JP2022539856A - 血漿カリクレイン阻害薬の結晶形態 - Google Patents

Abstract

純粋な結晶形態の１－ベンジル－Ｎ－（４－カルバムイミドイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドアセテート、及びその非晶質形態、薬学的組成物、並びに同じものの製造方法が開示される。JPEG2022539856000007.jpg70170

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１９年７月８日に提出された米国仮出願第６２／８７１，５１７号の優先権を主張し、それはすべての目的でその全体が参照により援用される。

本発明は、血漿カリクレイン阻害薬の結晶形態、他の多形を実質的に含まない血漿カリクレイン阻害薬の多形の製造方法、及び実質的に純粋な血漿カリクレイン阻害薬の多形を含む組成物に関する。

血栓形成は、失血を防止して、止血として知られる過程である損傷血管の修復を可能にするために必須ではあるものの、血栓が血管を閉塞させ、組織から酸素を奪うならば病的となる恐れもある。血栓による動脈の閉塞である動脈血栓症は、破裂又はびらんを来した動脈硬化性プラークの部位で起こることが最も多い（Ｖ．Ｋｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｍｔ Ｓｉｎａｉ Ｊ Ｍｅｄ （２００６）７３：４４９－６８）。冠動脈の特異的な閉塞は、不安定狭心症及び心筋梗塞（ＭＩ）を含む急性冠症候群をもたらす。

フィブリン塊は、１つの共通の凝固経路に収束する内因性経路及び外因性経路という２つの異なる経路のうちいずれかの惹起によって生じることができる（Ｒ．Ｇ．Ｍａｃｆａｒｌａｎｅ，Ｎａｔｕｒｅ（１９６４）２０２：４９８－９９；Ｅ．Ｗ．Ｄａｖｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９６４）１４５：１３１０－１２；Ｋ．Ｊｏｓｅｐｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２００５）８６：１５９－２０８）。実験データにより、血漿カリクレイン（ＰＫ）欠損個体及び第ＦＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）欠損個体はいずれも、出血性表現型は有しないものの、内因性経路を介した血餅形成に重大な障害を有することが示唆されている（Ｏ．Ｄ．Ｒａｔｎｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ（１９５５）３４：６０２－１３；Ｒ．Ｗ．Ｃｏｌｍａｎ，（２００１） ｉｎ “Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ： Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ” （Ｒ．Ｗ．Ｃｏｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，ｐｐ．１０３－１２２）；Ｅ．Ｄ．Ｒｏｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９７）３９０：２９０－９４；Ｗ．Ｅ．Ｈａｔｈａｗａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（１９６５）２６：５２１－３２；Ａ．Ｓ．Ｌａｗｒｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｌａｂ Ｈａｅｍａｔｏｌ（１９９８）２０：１７９－８６；及びＳ．Ｍ．Ｂａｔｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２００５）１１２：５３－６０）。内因性経路では、表面に対する結合により、少量のＦＸＩＩが活性化され（ＦＸＩＩａ）、次にそれがタンパク質分解を通じてＰＫを活性化する。重要なこととして、ＰＫは続いてフィードバックループ内でさらにＦＸＩＩａを生成させ、次にそれが第ＸＩ因子（ＦＸＩ）をＦＸＩａに活性化し、共通経路と結びつける。内因性経路の初期活性化は、少量のＰＫを活性化する少量のＦＸＩＩａを通じたものではあるが、内因性経路の活性化の程度を制御するのは、その後のＰＫによるＦＸＩＩのフィードバック活性化であり、それ故に凝固系下流（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）である（Ｗ．Ｅ．Ｈａｔｈａｗａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（１９６５）２６：５２１－３２）。

院内環境での急性ＭＩ又は虚血性脳卒中に対する現在の治療は、閉塞性の血栓を溶解させて再灌流（血流の回復）を可能にするための救急措置を必要とする。これを行う一般的なやり方の１つは、プラスミノーゲンからの活性プラスミンの生成を行う薬剤である組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ－ＰＡ）又はストレプトキナーゼなどの線維素溶解薬を患者に投与することによる。プラスミンは血栓のフィブリン網を切断し、血餅溶解を行う。このような線維素溶解薬は世界中で再灌流のために最も高い頻度で用いられている治療薬である。しかし、線維素溶解には血栓症再発も高度に伴ってみられ、その後の再閉塞率は研究によっては最大で５０％にも上る（Ｆ．Ｚｉｊｌｓｔｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ（１９９３）３２８：６８０－８４；Ｂ．Ｒ．Ｂｒｏｄｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（１９９４）９０：１５６－６２；Ｇ．Ｗ．Ｓｔｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（１９９９）９９：１５４８－５４；Ｈ．Ｔａｍａｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ｊ （２００４）１４７：Ｅ９；Ｆ．Ｗ．Ｖｅｒｈｅｕｇｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ（１９９６）２７：７６６－７３）。

急性ＭＩを経験した患者は、凝固能亢進（凝血促進）状態にあることの臨床的証拠を示す。この凝固能亢進は、線溶療法を受けている者では逆説的なことにさらに悪化する。このような治療を受けている患者では、ヘパリンのみを投与されている者で観察される既に高いレベルと比較して最大で２倍の高さのトロンビン－抗トロンビンＩＩＩ（ＴＡＴ）レベルからも評価されるように、トロンビン生成の増加が観察される（Ｈ．Ｍ．Ｈｏｆｆｍｅｉｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（１９９８）９８：２５２７－３３）。トロンビンの増加は、プラスミンを介した内因性経路の活性化に起因すると提唱されている。プラスミンを介した内因性経路系の活性化が血液中で起こることが知られており（Ｇ．Ａ．Ｅｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（１９９５）９１：２８－３６）、これはプラスミンによるＦＸＩＩの直接的な活性化の結果として起こることが示唆されている。

再閉塞率の上昇につながるのは線維素溶解で誘導される凝固能亢進だけではなく、それはおそらく少なくとも部分的には、血餅の完全な線維素溶解を達成できないという線溶療法の主な弱点も一因であると思われる（Ｅ．Ｃ．Ｋｅｅｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（２００３）３６１：１３－２０）。線溶療法の別の問題は、それに伴って頭蓋内出血（ＩＣＨ）のリスクが３倍に増大することである（Ｖ．Ｍｅｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ（２００４）１２６：５４９Ｓ－５７５Ｓ；Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ’ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ，Ｌａｎｃｅｔ（１９９４）３４３：３１１－２２）。このため、出血のリスクを増大させないが新たなトロンビンの形成は阻害する補助的な抗凝固療法は非常に有益である。

野生型マウスに対するＦＸＩＩの非可逆的阻害薬の投与は閉塞血管の減少及び虚血性皮質障害の低下につながることが見いだされており、ＦＸＩＩの阻害は急性ＭＩ又は血栓性脳卒中の際に起こるもののような動脈血栓症に対して保護的である（国際公開第２００６／０６６８７８Ａ１号パンフレット）。しかし、ペプチド医薬には、半減期の短さを理由とする急性試験に対する適用の限界、医学的インターベンションを要する静脈内投与、及び治療を受けている患者による抗ペプチド抗体の発生を含む、数多くの弱点がある。

血漿カリクレインはまた、糖尿病黄斑浮腫及び糖尿病網膜症（Ａ．Ｃｌｅｒｍｏｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（２０１１）６０：１５９０－９８；Ｊ．Ａ．Ｐｈｉｐｐｓ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（２００９）５３：１７５－８１）；Ｃ１インヒビター欠損による遺伝性血管性浮腫（Ａ．Ｂａｎｅｒｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ（２０１７）３７６：７１７－２８；Ｅ．Ａｙｇoｒｅｎ－Ｐuｒｓuｎｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ（２０１８）３７９（４）：３５２－６２）；急性肝障害（Ｍ．Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ（２０１８）５０４（４）：８５７－６４）；炎症及びアナフィラキシー（Ｌ．Ｂｅｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１７）８：１１１５）；組換えｔＰＡによる治療後の出血性変化及び脳浮腫の悪化（Ｆ．Ｓｉｍaｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２０１７）１２９（１６）：２２８０－９０）；及び化学物質感作された腎損傷（Ｈ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌ（２０１６）１３（４）：５６７－７９）にも関係づけられる。

薬物の多形の挙動は、薬理学において重大な意味を持つことができる。多形とは、同一分子の異なる固体形態のことであり、結晶格子中の分子の配置の結果として異なる物理学的特性を有することができる。これらの異なる特性は、貯蔵安定性、圧縮性、密度、吸湿性、溶解速度、及びバイオアベイラビリティなどの薬学的パラメータに影響を及ぼすことができる。１つの多形から別の多形へと変換することが可能なことも多く、いくつかの場合においてはこのことは自発的に起こる。貯蔵安定性は、１つの多形が異なる密度又は吸湿性を有する異なる多形へと変換できる場合に影響を受ける（これにより錠剤は膨張したり崩れたりすることができる）。化合物の１つの多形形態は、別の多形と比較して溶解しやすいか又は高速で溶解してよく、バイオアベイラビリティが増大する。多形がバイオアベイラビリティの低い形態に変換する場合、剤形の効力が低下してよく、バイオアベイラビリティの高い形態に変換する場合、薬物の毒性限界を超えてよい。さらに、形態の物理学的特性は、製造に影響を及ぼすことができ、例えば、１つの多形は、溶媒和化合物を形成する可能性がより高くてよく、又は不純物を含まないろ過及び洗浄が困難であってよい。

適した血漿カリクレイン阻害薬が開発されている（Ｓｉｎｈａ ｅｔ ａｌ．，国際公開第２００８／０１６８８３号パンフレット；米国特許第８２５８１７０号明細書参照）。しかし、このような化合物の結晶形態の同定、及び固体形態での製剤の適合性は、まだ報告されていない。異なる結晶形態の溶解性、密度、安定性、及びバイオアベイラビリティは異なってよいので、このような形態の同定にはまだ対処されていない要求が残っている。

本明細書においては、１－ベンジル－Ｎ－（４－カルバムイミドイル－ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドアセテートの純粋な結晶形態、非晶質形態、及び各形態の製造方法が提供される。

本発明の１つの態様は、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、又は形態ＩＶであってよい、１－ベンジル－Ｎ－（４－カルバムイミドイル－ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドアセテート（「化合物１」）の結晶形態であって、この結晶形態はいずれの他の多形形態も実質的に含まない、結晶形態である。

本発明の別の態様は、化合物１（「形態Ｖ」）の非晶質形態であって、この非晶質形態は、いずれの結晶形態も実質的に含まない、非晶質形態である。

本発明の別の態様は、治療有効量の化合物１の純粋な固体形態（形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、又は形態Ｖ）を、薬学的に許容される担体と共に含む、薬学的組成物である。

本発明の別の態様は、いずれの他の結晶形態も実質的に含まない、形態Ｉの製造方法である。

本発明の別の態様は、いずれの他の結晶形態も実質的に含まない、形態ＩＩの製造方法である。

本発明の別の態様は、いずれの他の結晶形態も実質的に含まない、形態ＩＩＩの製造方法である。

本発明の別の態様は、いずれの他の結晶形態も実質的に含まない、形態ＩＶの製造方法である。

本発明の別の態様は、いずれの他の結晶形態も実質的に含まない、形態Ｖの製造方法である。

本発明の別の態様は、本発明の薬学的組成物を投与することによる、血漿カリクレインによって介される疾患の治療方法である。

図１は、ＣｕＫα輻射を用いてなされた、化合物１の結晶形態Ｉの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 図２は、ＣｕＫα輻射を用いてなされた、化合物１の結晶形態ＩＩの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 図３は、ＣｕＫα輻射を用いてなされた、化合物１の結晶形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 図４は、ＣｕＫα輻射を用いてなされた、化合物１の結晶形態ＩＶの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 図５は、ＣｕＫα輻射を用いてなされた、化合物１の非晶質形態Ｖの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 図６は、１１×１０⁵Ｎの力で約２５～２８時間圧縮する前後の結晶形態Ｉ及び結晶形態ＩＩの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。第１及び第３のトレースは、圧縮前の形態Ｉ及び形態ＩＩのＸＲＰＤパターンをそれぞれ示す。トレース２及び４は、圧縮後の形態Ｉ及び形態ＩＩのＸＲＰＤパターンをそれぞれ示す。 図７は、粉砕前後の結晶形態Ｉ及び結晶形態ＩＩの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。第１及び第３のトレースは、粉砕前の形態Ｉ及び形態ＩＩのＸＲＰＤパターンをそれぞれ示す。トレース２及び４は、粉砕後の形態Ｉ及び形態ＩＩのＸＲＰＤパターンをそれぞれ示す。 図８は、化合物１、形態ＩのＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラフの重ね合わせを示す。 図９は、化合物１、形態ＩＩのＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラフの重ね合わせを示す。 図１０は、化合物１、形態ＩＩＩのＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラフの重ね合わせを示す。 図１１は、化合物１、形態ＩＶのＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラフの重ね合わせを示す。 図１２は、非晶質化合物１、形態ＶのＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラフの重ね合わせを示す。

定義
別に指定する場合を除き、本明細書および特許請求の範囲において用いられる以下の用語は、以下に提示する意味を有する。

「アルキル」という用語は、別に指定する場合を除き、単独で、又は別の置換基の一部として、指定された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ₁－Ｃ₈は１～８個の炭素を意味する）、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基のことを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどが挙げられる。本明細書における定義のそれぞれに関して（例えば、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキレン、ハロアルキル）、アルキル部分における主鎖炭素原子の数を示す接頭辞が含まれない場合には、基またはその部分は１２個以下の主鎖炭素原子を有する。

本明細書で用いる「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む製造物、及び指定された量の指定された成分の組み合わせに、直接的又は間接的に起因する任意の製造物を包含することを意図している。

「多形形態」という用語は、化合物の結晶性又は非晶質の固体形態を指す。複数の多形形態は、結晶構造内部の分子の配向又は配置が互いに異なる。配置が異なると、分子間力に差が生じ、融点、溶解度、硬度、安定性、バイオアベイラビリティ、化学反応性などに差異を生成することができる。同一化合物の多形形態は、これらの特性により、及びそのＸ線回折パターンにより識別することができる。すでに化合物１の４個の結晶多形形態、及び非晶質形態を調製している。

「非晶質」という用語は、ＸＲＰＤにより決定される多くとも制限された結晶化度しか有さない固体形態を指す。非晶質固体中においては、原子は無秩序構造で存在する。結晶性物質中、又は結晶性区域中においては、原子は、長距離の秩序と短距離の秩序の両方を有する。非晶質物質は対照的に、短距離の秩序しか有さない。活性物質の結晶化の程度は例えば、動的示差熱測定又はＸＲＰＤを含む、Ｘ線回折法を用いて測定することができる。

「固体形態」という用語は、１－ベンジル－Ｎ－（４－カルバムイミドイル－ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドアセテートの任意の結晶又は非晶質形態、及びその混合物を意味する。

「式Ｉの化合物」及び「化合物１」という用語は、１－ベンジル－Ｎ－（４－カルバムイミドイル－ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドアセテート塩を指す。

本明細書で用いる「形態Ｉ」という用語は、化合物１の純粋な無水結晶形態を指す。ＸＲＰＤ回折パターンは、以下の特徴的なピーク：１０．０、１８．１、１８．６、２０．１、及び２３．９度±０．５、±０．２、又は±０．１度、２θを含み、このＸＲＰＤは、ＣｕＫα輻射を用いてなされる。形態Ｉに関する完全な回折パターンを図１に示す。「純粋な」結晶形態は、いずれの他の結晶形態も実質的に含まない。

本明細書で用いる「形態ＩＩ」という用語は、化合物１の純粋な水和結晶形態を指す。ＸＲＰＤ回折パターンは、以下の特徴的なピーク：４．２、５．６、８．４、１７．８、及び１９．８度、±０．５、±０．２、又は±０．１度、２θを含み、このＸＲＰＤは、ＣｕＫα輻射を用いてなされる。形態ＩＩに関する完全な回折パターンを図２に示す。

本明細書で用いる「形態ＩＩＩ」という用語は、化合物１の別の純粋な結晶形態を指す。ＸＲＰＤ回折パターンは、以下の特徴的なピーク：７．７、１０．７、２０．１、２３．７、及び２４．３度、±０．５、±０．２、又は±０．１度、２θを含み、このＸＲＰＤは、ＣｕＫα輻射を用いてなされる。形態ＩＩＩに関する完全な回折パターンを図３に示す。

本明細書で用いる「形態ＩＶ」という用語は、化合物１の別の純粋な結晶形態を指す。ＸＲＰＤ回折パターンは、以下の特徴的なピーク：１８．５、１９．６、及び２３．７度±０．５、±０．２、又は±０．１度、２θを含み、このＸＲＰＤは、ＣｕＫα輻射を用いてなされる。形態ＩＶに関する完全な回折パターンを図４に示す。

本明細書で用いる「形態Ｖ」という用語は、化合物１の純粋な非晶質形態を指す。ＸＲＰＤ回折パターンは、特徴的なピークをほとんど含まない又は含まない。形態Ｖに関する完全な回折パターンを図５に示す。

本明細書で用いる「実質的に含まない」という用語は、多くとも限定された量の異なる多形を有する化合物１の固体形態を指す。いくつかの実施形態において、化合物１の固体形態は、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０５、又は０．０１重量％未満の他の多形形態を含む場合、化合物１の固体形態は、他の多形形態を実質的に含まない。例えば、形態Ｉは、約１０重量％未満、約５重量％未満、又は約１重量％未満の形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、及び／又は形態Ｖからなる場合、形態Ｉは、他の多形形態を実質的に含まない。このような形態の純度は、ＸＲＰＤ、示差走査熱測定、熱重量分析、及び当該技術分野において既知の他の方法を用いて測定することができる。

本明細書で用いる「対象」という用語は、霊長動物（ヒトを含む）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを限定なしに含む哺乳動物などの動物を含むものとする。

「有効量」という用語は、血漿カリクレインによって介される病理過程若しくは血漿カリクレインによって介される病理過程の明白な症状の治療、予防、又は管理に治療上の利点をもたらす量を指す。有効である具体的な量は、通常の医師により容易に決定することができ、例えば、病理過程の種類、患者の病歴及び年齢、病理過程のステージ並びに同種のもの等の当該技術分野において既知の要因に依存して変動してよい。血漿カリクレインの阻害は、例えば限定することなく、インビトロ比色アッセイ若しくは蛍光基質切断アッセイを用いて、又はエクスビボ全血若しくは全血漿の凝固時間を測定することにより測定することができる（例えば米国特許第８２５８１７０号明細書を参照）。

概論
化合物１は、血栓症等の血液凝固障害を含む、血漿カリクレイン依存性の疾患又は状態、並びに他のＰＫ依存性の疾患及び状態の予防及び治療のための、血漿カリクレイン（ＰＫ）阻害薬として有用である。例えばこの化合物は、内因性経路によるトロンビンの形成を阻害し、それ故に新たな病原性血栓形成（再閉塞）のリスクを低下させるとともに、線維素溶解レジメンとの補助療法として投与された場合には線維素溶解で誘導される再灌流も改善する。化合物１はまた、例えば、限定されないが、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、Ｃ１インヒビター欠損による遺伝性血管性浮腫、急性肝障害、炎症及びアナフィラキシー、組換え組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）による治療後の出血性変化及び脳浮腫の悪化、化学物質感作された腎損傷、虚血性脳卒中、出血性卒中、高血圧症及びその血管性合併症（網膜症及び腎症を含む）、脳血管性浮腫、肺高血圧症、炎症、疼痛、急性心筋梗塞（ＭＩ）、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、脳卒中又はＭＩに続く線維素溶解治療に由来する合併症（例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼによる）、狭心症、血管浮腫、敗血症、関節炎、心肺バイパス術の合併症、毛細管漏出症候群、炎症性腸疾患、糖尿病及びその血管性合併症（網膜症、糖尿病黄斑浮腫、腎症及び神経障害）、加齢黄斑変性、網膜静脈閉塞症、脳浮腫、虚血再灌流障害、血管新生（例えば癌での）、喘息、アナフィラキシー並びに神経性状態の脳血管合併症（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、ＣＮＳ感染症、及び神経膠芽腫）等の、血漿カリクレインによって媒介される他の疾患及び障害を治療するのに有用である。

血漿カリクレイン（ＰＫ）は、不活性な酵素原前駆体血漿プレカリクレイン（プレＰＫ）として血漿中に存在するセリンプロテアーゼであり、ＦＸＩＩａによってタンパク分解的に活性化される。ポジティブフィードバックループにおいては、ＰＫは酵素原ＦＸＩＩをタンパク分解的に活性化し、さらにＦＸＩＩａを形成し、自身の活性化をさらに増幅する。ＦＸＩＩａはまた、酵素原ＦＸＩを活性なＦＸＩａへと活性化し、これにより血液凝固の内因性（接触）経路が開始され、トロンビンが生成し、フィブリノーゲンが切断される。重要なことに、ＰＫは、高分子量キニノーゲン（ＨＭＷＫ）を切断してブラジキニンを生成する。ブラジキニンは、内皮細胞の表面に存在するブラジキニン受容体Ｂ１及びＢ２を活性化することにより血管を覆う内皮細胞間のタイトジャンクションを開くことができ、したがって血管透過性の上昇として知られる状態である、液体及び血漿タンパク質が組織へと血管外遊出できるようになる。血液脳関門のタイトジャンクションの崩壊、及び続く血漿及びタンパク質の脳への漏出（浮腫）はまた、アルツハイマー病、パーキンソン病及び多発性硬化症（ＭＳ）、並びにＣＮＳ感染症、及び脳腫瘍と関連があった。例えば、腫瘍周囲脳浮腫は、神経膠芽腫に罹患した患者の予後不良を引き起こす（Ｋ． Ｓｃｈｏｅｎｅｇｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥｕｒＪ Ｎｅｕｒｏｌ．（２００９）１６（７）：８７４－７８）。ブラジキニンの形成により血管透過性が上昇すると、様々な疾患、例えば、血管浮腫、嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症後の黄斑浮腫、脳卒中又は頭部外傷に続く脳血管浮腫、及び毛細管漏出症候群において多くの組織及び臓器に過剰量の液体が蓄積することができる。例えば、化合物１は、ＢＫ受容体拮抗薬Ｈｏｅ－１４０がするように、アンジオテンシンＩＩ処置げっ歯類の網膜血管透過性を低減することが分かった（Ｊ．Ａ．Ｐｈｉｐｐｓ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（２００９）５３：１７５－８１）。プレＰＫ及び接触系が活性化されるとまた、例えば、汚染ヘパリンで治療した患者のアナフィラキシーを引き起こすことが分かった（Ｔ．Ｋ．Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２００８）３５８：２４５７－６７）。

血管原性浮腫におけるＢＫの重要性はさらに、個人が機能Ｃ１阻害薬（ＰＫの主要な内在性阻害薬）をほとんど有さない又は全く有さない遺伝性血管浮腫において説明される。これらの患者において高レベルのブラジキニンが生成すると、血漿から軟組織へと液体及びタンパク質が血管外漏出し、重篤な浮腫を生じる。Ｃ１阻害薬はまた、加齢黄斑変性（Ｓ．Ｅｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（２００８）３７２：１８２８－３４）及び臓器移植又は心筋梗塞に続く虚血再灌流障害（Ｄ．Ｉｎｄｅｒｂｉｔｚｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．（２００４）３６：１４２－４７；Ｇ．Ｈｏｒｓｔｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２００１）１０４：３１２５－３１）の病態形成にも関与することが知られている。ブラジキニン及びその受容体は、腫瘍血管新生（Ｙ．Ｉｋｅｄａ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２００４）６４：５１７８－８５）、肺高血圧症（Ｌ．Ｔａｒａｓｅｖｉｃｉｅｎｅ－Ｓｔｅｗａｒｔ ｅｔ ａｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（２００５）２６：１２９２－３００）及び喘息（Ｐ．Ｊ．Ｂａｒｎｅｓ，“Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｎ Ｋｉｎｉｎｓ”，（１９９２）ＡＡＳ３８／ＩＩＩ，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ， Ｂａｓｅｌ）に関与することが分かっている。

血管浮腫状態の患者においては、小さなポリペプチドＰＫ阻害薬（ＤＸ－８８、エカランチド）は、遺伝性血管浮腫の患者における浮腫を軽減する（Ａ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｆｕｓ． Ａｐｈｅｒ． Ｓｃｉ．（２００３）２９：２５５－５８；Ｌ．Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００７）１２０（２）：４１６－２２；Ｊ．Ｈ．Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ（２００６）１５：１０７７－９０）。ブラジキニンＢ２受容体拮抗薬イカチバントもやはり、遺伝性血管浮腫の治療に効果がある（Ｋ．Ｂｏｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００７）１１９：１４９７－５０３）。ＰＫは、ブラジキニンを生成するので、ＰＫを阻害すると、ブラジキニンの生成も阻止される。

線維素溶解治療（例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ）に起因する血栓形成においては、線維素溶解を受けている患者中に高レベルのＰＫが見られた（Ｈ．Ｍ．Ｈｏｆｆｍｅｉｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９８）３１：７６４－７２）。内因性経路のプラスミンが介する活性化は、血漿及び血液中で生じることが分かり、内因性経路成分のいずれかがが欠損している個人からの血漿中では著しく減弱した（Ｇ．Ａ．Ｅｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（１９９５）９１：２８－３６）。急性ＭＩがある個人は、活性化ＰＫ及びトロンビンのレベル上昇がみられた（Ｈ．Ｍ．Ｈｏｆｆｍｅｉｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（１９９８）９８：２５２７－３３）。

エカランチドは、虚血性脳卒中の動物モデルにおいて脳浮腫、梗塞体積、及び神経学的欠陥を減少させた（Ｃ．Ｓｔｏｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００６）３１８：８４９－５４）。Ｃ１－ＩＮＨは、中大脳動脈閉塞術のマウスモデルにおいて梗塞サイズを減少させている（Ｍ．Ｇ．Ｄｅ Ｓｉｍｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．（２００４）１６４：１８５７－６３；Ｎ．Ａｋｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．（２００３）５２：３９５－４００）。化合物１は、虚血性脳卒中のラットモデルにおいては梗塞体積及び脳血管性浮腫を、並びに出血性脳卒中のモデルにおいては脳内出血の拡大を減少させることが分かった（国際公開第２００９／０９７１号パンフレット）。Ｂ２受容体拮抗薬は、虚血性脳卒中の動物モデルにおいて梗塞体積、脳腫脹及び好中球蓄積並びに神経保護的であることが見いだされた（Ｓ．Ｚａｕｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ． Ｓｕｐｐｌ．（２００３）８６：２０５－０７；Ｄ．Ｂ．Ｌｕｍｅｎｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．（２００６）１０６９：２２７－３４；Ｌ．Ｄｉｎｇ－Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００３）１３９：１５３９－４７）。

糖尿病患者、特に増殖性網膜症を有する患者においてはプレＰＫレベルがより高く、フルクトサミンレベルと相関することも見いだされている（Ｂ．－Ｂ．Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．（２００７）１３：１８１－８８；Ｋ．Ｋｅｄｚｉｅｒｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈｉｖｅｓ Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．（２００５）３６：５３９－４３）。プレＰｋはまた、糖尿病患者で上昇しており、知覚運動性ニューロパチーを有する患者で最も高度であることも見いだされた（Ｍ．Ｃｈｒｉｓｔｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔａｓ．（１９８４）５２：２２１－２３）。プレＰＫレベルは、糖尿病患者で上昇しており、血圧上昇と関連があり、アルブミン排泄速度と独立に相関し、マクロアルブミン尿症を有する糖尿病患者で上昇しており、このことはプレＰＫが進行性腎症のマーカーとなることができることを示唆する（Ａ．Ａ．Ｊａｆｆａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（２００３）５２：１２１５－２１）。Ｂ１受容体拮抗薬は、ストレプトゾシンが誘導する糖尿病を有するラットにおける血管透過性の増大並びに、皮膚及び網膜を含む、各種器官への血漿漏出を減少させることが見いだされている（Ｓ．Ｒ．Ｌａｗｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００５）５１４：６９－７８；Ｓ．Ｒ．Ｌａｗｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｇｕｌ Ｐｅｐｔ．（２００５）１２４：２２１－２４）。Ｂ１受容体拮抗薬はまた、ストレプトゾシン処置マウスが高血糖症及び腎機能不全を発症するのも予防することができる（Ａ．Ｚｕｃｃｏｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９６）７４：５８６－８９）。

本発明の一つの態様は、１－ベンジル－Ｎ－（４－カルバムイミドイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドアセテート（「化合物１」）の他の多形形態を実質的に含まない、１－ベンジル－Ｎ－（４－カルバムイミドイル－ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドアセテートの結晶形態である。本発明の一つの実施形態は、１０重量％未満の任意の他の多形形態を有する結晶形態である。本発明の実施形態は、５重量％未満の任意の他の多形形態を有する結晶形態である。本発明の実施形態は、１重量％未満の任意の他の多形形態を有する結晶形態である。

本発明の別の態様は、化合物１の他の多形形態を実質的に含まない、非晶質形態の化合物１である。

本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体、及び化合物１の任意の他の固体形態を実質的に含まない、固体形態の化合物１を含む、薬学的組成物である。

本発明の別の態様は、化合物１の任意の他の固体形態を実質的に含まない、固体形態の化合物１の製造方法である。

化合物の調製
式Ｉの化合物を、以下に記載するプロセスによって製造する。

本発明のプロセスは、収率及び純度を商業化に充分な程度にまで最適化されている。１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（「化合物４」）は、商業的供給源から得られるか、又は市販の前駆体化合物から当該技術分野において既知の方法により調製する。例えば、１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸は、強塩基存在下非プロトン溶媒中で１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルを適切に置換されたベンジルハライド（例えばベンジルブロミド）と接触させ、続けてエステルを加水分解することにより、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルから調製してよい。例えば、１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルをアセトン中Ｋ₂ＣＯ₃で処理し、続けてベンジルブロミドで処理して化合物１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルを生成する。このエチルエステルを、例えば、メタノール中ＫＯＨで処理して遊離酸（化合物４）を提供する。

Ａ．プロセスステップ１：
（Ａ）化合物４を、非プロトン溶媒中１－プロパン－ホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標））及びトリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）を用いて４－アミノメチル－ベンゾニトリルと結合して１－ベンジル－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（「化合物３」）を生成することができる。

プロセスの実施形態のうち１つの群において、Ｔ３Ｐ（登録商標）を５０％酢酸エチル溶液として提供する。化合物４及び４－アミノメチル－ベンゾニトリルは、約等モル量で提供してもよく、又は一方の反応物を他方の反応物と比較して、約０．２～約５等量の範囲の過剰量で提供してよい。プロセスの実施形態において、化合物４の４－アミノメチル－ベンゾニトリルに対する比率は、約０．２～約５、約０．５～約２、約０．９～約１．２、又は約１．０である。Ｔ３Ｐ（登録商標）は、同様の比率の範囲で提供してもよい。プロセスの実施形態において、Ｔ３Ｐ（登録商標）の化合物４に対する比率は、約０．５～約５、約０．８～約４、約１．０～約３、約１．２～約２．０、及び約１．２～約１．８であってよい。トリエチルアミンも、化合物４に対する比率の範囲で提供してよい。プロセスの実施形態において、Ｅｔ₃Ｎの化合物４に対する比率は、約０．５～約１０、約１～約８、約２～約５、及び約３～約５である。

プロセスのいくつかの実施形態において、非プロトン溶媒、例えば、限定されないが、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、メチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、及びこれらの混合物を使用する。プロセスの実施形態において、非プロトン溶媒は、ＤＣＭである。

化合物４と４－（アミノメチル）ベンゾニトリルとのカップリングは典型的には、約０℃～約１００℃の温度範囲で行われる。いくつかの実施形態において、カップリング反応温度は、約１５℃～およそ選択した非プロトン溶媒の還流温度である。プロセスの実施形態において、反応温度は、約２０℃～約８０℃である。プロセスの実施形態において、反応温度は、約２０℃～約３０℃である。

上記のカップリング反応は典型的には、反応がかなり完了するように、適切な時間長実行され、これは選択された非プロトン溶媒及び反応温度とともに変化してよい。プロセスの実施形態において、反応時間は、約３０分～約４８時間である。プロセスの実施形態において、反応時間は、約１時間～約２４時間である。プロセスの他の実施形態において、反応時間は、約４時間～約１２時間である。プロセスのさらに他の実施形態において、反応時間は、約６時間～約１０時間である。プロセスのいくつかの実施形態において、反応時間は、約８時間である。

プロセスのいくつかの実施形態において、反応は、不活性雰囲気下又は無水条件下で行われる。プロセスのいくつかの実施形態において、反応は、窒素雰囲気下で行われる。

（Ｂ）上記カップリング反応の生成物である、化合物３を、抽出により精製する。概して、（ｉ）化合物３を含有する非プロトン溶媒を水と合わせて、（ｉｉ）よく混合し、（例えば、攪拌又は振動により）、（ｉｉｉ）有機層及び水層を分離させ、（ｉｖ）水層を除去し、そして（ｖ）有機層を乾燥させて水を除去する。これらのステップは共に又は個別に、１回、２回又は３回以上繰り返してよい。さらに、水は、ＮａＣｌ、ＮａＨＣＯ₃、及び同種のもの等の塩も含有してよい。水層はまた、例えばＤＣＭなどの有機溶媒により抽出してもよく、その有機溶媒を得られた他の有機層と合わせることができる。この有機層をついで、硫酸ナトリウム等の適切な乾燥剤上で乾燥してよい。

プロセスのいくつかの実施形態において、ＤＣＭ中の化合物３を水と攪拌し、これらの層を分離し、ついで１０％水性ＮａＨＣＯ₃と攪拌し、分離し、飽和水性ＮａＣｌと攪拌し、分離し、その後Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥する。

プロセスのいくつかの実施形態において、乾燥した有機層を減圧下で濃縮し、アセトンに取り込み、水で洗浄し、ろ過し、吸引乾燥し、そして真空乾燥（又は減圧下で乾燥）して精製済みの化合物３を提供する。乾燥するステップを、例えば約２５℃超、約３０℃超、約３５℃超、約４０℃超、約４５℃超、約５０℃超、約５５℃及び約６０℃超等の、高温で実施してよい。乾燥温度は概して、化合物３の融点未満であり、約１５０℃未満、約１２０℃未満、約１００℃未満、約９０℃未満、約８０℃未満、約７５℃未満、約７０℃未満、及び約６５℃未満であってよい。

Ｂ．プロセスステップ２：
（Ａ）化合物３をついで、適切な溶媒中、弱塩基存在下ヒドロキシルアミン（ＮＨ₂ＯＨ）又はその塩と接触させて化合物２溶液を提供する。プロセスの実施形態において、ヒドロキシルアミンは、ヒドロキシルアミン塩酸塩である。ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン塩を、反応物に約１０～約０．５の化合物３に対する比率で加える。プロセスのいくつかの実施形態において、ＮＨ₂ＯＨ又は塩の化合物３に対する比率は、約１０、約９、約８、約７、約６、約５、約４、約３、約２、又は約１である。プロセスのいくつかの実施形態において、比率は、少なくとも約０．５、約１、約２、又は約３である。

プロセスのいくつかの実施形態において、化合物３の化合物２への変換に使用される弱塩基は、トリエチルアミン又はジイソプロピルアミンである。弱塩基は概して、反応混合物に、約１０～約０．５の化合物３に対する比率で加える。プロセスのいくつかの実施形態において、弱塩基の化合物３に対する比率は、約１０、約９、約８、約７、約６、約５、約４、約３、約２、又は約１である。プロセスのいくつかの実施形態において、この比率は、少なくとも約０．５、約１、約２、又は約３である。

プロセス（化合物３の化合物２への変換）のいくつかの実施形態において、溶媒は、エタノール、イソプロパノール、メタノール、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、又はこれらの混合物である。

化合物３の化合物２への変換プロセスのいくつかの実施形態において、反応を、例えば約２５℃超、約３０℃超、約３５℃超、約４０℃超、約４５℃超、約５０℃超、約５５℃超、約６０℃超、約６５℃、及び約７０℃超等の高温で実行する。反応温度は概して、選択した溶媒の還流温度以下であり、約１２０℃未満、約１００℃未満、約９０℃未満、約８０℃未満、約７５℃未満、約７０℃未満、及び約６５℃未満であってよい。

化合物３の化合物２への変換プロセスのいくつかの実施形態において、反応時間は概して、反応がかなり完了するのに要する時間長であり、これは選択された具体的な反応物、非プロトン溶媒及び反応温度とともに変化してよい。プロセスのいくつかの実施形態において、反応時間は、約３０分～約４８時間である。プロセスの実施形態において、反応時間は、約１時間～約２４時間である。プロセスの実施形態において、反応時間は、約４時間～約１２時間である。プロセスの実施形態において、反応時間は、約６時間～約１０時間である。プロセスのいくつかの実施形態において、反応時間は、約７時間である。

（Ｂ）化合物２の溶液をついで、（ｉ）濃縮し、（ｉｉ）水を加えることによりこの化合物を沈殿させ、（ｉｉｉ）固形物をろ過し、（ｉｖ）洗浄し、そして（ｖ）乾燥させて精製済みの化合物２を提供する。プロセスのいくつかの実施形態において、（ｉ）濃縮は、化合物２を含有する溶液を加熱すること、圧力を低減すること、又はその両方により生じる。プロセスのいくつかの実施形態において、減圧下で加熱することにより、溶液を反応混合物の体積の約２０％の体積まで濃縮する。プロセスのいくつかの実施形態において、固形物を吸引ろ過、減圧下での乾燥、高温での乾燥、又はこれらの組み合わせにより乾燥させる。プロセスのいくつかの実施形態において、固形物を最初に吸引ろ過により乾燥させ、ついで減圧下高温で乾燥させて精製済みの化合物２を提供する。

Ｃ．プロセスステップ３：
（Ａ）化合物２をついで高温でプロトン溶媒中還元条件にかけて粗化合物１を提供する。プロセスのいくつかの実施形態において、還元条件には触媒的水素化が含まれる。プロセスのいくつかの実施形態において、触媒的水素化にはラネーニッケル及び水素が使用される。プロセスのいくつかの実施形態において、プロトン溶媒は、酢酸である。このプロセスは、いくつかの実施形態において、化合物１を酢酸塩として提供する。

化合物２を化合物１へ変換するプロセスのいくつかの実施形態において、約３０℃超、約３５℃超、約４０℃超、約４５℃超、約５０℃超、約５５℃超、又は約６０℃超という、高温反応温度を用いる。反応温度は概して、溶媒の還流温度以下であり、約１２０℃未満、約１００℃未満、約９０℃未満、約８０℃未満、約７５℃未満、約７０℃未満、約６５℃未満、約６０℃未満、又は約５５℃未満である。プロセスのいくつかの実施形態において、反応温度は、約５０℃～５５℃である。

化合物２を化合物１へ変換するプロセスのいくつかの実施形態において、触媒的水素化では、金属触媒を利用する。いくつかの実施形態において、金属触媒はニッケルを含む。他の実施形態において、金属触媒は、ラネーニッケルを含む。

化合物２の化合物１への還元に用いる触媒の量は、選択した触媒及び他の反応条件に依存して変化してもよい。プロセスのいくつかの実施形態において、用いるラネーニッケルの量は（化合物２の量に基づいてｍｏｌ％として表示される）、少なくとも約１ｍｏｌ％、少なくとも約５ｍｏｌ％、少なくとも約１０ｍｏｌ％、少なくとも約１５ｍｏｌ％、少なくとも約２０ｍｏｌ％、少なくとも約２５ｍｏｌ％、少なくとも約３０ｍｏｌ％、少なくとも約３５ｍｏｌ％、少なくとも約４０ｍｏｌ％、少なくとも約４５ｍｏｌ％、少なくとも約５０ｍｏｌ％、又は少なくとも約６０ｍｏｌ％である。

同様に、用いる水素の量（触媒のｃｍ³あたりのｋｇ圧力（ｋｇ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）として表示される）もまた選択した触媒の量及び他の反応条件に依存して変化する。プロセスのいくつかの実施形態において、水素の量は、少なくとも約１ｋｇ／ｃｍ³、少なくとも約２ｋｇ／ｃｍ³、少なくとも約３ｋｇ／ｃｍ³、少なくとも約４ｋｇ／ｃｍ³、少なくとも約５ｋｇ／ｃｍ³、少なくとも約６ｋｇ／ｃｍ³、少なくとも約７ｋｇ／ｃｍ³、少なくとも約８ｋｇ／ｃｍ³、少なくとも約９ｋｇ／ｃｍ³、少なくとも約１０ｋｇ／ｃｍ³、少なくとも約１１ｋｇ／ｃｍ³、少なくとも約１２ｋｇ／ｃｍ³、少なくとも約１５ｋｇ／ｃｍ³、少なくとも約２０ｋｇ／ｃｍ³、又は少なくとも約２５ｋｇ／ｃｍ³である。いくつかの実施形態において、この反応では、約２０ｍｏｌ％のラネーニッケル及び約１０ｋｇ／ｃｍ³のＨ₂を利用する。

反応時間は概して、還元がかなり完了するのに要する時間長であり、選択した具体的な条件及び反応温度とともに変化してよい。いくつかの実施形態において、反応時間は、少なくとも約３０分、少なくとも約１時間、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約２０時間、又は少なくとも約２４時間である。他の実施形態においては、反応時間は、約４８時間未満、約４０時間未満、約３６時間未満、約３０時間未満、約２４時間未満、約１８時間未満、又は約１４時間未満である。いくつかの実施形態において、反応時間は、約１２時間である。

（Ｂ）粗化合物１反応混合物を（ｉ）ろ過し、（ｉｉ）残渣を第１の溶媒により洗浄し、（ｉｉｉ）反応混合物体積の約１０～２０％に濃縮し、そして（ｉｖ）反応混合物を化合物があまり溶解しない第２の溶媒にかけ、（ｖ）ろ過し、（ｖｉ）乾燥させて半精製された生成物を提供する。第１の溶媒（ステップｉｉ）は、低級アルキルアルコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、又はジメチル―ホルムアミド（ＤＭＦ）であってよい。いくつかの実施形態において、第１の溶媒は、メタノール又はエタノールである。プロセスのいくつかの実施形態において、第２の溶媒（ステップｉｖ）は、酢酸エチルである。

ろ過プロセス（ステップｉ及びｖ）は、吸引ろ過することを含んでよく、さらに固形物を追加の第２の溶媒により洗浄することを含んでよい。プロセスの実施形態において、乾燥プロセス（ステップｖｉ）は、吸引乾燥すること、減圧下で乾燥すること、高温で乾燥すること、又はこれらの組み合わせを含んでよい。プロセスの他の実施形態において乾燥プロセスは、吸引乾燥、続けて少なくとも３５℃の温度で減圧下で乾燥することを含んでよい。いくつかの実施形態において、低減した圧力は、６００ｍｍＨｇ未満、５００ｍｍＨｇ未満、４００ｍｍＨｇ未満、３００ｍｍＨｇ未満、又は２００ｍｍＨｇ未満である。いくつかの実施形態において、乾燥温度は、少なくとも約４０℃、少なくとも約４５℃、又は少なくとも約５０℃である。当業者の一人は、乾燥温度は、化合物１の融点か分解温度のいずれか未満であることを理解するだろう。いくつかの実施形態において、乾燥温度は、約１２０℃未満、約１１０℃未満、約１００℃未満、約９０℃未満、約８０℃未満、約７０℃未満、又は約６５℃未満である。

（Ｃ）この時点での半精製された生成物（化合物１）はまだ、許容できない量のニッケル（又は他の触媒金属）を含有してよい。生成物をさらに精製するためには、乾燥した固形物を（ｉ）水にかけ、（ｉｉ）高温で加熱し、攪拌してスラリーを形成し、（ｉｉｉ）冷却し、（ｉｖ）ろ過し、（ｖ）第１の時間乾燥させ、（ｖｉ）エタノールと酢酸との混合物に取り込み、（ｖｉｉ）維持温度に加熱し、（ｖｉｉｉ）冷却し、（ｉｘ）ろ過し、そして（ｘ）第２の時間乾燥させてニッケルが枯渇した生成物を提供する。プロセスのいくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）の高温は、少なくとも約３０℃、少なくとも約３５℃、少なくとも約４０℃、少なくとも約４５℃、少なくとも約５０℃、少なくとも約５５℃、少なくとも約６０℃、又は少なくとも約６５℃である。プロセスのいくつかの実施形態において、高温は、約１００℃未満、約９０℃未満、約８０℃未満、約７０℃未満、又は約６５℃未満である。プロセスのいくつかの実施形態において、高温は、約５５℃である。プロセスのいくつかの実施形態において、ステップ（ｉｖ）のろ過するステップは、吸引ろ過すること及び水で洗浄することを含む。プロセスのいくつかの実施形態において、ステップ（ｖ）の乾燥するステップは、吸引乾燥すること及びその後の少なくとも３５℃の温度で減圧下で乾燥することを含む。プロセスのいくつかの実施形態において、低減した圧力は、６００ｍｍＨｇ未満、５００ｍｍＨｇ未満、４００ｍｍＨｇ未満、３００ｍｍＨｇ未満、又は２００ｍｍＨｇ未満である。プロセスのいくつかの実施形態において、ステップ（ｖ）の乾燥温度は、少なくとも約４０℃、少なくとも約４５℃、又は少なくとも約５０℃である。プロセスの実施形態において、乾燥温度は、約１２０℃未満、約１１０℃未満、約１００℃未満、約９０℃未満、約８０℃未満、約７０℃未満、又は約６５℃未満である。プロセスのいくつかの実施形態において、ステップ（ｖ）の乾燥温度は、約４５℃である。

ステップ（ｖｉ）において、エタノールの酢酸に対する比率は、約１：２０～約２０：１に及んでよい。プロセスのいくつかの実施形態において、比率は、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、又は約１０：１、ｖ／ｖエタノール：酢酸である。

プロセスのいくつかの実施形態において、ステップ（ｖｉｉ）の維持温度は、少なくとも約３０℃、少なくとも約３５℃、少なくとも約４０℃、少なくとも約４５℃、少なくとも約５０℃、少なくとも約５５℃、少なくとも約６０℃、又は少なくとも約６５℃である。プロセスのいくつかの実施形態において、維持温度は、およそエタノールと酢酸との溶媒混合物の還流温度、又は約８０℃未満、約７５℃未満、約７０℃未満、約６５℃未満、又は約６０℃未満である。プロセスのいくつかの実施形態において、維持温度は、およそこの溶媒混合物の還流温度である。

プロセスのいくつかの実施形態において、この混合物は、少なくとも約１０分間、少なくとも約２０分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約４５分間、少なくとも約６０分間、少なくとも約９０分間、少なくとも約１２０分間、少なくとも約１５０分間、少なくとも約２４０分間、又は少なくとも約３時間の時間、維持温度に維持する。プロセスのいくつかの実施形態において、この時間は、約５時間以下、約４時間以下、約３時間以下、約２時間以下、約１時間以下、約３０分間以下である。プロセスのいくつかの実施形態において、この時間は、約１時間である。

ステップ（ｖｉｉｉ）に関して記載される冷却は概して、少なくとも約１０分間、少なくとも約２０分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約４５分間、少なくとも約１時間、又は少なくとも約２時間の時間にわたり行われる。ステップｖｉｉｉの最終温度は、約３５℃未満、約３０℃未満、約２５℃未満、約２０℃未満、約１５℃未満、約１０℃未満、又は約５℃未満である。プロセスのいくつかの実施形態において、ステップ（ｖｉｉｉ）の最終温度は、およそ周囲温度である。いくつかの実施形態において、ステップ（ｖｉｉｉ）はさらに、混合物を攪拌することを含む。

ステップ（ｉｘ）の乾燥することはさらに、低級アルキルアルコールで洗浄することを含んでよい。いくつかの実施形態において、ろ過した固形物をエタノールで洗浄する。ステップ（ｘ）の乾燥するステップは、吸引乾燥するステップ、減圧下で乾燥するステップ、高温で乾燥するステップ、又はこれらの組み合わせを含んでよい。プロセスのいくつかの実施形態において、ステップ（ｘ）の乾燥プロセスは、吸引乾燥すること、続けて少なくとも３５℃の温度で減圧下で乾燥することを含む。プロセスの実施形態において、低減した圧力は、６００ｍｍＨｇ未満、５００ｍｍＨｇ未満、４００ｍｍＨｇ未満、３００ｍｍＨｇ未満又は、２００ｍｍＨｇ未満である。プロセスのいくつかの実施形態において、ステップ（ｘ）の乾燥温度は、少なくとも約４０℃、少なくとも約４５℃、又は少なくとも約５０℃である。上記のとおり、用いる乾燥温度は、化合物１の融点未満であり、化合物１の分解温度未満である。プロセスのいくつかの実施形態において、乾燥温度は、約１２０℃未満、約１１０℃未満、約１００℃未満、約９０℃未満、約８０℃未満、約７０℃未満、又は約６５℃未満である。プロセスのいくつかの実施形態において、ステップ（ｘ）の乾燥温度は、約４５℃である。プロセスのいくつかの実施形態において、ステップ（ｖｉ）～（ｘ）を１、２、又は３回繰り返す。プロセスの実施形態において、ステップ（ｖｉ）～（ｘ）を１回繰り返す。

結晶形態
本発明の態様は、１－ベンジル－Ｎ－（４－カルバムイミドイル―ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドアセテートの他の多形形態を実質的に含まない、１－ベンジル－Ｎ－（４－カルバムイミドイル―ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドアセテート（「化合物１」）の結晶形態である。本発明の実施形態は、本発明の実施形態は、１０重量％未満の任意の他の多形形態を有する形態である。本発明の実施形態は、５重量％未満の任意の他の多形形態を有する形態である。本発明の実施形態は、１重量％未満の任意の他の多形形態を有する形態である。

Ａ．形態Ｉ：
（Ａ）上記プロセスステップ３のニッケルが枯渇した生成物をさらに、（ｉ）この化合物を第１の溶媒に接触させ、（ｉｉ）混合物を第１の高温に上昇させ、（ｉｉｉ）第２の溶媒を加え、（ｉｖ）生じる混合物を結晶化温度に冷却し、（ｖ）混合物を攪拌し、（ｖｉ）固形物をろ過し、そして（ｖｉｉ）固形物を乾燥させて純粋な無水結晶形態Ｉとして化合物１を提供することにより精製する。

いくつかの実施形態において、ステップ（ｉ）の第１の溶媒は、メタノール、エタノール、１－プロパノール、若しくは２－プロパノール、又はこれらの混合物である。いくつかの実施形態において、低級アルキルアルコールは、メタノールである。

いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）の第１の高温は、少なくとも約３０℃、少なくとも約３５℃、少なくとも約４０℃、少なくとも約４５℃、少なくとも約５０℃、少なくとも約５５℃、少なくとも約６０℃、又は少なくとも約６５℃である。高温は、第１の溶媒の還流温度以下、又は約８０℃以下、約７５℃以下、約７０℃以下、約６０℃以下、約５５℃以下、約５０℃以下、約４５℃以下、約４０℃以下、若しくは約３５℃である。いくつかの実施形態において、高温は、約５５℃である。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）はさらに、化合物１が完全に溶解し、透明な溶液が形成されるまで、混合物を高温に、又は高温近くに維持するステップを含む。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）はさらに、溶液を第２の高温にゆっくり冷却するステップを含む。いくつかの実施形態において、第２の高温は、第１の高温より約５℃、約１０℃、約１５℃、又は約２０℃低い。第２の高温は、２０℃より約５℃、約１０℃、約１５℃、又は約２０℃高い。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）はまた、溶液をろ過するステップを含む。

いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉｉ）の第２の溶媒は、ＭＴＢＥ又はＴＨＦである。いくつかの実施形態において、第２の溶媒は、ＭＴＢＥである。いくつかの実施形態において、第１の溶媒及び第２の溶媒は、無水である。いくつかの実施形態において、第２の溶媒を、少なくとも約２０分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約４５分間、少なくとも約６０分間、少なくとも約７５分間、少なくとも約９０分間、少なくとも約１０５分間、少なくとも約１２０分間、少なくとも約１５０分間、少なくとも約１８０分間、又は少なくとも約２４０分間の長時間にわたり、ゆっくり加える。長時間は、約２４時間未満、約１８時間未満、約１２時間未満、約８時間未満、約６時間未満、約５時間未満、約４時間未満、約３時間未満、約２時間未満、又は約１時間未満である。いくつかの実施形態において、長時間は、約２時間である。第１の溶媒の第２の溶媒に対する比率は、約１：２０～約２０：１，ｖ／ｖで変化してよい。いくつかの実施形態において、ＭｅＯＨのＭＴＢＥに対する比率は、約５：１、約４：１、約３：１、約２．７：１、約２．５：１、約２．３：１、約２：１、約１．５：１、約１．３：１、約１．２：１、約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：３、又は約１：４である。

いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉｉ）はさらに、種結晶を加えることを含む。

ステップ（ｉｖ）の結晶化温度は、約３５℃以下、約３０℃未満、約２５℃未満、約２０℃未満、約１５℃未満、約１０℃未満、又は約５℃である。いくつかの実施形態において、結晶化温度は、約２５℃である。当業者の一人は、冷却は概して長時間起きることを理解するだろう。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｖ）の冷却時間は、少なくとも約２０分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約４５分間、少なくとも約６０分間、少なくとも約７５分間、少なくとも約９０分間、少なくとも約１０５分間、少なくとも約１２０分間、少なくとも約１５０分間、又は少なくとも約１８０分間である。いくつかの実施形態において、冷却時間は、約４５分間～約９０分間である。

本発明のいくつかの実施形態において、ステップ（ｖ）はさらに、長時間にわたり追加量の第２の溶媒を加えることを含む。いくつかの実施形態において、ステップ（ｖ）の長時間は、少なくとも約２０分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約４５分間、少なくとも約６０分間、少なくとも約７５分間、少なくとも約９０分間、少なくとも約１０５分間、少なくとも約１２０分間、又は少なくとも約１５０分間である。他の実施形態においては、長時間は、約２４時間未満、約１８時間未満、約１２時間未満、約８時間未満、約６時間未満、約５時間未満、約４時間未満、約３時間未満、約２時間未満、約１時間未満である。

ステップ（ｖｉ）のろ過するステップはさらに、固形物を追加量の第２の溶媒で洗浄するステップを含むことができる。ステップ（ｖｉｉ）の乾燥するステップは、吸引乾燥するステップ、減圧下で乾燥するステップ、高温で乾燥するステップ、又はこれらの組み合わせを含んでよい。いくつかの実施形態において、ステップ（ｘ）の乾燥する発明は、吸引乾燥するステップ及び続けて少なくとも３５℃の温度で減圧下で乾燥するステップを含む。いくつかの実施形態において、低減した圧力は、６００ｍｍＨｇ未満、５００ｍｍＨｇ未満、４００ｍｍＨｇ未満、３００ｍｍＨｇ未満、又は２００ｍｍＨｇ未満である。いくつかの実施形態において、ステップ（ｖｉｉ）の乾燥温度は、少なくとも約４０℃、少なくとも約４５℃、又は少なくとも約５０℃である。上記のとおり、乾燥温度は、化合物１の融点未満であり、化合物１の分解温度未満である。いくつかの実施形態において、乾燥温度は、約１２０℃未満、約１１０℃未満、約１００℃未満、約９０℃未満、約８０℃未満、約７０℃未満、又は約６５℃未満である。いくつかの実施形態において、ステップｖｉｉの乾燥温度は、約４５℃である。

本発明の態様は、無水であり、約２５３℃の融点、及び２５℃で約８．３ｍｇ／ｍＬの水溶性を有することにより特徴づけられる化合物１の結晶形態（「形態Ｉ」）である。本発明の実施形態は、形態Ｉは、１０．０、１８．１、１８．６、２０．１、及び２３．９度±０．５度、±０．２度、又は±０．１度、２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する化合物１の結晶形態であり、このＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα輻射を用いてなされる。本発明の実施形態は、ＸＲＰＤパターンがさらに、２０．５度±０．５度、±０．２度、又は±０．１度、２θにピークを含む、化合物１の結晶形態である。本発明の実施形態は、図１のパターンと実質的に類似するＸＲＰＤパターンを有する化合物１の結晶形態である。

本発明の態様は、固体形態の化合物１をメタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、２－メチル－テトラヒドロフラン、無水アセトン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、３－メチル－１－ブタノール、及びニトロメタン、又はこれらの混合物からなる群から選択される溶媒と、形態Ｉを作製するのに充分な時間接触させることにより、形態Ｉを製造する方法である。本発明の実施形態は、溶媒がメタノールである方法である。

Ｂ．形態ＩＩ：
いずれの固体形態における化合物１も、以下のプロセスで形態ＩＩに変換する。化合物１を、（ｉ）有機溶媒及び水混合物と接触させ、（ｉｉ）第１の時間加熱し、維持し、（ｉｉｉ）第２の溶媒を加え、（ｉｖ）混合物を冷却し、第２の時間維持して結晶化させ、そして（ｖ）生じる固形物を分離して純粋な結晶形態ＩＩとして化合物１を提供する。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉ）の有機溶媒は、メタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、又はアセトンである。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、メタノールである。いくつかの実施形態において、有機溶媒及び水混合物は、少なくとも約１％の水、少なくとも約２％の水、少なくとも約３％の水、少なくとも約４％の水、又は少なくとも約５％の水を含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒及び水混合物は、少なくとも約１０％の水、少なくとも約１５％の水、少なくとも約２０％の水、少なくとも約２５％の水、少なくとも約３０％の水、少なくとも約３５％の水、少なくとも約４０％の水、少なくとも約４５％の水、又は少なくとも約５０％の水を含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒及び水混合物は、約４５％以下の水、約４０％以下の水、約３５％以下の水、約３０％以下の水、約２５％以下の水、約２０％以下の水、約１５％以下の水、又は約１０％以下の水を含む。

ステップ（ｉｉ）の高温は、少なくとも約３０℃、少なくとも約３５℃、少なくとも約４０℃、少なくとも約４５℃、少なくとも約５０℃、少なくとも約５５℃、少なくとも約６０℃、又は少なくとも約６５℃である。高温は、溶媒混合物の還流温度以下又は約８０℃以下、約７５℃以下、約７０℃以下、約６０℃以下、約５５℃以下、約５０℃以下、約４５℃以下、約４０℃以下、又は約３５℃以下である。いくつかの実施形態において、高温は、約５５℃である。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）はさらに、化合物１が完全に溶解し、透明な溶液が形成されるまで、混合物を高温に又は高温近くに維持するステップを含む。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）はまた、この溶液をろ過するステップを含む。いくつかの実施形態において、高温は、約５５℃である。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）はさらに、化合物１が完全に溶解し、透明な溶液が形成されるまで、混合物を高温に又は高温近くに維持するステップを含む。いくつかの実施形態において、この時間は、約１分間、約２分間、約５分間、約１０分間、約２０分間、約３０分間、約４５分間、約６０分間、又は約１２０分間であってよい。いくつかの実施形態において、この時間は、約１８０分間未満、約１２０分間未満、約６０分間未満、約４５分間未満、又は約３０分間未満である。

ステップ（ｉｉｉ）の第２の溶媒は、ＭＴＢＥ又はＴＨＦである。いくつかの実施形態において、第２の溶媒は、ＭＴＢＥである。ステップ（ｉｉｉ）は任意選択的に、第２の溶媒添加の前又は後のいずれかに、形態ＩＩの種結晶を加えるステップを含んでよい。

ステップ（ｉｖ）の結晶化温度は、約３５℃以下、約３０℃未満、約２５℃未満、約２０℃未満、約１５℃未満、約１０℃未満、又は約５℃未満である。いくつかの実施形態において、結晶化温度は、約２５℃である。

ステップ（ｉｖ）の冷却は概して、長時間にわたり起きる。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｖ）の冷却時間は、少なくとも約２０分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約４５分間、少なくとも約６０分間、少なくとも約７５分間、少なくとも約９０分間、少なくとも約１０５分間、少なくとも約１２０分間、少なくとも約１５０分間、又は少なくとも約１８０分間である。いくつかの実施形態において、この冷却時間は、約４５分間～約９０分間である。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｖ）の結晶化時間／維持時間は、少なくとも約２０分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約４５分間、少なくとも約６０分間、少なくとも約７５分間、少なくとも約９０分間、少なくとも約１０５分間、少なくとも約１２０分間、又は少なくとも約１５０分間である。いくつかの実施形態において、この時間は、約２４時間未満、約１８時間未満、約１２時間未満、約８時間未満、約６時間未満、約５時間未満、約４時間未満、約３時間未満、約２時間未満、又は約１時間である。

ステップ（ｖ）の分離するステップは、形態Ｉのプロセスのステップ（ｖｉ）及び（ｖｉｉ）と実質的に類似する。

本発明の態様は、水和しており、約２５３℃の融点、及び２５℃で約５．５ｍｇ／ｍＬの水溶性を有することにより特徴づけられる化合物１の結晶形態（「形態ＩＩ」）である。本発明の実施形態は、４．２、５．６、８．４、１７．８、及び１９．８度±０．５度、±０．２度、又は±０．１度、±０．５度、２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する化合物１の結晶形態であって、このＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα輻射を用いてなされる、化合物１の結晶形態である。本発明の実施形態は、このＸＲＰＤパターンがさらに、１２．７度±０．５度、±０．２度、又は±０．１度、２θにピークを含む、化合物１の結晶形態である。本発明の実施形態は、図２のパターンと実質的に類似するＸＲＰＤパターンを有する化合物１の結晶形態である。

本発明の態様は、固体形態の化合物１を、水とイソプロパノール、テトラヒドロフラン、アセトン、及び酢酸エチル、又はこれらの組み合わせから選択される溶媒との混合物と形態ＩＩを作製するのに充分な時間接触させることを含む、形態ＩＩの製造方法である。１つの実施形態において、この溶液は、酢酸エチルである。別の実施形態において、この溶液は、メタノールである。別の実施形態において、この方法はさらに、ＭＩＢＫをこの溶液に加えることを含む。

Ｃ．形態ＩＩＩ：
（Ａ）いずれの固体形態における化合物１も、以下のプロセスで形態ＩＩＩに変換する。化合物１を、（ｉ）有機溶媒と接触させ、（ｉｉ）加熱し、第１の時間維持し、（ｉｉｉ）第２の溶媒を加え、（ｉｖ）混合物を冷却し、第２の時間維持して結晶化させ、そして（ｖ）生じる固形物を分離して純粋な結晶形態ＩＩＩとして化合物１を提供する。

いくつかの実施形態において、ステップ（ｉ）の有機溶媒は、ＭｅＯＨである。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、約１０％未満の水を含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、約１０％以下の水、約８％以下の水、約５％以下の水、約２％以下の水、約１％以下の水、又は約０．１％以下の水を含む。

ステップ（ｉｉ）の高温は、少なくとも約３０℃、少なくとも約３５℃、少なくとも約４０℃、少なくとも約４５℃、少なくとも約５０℃、少なくとも約５５℃、少なくとも約６０℃、又は少なくとも約６５℃である。高温は、溶媒混合物の還流温度以下、又は約８０℃以下、約７５℃以下、約７０℃以下、約６０℃以下、約５５℃以下、約５０℃以下、約４５℃以下、約４０℃以下、又は約３５℃以下である。いくつかの実施形態において、高温は、約５５℃である。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）はさらに、化合物１を完全に溶解し、透明な溶液が形成されるまで、混合物を高温に又は高温近くに維持するステップを含む。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）はまた、この溶液をろ過するステップを含む。いくつかの実施形態において、高温は、約５５℃である。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）はさらに、化合物１が完全に溶解し、透明な溶液が形成されるまで、混合物を高温に又は高温近くに維持するステップを含む。いくつかの実施形態において、この時間は、約１分間、約２分間、約５分間、約１０分間、約２０分間、約３０分間、約４５分間、約６０分間、又は約１２０分間であってよい。いくつかの実施形態において、この時間は、約１８０分間未満、約１２０分間未満、約６０分間未満、約４５分間未満、又は約３０分間未満である。

いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉｉ）の第２の溶媒は、アセトニトリル（ＣＨ₃ＣＮ）である。アセトニトリルのＭｅＯＨ溶液に対する比率は、少なくとも約１：１、少なくとも約１：２、少なくとも約１：３、少なくとも約１：４、少なくとも約１：５、少なくとも約１：７、少なくとも約１：１０、少なくとも約１：２０、少なくとも約１：３０、少なくとも約１：４０、又は少なくとも約１：５０である。ステップ（ｉｉｉ）は任意選択的に、第２の溶媒添加の前又は後のいずれかに、形態ＩＩＩの種結晶を加えるステップを含んでよい。

ステップ（ｉｖ）の結晶化温度は、約３５℃以下、約３０℃未満、約２５℃未満、約２０℃未満、約１５℃未満、約１０℃未満、又は約５℃未満である。いくつかの実施形態において、結晶化温度は、約２５℃である。冷却は、長時間起きる。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｖ）の冷却時間は、少なくとも約２０分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約４５分間、少なくとも約６０分間、少なくとも約７５分間、少なくとも約９０分間、少なくとも約１０５分間、少なくとも約１２０分間、少なくとも約１５０分間、又は少なくとも約１８０分間である。いくつかの実施形態において、冷却時間は、約４５分間～約９０分間である。いくつかの実施形態において、ステップｉｖの結晶化時間／維持時間は、少なくとも約２０分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約４５分間、少なくとも約６０分間、少なくとも約７５分間、少なくとも約９０分間、少なくとも約１０５分間、少なくとも約１２０分間、又は少なくとも約１５０分間である。いくつかの実施形態において、時間は、約２４時間未満、約１８時間未満、約１２時間未満、約８時間未満、約６時間未満、約５時間未満、約４時間未満、約３時間未満、約２時間未満、又は約１時間未満である。

ステップ（ｖ）の分離するステップは、形態Ｉのプロセスのステップ（ｖｉ）及び（ｖｉｉ）と実質的に類似する。

（Ｂ）形態ＩＩＩはまた、代わりのプロセスにより製造することもできる。化合物１を、（ｉ）有機溶媒と接触させ、（ｉｉ）加熱し、第１の時間維持し、（ｉｉｉ）減圧下で溶媒を迅速に除去し、そして（ｉｖ）生じる固形物を分離して純粋な結晶形態ＩＩＩとして化合物１を提供する。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉ）の有機溶媒は、ＭｅＯＨ、又はＭｅＯＨとＤＣＭとの混合物である。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、ＭｅＯＨである。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、ＭｅＯＨとＤＣＭとの混合物である。いくつかの実施形態において、ＭｅＯＨのＤＣＭに対する比率は、約１：１である。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、約１０％未満の水を含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、約１０％以下の水、約８％以下の水、約５％以下の水、約２％以下の水、約１％以下の水、又は約０．１％以下の水を含む。

ステップ（ｉｉ）の高温は、少なくとも約３０℃、少なくとも約３５℃、少なくとも約４０℃、少なくとも約４５℃、少なくとも約５０℃、少なくとも約５５℃、少なくとも約６０℃、又は少なくとも約６５℃である。高温は、溶媒混合物の還流温度以下、又は約８０℃以下、約７５℃以下、約７０℃以下、約６０℃以下、約５５℃以下、約５０℃以下、約４５℃以下、約４０℃以下、又は約３５℃以下である。いくつかの実施形態において、高温は、約５５℃である。いくつかの実施形態において、ステップｉｉはさらに、化合物１が完全に溶解し、透明な溶液が形成されるまで、この混合物を高温に又は高温近くに維持するステップを含む。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）はまた、この溶液をろ過するステップを含む。いくつかの実施形態において、高温は、約５５℃である。いくつかの実施形態において、この時間は、約１分間、約２分間、約５分間、約１０分間、約２０分間、約３０分間、約４５分間、約６０分間、又は約１２０分間であってよい。いくつかの実施形態において、この時間は、約１８０分間未満、約１２０分間未満、約６０分間未満、約４５分間未満、又は約３０分間未満である。

ステップ（ｉｉｉ）の溶媒除去は、減圧下で、迅速に行われる。この圧力は、約７００ｍｍＨｇ未満、約６００ｍｍＨｇ未満、約５００ｍｍＨｇ未満、約４００ｍｍＨｇ未満、約３５０ｍｍＨｇ未満、約３００ｍｍＨｇ未満、約２５０ｍｍＨｇ未満、約２００ｍｍＨｇ未満、約１５０ｍｍＨｇ未満、約１００ｍｍＨｇ未満、又は約５０ｍｍＨｇ未満であってよい。迅速な溶媒除去は、約３０分未満、約２０分未満、約１５分未満、約１０分未満、約９分未満、約８分未満、約７分未満、約６分未満、約５分未満、約４分未満、約３分未満、約２分未満、約１分未満で行われる。

ステップ（ｉｖ）の分離するステップは、形態Ｉのプロセスのステップ（ｖｉ）及び（ｖｉｉ）と実質的に類似する。

本発明の態様は、無水物でなく、約２４９℃の融点、及び２５℃で約７．２ｍｇ／ｍＬの水溶性を有することにより特徴づけられる化合物１の結晶形態（「形態ＩＩＩ」）である。本発明の実施形態は、７．７、１０．７、２０．１、２３．７及び２４．３度±０．５度、±０．２度、又は±０．１度、２θにピークを含むＸＲＰＤを有する化合物１の結晶形態であって、このＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα輻射を用いてなされる、化合物１の結晶形態である。本発明の実施形態は、このＸＲＰＤパターンがさらに、１８．５及び２６．５度±０．５度、±０．２度、又は±０．１度、２θにピークを含む、化合物１の結晶形態である。本発明の実施形態は、図３のパターンと実質的に類似するＸＲＰＤパターンを有する化合物１の結晶形態である。

本発明の態様は、いずれかの固体形態の化合物１を、アセトニトリルを含む溶媒と形態ＩＩＩを作製するのに充分な時間接触させることにより、形態ＩＩＩを製造する方法である。本発明の実施形態は、この溶媒が約１０％未満の水を含む、方法である。本発明の実施形態は、この溶媒が約５％未満の水を含む、方法である。本発明の実施形態は、この溶媒が約１％未満の水を含む、方法である。

Ｄ．形態ＩＶ：
（Ａ）いずれの固体形態の化合物１も、以下のプロセスで形態ＩＶに変換する。化合物１を、（ｉ）有機溶媒と接触させ、（ｉｉ）加熱し、第１の時間維持し、（ｉｉｉ）第２の溶媒を加え、（ｉｖ）この混合物を冷却し、第２の時間維持して結晶化させ、そして（ｖ）生じる固形物を分離して純粋な結晶形態ＩＶとして化合物１を提供する。

いくつかの実施形態において、ステップ（ｉ）の有機溶媒は、ＭｅＯＨである。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、約５％未満の水、約２％以下の水、約１％以下の水、又は約０．１％以下の水を含む。

ステップ（ｉｉ）の高温は、少なくとも約３０℃、少なくとも約３５℃、少なくとも約４０℃、少なくとも約４５℃、少なくとも約５０℃、少なくとも約５５℃、少なくとも約６０℃、又は少なくとも約６５℃である。高温は、この溶媒混合物の還流温度以下、又は約８０℃以下、約７５℃以下、約７０℃以下、約６０℃以下、約５５℃以下、約５０℃以下、約４５℃以下、約４０℃以下、又は約３５℃以下である。いくつかの実施形態において、高温は、約５５℃である。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）はさらに、化合物１が完全に溶解し、透明な溶液が形成されるまで、この混合物を高温に又は高温近くに維持するステップを含む。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）はまた、この溶液をろ過するステップを含む。いくつかの実施形態において、高温は、約５５℃である。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）はさらに、化合物１が完全に溶解し、透明な溶液が形成されるまで、この混合物を高温に又は高温近くに維持するステップを含む。いくつかの実施形態において、この時間は、約１分間、約２分間、約５分間、約１０分間、約２０分間、約３０分間、約４５分間、約６０分間、又は約１２０分間であってよい。いくつかの実施形態において、この時間は、約１８０分間未満、約１２０分間未満、約６０分間未満、約４５分間未満、又は約３０分間未満である。

ステップ（ｉｉｉ）の第２の溶媒は、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸イソプロピル、ＭＥＫ、又はＭＩＢＫである。いくつかの実施形態において、第２の溶媒は、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸イソプロピル、ＭＥＫ、又はＭＩＢＫである。いくつかの実施形態において、第２の溶媒は、ＥｔＯＡｃである。いくつかの実施形態において、第２の溶媒は、ＭＥＫである。いくつかの実施形態において、第２の溶媒は、ＭＩＢＫである。

第２の溶媒の（ステップ（ｉ）の）ＭｅＯＨ溶液に対する比率は、少なくとも０．１：１、少なくとも約０．２：１、少なくとも約０．３：１、少なくとも約０．４：１、少なくとも約０．５：１、少なくとも約１：１、少なくとも約１：２、少なくとも約１：３、少なくとも約１：４、少なくとも約１：５、少なくとも約１：７、少なくとも約１：８、少なくとも約１：９、少なくとも約１：１０、少なくとも約１：２０、少なくとも約１：３０、少なくとも約１：４０、又は少なくとも約１：５０である。

ステップ（ｉｉｉ）は任意選択的に、第２の溶媒添加の前又は後のいずれかに、形態ＩＶの種結晶を加えるステップを含んでよい。

ステップ（ｉｖ）の結晶化温度は、約３５℃以下、約３０℃未満、約２５℃未満、約２０℃未満、約１５℃未満、約１０℃未満、又は約５℃未満である。いくつかの実施形態において、結晶化温度は、約２５℃である。冷却は、長時間にわたり起きる。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｖ）の冷却時間は、少なくとも約２０分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約４５分間、少なくとも約６０分間、少なくとも約７５分間、少なくとも約９０分間、少なくとも約１０５分間、少なくとも約１２０分間、少なくとも約１５０分間、又は少なくとも約１８０分間である。いくつかの実施形態において、冷却時間は、約４５分間～約９０分間である。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｖ）の結晶化時間／維持時間は、少なくとも約２０分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約４５分間、少なくとも約６０分間、少なくとも約７５分間、少なくとも約９０分間、少なくとも約１０５分間、少なくとも約１２０分間、又は少なくとも約１５０分間である。この時間は、約７２時間未満、約４８時間未満、約２４時間未満、約１８時間未満、約１２時間未満、約８時間未満、約６時間未満、約５時間未満、約４時間未満、約３時間未満、約２時間未満、又は約１時間未満である。

ステップ（ｖ）の分離するステップは、形態Ｉのプロセスのステップ（ｖｉ）及び（ｖｉｉ）と実質的に類似する。

本発明の態様は、約２５１℃の融点を有することにより特徴づけられる化合物１の結晶形態である（「形態ＩＶ」）。本発明の実施形態は、１８．５、１９．６及び２３．７度±０．５度、±０．２度、又は±０．１度、２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する化合物１の結晶形態であって、このＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα輻射を用いてなされる、化合物１の結晶形態である。本発明の実施形態は、このＸＲＰＤパターンがさらに、２４．６度±０．５度、±０．２度、又は±０．１度、２θにピークを含む、化合物１の結晶形態である。本発明の実施形態は、図４のパターンと実質的に類似するＸＲＰＤパターンを有する化合物１の結晶形態である。

Ｅ．形態Ｖ・非晶質
いずれの固体形態の化合物１も、以下のプロセスで形態Ｖに変換する。化合物１を、（ｉ）水性溶媒と接触させ、（ｉｉ）加熱し、第１の時間維持し、（ｉｉｉ）この溶液を凍結させ、凍結乾燥し、そして（ｉｖ）生じる固形物を分離して純粋な非晶質形態Ｖとして化合物１を提供する。

いくつかの実施形態において、ステップ（ｉ）の水性溶媒は、水、脱イオン水、又は注射用の水である。本発明の実施形態において、この水性溶媒は、注射用の水である。本発明の実施形態において、この水性溶媒は、脱イオン水である。

ステップ（ｉｉ）の高温は、少なくとも約３０℃、少なくとも約３５℃、少なくとも約４０℃、少なくとも約４５℃、少なくとも約５０℃、少なくとも約５５℃、少なくとも約６０℃、又は少なくとも約６５℃である。この高温は、この溶媒混合物の還流温度以下、又は約８０℃以下、約７５℃以下、約７０℃以下、約６０℃以下、約５５℃以下、約５０℃以下、約４５℃以下、約４０℃以下、又は約３５℃以下である。本発明の実施形態において、高温は、約４５℃である。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）はさらに、化合物１が完全に溶解し、透明な溶液が形成されるまで、この混合物を高温に又は高温近くに維持するステップを含む。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）はまた、この溶液をろ過するステップを含む。いくつかの実施形態において、高温は、約５５℃である。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）はさらに、化合物１が完全に溶解し、透明な溶液が形成されるまで、この混合物を高温に又は高温近くに維持するステップを含む。いくつかの実施形態において、この時間は、約１分間、約２分間、約５分間、約１０分間、約２０分間、約３０分間、約４５分間、約６０分間、又は約１２０分間であってよい。いくつかの実施形態において、この時間は、約１８０分間未満、約１２０分間未満、約６０分間未満、約４５分間未満、又は約３０分間未満である。

凍結乾燥ステップ（ｉｉｉ）は、長時間にわたり起きる。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉｉ）の凍結乾燥時間は、少なくとも約２０分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約４５分間、少なくとも約６０分間、少なくとも約７５分間、少なくとも約９０分間、少なくとも約１０５分間、少なくとも約１２０分間、少なくとも約１５０分間、少なくとも約１８０分間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間、少なくとも約７時間、少なくとも約８時間、少なくとも約９時間、又は少なくとも約１０時間である。この時間は、約２４時間未満、約１８時間未満、約１２時間未満、約８時間未満、約６時間未満、約５時間未満、約４時間未満、約３時間未満、約２時間未満、又は約１時間未満である。

ステップ（ｉｖ）の分離ステップは概して、凍結乾燥装置から非晶質の固体を回収するステップのみを要する。

本発明の態様は、約２４０℃の融点、及び２５℃で約７．１ｍｇ／ｍＬの水溶性を有することにより特徴づけられる化合物１の非晶質形態（「形態Ｖ」）である。本発明の実施形態は、図５のパターンと実質的に類似するＸＲＰＤパターンを有する化合物１の非晶質形態である。

製剤
化合物１は、当該技術分野で公知の方法にしたがって製剤化され、投与される。有効成分を含有する薬学的組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性の懸濁剤、分散性の散剤又は顆粒剤、乳剤及び米国特許出願第２００２－００１２６８０号に記載されているような自己乳化剤、硬カプセル剤又は軟カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、口腔内パッチ（ｂｕｃｃａｌ ｐａｔｃｈ）、経口ゲル、チューインガム、チュアブル錠、発泡散剤並びに発泡錠として、経口用途のために適した形態であってよい。経口用途を意図する組成物は、薬学的組成物の製造のための当該技術分野で公知の任意の方法にしたがって調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された風味の良い調製物を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤、抗酸化剤及び保存料からなる群から選択される１つ又は複数の作用物質を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される添加剤と混合された有効成分を含む。これらの添加剤は、不活性希釈剤、例えばセルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなど；粒状化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸など；結合剤、例えばＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムなど；並びに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどでありうる。これらの錠剤はコーティングされていなくても、又は、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続的作用を与えるための公知の手法によって、腸溶性又は別の様式でコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延性材料を用いてもよい。米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号及び第４，２６５，８７４号に記載された手法によってそれらをコーティングして、制御放出のための浸透圧治療錠剤を形成することもできる。

経口用途のための製剤はまた、有効成分が不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンなどと混合されている硬ゼラチンカプセル、又は有効成分が水若しくは油性媒質、例えば落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブ油などと混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示されてもよい。さらに、乳剤は非水性の混和性成分、例えば油などとともに調製し、モノ―ジグリセリド、ＰＥＧエステルなどの界面活性剤によって安定化することができる。

水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造のために適した添加剤と混合された活性材料を含む。そのような添加剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル－ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどであり、分散剤又は湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール（ｈｅｐｔａｄｅｃａｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｙｃｅｔａｎｏｌ）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでありうる。水性懸濁剤はまた、１つ又は複数の保存料、例えばｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはｎ－プロピル、１つ又は複数の着色剤、１つ又は複数の香味剤、及びスクロース若しくはサッカリンなどの１つ又は複数の甘味剤も含みうる。

油性懸濁剤は、有効成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油、又は流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁化することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含みうる。風味の良い経口用調製物を得るために、上に示したもののような甘味剤、及び香味剤を添加することもできる。これらの組成物を、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することもできる。

水の添加による水性懸濁剤の調製のために適した分散性の散剤または顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１つ若しくは複数の保存料と混合された有効成分を与える。適した分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、既に上述したものによって例示される。そのほかの添加剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤も存在してよい。

本発明の薬学的組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、又は鉱油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物であってよい。適した乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えばダイズ、レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及びこの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。乳剤はまた、甘味剤および香味剤も含みうる。

シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに製剤化することができる。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存料、並びに香味剤及び着色剤も含みうる。経口用液剤は、例えばシクロデキストリン、ＰＥＧ及び界面活性剤と組み合わせて調製することができる。

薬学的組成物は、滅菌注射用の水性又は油脂性の懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、公知の技術にしたがって、上述した適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射用の調製物は、無毒性の非経口に許容される希釈剤又は溶媒中の、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液として、滅菌注射用の溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる許容される媒体及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油も溶媒又は懸濁化媒質として慣例的に用いられる。この目的には、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に用いられる。

化合物１を、薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、そのため直腸内で融解して薬物を放出すると考えられる適した非刺激性添加剤と混合することによって調製することができる。そのような材料には、カカオバター及びポリエチレングリコールが含まれる。さらに、化合物を、液剤または軟膏による眼への送達を介して投与することもできる。さらになお、対象化合物の経皮的送達を、イオントフォレーシス型パッチなどによって達成することもできる。局所用途のためには、本発明の化合物を含有する、クリーム剤、軟膏、ゼリー剤、液剤又は懸濁剤などが用いられる。本明細書で用いる場合、局所適用は、うがい薬及び含嗽剤の使用も含むものとする。

化合物１を、体腔内に配置したり永続的に植え込んだりすることのできる、さまざまな従来のグラフト、ステントグラフトを含むステント、カテーテル、バルーン、バスケット又は他のデバイスのうちいずれかを含むことができる、医用デバイス中に付着させるために製剤化することもできる。１つの特定の例としては、本発明の化合物を、介入的手法によって治療された身体領域に送達することのできるデバイス及び方法があれば望ましいと考えられる。

化合物１は、ステントなどの医用デバイスの内部に付着させて、身体の一部分の治療のために治療部位に対して到達することができる。ステントは、治療薬（すなわち、薬物）の送達媒体として用いられている。血管内ステントは概して、冠血管又は末梢血管内に永続的に植え込まれる。ステントのデザインには、米国特許第４７３３６５５号明細書（Ｐａｌｍａｚ）、米国特許第４８００８８２号（Ｇｉａｎｔｕｒｃｏ）、及び米国特許第４８８６０６２号（Ｗｉｋｔｏｒ）のものが含まれる。そのようなデザインには、金属製及びポリマー製のステントの両方、並びに自己拡張性及びバルーン拡張式ステントが含まれる。また、例えば、米国特許第５１０２４１７号（Ｐａｌｍａｚ）に、並びに国際公開第国際公開第９１／１２７７９号パンフレット（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ， Ｉｎｃ．）及び国際公開第９０／１３３３２号パンフレット（Ｃｅｄａｒｓ－Ｓａｎａｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ）、米国特許第５４１９７６０号明細書（Ｎａｒｃｉｓｏ， Ｊｒ．）及び米国特許第５４２９６３４号明細書（Ｎａｒｃｉｓｏ，Ｊｒ．）に開示されているように、ステントを血管構造との接触部位で薬物を送達するために用いることもできる。

「付着した（ｄｅｐｏｓｉｔｅｄ）」という用語は、阻害薬が、当該技術分野で公知の方法によってデバイス内にコーティングされる、吸着される、位置される、又は別の様式で組み入れられることを意味する。例えば、阻害薬を、医用デバイスを覆うかその範囲に広がっているポリマー材料の中に埋め込んでその内部から放出させる（「マトリックス型」）か、それに周りを囲ませてそこを通して放出させる（「リザーバー型」）ことができる。後者の例では、当該技術分野で公知のそのような材料を生成させるための方法の１つ又は複数を用いて、阻害薬をポリマー材料の内部に捕捉すること、又はポリマー材料とカップリングさせることができる。他の製剤においては、阻害薬は、分離可能な結合および経時的な放出によってコーティングの必要なしに医用デバイスの表面に連結させてもよく、能動的な力学的若しくは化学的過程によって除去することもでき、又は植え込み部位で阻害薬を提示する永続的に固定化された形態である。

ポリマーは、所望の放出速度又は所望のポリマー安定性の度合いに応じて生体安定性（ｂｉｏｓｔａｂｌｅ）ポリマーか生体吸収性ポリマーのいずれであってもよい。用いることができる生体吸収性ポリマーとしては、ポリ（Ｌ－乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート－ｃｏ－バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ－乳酸）、ポリ（Ｌ－乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（グリコール酸－ｃｏ－トリメチレンカーボネート）（ＰＧＡ／ＰＴＭＣ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテル－エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、並びにフィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン及びヒアルロン酸などの生体分子、ポリε－カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、ヒドロゲルの架橋性又は両親媒性のブロックコポリマー、並びに当該技術分野で公知のその他の適した生体吸収性ポリマーが非限定的に含まれる。また、例えばポリウレタン、シリコーン及びポリエステルのように慢性的組織反応性が比較的低い生体安定性ポリマーを用いることができ、それらが溶解して医用デバイス上で硬化又は重合することができるならば、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン－αオレフィンコポリマー；アクリルポリマー及びコポリマー、ハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー、例えばポリ塩化ビニルなど；ポリビニルピロリドン；ポリビニルエーテル、例えばポリビニルメチルエーテルなど；ポリハロゲン化ビニリデン、例えばポリフッ化ビニリデン及びポリ塩化ビニリデンなど；ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン；ポリビニル芳香族、例えばポリスチレン；ポリビニルエステル、例えばポリ酢酸ビニル；ビニルモノマーとそれ同士及びオレフィンとのコポリマー、例えばエチレン－メタクリレート酸メチルコポリマー、アクリロニトリル－スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂及びエチレン－酢酸ビニルコポリマーなど；ピランコポリマー；ポリヒドロキシ－プロピル－メタクリルアミド－フェノール；ポリヒドロキシエチル－アスパルトアミド－フェノール；パルミトイル残基によって置換されたポリエチレンオキシド－ポリリジン；ポリアミド、例えばナイロン６６及びポリカプロラクタムなど；アルキド樹脂、ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂、ポリウレタン；レーヨン；レーヨン－トリアセテート；セルロース、酢酸セルロース、セルロースブチレート；酢酸セルロースブチレート；セロファン；硝酸セルロース；プロピオン酸セルロース；セルロースエーテル；並びにカルボキシメチルセルロースなどの他のポリマーを用いることもできる。

ポリマー及び半透性ポリマーマトリックスを、弁、ステント、チューブ、人工器官及び同種のもののような造形品として形成することもできる。典型的には、ポリマーは、植え込み型デバイスの表面に対してスピンコーティング、浸漬又は吹き付けによって塗布される。当該技術分野で公知のそのほかの方法を、この目的のために利用することもできる。吹き付けの方法には、慣習的な方法、及びインクジェット型のディスペンサーを用いるマイクロデポジション法が含まれる。さらに、ポリマーをデバイスの特定の部分のみに配置するために、光パターン形成又は３Ｄ印刷を用いてポリマーを植え込み型デバイス上に付着させることができる。デバイスのこのコーティングは、デバイスの周りに均一な層を提供し、これによりデバイスのコーティングを通したさまざまな分析物の拡散を改善することができる。

化合物１は、ポリマーコーティングから医用デバイスが配置される環境中へと放出するために製剤化することができる。例えば、化合物は、溶出を制御するためのポリマー担体又は層を伴ういくつかの周知の手法のうち少なくとも１つを用いて、長期的な時間枠（例えば、数カ月）にわたって、制御された様式で放出される。これらの手法のいくつかは、以前に米国特許出願第２００４／０２４３２２５号に記載されており、その全開示はその全体を援用される。

さらに、例えば、その全体を本明細書に援用される米国特許第６７７０７２９号に記載されているように、試薬及びポリマー組成物の反応条件を、ポリマーコーティングからの阻害薬の放出を制御できるように操作することができる。例えば、１つ又は複数のポリマーコーティングの拡散係数を、ポリマーコーティングからの阻害薬の放出を制御するよう調節することができる。この主題の１つの変形物においては、医用デバイスが配置される環境に存在する分析物（例えば、ポリマーのある部分の崩壊又は加水分解を促進する分析物）が、ポリマー組成物の内部の１つ又は複数の構成要素に接近する能力（そして例えば、それによってポリマーコーティングからの阻害薬の放出を調節する能力）を調節するように、１つ又は複数のポリマーコーティングの拡散係数を制御することができる。プロセスの別の実施形態は、それぞれが複数の拡散係数を有する複数のポリマーコーティングを有するデバイスを含む。プロセスのそのような実施形態において、ポリマーコーティングからの阻害薬の放出は、その複数のポリマーコーティングによって調節することができる。

ポリマーコーティングからの阻害薬の放出は、１つ又は複数の内因性若しくは外因性化合物の存在、あるいはポリマー組成物のｐＨといった、ポリマー組成物の１つ又は複数の特性を調節することによって制御することができる。例えば、ある種のポリマー組成物を、ポリマー組成物のｐＨの低下に応じて阻害薬を放出するよう設計することができる。あるいは、ある種のポリマー組成物を、過酸化水素の存在に応じて阻害薬を放出するよう設計することができる。

本発明の態様は、血漿カリクレイン依存性の疾患又は状態を治療するための薬学的組成物であって、この薬学的組成物は、治療有効量の化合物１の固体形態、及び薬学的に許容される担体を含み、化合物１のこの固体形態は、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、又は形態Ｖであり、化合物１のいずれの他の多形形態又は非晶質形態を実質的に含まない、薬学的組成物である。本発明の実施形態は、この固体形態が形態Ｉである、薬学的組成物である。本発明の実施形態は、この固体形態が形態ＩＩである、薬学的組成物である。本発明の実施形態は、この固体形態が形態ＩＩＩである、薬学的組成物である。本発明の実施形態は、この固体形態が形態ＩＶである、薬学的組成物である。本発明の実施形態は、この固体形態が形態Ｖである、薬学的組成物である。

本発明の態様は、血漿カリクレイン依存性の疾患又は状態の治療のための薬物を製造するための化合物１の結晶形態の使用であって、化合物１のこの固体形態は、化合物１のいずれの他の多形形態又は非晶質形態を実質的に含まない、化合物１の結晶形態の使用である。本発明の別の態様は、血漿カリクレイン依存性の疾患又は状態の治療のための薬物を製造するための化合物１の結晶形態の使用であって、化合物１のこの固体形態は、化合物１のいずれの他の多形形態又は非晶質形態を実質的に含まない、化合物１の結晶形態の使用である。

投与
本発明の薬学的組成物を治療有効量、同様の有用性を果たす薬剤について受け入れられている投与方法のいずれかによって投与する。投与される化合物１の実際の量は、治療すべき疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｈｅａｌｔｈ）、用いる化合物の効力、投与経路及び投与形態、並びに他の要因などの、多数の要因に依存する。

本発明の態様は、治療有効量の本発明の薬学的組成物を、これを必要とする対象に投与することにより、血漿カリクレイン依存性の疾患又は状態を治療する方法である。本発明の実施形態は、この血漿カリクレイン依存性の疾患又は状態は、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、Ｃ１インヒビター欠損による遺伝性血管性浮腫、急性肝障害、炎症、アナフィラキシー、化学物質感作された腎損傷、虚血性脳卒中、出血性卒中、高血圧症、高血圧症の血管性合併症、網膜症、腎症、脳血管性浮腫、肺高血圧症、炎症、疼痛、急性心筋梗塞、深部静脈血栓症、線維素溶解治療に由来する合併症、狭心症、血管浮腫、敗血症、関節炎、心肺バイパス術の合併症、毛細管漏出症候群、炎症性腸疾患、糖尿病、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病腎症、糖尿病神経障害、加齢黄斑変性、網膜静脈閉塞症、脳浮腫、虚血再灌流障害、癌―関連血管新生、喘息、アナフィラキシー並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、中枢神経系感染症、及び神経膠芽腫の脳血管合併症から選択される、方法である。

実施例
以下の実施例は、例証として提供され、特許を請求する発明を限定することを意図するものではない。以下の実施例においては、減圧濃縮は、別に指定されない限り、５００～６００ｍｍＨｇで実行される。以下の略語を用いる：ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＡｃＯＨ＝酢酸；ＥｔＯＡｃ及びＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル；Ｔ３Ｐ（登録商標）＝ＥｔＯＡｃ中の５０％１－プロパンホスホン酸無水物；ＭＴＢＥ＝メチルｔ－ブチルエーテル；ＭＥＫ＝メチル－エチルケトン（２－ブタノン）；ＭＩＢＫ＝メチル－イソブチルケトン（４－メチル－２－ペンタノン）。

粉末Ｘ線回折パターンは、周囲条件で（約２０℃）、ＣｕＫα輻射（４５ｋＶ，４０ｍＡ），θ－θゴニオメータ、集光ミラー、発散スリット（１／２’’）、入射ビームと発散ビームとの両方のソーラースリット（４ｍｍ）、透過型薄片サンプルステージ（カプトン（登録商標）ポリイミド、１２．７μｍ厚フィルム）、及びＰＩＸｃｅｌ検出器を用いるＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯＸ線回析装置（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ， Ｍａｌｖｅｒｎ， ＵＫ）により収集した。データ収集に用いるソフトウェアは、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ、バージョン２．２ｆであり、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｖｉｅｗｅｒ、バージョン１．２ｄを用いてデータを示した。データ収集範囲は、０．２０２００４°ｓ^-1の連続操作速度で、２．９９４～３５°２θとした。

示差走査熱量計データは、４５個の位置のサンプルホルダーを備えたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ ６０００ ＤＳＣで収集した。認証インジウムを用いて、この装置のエネルギーと温度較正を検証した。以下の実施例においては、予め決められた量の試料（０．５～３．０ｍｇ）を小さな穴があけられたアルミニウムパンに配置し、２０℃／分で３０℃から３５０℃まで加熱するか、又は試験によって規定されるように変化させた。試料上には、２０ｍＬ／分の乾燥窒素のパージを維持した。装置の制御、データ取得及びデータ分析は、Ｐｙｒｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ１１．１．１ リビジョンＨにより実行した。

熱重量分析データを、２０個の位置のオートサンプラーを備えたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ １ ＴＧＡで収集した。認証分銅並びに認証アルメル及び認証パーカロイを用いてこの装置の温度を較正した。以下の実施例においては、予め決められた量の試料（～５ｍｇ）を予め風袋値を設定してあるアルミニウムるつぼにロードし、別に指定がない限り、２０℃／分で周囲温度から４００℃まで加熱した。試料上には、２０ｍＬ／分の窒素パージを維持した。装置の制御、データ取得及びデータ分析は、Ｐｙｒｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ１１．１．１ リビジョンＨにより実行した。

実施例１：式ＩＶの化合物の合成
式ＩＶの化合物を商業的供給源から購入する、又は以下に記載する方法、若しくは当該技術分野において公知の他の方法により調製する。

１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（２３．５ｇ，１等量）及びアセトン（５８７ｍＬ）を２０～２５℃、Ｎ₂雰囲気下で丸底フラスコに充填し、混合物を１０分間攪拌し、その後Ｋ₂ＣＯ₃（７０．４ｇ，３等量）を加えた。この反応物全体を０～５℃まで冷却し、ベンジルブロミド（２８．６６ｇ，１．１等量）を０～５℃で１５分にわたり非常にゆっくり加えた。反応混合物を２０～２５℃まで温度を上昇させ、５０～６０℃に加熱し、そしてその温度で３時間維持した。反応が完了した後（ＨＰＬＣにより監視した）、反応混合物を４５～５０℃で減圧濃縮し、１０％ＮａＯＨでクエンチし、ＤＣＭ（１１７ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、ＤＣＭ（１１７ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、４５～５０℃で減圧濃縮した。濃縮物に石油エーテル又はｎ－ヘプタン（１１７ｍＬ）を加え、１時間攪拌し、ろ過し、４０～４５℃で１２時間減圧濃縮して１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（３２．５ｇ）を生成した。

１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（３０ｇ）及びメタノール（３００ｍＬ）を３Ｌの丸底フラスコに充填し、生じる溶液を２４℃で１０分間攪拌した。ついでＫＯＨ（１４．６ｇ，２等量）を加え、混合物を６５～７０℃に加熱し、４時間維持した。反応が完了した後（ＨＰＬＣにより判断した）、反応混合物を４５～５０℃で４０～６０ｍＬに減圧濃縮した。生じる残渣を水（３００ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、６ＮＨＣｌによりｐＨ２まで酸性化した。沈殿した固形物をろ過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、４５～５０℃で１２時間減圧濃縮して、ＨＰＬＣによる純度９９．１％の、薄茶色の固体として１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１９．５ｇ）を提供した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ５．３６（ｓ，２Ｈ），７．２６－７．３７（ｍ，５Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１２．３３（ブロードＳ，１Ｈ）。

実施例２：式ＩＩＩの化合物の合成
式ＩＩＩの化合物を、以下に記載するように調製する。

ＤＣＭ（２８５ｍＬ）及び４－アミノメチル－ベンゾニトリル塩酸塩（１９．２ｇ，１．２等量）を３Ｌの丸底フラスコに充填し、混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（３９．４ｇ，３等量）を０℃で加え、生じる混合物を３０分間攪拌した。次に、０～５℃で１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１９ｇ，１等量）を加え、温度を２０～２５℃に上げた。１－プロパンホスホン酸無水物５０％酢酸エチル溶液（Ｔ３Ｐ（登録商標），Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ，７２ｍＬ，１．２８等量）を加えて、２０～２５℃で３時間攪拌した。反応が完了した後、水（９５ｍＬ）を加えて１０～１５分間攪拌し、有機層を分離した。水層を再度ＤＣＭ（９５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて水（９５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、約４０ｍＬまで減圧濃縮した。ついでアセトン（９５ｍＬ）を加え、ポットに２０～３０ｍＬだけしか残らなくなるまで混合物を共蒸留した。ついで水（２８５ｍＬ）を加え、２０～２５℃で１時間攪拌した。生じる固形物をろ過し、アセトン：水（１：３ｖ／ｖ，１０ｍＬ）で洗浄し、吸引ろ過して４５～５０℃で１２時間減圧下で乾燥させて、ＨＰＬＣによる９８．５１％純度の、明るい茶色の固体として、１－ベンジル－Ｎ－（４－シアノ―ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２６．９ｇ，９４％）を生成した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ４．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），７．２７－７．３８（ｍ，５Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例３：式ＩＩの化合物の合成
式ＩＩの化合物を、以下に記載するように調製する。

エタノール（２５０ｍＬ）及び１－ベンジル－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２５ｇ）を窒素雰囲気下２０～２５℃で１Ｌ丸底フラスコに充填した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．３ｇ，３等量）及びトリエチルアミン（２４．６４ｇ，３等量）を２０～２５℃で反応混合物に加えた。混合物をついで６０～６５℃まで加熱し、その温度で７時間維持した。反応が完了した後、混合物を４５～５０℃で約３０～５０ｍＬまで減圧濃縮した。ついで水（２５０ｍＬ）を加え、周囲温度で３０分間攪拌した。生じる固形物をろ過し、水（１２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥状態まで吸引ろ過し、４５～５０℃で１２時間さらに減圧下で吸引乾燥してＨＰＬＣによる９５．４１％純度の、薄黄色の固体として１－ベンジル－Ｎ－（４－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２５．５ｇ，９２．３収率）を生成した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ４．４０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｂｒｏａｄｓ，２Ｈ），７．２５－７．３７（ｍ，７Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．５７（ブロードｓ，１Ｈ）。

実施例４：式Ｉの化合物の合成
式Ｉの化合物を以下に記載するように調製する。

酢酸（２１００ｇ）及び１－ベンジル－Ｎ－（４－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２００ｇ）を水素化装置中２５℃で１０～１５分間攪拌した。

ラネーニッケル（４０ｇ）及び水（１容量）をフラスコ中で攪拌し、５分間沈殿させた。水をデカンテーションし、もう１容量の水を加え、攪拌し、５分間沈殿させ、そしてデカンテーションした。酢酸（１容量）を加え、混合物を１０分間攪拌し、ついで５分間沈殿させて、そしてデカンテーションした。ラネーニッケルを酢酸（１容量）とともに水素化装置に充填した。反応混合物を６０℃まで加熱し、水素を３０分間適用した（１０Ｋｇ圧力）。生じる混合物を周囲温度まで冷却し、生じる固形物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で３０分間吸引ろ過した。固形物をＭｅＯＨ（７８４ｇ）で洗浄し、１～２容量まで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）を充填した。混合物を２５℃で１時間攪拌し、吸引ろ過し、ＥｔＯＡｃ（４００ｇ）で洗浄し、２時間吸引乾燥した。生成物をさらに、２５℃で２時間、２５℃で減圧下で（＜３００ｍｍＨｇ）乾燥させ、続けて４５℃で１２時間減圧下で（＜３００ｍｍＨｇ）させて、粗生成物として１－ベンジル－Ｎ－（４－カルバムイミドイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドアセテート（２２０ｇ）を生成した。

実施例５：精製
乾燥した生成物（２１９ｇ）を２５℃に冷却し、水（２１９０ｍＬ）とともに丸底フラスコに充填し、１０分間攪拌してスラリーを形成した。スラリーを２０分間にわたり５５℃に加熱し、その温度で１時間攪拌し、攪拌しながら２０分間にわたり２５℃に冷却し、２５℃でさらに３０分間攪拌した。固形物をろ過し、水（２２０ｍＬ）で洗浄し、２時間吸引乾燥した。生成物を４５℃で１２時間、減圧下で（＜３００ｍｍＨｇ）再度乾燥させ、２５℃まで冷却し、そして丸底フラスコに充填した。これに無水エタノール（１２５０ｇ）及び酢酸（１８３ｇ）を加え、混合物を３０分間にわたり還流温度（７５℃）に加熱し、還流を３０分間維持した。ついで混合物を３０分間にわたり２５℃までゆっくり冷却し、２５℃で４５分間攪拌し、ろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、２５℃で２時間吸引乾燥した。ついで生成物を４５℃で１０時間、減圧下で（＜３００ｍｍＨｇ）乾燥させた。

乾燥した生成物（１４３ｇ）を２５℃に冷却し、無水エタノール（１０２７ｇ）及び酢酸（１５０ｇ）とともに丸底フラスコに充填し、混合物を３０分間にわたり還流温度（７５℃）に加熱し、還流を１時間維持した。ついで混合物を４５分間にわたり２５℃までゆっくり冷却し、２５℃で４５分間攪拌し、ろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、２５℃で２時間吸引乾燥した。ついで生成物を４５℃で１２時間、減圧下で（＜３００ｍｍＨｇ）乾燥させ、３０ｐｐｍ未満のＮｉｃｋｅｌを有する、精製した１－ベンジル－Ｎ－（４－カルバムイミドイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドアセテート（１２６ｇ，５６％収率、ＨＰＬＣによる純度９９．６％）を提供した。

実施例６：純粋な結晶形態１
ＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）中の未精製の１－ベンジル－Ｎ－（４－カルバムイミドイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドアセテート（化合物１，１０ｇ）の混合物を２Ｌの丸底フラスコに充填し、混合物を５０～５５℃に加熱して透明な溶液を得た。溶液を５０～５５℃で３０分間維持し、ろ過し、５０～５５℃で反応器に充填した。ＭＴＢＥ（４５０ｍＬ）を５０～５５℃でゆっくり加え、混合物を１時間にわたり２５℃に冷却した。冷却するにつれ、白色の懸濁液が観察された。ＭＴＢＥ（４５０ｍＬ）を２０～２５℃でゆっくり加え、生じる混合物を１６時間攪拌し、ろ過し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄した。生成物を５０～５５℃で２４時間、減圧下で乾燥させて、オフホワイトの固体として無水結晶多形形態（「形態１」）の純粋な１－ベンジル－Ｎ－（４－カルバムイミドイルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドアセテート（８．２５ｇ，８２．５％収率）を提供した。生成物の純度は、ＨＰＬＣで＞９９％であり、１４．５ｐｐｍ未満のニッケルを含有していた。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．７１（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），７．２６－７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ブロード，１Ｈ），１０．３４（ブロード，３Ｈ）．¹³Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２４．７，４１．７，５５．０，１１８．４，１２７．４（２Ｃ），１２７．５（２Ｃ），１２７．８（２Ｃ），１２８．２（２Ｃ），１２８．６（２Ｃ），１３１．６，１３６．８，１４５．２，１６１．８，１６５．７，１７６．５。粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、１０．０，１８．１，１８．６，２０．１、及び２３．９度、±０．５度、±０．２度、又は±０．１度、２θ，（ＣｕＫα輻射）にピークを含み、図１のＸＲＰＤパターンと一致した。熱的試験から、ＤＳＣサーモグラフでは２５１℃で主要な融解吸熱のみを有する単一の温度プロファイル、及びアセテートの消失を示す単一の重量減少が明らかとなった（図２）。

実施例７：純粋な結晶形態２
（Ａ）結晶化：化合物１（５３ｍｇ）をバイアル中に秤量し、５５℃で３：１ＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ（１ｍＬ，２０容量）に溶解し、５０°Ｃで結晶化チューブへと澄ませた。

溶液にＭＴＢＥ（１ｍＬ）を充填し、５０°Ｃに約１０分間維持した。溶液は、ＭＴＢＥ添加から３分以内に懸濁液に発展した。混合物を約１時間にわたり２５℃まで冷却し、さらに１時間平衡化させたが、懸濁液のままだった。固形物をろ過により分離し、５０°Ｃで約１６時間真空乾燥して、６２．３％の回収率でオフホワイトの固体を生成した。粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、４．２，５．６，８．４，１７．８、及び１９．８度、±０．５，±０．２、又は±０．１度、２θ，（ＣｕＫα輻射）にピークを含み、図２のＸＲＰＤパターンと一致した。

（Ｂ）種晶添加結晶化：化合物１（１．００８ｇ）を容器に秤量し、３：１ＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ（２２ｍＬ，２２容量）を充填した。混合物を５５℃に加熱して溶解を達成した。溶液を５０°Ｃで澄ませて容器へ充填した。この溶液に形態ＩＩの種晶を（約１０ｍｇ）加え、残存することを観測した。

容器にＭＴＢＥ（２２ｍＬ，２２容量）を充填し、混合物を約１時間にわたり２５℃まで冷却した。冷却するにつれ、微細なオフホワイトの懸濁液に成長するのを観測した。混合物をさらに４５分間平衡化させ、さらにＭＴＢＥ（２２ｍＬ，２２容量）を充填した。懸濁液を２５℃でさらに１６．５時間平衡化させた。固形物をろ過により分離し、５０°Ｃで約２３．５時間真空乾燥して、７３．５％の収率で白色の流動性粉末状の固体を与えた。粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、４．２，５．６，８．４，１７．８、及び１９．８度、±０．５，±０．２、又は±０．１度、２θ，（ＣｕＫα輻射）にピークを含み、図２のＸＲＰＤパターンと一致した。熱的試験（図９）から、２５４℃での主要な融解吸熱の前に、１５８℃に顕著な吸熱を有する形態ＩＩに典型的なＤＳＣサーモグラフが明らかとなった。ＴＧＡサーモグラフでは、４０～１０５℃から４．０６７重量％の重量減少が明らかとなり、アセテートの消失による重量減少の前にほとんど化学量論的な水の消失があったことが示唆された。

実施例８：純粋な結晶形態３
（Ａ）ＣＨ₃ＣＮ経由：化合物１（２５ｍｇ）を結晶化チューブ中に秤量し、即時の観察結果に注目しながらアセトニトリル（ＭｅＣＮ）を０．１ｍＬ（４容量）アリコートづつ０．５ｍＬ（２０容量）まで充填した。混合物をマグネチックスターラーバーにより撹拌し、５０℃まで加熱し、４時間後に観察結果に注目した。明白に溶解しなかったので、溶媒の体積を１ｍＬ（４０容量）に倍増し、即時の観察結果に注目した。混合物を２５℃に冷却し、６５時間平衡化させた。観察結果に注目し、混合物の半分を分離した。残りを分離する前に、混合物を５０℃に加熱し、６時間平衡化させた。

ＸＲＰＤ試験による分析の前に、固形物を５０℃で１７時間真空乾燥した。粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、７．７，１０．７，２０．１，２３．７、及び２４．３度にピークを含み、図３のＸＲＰＤパターンと一致した。形態ＩＩＩの熱的試験（図１０）から、ＤＳＣサーモグラフで２３４℃に小さな肩の証拠があり、２４９℃に単一の吸熱ピークが明らかとなった。融解時にＴＧＡによりアセテートの不均化による重量減少があった。

（Ｂ）ＭｅＯＨ経由：化合物１（１．０５０ｇ）をフラスコ中に秤量し、そしてＭｅＯＨ（５０ｍＬ，５０容量）を充填した。混合物を５０℃に加熱し、２０分間維持した。部分的にしか溶解しなかったので、溶解を達成するために、さらに６０℃まで加熱し、追加のＭｅＯＨ（１０ｍＬ，合計６０容量）を加えた。溶液を澄ませ、真空中で乾燥状態まで減少させ、５０℃で１６．５時間さらに真空乾燥して、７６．１％の回収率で、ピンク色の、多量の低密度の固体を生じた。

実施例９：純粋な結晶形態４
（Ａ）形態Ｉから：化合物１（２１１ｍｇ）をバイアル中に秤量し、そしてＭｅＯＨ（８．４４ｍＬ，４０容量）を充填した。混合物を５０℃に加熱し、１時間維持した。部分的にしか溶解しなかったので、溶解を達成するために、さらに加熱した。溶液を澄ませ、５０℃で１ｍＬアリコートずつ結晶化チューブに充填した。ＥｔＯＡｃを０．１ｍＬアリコートずつ１ｍＬまで充填した。混合物を２時間にわたり２０℃まで冷却し、さらに２０℃で１９．２５時間平衡化させた。

固形物を５０°Ｃで約２２．５時間真空乾燥した。粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、１８．５，１９．６、及び２３．７度２θ、±０．５，±０．２、又は±０．１度にピークを含み、図４のＸＲＰＤパターンと一致した。形態ＩＶの熱的試験から、ＤＳＣサーモグラフで２５３℃に主要な溶解吸熱のみを有する単一の温度プロファイル（図１１）、及びアセテートの消失の前に１００～１５０℃から約０．４０重量％の小さな重量減少が明らかとなった。

（Ｂ）非晶質から：非晶質化合物１（４×５０ｍｇ）、及び形態４（４×２ｍｇ）を４本の結晶化チューブ中に秤量し、４種類の溶媒を充填した（ＴＨＦ，ＥｔＯＡｃ，ＭＩＢＫ、及びＭＥＫ：２ｍＬ，４０容量）。混合物を２５℃に冷却する前に、５０℃で約２１時間マグネチックスターラーバーにより攪拌した。懸濁液を５０℃に加熱する前に、２５℃で約７．５時間平衡化させた。懸濁液を２５℃に冷却する前に、５０°Ｃで約１６時間平衡化させ、固形物をろ過により分離した。

固形物を５０°Ｃで約７２時間、真空乾燥した。ＴＨＦ又はＥｔＯＡｃから回収した固形物が形態１であることをＸＲＰＤにより実証し、一方ＭＩＢＫ又はＭＥＫから回収した固形物が形態４であることを示した。

実施例１０：純粋な非晶質形態５
化合物１（４９５ｍｇ）を脱イオン水（２５０ｍＬ）が入っているフラスコ中に秤量し、そして４５℃で攪拌により溶解を達成した。溶液を３Ｌフラスコ中に澄ませ、凍結させ、約９時間にわたり凍結乾燥した。約８３．６％の回収率で、白色で多量の固体を分離した。ＸＲＰＤによる試験から、固体は主に非晶質であるが、微量の形態ＩＩが存在することが分かった。

上記のプロセスを繰り返し、固体を約６．２５時間にわたり凍結乾燥し、７０．５％の回収率で、白色で多量の固体を生成した。ＸＲＰＤによる試験から、物質は主に非晶質であることが分かった（図５）。熱的試験（図１２）から、形態ＩＩと同様の、約１１２℃での小さな吸熱事象、及び形態ＩＩと比較するとわずかに減少した、約２２９℃及び２４０℃での主要な吸熱の開始及びピークが明らかとなった。４０～８０℃から１．３００重量％の重量減少が観測されたが、主に残存する表面水分である。融解に対応する、１７０～２４０℃からの１５．８３７重量％の第２の顕著な重量減少は、アセテートの消失（１５．０１重量％）を示し、もしかすると、さらに捕捉された水の消失又は小さな分解事象は、２５０℃からの分解の開始につながるかもしれない。

実施例１１：加圧及び粉砕安定性
固体剤形の製造プロセスでは、高い圧縮力及び／又は粉砕を必要とすることができ、これによりいくつかの化合物の結晶構造に変化が生じるおそれがある。化合物１の形態Ｉ及び形態ＩＩに約２５～２８時間、１１×１０⁵Ｎの力で圧縮をかけてこれらの結晶形態の形態安定性に対する圧縮力の影響を評価した。

ＸＲＰＤ試験から、形態Ｉの回折分解能がわずかに下がることが分かった。形態ＩＩの試験から、図６に示すように、回折パターンは結晶化度が減少したパターンに顕著に変化したことが分かった。形態Ｉの熱的試験からは、加圧後のＴＧＡサーモグラフにおいては変化がないことが分かった。加圧後のＤＳＣサーモグラフにおいては融解吸熱の強度及び温度が減少した。形態ＩＩの熱的試験から、ＴＧＡサーモグラフにより水分含有量が少し上昇したことが分かったが、これは加圧作用よりむしろ、分離後の試料の劣化によるかもしれなかった。ＤＳＣサーモグラフから、加圧後に強度の減少が明らかになったが、主要な融解吸熱温度の上昇、及び約１５０℃で顕著な吸熱の追加が明らかになった。

形態Ｉ及び形態ＩＩの試料（それぞれ約１００ｍｇ）に、粉砕操作をかけて固体形態及び観察される顕微鏡検査に対する影響を評価した。非晶質成分が生成したかに注目し、特に形態ＩＩの水和物に関して、バッチの水分量に対する影響を精査することに興味があった。

粉砕後の両試料のデータセットから、熱的か又は結晶学的かのいずれにも変化を起こさなかったことは明らかだった。形態ＩＩは、図７に示すように、反射解像度及び強度に小さな変化を示したが、いずれの試料も熱的に、又はインプットと比較してＸＲＰＤにより、非晶質成分があることを示した。加圧材料に関して最も顕著な変化は、形態ＩＩは製造時点で水分含有量が３．９３重量％（２．７６重量％から）に増加し、予想された水和物と一致したことである。

両試料を最初の状態と比較して、顕微鏡試験を実行した。粉砕後は、両試料はシリコンオイルに非常に良く分散した。形態ＩＩの方が多くの粒子が５～１０μｍの粒径を維持したが、大部分の固形物は＜５μｍだった。形態Ｉは、非常に微細で均等に分散した主に＜５μｍの粒子（ほとんどは１～２μｍ）の固形物に分解され、インプットロットに比較的小さな粒径が観察されたと仮定すれば予想される。要約すると、手動の応力の下では形態Ｉは、水和した形態ＩＩよりも優れた安定性を示す。

Claims (42)

1. １－ベンジル－Ｎ－（４－カルバムイミドイル－ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドアセテートの他の多形形態を実質的に含まない、１－ベンジル－Ｎ－（４－カルバムイミドイル－ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドアセテートの結晶形態。
2. 前記結晶形態は、無水１－ベンジル－Ｎ－（４－カルバムイミドイル－ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドアセテートであり、約２５３℃の融点、及び２５℃で約８．３ｍｇ／ｍＬの水溶性を有することにより特徴づけられる（「形態Ｉ」）、請求項１に記載の結晶形態。
3. 形態Ｉは、１０．０、１８．１、１８．６、２０．１、及び２３．９度±０．５度、２θにピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられ、前記ＸＲＰＤは、ＣｕＫα輻射を用いてなされる、請求項２に記載の結晶形態。
4. 前記ＸＲＰＤパターンはさらに、２０．５度±０．５度、２θにピークを含む、請求項３に記載の結晶形態。
5. 前記ＸＲＰＤパターンは、図１のパターンと実質的に類似する、請求項３又は４に記載の結晶形態。
6. 前記１－ベンジル－Ｎ－（４－カルバムイミドイル－ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドアセテートは、水和しており、約２５３℃の融点、及び２５℃で約５．５ｍｇ／ｍＬの水溶性を有することにより特徴づけられる（「形態ＩＩ」）、請求項１に記載の結晶形態。
7. 前記形態ＩＩは、４．２、５．６、８．４、１７．８、及び１９．８度±０．５度、２θにピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけられ、前記ＸＲＰＤは、ＣｕＫα輻射を用いてなされる、請求項６に記載の結晶形態。
8. 前記ＸＲＰＤパターンはさらに、１２．７度±０．５度、２θにピークを含む、請求項７に記載の結晶形態。
9. 前記ＸＲＰＤパターンは、図２のパターンと実質的に類似する、請求項７又は８に記載の結晶形態。
10. 前記１－ベンジル－Ｎ－（４－カルバムイミドイル－ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドアセテートは、無水物であり、約２４９℃の融点、及び２５℃で約７．２ｍｇ／ｍＬの水溶性を有することにより特徴づけられる（「形態ＩＩＩ」）、請求項１に記載の結晶形態。
11. 前記形態ＩＩＩは、７．７、１０．７、２０．１、２３．７及び２４．３度±０．５度、２θにピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけられ、前記ＸＲＰＤは、ＣｕＫα輻射を用いてなされる、請求項１０に記載の結晶形態。
12. 前記ＸＲＰＤパターンはさらに、１８．５及び２６．５度±０．５度、２θにピークを含む、請求項１１に記載の結晶形態。
13. 前記ＸＲＰＤパターンは、図３のパターンと実質的に類似する、請求項１１又は１２に記載の結晶形態。
14. 前記形態は、約２５１℃の融点を有することにより特徴づけられ、１８．５、１９．６及び２３．７度±０．５度、２θにピークを含むＸＲＰ）パターンにより特徴づけられる、１－ベンジル－Ｎ－（４－カルバムイミドイル－ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドアセテートであり、前記ＸＲＰＤは、ＣｕＫα輻射を用いてなされる（「形態ＩＶ」）、請求項１に記載の結晶形態。
15. 前記ＸＲＰＤパターンはさらに、２４．６度±０．５度、２θにピークを含む、請求項１４に記載の結晶形態。
16. 前記ＸＲＰＤパターンは、図４のパターンと実質的に類似する、請求項１４又は１５に記載の結晶形態。
17. 約２４０℃の融点、及び２５℃で水中約７．１ｍｇ／ｍＬの水溶性を有することにより特徴づけられる、（「形態Ｖ」）、１－ベンジル－Ｎ－（４－カルバムイミドイル－ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドアセテートの非晶質形態。
18. 治療有効量の請求項１～１７のいずれか一項に記載の固体形態、及び薬学的に許容される担体を含む、血漿カリクレイン依存性の疾患又は状態を治療するための薬学的組成物。
19. 前記固体形態は、請求項２～５のいずれか一項に記載の形態Ｉ、及び薬学的に許容される担体である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
20. 前記固体形態は、請求項６～９のいずれか一項に記載の形態ＩＩ、及び薬学的に許容される担体である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
21. 前記固体形態は、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の形態ＩＩＩ、及び薬学的に許容される担体である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
22. 前記固体形態は、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の形態ＩＶ、及び薬学的に許容される担体である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
23. 前記固体形態は、請求項１７に記載の形態Ｖ、及び薬学的に許容される担体である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
24. 固体形態の１－ベンジル－Ｎ－（４－カルバムイミドイル－ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドアセテートを、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、２－メチル－テトラヒドロフラン、無水アセトン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、３－メチル－１－ブタノール、及びニトロメタン並びにこれらの混合物からなる群から選択される溶媒と、形態Ｉを生成するのに充分な時間、接触させることを含む、請求項２～５のいずれか一項に記載の形態Ｉの製造方法。
25. 前記溶媒は、メタノールである、請求項２４に記載の方法。
26. 前記溶媒はさらに、テトラヒドロフラン、ｔ－ブチル－メチルエーテル、及びヘプタンからなる群から選択される溶媒を含む、請求項２４又は請求項２５に記載の方法。
27. 固体形態の１－ベンジル－Ｎ－（４－カルバムイミドイル－ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドアセテートを、水とイソプロパノール、テトラヒドロフラン、アセトン、及び酢酸エチルからなる群から選択される溶媒、又はこれらの混合物との混合物と、形態ＩＩを生成するのに充分な時間、接触させることを含む、請求項６～９のいずれか一項に記載の形態ＩＩの製造方法。
28. 前記混合物は、少なくとも約１０％の水を含む、請求項２７に記載の方法。
29. 前記溶媒は、酢酸エチルである、請求項２７又は請求項２８に記載の方法。
30. （ａ）固体形態の１－ベンジル－Ｎ－（４－カルバムイミドイル－ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドアセテートを充分量の水に溶解して溶液を形成するステップ、
    （ｂ）前記溶液を凍結するステップ、及び
    （ｃ）ステップ（ｂ）の生成物を凍結乾燥するステップを含む、請求項１７に記載の形態Ｖの製造方法。
31. 固体形態の１－ベンジル－Ｎ－（４－カルバムイミドイル－ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドアセテートをアセトニトリルと、形態ＩＩＩを生成するのに充分な時間接触させることを含む、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の形態ＩＩＩの製造方法。
32. １０重量％未満の任意の他の多形形態を有する、請求項１に記載の結晶形態。
33. ５重量％未満の任意の他の多形形態を有する、請求項３２に記載の結晶形態。
34. １重量％未満の任意の他の多形形態を有する、請求項３２又は請求項３３に記載の結晶形態。
35. 血漿カリクレイン依存性の疾患又は状態の治療方法であって、前記治療方法は、
    有効量の請求項１～１７のいずれか一項に記載の結晶形態、又は請求項１８～２３のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、これを必要とする対象に投与することを含む、
    治療方法。
36. 前記血漿カリクレイン依存性の疾患又は状態は、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、Ｃ１インヒビター欠損による遺伝性血管性浮腫、急性肝障害、炎症、アナフィラキシー、化学物質感作された腎損傷、虚血性脳卒中、出血性卒中、高血圧症、高血圧症の血管性合併症、網膜症、腎症、脳血管性浮腫、肺高血圧症、炎症、疼痛、急性心筋梗塞、深部静脈血栓症、線維素溶解治療に由来する合併症、狭心症、血管浮腫、敗血症、関節炎、心肺バイパス術の合併症、毛細管漏出症候群、炎症性腸疾患、糖尿病、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病腎症、糖尿病神経障害、加齢黄斑変性、網膜静脈閉塞症、脳浮腫、虚血再灌流障害、癌―関連血管新生、喘息、アナフィラキシー並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、中枢神経系感染症、及び神経膠芽腫の脳血管合併症からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
37. 血漿カリクレイン依存性の疾患又は状態の治療のための、１－ベンジル－Ｎ－（４－カルバムイミドイル－ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドアセテートの他の多形形態を実質的に含まない、１－ベンジル－Ｎ－（４－カルバムイミドイル－ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドアセテートの結晶形態の使用。
38. 前記固体形態は、請求項１～１７のいずれか一項に記載の形態である、請求項３７に記載の使用。
39. 血漿カリクレイン依存性の疾患又は状態の治療のための薬物を製造するための、１－ベンジル－Ｎ－（４－カルバムイミドイル－ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドアセテートの他の多形形態を実質的に含まない、１－ベンジル－Ｎ－（４－カルバムイミドイル－ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドアセテートの固体形態の使用。
40. 前記固体形態は、請求項１～１７のいずれか一項に記載の形態である、請求項３９に記載の使用。
41. 前記ＸＲＰＤピークは、記載されたピーク位置の±０．２度２θ以内である、請求項３、４、７、８、１１、１２、１４、１５のいずれか一項に記載の結晶形態。
42. 前記ＸＲＰＤピークは、記載されたピーク位置の±０．１度２θ以内である、請求項４１に記載の結晶形態。

Images