KR102504382B1 - 울도하늘소 유충으로부터 분리한 사코더아신-2 펩타이드 및 이의 용도 - Google Patents

울도하늘소 유충으로부터 분리한 사코더아신-2 펩타이드 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 울도하늘소 유래의 KLQVVPAIHLVWLQK-NH2의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 사코더아신-2 및 이의 용도에 관한 것으로, 사코더아신-2는 항균, 항진균 또는 항염증 활성 효과가 우수하므로, 항균, 항진균 또는 항염증 제제용 약학적 조성물, 항생제, 식품 조성물, 사료 조성물, 식품 방부제, 사료 방부제, 화장료 보존제 또는 의약품 보존제로서 사용이 가능하다.

Description

울도하늘소 유충으로부터 분리한 사코더아신-2 펩타이드 및 이의 용도{A psacotheasin 2 peptide isolated from Psacothea hilaris larva and A use of the peptide}
본 발명은 울도하늘소(Psacothea hilaris) 유충으로부터 분리한 사코더아신-2 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 바람직하게는 울도하늘소 유충으로부터 분리한 사코더아신-2의 항균, 항진균 또는 항염증 용도에 관한 것이다.
병원성 미생물의 감염은 인간의 질병에서 가장 흔하고 치명적인 원인 중의 하나인데, 불행하게도 항생제의 남용으로 인하여 병원성 미생물의 항생제 저항성(resistance)이 야기되었다. 실제로, 병원성 미생물이 새로운 항생제에 저항성을 나타내는 속도는 새로운 항생제의 유사체가 개발되는 속도보다 훨씬 더 빠르다. 예를 들면, 생명에 위협을 가할 수 있는 엔테로코쿠스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 마이코박테리움 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 슈도모나스 아루지노사(Pseudomonas aeruginosa) 등의 병원성 미생물 종들은 지금까지 알려진 모든 항생제에 대한 저항력을 키워왔다.
항생제에 대한 내성(tolerance)은 항생제에 대한 저항성(resistance)과는 구별되는 현상인데, 1970년대에 뉴모코커스(Pneumococcus sp.)에서 최초로 발견이 되었으며 페니실린의 작용 기작에 대한 중요한 단서를 제공하였다. 내성을 보이는 종은 통상적인 농도의 항생제 존재 하에서는 성장을 멈추지만 결과적으로 죽지는 않는다. 이러한 내성은 항생제가 세포벽 합성 효소를 저해할 때 오토라이신(autolysin) 등과 같은 세균의 자가분해(autolytic) 효소의 활성이 일어나지 않기 때문에 발생되는데, 이로 인해 페니실린이 내인성 가수분해 효소 (endogenous hydrolytic enzyme)를 활성화시킴으로써 세균을 죽이며 세균은 또한 이들의 활성을 억제해서 항생제 치료 시에도 생존하는 결과를 나타내게 된다.
병원성 미생물이 항생제에 대한 내성을 가지는 것은 임상적으로 대단히 중요한데, 내성 미생물을 박멸하는 것이 불가능하게 되면 임상적인 감염에서 항생제 치료의 효용이 떨어지기 때문이다. 아울러 내성이 생기는 것은 항생제에 대한 저항성이 생기게 되는 선행 조건이라고 간주되며, 이것은 항생제 치료에도 불구하고 살아남는 균주가 생기기 때문이다. 이러한 균주는 항생제에 저항성을 가지는 새로운 유전 요소를 획득해서 항생제의 존재 하에서도 계속 성장하게 된다. 실제적으로 모든 저항성을 보이는 병원성 미생물들은 내성도 가지고 있는 것으로 알려져 있기에, 이러한 항생제 저항성을 가지는 병원성 미생물을 죽일 수 있는 신규의 항생제의 개발은 시급한 실정이다.
한편, 염증반응은 상처와 외부 이물질의 침입 시 생체를 방어하기 위해 가장 먼저 일어나는 선천성 면역(innate immunity) 반응이며, 염증의 작용과 기간에 따라 급성염증과 만성염증 반응으로 나눌 수 있다.
급성염증 반응은 외부 이물질로 인한 자극에 의해 대식세포(macrophage)가 활성화되어 생성된 염증매개물질인 염증성 사이토카인, 케모카인, 산화질소(NO) 및 프로스타글란딘 E2 (PGE2) 등을 생성하여 이들에 의해 활성화된 백혈구와 대식세포에 의해 이물질을 제거한 후 조직재생을 통해 종료된다. 급성염증 반응은 생체를 방어하기 위한 필수적인 반응이지만, 이 반응에서 과도하게 분비된 염증매개물질은 과도한 혈관확장으로 급성 패혈성 쇼크를 일으킬 수 있으며, 면역세포의 지속적인 생존과 활성을 일으켜 만성염증이나 면역과민반응의 원인이 되어 류마티스 관절염과 같은 만성염증질환 및 자가면역질환으로 발전될 수 있으므로, 염증반응 조절은 생명현상 유지를 위해 매우 중요하다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 항생제에 저항성을 나타내는 병원성 미생물들에 의한 피해를 막고, 염증반응을 조절하기 위한 새로운 약물의 개발이 필요하며, 아울러 오토라이신 활성과는 독립적으로 작용하는 새로운 항생 및 항염증 효과를 나타내는 약제의 개발이 필요하다. 또한, 그러한 새로운 약제을 병원성 미생물의 감염을 효과적으로 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이 필요하다.
한편, 생물체의 항상성(homeostasis)을 유지하기 위한 과정에서 중요한 역할을 담당하고 있는 물질들 중 일부가 각종 생물체 유래의 생리 활성 물질이다. 지금까지 수많은 생리 활성 물질에 대해 많은 연구가 진행되고 있으며, 그 중, 각종 생물체에서 분리된 펩타이드는 박테리아, 곰팡이 및 바이러스에 이르는 항균 작용 및/또는 항염증 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 항균 펩타이드들은 숙주 방어 및 선천적 면역계에 있어서 중요한 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다. 항균 관련 선행기술로는 한국등록특허 제10-0964136호에서 울도하늘소유충으로부터 분리한 펩타이드의 항균 또는 항진균 활성을 개시하고 있고, 한국등록특허 제10-1953828호에서 왕귀뚜라미에서 유래한 펩타이드의 항균활성을 개시하며, 항염증 관련 선행기술로는 한국 등록특허 제10-1730065호는 곤충유래 천연자원인 풀색꽃무지 추출물의 항염증 활성을 개시하고, 한국 등록특허 제10-1700605호는 참풍뎅이 추출물의 항염증 활성을 개시하나 현재까지 울도하늘소 유래의 펩타이드 및 이들의 신규 용도에 대한 연구는 부족한 실정이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 울도하늘소 유래의 항균, 항진균 또는 항염 특성을 가지는 신규한 펩타이드 사코더아신-2 및 이의 용도를 제공하는데 있다.
본 발명은 울도하늘소(Psacothea hilaris) 유래의 항균, 항진균 또는 항염증 펩타이드 및 이의 용도에 관한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위해 본 발명은 울도하늘소(Psacothea hilaris) 유충 유래의 하기 서열번호 1로 표현되는 펩타이드를 제공한다.
서열번호 1: KLQVVPAIHLVWLQK-NH2
본 발명에 따른 상기 펩타이드를 제공하는 방법은 하기와 같다. 울도하늘소 (Psacothea hilaris) 유래의 항균, 항진균 또는 항염증 유전자를 확인하기 위하여 먼저, 정상 울도하늘소 유충과 면역화시킨 울도하늘소 유충을 액체질소로 급속 동결하여 전체 RNA를 분리하고, 이를 RNA seq 분석법을 이용하여 울도하늘소 유충 전사체(transcriptome) 들에 관한 유전자 정보를 확인하며, 각각의 전사체들로부터 번역된 아미노산의 서열을 바탕으로 항균, 항진균 또는 항염증 활성 실험을 통해 후보물질을 선별하는 방법을 포함한다.
본 발명에서, "펩타이드", 및 "단백질"은 호환적으로 사용되며 아미노산 잔기의 중합체에 대한 언급을 포함한다. 상기 용어들을 천연 아미노산 중합체들뿐만 아니라, 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 천연 아미노산의 인공적인 화학적 유사체인 아미노산 중합체들에 적용한다. 상기 용어들을 또한 단백질이 작용성으로 남아있도록 보존적인 아미노산 치환을 함유하는 상기 중합체들에 적용한다. 본 발명에서 펩타이드는 유전자 재조합과 단백질 발현 시스템을 이용하여 합성된 것일 수 있고, 바람직하게는 펩타이드 합성기 등을 통하여 시험관 내에서 합성된 것일 수 있다.
본 발명에서, "생물학적으로 활성이 있는"은 상기 서열번호 1의 폴리펩타이드와 유사한 구조적 기능, 및/또는 유사한 조절 기능, 및/또는 유사한 생화학적 기능을 갖는 펩타이드 단편 또한 본 발명에 따른 펩타이드를 의미한다.
본 발명은 상기 서열번호 1의 서열의 변이체를 포함할 수 있다. 구체적으로, 서열번호 1의 펩타이드 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 상동성을 가지는 것으로, 생물학적 활성이 유지되는 서열을 본 발명의 범주에서 포함할 수 있다.
본 발명에서, "결실"은 야생형 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드와 비교하여 각각 하나 이상의 뉴클레오타이드 또는 아미노산 잔기가 없는 뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열에서의 변화로 정의된다.
본 발명에서, "삽입" 또는 "부가"는 야생형 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드와 비교하여 각각 하나 이상의 뉴클레오타이드 또는 아미노산 잔기의 부가로 인한 뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열에서의 변화이다.
본 발명에서, "치환"은 야생형 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드와 비교하여 각각 다른 뉴클레오타이드 또는 아미노산에 의해 하나 이상의 뉴클레오타이드 또는 아미노산의 교체에서 비롯된다.
한편, 치환 위치에서 바람직한 아미노산 변이는 잔기의 극성, 전하, 용해성, 소수성, 친수성 및/또는 양친매성 특성의 유사성에 기반하여 수행되는 것일 수 있다. 예를 들어, 이에 한정되는 것은 아니나, 음으로 하전된(negatively charged) 아미노산으로서는 아스파르트산 및 글루타민산을 포함하며; 양으로 하전된(positively charged) 아미노산으로서는 리신 및 아르기닌을 포함하고; 그리고 유사한 친수성값을 가지는 비하전성 극성 헤드기를 가지는 아미노산으로서는 류신, 이소류신 및 발린; 글리신 및 알라닌; 아스파라긴 및 글루타민; 세린, 트레오닌, 페닐알라닌 및 티로신;을 들 수 있다. 상기 변이는 보존적 치환을 포함할 수 있다. '보존적 치환'이란, 어느 아미노산이 유사한 특성을 가지는 다른 아미노산으로 치환되어 당업자라면 그 폴리펩타이드의 2차 구조 및 감수성질(hydropathic nature, 소수성 또는 친수성 성질)이 실질적으로 비변화되었다고 예측할 수 있는 치환이다. 일반적으로 하기 아미노산 군이 보존성 변화를 나타낸다: (1) ala, pro, gly, glu, asp, gln, asn, ser, thr; (2) cys, ser, tyr, thr; (3) val, ile, leu, met, ala, phe; (4) lys, arg, his; 및 (5) phe, tyr, trp, his.
경우에 따라서는, 상기 변이체는 인산화(phosphorylation), 황화(sulfation), 아크릴화(acrylation), 당화(glycosylation), 메틸화(methylation), 파네실화(farnesylation), 아세틸화(acetylation) 및 아밀화(amidation) 등으로 수식(modification)될 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 서열은 세포 내 투과를 위해 세포 투과성 펩타이드 서열을 더 포함할 수도 있다. 세포 투과성 펩타이드란 일종의 신호 펩타이드로써 세포 내로 물질 전달을 목적하는 펩타이드 서열이다. 주로 7-30 개 정도의 아미노산 펩타이드 서열로 이루어지며, 세포 내로 전달될 수 있는 신호 펩타이드를 가지는 서열이라면 어떠한 서열이라도 본 발명에서 포함될 수 있다.
예컨대, 세포 투과성 펩타이드는 라이신/아르기닌 등 기본 아미노산 잔기들을 주로 포함하고 있어서 이와 융합된 단백질들을 세포막을 투과하여 세포내로 침투시키는 역할을 한다. 상기 세포 투과성 펩타이드는 HIV-1 Tat 단백질, 드로소필라 안테나페디아의 호메오도메인(페네트라틴), HSV VP22 전사조절단백질, vFGF에서 유도된 MTS 펩타이드, PTD-5, 트랜스포탄 또는 Pep-1 펩타이드에서 유래된 서열 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이와 같이, 바이러스 또는 양이온성 펩타이드로부터 동정/합성된 다양한 CPPs(예를 들어, TAT48-60, 페네트라틴(pAntp)43-58, 폴리아르기닌, Pep-1, 트랜스포탄, 등)은 생물학적 활성 물질은 약물운반체들의 이동을 매개하기 위해 세포 내재화(internalization)가 가능한 활성을 가진다.
상기 펩타이드의 아미노산 서열은 KLQVVPAIHLVWLQK-NH2로 15개의 아미노산으로 구성되며, 이를 사코더아신-2(psacotheasin 2)라고 명명한다.
본 발명에 의하면, 상기 펩타이드는 그람 양성균, 그람 음성균 또는 진균에 대해 우수한 항균 또는 항진균 활성을 나타낼 수 있으므로, 항균 또는 항진균 제제용 약학적 조성물로 유용하다. 상기 그람 양성균 또는 그람 음성균은 예컨대 대장균(Escherichia coli), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 페렴간균(Klebsiella pneumoniae), MRSA균(Staphylococcus aureus subsp. aureus), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 장염비브리오균(Vibrio parahaemolyticus), 프로피오니박테리움 아크니스(Propionibacterium acnes), 쥐티투스균(Salmonella typhimurium) 또는 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri) 등일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 진균은 예컨대 칸디다 알비칸스(Candida albicans)일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 의하면 상기 펩타이드는 세포에 대해 무독성인 것이 특징이다. 상기 세포는 예컨대, 마우스 적혈구 세포일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명에 따른 펩타이드를 마우스 적혈구 세포(mouse erythrocytes)에 처리한 결과 세포 독성을 나타내지 않는 것을 확인하였다. 따라서 본 발명의 펩타이드는 안전한 항균제 또는 항진균제로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드인 사코더아신-2 (psacotheasin 2)을 포함하는 항균 또는 항진균용 조성물을 제공한다.
서열번호 1: KLQVVPAIHLVWLQK-NH2
본 발명에서, 상기 "항균용 조성물", 또는 "항진균용 조성물"은 항미생물제를 총칭하는 의미인 항생제와 같은 의미일 수 있고, 항균제, 항진균제, 살균제, 방부제, 보존제 또는 제균제와 같은 의미일 수 있으며, 일예로 식중독을 일으키거나 화농성 감염증의 원인이 되는 세균, 수술, 화상 등 생체의 저항력이 저하되어 있는 경우 감염으로 인해 질환을 악화시킬 수 있는 세균, 구강 질환이나 질염의 원인이 되는 세균을 포함하는, 병원성 미생물의 발육과 생활 기능을 저지, 억제 또는 사멸할 수 있는 물질을 의미한다.
또한, 본 발명은 상기 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드, 사코더아신-2(psacotheasin 2)을 유효성분으로 포함하는 항생제를 제공한다. 본 발명에 따른 펩타이드 사코더아신-2는 병원성 미생물, 특히 항생제 내성을 갖는 병원성 미생물에 대해 항균 또는 항진균 활성을 가지므로 항생제로서 유용하게 사용될 수 있다.
상기 항생제로의 사용은 치료 또는 예방의 목적의 약학 조성물로의 이용을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드, 사코더아신-2(psacotheasin 2)을 유효성분으로 포함하는 항염증용 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 상기 펩타이드 사코더아신-2는 염증성 사이토카인 TNF-α 및 IL-6의 발현을 억제하고, 단백질인 시클로옥시게나아제-2(COX-2) 및 유도성 산화질소 생성효소(iNOS)의 발현을 억제하며, 산화질소 생성을 억제할 수 있으므로 항염증용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 상기 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드, 사코더아신-2(psacotheasin 2)을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 염증성 질환은 아토피 피부염, 부종, 피부염, 알레르기, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome) 및 다발성 경화증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명은 또한 상기 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드, 사코더아신-2(psacotheasin 2)을 유효성분으로 포함하는 패혈증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서, "치료" 및 "치료하는"은 질병 또는 건강 관련 상태의 치료 이점을 얻을 목적의 대상체에의 치료제의 투여 또는 적용 또는 대상체에서의 절차 또는 방식의 수행을 지칭한다. "예방", "예방하는" 등은 질환 또는 병태의 발생 또는 재발 가능성을 예방하거나, 저해하거나 또는 감소시키기 위한 접근을 나타낸다. 또한 질환 또는 병태의 개시 또는 재발을 지연시키거나 또는 질환 또는 병태의 발생 또는 재발을 지연시키는 것을 지칭한다.
본 발명에서, "대상체" 및 "환자"는 인간 또는 비 인간, 예컨대 영장류, 포유류, 척추동물을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
본 발명에서, "치료 이점" 또는 "치료적으로 유효한"은 이러한 상태의 의학적 치료와 관련하여 대상체의 건강을 촉진하거나 증대시키는 임의의 것을 지칭한다. 이는 이에 제한되는 것은 아니나, 질병의 징후 또는 증상의 빈도 또는 중증도의 감소를 포함한다.
본 발명에 따른 상기 사코더아신-2는 본 발명의 약학 조성물에 0.001~95 중량%로 하여 첨가될 수 있다. 상기 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 펩타이드 사코더아신-2에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중과 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 1㎎/㎏/일 내지 500㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 정맥 내 투여 또는 체강 내 투여를 포함하여 비경구 투여에 적합하다.
본 발명은 염증성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 사코더아신-2의 용도를 제공한다.
본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 사코더아신-2를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 사코더아신-2를 포함하는 염증성 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 상기 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 사코더아신-2를 포함하는 염증성 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 의하면, 상기 건강기능식품은 염증성 질환 예컨대, 아토피 피부염, 부종, 피부염, 알레르기, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome) 및 다발성 경화증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 질환을 예방 또는 개선하기 위한 것일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 "식품 첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전처에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "건강기능식품"이라 함은 건강기능식품에 관한 법률에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
상기 "식품 첨가물 공전"에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류들을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 사코더아신-2 0.01 내지 95 중량%, 바람직하게는 1 내지 80 중량%로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 식품 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
예를 들어, 상기 정제 형태의 건강기능식품은 사코더아신-2, 부형제, 결합제, 붕해제, 및 다른 첨가제와의 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축성형할 수 있다. 또한, 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수 있으며, 필요에 따라 적당한 제피제로 제피할 수도 있다.
캡슐 형태의 건강기능식품 중 경질캡슐제는 통상의 경질캡슐에 사코더아신-2 및 부형제 등의 첨가제와의 혼합물 또는 그의 입상물 또는 제피한 입상물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질캡슐제는 사코더아신-2 및 부형제 등의 첨가제와의 혼합물을 젤라틴 등 캡슐기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질캡슐제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
환 형태의 건강기능식품은 사코더아신-2, 부형제, 결합제, 붕해제 등의 혼합물을 적당한 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 적당한 제피제로 제피를, 또는 전분, 탈크 또는 적당한 물질로 환의를 입힐 수도 있다.
과립형태의 건강기능식품은 사코더아신-2, 부형제, 결합제, 붕해제 등의 혼합물을 적당한 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다. 과립형태의 건강기능식품은 12호 (1680 μm), 14호 (1410 μm) 및 45호 (350 μm) 체를 써서 다음 입도시험을 할 때에 12호체를 전량 통과하고 14호체에 남는 것이 전체량의 5.0 %이하이고 또 45호체를 통과하는 것은 전체량의 15.0 %이하일 수 있다.
상기 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 교미제, 착향제 등에 대한 용어 정의는 당업계에 공지된 문헌에 기재된 것으로 그 기능 등이 동일 내지 유사한 것들을 포함한다 (대한약전 해설편, 문성사, 한국약학대학협의회, 제 5 개정판, p33-48, 1989).
상기 식품의 종류에는 특별한 제한이 없다. 본 발명의 사코더아신-2를 첨가할 수 있는 식품의 예로는 음료, 껌, 비타민 복합제, 드링크제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
상기 식품 조성물은 식품보조첨가제를 포함할 수 있으며, 식품류는 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있으며, 캡슐, 정제, 분말, 과립, 액상, 환, 편상, 페이스트상, 시럽, 겔, 음료, 젤리 또는 바인 형태로 사용할 수 있다.
사코더아신-2의 함량은 건강기능식품 총 중량을 기준으로 0.01 내지 15 중량%로 함유할 수 있으며, 건강음료 조성물의 경우에는 총 100 g을 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g으로 함유할 수 있다.
상기 식품보조첨가제는 당업계에 통상적인 식품첨가제, 예를 들어 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제 등을 포함한다. 또한, 상기 건강음료조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서, 상기 사코더아신-2 외에 첨가되는 성분에 특별한 제한은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린; 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 외, 사코더아신-2를 포함하는 식품 조성물 또는 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 사코더아신-2를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서 상기 사료는 어류, 조류 또는 포유류의 사료 일 수 있으며, 바람직하게, 축산법 제2조 제1호 및 동법 시행규칙 제2조 각호에서 정의하고 있는, 야생습성이 순화되어 사육하기에 적합하며 농가의 소득증대에 기여할 수 있는 가축 또는 수산생물의 사료일 수 있다. 상기 가축에는 소, 말, 노새, 당나귀, 염소, 산양, 면양, 사슴, 돼지, 토끼, 가금류 등일 수 있으며, 가금류에는 닭, 칠면조, 오리, 타조, 거위, 메추리 등, 바람직하게는 닭일 수 있으나, 사육하여 축산물을 얻기에 적합한 것이라면 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 "축산물"은 축산법 제2조 3호의 정의인, 가축에서 생산된 고기, 젖, 알, 꿀과 이들의 가공품, 원피 (원모피를 포함한다), 원모, 기타 가축의 생산물로서 농림부령이 정하는 것을 의미한다. 또한 반려동물을 포함하여 개, 고양이 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
발명의 용어 "사료"는 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미한다. 일 양태로, 본 발명의 사코더아신-2를 함유하는 사료용 조성물에는 농후사료, 조사료 및/또는 특수사료가 포함될 수 있다.
농후사료에는 밀, 귀리, 옥수수 등의 곡류를 포함하는 종자열매류, 곡물을 정제하고 얻는 부산물로서 쌀겨, 밀기울, 보릿겨 등을 포함하는 겨류, 콩, 유체, 깨, 아마인, 코코야자 등을 채유하고 얻는 부산물인 깻묵류와 고구마, 감자 등에서 녹말을 뺀 나머지인 녹말찌꺼기의 주성분인 잔존녹말질류 등의 찌꺼기류, 어분, 물고기찌꺼기, 어류에서 얻은 신선한 액상물을 농축시킨 것인 피시솔루블, 육분, 혈분, 우모분, 탈지분유, 우유에서 치즈, 탈지유에서 카제인을 제조할 때의 잔액인 훼이(whey)를 건조한 건조훼이 등의 동물질사료, 효모, 클로렐라, 해조류 등이 있다.
조사료에는 야초, 목초, 풋베기 등의 생초(生草)사료, 사료용 순무, 사료용 비트, 순무의 일종인 루터베어거 등의 뿌리채소류, 생초, 풋베기작물, 곡실(穀實)등을 사일로에 채워 놓고 젖산발효시킨 저장사료인 사일리지(silage), 야초, 목초를 베어 건조시킨 건초, 종축용(種畜用) 작물의 짚, 콩과 식물의 나뭇잎 등이 있다. 특수 사료에는 굴껍떼기, 암염 등의 미네랄 사료, 요소나 그 유도체인 디우레이드이소부탄 등의 요소사료, 천연사료 원료만을 배합했을 때 부족하기 쉬운 성분을 보충하거나, 사료의 저장성을 높이기 위해서 배합사료에 미량으로 첨가하는 물질인 사료첨가물 등이 있다.
또한, 본 발명은 상기 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드인 사코더아신-2 (psacotheasin 2)을 포함하는 항균, 항진균 또는 항염증용 피부 외용제를 제공한다. 본 발명에 따른 펩타이드 사코더아신-2는 그람 양성균 또는 그람 음성균에 대해 항균 활성을 갖고, 진균에 대해 항진균 활성을 가지므로, 항균 또는 항진균용 피부 외용제로서 유용하게 사용될 수 있으며, 염증성 사이토카인 TNF-α 및 IL-6의 발현을 억제하고, 단백질인 시클로옥시게나아제-2(COX-2) 및 유도성 산화질소 생성효소(iNOS)의 발현을 억제하며, 산화질소 생성을 억제할 수 있으므로 항염증용 피부 외용제로서 유용하게 사용될 수 있다.
아울러, 본 발명은 펩타이드 사코더아신-2를 포함하는 식품 방부제, 사료 방부제, 화장료 보존제, 의약품 보존제를 제공한다. 이때, 식품 방부제, 사료 방부제, 화장료 보존제, 의약품 보존제는 식품이나 사료, 의약품, 화장료의 변질, 부패, 변색 및 화학변화를 방지하기 위해 사용되는 첨가물로서 살균제, 산화방지제가 포함되며, 세균, 곰팡이, 효모 등 미생물의 증식을 억제하여 식품 또는 의약품에서 부패미생물의 발육저지 또는 살균작용을 하는 등의 기능성 항생제도 포함된다. 이러한 식품 방부제, 화장품 또는 의약품 보존제의 이상적인 조건으로는 독성이 없어야 하며, 미량으로도 효과가 있어야 한다.
특히, 본 발명의 신규한 펩타이드 사코더아신-2는 항균 또는 항진균 활성을 나타내고 독성이 미미하므로 식품 또는 사료의 방부제, 화장품 또는 의약품 보존제로 유용하게 사용될 수 있다.
위와 같은 식품 또는 사료의 방부제로의 사용은 일반 식용 또는 사료용 물질에 추가로 첨가되는 것으로, 상기 식품 및 사료의 종류에는 제한이 없다.
위와 같은 화장품 또는 의약품 보존제로의 사용은 사용목적 등에 맞게 임의로 선정한 물질을 첨가할 수 있다. 예를 들어, 정제수, 유분, 계면활성제, 보습제, 고급 알코올, 증점제, 킬레이트제, 색소, 지방산, 왁스, pH 조절제, 향료 등이 첨가될 수 있다.
이외에도 본 발명에 따른 펩타이드는 항균, 살균 또는 항진균 활성이 요구되는 다양한 목적 및 용도로 사용될 수 있다. 구체적으로는 피부 세정제, 모발 세정제, 질 세정제, 구강 세정제, 욕실용 세정제, 주방용 세정제, 식품첨가제, 사료첨가제, 소독제 또는 가습기 살균제 소재 등으로 사용될 수 있다.
위 언급한 식품 및/또는 사료의 방부제, 화장품 또는 의약품 보존제, 피부 세정제, 모발 세정제, 질 세정제, 구강 세정제, 욕실용 세정제, 주방용 세정제, 식품첨가제, 사료첨가제, 소독제 또는 가습기 살균제 소재 등으로 사용에 있어서는 펩타이드를 첨가제 총 중량에 대하여 0.00001 내지 50 중량%로 포함될 수 있고, 1 μg/ml 내지 10000 μg/ml의 농도로 포함할 수 있다. 또한 추가의 항균 활성을 가지는 다른 공지 항균 물질이나 기타 기능성을 부여할 수 있는 물질을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 울도하늘소로부터 유래한 펩타이드 사코더아신-2는 세포 독성이 거의 없고, 우수한 항균, 항진균 또는 항염증 활성을 나타내므로 항균, 항진균 또는 향염증용 약학조성물, 항생제, 식품 또는 사료 방부제, 화장품 또는 의약품 보존제 등으로 유용하게 적용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 사코더아신-2의 항균 및 항진균 활성을 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 사코더아신-2가 갖는 세포독성을 검정한 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 사코더아신-2가 갖는 세포생존능을 검정한 결과이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 사코더아신-2가 갖는 산화질소 억제 효능을 검정한 결과이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 사코더아신-2가 갖는 염증유발과 관련된 사이토카인 TNF-α, IL-1β 및 IL-6의 발현 억제 효과를 ELISA로 확인한 결과이다.
도 6은 패혈증 유발 동물모델에서 본 발명의 일 실시예에 따른 사코더아신-2의 투여에 따른 생존율 향상효과를 확인한 결과이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
<실시예 1. 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 사코더아신-2 (psacotheasin 2)의 제조>
곤충 샘플의 수집 및 면역화
울도하늘소(Psacothea hilaris) 유충의 면역화는 대장균(E. coli), 황색포도상구균(S. aureus) 및 칸디다 알비칸스(C. albicans)를 Tryptic Soy Broth (TSB) 액체 배지에서 37 ℃, 200 rpm 조건으로 진탕배양기에서 18시간 동안 1차 배양 후, 동일한 조건하에서 다시 2시간 30분 동안 2차 배양한 다음, 10 mM sodium phosphate buffer (pH 7.4)로 세척하고 세포수가 5 × 103 콜로니 형성 단위(colony forming unit, CFU)가 되도록 취하여 미세주사기를 이용하여 체강에 주사하고 면역화를 유도하기 위해 25℃에서 18시간 동안 사육하였다.
전사체 RNA 분리
생리활성 물질의 유도발현을 최대화하기 위하여 정상 울도하늘소 유충과 면역화시킨 울도하늘소 유충의 total RNA를 이용하여 RNA-seq를 진행하였다. 우선 정상의 울도하늘소 유충과 면역화시킨 울도하늘소 유충을 준비한 후, 조직을 최대한 신선하게 유지하기 위하여 액체질소로 급속 동결시키고, 막자사발에 갈아서 시료를 준비한 뒤, 시료 100 mg과 TRIZOL 1 ml과 혼합하고 5분간 상온에서 반응시켰다. 200 μl 클로로포름(chloroform)을 첨가하여 섞어준 후 3분간 상온에서 반응시켰다. 다음으로 4 ℃에서 12,000×g로 15분간 원심분리한 뒤 상층액을 취해 500 μl 이소프로판올(isopropanol)을 첨가하고 상온에서 10분간 반응시킨 후 4 ℃에서 12,000×g로 10분간 원심분리하였다. 침전된 total RNA는 1 ml의 75％ ethanol로 세척하고 4 ℃에서 7,500×g로 5분간 원심분리하였다. 원심분리 후 에탄올을 제거하고 건조시킨 다음 이를 멸균수에 녹여 RNA를 준비하였다. 준비된 total RNA는 Agilent 2100 Bioanalyzer 기기를 이용하여 RNA의 순도와 양을 확인하였다.
유전자 선발
전사체 염기서열 분석을 위해 면역화시키지 않은 울도하늘소 유충 및 면역화시킨 울도하늘소 유충 샘플을 Illumina HiSeq™ 2000 기기를 이용하여 RNA-seq 분석을 하였으며, 그 결과 항균, 항진균 또는 항염증을 나타내는 펩타이드로 추정되는 유전자를 선별하였다. 선별된 아미노산 서열은 KLQVVPAIHLVWLQK-NH2으로 15개의 아미노산 서열로 구성되어 있으며, 사코더아신-2(psacotheasin 2)로 명명하였다.
< 시험예 1. 병원성 미생물에 대한 항균/항진균 활성 평가>
병원성 미생물에 대하여 펩타이드 사코더아신-2의 항균 활성을 평가하기 위해 RDA (radial diffusion assay)를 수행하였다. 본 발명에서 항균 펩타이드는 -20℃에 보관하며, 멸균된 3차 증류수에 녹여서 사용하였다.
<항균 활성 검정>
항균 활성 검정을 위해, 먼저 시트레이트 포스페이트 버퍼(Citrate phosphate buffer; 9 mM sodium phosphate, 1 mM sodium citrate, pH 7.4) 와 1%(w/v) typeⅠ(low electroendosmosis) 아가로스, 0.03 % TSB로 구성된 멸균된 언더레이 겔(underlay gel)에다 배양된 세균(4×106 colony forming units/ml)을 넣고 혼합해준 뒤, 사각플레이트에 붓고, 언더레이 겔이 굳으면 지름 3 mm의 구멍을 내어 농도별(0, 12.5, 25, 50, 100 및 200 ㎍/㎖)로 펩타이드(사코더아신-2)를 5 ㎕씩 구멍에 넣었다. 균주의 사용은 병원성 세균인 황색포도상구균(Staphylococcus aureus) 및 대장균(Escherichia coli)을 사용하였다.
사코더아신-2에 대한 대장균 및 황색포도상구균에 대한 항균활성을 RDA 실험으로 확인한 결과를 도 1에 나타내었다. 시험 균주 모두 농도 의존적인 효과가 있었으며 전체적으로 광범위한 항균활성을 나타내는 것을 확인하였다.
이를 통해 본 발명에 따른 펩타이드 사코더아신-2가 알려진 유해 균주에 대한 치료제로서의 이용 가능성이 높고 항균 활성이 우수함을 확인하였다.
< 항진균 활성 검정 >
펩타이드의 항진균 활성의 측정을 위하여, 시트레이트 포스페이트 버퍼(Citrate phosphate buffer; 9 mM sodium phosphate, 1 mM sodium citrate, pH7.4) 와 1%(w/v) type Ⅰ(low electroendosmosis) agarose, 0.03% TSB로 구성된 멸균된 언더레이 겔(underlay gel)에다 배양된 세균(4×106 colony forming units/ml)을 넣고 혼합해준 뒤, 사각플레이트에 붓고, 언더레이 겔이 굳으면 지름 3 mm의 구멍을 내어 농도별(0, 12.5, 25, 50, 100 및 200 ㎍/㎖)로 펩타이드(사코더아신-2)를 5 ㎕씩 구멍에 넣었다. 균주의 사용은 병원성 진균인 칸디다 알비칸스(Candida albicans)를 사용하였다.
사코더아신-2에 대한 칸디다 진균에 대한 항진균 활성을 RDA 실험으로 확인한 결과를 도 1에 나타내었다. 농도 의존적인 효과가 있었으며 항진균 활성을 나타내는 것을 확인하였다.
상기 항균 및 항진균 활성 검정을 통해 본 발명에 따른 펩타이드 사코더아신-2가 광범위한 균주에 대해 항균 및 항진균 활성이 우수함을 확인하였다.
< 시험예 2. 세포 독성 검사>
사코더아신-2 펩타이드에 대한 세포독성을 조사하기 위해 hemolysis assay를 수행하였다. 세포는 마우스 적혈구 세포(mouse erythrocytes)를 인산-염화나트륨 완충액, pH=7.4(PBS)으로 세 번 세척한 후, 인산-염화나트륨 완충액으로 희석하여 5.00% 적혈구 세포용액을 제조하였다. 다음으로, 5.0% 적혈구 세포 용액을 튜브로 100 ㎕ 씩 분주한 후, 사코더아신-2를 농도별(0, 12.5, 25, 50, 100 및 200 ㎍/㎖)로 24시간 동안 처리하였다. 모든 튜브에 총액의 양이 200 μl가 되도록 인산-염화나트륨 완충액, pH=7.4(PBS)을 넣어주고, 37℃ 배양기에서 30분 동안 배양하였다. 배양 후 원심 분리기에서 1000rpm의 회전 속도로 10분간 원심분리하여 상등액을 96-well 배양용기로 옮긴 후 multi detecter (Beckman DTX8800)를 이용하여 550nm의 파장에서 흡광도 측정을 통해 확인하였다. 대조군으로 1% 트리톤 X-100으로 처리하였을 경우의 값을 100% 파괴능으로 계산하였으며, 적혈구 세포만을 넣은 경우를 0 % 파괴능으로 계산하였다. 이때 펩타이드의 파괴능은 하기 수학식에 의하여 계산하였다.
[수학식 1]
%파괴능 = (펩타이드를 처리한 용액의 흡광도 550nm-인산-염화나트륨 완충액의 흡광도 550nm)/(트리톤 X-100을 처리한 용액의 흡광도 550nm-인산-염화나트륨 완충액의 흡광도 550nm) × 100
도 2에 나타낸 바와 같이, 펩타이드 사코더아신-2는 200 μg/ml까지 고농도로 처리하여도 적혈구 세포의 파괴능이 미미함을 보여주었다. 반면 대조군으로 사용된 강력한 항균 펩타이드인 멜리틴은 낮은 농도에서도 높은 세포 독성을 갖는 것으로 평가되었다.
이를 통해, 본 발명에 따른 펩타이드 사코더아신-2는 세포독성이 미미하므로 안전한 항균, 항진균제 및 항생제로 이용가능할 뿐만 아니라, 식품 또는 사료 방부제, 및 화장품 또는 의약품 보존제로서 유용하게 적용이 가능함을 확인하였다.
<시험예 3. 세포 생존율 검사>
① Cell culture
항염증 효과 검증을 위해 마우스의 대식세포인 Raw264.7 세포를 이용하여 실험을 진행하였다. 37 ℃, 5％ CO2 배양기에서 항생제(100 units/ml penicillin, 100 μg/ml streptomycin)와 10％ fetal bovine serum (FBS)이 함유된 DMEM 배지를 이용하여 배양하고 실험에 사용하였다.
② MTS assay
96-well 배양용기에 2 × 104 cell/well 세포를 100 μl 씩 분주한 후 사코더아신-2를 농도 의존적으로 24시간 동안 처리하였다. 이후 MTS 시약 10 μl CellTiter 96® AQueous One Solution Reagent (Promega, USA)를 첨가하고 3 ~ 4 시간 반응시켜 색의 변화를 확인하였고 이를 multi detecter (Beckman DTX8800)를 이용하여 590nm 파장에서 흡광도 측정을 통해 확인하였다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 사코더아신-2는 세포 생존율이 농도와 관계없이 95% 이상임을 확인하였다. 따라서 사코더아신-2는 측정된 최대 농도인 200 μg/ml까지 Raw264.7 세포에 대한 독성이 없는 것으로 확인되었다.
<시험예 4. 항염증 활성 검사>
Nitric oxide (NO) assay
사코더아신-2의 항염증 활성을 측정하기 위해 Raw264.7 세포에서 NO의 분비량을 확인하였다. 세포를 96well에 각 8 × 104 cell/ml 세포수를 준비한 후 펩타이드를 농도별로 1시간 처리 하였다. 그 후 염증을 유발하기 위해 lipopolysaccharide (LPS)를 100 ng/ml 처리하고 24시간 배양 하였다. 배양된 세포의 상등액 100 μl를 실험에 사용하였으며 NO detection kit (intron)를 이용하여 LPS에 의해 분비되는 NO의 양이 펩타이드에 의해 얼마나 감소되는지를 multi detecter (Beckman DTX8800)를 이용하여 550nm 파장에서 흡광도 측정을 통해 확인하였다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 사코더아신-2를 처리할 경우 50 ug/ml 농도부터 의존적으로 NO의 분비량이 감소하는 것을 확인 할 수 있었다.
<시험예 5. 패혈증 동물모델에서 치료효능 확인>
① 혈청 내 사이토카인의 농도 확인
패혈증을 유발시킨 ICR 마우스의 혈액으로부터 사코더아신-2에 의한 사이토카인의 감소 효과를 확인하기 위해 LPS로 패혈증을 유발시킨 뒤 마우스의 혈액을 취하였다. 먼저, 패혈증을 유발하기 위해 복강 내 LPS (15 mg/kg)를 주입하였으며, 사코더아신-2에 의한 사이토카인의 감소 효과를 확인하기 위해 10분 뒤 대조군 PBS와 사코더아신-2(0.5 mg/kg, 2.5 mg/kg)를 추가로 주입하였다. 8시간 뒤 heparin이 포함된 튜브로 혈액을 취하여 혈구세포와 혈청을 분리하였으며, 분리된 혈청으로부터 사이토카인(TNF-a, IL-6, IL-1b)의 농도는 Mouse IL-6, IL-1b, TNF-a ELISA KIT (invitrogen)를 활용하였다. 혈액 내 사이토카인의 농도 변화는 multi detecter (Beckman DTX8800)를 이용하여 450nm 파장에서 흡광도 측정을 통해 확인하였다.
② 패혈증 유발 동물의 생존율 확인
패혈증이 유발된 ICR 마우스의 생존율에 사코더아신-2가 미치는 영향을 확인하였다. 패혈증 유발을 위해 먼저 마우스의 복강 내로 LPS (25 mg/kg)를 주입하였으며, 10분 뒤 사코더아신-2(2.5 mg/kg)와 대조군 PBS를 처리하여 마우스의 생존율을 확인하였다. 관찰기간은 4일 동안 진행됐으며, 24시간 마다 몸무게를 관찰하여 상태의 변화를 확인하였다.
패혈증은 세균 감염이나 외상적 충격 등으로 인체 면역시스템이 교란되어 지나칠 정도로 강한 면역 비상체제를 가동함으로써 생기는 과다면역반응이다. 과다면역반응 동안에 발생하는 과량의 사이토카인은 조직의 손상을 야기하며 심할 경우 사망에 이르게 하는 원인이 된다. 이러한 사이토카인의 생성을 조절하는 것은 패혈증에 의한 사망률을 낮추는 중요한 요소가 된다. 패혈증을 유발한 마우스로부터 사코더아신-2를 주입한 결과 혈액 내 염증성 사이토카인인 IL-6, IL-1b, TNF-a의 농도를 낮추는 것을 확인하였다.
구체적으로, 도 5에 나타낸 바와 같이, 사코더아신-2의 투여는 IL-6, IL-1b, TNF-a의 발현 수준을 크게 감소시켰다. 이러한 작용 효과는 사코더아신-2의 염증성 사이토카인 감소 효과로써 본 발명에 따른 사코더아신-2의 우수한 패혈증 치료 효과를 나타낸다. 또한, 도 6에 나타낸 바와 같이, 사코더아신-2의 투여를 통해 생존율 또한 증진시키는 것을 확인하여, 염증성 사이토카인의 생성 억제에 따라 사망률을 낮추는 효과를 확인하였다.
<110> REPUBLIC OF KOREA(MANAGEMENT : RURAL DEVELOPMENT ADMINISTRATION) <120> A psacotheasin 2 peptide isolated from Psacothea hilaris larva and A use of the peptide <130> NSH1-157 <160> 1 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Psacothea hilaris <400> 1 Lys Leu Gln Val Val Pro Ala Ile His Leu Val Trp Leu Gln Lys 1 5 10 15

Claims (17)

  1. 하기 서열번호 1로 표현되는 펩타이드:
    서열번호 1: KLQVVPAIHLVWLQK-NH2
  2. 제1항에 있어서,
    상기 펩타이드는 항균, 항진균 또는 항염증 활성을 나타내는 것인, 펩타이드.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 펩타이드는 대장균(Escherichia coli), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 페렴간균(Klebsiella pneumoniae), MRSA균(Staphylococcus aureus subsp . aureus), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 장염비브리오균(Vibrio parahaemolyticus), 프로피오니박테리움 아크니스(Propionibacterium acnes), 쥐티투스균(Salmonella typhimurium), 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri) 및 칸디다 알비칸스(Candida albicans)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상에 대하여 항균 또는 항진균 활성을 나타내는 것인, 펩타이드.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 펩타이드는 항염증 활성을 나타내는 것인, 펩타이드.
  5. 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드 사코더아신-2 (psacotheasin 2)을 포함하는 항균 또는 항진균용 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 펩타이드는 대장균(Escherichia coli), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 페렴간균(Klebsiella pneumoniae), MRSA균(Staphylococcus aureus subsp. aureus), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 장염비브리오균(Vibrio parahaemolyticus), 프로피오니박테리움 아크니스(Propionibacterium acnes), 쥐티투스균(Salmonella typhimurium) 및 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상에 대하여 항균 활성을 나타내는 것인, 항균 또는 항진균용 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 펩타이드는 칸디다 알비칸스(Candida albicans)에 대하여 항진균 활성을 나타내는 것인, 항균 또는 항진균용 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드 사코더아신-2 (psacotheasin 2)을 유효성분으로 포함하는 패혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 항생제.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 펩타이드를 포함하는 항염증용 식품 조성물.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 펩타이드를 포함하는 항염증용 건강기능식품.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 펩타이드를 포함하는 항염증용 사료 조성물.
  15. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 펩타이드를 포함하는 항균, 항진균 또는 항염증용 피부 외용제.
  16. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 펩타이드를 포함하는 식품 또는 사료 방부제.
  17. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 펩타이드를 포함하는 화장료 또는 의약품 보존제.
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Joon Ha Lee et al., ‘Transcriptome Analysis of Psacothea hilaris: De Novo Assembly and Antimicrobial Peptide Prediction’, Insects, Vol. 10, No. 10, 2020.10.05.*

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