KR20220045105A - (6r,10s)-10-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1h-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1(6h)-피리미디닐}-1-(디플루오로메틸)-6-메틸-1,4,7,8,9,10-헥사히드로-11,15-(메테노)피라졸로[4,3-b][1,7]디아자시클로테트라데신-5(6h)-온의 제조를 위한 신규 합성 옵션 - Google Patents

(6r,10s)-10-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1h-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1(6h)-피리미디닐}-1-(디플루오로메틸)-6-메틸-1,4,7,8,9,10-헥사히드로-11,15-(메테노)피라졸로[4,3-b][1,7]디아자시클로테트라데신-5(6h)-온의 제조를 위한 신규 합성 옵션 Download PDF

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니콜라스 쿠니에레
유 판
세르게이 콜로투친
수바 무케르지
에릭 엠. 시몬스
아마르지트 싱
캐롤린 에스. 웨이
이 샤오
창시아 유안
빈 젱
시몬 알버트 바그샬
디에고 페르난도 도메니코 브로기니
뒤 치 트룽 카오
코스티안틴 체르니첸코
세바스티엔 프랑수아 엠마누엘 르메르
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

광범위하게 적용가능하고, 다양한 치환기를 갖는 선택된 성분을 제공할 수 있는, 화합물 (I)의 합성의 주요 중간체를 제조하기 위한 매우 효율적인 방법이 제공된다.

Description

(6R,10S)-10-｛4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1(6H)-피리미디닐｝-1-(디플루오로메틸)-6-메틸-1,4,7,8,9,10-헥사히드로-11,15-(메테노)피라졸로[4,3-B][1,7]디아자시클로테트라데신-5(6H)-온의 제조를 위한 신규 합성 옵션
본 발명은 일반적으로 정맥 혈전증 및 심부 정맥 혈전증을 포함하는 혈전색전성 장애의 치료에 유용한 FXIa 억제제인 (6R,10S)-10-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1(6H)-피리미디닐}-1-(디플루오로메틸)-6-메틸-1,4,7,8,9,10-헥사히드로-11,15-(메테노)피라졸로[4,3-b][1,7]디아자시클로테트라데신-5(6H)-온의 제조를 위한 여러 개선된 방법에 관한 것이다.
인자 XIa는 조직 인자 (TF)가 인자 VII (FVII)에 결합하여 인자 VIIa (FVIIa)를 생성함으로써 생체내 개시되는 혈액 응고의 조절에 관여하는 혈장 세린 프로테아제이다. 생성된 TF:FVIIa 복합체는 인자 IX (FIX) 및 인자 X (FX)를 활성화시키며, 이는 인자 Xa (FXa)의 생산을 유발한다. 생성된 FXa는 프로트롬빈이 소량의 트롬빈으로 변환되는 것을 촉매하고, 이후에 이 경로는 조직 인자 경로 억제제 (TFPI)에 의해 차단된다. 이어서, 응고 과정이 촉매량의 트롬빈에 의한 인자 V, VIII 및 XI의 피드백 활성화를 통해 추가로 전파된다. (Gailani, D. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:2507-2513 (2007).) 생성된 트롬빈 버스트는 피브리노겐을 피브린으로 전환시키며, 이는 중합되어 혈병의 구조적 프레임워크를 형성하고, 응고의 주요 세포 성분인 혈소판을 활성화시킨다 (Hoffman, M., Blood Reviews, 17:S1-S5 (2003)). 따라서, 인자 XIa는 이 증폭 루프를 전파하는 데 주요 역할을 하므로, 항혈전 요법에 대한 매력적인 표적이다.
미국 특허 번호 9,453,018은 혈전색전성 장애의 치료에 유용한 인자 XIa 억제제로서의 마크로사이클 화합물을 개시한다. 화합물 중 하나는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00001
미국 특허는 마크로사이클 화합물을 제조하기 위한 다단계 합성 방법을 개시한다. 이 방법은 피리딘-함유 마크로사이클과 피리미디놀을 커플링시켜 화합물 (I)을 형성하는 것을 포함한다. 개시된 방법은 또한 그럽스 (II)와 같은 촉매를 사용하는 폐환 복분해 방법을 포함한다.
미국 특허 번호 9,453,018에 개시된 다단계 합성을 보다 큰 규모의 합성, 예컨대 파일럿 플랜트에서의 또는 제조 규모로의 제조에 적합화시키는 것과 관련하여 어려움이 있다. 한 가지 어려움은 그럽스 (II) 시약이 높은 비용으로 인해 상업적 규모의 합성에 용이하게 적합화될 수 없다는 것이다. 또한, 제조 경제성을 개선시키고/거나 폐기물을 감소시키기 위해 보다 높은 수율을 제공하는 방법을 찾아낼 필요성이 계속 존재한다. 바람직하게는, 신규 방법은 덜 비싼 출발 물질을 사용할 것이다.
전형적으로 실험실 규모 방법에 의해 제조되는 것보다 더 많은 양의 화합물 (I)을 제조하는 데 적합한 방법이 요망된다. 또한, 이전에 개시된 방법보다 더 높은 수율의 화합물 (I)을 제공하는 방법이 요망된다.
본 발명은 이들 중 하나 또는 둘 다뿐만 아니라 다른 중요한 측면에 관한 것이다.
발명의 요약
한 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00002
1) 하기 구조의 화합물 1을 적합한 용매 중에서 하기 화학식의 화합물 2와 반응시켜 하기 화학식의 화합물 3a 또는 3b를 수득하는 단계:
Figure pct00003
Figure pct00004
(여기서
X는 Cl, Br, 및 I로부터 선택되고;
Y는 OR9, NHOC1-3 알킬, Cl, Br, 및 I로부터 선택되고;
R9는 C1-3 알킬, C1-3 히드록시알킬, 치환된 페닐 및 치환된 벤질로부터 선택됨)
Figure pct00005
;
2) 산의 존재 하에 화합물 3a 또는 3b를 하기 화학식의 화합물 4로 전환시키는 단계:
Figure pct00006
;
3) 후속적으로 알콜성 용매 중에서 화합물 4를 트리-알킬 오르토포르메이트와 반응시켜 하기 화학식의 화합물 5를 수득하는 단계:
Figure pct00007
(여기서
R1은 C1-6 알킬이고;
R3'는 C1-6 알킬, 임의로 치환된 페닐 및 벤질로부터 선택됨);
4) 이를 염기성 조건 하에 에스테르 가수분해시키거나 또는 R3이 치환된 벤질인 경우에는 가수소분해시켜 하기 화학식의 화합물 6을 형성하는 단계:
Figure pct00008
(여기서, R1 및 X는 상기 정의된 바와 같음);
5) 후속적으로 화합물 6의 카르복실 모이어티를 활성화시키고, 이를 키랄 보조제와 반응시켜 하기 화학식의 화합물 6a를 형성하는 단계:
Figure pct00009
(여기서, Xa는 키랄 보조제이고, R1 및 X는 상기 정의된 바와 같음);
6) 이어서, 키랄 보조제의 존재 하에 메틸 공여자, 예컨대 알킬 할라이드의 존재 하에 화합물 6a를 염기와 반응시켜 하기 화학식의 화합물 7을 수득하는 단계:
Figure pct00010
(여기서, R1, X 및 Xa는 상기 정의된 바와 같음);
7) 키랄 보조제 Xa를 제거하여 하기 화학식의 화합물 7을 수득하는 단계:
Figure pct00011
(여기서, R1 및 X는 상기 정의된 바와 같음);
8) 후속적으로 금속 촉매의 존재 하에 화합물 7을 하기 구조의 화합물 8과 반응시켜 화합물 9를 수득하는 단계:
Figure pct00012
Figure pct00013
;
9) 화합물 9의 니트로 기를 하기 화학식의 화합물 10으로 환원시키는 단계:
Figure pct00014
10) 화합물 10을 적합한 커플링제를 사용하여 고리화하여 화합물 11을 수득하는 단계:
Figure pct00015
11) 산의 존재 하에 케톤 관능기를 탈차폐시켜 화합물 12를 수득하는 단계:
Figure pct00016
12a) 화합물 12를 환원제의 존재 하에 암모니아 등가물을 사용하여 환원시키거나, 또는 12b) 아민 공급원, 상이한 재순환 시스템 및 보조인자의 존재 하에 트랜스아미나제 효소를 사용하여 환원시켜, 화합물 13에 존재하는 아민 입체생성 중심을 생성하는 단계:
Figure pct00017
13) 이어서, 이를 하기 구조의 화합물 14와 커플링시켜 화합물 (I)을 수득하는 단계:
Figure pct00018
Figure pct00019
.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물 또는 유리 염기 또는 염의 형태를 제공한다:
Figure pct00020
여기서,
----는 임의적인 결합이고;
R1은 C1-6 알킬, 바람직하게는 Me이고;
R2는 C1-3 알킬, 바람직하게는 Me이고;
R3은 OH, OC1-4 알킬,
Figure pct00021
로부터 선택되고;
여기서
R6은 C1-3 알킬, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고;
R7은 H 및 페닐로부터 선택되고;
R8은 C1-3 알킬, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고;
X는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 실시양태에서:
R1은 C1-6 알킬이고;
R2는 C1-3 알킬이고;
R3은 OH, OC1-6 알킬,
Figure pct00022
로부터 선택되고;
여기서
R6은 C1-3 알킬, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고;
R7은 H 및 페닐로부터 선택되고;
R8은 C1-3 알킬, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고;
X는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서:
R1은 메틸이고;
R2는 메틸이고;
R3은 OH이고;
X는 Cl이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 실시양태에서:
R1은 메틸이고;
R2는 메틸이고;
R3은 OH이고;
X는 Cl이고; 화합물은 그의 유리 염기 또는 그의 (1S,2R)-2-아미노-1,2-디페닐에탄-1-올 염 또는 그의 디시클로헥실아민 염이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (IIa)의 화합물 또는 유리 염기 또는 염의 형태를 제공한다:
Figure pct00023
여기서
----는 임의적인 결합이고;
R1은 C1-6 알킬, 바람직하게는 Me이고;
R2는 C1-3 알킬 또는 C1-3 알케닐, 바람직하게는 Me 또는 CH2이고;
R3은 OH, OC1-4 알킬,
Figure pct00024
로부터 선택되고;
여기서
R6은 C1-3 알킬, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고;
R7은 H 및 페닐로부터 선택되고;
R8은 C1-3 알킬, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고;
X는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
Figure pct00025
(여기서
R1은 메틸이고;
R2는 메틸이고;
R3은 OH이고;
X는 Cl임)
a) 적합한 용매 중에서 하기 화학식의 화합물 22를 하기 화학식의 화합물 2와 반응시켜 하기 화학식의 화합물 23을 수득하는 단계:
Figure pct00026
Figure pct00027
(여기서
X는 Cl, Br, 및 I로부터 선택되고;
Y는 OR9, NHOC1-3 알킬, Cl, Br, 및 I로부터 선택되고;
R9는 C1-3 알킬, C1-3 히드록시알킬, 치환된 페닐 및 치환된 벤질로부터 선택됨)
Figure pct00028
;
b) 산의 존재 하에 화합물 23a 또는 23b를 하기 화학식의 화합물 24로 전환시키는 단계:
Figure pct00029
;
c) 후속적으로 화합물 24를 트리메틸 오르토포르메이트 또는 트리에틸 오르토포르메이트와 반응시켜 하기 화학식의 화합물 25를 수득하는 단계:
Figure pct00030
(여기서, R1은 메틸 또는 에틸이고, X는 상기 정의된 바와 같음);
d) 화합물 25를 효소를 사용하여 하기 화학식의 화합물 26으로 전환시키는 단계:
Figure pct00031
(여기서, R1 및 X는 상기 정의된 바와 같음);
e) 화합물 26을 하기 화학식의 화합물 27로 가수분해하는 단계:
Figure pct00032
(여기서, R1 및 X는 상기 정의된 바와 같음).
화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법의 일부 실시양태에서, 효소는 리파제이다.
일부 실시양태에서, 화합물 21의 구조를 갖는 화학식 (II) 또는 (IIa)의 화합물을 제조하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
Figure pct00033
1) 하기 화학식의 시클로펜탄 에스테르 유도체를 디알킬아민과 반응시켜 하기 화학식의 화합물 40을 수득하는 단계:
Figure pct00034
(여기서 R은 C1-6 알킬임),
Figure pct00035
(여기서, Alk는 C1-6 알킬임);
2) 화합물 40을 제1 염기와 합하여 하기 구조의 화합물 41을 형성하는 단계:
Figure pct00036
;
3) 화합물 41을 산 및 알콜 R3'OH와 반응시켜 하기 화학식의 화합물 40을 형성하는 단계:
Figure pct00037
(여기서 R3'는 C1-6 알킬임);
4) 제2 염기의 존재 하에 화합물 42 및 하기 구조의 화합물 2a를 반응시켜 하기 화학식의 화합물 18b를 수득하는 단계:
Figure pct00038
Figure pct00039
;
5) 화합물 18b를 하기 구조의 화합물 20b로 전환시키는 단계:
Figure pct00040
;
및
6) 화합물 20b를 수소화하여 하기 구조를 갖는 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00041
.
화합물 21의 구조를 갖는 화학식 (II) 또는 (IIa)의 화합물을 제조하는 방법의 일부 실시양태에서, 단계 (6)에서의 수소화는 키랄 Ru 촉매를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 19의 화학식을 갖는 화학식 (II) 또는 (IIa)의 화합물을 제조하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
Figure pct00042
(여기서
R1은 C1-6 알킬이고;
R10은 C1-6 알킬임)
1) 하기 화학식의 화합물 37을 피루브산 에스테르 포스포늄 일리드와 반응시켜 하기 화학식의 화합물 37을 형성하는 단계:
Figure pct00043
Figure pct00044
(여기서 R3'는 독립적으로 C1-6 알킬임);
2) 화합물 38을 염기의 존재 하에 하기 구조를 갖는 화합물 2a와 반응시켜 하기 화학식의 화합물 39를 형성하는 단계:
Figure pct00045
Figure pct00046
;
3) 화합물 39를 제1 산으로 처리하여 하기 구조의 화합물 18a를 형성하고, 화합물 18a를 C1-6 알킬 알콜 및 제2 산, 및 임의로 건조제와 반응시켜 화합물 19를 형성하는 단계:
Figure pct00047
.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00048
여기서
R1은 C1-6 알킬이고;
R2는 C1-3 알킬이고;
R4는 NO2, N=O, NHOH, 및 NH2로부터 선택되고;
R5는 CHF2, CD3, 및 CH3으로부터 선택된다.
화학식 (III)의 화합물의 일부 실시양태에서,
R1은 메틸이고;
R2는 메틸이고;
R4는 NO2 및 NH2로부터 선택되고;
R5는 CHF2이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00049
여기서
R1은 C1-6 알킬이고;
R2는 C1-3 알킬이고;
R5는 CHF2, CD3, 및 CH3으로부터 선택된다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 실시양태에서:
R1은 메틸이고;
R2는 메틸이고;
R5는 CHF2이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (V)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00050
여기서
R2는 C1-3 알킬이고;
R5는 CHF2, CD3, 및 CH3으로부터 선택된다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 메틸이고; R5는 CHF2이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (VI)의 화합물 또는 유리 염기 또는 염의 형태를 제공한다:
Figure pct00051
여기서
R2는 C1-3 알킬이고;
R3은 OH, OC1-4 알킬,
Figure pct00052
로부터 선택되고;
여기서
R6은 C1-3 알킬, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고;
R7은 H 및 페닐로부터 선택되고;
R8은 C1-3 알킬, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고;
X는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된다.
화학식 (VI)의 화합물의 일부 실시양태에서:
R2는 C1-3 알킬이고;
R3은 OH, OC1-4 알킬, 및
Figure pct00053
로부터 선택되고;
X는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 화합물 34의 구조를 갖는다:
Figure pct00054
.
또 다른 측면에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물 종, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 화합물 (I)은 본 발명의 신규 방법 단계를 사용하여 제조된다.
발명의 상세한 설명
정의
본원에 사용된 용어 "알킬"은 달리 나타내지 않는 한, 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지형, 포화 지방족 라디칼을 지칭하며, 예를 들어 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 등을 포함한다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 지칭한다.
용어 "알콕시"는 화학식 -O-알킬을 갖는 기를 지칭하며, 여기서 상기 정의된 바와 같은 알킬 기가 산소 원자를 통해 모 분자에 부착된다. 알콕시 기의 알킬 부분은 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 알콕시) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알콕시)일 수 있다. 적합한 알콕시 기의 예는 메톡시 (-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시 (-OCH2CH3 또는 -OEt), t-부톡시 (-O-C(CH3)3 또는 -OtBu) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 고리 어셈블리를 지칭하며, 여기서 각각의 고리는 방향족, 예를 들어 페닐 또는 나프틸이다.
용어 "치환기"는 할로겐 (바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모), 히드록시, 아미노, 메르캅토 등으로부터 선택된 추가의 치환기를 지칭한다. 치환된 저급 알킬 또는 치환된 알킬로서 본원에 기재된 기에 대해 바람직한 치환기는 할로겐, 특히 플루오로 치환기이다.
용어 "환원제"는 탄소에 수소 원자를 첨가하거나 또는 탄소에 전자를 첨가함으로써 출발 물질 중의 탄소 원자의 산화 상태를 감소시키는 임의의 시약을 지칭하며, 그 자체로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. "환원 시약"의 정의는 보란-디메틸 술피드 착물, 9-보라비시클로[3.3.1]노난 (9-BBN), 카테콜 보란, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨-메탄올 착물, 수소화붕소칼륨, 소듐 히드록시보로히드라이드, 리튬 트리에틸보로히드라이드, 리튬 n-부틸보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드, 칼슘 (II) 보로히드라이드, 수소화알루미늄리튬, 디이소부틸알루미늄 히드라이드, n-부틸-디이소부틸알루미늄 히드라이드, 소듐 비스-메톡시에톡시알루미늄 히드라이드, 트리에톡시실란, 디에톡시메틸실란, 수소화리튬, 리튬, 나트륨, 수소 Ni/B 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 산성 및 루이스 산성 시약은 환원 시약의 활성을 증진시킨다. 이러한 산성 시약의 예는 아세트산, 메탄술폰산, 염산 등을 포함한다. 이러한 루이스 산성 시약의 예는 트리메톡시보란, 트리에톡시보란, 삼염화알루미늄, 염화리튬, 삼염화바나듐, 디시클로펜타디에닐 티타늄 디클로라이드, 플루오린화세슘, 플루오린화칼륨, 염화아연 (II), 브로민화아연 (II), 아이오딘화아연 (II) 등을 포함한다.
용어 "제거가능한 보호기" 또는 "보호기"는 관능기, 예컨대 히드록실 또는 카르복실 기의 산소 원자 또는 아민 기의 질소 원자에 결합된 경우에 이들 관능기에서 반응이 발생하는 것을 방지하는 임의의 기를 지칭하며, 상기 보호기는 관능기의 재확립을 위해 통상적인 화학적 또는 효소적 단계에 의해 제거될 수 있다. 사용되는 특정 제거가능한 보호기는 중요하지 않다.
본원에 사용된 용어 "리간드"는 팔라듐 원자를 착물화시킬 수 있는, 한자리 또는 두자리 아릴 또는 알킬 포스핀과 같은, 팔라듐을 라이게이션하는 포스핀 유도체를 지칭한다. 상기 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익히 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "실레이션" 또는 "실릴화"는 실릴 또는 규소 함유 기를 도입하는 방법을 지칭한다. 실릴 기는 tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 트리에틸실릴 (TES), 트리메틸실릴 (TMS), tert-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리이소프로필실릴-옥시-메틸 (TOM) 및 디-tert-부틸실릴비스(트리플루오로메탄술포네이트)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "탈실릴화"는 실릴 또는 규소 함유 기를 제거하는 방법을 지칭한다.
발명의 실시양태
본 발명은 다수의 합성 중간체, 및 이들 중간체 및 화합물 (I)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
이러한 예시적인 방법의 일반적 측면이 반응식 및 실시예에 기재되어 있다. 하기 방법의 각각의 생성물은 후속 공정에 사용하기 전에 임의로 분리, 단리 및/또는 정제한다.
일반적으로, 반응 조건, 예컨대 온도, 반응 시간, 용매, 후처리 절차 등은 수행될 특정한 반응에 대해 관련 기술분야에서 통상적인 것이다. 전형적으로 온도는 -100℃ 내지 200℃이고, 용매는 비양성자성 또는 양성자성이고, 반응 시간은 10초 내지 10일이다. 후처리는 전형적으로 임의의 미반응 시약을 켄칭시킨 다음, 물/유기 층 시스템 사이에 분배하고 (추출), 생성물을 함유하는 층을 분리하는 것으로 이루어진다.
산화 및 환원 반응은 전형적으로 실온 (약 20℃) 근처의 온도에서 수행하지만, 금속 수소화물 환원의 경우에는 빈번하게 온도를 0℃ 내지 -100℃로 감소시키고, 용매는 전형적으로 환원에 대해 비양성자성 용매이고, 산화에 대해 양성자성 또는 비양성자성 용매일 수 있다. 반응 시간은 목적하는 전환을 달성하도록 조정된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다. 유도체의 제조를 위한 대표적인 일반적 방법은 하기 반응식 1 및 2에 요약된다.
반응식 1
Figure pct00055
반응식 2
Figure pct00056
상기 반응식에 예시된 제조 방법의 각각의 단계가 이제 보다 상세히 기재될 것이다.
단계 1
이 방법을 위한 출발 물질은 화합물 1 및 화합물 2이다. 출발 물질이 문헌 방법에 따라 제조되는 실시양태의 경우, 출발 물질을 바람직하게는 반응 전에 정제한다. 화합물 1 및 2를 적절한 용매 중에서 염기성 조건 하에 반응시켜 화합물 3을 형성한다. Li+, Na+ 및 K+ 등의 반대 양이온을 갖는 알콕시드 염기, 예컨대 메톡시드, 에톡시드, tert-부톡시드, 아밀레이트, tert-아밀레이트가 적합하다.
적합한 용매의 예는 극성 비양성자성 용매 예컨대 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드, 및 N-메틸피롤리디논; 에테르성 용매 예컨대 테트라히드로푸란 (THF), 2-메틸 테트라히드로푸란 (2-MeTHF), 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE), 디에톡시메탄, 및 (CPME); 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 및 헵탄; 할로겐화 용매 예컨대 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄; 아세테이트 예컨대 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 및 부틸 아세테이트, 및 다른 용매 예컨대 아세토니트릴, 메틸 비닐 케톤, N,N-디메틸아세트아미드; 극성 비양성자성 용매 예컨대 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 용매는 에테르성 용매 예컨대 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란, 및 디에톡시메탄을 포함한다.
반응은 약 -78℃ 내지 약 0℃에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 약 -50℃ 내지 약 -20℃에서 수행된다.
단계 2
이어서, 화합물 3을 산성 조건 또는 수성 산성 조건 하에 역-클라이젠 반응에 적용하여 화합물 4를 수득한다. 적합한 산은 포름산, 아세트산, 벤젠술폰산 (BSA), 질산, 과염소산, 메탄술폰산 (MSA), 트리플루오로아세트산 (TFA), 시트르산, 염산 (HCl), 황산 (H2SO4), 및 인산 (H3PO4)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 산은 MSA이다.
반응 온도는 비교적 폭넓은 범위에 걸쳐 달라질 수 있다. 반응은 일반적으로 0℃ 내지 80℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 반응은 약 20℃ 내지 약 65℃에서 수행된다.
단계 3
이어서, 화합물 4를 트리 알킬 오르토포르메이트의 존재 하에 알콜성 용매, 산 촉매, 임의로 건조제를 사용하여 그의 상응하는 에스테르 및 케탈로 변환시킨다. 일부 실시양태에서, 알콜성 용매는 C1-6 알콜성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 부탄올, 펜탄올 및 헥산올이다. 산 촉매는 HCl, 트리메틸 실릴 클로라이드 (TMSCl), 피리딘 p-톨루엔 술폰산 (PPTS), p-톨루엔 술폰산 (PTSA)으로부터 선택될 수 있고, 건조제가 필요할 수 있으며, 이는 Na2SO4 및 MgSO4로부터 선택될 수 있고, 트리 알킬 오르토포르메이트는 트리메틸 오르토포르메이트 (TMOF) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (TEOF)로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
단계 4
이어서, 화합물 5의 에스테르를 물, 및 염기성 조건 하에서 안정한 적합한 유기 용매, 예컨대 톨루엔, NMP의 존재 하에, 염기성 조건 하에 가수분해시킨다. 적합한 염기는 반대 양이온으로서 Li+, Na+, K+, Cs+ 또는 NH4 +를 갖는 히드록시드이다. 반대 음이온을 갖는 히드록시드의 비제한적 예는 KOH, NaOH 및 LiOH이다.
단계 5
화합물 6의 카르복실산을 활성화제와 추가로 반응시켜 활성화된 종을 형성하고, 이를 염기의 존재 하에 키랄 보조제와 직접 반응시켜 화합물 6a를 형성한다. 전형적인 활성화제는 아실 클로라이드 예컨대 피발로일 클로라이드, 이소-프로필 클로라이드, 산 무수물 (예컨대 피발산 무수물, 이소프로필무수물) 또는 옥살릴 클로라이드 및 술포닐 클로라이드 등의 시약이다.
키랄 보조제는 옥사졸리디논, 8-페닐메탄올, 트랜스-페닐시클로헥사논, 캄포르술팜, 슈도에페드린 (R,R) 또는 (S,S), 또는 슈도에펜아미드 (R,R) 또는 (S,S), 알킬 티아졸리딘-2-티온 유도체 또는 N-(-3-히드록시-4,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-페닐벤젠술폰아미드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 키랄 보조제는
Figure pct00057
로부터 선택되는 옥사졸리디논이다.
염기는, 예를 들어 LiCl과 같은 무기 염의 존재 또는 부재 하에서의, 적절한 용매 중 DIPEA, TEA, LDA, n-BuLi, sec-BuLi 또는 tert-buLi, 칼륨 tert-부톡시드로부터 선택될 수 있다.
단계 6
화합물 6a를 알킬화제 및 강염기를 사용하여 알킬화시켜 화합물 6b를 형성한다. 활성화제의 비제한적 예는 알킬 할라이드, 디알킬 술페이트, 트리알킬옥소늄 테트라플루오로보레이트를 포함한다. 바람직하게는, 알킬화제는 메틸 할라이드 예컨대 MeI이다. 적합한 염기는 NaHMDS, LiHMDS, KHMDS, LDA이다. 용매는 에테르성 용매 (THF, 2-Me-THF, MTBE, CPME), 방향족 용매 (톨루엔) 또는 극성 비양성자성 용매, 또는 그의 조합으로부터 선택될 수 있다. 이어서, 염기성 조건 하에, 히드록시드 염기 예컨대 LiOH, NaOH, 및 KOH를 사용하여 키랄 보조제를 제거하여 화합물 7을 생성한다.
단계 7
화합물 7을 바람직한 용매 중에서 아민 염기로서, 또는 Na 또는 K의 알칼리성 염으로서 단리시킨다. 적합한 염기는 디벤질아민, DABCO, 디시클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 이미다졸, 아르기닌, 리신, 트로메타민, 알라닌, NaOH, KOH, LiOH이다. 적합한 용매는 에테르성 용매 (THF, 2-Me-THF, MTBE, CPME), 방향족 용매 (톨루엔), 케톤 용매 (아세톤, MIBK, MEK) 또는 에스테르 용매 (EtOAc, PrOAc), 아세토니트릴, 및 알콜 용매 (MeOH, EtOH, IPA)이다. 대안적으로, 화합물 7을 유리 산으로서 단리시킬 수 있다.
단계 8
이어서, 화합물 7을 금속 촉매 및 염기의 존재 하에 화합물 8과 반응시켜 화합물 9를 생성한다. 금속 촉매는 Pd, Pt, Rh, Ru, Ir, Fe, Ni 또는 Cu로부터 유도될 수 있다. 포스핀 (즉, CX-A, XPhos, SPhos, Xantphos, DCEPhos) 또는 N-헤테로시클릭 카르벤 (즉, IMes, Ipr)과 같은 리간드가 반응을 보조할 수 있다. 적합한 염기는 유기 염기 (즉, Et3N, DIPEA), 무기 염기 (즉, KOPiv, KOAc, K2CO3), 또는 무기 염기 및 카르복실산으로부터 유도된 염기 (즉, K2CO3/PivOH, Cs2CO3/PivOH, K2CO3/PhCO2H)를 포함한다. 적합한 용매는 에테르성 용매 (즉, THF, 2-Me-THF, MTBE, CPME), 방향족 용매 (즉, 톨루엔, 벤젠), 또는 극성 비양성자성 용매 (즉, DMF, DMAc, NMP)이다.
단계 9
이어서, 화합물 9를 에테르성 용매 또는 알콜 용매 중에서 수소 기체 또는 수소 전달 시약, 예컨대 포름산암모늄 또는 포름산나트륨의 존재 하에, 산화알루미늄, 목탄과 같은 지지체 상의 Pd, Pt, Rh와 같은 금속 촉매를 사용하여 니트로 환원 단계에 적용하여 화합물 10을 형성한다. 화합물 9를 또한 HSiCl3/DIPEA, SnCl2 또는 Na2S2O4에 적용하여 화합물 10을 생성할 수 있다.
단계 10
이어서, 화합물 10을 적절한 용매 중에서 적합한 카르복실 활성화제, 염기를 사용하여 마크로락탐화 단계에 적용한다. 적절한 커플링제는 아민을 산에 커플링시켜 아미드를 형성하기 위한 임의의 널리 공지된 커플링제이다. 커플링 시약의 비제한적 예는 PyBOP, HATU/HOBt, EDAC, 옥살릴 클로라이드, 산 무수물 예컨대 피발산 무수물, 산 클로라이드 예컨대 피발산 클로라이드, 또는 활성화제 예컨대 DPPCL, DMC 또는 TCFH를 포함한다. 적합한 용매는 통상적으로 에테르성 용매 (THF, 2-Me-THF, MTBE, CPME), 방향족 용매 (톨루엔)이다.
단계 11
단계 11에서, 화합물 11의 케톤 관능기를 수성 산성 조건 하에 탈차폐시켜 화합물 12를 제공한다. 산의 비제한적 예는 HCl, HBr 및 TFA를 포함한다.
단계 12
이어서, 화합물 12가 환원성 아미노화 단계를 거쳐 화합물 13을 제공한다. 이 변환은 아민 공여자, 예컨대 암모니아 또는 암모늄 염, 예컨대 염화암모늄, 수소 전달 염, 예컨대 포름산암모늄, 또는 수소 기체 (Pd/C 또는 Pt/C가 사용되는 경우)의 존재 하에 환원제, 예컨대 BH3, NaBH3CN, Pd/C, Pt/C를 사용하여 달성할 수 있다.
환원성 아미노화는 또한 아민 공급원 예컨대 이소프로필 아민, 알라닌, 3-아미노부티르산, 및 메틸벤질아민의 존재 하에, 및 보조인자 예컨대 PLP의 존재 하에 트랜스아미나제 효소를 사용하여 달성할 수 있다. 후자의 경우에, 바람직한 용매는 수성 DMSO이다. 상이한 재순환 시스템 예컨대 트랜스아미나제/락테이트 데히드로게나제/글루코스 데히드로게나제 및 트랜스아미나제/아미노산 데히드로게나제/포르메이트 데히드로게나제를 사용할 수 있다. 트랜스아미나제의 비제한적 예는 ATA-113, ATA-200, ATA-237, ATA-251, ATA-254, ATA-256, 및 ATA-260이다.
본 개시내용의 방법에 사용하기 위한 트랜스아미나제는 일반적으로 ATA-113, ATA-200, ATA-237, ATA-251, ATA-254, ATA-256, 및 ATA-260 중 어느 하나로부터 선택된 참조 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 트랜스아미나제는 참조 서열 (예를 들어, ATA-113, ATA-200, ATA-237, ATA-251, ATA-254, ATA-256, 및 ATA-260)과 비교하여 1개 이상의 아미노산 잔기 차이를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 조작된 트랜스아미나제 폴리펩티드이다. 일부 실시양태에서, 고도로 엄격한 조건 하에 혼성화할 수 있는 폴리뉴클레오티드는 참조 서열 (예를 들어, ATA-113, ATA-200, ATA-237, ATA-251, ATA-254, ATA-256, 및 ATA-260)과 비교하여 상기 기재된 퍼센트 동일성 및 1개 이상의 잔기 차이를 갖는 트랜스아미나제 폴리펩티드를 코딩한다.
본원에 기재된 방법에서, 트랜스아미나제는 아미노 공여자를 사용하여 생성물 화합물을 형성한다. 일부 실시양태에서, 반응 조건에서의 아미노 공여자는 이소프로필아민 (또한 본원에서 "IPM"으로 지칭됨)으로부터 선택된 화합물 또는 관심 반응을 위한 임의의 다른 적합한 아미노 공여자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 아미노 공여자는 IPM이다.
방법에 적합한 반응 조건은 또한 전형적으로 반응 혼합물 중의 보조인자의 존재를 포함한다. 트랜스아미나제는 전형적으로 비타민 B6 패밀리의 구성원을 사용하기 때문에, 반응 조건은 피리독살-5'-포스페이트 (또한 피리독살-포스페이트, PLP, P5P로 공지됨), 피리독신 (PN), 피리독살 (PL), 피리독사민 (PM), 및 그의 인산화 대응물; 피리독신 포스페이트 (PNP), 및 피리독사민 포스페이트 (PMP)로부터 선택된 보조인자를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 적합한 반응 조건은 PLP, PN, PL, PM, PNP, 및 PMP로부터 선택된 보조인자의 존재를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 보조인자는 PLP이다.
단계 13
WO 2015/116886에 기재된 바와 같이, 화합물 13을 최종적으로 화합물 14와 커플링시켜 화합물 (I)을 생성한다.
상기 방법에서, 추가의 단계가 단계 1-13 사이에 사용될 수 있다. 또한, 상이한 합성 방법이 반응식 1 및 2에서의 주요 중간체를 제조하는 데 사용될 수 있다. 반응식 3은 화합물 7 (반응식 1)의 구체적 예를 화합물 21로서 제조하는 상이한 방법을 제시한다.
반응식 3
Figure pct00058
화합물 16은 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서 금속, 예컨대 Mg의 존재 하에 및 개시제, 예컨대 I2의 존재 하에 화합물 15를 3-클로로-1,1-디메톡시프로판, 3-브로모-1,1-디메톡시프로판 또는 3-아이오도-1,1-디메톡시프로판과 커플링시킴으로써 형성할 수 있다. 화합물 17을 제공하는 후속적인 케탈 가수분해는 물 및 적절한 용매의 존재 하에 유기 산, 예컨대 TFA, MSA, BSA, PTSA, PPTS, 또는 무기 산, 예컨대 HCl, HBr을 이용한다. 이어서, 화합물 17 내의 알데히드를 적절한 용매 중에서 염기, 예컨대 NaH 또는 KOtBu의 존재 하에 트리페닐 포스포늄 일리드, 예컨대 메틸 2-(트리페닐-l5-포스파닐리덴)프로파노에이트 또는 에틸 2-(트리페닐-l5-포스파닐리덴)프로파노에이트와 반응시키거나, 또는 대안적으로 포스포네이트 유도체, 예컨대 메틸 2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트 또는 에틸 2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트와 반응시켜 화합물 18을 수득한다. 이어서, 화합물 18 내의 케톤을 알콜성 용매, 예컨대 C1-6 알콜, 및 촉매로서의 산, 예컨대 HCl, 트리메틸실릴 클로라이드 (TMSCl), 피리딘 p-톨루엔술폰산 (PPTS), p-톨루엔술폰산 PTSA, 및 임의로 건조제, 예컨대 Na2SO4, MgSO4, 트리메틸 오르토포르메이트 (TMOF) 또는 트리에틸 오르토포르메이트 (TEOF)를 사용하여 그의 상응하는 케탈 화합물 19로서 보호한다. 이어서, 에스테르를 물의 존재 하에 염기성 조건 하에 화합물 20으로 가수분해한다. 적합한 염기는 반대 양이온으로서 Li+, Na+, K+, Cs+, NH4 +를 갖는 히드록시드이다. 최종적으로, 화합물 20 내의 올레핀을 H2의 존재 하에 금속 촉매작용을 이용하여 환원시켜 화합물 21을 생성한다. 금속은 바람직하게는 Ru 또는 Rh이다. 메틸 탄소 중심에서의 키랄성의 유도는 적절한 키랄 리간드의 사용에 의해 도입된다. 대안적으로, 화합물 19를 엔 리덕타제 효소의 처리에 의해 환원시키고, 에스테르를 염기성 조건 하에 가수분해할 수 있다.
화합물 19는 대안적 축합 (반응식 4)에 의해 제조될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00059
화합물 38은 알데히드 37을 트리페닐 포스포늄 일리드, 예컨대 메틸 2-(트리페닐-l5-포스파닐리덴)프로파노에이트 또는 에틸 2-(트리페닐-l5-포스파닐리덴)프로파노에이트와 커플링시킴으로써 형성하거나, 또는 대안적으로 적절한 용매 중에서 염기, 예컨대 NaH 또는 KOtBu의 존재 하에 포스포네이트 유도체, 예컨대 메틸 2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트 또는 에틸 2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트와 반응시켜 화합물 38을 수득할 수 있다. 수득된 비스 에스테르 38을 적절한 용매 중에서 염기, 예컨대 LiHMDS, LDA, tBuOK의 존재 하에 화합물 2a의 구조를 갖는 화합물 2와 반응시켜 화합물 39를 수득한다. 이 화합물을 적절한 용매 중에서 산, 예컨대 HCl, MSA, H3PO4의 존재 하에 추가로 탈카르복실화시켜 화합물 18a를 수득하고, 이를 상기 기재된 바와 같이 화합물 19로 나중에 전환시킨다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 21은 시클로펜탄 에스테르 유도체로부터 출발하여 제조할 수 있다 (반응식 5).
반응식 5
Figure pct00060
화합물 40은 시클로펜탄 에스테르 유도체와 포름알데히드 및 디알킬 아민의 커플링에 의해 형성된다. 염기성 조건에서의 추가의 처리로 이산 유도체 화합물 41을 제공한다. 에스테르화로 화합물 42를 형성한 후, 화합물 2a와의 커플링 및 산성 처리로, 아크릴레이트 유도체 화합물 18b를 수득한다. 이어서, 화합물 18b 내의 케톤을 알콜성 용매 예컨대 C1-6 알콜, 촉매로서의 산 예컨대 HCl, 트리메틸실릴 클로라이드 (TMSCl), 피리딘 p-톨루엔술폰산 (PPTS), p-톨루엔술폰산 PTSA, 및 임의로 건조제, 예컨대 Na2SO4, MgSO4, 트리메틸 오르토포르메이트 (TMOF) 또는 트리에틸 오르토포르메이트 (TEOF)를 사용하여 그의 상응하는 케탈로서 보호한다. 이어서, 에스테르를 물의 존재 하에 염기성 조건 하에 화합물 20b로 가수분해한다. 적합한 염기는 유리 카르복실산 또는 반대 양이온으로서의 Li+, Na+, K+, Cs+, NH4 +를 갖는 히드록시드를 포함한다. 최종적으로, 화합물 20b 내의 올레핀을 H2의 존재 하에 금속 촉매작용을 이용하여 환원시켜 화합물 21을 생성한다. 금속은 바람직하게는 Ru 또는 Rh이다. 메틸 탄소 중심에서의 키랄성의 유도는 적절한 키랄 리간드의 사용에 의해 도입된다. 대안적으로, 목적 거울상이성질체를 엔 리덕타제 효소로의 처리에 의해 수득할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 7 (반응식 1), 화합물 27 (반응식 7)의 구체적 예는 반응식 6 및 7에 제시된 바와 같은 효소적 분해 접근법을 통해 제조할 수 있다.
반응식 6
Figure pct00061
화합물 22 및 2를 적절한 용매 중에서 염기성 조건 하에 반응시켜 화합물 23을 형성한다. 반대 양이온으로서 Li+, Na+, K+를 갖는 알콕시드 (메톡시드, 에톡시드, tert-부톡시드, 아밀레이트, tert-아밀레이트)와 같은 염기는 에테르성 용매 (THF, 2-MeTHF, MTBE, CPME), 방향족 용매 (톨루엔) 또는 쌍극성 비양성자성 용매 등의 용매와 함께 적합하다. 화합물 24는 산성 조건 또는 수성 산성 조건 하에서의 화합물 23의 역-클라이젠 반응으로부터 수득된다. 적합한 산은 H2SO4, MSA, BSA, 질산, TFA 또는 과염소산이지만, 이에 제한되지는 않는다.
이어서, 화합물 24를 알콜성 용매 (C1-6 알콜), 및 촉매로서의 산, 예컨대 비제한적으로 HCl, 트리메틸 실릴 클로라이드 (TMSCl), 피리딘 p-톨루엔 술폰산 (PPTS), p-톨루엔 술폰산 PTSA, 및 임의로 건조제, 예컨대 Na2SO4, MgSO4, 및 트리알킬오르토포르메이트, 예컨대 트리메틸 오르토포르메이트 (TMOF) 또는 트리에틸 오르토포르메이트 (TEOF)를 사용하여 그의 상응하는 에스테르 및 케탈 화합물 25로 변환시킨다.
이어서, 화합물 25를 반응식 7에 제시된 바와 같이 효소적 분해에 적용한다.
반응식 7
Figure pct00062
라세미 화합물 25를 효소적 분해 단계에 적용한다. 목적 거울상이성질체 화합물 26은 미반응으로 남으며, 라세미 혼합물 화합물 25 중 목적하지 않는 거울상이성질체가 가수분해된다. 이어서, 화합물 26을 수성 염기 예컨대 NaOH를 사용하여 가수분해시켜 화합물 27을 수득한다. 바람직하게는, 가수분해 효소는 리파제 MH 아마노(Amano) 10 SD이며, 이는 우수한 선택성 (>90% 거울상이성질체 과잉률)을 나타낸다.
옵션 B에서, 라세미 화합물 25를 효소적 분해 단계에 적용한다. 목적하지 않는 거울상이성질체가 어느 정도 반응하지 않고 남으며, 라세미 혼합물 화합물 25 중 목적하는 거울상이성질체는 가수분해되어 화합물 27을 형성한다.
옵션 C에서, 옵션 B에서 생성된 미반응된 목적하지 않는 거울상이성질체 화합물 S-26을 염기의 존재 하에 라세미화하여 화합물 25를 형성하고, 이를 상기 옵션 A 또는 옵션 B에서 출발 물질로서 사용할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 중간체 화합물 10은 반응식 1에서의 것과 상이한, 반응식 8에 제시된 바와 같은 방법에 의해 제조한다.
반응식 8
Figure pct00063
단계 1
화합물 28을 강염기 및 적합한 용매 중에서 실릴 보호된 아세틸렌과 커플링시켜 화합물 29를 수득한다. 염기는 강한 리튬화 염기, 예컨대 알킬 리튬화 염기 또는 아릴 리튬화 염기일 수 있다. 알킬 및 아릴 리튬화 염기의 비제한적 예는 메틸 리튬, n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬, tert-부틸 리튬 및 페닐 리튬이다. 용매는 에테르성 용매, 예컨대 THF일 수 있다.
단계 2
이어서, 케톤 모이어티를 알콜성 용매 (C1-6 알콜), 및 촉매로서의 산 예컨대 HCl, 트리메틸 실릴 클로라이드 (TMSCl), 피리딘 p-톨루엔 술폰산 (PPTS), p-톨루엔 술폰산 PTSA, 및 임의로 건조제, 예컨대 Na2SO4, MgSO4, 및 트리알킬 오르토포르메이트, 예컨대 트리메틸 오르토포르메이트 (TMOF) 또는 트리에틸 오르토포르메이트 (TEOF)를 사용하여 그의 상응하는 케탈로서 보호한다. 이어서, 보호 실릴화 기를 적절한 용매 예컨대 THF, 2-MeTHF 중에서 플루오린 공급원 예컨대 TBAF, HF.TEA, HF를 사용하여 탈보호시켜 화합물 30을 수득한다.
단계 3
이어서, 화합물 30 내의 삼중 결합을, LiAl(OtBu)3H/Cp2ZrCl2에 이어서 할라이드 공여자, 예컨대 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 또는 N-아이오도숙신이미드를 사용하여 2 단계로 그의 상응하는 비닐 할라이드인 화합물 31로 유도체화한다.
단계 4
이어서, 화합물 31을 상업적으로 입수가능한 (S)-(-)-3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필아연 브로마이드와의 금속 촉매된 교차 커플링에 적용하여 화합물 32를 생성한다. 금속 촉매의 비제한적 예는 Pd(II) 염, 예컨대 PdCl2, Pd(OAc)2, 또는 사전-라이게이션된 금속, 예컨대 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드를 포함한다.
단계 5
이어서, 화합물 32를 금속 촉매 및 염기의 존재 하에 화합물 8과 반응시켜 화합물 33을 생성한다. 금속 촉매는 Pd, Pt, Rh, Ru, Ir, Fe, Ni 또는 Cu로부터 유도될 수 있다. 포스핀 (즉, CX-A, XPhos, SPhos, Xantphos, DCEPhos) 또는 N-헤테로시클릭 카르벤 (즉, IMes, Ipr)과 같은 리간드가 반응을 보조할 수 있다. 적합한 염기는 유기 염기 (즉, Et3N, DIPEA), 무기 염기 (즉, KOPiv, KOAc, K2CO3), 또는 무기 염기 및 카르복실산으로부터 유도된 염기 (즉, K2CO3/PivOH, Cs2CO3/PivOH, K2CO3/PhCO2H)를 포함한다. 적합한 용매는 에테르성 용매 (즉, THF, 2-Me-THF, MTBE, CPME), 방향족 용매 (즉, 톨루엔, 벤젠), 또는 극성 비양성자성 용매 (즉, DMF, DMAc, NMP)이다.
단계 6
이어서, 화합물 33을 환원성 조건에 적용하여 이중 결합 및 니트로 관능기를 환원시킨 다음, 메틸 에스테르를 가수분해하여 화합물 10을 수득한다. 환원은 양성자성 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, IPA 중에서 수소 기체의 존재 하에 금속, 예컨대 Pd 또는 Pt를 사용할 때 효과적일 수 있다. 에스테르 가수분해는 메틸 에스테르를 물 또는 물 및 혼화성 유기 용매의 존재 하에 히드록시드 염기, 예컨대 LiOH, NaOH, KOH로 처리함으로써 일어난다.
반응식 9
Figure pct00064
단계 1
화합물 45는 화합물 43 및 화합물 44로부터 적합한 스즈키 커플링 조건 하에, 예를 들어 적합한 용매, 예컨대 메탄올, DMF 또는 아세토니트릴 중에서 적절한 수준의 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 또는 Pd(dppf)Cl2-DCM 착물의 존재 하에 합성할 수 있다.
단계 2 및 3
화합물 46은 아지드화 및 적절한 아세틸렌계 화합물을 사용하는 후속 클릭(Click) 화학에 의해 제조할 수 있다. 화합물 45를 아지드화 조건, 예를 들어 TMSN3/tBuONO에 적용하여 중간체 아지드를 수득하고, 이어서 이를 구리 (I) 촉매, 예를 들어 CuOAc 또는 아이오딘화구리 (I)의 존재 하에 트리메틸실릴아세틸렌으로 처리하여 트리아졸 화합물 46을 생성한다.
단계 4
화합물 47은 적합한 용매 중에서 실릴 화합물 46으로부터 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인과의 반응에 의해 제조할 수 있다. 적합한 용매는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 또는 DMF를 포함한다.
단계 5
화합물 14는 화합물 47로부터 염산, 예를 들어 진한 염산 중에서의 반응에 의해 제조할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염기 또는 염 형태의 화학식 (II)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00065
여기서
----는 임의적인 결합이고;
R1은 C1-6 알킬이고;
R2는 C1-3 알킬; 알케닐이고;
R3은 OH, OC1-6 알킬,
Figure pct00066
로부터 선택되고;
여기서
R6은 C1-3 알킬, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고;
R7은 H 및 페닐로부터 선택되고;
R8은 C1-3 알킬, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고;
X는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
Figure pct00067
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
Figure pct00068
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
Figure pct00069
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00070
여기서
R1은 C1-6 알킬이고;
R2는 C1-3 알킬이고;
R4는 NO2, N=O, NHOH, 및 NH2로부터 선택되고;
R5는 CHF2, CD3, 및 CH3으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
Figure pct00071
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00072
여기서
R1은 C1-6 알킬이고;
R2는 C1-3 알킬이고;
R5는 CHF2, CD3, 및 CH3으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
Figure pct00073
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (V)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00074
여기서
R2는 C1-3 알킬이고;
R5는 CHF2, CD3, 및 CH3으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화합물을 제공한다.
Figure pct00075
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (VI)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00076
여기서
R2는 C1-3 알킬이고;
R3은 OH, OC1-6 알킬,
Figure pct00077
로부터 선택되고;
여기서
R6은 C1-3 알킬, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고;
R7은 H 및 페닐로부터 선택되고;
R8은 C1-3 알킬, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고;
X는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
Figure pct00078
실시예
본 발명을 보다 잘 예시하기 위한 목적으로 하기 실시예를 제공한다. 모든 반응은 달리 나타내지 않는 한 무수 기술을 사용하여 질소 분위기 하에 수행하였다. 시약은 달리 나타내지 않는 한 판매업체로부터 입수한 그대로 사용하였다. 인용된 수율은 단리된 물질에 대한 것이고, 수분 함량에 대해 보정되지 않았다. 반응물은 시마즈(Shimadzu) 시스템 상에서 이동상으로서 CH3CN/H2O/MeOH (0.05% TFA 또는 0.1% NH4OAc 함유)를 사용하여 정상 또는 역상 HPLC에 의해 모니터링하였다.
방법 A
크로마토그래피 조건
Figure pct00079
구배
Figure pct00080
방법 B
크로마토그래피 조건
Figure pct00081
구배
Figure pct00082
방법 C
크로마토그래피 조건
Figure pct00083
구배
Figure pct00084
방법 D
크로마토그래피 조건
Figure pct00085
구배
Figure pct00086
방법 E
크로마토그래피 조건
Figure pct00087
구배:
Figure pct00088
방법 F
크로마토그래피 조건
Figure pct00089
구배:
Figure pct00090
방법 G
크로마토그래피 조건
Figure pct00091
구배:
Figure pct00092
방법 H
크로마토그래피 조건
Figure pct00093
구배:
Figure pct00094
방법 I
크로마토그래피 조건
Figure pct00095
구배:
Figure pct00096
방법 J
크로마토그래피 조건-
Figure pct00097
구배:
Figure pct00098
방법 K
크로마토그래피 조건-
Figure pct00099
구배:
Figure pct00100
방법 L
크로마토그래피 조건-
Figure pct00101
구배:
Figure pct00102
NMR-스펙트럼은 브루커(Bruker) DRX-600, DRX-500 또는 DRX 400 기기 상에서 기록하였고, 잔류 비중수소화 용매를 참조하였다. 저해상도 질량 스펙트럼 (LRMS)은 워터(Water) ZQ ES 기기 상에서 기록하였다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "ee"는 거울상이성질체 과잉률, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe"는 핵 오버하우저(Overhauser) 효과 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "Hz"는 헤르츠, 및 "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학적 명칭이다.
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
중간체 화합물 3a-Cl, 4a, 5a, 6a, 7a, 35 및 36의 제조는 반응식 10 (상기 기재된 반응식 1의 실시양태) 및 실시예 1-4에 기재되어 있다. 화합물 (I)을 형성하기 위한 반응식 2의 실시양태는 하기 실시예 5-12에 기재되어 있다.
반응식 10
Figure pct00109
실시예 1
화합물 3a-Cl의 합성
Figure pct00110
질소 유입구, 온도 프로브 및 오버헤드 교반기가 구비된 20 L 반응기에, 화합물 2a (540 g, 3053 mmol, 한계 시약)를 채우고, 이어서 THF (4500 mL)를 채우고, 교반을 시작하여 화합물 2a를 용해시켰다. 이어서, 화합물 1 (287.4 g, 3382 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 이어서 THF (50 mL)로 헹구었다.
용액을 냉각기로 -35℃로 냉각시켰다. 이어서, THF 용액 중 포타슘 tert-부톡시드 (1 M, 3650 mL, 1.3 당량)를 온도가 -30℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다.
반응이 완료될 때까지 반응물을 -35 내지 -30℃에서 1시간 동안 유지하였다. 별개의 20 L 반응기에서, 물 (3635 mL)을 채우고, 이어서 진한 황산 (193.3 g, 0.69 당량)을 첨가하였다. 반응기를 10℃의 재킷 온도로 설정하고, 배치를 12℃로 냉각시켰다. 동결-반응기 (-35 내지 -30℃)로부터의 차가운 용액을 온도를 <10℃로 유지하면서, 전달 튜브를 통해 냉각된 수성 H2SO4를 함유하는 20 L 반응기에 채웠다. 전달이 완료된 후, THF를 이어서 진공 하에 20 내지 25℃에서 ~7.5 L 부피로 증류시켰다. 이 시점에서 고체가 형성되었다. 슬러리를 여과하고, 물 (2000 mL, 3.7 V)로 세척하였다. 1,061 g의 화합물 3a-Cl을 황갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.97 (br s, 0.5H), 8.73 (t, J=5.1 Hz, 1H), 8.02-7.98 (d, J= 24.1 Hz, 1H), 7.85-7.75 (dd, J= 32, 5.1 Hz, 1H), 4.70 (t, J=9.5 Hz, 0.5H), 2.93 (t, J=7.2 Hz, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.21 (m, 2H), 2.08 (ddd, J=12.3, 8.2, 4.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.81 (m, 1H).
LRMS 계산치 C11H11ClNO2 + [M+H]+ 224.05, 관찰치 224.28.
실시예 2
화합물 4a의 합성
20 L 동결-반응기에서, 70 wt% MSA 용액 (1074 g, 7823 mmol, 2.83 당량)에 이어서 물 (4900 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 이어서, 화합물 3a-Cl의 습윤 케이크를 반응기에 채우고, 반응물을 완결될 때까지 65℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 20-25℃로 냉각시키고, 수성 NH4OH (28 wt%) 용액 (489 g, 3907 mmol, 1.41 당량)을 첨가하였다. pH 프로브를 사용하여 pH를 5.06으로 조정하였다. 생성된 슬러리를 44℃로 가열하고, 44℃에서 밤새 유지하였다. 반응물을 20-25℃로 냉각시키고, 슬러리를 여과하고, 생성된 케이크를 물 (3000 mL, 6 V)로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 오븐 (50℃, 100 mmHg)을 사용하여 2일 동안 건조시켜 화합물 4a 590 g을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (br s, 1H), 8.75 - 8.67 (m, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 3.16 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 2.25 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H).
LRMS 계산치 C11H13ClNO3 + [M+H]+ 242.06, 관찰치 242.24.
실시예 3
화합물 5a 및 6-Cl의 합성
Figure pct00111
20 L 반응기에, MeOH (4 L) 및 화합물 4a (367.3 g, 1500 mmol, 98.9 질량)를 충전하였다. 이어서 3 L MeOH를 첨가하였다. 이어서, 트리메틸 오르토포르메이트 (734 mL, 6700 mmol, 100 질량%, 4.5 당량)를 첨가하고, 이어서 MeOH (400 mL)로 헹구었다. 클로로트리메틸실란 (367 mL, 2880 mmol, 100 질량%, 1.92 당량)을 충전하고, 이어서 MeOH (200 mL)를 첨가하였다. 반응물을 49℃ 내부 온도로 12시간 동안 가열하였다.
별도의 20 L 반응기에서, NaOH (10 N) 1220 mL를 첨가하고, 이어서 H2O 1620 mL를 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 화합물 5a를 함유하는 반응물의 내용물을 수성 NaOH를 함유하는 반응물로 옮겼다. 내부 온도를 5℃에서 22℃로 증가시켰다. MeOH 700 mL를 사용하여 주 반응기를 헹구고, 내용물을 켄칭 반응기로 옮겼다. 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 반응기를 20℃의 재킷 온도로 가온하고, 교반하였다. MTBE (2570 mL)를 이어서 충전하였다. 교반을 멈추고, 수성 생성물-풍부 층을 수집하고, 진행시켰다. 이어서, 20 wt% 시트르산 2985 mL를 교반 수성 상에 첨가하였다. pH 5.3에 도달하였을 때 슬러리가 형성되었고, 이어서 여과하였다. 화합물 6-Cl을 고체 387.1 g (89.6% 수율)으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (br s, 1H), (8.61 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=5.2, 2.1 Hz, 1H), 3.03 (s, 6H), 2.08 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.02 (br d, J=16.9 Hz, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 2H), 0.90-0.78 (m, 2H)
LRMS 계산치 C12H15ClNO3 + [M-CH3O]+ 256.07, 관찰치 256.24.
실시예 4
화합물 7a-DCHA의 합성
Figure pct00112
화합물 6a (87.88g, 305mmol, 제한제)를 2L 켐-글라스 반응기에 충전하고, 이어서 무수 THF (1760 mL)를 충전하였다. THF를 10 부피까지 증류 제거하였다. 용액의 KF는 <200 ppm이었다. 추가의 THF (880mL)를 트리에틸아민, CAS 121-44-8 (106.4mL, 2.5당량)과 함께 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 피발로일 클로라이드, CAS 3282-30-2 (44.13g, 1.2당량)를 첨가 깔때기를 통해 온도가 5℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 30분 유지 후, 염화리튬 (16.16 g, 1.2 당량)을 첨가하였다. 15분 에이징 후, 키랄 보조제, CAS 102049-44-7 (64.86g, 1.2 당량)을 고체로서 한 번에 충전하였다. 슬러리를 3시간에 걸쳐 20℃로 가온되도록 하고, 밤새 에이징시켰다. 이어서, THF를 진공 하에 800 mL의 최종 부피로 증류시켰다. 톨루엔 (530 mL)에 이어서 NH4Cl (270mL) 및 물 (270mL)의 포화 수용액을 충전하였다. 15분 혼합 후, 2개의 상을 분리하고, 하부 수성 상을 버렸다. 유기 상을 7 wt% NaHCO3 (270mL) 및 물 (270mL)로 세척하였다. 상 분리 후, 하부 수성 상을 버렸다. 유기 층을 220 mL까지 증류시켰다. 그런 다음에, 무수 THF (1860 mL)를 첨가하였다. 용액을 여과된 0.45 마이크로미터 폴리쉬에 통과시켰다.
이어서, 화합물 35를 함유하는 용액을 -45℃로 냉각시키고, 메틸 아이오다이드 (95.4g, 2.2 당량)를 첨가하고, 이어서 온도가 -39℃를 초과하지 않는 속도로 THF 중 1N NaHMDS (458 mL, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 THF (88 mL) 중 아세트산 (29.30 g, 1.6 당량)의 용액으로 한 번에 중화시켰다. 유기 반응물을 14 wt% NaCl 용액 (530 mL)에 이어서 7.0 wt% NaHCO3 용액 (530 mL)으로 세척하였다. 세척 후, 화합물 36을 함유하는 유기 용액을 220 mL로 농축시켰다.
THF (880 mL)를 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 30 중량% H2O2 용액 (64.18 g, 1.82 당량)을 첨가하고, 이어서 수산화리튬 용액 (110 mL 물 중 12.42 g)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 6시간 유지 후, 중아황산나트륨의 10 중량% 용액 (63.48 g, 2.0 당량, 580 mL 물 중). 혼합물을 1시간 동안 에이징시켰다. 이어서, THF를 ~ 700 mL가 수집될 때까지 증류에 의해 제거하였다.
이어서, 10 N NaOH를 사용하여 pH를 약 9.5로 조정하였다. 톨루엔 (540 mL)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 15분 동안 혼합한 다음, 침강시켰다. 분리된 유기 층을 포화 NaHCO3 360mL로 추가로 추출하였다. 합한 수성 층을 반응기에 다시 채우고, MTBE (720 mL)로 추출하였다. 유기 층을 폐기하였다.
화합물 7a를 함유하는 생성물 풍부 수성 층을 반응기에 다시 채우고, MTBE (900mL)를 첨가하였다. 시트르산을 사용하여 pH를 4.4로 조정하였다.
MTBE를 증류에 의해 제거하고, 화합물 7a의 투입 (효력 보정됨)을 기준으로 하여 MeCN/MTBE 4:1 (6 부피)로 대체하였다. 생성된 스트림을 폴리쉬 여과하고, 폴리쉬 용액을 여과하였다. 이어서, 디시클로헥실아민을 조금씩 첨가하였다 (최대 1.5 당량, 화합물 7a에 대해). 슬러리를 55℃로 가열하고, 30분 동안 유지하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 슬러리를 N2 보호 하에 부흐너 깔때기 상에서 여과하고, 2.0 부피의 차가운 MeCN (0℃)으로 세척하고, 진공 하에 건조시킨 다음, 진공 오븐에서 50℃에서 24시간 동안 건조시켰다. 화합물 7a-DCHA를 백색 고체로서 수득하였다. 61 g (염 형성 단계에 걸쳐 88.2%, 화합물 6a로부터의 4-단계에 걸친 전체 수율은 61.6%임). 화합물 7은 화합물 7 : 디시클로헥실아민의 1:1.5 착물이다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 8.52 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=5.3, 2.0 Hz, 1H), 3.16 (d, J=3.0 Hz, 6H), 3.07-2.97 (m, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 3H), 2.05-1.99 (m, 6H), 1.90-1.80 (m, 6H), 1.76-1.67 (m, 3H), 1.60-1.47 (m, 1H), 1.33 - 1.10 (m, 16H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.97-0.87 (m, 2H).
LRMS 계산치 C13H17ClNO3 + [M-CH3O]+ 270.09, 관찰치 270.24.
실시예 5
화합물 9a의 합성
Figure pct00113
오버헤드 교반기, 열전쌍, 및 질소 유입구가 구비된 2L 깨끗한 반응기에 2MeTHF (500 mL), 촉매 [Pd(알릴)Cl]2 (1.57g, 0.05 당량) 및 Xphos (4.48 g, 0.055 당량)를 순차적으로 충전하여 20℃에서 거의 균질한 연황색 용액을 수득하였다. 염 화합물 7a-DCHA (98.2 g, 1.0 당량) 및 피롤 화합물 8 (32.3 g, 1.15 당량)을 반응기에 조금씩 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. 30분 후, 한 번에, KOPiv (32.3 g, 1.3 당량)를 용액에 첨가하고, 반응기를 2-MeTHF (500 mL)로 상승시키고, 이를 N2로 30분 동안 버블링하였다. N2 하에, 용액을 10시간 동안 환류하여 흑색 현탁액을 수득하였다. 조 물질을 20℃로 냉각시키고, K3PO4 (550 mL, 20% 수성)로 pH 10.0 내지 10.5로 켄칭하고, 수성 층을 분리하고, 유기 층을 K3PO4-K2HPO4 완충 용액 (800 mL, pH 10.2, 수성)으로 세척하였다. 수성 층을 합하고, 여과하여 암색 용액을 수득하였다. 수용액에 2-MeTHF (1300 mL) 및 활성탄 (13.9 g, 다르코(Darco) G-60)을 첨가하고, 용액을 시트르산 (254 g, 3.4 당량)으로 30분 동안 pH 5-6으로 조금씩 산성화시켰다. 현탁액을 여과하고, 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 유기 층을 유지하고, 진공 하에 300 mL로 농축시키고, nBuOH (1000 mL)를 사용하여 80℃에서 150 mbar 진공 하에 용매를 교환하였다. 생성된 용액의 농도를 170-180 mg/mL (500 mL, 용액 중 5 wt% 이하의 2-MeTHF)로 조정하였다. 이 용액을 10시간 동안 0℃로 서서히 냉각시키고, 0℃에서 추가로 10시간 동안 유지하여 백색 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 누체 필터를 통해 여과하고, 반응기를 nBuOH (100 mL)로 상승시키고, 생성된 현탁액을 사용하여 케이크를 상승시켰다. 케이크를 헵탄 (100 mL)으로 상승시키고, 오븐 (하우스 진공 50℃ 24시간) 하에 건조시켰다. 단리된 화합물 9a (73.2 g, 95 wt%)를 83% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 - 8.80 (m, 1H), 8.72 - 8.65 (m, 1H), 7.88 - 7.52 (m, 3H), 3.10 - 3.00 (m, 6H), 2.50 (dt, J=3.5, 1.8 Hz, 1H), 2.52 - 2.44 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.51 - 1.35 (m, 1H), 1.27 - 1.14 (m, 1H), 1.00 - 0.84 (m, 5H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 177.3, 158.9, 149.5, 139.3, 138.3, 135.0, 132.8, 123.5, 123.0, 110.5 (t, J=253.9 Hz, 1C), 103.0, 48.2, 48.2, 38.4, 34.0, 32.9, 20.4, 16.6.
LRMS, [M-OMe]+ C17H19F2N4O5 +: 397.36, 397.13.
실시예 6
화합물 10a의 합성
Figure pct00114
오버헤드 교반기, 열전쌍 및 질소 유입구가 구비된 압력 반응기에 THF (900 mL), Pd/C (4.6 g, 10 wt%, 0.1 당량) 및 화합물 9a (46.0 g, 1.0 당량)를 순차적으로 충전하여 20℃에서 현탁액을 수득하였다. 반응기를 N2 및 H2로 각각 3회 플래싱하였다. H2 (40 psi) 하에, 용액을 18시간 동안 격렬히 교반하였다. 조 물질을 반응기로부터 배출하고, 누체 필터를 통해 여과하였다. THF 용액을 95% 수율로 투명한 오일 화합물 10a (101 g, 40 wt%)로 농축시켰다. 스펙트럼 분석을 위해 작은 샘플을 취하고, 완전히 농축시켰다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.77 (1H, s, br), 7.75 (1H, s. br), 7.39 (1H, s. br), 7.33 (1H, s. br), 7.11 (1H, t, J = 59.1 Hz), 5.75 (3H, s, br), 3.17 (6H, s), 2.35-2.25 (1H, m), 2.20-1.98 (2H, m), 1.55-1.43 (1H, m), 1.30-1.13 (1H, m), 0.80-1.09 (5H, m).
LRMS, [M + H]+ C18H25F2N4O4 +: 399.18.
실시예 7
화합물 11a-FUM의 합성
Figure pct00115
1 L 반응기에서, THF 600 mL를 첨가하고, 이어서 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (TCFH, 17.1 g, 59.7 mmol, 98.0 질량%, 1.52 당량)를 채웠다. 추가의 THF 200 mL를 사용하여 반응기 내의 모든 TCFH를 헹구었다. 현탁액에, N,N-디이소프로필에틸아민 (14.6 mL, 83.7 mmol, 100 질량%, 2.13 당량)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 50 mL 시린지에서, THF 중 화합물 10a (44.9 g, 39.2 mmol, 34.8 질량%, 1.00 당량)의 용액을 첨가하고, 용액을 시린지-펌프를 사용하여 반응기에 10시간에 걸쳐 첨가하였다 (약 5 mL/시간 속도).
반응 스트림 (~50 mL, 화합물 11a 1 g 투입에 상응함)을 THF로부터 MIBK (~20 mL)로 용매-교환하였다. 유기 층을 수성 K2HPO4 (15%, 15 mL)로 세척하고, 이어서 고체 푸마르산 1.2 당량 (투입 화합물 11a에 대해 mol/mol)을 첨가하였다. 후속적으로 혼합물을 진공 하에 ~ 8 mL로 농축시켰다. 형성된 생성물의 황갈색 슬러리를 여과하고, 케이크를 MIBK (2 mL)에 이어서 헵탄 (2 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 수율 = 1.01 g (화합물 11a 투입으로부터 보정된 75.3% 효력). 효력= 74.2 wt%, ee = 97.3%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 - 13.02 (m, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.76 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 6.64 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 1.85 - 1.60 (m, 3H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 0.88 (br d, J=7.1 Hz, 4H), 0.46 (br s, 1H)
LRMS 계산치 C17H19F2N4O2 + 349.15 [M- CH3O]+, 관찰치 349.08.
실시예 8
화합물 12의 합성
Figure pct00116
물 (5 mL) 중 화합물 11a-FUM (0.50 g, 67wt%, 96 ee%)의 슬러리에 시클로펜틸 메틸 에테르 (2.5 mL)에 이어서 트리플루오로아세트산 (0.23 mL, 3.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃로 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하였다. 반응기를 물 (2.5 mL)로 헹구고, 헹군 액을 세척 케이크에 적용하였다. 여과물을 합하고, 상을 분리하였다. 생성된 유기 상을 수성 HCl 용액 (0.5N, 2.0 mL)으로 추출하였다. 산성 수성 추출을 반응으로부터의 초기 산성 수성 상과 합하였다. 합한 수용액의 pH를 고체 K3PO4 (~2 g)를 첨가하여 9-10으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과된 케이크를 물 (5 mL x2) 및 MTBE (5 mL x2)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 12 (0.25 g, 78%, 97.2ee%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.89 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.34 (t, J=59.7 Hz, 1H), 6.85 (br s, 1H), 3.14 (br s, 1H), 2.82 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.05 (br s, 1H), 1.68 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 1.41 (br s, 1H), 1.21 (br s, 3H).
LRMS, [M + H]+ C16H17F2N4O2 +: 335.18.
실시예 9
화합물 12의 대안적 합성
Figure pct00117
가압된 1L 용기에 화합물 9a (75.0 g 169 mmol), THF (525mL) 및 Pt/V/C (~50% 습윤, 10 wt%, 7.5g)를 첨가하였다. 반응기를 N2 및 H2로 각각 3회 플러싱하였다. H2 (1.5 bar) 하에, 용액을 20℃에서 1시간 동안 격렬히 교반한 다음, 40℃까지 16시간 동안 가온하였다. 혼합물을 반응기로부터 배출하고, 여과하고, 생성된 용액을 농축시키고, 물을 THF와의 연속 증류에 의해 공비 증류하였다. 개별 반응기에 연속적으로 THF (1.2L)에 이어서 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (TCFH, 70 g, 1.52 당량) 및 N,N 디이소프로필아민 (103 mL, 3.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 격렬히 교반하고, 55℃로 가열하였다. 이 혼합물에 THF 중 화합물 10의 용액을 20시간에 걸쳐 투입하였다 (~50 mL/h). 이어서, 혼합물을 농축시키고, 아세토니트릴로 용매 전환을 수행하여 아세토니트릴 중 화합물 11 약 4L/kg이 생성되도록 하였다. 이어서, 염산 (3N, 23mL)의 수용액을 충전하고, 반응 혼합물을 55℃에서 15시간 동안 가열하여 조 화합물 22를 형성하였다. 반응물을 10℃로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 270 mL, 물 및 염산 (10.8N, 71mL) 540 mL를 충전하였다. 1시간 동안 교반한 후, 상을 분리하고, 저부 유기 층을 폐기하였다. 10℃에서 수성 층에 pH가 3.0으로 증가할 때까지 수산화칼륨 (22.5wt%, ~169mL)을 첨가하였다. pH 3에서 1시간 동안 교반한 후, pH가 9.5에 도달할 때까지 반응물에 수산화칼륨 (22.5wt%, ~17mL)을 추가로 첨가하였다. 화합물 12를 여과에 의해 단리하고, 물 169 mL 및 EtOH 114mL로 헹군 다음, 건조시켰다.
실시예 10
화합물 13의 합성
Figure pct00118
반응 온도를 35℃로 유지하기 위해 물 순환기를 갖는 재킷형 125 mL 반응기를 반응 과정 동안 사용하였다. 보정된 pH 스테이터를 사용하여 pH를 7.5로 제어하고, 4M 수성 이소프로필 아민을 반응기 내로 분배하였다. 케톤 화합물 12 (5.0 g, 50 g/L), DMSO (30 mL, 30%) 및 피리독살-5-포스페이트 1수화물 (53 mg, 최종 농도 2.0 mM)을 반응기 내로 충전하였다. 이소프로필 아민 히드로클로라이드의 1M 용액을 물 중에 제조하고, 63 mL (최종 농도 0.7 M)를 반응기 내로 충전하였다. 반응 혼합물을 2.0분 동안 교반하였다. 반응물은 불균질하였다. 아민 트랜스아미나제 ATA-237 (0.5 g)을 1M 이소프로필 아민 히드로클로라이드 용액 4.0 mL 중에 용해시키고, 반응기 내로 첨가하였다. 효소 용기를 또 다른 3.0 ml의 1M 이소프로필 아민 히드로클로라이드 용액으로 헹구고, 이를 동일한 반응기 내로 충전하였다. 샘플 20 μL를 피펫팅하고, 메탄올 980 μL로 희석하고, 볼텍싱하고, 14000 x g에서 2.0분 동안 원심분리하고, 0.2 μM PTFE 필터를 통해 여과하고, HPLC에 의해 전환에 대해 분석하였다. 8시간 후에 반응을 정지시켰다 (전환율 99.7%).
반응 혼합물을 pH 1.3 (6N HCl, 3.6 mL)으로 산성화시켰다. 셀라이트 패드를 제조하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과 후, 반응기 및 셀라이트 패드를 30 mL 물로 헹구고, 용액을 여과물과 풀링하였다. 반응 혼합물을 2-메틸테트라히드로푸란 130 mL로 추출하고, 2-메틸 테트라히드로푸란 용액을 버렸다. 수성 층의 pH를 10N 수산화나트륨 (4.4 mL)을 사용하여 10.5로 증가시켰다. 수성 층 (152 mL)을 n-부탄올 150 mL (유기 층의 부피 190 mL, 수성 층의 부피 105 mL)로 추출하고, 층을 분리하였다. 수성 층 (105 mL)을 다시 n-부탄올 100 mL로 추출하고, 수성 및 유기 층을 분리하였다 (수성 층의 부피 75 mL, 유기 층의 부피 125 mL).
유기 층을 풀링하고, 용매를 40 g 점성 액체로 농축시켰다. 잔류물을 4℃에서 1시간 내에 고체화시켰다. 잔류물을 240 mL의 MTBE 중에 현탁시키고, 격렬히 교반하였다. 침전물을 여과하고, 여과물을 버렸다. 침전물 (6.6 g)을 50 mL 물과 함께 교반하고, pH를 8.5로 증가시켰다. 목적 화합물을 침전시키고, 여과하고, MTBE로 세척하였다. 여과물의 부피를 감소시키고 (15 mL), pH를 9.0으로 증가시키고, 침전된 화합물을 여과하고, MTBE로 세척하였다. 2종의 수확물을 혼합하고, 진공 오븐에서 35℃에서 밤새 건조시켰다. 목적 화합물 13을 회백색 고체, 3.94 g, 수율 78.8%, AP 99.3, de > 99.9%, 효력 97%로서 단리시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.76 - 8.62 (m, 1H), 7.94 (t, JH-F=57.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 4.02 - 3.86 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.15 (br s, 2H), 1.86 - 1.66 (m, 2H), 1.52 - 1.33 (m, 2H), 1.15 - 0.95 (m, 1H), 0.89 - 0.73 (m, 3H), 0.27 - 0.06 (m, 1H)
LRMS, [M + H]+ C16H20F2N5O+: 336.24.
실시예 11
화합물 13의 대안적 합성
Figure pct00119
물 139 mL가 채워진 500 mL 반응기에 염산 (12N, 22.6m, 3.35 당량)을 25℃에서 90분에 걸쳐 투입하였다. 이어서, 이소프로필아민 (4.05 당량, 25.88mL)을 pH가 10.5에 도달할 때까지 첨가하였다. 이어서, 화합물 12 (25 g) 및 피리독살-5'-포스페이트 (0.01g/g, 0.25g)를 채우고, 이어서 트랜스아미나제 CDX-50 (0.02 g/g, 0.50g)을 채웠다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 염산 (12N, 0.6 당량, 4ml) 뿐만 아니라 셀라이트 (4 중량%) 1g을 채웠다. 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열한 다음, 20℃로 냉각시킨 후, 여과하고, 헹구었다. 고체 잔류물을 버리고, 혼합물을 50℃로 가열하였다. 이어서, 수산화칼륨의 용액 (10 중량%, 65 mL, 1.55 당량)을 pH가 9.5에 도달할 때까지 투입한 다음, 혼합물을 3시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 화합물 13을 여과에 의해 단리하고, 물로 헹구고, 건조시켰다.
실시예 12
화합물 (I)의 합성
Figure pct00120
무수 ACN (0.5 mL) 중 화합물 14 (0.019 g, 0.062 mmol), HATU (33.0 mg, 0.087 mmol)를 함유하는 섬광 바이알에 DBU (15 μL, 0.100 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 0.5ml CH3CN 및 DMF (0.1 ml) 중 화합물 13 (0.021 g, 0.062 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (I)을 그의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) 8.91-8.83 (m, 1H), 8.78-8.71 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63 (t, J=58 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 6.36 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.06-5.95 (m, 1H), 2.76-2.65 (m, 1H),2.36-2.21 (m, 1H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 1H), 0.99(d, J=6.9 Hz, 3H).
LRMS, [M + H]+ C28H23Cl2F2N9O2 +: 626.09.
실시예 13
화합물 21의 제조
반응식 3에 기재된 바와 같이, 화합물 7은 하기 반응 단계에 의해 제조될 수 있다.
a). 화합물 16의 합성
Figure pct00121
마그네슘 (8.73 g, 359 mmol, 1.35 당량) 및 I2의 결정을 1L 3구 플라스크에서 첨가하였다. 무수 THF (100 mL)를 반응 플라스크에 N2 하에 충전하였다. 반응 온도를 J-켐 온도계에 의해 모니터링하였다. 3-브로모-1,1-디메톡시-프로판 (65.8 g, 356 mmol, 1.35 당량)을 THF (150 mL)로 희석하고, 첨가 깔때기에 충전하였다. 3-브로모-1,1-디메톡시-프로판 용액 (20 mL)을 플라스크에 20℃에서 첨가하고, 전체 연갈색 현탁액을 격렬히 교반하여 교반용 막대와 마그네슘 박편 사이의 마찰을 이용하여 반응을 개시하였다. 30분 후, 연갈색이 사라지고, 용액 온도가 45 내지 50℃로 상승하였다. 이어서, 반응물을 첨가 깔때기로부터의 3-브로모-1,1-디메톡시-프로판 용액의 느린 첨가와 함께 55 내지 62℃의 온도로 유지하였다. 1.5시간 후, 첨가를 완료하고, 전체 용액을 60℃에서 추가의 2시간 동안 유지하였다. 용액을 수조에 넣고, 25℃로 냉각시켰다. THF (150 mL) 중 4-클로로-N-메톡시-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드, 화합물 15, (53.3 g, 264 mmol, 1.0 당량)를 첨가 깔때기에 충전하였다. 기질의 용액을 20분 내에 그리냐르 용액에 첨가하여 적색빛 황색 용액을 수득하였고, 내부 온도는 35℃ 미만으로 유지하였다. 15분 후, HPLC 및 TLC 둘 다가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물 (20 mL)을 조 혼합물에 천천히 첨가하여 모든 갈색 겔-유사 고체를 침전시켰다. 전체 조 물질을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 100 mL THF의 총량으로 2회 세척하였다. 조 용액을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 물질을 진공 하에 30-35℃에서 농축시켜 화합물 16을 황색 오일로서 수득하였다.
임의적: 조 물질은 정제 없이 후속 반응에 양호하였다. 스펙트럼을 수득하기 위해: 조 물질을 후속적으로 이스코(ISCO) 정제 시스템 상에서 헥산/EA 1:0 → 10:1로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=5.2, 2.0 Hz, 1H), 4.51 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.35 (s, 6H), 2.10 - 2.05 (m, 2H), 1.66 - 1.60 (m, 2H).
LRMS:[ C10H11ClNO2]+, 212.05, 212.10.
b). 화합물 18-Et의 합성
Figure pct00122
250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 화합물 16 (7.61 g, 38.5 mmol, 1 당량)을 20℃에서 물 (20 mL) 및 THF (80 mL)로 희석하였다. 용액에, 트리플루오로아세트산 (8.5 mL, 110 mmol, 2.7 당량)을 첨가하고, 용액을 실온에서 첨가하였다. 용액을 50℃로 즉시 가온하였다. 4시간 후, 용액이 암갈색으로 변하였고, HPLC 및 TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 추가의 물 (60 mL)을 플라스크에 첨가하였다. 25℃에서, 중탄산나트륨 (9.6 g, 114 mmol, 2.8 당량)을 조 물질에 천천히 첨가하여 매질을 pH 7로 중화시켰다. 조 물질을 EtOAc (100 mL)로 3회 추출하고, 합한 유기 조 물질을 염수 (50 mL)로 1회 세척하였다. 조 물질을 Na2SO4로 건조시켰다. 조 물질을 여과하고, 암색 오일로 농축시키고, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. 조 물질에, CH2Cl2 (75 mL)를 20℃에서 첨가하였다. 화합물 17을 함유하는 용액에, 에틸-2-(트리페닐포스포라닐덴)프로피오네이트 (14.2 g, 38.2 mmol, 0.93 당량)를 1 부분으로 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 8시간 동안 유지하였다. 조 물질을 농축 건조시키고, 1:1 헥산:EtOAc로 희석하고, 고체 침전물을 여과하고, MTBE (20 mL)로 2회 세척하였다. 합한 조 물질을 흑색 오일로 농축시키고, 이스코 정제 시스템 (200 g 실리카 겔) 상에서 헥산/EA 1:0 → 5:1을 사용하여 정제하여 목적 화합물 18-Et (8.21 g, 70.3%)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.80(s, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 3.39-3.37 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.35-1.25 (m, 3H).
LRMS:[ C14H17ClNO3]+, 282.09, 282.21.
c). 화합물 19-Et의 합성
Figure pct00123
화합물 18-Et (9.55 g, 33.9 mmol, 1.0 당량)에 20℃에서 p-톨루엔술폰산 (2.35 g, 13.5 mmol, 0.40 당량), 트리메틸 오르토포르메이트 (24 mL, 220 mmol, 6.4 당량) 및 메탄올 (95 mL)을 첨가하였다. 용액을 60시간 동안 환류하였다. 조 물질을 0℃로 냉각시키고, 수산화나트륨 (1.7 mL, 17 mmol, 0.5 당량)을 첨가하여 매질을 pH 7로 중화시켰다. 조 물질을 점착성 오일로 증발시키고, MTBE (200 mL)로 희석하였다. 조 물질을 물 및 염수로 1회 세척하였다. 조 물질을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 조 물질을 여과하고, 이스코 (80 g 실리카) 상에서 헥산/EA 1:0 → 4:1로 플래싱하여 화합물 19-Et (8.1 g, 73% 수율) 및 에틸 (E)-6-(4-클로로-2-피리딜)-2-메틸-6-옥소-헥스-2-에노에이트 (1.2 g, 13%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 0.8 and 4.0 Hz 1H), 6.45 (dt, J =8.0 and 0.4 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
LRMS:[C16H22ClNO4-OCH3]+, 297.11,297.10.
d). 화합물 20의 합성
Figure pct00124
연황색 오일 화합물 19-Et (1.14 g, 3.48 mmol, 1.0 당량)를 에탄올 (10 mL) 중에 20℃에서 희석하였다. 상기 용액에 실온에서 물 (2 mL, 4 mmol, 1.1 당량) 중 수산화나트륨 (2mol/L)을 첨가하였다. 용액을 60℃로 12시간 동안 가열하였다. 조 물질에 HCl (1 mol/L) (4 mL)을 첨가하고, 전체 조 물질을 증발시켜 백색 페이스트를 생성하였다. 이어서, 조 물질에 포화 수성 NH4Cl (20 mL)을 첨가하고, 2-메틸THF (10 mL)로 2회 추출하였다. 조 물질을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 분홍색 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 여과하고, 이스코 (8 g 실리카) 상에서 헥산/EA 1:0 → 2:1로 플래싱하여 화합물 20을 백색 결정 (1.05 g, 100%)으로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.80-6.65 (m, 1H), 3.21(s, 6H), 2.29-2.20 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.70 (s, 3H).
LRMS: [C14H17ClNO4-OCH3]+, 268.08, 268.18.
e). 화합물 21의 합성
Figure pct00125
화합물 20 (632 mg, 2.11 mmol, 1.0 당량) 및 압력 반응기를 둘 다 글로브박스에 넣었다. 글로브박스에서, 촉매 디아세테이토 [(R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸]루테늄 (II) (95 mg, 0.109 mmol, 5.2 mmol%) 및 메탄올 (5 mL)을 후속적으로 첨가하고, 바이알을 반응기에 넣고, 밀봉하였다. 반응기를 수소화 스캐폴드 상에 두고, 수소로 2회 플래싱하였다. 반응은 실온에서 150 psi H2로 설정하였다. 12시간 후, 반응물을 반응기로부터 꺼내고, 용액은 암적색빛으로 변하였다. TLC 및 LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 조 물질을 농축시킨 후, 조 물질을 이스코 (실리카, 8 g) 상에 헥산/EA 1:0 → 1:1로 로딩하여 목적 생성물 화합물 21을 갈색 고체 (0.63 g, 99%)로서 수득하였다. 키랄 HPLC는 92 ee의 목적 생성물을 확인하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 5.2 and 1.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 6H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.35 - 1.20 (m, 1H),1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 - 0.90 (m, 1H).
LRMS: [C14H20ClNO4-OCH3]+, 270.18, 270.19.
실시예 14
Figure pct00126
화합물 37a (2.8 g) 및 메틸 2-(트리페닐-l5-포스파닐리덴)프로파노에이트 (11 g)를 DCM (100 mL)에 용해시키고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 38a 6.9 g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.69 ppm, (1H, m); 3.72 ppm (3H, s), 2.45-2.41 (2H, m), 2.36-2.32 (2H, m), 1.84 (3H, s), 1.43 (9H, s).
화합물 38a (3g) 및 화합물 2a (3.4g)를 THF (30 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 이어서, LiHMDS (29 mL, 2.207당량)를 적가하였다. 완전한 전환 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (150 mL)로 켄칭하고, EtOAc (250mL*2)로 추가로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 화합물 39a (11g)를 ACN (220 mL), 물 (110 mL) 및 메탄 술폰산 (100.5 g, 34.967당량) 중에 용해시켰다. 반응물을 완전한 전환까지 65℃로 가온하였다. 실온으로 냉각시킨 후, NaOH의 진한 용액을 사용하여 pH를 5-7로 조정하였다. 유기 층을 EtOAc (500 mL x2)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하여 화합물 18a (10.8g)를 수득하였다.
수득된 화합물 18a를 TMSCl (24.4 g, 4.928당량), 트리메틸 오르토포르메이트 (3 39 g, 8.064당량) 및 MeOH (200 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 45-50℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (200mL)으로 중화시켰다. 수성 층을 DCM (3* 400 mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 감소시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/ EtOAc (50:1 → 3:1)를 사용하여 정제하여 화합물 19a (10.4g)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.56 ppm (1H, d, J = 8 Hz), 7.70 ppm (1H, s), 7.24 ppm (1H, dd, J = 4Hz, 8 Hz), 6.52 ppm (1H, t, J = 4 Hz), 3.68 ppm (3H, s), 3.18 ppm (6H, s), 3.24-3.20 (2H, m), 1.86-1.83 (2H, m).
실시예 15
Figure pct00127
파라포름알데히드 (1.44 g, 1.5 당량)를 질소 하에 반응기에 충전하고, 이어서 MeOH (25 ml, 5 vol)에 이어서 에틸 2-옥소시클로펜탄-1-카르복실레이트 (5 g, 1 당량) 및 최종적으로 디에틸아민 (7.02 ml, 2.1 당량)을 충전하였다. 반응 혼합물을 20-25℃에서 적어도 3.5시간 동안 교반하였다. 완전한 전환 후, 수산화나트륨 (6M, 26.6 ml, 5 당량)을 충전하고, 20-25℃에서 적어도 2시간 동안 완전한 전환까지 교반하였다. MeOH를 진공 하에 증류시켰다. 이어서, MTBE (25 ml, 5 vol)를 반응 혼합물에 충전하고, 10분 동안 교반하였다. 층이 침강될 수 있었고, 이어서 상부 유기 층을 폐기물로 배출하였다. 6M HCl 수용액을 pH 2까지 하부 수성 층에 첨가하였다. EtOAc (25 ml, 5 vol)를 충전하고, 반응 혼합물을 적어도 10분 동안 교반하였다. 상 분리 및 물 세척 후, 유기 층을 농축 건조시켜 화합물 41a를 수득하였으며, 이를 iPrOH (50mL, 10 vol.) 및 H2SO4 (1 당량) 중에 직접 용해시키고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 20% 수성 K2HPO4로 7.3으로 조정하였다. 상 분리 후, iPrOH 층을 20% 수성 K2HPO4 (10 vol.)로 희석하고, 톨루엔으로 세척하였다. 최종적으로, 수성 층의 pH를 2M H2SO4로 4.7로 조정하였다. 목적 화합물 42a를 톨루엔으로 추출하고, 감압 하에 용매 제거 후에 단리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.33 ppm (1H, s); 6.69 (1H, s); 5.05-4.98 (1H, m); 2.37-2.29 (4H, m), 1.87-1.80 (2H, m), 1.24 (6H, d = 4Hz).
메틸 4-클로로피콜리네이트 (0.86 g, 1 당량)를 20-25℃에서 질소 플러싱된 3구-플라스크에 충전하고, 이어서 20-25℃에서 화합물 42a (1 g, 1 당량) 및 20-25℃에서 THF (10 mL, 10 vol)를 충전하였다. -30℃로 냉각시킨 후, 온도를 ≤ -25℃로 유지하면서 THF 중 LiHMDS 1M (12.49 mL, 2.5 당량)을 30분에 걸쳐 적가하고, -20℃에서 적어도 1시간 동안 교반하였다. 완전 전환 후, T < -10℃를 유지하면서 아세트산 (0.9 mL, 3 당량)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온할 수 있었다. EtOAc (50 mL, 50 vol)를 첨가하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 물 (15 mL, 15 vol) 및 황산 (6.7 mL, 25 당량)의 용액을 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃에서 적어도 17시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 20-25℃로 냉각시켰다. 완전한 전환 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL, 10 vol)로 희석하고, pH 4까지 33% 수산화암모늄으로 중화시켰다. 화합물 18b를 고체로서 수집하고, 건조시켰다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.7ppm (1H), 7.9 ppm (1H), 7.8 ppm (1H), 6.0 ppm (1H), 5.6 ppm (1H), 3.1 ppm (2H), 2.3 ppm (2H), 1.8 ppm (2H).
화합물 18b (5g)를 TMOF (4 당량), H2SO4 (1.1 당량), MeOH (4 vol) 중에 용해시키고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 완전한 전환 후, NaOH (6.4M, 8 당량)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 MeOH 증류 후, 반응 혼합물에 DCM을 첨가하고, 30% 수성 시트르산을 사용하여 pH를 5로 조정하였다. DCM 추출, 물 세척 후, 유기 층을 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 MeCN (2.5 vol) 중에 용해시키고, 45℃로 가열하였다. 반응물을 0℃로 천천히 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 최종적으로 물 (10 vol)을 2.5 vol 부분으로 첨가하였다. 여과 및 케이크 세척 후, 화합물 19b를 고체로서 88% 수율로 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.6 ppm (1H), 7.8 ppm (1H), 7.6 ppm (1H), 7.2 ppm (1H), 5.5 ppm (1H), 3.2 ppm (6H), 2.2 ppm (2H), 2.1 ppm (2H), 1.1 ppm (2H).
자기 교반기가 구비된 5 mL 바이알에서, [RuCl(p-시멘)((R)-H8-binap)]Cl (0.0003 mmol)을 DCM 원액 (100 μL) 중에 첨가하였다. 다음에, 화합물 19b (0.075 mmol)를 MeOH/DCM 3/1의 원액 (1 mL)으로서 첨가하고, 이어서 TEA (0.375 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, B48 병렬 반응기로 옮겼다. 반응을 H2 분위기 (40 bar) 하에 25℃에서 밤새 (약 16시간) 실행하였다. 반응을 HPLC에 의해 분석하여 목적 화합물 21을 수득하였다.
실시예 16
화합물 21의 결정화
Figure pct00128
조 화합물 21 (1.0g)을 25-30 mL 헵탄 중에 현탁시키고, 투명한 용액이 될 때까지 40℃로 교반하였다. 35℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 시딩하고, 혼합물을 2-4시간 동안 교반하고, 이후에 8-10시간에 걸쳐 -5℃로 냉각시켰다. -5℃에서 6-10시간 후, 케이크를 여과하고, 세척하고, 오븐에서 30℃에서 건조시켰다. mp: 64℃.
실시예 17
화합물 27의 합성에 대한 효소적 접근법
a). 화합물 24a 및 25a의 합성
Figure pct00129
THF (1500 mL, 18400 mmol, 100 질량%) 중 2-메틸시클로펜타논, 화합물 22 (93.30 g, 931.7 mmol, 98 질량%), 화합물 2a (158.02 g, 902.55 mmol, 98 질량%)의 혼합물의 슬러리에 THF (1200 g, 1330 mmol, 1 mol/L) 중 포타슘 tert-부톡시드 (1 mol/L)를 -30℃에서 첨가하였다. 생성된 황색 슬러리를 -24 내지 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 개별 4L 반응기에 물 (92 g, 660.2 mmol, 13.14 mol/L) 및 물 (800 g, 44407.9 mmol, 100 질량%) 중 황산 (13.14 mol/L)을 채우고, 0℃로 예비냉각시켰다. 화합물 23a-Cl을 함유하는 황색 슬러리를 차가운 산 용액에 붓고, 슬러리를 생성하였다. THF를 115mbar 진공 하에 45℃로 설정된 재킷을 사용하여 15℃에서 증류시켰다. 슬러리 (~1 리터)에 물 500mL를 첨가하였다. 침전된 고체를 수집하고, 수성부를 폐기하였다. 수집된 고체를 MSA 320mL 및 물 1리터와 함께 반응기에 다시 채웠다. 슬러리를 65℃로 가열하고, 모든 고체를 60분 후에 용해시켰다. 암색 용액을 65℃에서 3시간 동안 유지한 후, 이를 실온에 이어서 0℃로 냉각시켰다. 슬러리가 형성되었고, 이를 여과하였다. 화합물 24a를 수집하고, 실온에서 건조시켰고, 총량 139.8g의 베이지색 고체를 수득하였다. 여과물을 반응기에 다시 채우고, 28wt% NH4OH를 사용하여 pH를 5.1로 조정하였다. pH 조정 동안 고체가 형성되었고, 실온에서 여과하였다. 화합물 24a의 추가의 회백색 고체 41g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.07 (1H, s), 8.70 (d, J=5.31Hz, 1H), 7.94 (dd, J=7.94, 1.77 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=5.18, 2.15 Hz, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.82 Hz, 3H).
LRMS: [C12H14ClNO3+ H]+, 258.24, 256.25.
이어서, 화합물 24a 178.27g을 2L-반응기에 충전하고, 이어서 MeOH 3.4 리터, TMOF 380mL, TMSCl 210mL를 충전하였다. 혼합물을 57℃로 설정된 재킷으로 49℃로 가열하였다. 50℃에서 추가의 4시간 후, 암색 용액을 10℃로 냉각시킨 다음, 20 리터 반응기 내 NaHCO3의 용액 (2.6 리터 포화)에 총 부피 6.5 리터로 충전하였다.
대부분의 MeOH 용매를 재킷을 사용하여 35℃에서 진공 하에 3.3 리터 부피까지 증류해냈다. 이어서, 2 리터의 MTBE를 첨가하였다. 유기 층을 수성 층으로부터 분리하고, 농축시켜 207g의 화합물 25a를 착색 액체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (d, J=5.05 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.77 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=5.31, 2.02 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.02 (br s, 6H), 2.30 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.22 (m, 1H), 0.93 (d, J=7.07 Hz, 3H), 0.79 (m, 2H).
LRMS: [C15H22ClNO4-OCH3]+, 284.76.
킬로그램 규모 배치
2-Me-THF (2103 L, 5.1 X, 5.9 V) 중 2-메틸시클로펜타논, 화합물 22 (235 kg, 0.66 X, 1.16 당량) 및 화합물 2a (354 kg, 1.0 X)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 5시간 동안 포타슘 tert-부톡시드 (258 kg, 0.73 X, 1.1 당량)를 조금씩 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 물 (2839 kg, 8 X, 8 V; 3-8℃로 사전-냉각)로 켄칭하였다. 수성 층을 분리하고, 0℃에서 톨루엔 (3003 L, 2613 kg, 7.4 X, 8.5 V)으로 세척하고, 0℃에서 5.5시간 동안 5% H2SO4 수용액 (1970 kg, 5.6 X, 0.49 당량)을 투입함으로써 pH를 7.0-9.0 (8.68)으로 조정하고, 이어서 0℃에서 2시간 동안 0.5% H2SO4 용액 (611 kg, 1.7 X, 0.02 당량)을 투입함으로써 pH를 4.0-6.0 (4.92)으로 추가로 조정하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 원심분리에 의해 여과하고, 물 (1495 kg, 4.2 X, 4.2 V)로 헹구어 화합물 23의 습윤 고체 565 kg을 수득하였다.
화합물 23 (7.60 kg, 정확한 검정=7.50 g, 32.37 mmol)을 MSA (7.60 kg, 79.08 mol), H2O (90.00 g, 90 ml) 및 ACN (29.25 kg, 37 L)을 함유하는 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 68℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시킨 다음, 25% 암모니아 용액 (5.50 kg)을 반응 혼합물에 조금씩 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 2.5% 암모니아 용액 (1.50 g)을 반응 혼합물에 조금씩 30분 내에 pH 4.8이 되도록 투입하였다. 반응 혼합물을 43℃로 8시간 동안 가열한 다음, 여과하여 화합물 24a 40kg을 수득하였다.
화합물 24a 37.0 kg을, 3.0 당량 CH(OMe)3 및 2.0 당량 TMSCl을 갖는 MeOH 370 L 중에서 혼합하였다. 혼합물을 30-35℃에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 20-25℃로 냉각시키고, 20-30℃에서 TEA 2.2 당량에 의해 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 40℃ 미만에서 100 L로 농축시켰다. MTBE 370 L 및 H2O 300 L를 잔류물에 첨가하였다. 상 분리 후, 유기 층을 수집하였다. H2O 200 L를 사용하여 유기 상을 세척하였다. 유기 상을 진공 하에 40℃ 미만에서 70 L로 농축시켰다. 이어서, DMSO 1 V를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 40℃ 미만에서 70 L로 농축시켜 화합물 25a의 진한 DMSO 용액 86.4 kg을 수득하였다.
b). 디메톡시 메틸 에스테르의 효소적 분해:
Figure pct00130
반응 온도를 35℃에서 유지하기 위해 물 순환기가 구비된 재킷 250 mL 반응기를 반응 과정 동안 사용하였다. 보정된 pH 고정기를 사용하여 pH를 7.0으로 유지하였다. 250 mL 반응기에 화합물 25a 5.0 g, DMSO 4.0 ml (2%) 및 180 ml 인산나트륨 완충제 (0.1M, pH 7.0)를 채웠다. 5N 수산화나트륨의 연속 공급을 사용하여 반응을 pH 7.0으로 유지하였다. 리파제 MH 아마노 10 SD 1.0 g을 10 mL의 동일한 완충제 중에 용해시키고, 반응기에 첨가하였다. 또 다른 6.0 mL 완충제를 사용하여 효소 용기를 헹구고, 이를 동일한 반응기에 채웠다. 샘플 (80 μL)을 피펫팅하고, 1.920 mL의 메탄올로 희석하고, 볼텍싱하고, 2분 동안 원심분리하고, 여과하고, 비키랄 및 키랄 HPLC에 의해 분석하였다. 반응을 23시간 후에 정지시키고, 10 N 수산화나트륨을 사용하여 pH를 8.2로 증가시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 200 mL로 추출하였다. 모든 디메톡시 메틸 에스테르를 유기 층 내로 추출하였다. 유기 층을 pH 8.5의 나트륨 칼륨 완충제 (2 x 50 mL)로 역추출하여 산을 제거하였다. 유기 층을 염수 (50 mL), 물 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 화합물 26a 1.88 g을 갈색빛 액체, 수율 37.6%, ee 98.7%로서 단리시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=5.2, 2.1 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.31 (sxt, J=7.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 1.28 - 1.17 (m, 1H), 0.94 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.85 - 0.74 (m, 2H).
LRMS: [C15H22ClNO4-OCH3]+, 284.2/286.1.
c). 화합물 26a의 가수분해에 의한 화합물 27a의 수득:
반응 바이알에 화합물 26a (1.0 g), 메탄올 (20 mL), 물 (5.0 mL) 및 500 μL (0.2 g)의 10 N 수산화나트륨을 채웠다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 샘플 (30 μL)을 꺼내고, 메탄올 (970 μL)로 희석하고, 볼텍싱하고, 여과하고, HPLC에 의해 분석하였다. 대부분의 반응 (~ 98% 전환)이 < 2시간 내에 완료되었고, 가수분해 동안 라세미화가 관찰되지 않았다. 반응 혼합물을 오일로 농축시키고, 20 mL 물 (pH 12.7)로 희석하였다. 반응 혼합물을 MTBE (2 x 50 mL)로 추출하고, MTBE를 폐기하였다. 수성 층을 냉각시키고, 850 μL의 6N HCl을 사용하여 pH 3.8로 산성화시켰다. 수성 층을 MTBE (2 x 50 mL)로 추출하고, MTBE 용액을 염수 (25 mL) 및 물 (2 x 25 mL)로 세척하였다. MTBE 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 화합물 27a를 점성 황색 액체, 940 mg, 수율 98.3%, AP 97 및 Ee 98%로서 단리시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=5.2, 2.1 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.18 (sxt, J=6.9 Hz, 1H), 2.00 (dd, J=10.6, 5.8 Hz, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 1H), 1.26 - 1.13 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.87 - 0.75 (m, 2H).
LRMS: [C14H20ClNO4]- , 300.1.
대안적 효소적 분해
Figure pct00131
50 mM Ca(OAc)2를 함유하는 트리스 완충제 0.1 M 13.5 L를 2.5w% 효소 (알맥 히드롤라제(Almac Hydrolase) L90 효소, AL-L90으로도 공지됨, 알맥 그룹 리미티드(ALMAC Group Ltd., 영국 노던 아일랜드 크라이가본)로부터 상업적으로 입수가능함)와 20-25℃에서 혼합하였다. 혼합물의 pH를 7.2-7.8로 보정하였다. 혼합물을 38-42℃로 가열하고, pH를 7.2-7.8로 유지하였다. DMSO 1.5L 중 화합물 25a 1.5kg의 용액을 혼합물에 한 번에 38-42℃에서 첨가하였다. 22시간 후, 전환율은 49%였다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 혼합물을 0-10℃에서 16시간 동안 유지하였다. 후처리: ACN 9L를 반응 혼합물에 0-10℃에서 첨가하였다. 이어서, pH를 20%의 K2CO3에 의해 10.0으로 조정하고, 0.25 X 셀라이트를 혼합물에 첨가하였다. 20-30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 케이크를 MTBE 3L 및 물 3L로 헹구었다. 여과물을 수집하고, MTBE 15L를 혼합물에 첨가하여 상 분리를 행하였다. 물 15L를 사용하여 유기 층을 2회 세척하였다. 수성 상을 합하고, 20% 시트르산에 의해 pH=5.5로 조정하였다. MTBE 15L를 혼합물에 첨가하여 상 분리를 행하였다. 이어서, 수성 층을 20% 시트르산에 의해 pH=5.5로 조정하고, MTBE 15L를 사용하여 상 분리를 행하였다. 유기 상을 합하고, 공정수 15L로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 여과하여 수성 층을 제거하였다. 이어서, 유기 상을 4.5L로 농축시켰다. MTBE 15L를 사용하여 4.5L까지 공비 증류를 2회 행하였다. MTBE 7.5L 및 ACN 3L를 염 형성을 위해 잔류물에 첨가하였다. 염 형성: 혼합물을 50-55℃로 가열하고, DCHA (0.75 당량)를 50-55℃에서 첨가하였다. 50-55℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 10℃/시간으로 냉각시켰다. 1.8%의 시드를 혼합물에 38.2℃에서 첨가하였다. 백색 고체가 천천히 침전되었다. 38℃에서 3시간 동안 유지한 후, 혼합물을 10℃/시간으로 계속 냉각시켰다. 0-5℃에서 10시간 동안 유지한 후, 혼합물을 여과하였다. 예비냉각 ACN 1.5L를 사용하여 케이크를 헹구었다. 38시간 동안 건조시킨 후, 화합물 27a-DCHA 백색 고체 1.245 kg을 99.3% 순도, 99.4% ee 및 43.61% 단리 수율로 수득하였다.
실시예 18
화합물 10의 합성
Figure pct00132
a). 화합물 29a의 합성
THF (60 mL) 중 (트리이소프로필실릴)아세틸렌 (10.5 g, 57.6 mmol, 100 질량%)의 용액에 헥산 중 n-부틸 리튬 (2.5 mol/L) (22 mL, 55.0 mmol, 2.50 mol/L)을 -10℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 21℃로 가온하였다. THF (35 mL) 중 화합물 28a (10.0 g, 49.8 mmol, 100 질량%)의 용액을 이어서 21℃에서 첨가하였다. 1시간 후, HPLC 분석은 8% 아미드 출발 물질이 남아있음을 나타내었다. 이어서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 8 mL)를 첨가하였다. 1시간 후, HPLC 분석은 반응 완결을 나타내었다. 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 15% 수성 시트르산 (500 g) 및 헵탄 (0.6 L)의 혼합물에 5-15℃에서 첨가하였다. 유기 층을 3% 수성 시트르산 (200 mL) 및 물 (0.2 L)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 29a 15.8 g을 오렌지색 오일로서 98.5% 수율로 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.68 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.15 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 4.5 Hz), 1.25-1.05 (21 H, m).
LRMS: [C17H24ClNOSi + H] +, 322.23/324.11.
b). 화합물 30a의 합성
MeOH (20 mL) 중 화합물 29a (3.00 g, 9.32 mmol-)의 용액에 트리메틸 오르토포르메이트 (2.0 mL, 18 mmol-)에 이어서 클로로트리메틸실란 (3.0 mL, 24 mmol)을 21℃에서 첨가하였다. 혼합물을 후속적으로 60℃에서 가열하였다. 1시간 후, HPLC 분석은 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 21℃로 냉각시키고, 물 (200 mL) 중 헥산 (200 mL) 및 NaHCO3 (15 g)/Na2CO3의 수용액 (5 g)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 분리된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 [3-(4-클로로-2-피리딜)-3,3-디메톡시-프로프-1-이닐]-트리이소프로필-실란 (3.45 g, 9.38 mmol, 100% 수율) 3.45 g을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 조 중간체를 TIPS의 후속 탈보호에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-MeTHF (10 mL) 및 TBME (10 mL) 중 [3-(4-클로로-2-피리딜)-3,3-디메톡시-프로프-1-이닐]-트리이소프로필-실란 (3.20 g, 8.70 mmol, 100 질량%)의 용액에 21℃에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드, THF 중 1 M (12 mL, 12.0 mmol, 1.00 mol/L)을 첨가하였다. 10분 후, HPLC 분석은 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 암색 혼합물을 TBME (0.2 L) 및 K2HPO4 / K3PO4의 수용액의 혼합물 (물 130 mL 중 20g / 5g)에 첨가하였다. 단리된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (20 → 60% EtOAc/헵탄; 50% EtOAc/헵탄에서 Rf 0.39)에 의해 정제하여 화합물 30a 1.65 g을 연한색 고체로서 90% 수율로 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.61 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.75 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 5.0 Hz), 3.37 (6H, s), 2.74 (1H, s).
LRMS: [C10H10ClNO2 - OCH3]+, 180.25/182.06.
c). 화합물 31a의 합성
THF (200 mL) 중 비스(시클로펜타디에닐)지르코늄 디클로라이드 (20.7 g, 70.9 mmol, 99 질량%)의 용액에 THF (71 mL, 71 mmol, 1 mol/L) 중 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드라이드 (1 mol/L)를 7 내지 15℃에서 첨가하고, 0-5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 화합물 30a (12.5 g, 59.1 mmol, 100 질량%)를 0-5℃에서 첨가하였다. 5-10℃에서 10분 동안 혼합한 후, 혼합물을 21℃로 가온하고, 그 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 암갈색 용액 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, NBS (11 g, 61.8 mmol, 100 질량%)를 고체로서 2 부분 (처음 6 g, 이어서 5 g)으로 첨가하였다.
5-10℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc/헵탄 (180 mL/60 mL) 및 NH4Cl의 15% 수용액 (250 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 셀라이트 층 상에서 여과하고, 공정 라인을 EtOAc (30 mL x2)로 헹구었다. 수성 상을 합한 여과물로부터 제거하였다. 생성된 유기 상을 K2HPO4의 5% 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헵탄; 30% EtOAc/헵탄에서 생성물의 Rf 0.4)에 의해 정제하여 화합물 31a (13.2 g, 45.1 mmol, 76.4% 수율) 13.2 g을 회색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.57 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.67 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.78 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.11 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.24 (6H, s).
LRMS: [C10H11BrClNO2 - OCH3 - Br]+, 182.09/184.22.
d). 화합물 32a의 합성
THF (50 mL) 중 화합물 31a (12.0 g, 41.0 mmol, 100 질량%)의 용액에 5-10℃에서 THF (94 mL, 47 mmol, 0.50 M) 중 (S)-(-)-3--메톡시-2--메틸-3-옥소프로필아연 브로마이드 (0.5 mol/L)를 채웠다. 혼합물을 N2로 3분 동안 버블링하여 탈기시켰다. 이어서, 1,1'-비스(디 tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.68 g, 1.03 mmol, 100 질량%)를 5-10℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 5분 동안 버블링하여 탈기시켰다. 5℃에서 15분 후, 암색 용액을 21℃로 가온하였다. 16시간 후, TBME (150 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 NH4Cl의 수용액 (25%, 200 g)을 첨가하였다. 암색 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (5-60% EtOAc/헵탄; 1:1 EtOAc/헵탄에서 Rf 0.28)에 의해 정제하여 화합물 32a (11.7 g, 37.3 mmol, 100 질량%, 90.9% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.54 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.65 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.98 (1H, dt, J = 15.6, 7.3 Hz), 5.45 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.62 (3H, s), 3.21 (6H, s), 2.63-2.52 (1H, m), 2.32-2.45 (1H, m), 2.16-2.20 (1H, m), 1.13 (3H, d, J = 7.0 Hz).
LRMS: [C15H20ClNO4 - OCH3]+, 282.19/284.23.
e). 화합물 33a의 합성
촉매작용 제조: 디아세톡시팔라듐 (440 mg, 1.960 mmol) 및 비스(1-아다만틸)-부틸-포스판 (708 mg, 1.975 mmol)을 디옥산 12 mL에 첨가하였다. 혼합물을 N2로 0.5시간 동안 버블링하여 탈기시켰다. 화합물 32a (6.2 g, 20 mmol, 100 질량%), 화합물 8 (4.0 g, 25 mmol), -피발산 (1.1 g, 11 mmol, 100 질량%), 탄산칼륨 (8.1 g, 59 mmol)을 디옥산 60 mL 중에 혼합하고, 생성된 혼합물을 N2로 0.5시간 동안 버블링하여 탈기시켰다. 이어서, 상기 사전혼합하고 탈기시킨 촉매를 기질을 포함하는 혼합물로 옮겼다. 생성된 혼합물을 N2로 0.5시간 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, 90℃에서 가열하고, 온도에서 3시간 동안 유지한 후, 21℃로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 공정 라인을 TBME (25 mL)로 헹구었다. 합한 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60% EtOAc/헵탄; 10-80% EtOAc/헵탄에서 Rf 0.36)에 의해 정제하여 화합물 33a (7.6 g, 16 mmol, 98 질량%, 86% 수율) 7.6 g을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.86 (1H, d, J = 4.7 Hz), 8.33 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.13 (1H, t, J = 57.6 Hz), 5.97 (1H, dt, J = 15.7, 7.6 Hz), 5.53 (1H, d, J = 15.7 Hz), 3.59 (3H, s), 3.23 (6H, s), 2.65-2.52 (1H, m), 2.35-2.48 (1H, m), 2.19-2.25 (1H, m), 1.12 (3H, d, J = 7.0 Hz).
LRMS: [C19H22F2N4O6 - OCH3]+, 409.18.
f). 화합물 10a의 합성
100 mL 압력 플라스크에 MeOH (50 mL) 중 화합물 33 (6.3 g, 14 mmol)의 용액 및 자기 교반용 막대를 채웠다. 병을 진공/N2로의 재충전에 의해 6회 탈기시켰다. 이어서, Pd/탄소, 10wt%; 50% 습윤; (1.35 g, 0.634 mmol, 5 질량%)을 첨가하였다. 용기를 N2에 이어서 H2로 탈기시켰다. 수소 기체 압력을 80 psi로 설정하고, 반응 온도를 55℃로 설정하였다. 그 압력 및 온도에서 12시간 동안 유지한 후, 혼합물을 여과하고, 공정 라인을 MeOH (35 mL)로 헹구었다. 합한 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 THF (60 mL) 중에 용해시키고, 수성 NaOH (1 mol/L)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 가열하고, 그 온도에서 6시간 동안 유지하였다. 이어서 혼합물을 21℃로 냉각시켰다. 2-MeTHF (100 mL)를 첨가하였다. 혼합물의 pH를 85% H3PO4를 첨가하여 pH ~6으로 조정하였다. 수성 층을 제거하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM; 10% MeOH/DCM에서 Rf 0.4)에 의해 정제하여 화합물 10a 4.85 g (4.85 g, 12.2 mmol, 89.7% 수율)을 발포 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.77 (1H, s, br), 7.75 (1H, s. br), 7.39 (1H, s. br), 7.33 (1H, s. br), 7.11 (1H, t, J = 59.1 Hz), 5.75 (3H, s, br), 3.17 (6H, s), 2.35-2.25 (1H, m), 2.20-1.98 (2H, m), 1.55-1.43 (1H, m), 1.30-1.13 (1H, m), 0.80-1.09 (5H, m).
LRMS: [C18H24F2N4O4 + H]+: 399.18.
실시예 19
화합물 14의 합성
Figure pct00133
스즈키
2 L 반응기에 아세토니트릴 (500 mL, 5 L/kg), 화합물 43 (100 g, 1.0 당량), 화합물 44 (60 g, 1.05 당량), 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (93.2 g, 2.05 당량) 및 물 (70.8 g, 10 당량)을 채웠다. 반응기 헤드스페이스를 질소 유동을 사용하여 퍼징하였다. Pd(dppf)Cl2.DCM (3.2 g, 1 mol%)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응기를 65℃로 1-7시간 내에 가열하고, 그 온도에서 1-17시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 1,3,5-트리아진-2,4,6(1H,3H,5H)-트리티온 나트륨 염 (TriNaTMT) (10 g, 10 w/w%)을 물 (50 mL, 0.5 L/kg) 중에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 따뜻한 물 (280 mL, 2.8 L/kg)을 60-65℃에서 내부 온도를 유지하면서 반응 혼합물에 0.5-4시간에 걸쳐 천천히 투입하였다. 1-4시간 동안 에이징한 후, 이어서, 따뜻한 물 (350 mL, 3.5 L/kg)을 2-6시간에 걸쳐 반응 혼합물에 천천히 투입하면서, 내부 온도를 60-65℃에서 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 4-6시간에 걸쳐 10-15℃로 냉각시키고, 10-15℃에서 1-3시간 동안 추가로 에이징하였다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 케이크를 냉각된 MeCN/물 용액 (2:1 v/v 비, 5 L/kg)으로 세척하였다. 화합물 45 케이크를 진공 하에 45-50℃에서 밤새 건조시켰다.
전형적인 결과: 90-95% 수율, 98 a% 순도, > 95% 검정.
PD 제거
5 L 반응기에 조 화합물 45 고체 (100 g, 1.0 당량), 2-메틸테트라히드로푸란 (MeTHF, 1.5 L, 15 L/kg) 및 수성 N-아세틸 L-시스테인 용액 (1.5 L 물 중 32 g)을 채웠다. 생성된 혼합물을 20-30℃에서 1-2시간 동안 교반하고, 셀라이트 (30 g, 0.3 kg/kg)를 통해 여과하였다. 2상 혼합물을 0.5-2시간 동안 정치시키고, 2개의 층을 분리하였다. 상부 층을 반응기 내에 유지하고, 수성 N-아세틸 L-시스테인 용액 (1.5 L 물 중 32 g)을 다시 채웠다. 생성된 혼합물을 20-30℃에서 1-2시간 동안 교반하고, 2상 혼합물을 0.5-2시간 동안 정치시키고, 2개의 층을 분리하였다. 상부 층을 반응기 내에 유지하고, 수성 중탄산나트륨 (1 L 물 중 70 g)을 채웠다. 생성된 혼합물을 20-30℃에서 1-2시간 동안 교반하고, 2상 혼합물을 0.5-2시간 동안 정치시키고, 2개의 층을 분리하였다. 상부 층을 반응기 내에 유지하고, 수성 황산나트륨 (1 L 물 중 100 g)을 채웠다. 생성된 혼합물을 20-30℃에서 1-2시간 동안 교반하고, 2상 혼합물을 0.5-2시간 동안 정치시키고, 2개의 층을 분리하였다. 상부 층을 반응기 내에 유지하고, MeTHF (1 L, 10 L/kg)로 희석하고, 생성된 용액을 진공 하에 500-600 mL (5-6 L/kg)로 농축시켰다. 이어서, 용액을 MeTHF (1 L, 10 L/kg)로 희석하고, 생성된 용액을 진공 하에 500-600 mL (5-6 L/kg)로 농축시켰다. 이어서, 용액을 MeTHF (1 L, 10 L/kg)로 희석하고, 물 함량을 측정하였다 (KF 0.1% 미만).
전형적인 결과: 90-95% 수율, 98 a% 순도.
아지드화/클릭
반응기에 화합물 45 MeTHF 용액 (1.5 L MeTHF 중 100 g), MeTHF (1.5 L, 15 L/kg) 및 MeCN (1 L, 10 L/kg)을 충전하고, 생성된 혼합물을 5-10℃로 냉각시켰다. TMSN3 (59.0 g, 1.2 당량)을 반응기에 천천히 투입하였다. tBuONO (53.0 g, 1.2 당량)를 반응기에 천천히 투입하고, 혼합물을 5-15℃에서 4-8시간 동안 교반하였다. 수성 NaOH 용액 (1 L 물 중 100 g)을 혼합물에 천천히 첨가하고, 이어서 20-30℃로 가온하고, 20-30분 동안 교반하고, 30-60분 동안 20-30℃에서 정치시켰다. 상 분리 후, 상부 층을 반응기에 정치시키고, 수성 NaOH 용액 (1 L 물 중 100 g)을 혼합물에 천천히 첨가하고, 이어서 20-30분 동안 교반하고, 30-60분 동안 20-30℃에서 정치시켰다. 상 분리 후, 상부 층을 반응기에 정치시키고, 수성 NaOH 용액 (1 L 물 중 100 g)을 혼합물에 천천히 첨가하고, 이어서 20-30분 동안 교반하고, 30-60분 동안 20-30℃에서 정치시켰다. 상 분리 후, 상부 층을 반응기에 정치시키고, 수성 NaOH 용액 (1 L 물 중 100 g)을 혼합물에 천천히 첨가하고, 이어서 20-30분 동안 교반하고, 30-60분 동안 20-30℃에서 정치시켰다. 상 분리 후, 상부 층을 반응기에 정치시키고, 잔류 아지드를 측정하였다 (잔류 N3 <3 ppm). 수성 황산나트륨 용액 (1 L 물 중 100 g)을 이어서 혼합물에 첨가하고, 이어서 20-30분 동안 교반하고, 30-60분 동안 20-30℃에서 정치시켰다. 상 분리 후, 수성 황산나트륨 용액 (1 L 물 중 100 g)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 20-30분 동안 교반하고, 30-60분 동안 20-30℃에서 정치시켰다. 상 분리 후, 수성 황산나트륨 용액 (1 L 물 중 100 g)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 20-30분 동안 교반하고, 30-60분 동안 20-30℃에서 정치시켰다. 상 분리 후, 수성 황산나트륨 용액 (1 L 물 중 100 g)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 20-30분 동안 교반하고, 30-60분 동안 20-30℃에서 정치시켰다. 상 분리 후, pH를 측정하고 (pH <9), 유기 아지드 용액을 5-15℃로 냉각시켰다. 질소를 20-40분 동안 버블링한 후, 트리에틸아민 (95.0 g, 2.2 당량)을 5-15℃에서 온도를 유지하면서 반응 혼합물에 천천히 충전하였다. 트리메틸실릴아세틸렌 (50.0 g, 1.2 당량)을 5-15℃에서 온도를 유지하면서 반응 혼합물에 천천히 충전하고, 산소 수준이 0.1% 미만이 될 때까지 반응기를 질소로 퍼징하였다. 아이오딘화구리 (8.0 g, 10 mol%)를 반응기에 충전한 다음, 산소 수준이 0.1% 미만이 될 때까지 질소로 다시 퍼징하였다. 반응 혼합물을 5-15℃에서 8-16시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 20-30℃로 가온하고, 1,3,5-트리아진-2,4,6(1H,3H,5H)-트리티온 나트륨 염 (TriNaTMT) (10 g, 10 w/w%)을 적가하였다. 20-30℃에서 0.5-1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 (30 g, 0.3 kg/kg)를 통해 여과하고, 케이크를 MeTHF (250 mL, 2.5 L/kg)로 헹구었다. 수성 암모니아 용액 (1 L 물 중 100 g)을 반응기에 충전한 다음, 20-30℃에서 20-30분 동안 교반하고, 20-30℃에서 30-60분 동안 정치시켰다. 상 분리 후, 수성 황산나트륨 용액 (1 L 물 중 100 g)을 반응기에 충전한 다음, 20-30℃에서 20-30분 동안 교반하고, 20-30℃에서 30-60분 동안 정치시켰다. 상 분리 후, 상부 층을 셀라이트 (30 g, 0.3 kg/kg)를 통해 여과하였다. 셀라이트 케이크를 MeTHF (0.5 L, 5 L/kg)로 세척한 후, 혼합물을 감압 하에 45℃에서 500-700 mL (5-7 L/kg)로 농축시켰다. N-헵탄 (1 L, 10 L/kg)을 반응기에 적가하고, 생성된 혼합물을 감압 하에 45℃에서 500-700 mL (5-7 L/kg)로 농축시켰다. N-헵탄 (1 L, 10 L/kg)을 반응기에 적가하고, 생성된 혼합물을 감압 하에 45℃에서 500-700 mL (5-7 L/kg)로 농축시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 55-60℃로 가온하고, 그 온도에서 2-4시간 동안 교반을 유지하였다. 반응기를 5-15℃로 3-8시간에 걸쳐 냉각시킨 후, 슬러리를 5-15℃에서 에이징하고, 여과하였다. 화합물 46 케이크를 n-헵탄 (1 L, 10 L/kg)으로 세척하고, 감압 하에 40-45℃에서 6-12시간 동안 건조시켰다.
전형적인 결과: 85-90% 수율, 98 a% 순도, > 95% 검정.
염소화
반응기에 화합물 46 (100 g, 1.0 당량), DMF (500 mL, 5 L/kg) (-15-(-5℃)로 냉각됨) 및 정제수 (5 g, 1.0 당량)를 채웠다. 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 (DCDMH, 13.7 g, 0.75 당량)을 조금씩 채웠다. 이어서, 내부 온도를 0-10℃로 조정하고, 혼합물을 그 온도에서 5-12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 물 (70 mL, 0.7 L/kg)을 0.5-1.5시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 화합물 47 시드 (0.1 g, 0.001 kg/kg)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 1-2시간 동안 0-10℃에서 에이징하였다. 물 (530 mL, L/kg)을 3-8시간에 걸쳐 0-10℃에서 투입하고, 슬러리를 4-6시간 동안 0-10℃에서 에이징하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 냉수 (0.5 L, 0-10℃에서)로 세척하였다. 조 화합물 47을 감압 하에 40-50℃에서 8-15시간 동안 건조시켰다.
전형적인 결과: 90-95% 수율, 98 a% 순도, > 95% 검정.
화합물 47 재결정화
반응기에 화합물 47 조 물질 (100 g, 1.0 당량), DCM (0.5 L, 5 L/kg)을 채우고, 생성된 용액을 20-30℃에서 0.5-2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 목탄으로 충전된 필터 카트리지를 통해 여과하고, 3-8시간 동안 순환시킨 다음, 감압 하에 300-360 mL (3.0-3.6 L/kg)로 농축시켰다. 이어서, 혼합물을 35-45℃로 가온하고, 20-40분 동안 환류시킨 후, 1-4시간에 걸쳐 0-10℃로 냉각시키고, 0-10℃에서 0.5-2시간 동안 추가로 에이징시켰다. 이어서, N-헵탄 (1.6 L, 16 L/kg)을 0-10℃에서 1-3시간에 걸쳐 반응기에 채우고, 슬러리를 0-10℃에서 1-3시간 동안 에이징시켰다. 슬러리의 여과 후, 순수한 화합물 47 케이크를 n-헵탄 (500 mL, 5 L/kg)으로 세척하고, 감압 하에 40-50℃에서 6-12시간 동안 건조시켰다.
전형적인 결과: 90-95% 수율, > 99.5 a% 순도, > 95% 검정.
탈메틸화
반응기에 순수한 화합물 47 (100 g, 1.0 당량), 수성 HCl (35 w/w%, 320 g, 10 당량)을 채우고, 반응기를 1-3시간 내에 40-50℃로 가온하고, 그 온도에서 10-18시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 수성 암모니아 용액 (500 mL 중 50 g)을 40-50℃에서 2-6시간에 걸쳐 반응기에 적가하여 pH = 5-7에 도달하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1-3시간 내에 0-10℃로 냉각시키고, 그 온도에서 1-3시간 동안 에이징시켰다. 슬러리의 여과 후, 조 화합물 14 케이크를 냉수 (0-10℃에서 1 L, 10 L/kg)로 세척하고, 감압 하에 40-50℃에서 12-24시간 동안 건조시켰다.
전형적인 결과: 90-95% 수율, > 99.5 a% 순도, > 95% 검정.
화합물 14 재결정화
반응기에 조 화합물 14 (100 g, 1.0 당량), 아세톤 (1.4 L, 14 L/kg)을 충전하고, 반응기를 50-60℃로 가온하고, 그 온도에서 1-3시간 동안 교반하였다. 화합물 14 (0.5 g, 0.005 kg/kg)로 시딩한 후, n-헵탄 (1.7 L, 17 L/kg)을 50-60℃에서 4-8시간에 걸쳐 투입하고, 혼합물을 그 온도에서 1-2시간 동안 교반한 후, 5-15℃로 2-4시간에 걸쳐 냉각시켰다. 여과한 후, 순수한 화합물 14케이크를 차가운 n-헵탄 (0.5 L, 5 L/kg)으로 세척하고, 감압 하에 80-90℃에서 8-16시간 동안 건조시켰다.
전형적인 결과: 90-95% 수율, > 99.9 a% 순도, > 95% 검정.

Claims (18)

  1. 하기 단계를 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법:
    Figure pct00134

    1) 하기 구조의 화합물 1을 적합한 용매 중에서 하기 화학식의 화합물 2와 반응시켜 하기 화학식의 화합물 3a 또는 3b를 수득하는 단계:
    Figure pct00135

    Figure pct00136

    (여기서
    X는 Cl, Br, 및 I로부터 선택되고;
    Y는 OR9, NHOC1-3 알킬, Cl, Br, 및 I로부터 선택되고;
    R9는 C1-3 알킬, C1-3 히드록시알킬, 치환된 페닐 및 치환된 벤질로부터 선택됨)
    Figure pct00137
    ;
    2) 산의 존재 하에 화합물 3a 또는 3b를 하기 화학식의 화합물 4로 전환시키는 단계:
    Figure pct00138
    ;
    3) 후속적으로 알콜성 용매 중에서 화합물 4를 트리-알킬 오르토포르메이트와 반응시켜 하기 화학식의 화합물 5를 수득하는 단계:
    Figure pct00139

    (여기서
    R1은 C1-6 알킬이고;
    R3'는 C1-6 알킬, 임의로 치환된 페닐 및 벤질로부터 선택됨);
    4) 이를 염기성 조건 하에 에스테르 가수분해시키거나 또는 R3'가 치환된 벤질인 경우에는 가수소분해시켜 하기 화학식의 화합물 6을 형성하는 단계:
    Figure pct00140

    (여기서, R1 및 X는 상기 정의된 바와 같음);
    5) 후속적으로 화합물 6의 카르복실 모이어티를 활성화시키고, 이를 키랄 보조제와 반응시켜 하기 화학식의 화합물 6a를 형성하는 단계:
    Figure pct00141

    (여기서, Xa는 키랄 보조제이고, R1 및 X는 상기 정의된 바와 같음);
    6) 이어서, 키랄 보조제의 존재 하에 메틸 공여자, 예컨대 알킬 할라이드의 존재 하에 화합물 6a를 염기와 반응시켜 하기 화학식의 화합물 7을 수득하는 단계:
    Figure pct00142

    (여기서, R1, X 및 Xa는 상기 정의된 바와 같음);
    7) Xa를 제거하여 하기 화학식의 화합물 7을 수득하는 단계:
    Figure pct00143

    (여기서, R1 및 X는 상기 정의된 바와 같음);
    8) 후속적으로 금속 촉매의 존재 하에 화합물 7을 하기 구조의 화합물 8과 반응시켜 화합물 9를 수득하는 단계:
    Figure pct00144

    Figure pct00145
    ;
    9) 화합물 9의 니트로 기를 하기 화학식의 화합물 10으로 환원시키는 단계:
    Figure pct00146
    ;
    10) 화합물 10을 적합한 커플링제를 사용하여 고리화하여 화합물 11을 수득하는 단계:
    Figure pct00147
    ;
    11) 산의 존재 하에 케톤 관능기를 탈차폐시켜 화합물 12를 수득하는 단계:
    Figure pct00148
    ;
    12a) 화합물 12를 환원제의 존재 하에 암모니아 등가물을 사용하여 환원시키거나, 또는 12b) 아민 공급원, 상이한 재순환 시스템 및 보조인자의 존재 하에 트랜스아미나제 효소를 사용하여 환원시켜 화합물 13에 존재하는 아민 입체생성 중심을 생성하는 단계:
    Figure pct00149
    ;
    13) 이어서, 이를 하기 구조의 화합물 14와 커플링시켜 화합물 (I)을 수득하는 단계:
    Figure pct00150

    Figure pct00151
    .
  2. 제1항에 있어서, 단계 2)에서, 산이 황산, 메틸술폰산 (MSA), 벤젠술폰산, 질산, 염산, 트리클로로아세트산 및 과염소산으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 5)에서, 키랄 보조제가 하기로부터 선택되는 것인 방법:
    Figure pct00152

    여기서
    R6은 C1-3 알킬, 페닐, 벤질로부터 선택되고;
    R7은 H 및 페닐로부터 선택되고;
    R8은 C1-3 알킬, 페닐, 및 벤질로부터 선택된다.
  4. 제3항에 있어서, 키랄 보조제가
    Figure pct00153

    로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 6)에서, 메틸 공여자가 알킬 할라이드인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계 8)에서, 금속 촉매가 팔라듐 및 포스핀 리간드를 포함하는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 포스핀 리간드가 XPhos 또는 SPhos인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 단계 10)에서, 커플링 시약이 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (TCFH)인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 단계 12b)에서, 아민 트랜스아미나제가 ATA-113, ATA-200, ATA-237, ATA-251, ATA-254, ATA-256, 및 ATA-260으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 단계 12b)에서, 아미노전이를 (4-포르밀-5-히드록시-6-메틸피리딘-3-일)메틸 포스페이트 (PLP)의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 단계 12b)에서, 아민 공급원이 이소프로필아민, 알라닌, 3-아미노부티르산 및 메틸벤질아민으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 아민 공급원이 이소프로필아민인 방법.
  13. 하기 단계를 포함하는, 화합물 21로서 지정된 구조를 갖는 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00154

    a) 하기 화학식의 화합물 15를 (CH3O)2CH(CH2)2Br과 반응시켜 하기 화학식의 화합물 16을 수득하는 단계:
    Figure pct00155

    Figure pct00156
    ;
    b) 산의 존재 하에 화합물 16을 화합물 17로 전환시키는 단계:
    Figure pct00157
    ;
    c) 적합한 용매의 존재 하에 화합물 17을 트리페닐 포스포늄 일리드 또는 포스포네이트 유도체와 반응시켜 화합물 18을 수득하는 단계:
    Figure pct00158

    (여기서 R3'는 C1-6 알킬임);
    d) 산의 존재 하에 화합물 18을 트리메틸 오르토포르메이트와 반응시켜 하기 화학식의 화합물 19를 수득하는 단계:
    Figure pct00159
    ;
    e) 화합물 19를 하기 구조의 화합물 20으로 전환시키는 단계:
    Figure pct00160
    ;
    f) 화합물 20을 루테늄 촉매의 존재 하에 수소화시켜 하기 구조를 갖는 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00161
    .
  14. 제13항에 있어서, 단계 b)에서, 산이 TFA인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 단계 f)에서, 산이 염산, 황산, 메탄 술폰산 및 p-톨루엔 술폰산으로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 단계 f)에서, 루테늄 촉매가 디클로로[(R)-(+)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디페닐포스피노)-3,3'--비피리딘][(1R,2R)-(+)-1,2-디페닐에틸렌디아민]루테늄(II), 디클로로[(R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸][(1R,2R-)-(+)-1,2-디페닐에틸렌디아민]루테늄(II), 디클로로[(S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸]루테늄(II), 및 디아세테이토[(r)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸]루테늄(ii)으로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 하기 단계를 포함하는, 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00162

    (여기서
    R1은 메틸이고;
    R2는 메틸이고;
    R4는 NO2이고;
    R5는 CHF2임);
    1) 하기 화학식의 화합물 28을 (트리이소프로필실릴)아세틸렌과 반응시켜 하기 화학식의 화합물 29를 수득하는 단계:
    Figure pct00163

    (여기서, X는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택됨)
    Figure pct00164
    ;
    2) 화합물 29를 하기 화학식의 화합물 30으로 전환시키는 단계:
    Figure pct00165
    ;
    3) 후속적으로 화합물 30을 비스(시클로펜타디에닐)지르코늄 디클로라이드와 반응시켜 하기 화학식의 화합물 31을 수득하는 단계:
    Figure pct00166
    ;
    4) 후속적으로 화합물 31을 (S)-(-)-3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필아연 브로마이드와 반응시켜 하기 화학식의 화합물 32를 수득하는 단계:
    Figure pct00167

    (여기서, R1 및 X는 상기 정의된 바와 같음);
    5) 후속적으로 금속 촉매의 존재 하에 화합물 32를 하기 화학식의 화합물 8과 반응시켜 화합물 33을 수득하는 단계:
    Figure pct00168

    Figure pct00169
    .
  18. 제1항에 있어서, 하기 단계를 포함하는, 화합물 14를 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00170

    1) 하기 구조의 화합물 43을 적합한 용매 중에서 적합한 스즈키 커플링 조건 하에 하기 구조의 화합물 44와 반응시켜 하기 구조의 화합물 45를 수득하는 단계:
    Figure pct00171

    Figure pct00172

    Figure pct00173
    ;
    2) 화합물 45를 아지드로 전환시키고, 아지드를 적합한 용매 중에서 트리메틸실릴아세틸렌 및 금속 촉매와 반응시켜 하기 구조의 화합물 46을 수득하는 단계:
    Figure pct00174
    ;
    3) 화합물 46을 적합한 용매 중에서 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인과 반응시켜 하기 구조의 화합물 47을 수득하는 단계:
    Figure pct00175
    ;
    및
    4) 화합물 47을 염산 중에서 탈메틸화시켜 화합물 14를 수득하는 단계.

KR1020217036807A 2019-04-11 2020-04-10 (6r,10s)-10-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1h-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1(6h)-피리미디닐}-1-(디플루오로메틸)-6-메틸-1,4,7,8,9,10-헥사히드로-11,15-(메테노)피라졸로[4,3-b][1,7]디아자시클로테트라데신-5(6h)-온의 제조를 위한 신규 합성 옵션 KR20220045105A (ko)

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