBK이다. 일부 구체예에서, 제2 용매는 에틸 아세테이트(EtOAc), 이소프로필 아세테이트, MEK 또는 MIBK이다. 일부 구체예에서, 제2 용매는 EtOAc이다. 일부 구체예에서, 제2 용매는 MEK이다. 일부 구체예에서, 제2 용매는 MIBK이다.
[0125] 제2 용매 대 MeOH 용액(단계(i)의)의 비는 적어도 0.1:1, 적어도 약 0.2:1, 적어도 약 0.3:1, 적어도 약 0.4:1, 적어도 약 0.5:1, 적어도 약 1:1, 적어도 약 1:2, 적어도 약 1:3, 적어도 약 1:4, 적어도 약 1:5, 적어도 약 1:7, 적어도 약 1:8, 적어도 약 1:9, 적어도 약 1:10, 적어도 약 1:20, 적어도 약 1:30, 적어도 약 1:40, 또는 적어도 약 1:50이다.
[0126] 단계(iii)는 임의로 제2 용매 첨가 전 또는 후에 형태 IV의 시드 결정을 첨가하는 것을 포함할 수 있다.
[0127] 단계(iv)의 결정화 온도는 약 35℃ 이하, 약 30℃ 미만, 약 25℃ 미만, 약 20℃ 미만, 약 15℃ 미만, 약 10℃ 미만, 또는 5℃ 미만이다. 일부 구체예에서, 결정화 온도는 약 25℃이다. 냉각은 연장된 기간에 걸쳐 일어난다. 일부 구체예에서, 단계(iv)의 냉각 시간은 적어도 약 20분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 75분, 적어도 약 90분, 적어도 약 105분, 적어도 약 120분, 적어도 약 150분, 또는 적어도 약 180분이다. 일부 구체예에서, 냉각 시간은 약 45분 내지 약 90분이다. 일부 구체예에서, 단계(iv)의 결정화/유지 시간 기간은 적어도 약 20분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 75분, 적어도 약 90분, 적어도 약 105분, 적어도 약 120분, 또는 적어도 약 150분이다. 기간은 약 72시간 미만, 약 48시간 미만, 약 24시간 미만, 약 18시간 미만, 약 12시간 미만, 약 8시간 미만, 약 6시간 미만, 약 5시간 미만, 약 4시간 미만, 약 3시간 미만, 약 2시간 미만, 또는 약 1시간 미만이다.
[0128] 단계(v)의 분리 단계는 형태 I 공정의 단계(vi) 및 (vii)와 실질적으로 유사하다.
[0129] 본 발명의 양태는 약 251℃의 융점을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 1 의 결정질 형태("형태 IV")이다. 본 발명의 구체예는 18.5, 19.6 및 23.7도, ±0.5, ±0.2, 또는 ±0.1도, 2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 1 의 결정질 형태이며, 여기서 상기 XRPD 패턴은 Cu Kα 방사선을 사용하여 형성된다. 본 발명의 구체예는 XRPD 패턴이 24.6도, ±0.5, ±0.2, 또는 ±0.1도, 2θ에서 피크를 추가로 포함하는 화합물 1 의 결정질 형태이다. 본 발명의 구체예는 도 4의 패턴과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는 화합물 1 의 결정질 형태이다.
E. 형태 V - 비정질:
[0130] 임의의 고체 형태의 화합물 1 은 하기 공정으로 형태 V로 변환된다. 화합물 1 을 (i) 수성 용매와 접촉시키고, (ii) 제1 기간 동안 가열 및 유지하고, (iii) 용액을 냉동 및 동결건조시키고, (iv) 생성된 고체를 분리하여 화합물 1 을 순수한 비정질 형태 V로 제공한다.
[0131] 일부 구체예에서, 단계(i)의 수성 용매는 물, 탈이온수, 또는 주사용수이다. 본 발명의 구체예에서, 수성 용매는 주사용수이다. 본 발명의 구체예에서, 수성 용매는 탈이온수이다.
[0132] 단계(ii)의 승온은 적어도 약 30℃, 적어도 약 35℃, 적어도 약 40℃, 적어도 약 45℃, 적어도 약 50℃, 적어도 약 55℃, 적어도 약 60℃, 또는 적어도 약 65℃이다. 승온은 용매 혼합물의 환류 온도 이하, 또는 약 80℃ 이하, 약 75℃ 이하, 약 70℃ 이하, 약 60℃ 이하, 약 55℃ 이하, 약 50℃ 이하, 약 45℃ 이하, 약 40℃ 이하, 또는 약 35℃ 이하일 것이다. 본 발명의 구체예에서, 승온은 약 45℃이다. 일부 구체예에서, 단계(ii)는 화합물 1 이 완전히 용해되고 투명한 용액이 형성될 때까지 승온에서 또는 그 근처에서 혼합물을 유지하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 단계(ii)는 또한 용액을 여과하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 승온은 약 55℃이다. 일부 구체예에서, 단계(ii)는 화합물 1 이 완전히 용해되고 투명한 용액이 형성될 때까지 승온에서 또는 그 근처에서 혼합물을 유지하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 이 기간은 약 1분, 약 2분, 약 5분, 약 10분, 약 20분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 또는 약 120분일 수 있다. 일부 구체예에서, 이 기간은 약 180분 미만, 약 120분 미만, 약 60분 미만, 약 45분 미만, 또는 약 30분 미만일 것이다.
[0133] 동결건조 단계(iii)는 연장된 기간에 걸쳐 일어난다. 일부 구체예에서, 단계(iii)의 동결건조 시간은 적어도 약 20분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 75분, 적어도 약 90분, 적어도 약 105분, 적어도 약 120분, 적어도 약 150분, 적어도 약 180분, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 5시간, 적어도 약 6시간, 적어도 약 7시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 9시간, 또는 적어도 약 10시간이다. 기간은 약 24시간 미만, 약 18시간 미만, 약 12시간 미만, 약 8시간 미만, 약 6시간 미만, 약 5시간 미만, 약 4시간 미만, 약 3시간 미만, 약 2시간 미만, 또는 약 1시간 미만이다.
[0134] 단계(iv)의 분리 단계는 일반적으로 동결건조 장치로부터 비정질 고체를 단순히 수집하는 것을 필요로 한다.
[0135] 본 발명의 양태는 약 240℃의 융점 및 25℃에서 약 7.1 mg/mL의 수용해도를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 1 의 비정질 형태("형태 V")이다. 본 발명의 구체예는 도 5의 패턴과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는 화합물 1 의 비정질 형태이다.
제형
[0136] 화합물 1 은 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화되고 투여된다. 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼 및 자가-에멀젼화물(US 2002-0012680에 기재된 바와 같은), 경질 또는 연질 캡슐, 시럽, 엘릭시르, 용액, 협측 패치, 경구 젤, 츄잉껌, 츄어블 정제, 발포성 분말 및 발포성 정제일 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 약학적 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 약학적으로 격조있고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제, 항산화제, 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제 제조에 적합한 무독성 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 셀룰로스, 이산화규소, 산화알루미늄, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 PVP, 셀룰로스, PEG, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하는 공지된 기술에 의해 장용 또는 달리 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 정제는 또한 US 4256108, US 4166452, 및 US 4265874에 기재된 기술에 의해 코팅되어 제어 방출을 위한 삼투 치료 정제를 형성할 수 있다.
[0137] 경구용 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 유동 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다. 또한, 에멀젼은 오일과 같은 비수혼화성 성분으로 제조될 수 있고, 모노-디글리세라이드, PEG 에스테르 등과 같은 계면활성제로 안정화될 수 있다.
[0138] 수성 현탁액은 수성 현탁액 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트와 같은 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
[0139] 유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브유, 참기름 또는 코코넛 오일에, 또는 광유, 예컨대 유동 파라핀에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기 기재된 것들과 같은 감미제 및 향미제가 맛이 좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
[0140] 물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에서 이미 언급된 것으로 예시된다. 추가 부형제, 예를 들어 감미료, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
[0141] 본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브유 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 유동 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 검, 예를 들어 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 자연 발생 포스파타이드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
[0142] 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 보존제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 경구 용액은 예를 들어 사이클로덱스트린, PEG 및 계면활성제와 조합하여 제조될 수 있다.
[0143] 약학적 조성물은 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한 무독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄 디올 중의 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 지방유(fixed oil)가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이를 위해, 합성 모노 또는 디글리세라이드를 포함한 부드러운 지방유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
[0144] 화합물 1 은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 추가로, 화합물은 용액 또는 연고에 의한 안구 전달을 통해 투여될 수 있다. 또한, 대상 화합물의 경피 전달은 이온삼투 패치 등에 의해 달성될 수 있다. 국소 사용을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 본원에 사용된 바와 같이, 국소 적용은 또한 구강 세척제 및 가글의 사용을 포함하는 것을 의미한다.
[0145] 화합물 1 은 의료 디바이스 내로의 침착을 위해 제형화될 수 있으며, 이는 임의의 다양한 통상적인 이식편, 스텐트(스텐트 이식편 포함), 카테터, 벌룬, 바스켓, 또는 신체 루멘 내에 배치되거나 영구적으로 이식될 수 있는 다른 디바이스를 포함할 수 있다. 특정 예로서, 중재 기술(interventional technique)에 의해 치료된 신체 부위에 본 발명의 화합물을 전달할 수 있는 디바이스 및 방법을 갖는 것이 바람직할 것이다.
[0146] 화합물 1 은 스텐트와 같은 의료 디바이스 내에 침착될 수 있고 신체의 일부를 치료하기 위해 치료 부위로 전달될 수 있다. 스텐트는 치료제(즉, 약물)의 전달 수단으로 사용되어 왔다. 혈관 내 스텐트는 일반적으로 관상 동맥 또는 말초 혈관에 영구적으로 이식된다. 스텐트 디자인은 US 4733655(Palmaz), US 4800882(Gianturco) 및 US 4886062(Wiktor)의 디자인을 포함한다. 이러한 디자인은 금속 및 폴리머 스텐트뿐만 아니라 자체 확장형 및 벌룬 확장형 스텐트를 포함한다. 스텐트는 또한 예를 들어, US 5102417(Palmaz) 및 WO 91/12779(Medtronic, Inc.) 및 WO 90/13332(Cedars-Sanai Medical Center), US 5419760(Narciso, Jr.) 및 US 5429634(Narciso, Jr.)에 개시된 바와 같이 혈관계와 접촉하는 부위에 약물을 전달하기 위해 사용될 수 있다.
[0147] 용어 "침착된"은 억제제가 당업계에 공지된 방법에 의해 디바이스에 코팅, 흡착, 배치 또는 달리 혼입되는 것을 의미한다. 예를 들어, 억제제는 폴리머 물질 내에 임베딩되고, 이로부터 방출될 수 있거나("매트릭스 유형"), 의료 디바이스를 코팅하거나 스팬(span)하는 폴리머 물질에 의해 둘러싸이고, 이를 통해 방출될 수 있다("저장소 유형"). 후자의 예에서, 억제제는 폴리머 물질 내에 갇히거나 당업계에 공지된 이러한 물질을 생성하기 위한 하나 이상의 기술을 사용하여 폴리머 물질에 커플링될 수 있다. 다른 제형에서, 억제제는 시간 경과에 따른 방출 및 분리 가능한 결합을 통해 코팅이 필요 없이 의료 디바이스의 표면에 연결될 수 있거나, 활성 기계적 또는 화학적 공정에 의해 제거될 수 있거나, 이식 부위에 억제제를 제공하는 영구적으로 고정된 형태이다.
[0148] 폴리머는 요망하는 방출 속도 또는 폴리머 안정성의 요망하는 정도에 따라 생체안정성 또는 생체흡수성 폴리머일 수 있다. 사용될 수 있는 생체흡수성 폴리머는, 비제한적으로, 폴리(L-락트산), 폴리카프로락톤, 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLLA/PGA), 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코발레레이트), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 폴리(글리콜산), 폴리(D-락트산), 폴리(L-락트산), 폴리(D,L-락트산), 폴리(D,L-락타이드)(PLA), 폴리(L-락타이드)(PLLA), 폴리(글리콜산-코-트리메틸렌카르보네이트)(PGA/PTMC), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리디옥사논(PDS), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르우레탄, 폴리(아미노산), 시아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(이미노카르보네이트), 코폴리(에테르-에스테르)(예를 들어, PEO/PLA), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠 및 피브린, 피브리노겐, 셀룰로스, 전분, 콜라겐 및 히알루론산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 하이드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 코폴리머, 및 당업계에 공지된 다른 적합한 생체흡수성 폴리머를 포함한다. 또한 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에스테르와 같이 만성 조직 반응이 상대적으로 낮은 생체안정성 폴리머를 사용할 수 있으며, 의료 디바이스에 용해되고 경화되거나 중합될 수 있다면, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 코폴리머; 아크릴 폴리머 및 코폴리머, 비닐 할라이드 폴리머 및 코폴리머, 예컨대 폴리비닐 클로라이드; 폴리비닐-피롤리돈; 폴리비닐 에테르, 예컨대 폴리비닐 메틸 에테르; 폴리비닐리덴 할라이드, 예컨대 폴리비닐리덴 플루오라이드, 및 폴리비닐리덴 클로라이드; 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤; 폴리비닐 방향족, 예컨대 폴리스트렌; 폴리비닐 에스테르, 예컨대 폴리비닐 아세테이트; 비닐 모노머의 서로 및 올레핀과의 코폴리머, 예컨대 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 아크릴로니트릴-스티렌 코폴리머, ABS 수지, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머; 피란 코폴리머; 폴리하이드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀; 폴리하이드록시에틸-아스파타미드-페놀; 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리라이신; 폴리아미드, 예컨대 나일론 66 및 폴리카프로락탐; 알키드 수지, 폴리카르보네이트; 폴리옥시메틸렌; 폴리이미드; 폴리에테르; 에폭시 수지, 폴리우레탄; 레이온; 레이온-트리아세테이트; 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 부티레이트; 셀룰로스 아세테이트 부티레이트; 셀로판; 셀룰로스 니트레이트; 셀룰로스 프로피오네이트; 셀룰로스 에테르; 및 카르복시메틸셀룰로스와 같은 다른 폴리머가 또한 사용될 수 있다.
[0149] 폴리머 및 반투과성 폴리머 매트릭스는 판막, 스텐트, 튜브, 보철물 등과 같은 성형품으로 형성될 수 있다. 전형적으로, 폴리머는 스핀 코팅, 침지 또는 분무에 의해 이식 가능한 디바이스의 표면에 적용된다. 당업계에 공지된 추가 방법이 또한 이를 위해 이용될 수 있다. 분무 방법은 전통적인 방법 뿐만 아니라 잉크젯 유형의 디스펜서를 사용한 미세증착 기술을 포함한다. 추가로, 폴리머는 디바이스의 특정 부분에만 폴리머를 배치하기 위해 포토 패터닝 또는 3D 프린팅을 사용하여 이식 가능한 디바이스에 증착될 수 있다. 디바이스의 이러한 코팅은 디바이스 주위에 균일한 층을 제공하여 디바이스 코팅을 통해 다양한 분석 물질의 향상된 확산을 허용한다.
[0150] 화합물 1 은 폴리머 코팅으로부터 의료 디바이스가 배치되는 환경으로 방출되도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 용리를 제어하기 위해 폴리머 담체 또는 층을 포함하는 여러 잘 알려진 기술 중 적어도 하나를 사용하여 연장된 시간 프레임(예를 들어, 몇 개월)에 걸쳐 제어된 방식으로 방출된다. 이들 기술 중 일부는 US 2004/0243225(이의 전체 개시내용은 그 전문이 포함됨)에서 이전에 설명되었다.
[0151] 더욱이, 예를 들어 그 전문이 본원에 포함되는 US 6770729에 기재된 바와 같이, 폴리머 조성물의 시약 및 반응 조건은 폴리머 코팅으로부터 억제제의 방출이 제어될 수 있도록 조작될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 폴리머 코팅의 확산 계수는 폴리머 코팅으로부터 억제제의 방출을 제어하도록 조절될 수 있다. 이 주제의 변형에서, 하나 이상의 폴리머 코팅의 확산 계수는 의료 디바이스가 폴리머 조성물 내의 하나 이상의 성분에 접근하기 위한 배치된 환경에 존재하는 분석 물질(예를 들어, 폴리머 일부의 분해 또는 가수분해를 촉진하는 분석 물질)의 능력을 조절하도록(그리고, 예를 들어, 이에 의해 폴리머 코팅으로부터 억제제의 방출을 조절하도록) 제어될 수 있다. 본 방법의 또 다른 구체예는 각각 복수의 확산 계수를 갖는 복수의 폴리머 코팅을 갖는 디바이스를 포함한다. 본 방법의 이러한 구체예에서, 폴리머 코팅으로부터 억제제의 방출은 복수의 폴리머 코팅에 의해 조절될 수 있다.
[0152] 폴리머 코팅으로부터 억제제의 방출은 하나 이상의 내인성 또는 외인성 화합물의 존재, 또는 대안적으로 폴리머 조성물의 pH와 같은 폴리머 조성물의 성질 중 하나 이상을 조절함으로써 제어될 수 있다. 예를 들어, 특정 폴리머 조성물은 폴리머 조성물의 pH 감소에 반응하여 억제제를 방출하도록 설계될 수 있다. 대안적으로, 특정 폴리머 조성물은 과산화수소의 존재에 반응하여 억제제를 방출하도록 설계될 수 있다.
[0153] 본 발명의 양태는 치료학적 유효량의 화합물 1 의 고체 형태, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 혈장 칼리크레인 의존성 질환 또는 병태의 치료를 위한 약학적 조성물로서, 화합물 1 의 고체 형태는 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV 또는 형태 V이고, 화합물 1 의 임의의 다른 다형체 형태 또는 비정질 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 본 발명의 구체예는 고체 형태가 형태 I인 약학적 조성물이다. 본 발명의 구체예는 고체 형태가 형태 II인 약학적 조성물이다. 본 발명의 구체예는 고체 형태가 형태 III인 약학적 조성물이다. 본 발명의 구체예는 고체 형태가 형태 IV인 약학적 조성물이다. 본 발명의 구체예는 고체 형태가 형태 V인 약학적 조성물이다.
[0154] 본 발명의 양태는 화합물 1 의 고체 형태에 화합물 1 의 임의의 다른 다형체 또는 비정질 형태를 실질적으로 함유하지 않는 혈장 칼리크레인 의존성 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 화합물 1 의 고체 형태의 용도이다. 본 발명의 다른 양태는 화합물 1 의 고체 형태에 화합물 1 의 임의의 다른 다형체 또는 비정질 형태를 실질적으로 함유하지 않는 혈장 칼리크레인 의존성 질환 또는 병태의 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 1 의 고체 형태의 용도이다.
투여
[0155] 본 발명의 약학적 조성물은 유사한 유용성을 제공하는 제제에 대해 허용되는 임의의 투여 방식에 의해 치료학적 유효량으로 투여된다. 투여되는 화합물 1 의 실제 양은 다수의 요인, 예컨대 치료할 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 그 밖의 요인에 따라 달라질 것이다.
[0156] 본 발명의 양태는 유효량의 본 발명의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 혈장 칼리크레인-의존성 질환 또는 병태를 치료하는 방법이다. 본 발명의 구체예는 혈장 칼리크레인-의존성 질환 또는 병태가 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, C1 억제제 결핍증을 동반한 유전성 혈관부종, 급성 간 손상, 염증, 아나필락시스, 화학물질에 의한 신장 손상, 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 고혈압, 고혈압의 혈관 합병증, 망막병증, 신장병, 뇌혈관 부종, 폐고혈압, 염증, 통증, 급성 심근경색, 심부정맥 혈전증, 섬유소 용해 치료로부터의 합병증, 협심증, 혈관부종, 패혈증, 관절염, 심폐우회술 합병증, 모세혈관 누출 증후군, 염증성 장질환, 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반부종, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 신경병증, 연령 관련 황반변성, 망막 정맥폐쇄, 뇌 부종, 허혈-재관류 손상, 암관련 혈관신생, 천식, 아나필락시스, 및 알츠하이머 병의 뇌혈관 합병증, 파킨슨 병, 다발성 경화증, 중추 신경계 감염 및 다형성 교모세포종으로부터 선택되는 방법이다.
실시예
[0157] 하기 실시예는 예시로서 제공되며 청구된 발명을 제한하려는 것이 아니다. 하기 실시예에서는 달리 명시되지 않는 한 500-600 mmHg에서 감압 하에 농축이 수행된다. 다음 약어가 사용된다: DCM = 디클로로메탄; MeOH = 메탄올; EtOH = 에탄올; AcOH = 아세트산; EtOAc 및 AcOEt = 에틸 아세테이트; T3P® = EtOAc 중 50% 1-프로판포스폰산 무수물; MTBE = 메틸 t-부틸 에테르; MEK = 메틸-에틸 케톤(2-부타논); MIBK = 메틸-이소부틸 케톤(4-메틸-2-펜타논).
[0158] 분말 X선 회절 패턴은 Cu Kα 방사선(45 kV, 40 mA), θ-θ 각도계, 집속 거울, 발산 슬릿(1/2"), 입사 및 발산 빔 둘 모두의 Soller 슬릿(4 mm), 전송 포일 샘플 스테이지(Kapton® 폴리이미드, 12.7 ㎛ 두께 필름) 및 PIXcel 검출기를 사용하여 PANalytical X'Pert PRO X선 회절계(Malvern Panalytical, Malvern, UK)에서 주변 조건(약 20℃)에서 수집되었다. 데이터 수집에 사용된 소프트웨어는 X'Pert Data Collector, 버전 2.2f이며, 데이터는 X'Pert Data Viewer, 버전 1.2d를 사용하여 제시되었다. 데이터 수집 범위는 0.202004°s-1의 연속 스캔 속도에서 2.994 - 35°2θ였다.
[0159] 시차 주사 열량계 데이터는 45 위치 샘플 홀더가 장착된 PerkinElmer Pyris 6000 DSC에서 수집되었다. 기기는 인증된 인듐을 사용하여 에너지 및 온도 보정을 위해 검증되었다. 하기 실시예에서, 미리 규정된 양의 샘플(0.5-3.0 mg)을 핀 홀이 있는 알루미늄 팬에 넣고, 30℃에서 350℃까지 20℃/min으로 가열하거나, 실험 지시에 따라 다르게 하였다. 20 mL/min의 건조 질소 퍼지를 샘플에 대해 유지하였다. 기기 제어, 데이터 수집 및 분석은 Pyris Software v11.1.1 개정 H로 수행되었다.
[0160] 열중량 분석 데이터는 20 위치 자동 샘플러가 장착된 PerkinElmer Pyris 1 TGA에서 수집되었다. 기기는 온도에 대해 인증된 Alumel 및 Perkalloy 및 인증된 분동을 사용하여 보정되었다. 하기 실시예에서 미리 규정된 양의 샘플(~5 mg)을 미리 무게를 잰 알루미늄 도가니에 로딩하고, 달리 명시되지 않는 한 주변 온도에서 400℃까지 20℃/분으로 가열하였다. 샘플에 대해 20 mL/min의 질소 퍼지를 유지하였다. 기기 제어, 데이터 수집 및 분석은 Pyris Software v11.1.1 개정 H로 수행되었다.
실시예 1: 화학식 IV의 화합물의 합성
[0161] 화학식 IV의 화합물은 상업적 공급원으로부터 구입하거나, 하기 기재된 방법, 또는 당업계에 공지된 다른 방법에 의해 제조된다.
Figure pct00006
화학식 IV
[0162] 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트(23.5 g, 1 당량) 및 아세톤(587 mL)을 20-25℃에서 N2 분위기 하의 둥근 바닥 플라스크에 충전하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 K2CO3(70.4 g, 3 당량)를 첨가하였다. 반응물을 0-5℃로 냉각하고, 벤질 브로마이드(28.66 g, 1.1 당량)를 0-5℃에서 15분에 걸쳐 매우 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20-25℃로 승온시킨 후, 50-60℃로 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 유지하였다. 반응이 완료된 후(HPLC로 모니터링), 반응 혼합물을 45-50℃에서 감압 하에 농축하고, 10% NaOH로 켄칭하고, DCM(117 mL)으로 추출하였다. 수성 층을 분리하고, DCM(117 mL)으로 역추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 45-50℃에서 감압 하에 농축하였다. 농축물에 석유 에테르 또는 n-헵탄(117 mL)을 첨가하고, 1시간 동안 교반한 후, 여과하고 40-45℃에서 12시간 동안 감압 하에 건조시켜 에틸 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실레이트(32.5 g)를 얻었다.
[0163] 3 L 둥근 바닥 플라스크에 에틸 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실레이트(30 g)와 메탄올(300 mL)을 충전하고, 생성된 용액을 24℃에서 10분 동안 교반하였다. 이후, KOH(14.6 g, 2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 65-70℃로 가열하고 4시간 동안 유지하였다. 반응이 완료된 후(HPLC로 측정), 반응 혼합물을 45-50℃에서 감압 하에 40-60 mL로 농축하였다. 생성된 잔류물을 물(300 mL)에 용해시키고 DCM(2 x 150 mL)으로 추출하였다. 수성 층을 분리하고 6 N HCl로 pH 2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고 물(30 mL)로 세척하고 45-50℃에서 12시간 동안 감압 하에 건조시켜 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실산(19.5 g)을 담갈색 고체(HPLC에 의해 순도 99.1%)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.36 (s, 2H), 7.26-7.37 (m, 5H), 7.83 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 12.33 (브로드 S, 1H).
실시예 2: 화학식 III의 화합물의 합성
[0164] 화학식 III의 화합물이 하기 기재된 바와 같이 제조된다:
Figure pct00007
화학식 III
[0165] DCM(285 mL) 및 4-아미노메틸-벤조니트릴 하이드로클로라이드(19.2 g, 1.2 당량)를 3 L 둥근 바닥 플라스크에 충전하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 트리에틸아민(39.4 g, 3 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 다음으로, 0-5℃에서 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실산(19 g, 1 당량)을 첨가하고, 20-25℃로 온도를 올렸다. 50% 에틸 아세테이트 중 1-프로판포스폰산 무수물(T3P®, Spectrochem, 72 mL, 1.28 당량)을 첨가하고, 20-25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 물(95 mL)을 첨가하고, 10-15분 동안 교반하고 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM(95 mL)으로 다시 추출하고, 유기 층을 합하고 물(95 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 약 40 mL로 농축시켰다. 이후, 아세톤(95 mL)을 첨가하고, 포트에 20-30 mL만 남을 때까지 혼합물을 공증류시켰다. 이후, 물(285 mL)을 첨가하고 20-25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤:물(1:3 v/v, 10 mL)로 세척한 후, 흡인 여과하고 45-50℃에서 12시간 동안 감압 하에 건조시켜 1-벤질-N-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(26.9 g, 94%)를 연갈색 고체(HPLC에 의해 98.51% 순도)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.49 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.77 (t, J = 5.9 Hz, 1H).
실시예 3: 화학식 II의 화합물의 합성
[0166] 화학식 II의 화합물이 하기 기재된 바와 같이 제조된다:
Figure pct00008
화학식 II
[0167] 에탄올(250 mL) 및 1-벤질-N-(4-시아노벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(25 g)를 20-25℃에서 질소 대기 하의 1 L 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(16.3 g, 3 당량) 및 트리에틸아민(24.64 g, 3 당량)을 20-25℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 이후, 혼합물을 60-65℃로 가열하고, 그 온도에서 7시간 동안 유지하였다. 반응이 완료된 후 45-50℃에서 감압 하에 약 30-50 mL로 농축하였다. 이후, 물(250 mL)을 첨가하고 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물(125 mL)로 세척하고 흡인 여과하여 건조시킨 후, 45-50℃에서 12시간 동안 감압 하에 추가로 건조시켜 1-벤질-N-(4-(N-하이드록시카르밤이미도일)벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(25.5 g, 92.3 수율)를 담황색 고체(HPLC에 의해 95.41% 순도)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.40 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.76 (브로드 s, 2H), 7.25-7.37 (m, 7H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.63 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 9.57 (브로드 s, 1H).
실시예 4: 화학식 I의 화합물의 합성
[0168] 화학식 I의 화합물이 하기 기재된 바와 같이 제조된다:
Figure pct00009
화학식 I
[0169] 아세트산(2100 g) 및 1-벤질-N-(4-(N-하이드록시카르밤이미도일)벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(200 g)를 수소화기에서 10-15분 동안 25℃에서 교반하였다.
[0170] 라니 니켈(40 g) 및 물(1 부피)을 플라스크에서 슬러리화한 후, 5분 동안 침강되도록 하였다. 물을 따라내고, 다른 부피의 물을 첨가하고, 슬러리화하고, 5분 동안 침강되도록 하고, 따라내었다. 아세트산(1 부피)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 슬러리화한 후, 5분 동안 침강되도록 하고, 따라내었다. 이후, 아세트산(1 부피)과 함께 라니 니켈을 수소화기에 충전하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 수소를 30분 동안 적용하였다(10 Kg 압력). 생성된 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 생성된 고체를 Celite® 상에서 30분 동안 흡인 여과하였다. 고체를 MeOH(784 g)로 세척하고, 1-2 부피로 농축하고, EtOAc(2 L)로 충전하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 흡입 여과하고, EtOAc(400 g)로 세척하고, 2시간 동안 흡입 건조시켰다. 생성물을 25℃에서 2시간 동안 감압(<300 mmHg) 하에 추가로 건조시킨 후, 45℃에서 12시간 동안 감압(<300 mmHg) 하에 건조시켜 1-벤질-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 아세테이트(220 g)를 미정제 생성물로서 얻었다.
실시예 5: 정제
[0171] 건조된 생성물(219 g)을 25℃로 냉각한 후, 둥근 바닥 플라스크에 물(2190 mL)을 충전하고 10분 동안 교반하여 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 55℃로 20분에 걸쳐 가열하고, 그 온도에서 1시간 동안 교반하고, 교반하면서 20분에 걸쳐 25℃로 냉각하고, 25℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물(220 mL)로 세척하고, 2시간 동안 흡인 건조시켰다. 생성물을 45℃에서 12시간 동안 감압(< 300 mmHg) 하에 다시 건조시킨 후, 25℃로 냉각시키고 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 이것에 무수 에탄올(1250 g) 및 아세트산(183 g)을 첨가하고, 혼합물을 30분에 걸쳐 환류 온도(75℃)로 가열하고 30분 동안 환류 온도를 유지하였다. 이후, 혼합물을 25℃로 30분에 걸쳐 천천히 냉각하고, 25℃에서 45분 동안 교반한 후, 여과하고 EtOH로 세척한 후, 25℃에서 2시간 동안 흡인 건조시켰다. 이후, 생성물을 45℃에서 10시간 동안 감압(< 300 mmHg) 하에 건조시켰다.
[0172] 건조된 생성물(143 g)을 25℃로 냉각하고, 무수 에탄올(1027 g) 및 아세트산(150 g)이 있는 둥근 바닥 플라스크에 충전하고 혼합물을 환류 온도(75℃)까지 가열하였다. 30분 동안, 환류에서 1시간 동안 유지하였다. 25℃로 45분에 걸쳐 천천히 냉각하고 25℃에서 45분 동안 교반한 후 여과하고 EtOH로 세척한 후 25℃에서 2시간 동안 흡인 건조시켰다. 이후, 생성물을 45℃에서 12시간 동안 감압(< 300 mmHg) 하에 건조시켜 30 ppm 미만의 니켈을 갖는, 정제된 1-벤질-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 아세테이트(126 g, 56% 수율, HPLC에 의해 99.6% 순도)를 얻었다.
실시예 6: 순수 결정질 형태 1
[0173] MeOH(450 mL) 중 미정제 1-벤질-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 아세테이트( 화합물 1 , 10g)의 혼합물을 2L 둥근 바닥 플라스크에 충전하고, 혼합물을 50-55℃로 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 용액을 50-55℃에서 30분 동안 유지하고, 여과하고, 50-55℃에서 반응기에 충전하였다. 50-55℃에서 MTBE(450 mL)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 1시간에 걸쳐 25℃로 냉각시켰다. 냉각시키면서 백색 현탁액이 관찰되었다. 20-25℃에서 MTBE(450 mL)를 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 여과하고, MTBE(10mL)로 세척하였다. 생성물을 50-55℃에서 24시간 동안 감압 하에 건조시켜 순수한 1-벤질-N-(4-카르바미도일벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 아세테이트(8.25 g, 82.5% 수율)를 오프-화이트 고체로서 무수 결정질 다형체 형태("형태 1")로 얻었다. 생성물 순도는 HPLC에 의해 > 99%이었고, 14.5 ppm 미만의 니켈을 함유하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.71 (s, 3H), 4.47 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.26-7.37 (m, 5H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.77 (브로드 s, 1H), 10.34 (브로드 s, 3 H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 24.7, 41.7, 55.0, 118.4, 127.4 (2C), 127.5 (2C), 127.8 (2C), 128.2 (2C), 128.6 (2C), 131.6, 136.8, 145.2, 161.8, 165.7, 176.5. 분말 X선 회절(XRPD) 패턴은 10.0, 18.1, 18.6, 20.1, 23.9도, ±0.5, ±0.2 또는 ±0.1도, 2θ,(Cu Kα 방사선)에서 피크를 포함하였으며, 이는 도 1의 XRPD 패턴과 일치한다. 열 조사는 DSC 서모그래프에서 251℃에서 주요 용융 흡열 및 아세테이트 손실을 나타내는 단일 중량 감소만 있는 단순한 열 프로파일을 나타냈다(도 2).
실시예 7: 순수한 결정질 형태 2
[0174] (A) 결정화: 화합물 1 (53 mg)을 바이알에 칭량 도입하고, 55℃에서 3:1 MeOH:H2O(1 mL, 20 vol.)에 용해시키고, 50℃에서 결정화 튜브 내로 맑게 하였다.
[0175] 용액에 MTBE(1 mL)를 충전하고, 약 10분 동안 50℃에서 유지하였다. 용액은 MTBE 첨가 3분 이내에 현탁액을 발생시켰다. 혼합물을 약 1시간에 걸쳐 25℃로 냉각시키고, 추가로 1시간 동안 평형화시켰으나, 현탁액으로 남았다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 약 16시간 동안 50℃에서 진공 하에 건조시켜 62.3%의 회수율로 오프-화이트(off-white) 고체를 얻었다. 분말 X선 회절(XRPD) 패턴은 4.2, 5.6, 8.4, 17.8, 및 19.8도, ± 0.5, ± 0.2, 또는 ± 0.1도, 2θ,(Cu Kα 방사선)에서 피크를 포함하였으며, 이는 도 2의 XRPD 패턴과 일치한다.
[0176] (B) 시드 결정화: 화합물 1 (1.008 g)을 용기에 칭량 도입하고 3:1 MeOH:H2O(22 mL, 22 vol.)를 충전하였다. 혼합물을 55℃로 가열하여 용해시켰다. 용액을 맑게 하고 50℃에서 용기에 충전하였다. 용액에 형태 II 시드(약 10 mg)를 첨가하였으며, 지속되는 것으로 관찰되었다.
[0177] MTBE(22 mL, 22 vol.)를 용기에 충전하고, 혼합물을 약 1시간에 걸쳐 25℃로 냉각시켰다. 미세한 오프-화이트 현탁액이 냉각으로 성숙하는 것으로 관찰되었다. 혼합물을 추가 45분 동안 평형화하고 추가 MTBE(22 mL, 22 vol.)를 충전하였다. 현탁액을 추가로 16.5시간 동안 25℃에서 평형화시켰다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 약 23.5시간 동안 50℃에서 진공 하에 건조시켜 백색 자유 유동성 분말 고체를 73.5%의 수율로 얻었다. 분말 X선 회절(XRPD) 패턴은 4.2, 5.6, 8.4, 17.8, 및 19.8도, ±0.5, ±0.2, 또는 ±0.1도, 2θ, (Cu Kα 방사선)에서 피크를 포함하였으며, 이는 도 2의 XRPD 패턴과 일치한다. 열 조사(도 9)는 254℃에서 주요 용융 흡열 이전에 158℃에서 상당한 흡열을 갖는 형태 II의 전형적인 DSC 열화상 사진을 보여준다. TGA 서모그래프는 40-105℃에서 4.067 중량%의 중량 감소를 보였으며, 이는 아세테이트 손실 중량 감소 현상 이전에 거의 화학양론적 수분 손실을 시사한다.
실시예 8: 순수한 결정질 형태 3
[0178] (A) CH 3 CN을 통해: 화합물 1 (25 mg)을 결정화 튜브에 칭량 도입하고, 아세토니트릴(MeCN)을 0.1 mL(4 vol.) 분취량으로 0.5 mL(20 vol.)까지 충전하고 즉각적인 관찰을 기록하였다. 혼합물을 자석 교반기로 교반하고 50℃로 가열하고, 관찰은 4시간 후에 기록하였다. 명확한 용해가 없으면, 용매 부피를 1 mL(40 vol.)로 두 배로 하고, 즉각적인 관찰을 기록하였다. 혼합물을 25℃로 냉각하고, 65시간 동안 평형화시켰다. 관찰을 기록하고, 혼합물의 절반을 분리시켰다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 6시간 동안 평형화시킨 후, 나머지를 분리하였다.
[0179] XRPD 조사에 의한 분석 전에 고체를 50℃에서 17시간 동안 진공 하에 건조시켰다. 분말 X선 회절(XRPD) 패턴은 7.7, 10.7, 20.1, 23.7 및 24.3도에서 피크를 포함하였으며, 이는 도 3의 XRPD 패턴과 일치한다. 형태 III(도 10)의 열 조사는 DSC 서머그래프에서 234℃에서의 작은 숄더의 증거와 함께, 249℃에서 단일 흡열 피크를 나타내었다. 용융물에서 TGA에 의한 아세테이트 불균형 중량 감소만 있었다.
[0180] (B) MeOH를 통해: 화합물 1(1.050g)을 플라스크에 칭량 도입하고, MeOH(50 mL, 50 vol.)를 충전하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고 20분 동안 유지하였다. 용해는 단지 부분적이었으므로, 60℃로 추가 가열하고, 추가 MeOH(10 mL, 총 60 vol.)를 가하여 용해를 달성하였다. 용액을 맑게 하고, 진공 하에 건조될 때까지 감소시킨 다음, 50℃에서 16.5시간 동안 추가로 진공 하에 건조시켜 분홍색의 부피가 큰 저밀도 고체를 76.1%의 회수율로 회수하였다.
실시예 9: 순수한 결정 형태 4
[0181] (A) 형태 1로부터: 화합물 1 (211 mg)을 바이알에 칭량 도입하고, MeOH(8.44 mL, 40 vol.)를 충전하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 유지하였다. 용해는 단지 부분적이었으므로, 용해를 달성하기 위해 추가 가열을 가하였다. 용액을 맑게 하고, 50℃에서 결정화 튜브에 1mL 분취량으로 충전하였다. EtOAc를 0.1mL 분취량으로 1 mL까지 충전하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 추가로 19.25시간 동안 20℃에서 평형화시켰다.
[0182] 고체를 약 22.5시간 동안 50℃에서 진공 하에 건조시켰다. 분말 X선 회절(XRPD) 패턴은 18.5, 19.6 및 23.7도 2θ, ±0.5, ±0.2 또는 ±0.1도에서 피크를 포함하였으며, 이는 도 4의 XRPD 패턴과 일치한다. 형태 IV의 열 조사는 DSC 서모그래프에서 253℃에서 주요 용융 흡열 및 아세테이트 손실 전 100-150℃로부터 약 0.40 wt%의 경미한 중량 감소만 있는 단순한 열 프로파일을 나타냈다(도 11).
[0183] (B) 비정질로부터: 비정질 화합물 1(4 x 50 mg) 및 형태 4(4 x 2 mg)를 4개의 결정화 튜브에 칭량 도입하고 4개의 용매(THF, EtOAc, MIBK 및 MEK: 2 mL, 40 vol.)를 충전하였다. 혼합물을 약 21시간 동안 50℃에서 자기 교반기 막대를 통해 교반한 후 25℃로 냉각하였다. 현탁액을 약 7.5시간 동안 25℃에서 평형화시킨 후 50℃로 가열하였다. 현탁액을 50℃에서 약 16시간 동안 평형화시킨 후 25℃로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 분리하였다.
[0184] 고체를 약 72시간 동안 50℃에서 진공 하에 건조시켰다. THF 또는 EtOAc로부터 회수된 고체는 XRPD에 의해 형태 1인 것으로 입증된 반면, MIBK 또는 MEK로부터 회수된 고체는 형태 4인 것으로 나타났다.
실시예 10: 순수한 비정질 형태 5
[0185] 화합물 1 (495 mg)을 탈이온수(250 mL)가 든 플라스크에 칭량 도입하고, 45℃에서 교반하여 용해시켰다. 용액을 3L 플라스크에 맑게 도입하고 약 9시간에 걸쳐 동결 및 동결건조시켰다. 백색의 부피가 큰 고체가 약 83.6%의 회수율로 분리되었다. XRPD에 의한 조사는 고체가 주로 비정질이지만 미량의 형태 II가 존재함을 보여주었다.
[0186] 고체를 약 6.25시간에 걸쳐 동결건조시키면서 상기 과정을 반복하여 회수율 70.5%로 백색의 부피가 큰 고체를 얻었다. XRPD에 의한 조사는 물질이 주로 비정질임을 나타냈다(도 5). 열 조사(도 12)는 형태 II와 유사한, 약 112℃에서의 경미한 흡열 현상을 나타내었고, 형태 II에 비해 약 229℃ 및 240℃에서 개시 및 피크를 갖는 주 흡열을 나타내었다. 40-80℃에서 1.300 wt%의 중량 감소가 관찰되었으며, 이는 주로 잔류 표면 수분이었다. 용융물에 해당하는 170-240℃에서 15.837 wt%의 두 번째 상당한 중량 감소는 아세테이트 손실(15.01 wt%) 및 잠재적으로 추가로 갇힌 수분 손실 또는 250℃에서 분해의 시작으로 이어지는 경미한 분해 현상을 나타내었다.
실시예 11: 압축 및 그라인딩 안정성
[0187] 고형 투여 형태의 제조 공정은 높은 압축 및/또는 그라인딩이 필요할 수 있으며, 이는 일부 화합물의 결정 구조를 변화시킬 수 있다. 화합물 1 형태 I 및 형태 II는 이러한 결정질 형태의 형태 안정성에 대한 압축의 영향을 평가하기 위해 약 25-28시간 동안 11 × 105 N의 힘 하에 압축되었다.
[0188] XRPD 조사는 형태 I의 회절 분해능의 미묘한 감소를 나타내었다. 형태 II의 조사는 도 6에 도시된 바와 같이 감소된 결정도의 패턴으로 회절 패턴의 상당한 변화를 나타내었다. 형태 I의 열 조사는 압축 후 TGA 서모그래프에서변화가 없음을 나타내었다. 압축 후 DSC 서모그래프에서 용융 흡열의 강도 및 온도가 감소하였다. 형태 II의 열 조사는 TGA 서모그래프에 의해 수분 함량이 약간 증가한 것으로 나타났지만 이는 압축 작용보다는 분리 후 샘플의 에이징으로 인한 것일 수 있다. DSC 서모그래프는 강도는 감소하였지만 주요 용융 흡열의 온도는 증가하였으며 압축 후 약 150℃에서 상당한 흡열이 추가됨을 보여주었다.
[0189] 형태 I 및 형태 II(각각 약 100 mg)의 샘플을 둘 모두 그라인딩 작업에 적용하여 고체 형태 및 관찰된 현미경에 대한 영향을 평가하였다. 비정질 함량이 생성되었는지 여부를 확인하고, 특히 형태 II 수화물과 관련하여 배치의 수분 함량에 대한 영향을 검토하는 것이 흥미로웠다.
[0190] 분쇄 후 두 샘플에 대한 데이터 세트는 열적으로 또는 결정학적으로 어떠한 변화도 유도되지 않았다는 점에서 명확하였다. 형태 II는 반사 분해능및 강도에서 약간의 변경을 나타내었지만, 어떠한 샘플도 도 7과 같이 투입에 비해 열적으로 또는 XRPD를 통해 비정질 함량을 나타내지 않았다. 가장 중요한 변화는 압축 물질의 경우, 형태 II가 생성 시점에서 수분 함량이 3.93 wt%(2.76 wt%로부터)로 증가하였고, 예상된 수화물과 일치한 것이었다.
[0191] 두 샘플을 원래 상태와 비교하는 현미경 조사를 수행하였다. 그라인딩 후, 두 샘플 모두 실리콘 오일 하에 매우 잘 분산되었다. 형태 II는 5-10 ㎛ 크기의 미립자를 더 많이 보유하였지만, 대부분의 고체는 < 5 ㎛였다. 형태 I는 주로 < 5 ㎛ 미립자(대부분 1-2 ㎛)의 매우 미세하고 균일하게 분산된 고체로 분해되었으며, 이는 투입 로트(input lot)에서 관찰된 비교적 작은 입자 크기를 고려할 때 예상되었다. 요약하면, 형태 I은 수동 응력 하에서 수화된 형태 II에 비해 우수한 안정성을 입증하였다.

Claims (42)

1-벤질-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 아세테이트의 다른 다형체 형태를 실질적으로 함유하지 않는, 1-벤질-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 아세테이트의 결정질 형태.
제1항에 있어서, 상기 결정질 형태가 약 253℃의 융점 및 25℃에서 약 8.3 mg/mL의 수용해도를 갖는 것을 특징으로 하는 무수 1-벤질-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 아세테이트("형태 I")인, 결정질 형태.
제2항에 있어서, 형태 I가 10.0, 18.1, 18.6, 20.1 및 23.9도, ±0.5도, 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴(X-ray powder diffraction)(XRPD)을 특징으로 하고, 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 형성되는, 결정질 형태.
제3항에 있어서, XRPD 패턴이 20.5도, ±0.5도, 2θ에서 피크를 추가로 포함하는, 결정질 형태.
제3항 또는 제4항에 있어서, XRPD 패턴이 도 1의 패턴과 실질적으로 유사한, 결정질 형태.
제1항에 있어서, 상기 1-벤질-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 아세테이트가 수화되고, 약 253℃의 융점 및 25℃에서 약 5.5 mg/mL의 수용해도를 갖는 것("형태 II")을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제6항에 있어서, 상기 형태 II가 4.2, 5.6, 8.4, 17.8, 및 19.8도, ±0.5도, 2θ에서 피크를 포함하는 XRPD를 특징으로 하고, 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 형성되는, 결정질 형태.
제7항에 있어서, XRPD 패턴이 12.7도, ±0.5도, 2θ에서 피크를 추가로 포함하는, 결정질 형태.
제7항 또는 제8항에 있어서, XRPD 패턴이 도 2의 패턴과 실질적으로 유사한, 결정질 형태.
제1항에 있어서, 상기 1-벤질-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 아세테이트가 무수이고, 약 249℃의 융점 및 25℃에서 약 7.2 mg/mL의 수용해도를 갖는 것("형태 III")을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제10항에 있어서, 상기 형태 II가 7.7, 10.7, 20.1, 23.7, 및 24.3도, ±0.5도, 2θ에서 피크를 포함하는 XRPD를 특징으로 하고, 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 형성되는, 결정질 형태.
제11항에 있어서, XRPD 패턴이 18.5 및 26.5도, ±0.5도, 2θ에서 피크를 추가로 포함하는, 결정질 형태.
제11항 또는 제12항에 있어서, XRPD 패턴이 도 3의 패턴과 실질적으로 유사한, 결정질 형태.
제1항에 있어서, 상기 형태가 251℃의 융점을 갖는 것을 특징으로 하고, 18.5, 19.6, 및 23.7도, ±0.5도, 2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 1-벤질-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 아세테이트("형태 IV")이고, 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 형성되는, 결정질 형태.
제14항에 있어서, XRPD 패턴이 24.6도, ±0.5도, 2θ에서 피크를 추가로 포함하는, 결정질 형태.
제14항 또는 제15항에 있어서, XRPD 패턴이 도 4의 패턴과 실질적으로 유사한, 결정질 형태.
약 240℃의 융점 및 25℃에서 약 7.1 mg/mL의 수용해도를 갖는 것을 특징으로 하는, 1-벤질-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 아세테이트의 비정질 형태("형태 V").
혈장 칼리크레인(kallikrein)-의존성 질환 또는 병태의 치료를 위한 약학적 조성물로서, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 고체 형태, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
제18항에 있어서, 고체 형태가 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항의 형태 I, 및 약학적으로 허용되는 담체인, 약학적 조성물.
제18항에 있어서, 고체 형태가 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항의 형태 II, 및 약학적으로 허용되는 담체인, 약학적 조성물.
제18항에 있어서, 고체 형태가 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항의 형태 III, 및 약학적으로 허용되는 담체인, 약학적 조성물.
제18항에 있어서, 고체 형태가 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항의 형태 IV, 및 약학적으로 허용되는 담체인, 약학적 조성물.
제18항에 있어서, 고체 형태가 제17항의 형태 V, 및 약학적으로 허용되는 담체인, 약학적 조성물.
제2항 내지 제5항 중 어느 한 항의 형태 I을 제조하는 방법으로서,
1-벤질-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 아세테이트의 고체 형태를 형태 I를 생성하기에 충분한 기간 동안 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 2-메틸-테트라하이드로푸란, 무수 아세톤, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 3-메틸-1-부탄올, 및 니트로메탄, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매와 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
제24항에 있어서, 용매가 메탄올인 방법.
제24항 또는 제25항에 있어서, 용매가 테트라하이드로푸란, t-부틸-메틸 에테르, 및 헵탄으로부터 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 추가로 포함하는 방법.
제6항 내지 제9항 중 어느 한 항의 형태 II를 제조하는 방법으로서,
1-벤질-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 아세테이트의 고체 형태를 형태 II를 생성하기에 충분한 기간 동안 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 및 에틸 아세테이트 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매와 물의 혼합물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
제27항에 있어서, 혼합물이 적어도 약 10%의 물을 포함하는 방법.
제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 용매가 에틸 아세테이트인 방법.
제17항의 형태 V를 제조하는 방법으로서,
(a) 1-벤질-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 아세테이트의 고체 형태를 용액을 형성하기에 충분한 양의 물에 용해시키는 단계;
(b) 용액을 동결시키는 단계; 및
(c) 단계(b)의 생성물을 동결 건조시키는 단계를 포함하는 방법.
제10항 내지 제13항 중 어느 한 항의 형태 III를 제조하는 방법으로서,
1-벤질-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 아세테이트의 고체 형태를 형태 III를 생성하기에 충분한 시간 동안 아세토니트릴과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 임의 다른 다형체 형태가 10 중량% 미만인, 결정질 형태.
제32항에 있어서, 임의의 다른 다형체 형태가 5 중량% 미만인, 결정질 형태.
제32항 또는 제33항에 있어서, 임의의 다른 다형체 형태가 1 중량% 미만인, 결정질 형태.
혈장 칼리크레인 의존성 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법으로서,
유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 결정질 형태, 또는 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
제35항에 있어서, 혈장 칼리크레인 의존성 질환 또는 병태가
당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, C1 억제제 결핍증을 동반한 유전성 혈관부종, 급성 간 손상, 염증, 아나필락시스, 화학물질에 의한 신장 손상, 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 고혈압, 고혈압의 혈관 합병증, 망막병증, 신장병, 뇌혈관 부종, 폐고혈압, 염증, 통증, 급성 심근경색, 심부정맥 혈전증, 섬유소 용해 치료로부터의 합병증, 협심증, 혈관부종, 패혈증, 관절염, 심폐우회술 합병증, 모세혈관 누출 증후군, 염증성 장질환, 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반부종, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 신경병증, 연령 관련 황반변성, 망막 정맥폐쇄, 뇌 부종, 허혈-재관류 손상, 암관련 혈관신생, 천식, 아나필락시스, 및 알츠하이머 병의 뇌혈관 합병증, 파킨슨 병, 다발성 경화증, 중추 신경계 감염 및 다형성 교모세포종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
혈장 칼리크레인 의존성 질환 또는 병태를 치료하기 위한, 1-벤질-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 아세테이트의 다른 다형체 형태를 실질적으로 함유하지 않는, 1-벤질-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 아세테이트의 고체 형태의 용도.
제37항에 있어서, 고체 형태가 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 형태인 용도.
혈장 칼리크레인 의존성 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 1-벤질-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 아세테이트의 다른 다형체 형태를 실질적으로 함유하지 않는, 1-벤질-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 아세테이트의 고체 형태의 용도.
제39항에 있어서, 고체 형태가 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 형태인 용도.
제3항, 제4항, 제7항, 제8항, 제11항, 제12항, 제14항, 또는 제15항 중 어느 한 항에 있어서, XRPD 피크가 언급된 피크 위치의 ±0.2도 2θ 내에 있는, 결정질 형태.
제41항에 있어서, XRPD 피크가 언급된 피크 위치의 ±0.1도 2θ 내에 있는, 결정질 형태.
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US6627646B2 (en) * 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
JP2008512364A (ja) * 2004-09-06 2008-04-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ４−アミノメチルベンズアミジン誘導体及び第ＶＩＩａ因子阻害剤としてのその使用
US20080026447A1 (en) * 2006-04-20 2008-01-31 Bristol-Myers Squibb Company Assay for determining factor viia inhibitor concentration in plasma samples
CN101495468A (zh) * 2006-07-31 2009-07-29 艾克提弗赛特制药股份有限公司 血浆激肽释放酶抑制剂
JP5322935B2 (ja) * 2006-07-31 2013-10-23 アクティベサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド 血漿カリクレインの阻害薬
US8658685B2 (en) * 2008-01-31 2014-02-25 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Methods for treatment of kallikrein-related disorders
US8259170B2 (en) * 2009-08-24 2012-09-04 Cellomics, Inc. Integrated calibration sample bay for fluorescence readers
EA201200917A1 (ru) * 2009-12-18 2012-12-28 Эктивсайт Фармасьютикалз, Инк. Пролекарства ингибиторов плазменного калликреина
EP3287444A4 (en) * 2015-05-21 2018-09-12 Crystal Pharmatech Co., Ltd. New crystal form of lenvatinib methanesulfonate salt and preparation method thereof
GB201719881D0 (en) * 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof

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