KR20220052422A - 애기뿔소똥구리로부터 유래된 코프리신 펩타이드 CopA3를 포함하는 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
애기뿔소똥구리로부터 유래된 코프리신 펩타이드 CopA3를 포함하는 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 LLCIALRKK-NH2(서열번호 1)의 아미노산 서열을 갖는 코프리신 펩타이드 CopA3(9-mer disulfide dimer)를 포함하는 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 코프리신 펩타이드 CopA3는 세균 LPS가 유발하는 패혈증의 치사율을 감소시켜 생존율을 증가시키는 효과가 있으며, 패혈증에서 나타나는 염증성 사이토카인의 발현량을 억제시켜 염증반응을 억제하고, 패혈증에 의한 간, 폐 등의 장기 조직 손상을 억제함으로써, 패혈증 또는 패혈증 쇼크를 예방 또는 치료제, 건강식품보조제 및 사료 조성물로서 사용이 가능하다.
Description
본 발명은 코프리신 펩타이드 CopA3를 포함하는 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 애기뿔소똥구리부터 유래된 코프리신 펩타이드 CopA3를 포함하는 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
패혈성 쇼크는 항생제 요법과 집중 치료에도 불구하고, 60%의 높은 사망률을 보이며 전 세계적으로 30만 명 이상의 환자들에 영향을 미친다고 알려져 있다. 패혈증은 전신감염과 전신염증으로 조직의 손상 및 장기 부전을 유발하여 생명을 위협한다. 이와 같은 패혈증은 항생제를 처리하여 항생제가 원인 미생물을 제거할 때까지 고혈압으로 유지시켜주고 호흡을 강제로 대신 유지해주는 인공호흡기법이 적용되는데 이와 같은 처리가 최선의 방법으로 알려져 있을 만큼 아직까지 치료제가 특별히 없는 상태이다.
패혈증의 진행과정은 매우 복잡한데, 그람 음성 세균의 세포 외벽 구성 물질의 하나인 Lipopolysaccharide(LPS)가 국소 염증, 항체 생산, 패혈성 쇼크 같은 심각한 감염증을 유발한다고 알려져 있다. 실제로 패혈증을 확립하기 위해 LPS를 생쥐 복강에 주입하면, 염증성 매개 사이토카인들인 TNF-α, IL-1β, IFN-γ 그리고 산화질소(NO) 등이 분비되며, 이와 같은 물질들의 복합 반응으로 세균성 쇼크)를 유발하게 된다. 패혈증의 발병원인과 진행과정에 대한 병태생리학적 연구가 다수 진행되고 있고, 패혈증에 대한 새로운 치료법들이 개발되고는 있지만 대부분 임상적 적용에는 실패하고 있는 실정이다. 따라서 해당 질환을 획기적으로 개선할 수 있는 치료제 개발 연구가 절실하게 요구된다.
본 발명자들은 애기뿔소똥구리(Copris tripartitus) 유래 펩타이드를 이용하여 다양한 생리활성을 연구하던 중, 애기뿔소똥구리로부터 분리된 코프리신 펩타이드 유도체 CopA3가 패혈증에 의해 진행되는 장기 손상과 높은 치사율을 억제하는 효능이 우수함을 패혈증 동물 모델 실험을 통해 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 코프리신 펩타이드 CopA3(9-mer disulfide dimer)를 포함하는 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
서열번호 1: LLCIALRKK-NH2
또한, 본 발명은 상기 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 코프리신 펩타이드 CopA3를 포함하는 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 예방 또는 개선용 식품 조성물, 사료 조성물 또는 건강기능식품을 제공하는 것을 목적으로 한다.
하기 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 코프리신 펩타이드 CopA3(9-mer disulfide dimer)를 포함하는 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
서열번호 1: LLCIALRKK-NH2
본 발명에 있어서 코프리신 펩타이드 CopA3는 작용기전으로는 농작물 및 인체 유해균에 대해서 항균활성이 높으며, 특히 내성균에 대해서 항균 효과 높으며, 특히 장내 유용 미생물에는 무해하며 급성 위막성 대장염을 일으키는 균(Clostridium difficile)에 대해서 항생효과 탁월한 것으로 알려져 있으나, 세균에 의해 유발된 패혈증 또는 패혈증 쇼크에 대한 치료적 효능에 대해서는 알려진 바가 없다. 이에 본 발명자들은 일 실시예에서 코프리신 펩타이드 CopA3의 패혈증 또는 패혈증 쇼크에 대한 치료적 효능이 있음을 밝혔다.
본 발명의 일 실시예에서, 세균-LPS 유발 패혈증 동물모델 실험을 통해 본 발명의 상기 코프리신 펩타이드 CopA3를 포함하는 조성물의 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 예방 또는 치료 효능을 확인하였다.
본 발명의 코프리신 펩타이드 CopA3는 천연에서 유래한 것일 수 있으며, 상기 코프리신 펩타이드 CopA3는 곤충으로부터 유래된 것일 수 있으며, 바람직하게는 애기뿔소똥구리(Copris tripartitus)로부터 분리할 수 있다.
또한, 공지의 폴리펩타이드 합성 방법(유전공학적 방법, 화학적 합성)을 이용하여 합성될 수 있다. 유전공학적 방법에 의한 펩타이드의 제작은, 예를 들어, 통상적인 방법에 따라 상기 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 동등물을 암호화하는 핵산을 제작함으로써 실시할 수 있다. 상기 핵산은 적절한 프라이머를 사용하여 PCR로 증폭하여 준비할 수 있다. 또는 당업계에 공지된 표준 방법에 의해, 예컨대, 자동 DNA 합성기를 사용하여 DNA 서열을 합성할 수도 있다. 제작된 핵산은 이에 작동가능하게 연결되어(operatively linked) 핵산의 발현을 조절하는 하나 이상의 발현 조절 서열(expression control sequence; 예: 프로모터, 인핸서 등)을 포함하는 벡터에 삽입시켜 재조합 발현 벡터로 제작하고 숙주세포에 형질전환시킨 후, 적절한 배지 및 조건 하에서 배양하여, 배양물로부터 상기 핵산으로부터 발현된, 실질적으로 순수한 폴리펩타이드를 회수하게 된다. 상기 회수는 당업계에 공지된 방법(예컨대, 크로마토그래피)을 이용하여 수행할 수 있다. 상기에서 '실질적으로 순수한 폴리펩타이드(substally pure polypeptide)'라 함은 본 발명에 따른 폴리펩타이드가 숙주세포로부터 유래된 어떠한 다른 단백질도 실질적으로 포함하지 않는 것을 의미한다.
본 발명의 폴리펩타이드 합성을 위한 유전공학적 방법은 다음의 문헌을 참고할 수 있다: Maniatis et al., Molecular Cloning; A laboratory Manual, Cold Spring Harbor laboratory, 1982; Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, N.Y., Second(1998) and Third(2000) Editions; Gene Expression Technology, Method in Enzymology, Genetics and Molecular Biology, Method in Enzymology, Guthrie ＆ Fink(eds.), Academic Press, San Diego, Calif, 1991; 및 Hitzeman et al., J. Biol. Chem., 255:12073-12080, 1990.
또한, 본 발명에 따른 펩타이드는 당업계에 공지된 화학적 합성(Creighton, Proteins; Structures and Molecular Principles, W. H. Freeman and Co., NY, 1983)에 의하여 제조될 수 있다. 대표적인 방법으로서 이들로 한정되는 것은 아니지만 액체 또는 고체상 합성, 단편 응축, F-MOC 또는 T-BOC 화학법이 포함된다 (Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins, Williams et al., Eds., CRC Press, Boca Raton Florida, 1997; A Practical Approach, Athert on ＆ Sheppard, Eds., IRL Press, Oxford, England, 1989). C-말단 아미드화(amidation) 반응 또는 N-말단 아세틸화(acetylation) 반응을 이용하여 펩타이드를 합성할 수도 있다.
또한, 본 발명의 펩타이드는 천연형 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 뿐만 아니라 코프리신 펩타이드 CopA3와 동일한 활성을 갖는 이의 아미노산 서열 변이체 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 폴리펩타이드의 변이체란 본 발명의 아미노산 서열에서 하나 이상의 아미노산 잔기가 결실, 삽입, 비보전적 또는 보전적 치환, 아미노산 유사체의 치환 또는 이들의 조합에 의하여 상이한 서열을 가지는 펩타이드로서, 패혈증에 의한 치사율 억제, 염증반응 억제, 간 및 폐의 조직 손상을 억제하는 효과를 유지하고 있는 것을 의미한다. 분자의 활성을 전체적으로 변경시키지 않는 아미노산 교환은 당해 분야에 공지되어 있다(H.Neurath, R.L.Hill, The Proteins, Academic Press, New York, 1979).본 발명에서, "펩타이드", 및 "단백질"은 호환적으로 사용되며 아미노산 잔기의 중합체에 대한 언급을 포함한다. 상기 용어들을 천연 아미노산 중합체들뿐만 아니라, 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 천연 아미노산의 인공적인 화학적 유사체인 아미노산 중합체들에 적용한다. 상기 용어들을 또한 단백질이 작용성으로 남아있도록 보존적인 아미노산 치환을 함유하는 상기 중합체들에 적용한다. 본 발명에서 펩타이드는 유전자 재조합과 단백질 발현 시스템을 이용하여 합성된 것일 수 있고, 바람직하게는 펩타이드 합성기 등을 통하여 시험관 내에서 합성된 것일 수 있다.
본 발명에서, "생물학적으로 활성이 있는"은 상기 서열번호 1의 폴리펩타이드와 유사한 구조적 기능, 및/또는 유사한 조절 기능, 및/또는 유사한 생화학적 기능을 갖는 펩타이드 단편 또한 본 발명에 따른 펩타이드를 의미한다.
본 발명은 상기 서열번호 1의 서열의 변이체를 포함할 수 있다. 구체적으로, 서열번호 1의 펩타이드 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 상동성을 가지는 것으로, 생물학적 활성이 유지되는 서열을 본 발명의 범주에서 포함할 수 있다.
본 발명에서, "결실"은 야생형 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드와 비교하여 각각 하나 이상의 뉴클레오타이드 또는 아미노산 잔기가 없는 뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열에서의 변화로 정의된다.
본 발명에서, "삽입" 또는 "부가"는 야생형 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드와 비교하여 각각 하나 이상의 뉴클레오타이드 또는 아미노산 잔기의 부가로 인한 뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열에서의 변화이다.
본 발명에서, "치환"은 야생형 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드와 비교하여 각각 다른 뉴클레오타이드 또는 아미노산에 의해 하나 이상의 뉴클레오타이드 또는 아미노산의 교체에서 비롯된다.
한편, 치환 위치에서 바람직한 아미노산 변이는 잔기의 극성, 전하, 용해성, 소수성, 친수성 및/또는 양친매성 특성의 유사성에 기반하여 수행되는 것일 수 있다. 예를 들어, 이에 한정되는 것은 아니나, 음으로 하전된(negatively charged) 아미노산으로서는 아스파르트산 및 글루타민산을 포함하며; 양으로 하전된(positively charged) 아미노산으로서는 리신 및 아르기닌을 포함하고; 그리고 유사한 친수성값을 가지는 비하전성 극성 헤드기를 가지는 아미노산으로서는 류신, 이소류신 및 발린; 글리신 및 알라닌; 아스파라긴 및 글루타민; 세린, 트레오닌, 페닐알라닌 및 티로신;을 들 수 있다. 상기 변이는 보존적 치환을 포함할 수 있다. “보존적 치환”이란, 어느 아미노산이 유사한 특성을 가지는 다른 아미노산으로 치환되어 당업자라면 그 폴리펩타이드의 2차 구조 및 감수성질(hydropathic nature, 소수성 또는 친수성 성질)이 실질적으로 비변화되었다고 예측할 수 있는 치환이다. 일반적으로 하기 아미노산 군이 보존성 변화를 나타낸다: (1) ala, pro, gly, glu, asp, gln, asn, ser, thr; (2) cys, ser, tyr, thr; (3) val, ile, leu, met, ala, phe; (4) lys, arg, his; 및 (5) phe, tyr, trp, his.
경우에 따라서는, 상기 변이체는 인산화(phosphorylation), 황화(sulfation), 아크릴화(acrylation), 당화(glycosylation), 메틸화(methylation), 파네실화(farnesylation), 아세틸화(acetylation) 및 아밀화(amidation) 등으로 수식(modification)될 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 서열은 세포 내 투과를 위해 세포 투과성 펩타이드 서열을 더 포함할 수도 있다. 세포 투과성 펩타이드란 일종의 신호 펩타이드로써 세포 내로 물질 전달을 목적하는 펩타이드 서열이다. 주로 7-30 개 정도의 아미노산 펩타이드 서열로 이루어지며, 세포 내로 전달될 수 있는 신호 펩타이드를 가지는 서열이라면 어떠한 서열이라도 본 발명에서 포함될 수 있다.
예컨대, 세포 투과성 펩타이드는 라이신/아르기닌 등 기본 아미노산 잔기들을 주로 포함하고 있어서 이와 융합된 단백질들을 세포막을 투과하여 세포내로 침투시키는 역할을 한다. 상기 세포 투과성 펩타이드는 HIV-1 Tat 단백질, 드로소필라 안테나페디아의 호메오도메인(페네트라틴), HSV VP22 전사조절단백질, vFGF에서 유도된 MTS 펩타이드, PTD-5, 트랜스포탄 또는 Pep-1 펩타이드에서 유래된 서열 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이와 같이, 바이러스 또는 양이온성 펩타이드로부터 동정/합성된 다양한 CPPs(예를 들어, TAT48-60, 페네트라틴(pAntp)43-58, 폴리아르기닌, Pep-1, 트랜스포탄, 등)은 생물학적 활성 물질은 약물운반체들의 이동을 매개하기 위해 세포 내재화 (internalization)가 가능한 활성을 가진다.
본 발명에 있어서, 패혈증 또는 패혈증 쇼크는 그람 음성 세균의 감염에 의해 유발되는 것일 수 있으며, 그람 음성 세균은 엔테로박터 속(Enterobacter sp .) 세균, 살모넬라 속(Salmonella sp .) 세균, 비브리오 속(Vibrio sp .) 세균, 마이코박테리움 속(Mycobacterium sp .) 세균, 시겔라 속(shigella sp .) 세균, 슈도모나스 속(Psedomonas sp .) 세균 및 대장균 속(Escherichia sp .) 세균으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으며, 대장균 속 세균은 에셰리키아 콜라이(Escherichia coli), 에셰리키아 알버티(Escherichia albertii), 에셰리키아 블라태(Escherichia blattae), 에셰리키아 페르구소니(Escherichia fergusonii), 에셰리키아 헤르마니(Escherichia hermannii) 및 에셰리키아 불네리스(Escherichia vulneris)로 이루어진 군으로 선택되는 어느 하나 이상일 수 있고, 살모넬라 속 세균은 살모넬라 타이피뮤리움(Salmonella typhimurium)일 수 있으며, 슈도모나스 속 세균은 슈도모나스 에루지노사(Psedomonas aeruginosa)일 수 있고, 비브리오 속 세균은 비브리오 불니피쿠크(Vibrio vulnificus)일 수 있다.
본 발명의 코프리신 펩타이드 CopA3는 세균 LPS에 의해 유발된 세균성 패혈증을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 코프리신 펩타이드 CopA3는 패혈증에 의한 염증성 사이토카인의 생성을 억제하며, 패혈증에 의한 장기 손상을 억제하고, 패혈증의 치사율을 억제할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 코프리신 펩타이드 CopA3는 패혈증으로 인간 폐 및 간의 조직 손상을 억제할 수 있다.
본 발명에서, "치료" 및 "치료하는"은 질병 또는 건강 관련 상태의 치료 이점을 얻을 목적의 대상체에의 치료제의 투여 또는 적용 또는 대상체에서의 절차 또는 방식의 수행을 지칭한다. 예방", "예방하는" 등은 질환 또는 병태의 발생 또는 재발 가능성을 예방하거나, 저해하거나 또는 감소시키기 위한 접근을 나타낸다. 또한 질환 또는 병태의 개시 또는 재발을 지연시키거나 또는 질환 또는 병태의 발생 또는 재발을 지연시키는 것을 지칭한다.
본 발명에서, “개체”, "대상체" 및 "환자"는 인간 또는 비 인간, 예컨대 영장류, 포유류, 척추동물을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
본 발명에서, "치료 이점" 또는 "치료적으로 유효한"은 이러한 상태의 의학적 치료와 관련하여 대상체의 건강을 촉진하거나 증대시키는 임의의 것을 지칭한다. 이는 이에 제한되는 것은 아니나, 질병의 징후 또는 증상의 빈도 또는 중증도의 감소를 포함한다.
본 발명에 따른 조성물에 포함되는 코프리신 펩타이드 CopA3는 그 자체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명에서 '약학적으로 허용 가능한'이란 생리학적으로 허용되고, 인간에게 투여될 때 활성성분의 작용을 저해하지 않으며, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 말한다. 상기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의하여 형성된 산 부가염이 바람직하며, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있다. 상기 유기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메타술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산 및 아스파르트산을 포함한다. 또한 상기 무기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 염산, 브롬산, 황산 및 인산을 포함한다.
본 발명에 따른 상기 코프리신 펩타이드 CopA3는 본 발명의 약학 조성물에 0.001~95 중량%로 하여 첨가될 수 있다. 상기 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 코프리신 펩타이드 CopA3에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중과 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 1㎎/㎏/일 내지 500㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 정맥 내 투여 또는 체강 내 투여를 포함하여 비경구 투여에 적합하다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분으로서 코프리신 펩타이드 CopA3 이외에 공지된 패혈증 또는 패혈증성 쇼크 치료제를 추가로 포함할 수 있고, 공지된 다른 치료와 병용될 수 있다.
본 발명은 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 치료를 위한 약제의 제조에 있어 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 코프리신 펩타이드 CopA3의 용도를 제공한다.
본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 코프리신 펩타이드 CopA3을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계;를 포함하는 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 코프리신 펩타이드 CopA3을 포함하는 패혈증 또는 패혈증 쇼크 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 상기 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 코프리신 펩타이드 CopA3을 포함하는 패혈증 또는 패혈증 쇼크 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 의하면, 상기 건강기능식품은 본 발명의 코프리신 펩타이드 CopA3는 세균 LPS에 의해 유발된 세균성 패혈증을 억제하는 것일 수 있으며, 바람직하게는 패혈증에 의한 염증성 사이토카인의 생성을 억제하며, 패혈증에 의한 장기 손상을 억제하고, 패혈증의 치사율을 억제하기 위한 것일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 "식품 첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전처에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "건강기능식품"이라 함은 건강기능식품에 관한 법률에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
상기 "식품 첨가물 공전"에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류들을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 코프리신 펩타이드 CopA3 0.01 내지 95 중량%, 바람직하게는 1 내지 80 중량%로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 식품 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
예를 들어, 상기 정제 형태의 건강기능식품은 본 발명의 코프리신 펩타이드 CopA3, 부형제, 결합제, 붕해제, 및 다른 첨가제와의 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축성형할 수 있다. 또한, 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수 있으며, 필요에 따라 적당한 제피제로 제피할 수도 있다.
캡슐 형태의 건강기능식품 중 경질캡슐제는 통상의 경질캡슐에 본 발명의 코프리신 펩타이드 CopA3 및 부형제 등의 첨가제와의 혼합물 또는 그의 입상물 또는 제피한 입상물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질캡슐제는 코프리신 펩타이드 CopA3 및 부형제 등의 첨가제와의 혼합물을 젤라틴 등 캡슐기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질캡슐제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
환 형태의 건강기능식품은 본 발명의 코프리신 펩타이드 CopA3, 부형제, 결합제, 붕해제 등의 혼합물을 적당한 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 적당한 제피제로 제피를, 또는 전분, 탈크 또는 적당한 물질로 환의를 입힐 수도 있다.
과립형태의 건강기능식품은 본 발명의 코프리신 펩타이드 CopA3, 부형제, 결합제, 붕해제 등의 혼합물을 적당한 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다. 과립형태의 건강기능식품은 12호 (1680 μm), 14호 (1410 μm) 및 45호 (350 μm) 체를 써서 다음 입도시험을 할 때에 12호체를 전량 통과하고 14호체에 남는 것이 전체량의 5.0% 이하이고 또 45호체를 통과하는 것은 전체량의 15.0% 이하일 수 있다.
상기 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 교미제, 착향제 등에 대한 용어 정의는 당업계에 공지된 문헌에 기재된 것으로 그 기능 등이 동일 내지 유사한 것들을 포함한다 (대한약전 해설편, 문성사, 한국약학대학협의회, 제 5 개정판, p33-48, 1989).
상기 식품의 종류에는 특별한 제한이 없다. 본 발명의 코프리신 펩타이드 CopA3를 첨가할 수 있는 식품의 예로는 음료, 껌, 비타민 복합제, 드링크제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
상기 식품 조성물은 식품보조첨가제를 포함할 수 있으며, 식품류는 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있으며, 캡슐, 정제, 분말, 과립, 액상, 환, 편상, 페이스트상, 시럽, 겔, 음료, 젤리 또는 바인 형태로 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 코프리신 펩타이드 CopA3의 함량은 건강기능식품 총 중량을 기준으로 0.01 내지 15 중량%로 함유할 수 있으며, 건강음료 조성물의 경우에는 총 100 g을 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g으로 함유할 수 있다.
또한, 상기 식품보조첨가제는 당업계에 통상적인 식품첨가제, 예를 들어 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제 등을 포함한다. 또한, 상기 건강음료조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서, 상기 코프리신 펩타이드 CopA3 외에 첨가되는 성분에 특별한 제한은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린; 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 외, 코프리신 펩타이드 CopA3을 포함하는 식품 조성물 또는 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 코프리신 펩타이드 CopA3를 포함하는 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서 상기 사료는 어류, 조류 또는 포유류의 사료 일 수 있으며, 바람직하게, 축산법 제2조 제1호 및 동법 시행규칙 제2조 각호에서 정의하고 있는, 야생습성이 순화되어 사육하기에 적합하며 농가의 소득증대에 기여할 수 있는 가축 또는 수산생물의 사료일 수 있다. 상기 가축에는 소, 말, 노새, 당나귀, 염소, 산양, 면양, 사슴, 돼지, 토끼, 가금류 등일 수 있으며, 가금류에는 닭, 칠면조, 오리, 타조, 거위, 메추리 등, 바람직하게는 닭일 수 있으나, 사육하여 축산물을 얻기에 적합한 것이라면 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 "축산물"은 축산법 제2조 3호의 정의인, 가축에서 생산된 고기, 젖, 알, 꿀과 이들의 가공품, 원피 (원모피를 포함한다), 원모, 기타 가축의 생산물로서 농림부령이 정하는 것을 의미한다. 또한 반려동물을 포함하여 개, 고양이 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
발명의 용어 "사료"는 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미한다. 일 양태로, 본 발명의 코프리신 펩타이드 CopA3를 함유하는 사료용 조성물에는 농후사료, 조사료 및/또는 특수사료가 포함될 수 있다.
농후사료에는 밀, 귀리, 옥수수 등의 곡류를 포함하는 종자열매류, 곡물을 정제하고 얻는 부산물로서 쌀겨, 밀기울, 보릿겨 등을 포함하는 겨류, 콩, 유체, 깨, 아마인, 코코야자 등을 채유하고 얻는 부산물인 깻묵류와 고구마, 감자 등에서 녹말을 뺀 나머지인 녹말찌꺼기의 주성분인 잔존녹말질류 등의 찌꺼기류, 어분, 물고기찌꺼기, 어류에서 얻은 신선한 액상물을 농축시킨 것인 피시솔루블, 육분, 혈분, 우모분, 탈지분유, 우유에서 치즈, 탈지유에서 카제인을 제조할 때의 잔액인 훼이(whey)를 건조한 건조훼이 등의 동물질사료, 효모, 클로렐라, 해조류 등이 있다.
조사료에는 야초, 목초, 풋베기 등의 생초(生草)사료, 사료용 순무, 사료용 비트, 순무의 일종인 루터베어거 등의 뿌리채소류, 생초, 풋베기작물, 곡실(穀實)등을 사일로에 채워 놓고 젖산발효시킨 저장사료인 사일리지(silage), 야초, 목초를 베어 건조시킨 건초, 종축용(種畜用) 작물의 짚, 콩과 식물의 나뭇잎 등이 있다. 특수 사료에는 굴껍떼기, 암염 등의 미네랄 사료, 요소나 그 유도체인 디우레이드이소부탄 등의 요소사료, 천연사료 원료만을 배합했을 때 부족하기 쉬운 성분을 보충하거나, 사료의 저장성을 높이기 위해서 배합사료에 미량으로 첨가하는 물질인 사료첨가물 등이 있다.
본 발명의 코프리신 펩타이드 CopA3는 세균 LPS가 유발하는 패혈증의 치사율을 감소시켜 생존율을 증가시키는 효과가 있으며, 패혈증에서 나타나는 염증성 사이토카인의 발현량을 억제시켜 염증반응을 억제하고, 패혈증에 의한 간, 폐 등의 장기 조직 손상을 억제함으로써, 패혈증 또는 패혈증 쇼크를 예방 또는 치료제, 건강식품보조제 및 사료 조성물로서 사용이 가능하다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 코프리신 펩타이드 CopA3의 LPS-패혈증 동물 모델에서 치사율 억제 효과를 분석한 결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 코프리신 펩타이드 CopA3의 LPS-패혈증 도물 모델에서 염증성 사이토카인 생성 억제 효과를 분석한 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 코프리신 펩타이드 CopA3의 세균 LPS-패혈증 동물 모델에서 폐와 간의 조직손상을 회복 결과를 확인한 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 코프리신 펩타이드 CopA3의 LPS-패혈증 도물 모델에서 염증성 사이토카인 생성 억제 효과를 분석한 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 코프리신 펩타이드 CopA3의 세균 LPS-패혈증 동물 모델에서 폐와 간의 조직손상을 회복 결과를 확인한 도면이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
실시예
1:
코프리신
펩타이드
유도체
CopA3의
제조 (
코프리신
펩타이드
CopA3의 합성)
서열번호 1(LLCIALRKK-NH2)의 아미노산 서열을 가지는 코프리신 펩타이드 유도체 CopA3는 AnyGen(Gwang-ju, Korea)사에 의뢰하여 98％ 이상의 순도로 합성하였고 0.01％ acetic acid에 녹여 사용하였다.
실시예 2:
패혈증 쇼크 마우스 모델에서 생존율 분석
세균 LPS 주입을 통해 확립하는 패혈증 생쥐모델에서 애기뿔소똥구리 유래 펩타이드(CopA3)의 억제 효능을 평가하기 위해, 내독소 쇼크(Endotoxin shock)는 E. coli serotype 0111:B4로부터 얻은 세균 내독소인 LPS(10 ㎎/㎏)를 C57BL/6 생쥐의 복강 내로 주입하여 패혈증을 유도하였다. 생쥐(그룹 당 n=9)들을 식염수만 주입(대조군), LPS만 주입(LPS), LPS와 CopA3 주입(LPS+CopA3), CopA3 단독 주입(CopA3) 그룹으로 구분하여 진행하였다. CopA3는 1 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg 농도로 각각 달리하여 생쥐 복강에 주입하였다. CopA3 주입 후 1시간이 경과한 다음, LPS(10 ㎎/㎏)를 주입하여 패혈증을 유발시킨 후 24시간 간격으로 3일간의 생존율(survival rate)을 추적하였으며, 그 결과는 도 1과 같다.
도 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, LPS만을 주입한 생쥐 그룹에서는 주입한지 3일 경과 후 치사율이 100%로 나타났다. 그러나, 1 mg/kg 농도의 CopA3 농도에서는 매우 낮은 20% 정도의 치사율로 생존율이 증가하였으며, 3 mg/kg 농도 이상의 CopA3처치 그룹에서는 0% 치사율 즉, 100% 생존율로 나타났다.
이러한 결과를 통해 본 발명의 CopA3가 패혈증의 치사율을 억제하여 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 치료 효과가 매우 우수함을 확인할 수 있었다.
실시예 3:
패혈증 마우스 모델에서의 염증반응 억제 효과 분석
CopA3가 세균 LPS-유발 패혈증에서 동반되는 염증반응을 억제하는지 평가하기 위해서 염증성 사이토카인인 TNF-α와 IL-6의 발현량을 확인하였다.
구체적으로, 실시예 2에서 진행된 실험과 동일한 방법으로 실험을 진행하되, LPS와 CopA3 주입(LPS+CopA3)그룹은 CopA3 3 mg/kg 농도로 전처리해주었다. LPS를 주입하여 패혈증을 유발시키고 24시간 사육한 뒤 실험쥐의 경동맥에서 혈액을 채취하였다. 이 혈액으로부터 혈청을 분리하고 ELISA 방법에 의해 염증성 사이토카인인 TNF-α와 IL-6 분비량을 측정하였다. 이와 관련하여, 각 사이토카인 특이 단클론항체를 ELISA plate 바닥에 부착시킨다. 이후 0.05% Tween 20이 들어 있는 PBS (phosphate buffered saline)로 씻었다. 그 다음 10% FBS를 포함한 PBS로 blocking 한 후, 각 well을 0.05% Tween 20이 들어있는 PBS로 다시 씻어주어 plate 준비를 마쳤다. 이후 생쥐 경동맥에서 분리한 혈청을 plate에 넣어주고 2시간 동안 상온에서 반응하여 혈청 속 사이토카인이 바닥에 부착되어 있는 항체에 결합되도록 해주었다. 이후 avidin-peroxidase를 넣어주어 반응하였다. 그 다음 기질인 3,3‘,5,5’-tetramethylbenzidine (TMB)를 첨가하여 효소기질반응을 통해 발색을 유도한 후 450 ㎚에서 흡광도를 측정하였다. 재조합 TNF-α와 IL-6 단백질들을 사용하여 standard curve를 확립하고 이를 바탕으로 사이토카인 농도를 확정하였으며, 그 결과는 도 2와 같다.
도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 생쥐 혈중 TNF-α와 IL-6 분비량은 매우 낮지만 LPS 자극으로 현저하게 증가하였다. 그러나, CopA3가 전처치된 그룹(CopA3+LPS)에서는 TNF-α와 IL-6 분비량이 통계적으로 유의하게 감소하였다(* <0.005). CopA3를 단독으로 처치한 그룹(CopA3)에서는 대조군에서 확인되는 기저 수준에 비해서도 낮은 수치가 검출되었다.
이러한 결과를 통해 본 발명의 CopA3가 LPS가 유발하는 생쥐의 전신염증을 효과적으로 억제하는 것을 확인하였다.
실시예 4:
패혈증 마우스 모델에서의 폐 및 간의 조직손상 억제 효과 분석
세균 LPS-유발 패혈증에서 발견되는 폐와 간의 장기 손상에 대한 CopA3의 억제 효능을 평가하기 위해, 내독소 쇼크(Endotoxin shock)는 E. coli serotype 0111:B4로부터 얻은 세균 내독소인 LPS(10 ㎎/㎏)를 C57BL/6 생쥐의 복강 내로 주입하여 패혈증을 유도하였다. 생쥐(그룹 당 n=9)들을 식염수만 주입(대조군), LPS만 주입, LPS만 주입(LPS), LPS와 CopA3 주입(LPS+CopA3), CopA3 단독 주입(CopA3) 그룹으로 구분하여 진행하였다. CopA3는 1 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg 농도로 각각 달리하여 생쥐 복강에 주입하였다. CopA3 주입 후 1시간이 경과한 다음, LPS(10 ㎎/㎏)를 주입하여 패혈증을 유발시켰다. 24시간 후 생쥐들로부터 폐와 간을 적출하고 4% neutral-buffered formaldehyde 용액으로 24시간 고정하였다. 이후 paraffin으로 포매한 후 4-mm 두께로 slice를 만든 다음 hematoxylin과 eosin (H&E)으로 염색하고 광학현미경으로 관찰하였으며, 그 결과는 도 3과 같다.
도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, LPS가 주입된 생쥐의 폐와 간에서 특징적인 조직괴사와 염증세포 침윤 그리고 과잉의 출혈 등이 관찰되었다. 그러나 LPS 주입 전 CopA3를 처치한 경우에는 상기 장기손상들이 유의하게 감소되어 있음이 확인되었다. 특히 CopA3를 3 mg/kg 이상 농도로 처치한 그룹에서는 상기 장기손상들이 유의하게 감소되어 있음이 확인되었다. CopA3 단독 처리군에서도 조직 손상이 관찰되지 않았으며 대조군과 동일하였다. 이러한 결과로부터 CopA3가 패혈증으로 유발되는 장기손상을 억제하는 효능이 있음을 확인하였다.
상기 결과를 통해 본 발명에 따른 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 코프리신 펩타이드 CopA3는 세균 LPS에 의해 유발된 패혈증의 치사율을 현저히 낮추고, 패혈증에 의해 유발된 염증유발인자 및 염증 매개인자의 발현을 억제하여 염증을 억제하고, 폐 및 간 조직 손상을 억제시킴으로써 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 예방, 개선 및 치료에 우수한 효과가 있음을 확인하였다.
<110> REPUBLIC OF KOREA(MANAGEMENT : RURAL DEVELOPMENT ADMINISTRATION)
Daejin University Center for Educational Industrial Cooperation
<120> Composition for preventing or treating of sepsis or sepsis shock
comprising coprisin peptide CopA derived from Copris tripartitus
<130> nsh1144
<160> 1
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CopA3
<400> 1
Leu Leu Cys Ile Ala Leu Arg Lys Lys
1 5
Claims (12)
- 하기 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 코프리신 펩타이드 CopA3(9-mer disulfide dimer)를 포함하는 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
서열번호 1: LLCIALRKK-NH2 - 제1항에 있어서,
상기 코프리신 펩타이드 CopA3는 애기뿔소똥구리(Copris tripartitus)로부터 분리된 것인, 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 패혈증 또는 패혈증성 쇼크는 그람 음성 세균의 감염에 의해 유발되는 것인, 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 코프리신 펩타이드 CopA3는 세균 LPS에 의해 유발된 세균성 패혈증을 억제하는 것인, 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 코프리신 펩타이드 CopA3는 패혈증에 의한 염증성 사이토카인의 생성을 억제하며, 패혈증에 의한 장기 손상을 억제하고, 패혈증의 치사율을 억제하는 것인, 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 하기 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 코프리신 펩타이드 CopA3(9-mer disulfide dimer)를 포함하는 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
서열번호 1: LLCIALRKK-NH2 - 제6항에 있어서,
상기 코프리신 펩타이드 CopA3는 애기뿔소똥구리(Copris tripartitus)로부터 분리된 것인, 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 패혈증 또는 패혈증 쇼크는 그람 음성 세균의 감염에 의해 유발되는 것인, 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 코프리신 펩타이드 CopA3는 세균 LPS에 의해 유발된 세균성 패혈증을 억제하는 것인, 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 코프리신 펩타이드 CopA3는 패혈증에 의한 염증성 사이토카인의 생성을 억제하며, 패혈증에 의한 장기 손상을 억제하고, 패혈증의 치사율을 억제하는 것인, 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 하기 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 코프리신 펩타이드 CopA3(9-mer disulfide dimer)를 포함하는 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 예방 또는 개선용 사료 조성물.
서열번호 1: LLCIALRKK-NH2 - 하기 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 코프리신 펩타이드 CopA3(9-mer disulfide dimer)를 포함하는 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
서열번호 1: LLCIALRKK-NH2
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| KR1020200136162A KR20220052422A (ko) | 2020-10-20 | 2020-10-20 | 애기뿔소똥구리로부터 유래된 코프리신 펩타이드 CopA3를 포함하는 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 예방 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
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| KR1020200136162A KR20220052422A (ko) | 2020-10-20 | 2020-10-20 | 애기뿔소똥구리로부터 유래된 코프리신 펩타이드 CopA3를 포함하는 패혈증 또는 패혈증 쇼크의 예방 또는 치료용 조성물 |
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-
2020
- 2020-10-20 KR KR1020200136162A patent/KR20220052422A/ko not_active Application Discontinuation
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