KR20220041050A - 피라졸 화합물의 비흡습성 결정질 염, 및 이의 약제학적 조성물 및 용도 - Google Patents

피라졸 화합물의 비흡습성 결정질 염, 및 이의 약제학적 조성물 및 용도 Download PDF

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로버트 설리번
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바이오테릭스, 인코포레이티드
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Abstract

(1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민의 비흡습성 결정질 염 및 이의 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다. 또한 증식성 질병의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 완화를 위해 이를 사용하는 방법이 제공된다.

Description

피라졸 화합물의 비흡습성 결정질 염, 및 이의 약제학적 조성물 및 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 6월 3일에 출원된 미국 가출원 제 62/856,605호의 우선권을 주장하며, 상기 문헌의 개시내용은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민의 비흡습성 결정질 염(non-hygroscopic crystalline salt) 및 이의 약제학적 조성물이 제공된다. 또한, 증식성 질병(proliferative disease)의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위한 이의 사용 방법이 제공된다.
카제인 키나제 (Casein kinase)는 정상적인 생물학적 기능 및 악성 형질전환을 매개하기 위해 단백질을 인산화시키는 세린/트레오닌 키나제이다. 문헌[Schittek and Sinnberg, Mol. Cancer 2014, 13, 231-245]. 카제인 키나제 1 알파 (CK1α)는 Wnt/β 카테닌 (catenin) 신호전달 및 p53의 음성 조절을 통해 종양 유도제로 기능한다. 문헌[Ebert and Kronke, N. Engl. J. Med. 2018, 379, 1873-1874]. CK1α는 Ser 45에서 β 카테닌을 인산화하여 신호전달 단백질의 유비퀴틴화 및 분해를 유도한다. 문헌[Schittek and Sinnberg, Mol. Cancer 2014, 13, 231-245; Elyada et al.,　Nature 2011, 470, 409-413]. CK1α는 또한 Ser 289에서 뮤린의 2분 X (MDMX)를 인산화하여 p53에 대한 MDMX의 결합을 향상시킨다. 문헌[Wu et al.,　Mol. Cell. Biol. 2012, 32, 4821-4832]. 또한 CK1α와 MDM2의 복합체 또한 p53을 억제한다. 문헌[Elyada et al.,　Nature 2011, 470, 409-413]. 따라서 후속 p53 활성화로 CK1α를 억제하면 광범위한 암을 치료하는데 효과적일 수 있다.
N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 ("본 화합물")은 CK1α 억제제이자 전사 키나제 CDK7 및 CDK9의 억제제이다. 문헌[Minzel et al., Cell 2018, 175, 171-185]. 본 화합물은 Ser 45 β-카테닌 인산화를 감소시키고 p53 및 β-카테닌 단백질 발현을 증가시킨다. Id. 본 화합물은 또한 Myc, MDM2 및 MCL1을 포함하는 주요 암 개시 유전자의 발현을 상당히 감소시킨다. Id. 하이드로클로라이드 염으로서 본 화합물은 AML 마우스 모델 및 인간 환자 유래 이종그래프 마우스 모델에서 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는데 효과적이다. Id. 그러나 본 화합물의 하이드로클로라이드 염은 흡습성이 높아 약제학적 용도에는 적합하지 않다. 따라서 N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필-메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민의 비흡습성 염이 필요한 상황이다.
본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체(isotopic variant)와 산의 비흡습성 결정질 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다. 일 실시양태에서, 산은 아세트산, 아디프산, 벤조산, 푸마르산, 글리콜산, 히푸르산(hippuric acid), 락트산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 또는 p-톨루엔술폰산이다.
또한 본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 아세테이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
추가로 본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 아디페이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
추가로 본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 벤조에이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 푸마레이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 글리콜레이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 히푸레이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 락테이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 말레에이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 말레이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 메실레이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 숙시네이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 술페이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 타르트레이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 티오시아네이트염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 p-톨루엔술포네이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체와 산의 비흡습성 결정질 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 명세서에서는 대상체에서 증식성 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법으로서, (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체와 산의 비흡습성 결정질 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 명세서에서는 대상체에서 카제인 키나제 1 (CK1)에 의해 매개되는 장애, 질병 또는 병태(condition)의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법으로서, 치료 유효량의 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체와 산의 비흡습성 결정질 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
도 1은 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 (본 화합물)의 2개의 결정질 아세테이트 염 (상부 및 중간 회절도) 및 1개의 결정질 아디페이트 염 (하부 회절도)의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 2는 본 화합물의 결정질 아세테이트 염의 시차 주사 열량계 (DSC)/열중량분석 (TGA) 서모그램 (thermogram)을 도시한다.
도 3은 본 화합물의 결정질 아디페이트 염의 DSC/TGA 서모그램을 도시한다.
도 4는 본 화합물의 1개의 결정질 벤조에이트 염 (상부 회절도) 및 2개의 결정질 푸마레이트 염 (중간 및 하부 회절도)의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 5는 본 화합물의 결정질 벤조에이트 염의 DSC/TGA 서모그램을 도시한다.
도 6은 본 화합물의 결정질 푸메레이트 염의 DSC/TGA 서모그램을 도시한다.
도 7은 본 화합물의 2개의 결정질 글리콜레이트 염 (상부 및 중간 회절도) 및 1개의 결정질 락테이트 염 (하부 회절도)의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 8은 본 화합물의 결정질 글리콜레이트 염의 DSC/TGA 서모그램을 도시한다.
도 9는 본 화합물의 결정질 락테이트 염의 DSC/TGA 서모그램을 도시한다.
도 10은 본 화합물의 2개의 결정질 히푸레이트 염 (상부 및 중간 회절도) 및 1개의 결정질 말레에이트 염 (하부 회절도)의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 11은 본 화합물의 결정질 히푸레이트 염의 DSC/TGA 서모그램을 도시한다.
도 12는 본 화합물의 결정질 말레에이트 염의 DSC/TGA 서모그램을 도시한다.
도 13은 본 화합물의 3개의 결정질 말레이트 염의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 14는 본 화합물의 결정질 말레이트 염의 DSC/TGA 서모그램을 도시한다.
도 15는 본 화합물의 1개의 결정질 메실레이트 염 (상부 회절도) 및 2개의 결정질 숙시네이트 염 (중간 및 하부 회절도)의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 16은 본 화합물의 결정질 메실레이트 염의 DSC/TGA 서모그램을 도시한다.
도 17은 본 화합물의 결정질 숙시네이트 염의 DSC/TGA 서모그램을 도시한다.
도 18은 본 화합물의 1개의 결정질 술페이트 염 (상부 회절도) 및 1개의 결정질 타르트레이트 염 (하부 회절도)의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 19는 본 화합물의 결정질 술페이트 염의 DSC/TGA 서모그램을 도시한다.
도 20은 본 화합물의 결정질 타르트레이트 염의 DSC/TGA 서모그램을 도시한다.
도 21은 본 화합물의 1개의 결정질 티오시아네이트 염 (상부 회절도) 및 1개의 결정질 토실레이트 염 (하부 회절도)의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 22는 본 화합물의 결정질 티오시아네이트 염의 DSC/TGA 서모그램을 도시한다.
도 23은 본 화합물의 결정질 토실레이트 염의 DSC/TGA 서모그램을 도시한다.
도 24는 본 화합물의 비흡습성 결정질 아디페이트 염의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 25는 본 화합물의 비흡습성 결정질 아디페이트 염의 DSC/TGA 서모그램을 도시한다.
도 26은 본 화합물의 비흡습성 결정질 아디페이트 염의 동적 증기 흡착 (DVS) 등온선 그래프를 도시한다.
도 27 및 28은 본 화합물의 비흡습성 결정질 아디페이트 염의 1H NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 29는 본 화합물의 결정질 벤조에이트 염의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 30은 본 화합물의 결정질 벤조에이트 염의 DSC/TGA 서모그램을 도시한다.
도 31은 본 화합물의 결정질 벤조에이트 염의 DVS 등온선 그래프를 도시한다.
도 32 및 33은 본 화합물의 결정질 벤조에이트 염의 1H NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 34는 본 화합물의 결정질 토실레이트 염의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 35는 본 화합물의 결정질 토실레이트 염의 DSC 서모그램을 도시한다.
도 36은 본 화합물의 결정질 토실레이트 염의 DVS 등온선 그래프를 도시하고, 기호 (◆) 및 (■)는 각각 흡착 및 탈착을 나타낸다.
도 37은 본 화합물의 결정질 토실레이트 염의 1H NMR 스펙트럼의 확장된 영역을 도시한다.
도 38은 본 화합물의 디하이드로클로라이드 염의 DVS 등온선 그래프을 도시한다.
도 39는 본 화합물의 디하이드로클로라이드 염의 DSC/TGA 서모그램을 도시한다.
본 명세서에 기재된 개시내용의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어가 하기에 규정된다.
일반적으로, 본 명세서에 사용된 명명법 및 유기화학, 의약화학, 물리화학, 생화학, 생물학, 약리학 및 다른 본 명세서에 기재된 실험실 절차는 당해 분야에 널리 공지되고 통상적으로 사용되는 것들이다. 달리 규정되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
"대상체"라는 용어는 다음에 제한되는 것은 아니나, 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫트 또는 마우스를 포함하는 동물을 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 예를 들어 인간 대상체와 같은 포유류 대상체와 관련하여 본 명세서에서 상호혼용된다. 일 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 장애, 질병 또는 병태, 또는 장애, 질병 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 완화 또는 제거; 또는 장애, 질병 또는 병태 자체의 원인 (들)의 완화 또는 근절을 포함하는 의미이다.
용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 장애, 질병 또는 병태, 및/또는 이에 수반되는 증상의 발병의 지연 및/또는 예방; 대상체가 장애, 질병 또는 병태를 획득하는 것의 방지; 또는 장애, 질병 또는 병태를 획득할 대상체의 위험의 감소 방법을 포함하는 의미이다.
용어 "경감하다" 및 "경감하는"은 장애, 질병 또는 병태의 하나 이상의 증상 (예를 들어, 통증)의 완화 또는 감소를 지칭한다. 이 용어는 또한 활성 성분과 관련된 부작용의 감소를 지칭할 수 있다. 때때로, 대상체에서 예방제 또는 치료제로부터 유도하는 유익한 효과는 장애, 질병 또는 병태의 치유를 초래하지 않는다.
"치료 유효량" 또는 "유효량"이라는 용어는 투여되는 경우, 치료되는 장애, 질병 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발병을 예방하거나 어느 정도 완화하기에 충분한 화합물의 양을 포함하는 의미이다. "치료 유효량" 또는 "유효량"이라는 용어는 또한 연구원, 수의사, 의사 또는 임상의가 적절한 생물학적 분자 (예를 들어, 단백질, 효소, RNA 또는 DNA), 세포, 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체", "약제학적으로 허용 가능한 부형제", "생리학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "생리학적으로 허용 가능한 부형제"는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약제학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 지칭한다. 일 실시양태에서, 각각의 성분은 약제학적 제형의 다른 성분과 혼용될 수 있다는 의미에서 "약제학적으로 허용가능"하고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 다른 문제나 합병증이 없이 합리적 이익/위험 비율에 상응하게 대상체 (예를 들어, 인간 또는 동물)의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하다. 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed.; Allen Ed.: Philadelphia, PA, 2012; 8th ed.; Sheskey et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmacists Association: 2017; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009]을 참조한다.
용어 "약" 또는 "대략"은 값의 측정 또는 결정 방법에 부분적으로 좌우되는 것으로서 당업자에 의해 결정된 특정 값에 대한 허용 가능한 오차를 의미한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3, 또는 4 표준 편차 이내를 의미한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 소정의 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 또는 0.05% 이내를 의미한다.
용어 "동위원소 다존재"는 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비천연 비율의 동위원소를 포함하는 화합물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 동위원소 다존재 화합물은 다음에 제한되는 것은 아니나, 수소 (1H), 중수소 (2H), 삼중수소 (3H), 탄소-11 (11C), 탄소-12 (12C), 탄소-13 (13C), 탄소-14 (14C), 질소-13 (13N), 질소-14 (14N), 질소-15 (15N), 산소-14 (14O), 산소-15 (15O), 산소-16 (16O), 산소-17 (17O), 산소-18 (18O), 플루오르-17 (17F), 플루오르-18 (18F), 인-31 (31P), 인-32 (32P), 인-33 (33P), 황-32 (32S), 황-33 (33S), 황-34 (34S), 황-35 (35S), 황-36 (36S), 염소-35 (35Cl), 염소-36 (36Cl), 염소-37 (37Cl), 브롬-79 (79Br), 브롬-81 (81Br), 요오드-123 (123I), 요오드-125 (125I), 요오드-127 (127I), 요오드-129 (129I), 및 요오드-131 (131I)를 포함하여 비천연 비율의 하나 이상의 동위원소를 포함한다. 특정 실시양태에서, 동위원소 다존재 화합물은 안정한 형태, 즉 비방사성이다. 특정 실시양태에서, 동위원소 다존재 화합물은 다음에 제한되는 것은 아니나, 수소 (1H), 중수소 (2H), 탄소-12 (12C), 탄소-13 (13C), 질소-14 (14N), 질소-15 (15N), 산소-16 (16O), 산소-17 (17O), 산소-18 (18O), 플루오르-17 (17F), 인-31 (31P), 황-32 (32S), 황-33 (33S), 황-34 (34S), 황-36 (36S), 염소-35 (35Cl), 염소-37 (37Cl), 브롬-79 (79Br), 브롬-81 (81Br), 및 요오드-127 (127I)를 포함하여 비천연 비율의 하나 이상의 동위원소를 포함한다. 특정 실시양태에서, 동위원소 다존재 화합물은 불안정한 형태, 즉 방사성이다. 특정 실시양태에서, 동위원소 다존재 화합물은 다음에 제한되는 것은 아니나, 삼중수소 (3H), 탄소-11 (11C), 탄소-14 (14C), 질소-13 (13N), 산소-14 (14O), 산소-15 (15O), 플루오르-18 (18F), 인-32 (32P), 인-33 (33P), 황-35 (35S), 염소-36 (36Cl), 요오드-123 (123I), 요오드-125 (125I), 요오드-129 (129I), 및 요오드-131 (131I)를 포함하여 비천연 비율의 하나 이상의 동위원소를 포함한다. 본 명세서에 제공되는 바와 같은 화합물에서, 예를 들어, 당업자의 판단에 따라 가능한 경우 임의의 수소는 2H, 예를 들어, 또는 임의의 탄소는 13C일 수 있거나, 예를 들어, 또는 임의의 질소는 15N일 수 있거나, 예를 들어, 또는 임의의 산소는 18O일 수 있는 것으로 이해될 것이다.
용어 "동위원소 다존재"는 원소의 보다 널리 분포하는 동위원소 (예를 들어, 경수소의 경우 1H 또는 수소-1) 대신에 분자 내 소정의 위치에 원소의 보다 적게 분포하는 동위원소 (예를 들어, 중수소의 경우 D 또는 수소-2)의 혼입 백분율을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 분자의 특정 위치에 있는 원자가 보다 적게 분포하는 특정 동위원소로 지정되는 경우, 그 위치에 있는 동위원소의 존재비는 자연적 존재비보다 실질적으로 더 큰 것으로 이해된다.
"동위원소 다존재 인자"라는 용어는 동위원소 다존재 화합물의 동위원소 존재비와 특정 동위원소의 자연 존재비 사이의 비율을 지칭한다.
용어 "수소" 또는 기호 "H"는 자연 발생 수소 동위원소의 조성을 지칭하며, 자연적으로 존재하는 경수소 (1H), 중수소 (2H 또는 D), 및 삼중수소 (3H)를 포함한다. 경수소는 99.98% 초과의 자연 존재비를 갖는 가장 흔한 수소 동위원소이다. 중수소는 자연적으로 존재하는 양이 약 0.0156%인 보다 적게 분포하는 수소 동위원소이다.
용어 "중수소 다존재"는 수소 대신 분자의 소정의 위치에서 중수소의 혼입 백분율을 지칭한다. 예를 들어, 소정의 위치에서 1%의 중수소 다존재는 소정의 샘플에 있는 분자의 1%가 지정된 위치에서 중수소를 포함한다는 것을 의미한다. 중수소의 자연 발생 분포는 평균 약 0.0156%이므로, 비다존재 출발 물질을 사용하여 합성된 화합물의 임의 위치에서의 중수소 다존재는 평균 약 0.0156%이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 동위원소 다존재 화합물의 특정 위치가 중수소를 갖는 것으로 지정되는 경우, 화합물의 해당 위치에서의 중수소의 존재비는 그의 자연 존재비 (0.0156%)보다 실질적으로 더 큰 것으로 이해된다.
용어 "탄소" 또는 기호 "C"는 천연 존재비의 탄소-12 (12C) 및 탄소-13 (13C)을 포함하는 자연 발생 탄소 동위원소의 조성을 지칭한다. 탄소-12는 98.89% 초과의 자연 존재비를 갖는 가장 흔한 탄소 동위원소이다. 탄소-13은 약 1.11%의 자연 존재비를 갖는 보다 적게 분포하는 탄소 동위원소이다.
"탄소-13 다존재" 또는 "13C 다존재"라는 용어는 탄소 대신 분자의 소정의 위치에서 탄소-13의 혼입 백분율을 지칭한다. 예를 들어, 소정의 위치에서 10%의 탄소-13 다존재는 소정의 샘플에 있는 분자의 10%가 지정된 위치에 탄소-13을 포함한다는 것을 의미한다. 탄소-13의 자연 발생 분포가 평균 약 1.11%이기 때문에 비다존재 출발 물질을 사용하여 합성된 화합물의 임의 위치에서 탄소-13 다존재는 평균 약 1.11%이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 동위원소 다존재 화합물의 특정 위치가 탄소-13을 갖는 것으로 지정될 때, 화합물의 해당 위치에서의 탄소-13의 존재비는 그의 자연 존재비 (1.11%)보다 실질적으로 더 큰 것으로 이해된다.
"실질적으로 순수한" 및 "실질적으로 균질한"이라는 용어는 박층 크로마토그래피 (TLC), 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 기체 크로마토그래피 (GC), 핵자기 공명 (NMR) 및 질량 분석 (MS)을 포함하는 당업자에 의해 사용되는 표준 분석 방법에 의해 결정될 때 용이하게 검출가능한 불순물이 부재하는 것으로 나타날 정도의 충분한 균질함; 또는 추가 정제에 의해 물질의 물리적, 화학적, 생물학적 및/또는 약리학적 특성, 예를 들어, 효소 및 생물학적 활성을 검출 가능하게 변경하지 않을 정도의 충분한 순도를 의미한다. 특정 실시양태에서, "실질적으로 순수한" 또는 "실질적으로 균질한"은 표준 분석 방법에 의해 결정된 바와 같이, 분자의 적어도 약 50 중량%, 적어도 약 70 중량%, 적어도 약 80 중량%, 적어도 약 90 중량%, 적어도 약 95 중량%, 적어도 약 98 중량%, 적어도 약 99 중량%, 또는 적어도 약 99.5 중량%가 단일 거울상이성질체, 라세미 혼합물 또는 거울상이성질체의 혼합물을 포함하는 단일 화합물인 분자의 집합체를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 동위원소 다존재 분자의 특정 위치에 있는 원자가 보다 적게 분포하는 특정 동위원소로 지정되는 경우, 지정된 위치에 지정된 동위원소 이외의 것을 포함하는 분자는 동위원소 다존재 화합물과 관련하여 불순물이다. 따라서, 중수소로 지정된 특정 위치에 원자를 갖는 중수소화 화합물의 경우, 동일한 위치에 경수소를 포함하는 화합물은 불순물이다.
용어 "용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 존재하는 하나 이상의 용질 분자, 예를 들어, 본 명세서에 제공되는 화합물, 및 하나 이상의 용매 분자에 의해 형성된 복합체 또는 응집체를 지칭한다. 적합한 용매는 다음에 제한되는 것은 아니나, 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 아세톤, 아세트산 및 헥산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 용매는 약제학적으로 허용 가능하다. 일 실시양태에서, 복합체 또는 응집체는 결정질 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 복합체 또는 응집체는 비결정질 형태이다. 용매가 물인 경우 용매화물은 수화물이다. 수화물의 예는 다음에 제한되는 것은 아니나, 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물, 및 오수화물을 포함한다.
어구 "화합물 또는 이의 동위원소 변이체와 산의 비흡습성 결정질 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물"은 어구 "(i) 화합물과 산의 비흡습성 결정질 염; (ii) 산과 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물의 비흡습성 결정질 염; 또는 (iii) 화합물의 동위원소 변이체와 산의 비흡습성 결정질 염; 또는 (iv) 화합물의 동위원소 변이체와 산의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물의 비흡습성 결정질 염"과 동일한 의미를 갖는다.
본 화합물의 비흡습성 결정질 염
본 화합물, (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00001
본 화합물은 CK1α, CDK7 및 CDK9 억제제이다. 문헌[Minzel et al., Cell 2018, 175, 1-15]. 본 화합물은 문헌[Minzel et al., Cell 2018, 175, 1-15]; 또는 미국 특허 출원 공개 제 2018/0214447 A1호에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있으며, 상기 문헌의 각 개시내용은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
일 실시양태에서, 본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체와 산의 비흡습성 결정질 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 염에서 본 화합물 대 산의 몰비는 약 0.5 내지 약 3 또는 약 0.5 내지 약 2.5의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 염에서 본 화합물 대 산의 몰비는 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.8, 약 2, 약 2.2, 약 2.4, 약 2.6, 약 2.8, 또는 약 3이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 염에서 본 화합물 대 산의 몰비는 약 1이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 염에서 본 화합물 대 산의 몰비는 약 2이다.
특정 실시양태에서, 산은 아세트산, 아디프산, 벤조산, 푸마르산, 글리콜산, 히푸르산, 락트산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 또는 p-톨루엔술폰산이다. 특정 실시양태에서, 산은 아디프산, 벤조산, 또는 p-톨루엔술폰산이다. 특정 실시양태에서, 산은 아디프산이다. 특정 실시양태에서, 산은 벤조산이다. 특정 실시양태에서, 산은 p-톨루엔술폰산이다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염은 25℃에서 물 중 용해도가 10 mg/mL 이하, 5 mg/mL 이하, 또는 2 mg/mL 이하이다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염은 25℃, 5로부터 95%까지의 상대 습도 (RH)에서 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하, 또는 1% 이하의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염은 25℃, 5로부터 95%까지의 RH에서 5% 이하의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염은 25℃, 5로부터 95%까지의 RH에서 4% 이하의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염은 25℃, 5로부터 95%까지의 RH에서 3% 이하의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염은 25℃, 5로부터 95%까지의 RH에서 2% 이하의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염은 25℃, 5로부터 95%까지의 RH에서 1% 이하의 중량 증가를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 아세테이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아세테이트 염에서 본 화합물 대 아세트산의 몰비는 약 0.5 내지 약 3 또는 약 0.5 내지 약 2.5의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아세테이트 염에서 본 화합물 대 아세트산의 몰비는 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.8, 약 2, 약 2.2, 약 2.4, 약 2.6, 약 2.8, 또는 약 3이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아세테이트 염에서 본 화합물 대 아세트산의 몰비는 약 1이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아세테이트 염에서 본 화합물 대 아세트산의 몰비는 약 2이다.
일 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아세테이트 염은 약 1몰 당량의 본 화합물 및 약 1몰 당량의 아세트산을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아세테이트 염은 약 1몰 당량의 본 화합물 및 약 2몰 당량의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아세테이트 염에서 본 화합물 대 아세트산의 몰비는 1H NMR 분광학에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아세테이트 염에서 본 화합물 대 아세트산의 몰비는 원소 분석에 의해 결정된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아세테이트 염은 실질적으로 도 1 (상부 회절도)에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아세테이트 염은 실질적으로 도 1 (중간 회절도)에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절도를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아세테이트 염은 약 190℃에서의 흡열 피크(endothermic peak)를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아세테이트 염은 190 ± 3℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아세테이트 염은 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아세테이트 염은 약 190℃의 용융점을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아세테이트 염은 실온 내지 125℃에서 약 2%의 중량 감소(weight loss)를 나타내는 열중량분석 (TGA) 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아세테이트 염은 실온 125℃ 내지 195℃에서 약 12%의 중량 감소를 나타내는 TGA 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아세테이트 염은 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아세테이트 염은 용매화된다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아세테이트 염은 아세톤 용매화물이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아세테이트 염은 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 아디페이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아디페이트 염에서 본 화합물 대 아디프산의 몰비는 약 0.25 내지 약 1.5 또는 약 0.5 내지 약 1의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아디페이트 염에서 본 화합물 대 아디프산의 몰비는 약 0.25, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 또는 약 1.5이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아디페이트 염에서 본 화합물 대 아디프산의 몰비는 약 0.5이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아디페이트 염에서 본 화합물 대 아디프산의 몰비는 약 1이다.
일 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아디페이트 염은 약 2몰 당량의 본 화합물 및 약 1몰 당량의 아디프산을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아디페이트 염은 약 1몰 당량의 본 화합물 및 약 1몰 당량의 아디프산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아디페이트 염에서 본 화합물 대 아디프산의 몰비는 1H NMR 분광학에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아디페이트 염에서 본 화합물 대 아디프산의 몰비는 원소 분석에 의해 결정된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아디페이트 염은 실질적으로 도 24에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절도를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아디페이트 염은 약 164℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아디페이트 염은 164 ± 3℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아디페이트 염은 약 175℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아디페이트 염은 175 ± 3℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아디페이트 염은 실질적으로 도 25에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아디페이트 염은 약 164℃의 용융점을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아디페이트 염은 실온 내지 150℃에서 약 0.3%의 중량 감소를 나타내는 TGA 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아디페이트 염은 실질적으로 도 25에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아디페이트 염은 5% RH에서 건조시 약 0.05%의 중량 감소를 나타내는 동적 증기 흡착 (DVS) 등온선 그래프를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아디페이트 염은 5로부터 95%까지의 RH에서 약 1%의 중량 증가를 나타내는 DVS 등온선 그래프를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아디페이트 염은 95로부터 5%까지의 RH에서 약 1%의 중량 감소를 나타내는 DVS 등온선 그래프를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아디페이트 염은 실질적으로 도 26에 나타낸 바와 같은 DVS 등온선 그래프를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아디페이트 염은 25℃, 5로부터 95%까지의 상대 습도 (RH)에서 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2%, 또는 1% 이하의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아디페이트 염은 25℃, 5로부터 95%까지의 RH에서 5% 이하의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아디페이트 염은 25℃, 5로부터 95%까지의 RH에서 4% 이하의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아디페이트 염은 25℃, 5로부터 95%까지의 RH에서 3% 이하의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아디페이트 염은 25℃, 5로부터 95%까지의 RH에서 2% 이하의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아디페이트 염은 25℃, 5로부터 95%까지의 RH에서 1% 이하의 중량 증가를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 아디페이트 염은 비용매화된다. 특정 실시양태에서, 결정질 아디페이트 염은 25℃에서 물 중 용해도가 약 15 mg/mL이다.
또 다른 실시양태에서, 본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 벤조에이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 벤조에이트 염에서 본 화합물 대 벤조산의 몰비는 약 0.5 내지 약 3 또는 약 0.5 내지 약 2.5의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 벤조에이트 염에서 본 화합물 대 벤조산의 몰비는 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.8, 약 2, 약 2.2, 약 2.4, 약 2.6, 약 2.8, 또는 약 3이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 벤조에이트 염에서 본 화합물 대 벤조산의 몰비는 약 1이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 벤조에이트 염에서 본 화합물 대 벤조산의 몰비는 약 2이다.
일 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 벤조에이트 염은 약 1몰 당량의 본 화합물 및 약 1몰 당량의 벤조산을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 벤조에이트 염은 약 1몰 당량의 본 화합물 및 약 2몰 당량의 벤조산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 벤조에이트 염에서 본 화합물 대 벤조산의 몰비는 1H NMR 분광학에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 벤조에이트 염에서 본 화합물 대 벤조산의 몰비는 원소 분석에 의해 결정된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 벤조에이트 염은 실질적으로 도 29에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절도를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 벤조에이트 염은 약 229℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 벤조에이트 염은 229 ± 3℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 벤조에이트 염은 실질적으로 도 30에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 벤조에이트 염은 실온 내지 175℃에서 약 1%의 중량 감소를 나타내는 TGA 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 벤조에이트 염은 실질적으로 도 30에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 벤조에이트 염은 5% RH에서 건조시 약 0.02%의 중량 감소를 나타내는 DVS 등온선 그래프를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 벤조에이트 염은 5로부터 95%까지의 RH에서 약 1.2%의 중량 증가를 나타내는 DVS 등온선 그래프를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 벤조에이트 염은 95로부터 5%까지의 RH에서 약 1.3%의 중량 감소를 나타내는 DVS 등온선 그래프를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 벤조에이트 염은 실질적으로 도 31에 나타낸 바와 같은 DVS 등온선 그래프를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 벤조에이트 염은 25℃, 5로부터 95%까지의 상대 습도 (RH)에서 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2%, 또는 1% 이하의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 벤조에이트 염은 25℃, 5로부터 95%까지의 RH에서 5% 이하의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 벤조에이트 염은 25℃, 5로부터 95%까지의 RH에서 4% 이하의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 벤조에이트 염은 25℃, 5로부터 95%까지의 RH에서 3% 이하의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 벤조에이트 염은 25℃, 5로부터 95%까지의 RH에서 2% 이하의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 벤조에이트 염은 25℃, 5로부터 95%까지의 RH에서 1% 이하의 중량 증가를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 벤조에이트 염은 비용매화된다. 특정 실시양태에서, 결정질 벤조에이트 염은 25℃에서 물 중 용해도가 1 mg/mL 이하이다.
또 다른 실시양태에서, 본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 푸마레이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 푸마레이트 염에서 본 화합물 대 푸마르산의 몰비는 약 0.25 내지 약 1.5 또는 약 0.5 내지 약 1의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 푸마레이트 염에서 본 화합물 대 푸마르산의 몰비는 약 0.25, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 또는 약 1.5이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 푸마레이트 염에서 본 화합물 대 푸마르산의 몰비는 약 0.5이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 푸마레이트 염에서 본 화합물 대 푸마르산의 몰비는 약 1이다.
일 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 푸마레이트 염은 약 2몰 당량의 본 화합물 및 약 1몰 당량의 푸마르산을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 푸마레이트 염은 약 1몰 당량의 본 화합물 및 약 1몰 당량의 푸마르산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 푸마레이트 염에서 본 화합물 대 푸마르산의 몰비는 1H NMR 분광학에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 푸마레이트 염에서 본 화합물 대 푸마르산의 몰비는 원소 분석에 의해 결정된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 푸마레이트 염은 실질적으로 도 4 (중간 회절도)에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 푸마레이트 염은 실질적으로 도 4 (하부 회절도)에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절도를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 푸마레이트 염은 약 147℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 푸마레이트 염은 147 ± 3℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 푸마레이트 염은 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 푸마레이트 염은 실온 내지 160℃에서 약 2%의 중량 감소를 나타내는 TGA 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 푸마레이트 염은 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 푸마레이트 염은 용매화된다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 푸마레이트 염은 아세톤 용매화물이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 푸마레이트 염은 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 글리콜레이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 글리콜레이트 염에서 본 화합물 대 글리콜산의 몰비는 약 0.5 내지 약 3 또는 약 0.5 내지 약 2.5의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 글리콜레이트 염에서 본 화합물 대 글리콜산의 몰비는 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.8, 약 2, 약 2.2, 약 2.4, 약 2.6, 약 2.8, 또는 약 3의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 글리콜레이트 염에서 본 화합물 대 글리콜산의 몰비는 약 1의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 글리콜레이트 염에서 본 화합물 대 글리콜산의 몰비는 약 2의 범위이다.
일 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 글리콜레이트 염은 약 1몰 당량의 본 화합물 및 약 1몰 당량의 글리콜산을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 글리콜레이트 염은 약 1몰 당량의 본 화합물 및 약 2몰 당량의 글리콜산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 글리콜레이트 염에서 본 화합물 대 글리콜산의 몰비는 1H NMR 분광학에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 글리콜레이트 염에서 본 화합물 대 글리콜산의 몰비는 원소 분석에 의해 결정된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 글리콜레이트 염은 실질적으로 도 7 (상부 회절도)에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 글리콜레이트 염은 실질적으로 도 7 (중간 회절도)에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절도를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 글리콜레이트 염은 약 107℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 글리콜레이트 염은 107 ± 3℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 글리콜레이트 염은 약 168℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 글리콜레이트 염은 168 ± 3℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 글리콜레이트 염은 약 190℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 글리콜레이트 염은 190 ± 3℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 글리콜레이트 염은 약 134℃에서 발열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 글리콜레이트 염은 134 ± 3℃에서 발열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 글리콜레이트 염은 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 글리콜레이트 염은 약 190의 용융점을 갖는다℃.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 글리콜레이트 염은 실온 내지 150℃에서 약 1.5%의 중량 감소를 나타내는 TGA 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 글리콜레이트 염은 150℃ 내지 200℃에서 약 9%의 중량 감소를 나타내는 TGA 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 글리콜레이트 염은 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 글리콜레이트 염은 용매화된다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 글리콜레이트 염은 아세톤 용매화물이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 글리콜레이트 염은 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 락테이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 락테이트 염에서 본 화합물 대 락트산의 몰비는 약 0.5 내지 약 3 또는 약 0.5 내지 약 2.5의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 락테이트 염에서 본 화합물 대 락트산의 몰비는 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.8, 약 2, 약 2.2, 약 2.4, 약 2.6, 약 2.8, 또는 약 3이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 락테이트 염에서 본 화합물 대 락트산의 몰비는 약 1이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 락테이트 염에서 본 화합물 대 락트산의 몰비는 약 2이다.
일 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 락테이트 염은 약 1몰 당량의 본 화합물 및 약 1몰 당량의 락트산을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 락테이트 염은 약 1몰 당량의 본 화합물 및 약 2몰 당량의 락트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 락테이트 염에서 본 화합물 대 락트산의 몰비는 1H NMR 분광학에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 락테이트 염에서 본 화합물 대 락트산의 몰비는 원소 분석에 의해 결정된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 락테이트 염은 실질적으로 도 7 (하부 회절도)에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절도를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 락테이트 염은 약 165℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 락테이트 염은 165 ± 3℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 락테이트 염은 약 179℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 락테이트 염은 179 ± 3℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 락테이트 염은 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 락테이트 염은 약 179℃의 용융점을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 락테이트 염은 실온 내지 150℃에서 약 6%의 중량 감소를 나타내는 TGA 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 락테이트 염은 150℃ 내지 180℃에서 약 8.5%의 중량 감소를 나타내는 TGA 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 락테이트 염은 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 락테이트 염은 용매화된다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 락테이트 염은 에탄올 용매화물이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 락테이트 염은 헥산 용매화물이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 락테이트 염은 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 히푸레이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 히푸레이트 염에서 본 화합물 대 히푸르산의 몰비는 약 0.5 내지 약 3 또는 약 0.5 내지 약 2.5의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 히푸레이트 염에서 본 화합물 대 히푸르산의 몰비는 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.8, 약 2, 약 2.2, 약 2.4, 약 2.6, 약 2.8, 또는 약 3이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 히푸레이트 염에서 본 화합물 대 히푸르산의 몰비는 약 1이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 히푸레이트 염에서 본 화합물 대 히푸르산의 몰비는 약 2이다.
일 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 히푸레이트 염은 약 1몰 당량의 본 화합물 및 약 1몰 당량의 히푸르산을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 히푸레이트 염은 약 1몰 당량의 본 화합물 및 약 2몰 당량의 히푸르산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 히푸레이트 염에서 본 화합물 대 히푸르산의 몰비는 1H NMR 분광학에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 히푸레이트 염에서 본 화합물 대 히푸르산의 몰비는 원소 분석에 의해 결정된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 히푸레이트 염은 실질적으로 도 10 (상부 회절도)에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 히푸레이트 염은 실질적으로 도 10 (중간 회절도)에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절도를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 히푸레이트 염은 약 83℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 히푸레이트 염은 83 ± 3℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 히푸레이트 염은 약 176℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 히푸레이트 염은 176 ± 3℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 히푸레이트 염은 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 히푸레이트 염은 약 176℃의 용융점을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 히푸레이트 염은 실온 내지 100℃에서 약 5%의 중량 감소를 나타내는 TGA 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 히푸레이트 염은 100℃ 내지 180℃에서 약 1%의 중량 감소를 나타내는 TGA 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 히푸레이트 염은 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 히푸레이트 염은 용매화된다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 히푸레이트 염은 에탄올 용매화물이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 히푸레이트 염은 헥산 용매화물이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 히푸레이트 염은 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 말레에이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레에이트 염에서 본 화합물 대 말레산의 몰비는 약 0.25 내지 약 1.5 또는 약 0.5 내지 약 1의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레에이트 염에서 본 화합물 대 말레산의 몰비는 약 0.25, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 또는 약 1.5이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레에이트 염에서 본 화합물 대 말레산의 몰비는 약 0.5이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레에이트 염에서 본 화합물 대 말레산의 몰비는 약 1이다.
일 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레에이트 염은 약 2몰 당량의 본 화합물 및 약 1몰 당량의 말레산을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레에이트 염은 약 1몰 당량의 본 화합물 및 약 1몰 당량의 말레산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레에이트 염에서 본 화합물 대 말레산의 몰비는 1H NMR 분광학에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레에이트 염에서 본 화합물 대 말레산의 몰비는 원소 분석에 의해 결정된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레에이트 염은 실질적으로 도 10 (하부 회절도)에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절도를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레에이트 염은 약 189℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레에이트 염은 189 ± 3℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레에이트 염은 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레에이트 염은 실온 내지 150℃에서 약 1.5%의 중량 감소를 나타내는 TGA 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레에이트 염은 150℃ 내지 200℃에서 약 6%의 중량 감소를 나타내는 TGA 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레에이트 염은 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레에이트 염은 용매화된다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레에이트 염은 에탄올 용매화물이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레에이트 염은 헥산 용매화물이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레에이트 염은 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 말레이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레이트 염에서 본 화합물 대 말산의 몰비는 약 0.25 내지 약 1.5 또는 약 0.5 내지 약 1의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레이트 염에서 본 화합물 대 말산의 몰비는 약 0.25, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 또는 약 1.5이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레이트 염에서 본 화합물 대 말산의 몰비는 약 0.5이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레이트 염에서 본 화합물 대 말산의 몰비는 약 1이다.
일 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레이트 염은 약 2몰 당량의 본 화합물 및 약 1몰 당량의 말산을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레이트 염은 약 1몰 당량의 본 화합물 및 약 1몰 당량의 말산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레이트 염에서 본 화합물 대 말산의 몰비는 1H NMR 분광학에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레이트 염에서 본 화합물 대 말산의 몰비는 원소 분석에 의해 결정된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레이트 염은 실질적으로 도 13 (상부 회절도)에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레이트 염은 실질적으로 도 13 (중간 회절도)에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레이트 염은 실질적으로 도 13 (하부 회절도)에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절도를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레이트 염은 약 153℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레이트 염은 153 ± 3℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레이트 염은 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레이트 염은 약 153℃의 용융점을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레이트 염은 실온 내지 160℃에서 약 0.3%의 중량 감소를 나타내는 TGA 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레이트 염은 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 말레이트 염은 비용매화된.
또 다른 실시양태에서, 본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 메실레이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "메탄술포네이트"는 용어 "메실레이트"와 상호 혼용된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 메탄술폰산 염에서 본 화합물 대 메탄술폰산의 몰비는 약 0.5 내지 약 3 또는 약 0.5 내지 약 2.5의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 메탄술폰산 염에서 본 화합물 대 메탄술폰산의 몰비는 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.8, 약 2, 약 2.2, 약 2.4, 약 2.6, 약 2.8, 또는 약 3이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 메탄술폰산 염에서 본 화합물 대 메탄술폰산의 몰비는 약 1이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 메탄술폰산 염에서 본 화합물 대 메탄술폰산의 몰비는 약 2이다.
일 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 메실레이트 염은 약 1몰 당량의 본 화합물 및 약 1몰 당량의 메탄술폰산을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 메실레이트 염은 약 1몰 당량의 본 화합물 및 약 2몰 당량의 메탄술폰산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 메탄술폰산 염에서 본 화합물 대 메탄술폰산의 몰비는 1H NMR 분광학에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 메탄술폰산 염에서 본 화합물 대 메탄술폰산의 몰비는 원소 분석에 의해 결정된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 메실레이트 염은 실질적으로 도 15 (상부 회절도)에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절도를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 메실레이트 염은 약 200℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 메실레이트 염은 200 ± 3℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 메실레이트 염은 실질적으로 도 16에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 메실레이트 염은 실온 내지 150℃에서 약 1.2%의 중량 감소를 나타내는 TGA 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 메실레이트 염은 150℃ 내지 210℃에서 약 5.5%의 중량 감소를 나타내는 TGA 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 메실레이트 염은 실질적으로 도 16에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 메실레이트 염은 비용매화된.
또 다른 실시양태에서, 본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 숙시네이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 숙시네이트 염에서 본 화합물 대 숙신산의 몰비는 약 0.25 내지 약 1.5 또는 약 0.5 내지 약 1의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 숙시네이트 염에서 본 화합물 대 숙신산의 몰비는 약 0.25, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 또는 약 1.5이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 숙시네이트 염에서 본 화합물 대 숙신산의 몰비는 약 0.5이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 숙시네이트 염에서 본 화합물 대 숙신산의 몰비는 약 1이다.
일 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 숙시네이트 염은 약 2몰 당량의 본 화합물 및 약 1몰 당량의 숙신산을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 숙시네이트 염은 약 1몰 당량의 본 화합물 및 약 1몰 당량의 숙신산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 숙시네이트 염에서 본 화합물 대 숙신산의 몰비는 1H NMR 분광학에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 숙시네이트 염에서 본 화합물 대 숙신산의 몰비는 원소 분석에 의해 결정된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 숙시네이트 염은 실질적으로 도 15 (중간 회절도)에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 숙시네이트 염은 실질적으로 도 15 (하부 회절도)에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절도를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 숙시네이트 염은 약 73℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 숙시네이트 염은 73 ± 3℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 숙시네이트 염은 약 125℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 숙시네이트 염은 125 ± 3℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 숙시네이트 염은 실질적으로 도 17에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 숙시네이트 염은 실온 내지 125℃에서 약 2.5%의 중량 감소를 나타내는 TGA 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 숙시네이트 염은 실질적으로 도 17에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 숙시네이트 염은 용매화된다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 숙시네이트 염은 아세톤 용매화물이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 숙시네이트 염은 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 술페이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 술페이트 염에서 본 화합물 대 황산의 몰비는 0.25 내지 약 1.5 또는 약 0.5 내지 약 1의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 술페이트 염에서 본 화합물 대 황산의 몰비는 약 0.25, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 또는 약 1.5이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 술페이트 염에서 본 화합물 대 황산의 몰비는 약 0.5이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 술페이트 염에서 본 화합물 대 황산의 몰비는 약 1이다.
일 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 술페이트 염은 약 2몰 당량의 본 화합물 및 약 1몰 당량의 황산을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 술페이트 염은 약 1몰 당량의 본 화합물 및 약 1몰 당량의 황산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 술페이트 염에서 본 화합물 대 황산의 몰비는 원소 분석에 의해 결정된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 술페이트 염은 실질적으로 도 18 (상부 회절도)에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절도를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 술페이트 염은 약 103℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 술페이트 염은 103 ± 3℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 술페이트 염은 약 152℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 술페이트 염은 152 ± 3℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 술페이트 염은 약 183℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 술페이트 염은 183 ± 3℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 술페이트 염은 실질적으로 도 19에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 술페이트 염은 실온 내지 200℃에서 약 3.5%의 중량 감소를 나타내는 TGA 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 술페이트 염은 실질적으로 도 19에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 술페이트 염은 용매화된다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 술페이트 염은 아세톤 용매화물이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 술페이트 염은 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 타르트레이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 타르트레이트 염에서 본 화합물 대 타르타르산의 몰비는 약 0.25 내지 약 1.5 또는 약 0.5 내지 약 1의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 타르트레이트 염에서 본 화합물 대 타르타르산의 몰비는 약 0.25, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 또는 약 1.5이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 타르트레이트 염에서 본 화합물 대 타르타르산의 몰비는 약 0.5이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 타르트레이트 염에서 본 화합물 대 타르타르산의 몰비는 약 1이다.
일 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 타르트레이트 염은 약 2몰 당량의 본 화합물 및 약 1몰 당량의 타르타르산을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 타르트레이트 염은 약 1몰 당량의 본 화합물 및 약 1몰 당량의 타르타르산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 타르트레이트 염에서 본 화합물 대 타르타르산의 몰비는 1H NMR 분광학에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 타르트레이트 염에서 본 화합물 대 타르타르산의 몰비는 원소 분석에 의해 결정된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 타르트레이트 염은 실질적으로 도 18 (하부 회절도)에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절도를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 타르트레이트 염은 약 79℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 타르트레이트 염은 79 ± 3℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 타르트레이트 염은 약 152℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 타르트레이트 염은 152 ± 3℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 타르트레이트 염은 실질적으로 도 20에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 타르트레이트 염은 약 152℃의 용융점을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 타르트레이트 염은 실온 내지 150℃에서 약 0.2%의 중량 감소를 나타내는 TGA 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 타르트레이트 염은 실질적으로 도 20에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 타르트레이트 염은 용매화된다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 타르트레이트 염은 아세톤 용매화물이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 타르트레이트 염은 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 티오시아네이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 티오시아네이트 염에서 본 화합물 대 티오시안산의 몰비는 약 0.5 내지 약 3 또는 약 0.5 내지 약 2.5의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 티오시아네이트 염에서 본 화합물 대 티오시안산의 몰비는 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.8, 약 2, 약 2.2, 약 2.4, 약 2.6, 약 2.8, 또는 약 3이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 티오시아네이트 염에서 본 화합물 대 티오시안산의 몰비는 약 1이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 티오시아네이트 염에서 본 화합물 대 티오시안산의 몰비는 약 2이다.
일 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 티오시아네이트 염은 약 1몰 당량의 본 화합물 및 약 1몰 당량의 티오시안산을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 티오시아네이트 염은 약 1몰 당량의 본 화합물 및 약 2몰 당량의 티오시안산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 티오시아네이트 염에서 본 화합물 대 티오시안산의 몰비는 1H NMR 분광학에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 티오시아네이트 염에서 본 화합물 대 티오시안산의 몰비는 원소 분석에 의해 결정된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 티오시아네이트 염은 실질적으로 도 21 (상부 회절도)에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절도를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 티오시아네이트 염은 약 118℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 티오시아네이트 염은 118 ± 3℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 티오시아네이트 염은 약 225℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 티오시아네이트 염은 225 ± 3℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 티오시아네이트 염은 약 158℃에서 발열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 티오시아네이트 염은 158 ± 3℃에서 발열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 티오시아네이트 염은 실질적으로 도 22에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 티오시아네이트 염은 약 224℃의 용융점을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 티오시아네이트 염은 실온 내지 190℃에서 약 4.5%의 중량 감소를 나타내는 TGA 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 티오시아네이트 염은 190℃ 내지 230℃에서 약 4.5%의 중량 감소를 나타내는 TGA 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 티오시아네이트 염은 실질적으로 도 22에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 티오시아네이트 염은 용매화된다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 티오시아네이트 염은 에탄올 용매화물이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 티오시아네이트 염은 헥산 용매화물이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 티오시아네이트 염은 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 결정질 p-톨루엔술포네이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 제공된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "p-톨루엔술포네이트"는 "토실레이트"라는 용어와 상호 혼용된다.
일 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 토실레이트 염은 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 및 p-톨루엔술폰산을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 토실레이트 염에서 본 화합물 대 p-톨루엔술폰산의 몰비는 약 0.5 내지 약 3 또는 약 0.5 내지 약 2.5의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 토실레이트 염에서 본 화합물 대 p-톨루엔술폰산의 몰비는 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.8, 약 2, 약 2.2, 약 2.4, 약 2.6, 약 2.8, 또는 약 3이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 토실레이트 염에서 본 화합물 대 p-톨루엔술폰산의 몰비는 약 1이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 토실레이트 염에서 본 화합물 대 p-톨루엔술폰산의 몰비는 약 2이다.
일 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 토실레이트 염은 약 1몰 당량의 본 화합물 및 약 1몰 당량의 p-톨루엔술폰산을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 토실레이트 염은 약 1몰 당량의 본 화합물 및 약 2몰 당량의 p-톨루엔술폰산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 토실레이트 염에서 본 화합물 대 p-톨루엔술폰산의 몰비는 1H NMR 분광학에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 토실레이트 염에서 본 화합물 대 p-톨루엔술폰산의 몰비는 원소 분석에 의해 결정된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 토실레이트 염은 대략 5.5, 7.6, 및 21.9의 2세타(two-theta) 각도 (°)의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 토실레이트 염은 대략 5.5, 7.6, 12.9, 17.3, 21.9, 22.3, 22.5, 및 23.8의 2세타 각도 (°)의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 토실레이트 염은 대략 5.5, 7.6, 12.9, 14.9, 16.2, 17.3, 18.4, 18.6, 21.5, 21.9, 22.3, 22.5, 23.4, 23.8, 24.1, 26.2, 26.9, 27.0, 및 28.8의 2세타 각도 (°)의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 토실레이트 염은 대략 5.5, 6.1, 7.6, 12.9, 14.9, 16.2, 17.3, 18.4, 18.6, 21.5, 21.9, 22.3, 22.5, 23.4, 23.8, 24.1, 26.2, 26.9, 27.0, 및 28.8의 2세타 각도 (°)의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 토실레이트 염은 실질적으로 도 34에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절도를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 토실레이트 염은 약 228℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 토실레이트 염은 228 ± 3℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 토실레이트 염은 실질적으로 도 35에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다.
특정 실시양태에서, 결정질 토실레이트 염은 실질적으로 도 36에 나타낸 바와 같은 DVS 등온선을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 토실레이트 염은 흡습성이 아니다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 토실레이트 염은 25℃, 5로부터 95%까지의 상대 습도 (RH)에서 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2%, 또는 1% 이하의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 토실레이트 염은 25℃, 5로부터 95%까지의 RH에서 5% 이하의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 토실레이트 염은 25℃, 5로부터 95%까지의 RH에서 4% 이하의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 토실레이트 염은 25℃, 5로부터 95%까지의 RH에서 3% 이하의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 토실레이트 염은 25℃, 5로부터 95%까지의 RH에서 2% 이하의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 토실레이트 염은 25℃, 5로부터 95%까지의 RH에서 1% 이하의 중량 증가를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 결정질 토실레이트 염은 비용매화된다. 특정 실시양태에서, 결정질 토실레이트 염은 25℃에서 물 중 용해도가 약 2 mg/mL이다.
본 명세서에 제공되는 염의 순도는 원소 분석, 박층 크로마토그래피 (TLC), 겔 전기영동, 기체 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 질량 분석법 (MS)과 같은 표준 분석 방법에 의해 결정될 수 있다. 고체 형태로 본 명세서에 제공되는 염은 다음에 제한되는 것은 아니나, 단일 결정 X-선 회절, X-선 분말 회절 (XRPD), 현미경 (예를 들어, 주사 전자 현미경 (SEM)), 열 분석 (예를 들어, 시차 주사 열량계 (DSC), 열 중량 분석 (TGA) 및 고온 단계 현미경), 동적 증기 흡착 및 분광학 (예를 들어, 적외선, 라만 및 고체-상태 핵 자기 공명)을 포함하여 당업자에 공지된 다수의 방법을 사용하여 특성화될 수 있다. 고체 형태의 본 명세서에 제공되는 염의 입자 크기 및 크기 분포는 레이저 광 산란 기술과 같은 통상적인 방법에 의해 결정될 수 있다.
X선 분말 회절 패턴의 피크 수치는 장치마다 또는 샘플마다 약간 다를 수 있으므로 인용된 값이 절대적인 것으로 해석되어서는 안되나, 미국 약전 (페이지: 387 내지 389, 2007)에서 권장하는 0.1°와 같은 변동성이 허용 가능함을 이해해야 한다.
제조 공정
일 실시양태에서, 본 명세서에서는 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체의 비흡습성 결정질 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물을 제조하기 위한 공정으로서, 유리 염기로서의 본 화합물 또는 이의 동위원소 변이체를 용매 중 제1의 소정의 온도에서 산과 반응시키는 단계를 포함하는 공정이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본 공정은 제2의 소정의 온도에서 염을 침전시키는 단계를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 반응 및/또는 침전 단계는 불활성 대기 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응 및/또는 침전 단계는 질소 또는 아르곤 대기 하에 수행된다.
본 명세서에 제공되는 염의 제조에 사용하기에 적합한 용매는 다음에 제한되는 것은 아니나, 석유 에테르, 펜탄, 헥산(들), 헵탄(들), 옥탄, 이소옥탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 크실렌, 테트랄린 및 쿠멘을 포함하는 탄화수소; 디클로로메탄 (DCM), 1,2-디클로로에탄, 1,1-디클로로에텐, 1,2-디클로로에텐, 클로로포름, 트리클로로에탄, 트리클로로에텐, 사염화탄소, 테트라플루오로에텐, 클로로벤젠 및 트리플루오로메틸벤젠을 포함하는 할로겐화 탄화수소; 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 트리플루오로에탄올 (TFE), 이소프로판올 (IPA), 1-프로판올, 헥사플루오로이소프로판올 (HFTPA), 1-부탄올, 2-부탄올, t-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 3-메틸-1-부탄올, 1-펜탄올, tert-아밀 알코올, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올 및 에틸렌글리콜을 포함하는 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE), 메틸 노나플루오로부틸 에테르, 디페닐 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 바이(2-메톡시에틸)에테르, 1,1-디메톡시메탄, 2,2-디메톡시프로판 및 아니솔을 포함하는 에테르; 아세톤, 부타논, 메틸 에틸 케톤 (MEK), 메틸 이소프로필 케톤, 메틸 부틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK), 3-펜타논 및 사이클로펜타논을 포함하는 케톤; 메틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트 (EtOAc), 에틸 트리플루오로아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 (IPAC), 이소부틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트를 포함하는 에스테르; 에틸렌 카보네이트 및 프로필렌 카보네이트를 포함하는 카보네이트; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 및 N,N-디메틸아세트아미드를 포함하는 아미드; 아세토니트릴 (ACN) 및 프로피오니트릴을 포함하는 니트릴; 디메틸 술폭사이드 (DMSO)를 포함하는 술폭사이드; 술포란을 포함하는 술폰; 니트로메탄 및 니트로벤젠을 포함하는 니트로 화합물; N-메틸 피롤린돈, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란 (THF), 디옥산 및 피리딘을 포함하는 헤테로사이클; 아세트산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산을 포함하는 카복실산; 헥사메틸포스포르아미드를 포함하는 포스포르아미드; 황화탄소; 물; 및 이의 혼합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 용매는 아세톤, 에탄올, 메탄올, 헥산, 물, 또는 이의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 용매는 메탄올 또는 아세톤이다.
특정 실시양태에서, 염 형성 단계는 약 -10 내지 약 150℃, 약 0 내지 약 100℃, 약 10 내지 약 100℃, 또는 약 25 내지 약 55℃의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 염 형성 단계는 약 25 내지 약 55℃의 온도에서 수행된다. 일 실시양태에서, 염 형성 단계에서 사용되는 용매는 아세톤, 에탄올, 메탄올, 헥산, 물, 또는 이의 혼합물이다. 또 다른 실시양태에서, 염 형성 단계에서 사용되는 용매는 메탄올이다.
특정 실시양태에서, 염 형성 단계는 약 1/2당량의 산의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 염 형성 단계는 약 1 당량의 산의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 염 형성 단계는 약 2당량의 산의 존재 하에 수행된다.
특정 실시양태에서, 염 형성 단계는 용액에서 수행되며, 즉 화합물 및 산 둘 모두가 용매에 용해된다. 특정 실시양태에서, 염 형성 단계는 용매 중 화합물 및 산의 슬러리 혼합물로서 수행된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 염은 다음에 제한되는 것은 아니나 냉각, 저온화, 용매 증발, 반용매의 첨가 또는 반용매로의 염 혼합물의 역 첨가를 포함하는 통상적인 방법을 사용하여 반응 용액 또는 슬러리 혼합물로부터 침전된다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 염은 냉각 시 반응 용액 또는 슬러리 혼합물로부터 침전된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 염은 반용매의 첨가를 통해 반응 용액 또는 슬러리 혼합물로부터 침전된다. 적합한 반용매에는 다음에 제한되는 것은 아니나, 석유 에테르, 펜탄, 헥산(들), 헵탄(들), 옥탄, 이소옥탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트랄린 및 쿠멘을 포함하는 탄화수소; 1,2-디클로로에탄, 1,1-디클로로에텐, 1,2-디클로로에텐, 클로로포름, 트리클로로에탄, 트리클로로에텐, 사염화탄소, 테트라플루오로에텐, 클로로벤젠 및 트리플루오로메틸벤젠을 포함하는 할로겐화 탄화수소; 1-부탄올, 2-부탄올, t-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 3-메틸-1-부탄올, 1-펜탄올, tert-아밀 알코올, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올 및 에틸렌글리콜을 포함하는 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE), 메틸 노나플루오로부틸 에테르, 디페닐 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 바이(2-메톡시에틸)에테르, 1,1-디메톡시메탄, 2,2-디메톡시프로판 및 아니솔을 포함하는 에테르; 부타논, 메틸 에틸 케톤 (MEK), 메틸 이소프로필 케톤, 메틸 부틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK), 3-펜타논 및 사이클로펜타논을 포함하는 케톤; 이소부틸 아세테이트, 및 부틸 아세테이트를 포함하는 에스테르; 에틸렌 카보네이트 및 프로필렌 카보네이트를 포함하는 카보네이트; 술포란을 포함하는 술폰; 니트로메탄 및 니트로벤젠을 포함하는 니트로 화합물; 디옥산 및 피리딘을 포함하는 헤테로사이클; 황화탄소; 물; 및 이의 혼합물을 포함한다.
2개의 용매가 용매/반용매 쌍으로 사용되는 경우, 본 명세서에 제공되는 염은 반용매보다 용매에서 더 높은 용해도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 용매/반용매 쌍의 용매 및 반용매는 적어도 부분적으로 혼화성이다.
특정 실시양태에서, 침전 단계는 약 -50 내지 약 100℃, 약 0 내지 약 100℃, 약 10 내지 약 50℃, 약 20 내지 약 40℃, 또는 약 25 내지 약 35℃의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 침전 단계는 약 25 내지 약 35℃의 온도에서 수행된다.
침전 (결정화) 단계를 가속화하기 위해, 공정은 침전 단계의 개시 전 또는 그 동안에 반응 용액 또는 혼합물을 접종하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 첨가된 종자 결정의 양이 사용되는 용매의 포화량을 초과하여 반응 용액에 용해되지 않은 종자 결정이 존재하도록 한다.
특정 실시양태에서, 공정은 여과 및 원심분리와 같은 통상적인 방법에 의해 침전물을 단리한 다음, 용매로 세척한 후 건조시키는 단리 단계를 추가로 포함한다.
약제학적 조성물
일 실시양태에서, 본 명세서에서는 본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 경구 투여를 위한 투여 형태로 제형화된다.
또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 비경구 투여를 위한 투여 형태로 제형화된다. 일 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 정맥내 투여를 위한 투여 형태로 제형화된다. 또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 근육내 투여를 위한 투여 형태로 제형화된다. 또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 피하 투여를 위한 투여 형태로 제형화된다.
또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 국소 투여를 위한 투여 형태로 제형화된다.
본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 경구, 비경구 및 국소 투여를 위한 다양한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 지연-, 확장-, 연장-, 지속-, 박동성-, 제어-, 가속-, 고속-, 표적-, 계획-방출 및 위 체류 투여 형태를 포함하는 변형 방출 투여 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 투여 형태는 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다 (문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Delivery Technology, 2nd Edition, Rathbone et al., Eds., Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2008] 참조).
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 단위-투여 형태 또는 다회-투여 형태로 제공될 수 있다. 본 명세서에 사용된 단위-투여 형태는 인간 및 동물 대상체에 투여하기에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고, 당업계에 공지된 바와 같이 개별적으로 패키징된다. 각 단위 투여량은 필요한 약제학적 담체 또는 부형제와 함께 적절한 치료 효과를 생성하기에 충분한 활성 성분(들)의 소정의 양을 포함한다. 단위 투여 형태의 예는 앰플, 주사기, 개별 패키징된 정제 및 캡슐을 포함한다. 단위-투여 형태는 이의 분율 또는 배율로 투여될 수 있다. 다회 투여 형태는 분리된 단위 투여 형태로 투여되도록 단일 용기에 패키징된 복수의 동일한 단위 투여 형태이다. 다회 투여 형태의 예로는 바이알, 정제 또는 캡슐 병, 파인트 (pint) 또는 갤런 (gallon) 병이 포함된다.
본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 1회, 또는 시간 간격을 두고 다회 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 환자의 연령, 중량 및 상태에 따라 달라질 수 있으며, 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 생체내 또는 시험관내 시험 또는 진단 데이터의 외삽법을 사용하여 경험적으로 결정될 수 있음을 이해해야 한다. 임의의 특정 개체에 대해 특정 투여 요법은 개체의 필요 및 제형의 투여를 투여하거나 감독하는 자의 전문적인 판단에 따라 시간 경과에 따라 조정되어야 한다는 것이 추가로 이해된다.
A. 경구 투여
경구 투여를 위해 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 경구 투여를 위한 고체, 반고체 또는 액체 투여 형태로 제공될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 경구 투여는 또한 협측, 설측 및 설하 투여를 포함한다. 적합한 경구 투여 형태는 다음에 제한되는 것은 아니나 정제, 패스트멜트 (fastmelt), 씹을 수 있는 정제, 캡슐, 환제, 스트립 (strip), 트로키 (troche), 로젠지 (lozenge), 파스티유 (pastille), 카셰 (cachet), 펠렛 (pellet), 약용 씹는검, 혼합 분말 (bulk powder), 발포성 또는 비발포성 분말 또는 과립, 경구 미스트, 용액, 유제, 현탁액, 웨이퍼 (wafer), 스프링클 (sprinkle), 엘릭서 (elixir) 및 시럽 (syrup)을 포함한다. 활성 성분(들)에 더하여, 약제학적 조성물은 다음에 제한되는 것은 아니나 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 착색제, 염료-이동 억제제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁 및 분산제, 보존제, 용매, 비수성 액체, 유기산 및 이산화탄소 공급원을 포함하는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다.
결합제 또는 과립제는 정제에 응집력을 부여하여 정제가 압축 후에 온전하게 유지되도록 한다. 적합한 결합제 또는 과립제는 다음에 제한되는 것은 아니나, 옥수수 전분, 감자 전분 및 전호화 전분 (예를 들어, STARCH 1600)과 같은 전분; 젤라틴; 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 몰라스 및 락토스와 같은 당; 아카시아 (acacia), 알긴산, 알기네이트, 아일랜드 이끼 추출물, 판와르 검 (panwar gum), 가티 검 (ghatti gum), 이사브골 (isabgol) 껍질의 점액, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 비검 (Veegum), 낙엽송 아라보갈락탄 (larch arabogalactan), 분말 트라가칸스 (tragacanth) 및 구아검 (guar gum)과 같은 천연 및 합성 검; 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 (HEC), 하이드록시프로필셀룰로스 (HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC)와 같은 셀룰로스; AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-681, AVICEL-PH-106 (FMC Corp., Marcus Hook, PA)과 같은 미정질 셀룰로스; 및 이의 혼합물을 포함한다. 적합한 충전제는 다음에 제한되는 것은 아니나, 활석, 탄산칼슘, 미정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전호화 전분, 및 이의 혼합물을 포함한다. 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물 중 결합제 또는 충전제의 양은 제형의 유형에 따라 달라지며, 당업자가 쉽게 확인할 수 있다. 결합제 또는 충전제는 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물 중 약 60 내지 약 99중량%로 존재할 수 있다.
적합한 희석제는 다음에 제한되는 것은 아니나, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분 및 분말 당을 포함한다. 만니톨, 락토스, 소르비톨, 수크로스 및 이노시톨과 같은 특정 희석제는 충분한 양으로 존재할 때 일부 압축 정제에 특성을 부여하여 입안에서 씹어 붕해되도록 할 수 있다. 이러한 압축 정제는 씹을 수 있는 정제로 사용할 수 있다. 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물 중 희석제의 양은 제형의 유형에 따라 달라지며, 당업자가 쉽게 확인할 수 있다.
적합한 붕해제는 다음에 제한되는 것은 아니나, 한천; 벤토나이트; 메틸셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스; 목재 산물; 천연 스펀지; 양이온 교환 수지; 알긴산; 구아 검 및 Veegum HV와 같은 검; 감귤 펄프; 크로스카멜로스와 같은 교차 연결 셀룰로스; 크로스포비돈과 같은 교차 연결 중합체; 교차 연결 전분; 탄산칼슘; 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 미정질 셀룰로스; 폴라크릴린 칼륨; 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분 및 전호화 전분과 같은 전분; 점토; 얼라인 (align); 및 이의 혼합물을 포함한다. 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물 중 붕해제의 양은 제형의 유형에 따라 달라지며, 당업자가 쉽게 확인할 수 있다. 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물 중 붕해제의 양은 제형의 유형에 따라 달라지며, 당업자가 쉽게 확인할 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 약 0.6 내지 약 16 중량% 또는 약 1 내지 약 6 중량%의 붕해제를 포함할 수 있다.
적합한 윤활제는 다음에 제한되는 것은 아니나, 칼슘 스테아레이트; 마그네슘 스테아레이트; 미네랄 오일; 미네랄 경유; 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 같은 글리콜; 스테아르산; 라우릴황산나트륨; 활석; 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 대두유를 포함하는 수소화된 식물성 유; 아연 스테아레이트; 에틸 올레이트; 에틸 라우레이트; 한천; 전분; 석송; AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) 및 CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA)과 같은 실리카 또는 실리카 겔; 및 이의 혼합물을 포함한다. 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 약 0.1 내지 약 6 중량%의 윤활제를 포함할 수 있다.
적합한 활택제는, 다음에 제한되는 것은 아니나, 콜로이드성 이산화규소, CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA) 및 무석면 활석을 포함한다. 적합한 착색제는 다음에 제한되는 것은 아니나, 승인되고 인증된 수용성 FD&C 염료 및 알루미나 수화물에 현탁된 수불용성 FD&C 염료, 및 컬러 레이크 (color lake) 및 이의 혼합물 중 임의의 것을 포함한다. 컬러 레이크는 수용성 염료가 중금속의 수산화물에 흡착되어 불용성 형태의 염료가 생성되는 조합이다. 적합한 향미제는 다음에 제한되는 것은 아니나, 과일과 같은 식물에서 추출한 천연 향미제, 및 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트와 같은 쾌적한 미각을 생성하는 화합물의 합성 블렌드를 포함한다. 적합한 감미제는 다음에 제한되는 것은 아니나, 수크로스, 락토스, 만니톨, 시럽, 글리세린, 및 사카린 및 아스파탐과 같은 인공 감미제를 포함한다. 적합한 유화제는 다음에 제한되는 것은 아니나, 젤라틴, 아카시아, 트라가칸스, 벤토나이트, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (TWEEN® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80 (TWEEN® 80) 및 트리에탄올아민 올레에이트와 같은 계면활성제를 포함한다. 적합한 현탁제 및 분산제는 다음에 제한되는 것은 아니나, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸스, Veegum, 아카시아, 나트륨 카보메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 적합한 보존제는 다음에 제한되는 것은 아니나, 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산 첨가물, 벤조산나트륨 및 알코올을 포함한다. 적합한 습윤제는 다음에 제한되는 것은 아니나, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 적합한 용매에는 다음에 제한되는 것은 아니나, 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올 및 시럽이 포함된다. 에멀젼에 사용되는 적합한 비수성 액체에는 다음에 제한되는 것은 아니나, 미네랄 오일 및 면실유가 포함된다. 적합한 유기산은 다음에 제한되는 것은 아니나, 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 적절한 이산화탄소 공급원은 다음에 제한되는 것은 아니나, 중탄산나트륨 및 탄산나트륨을 포함한다.
많은 담체 및 부형제가 동일한 제형 내에서도 다수의 기능을 수행할 수 있음을 이해해야 한다.
경구 투여를 위해 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 압축 정제, 정제 분쇄물, 씹을 수 있는 로젠지, 빠르게 용해되는 정제, 다중 압축 정제, 또는 장용 코팅 정제, 당-코팅 또는 필름-코팅 정제로서 제공될 수 있다. 장용 코팅 정제는 위산의 작용에 저항성이나 장에서 용해 또는 붕해됨으로써, 위의 산성 환경으로부터 유효 성분을 보호하는 물질로 코팅된 압축 정제로 한다. 장용 코팅에는 다음에 제한되는 것은 아니나, 지방산, 지방, 페닐 살리실레이트, 왁스, 셸락, 암모니아화 셸락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 포함된다. 당 코팅 정제는 당 코팅으로 둘러싸인 압축 정제로 불쾌한 맛이나 냄새를 덮고 정제를 산화로부터 보호하는데 도움이 될 수 있다. 필름 코팅 정제는 수용성 물질의 얇은 층 또는 필름으로 도포된 압축 정제이다. 필름 코팅에는 다음에 제한되는 것은 아니나, 하이드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 포함된다. 필름 코팅은 당 코팅과 동일한 일반적인 특성을 부여한다. 다중 압축 정제는 1회 초과의 압축 사이클에 의해 제조된 다층 정제 및 압축 코팅 또는 건식 코팅 정제를 포함하는 압축 정제이다.
정제 투여 형태는 활성 성분으로부터 단독으로 또는 결합제, 붕해제, 제어 방출 중합체, 윤활제, 희석제 및/또는 착색제를 포함하는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 담체 또는 부형제와 조합하여 분말, 결정 또는 과립 형태로 제조될 수 있다. 향미제 및 감미제는 씹을 수 있는 정제 및 로젠지의 형성에 특히 유용하다.
경구 투여를 위해 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 젤라틴, 메틸셀룰로스, 전분 또는 칼슘 알기네이트로부터 제조될 수 있는 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있다. 건식 충전 캡슐 (DFC)이라고도 하는 경질 젤라틴 캡슐은 두 부분으로 구성되어 있으며, 한 부분은 다른 부분 위로 진입되므로 활성 성분을 완전히 둘러싼다. 연질 탄성 캡슐 (SEC)은 글리세린, 소르비톨 또는 유사한 폴리올을 첨가하여 가소화된 젤라틴 외피와 같은 연질 구형 외피이다. 연질 젤라틴 외피에는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제가 포함될 수 있다. 적합한 보존제는 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산을 포함하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 보존제이다. 본 명세서에서 제공되는 액체, 반고체 및 고체 투여 형태는 캡슐에 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 투여 형태는 프로필렌 카보네이트, 식물성 유 또는 트리글리세리드 중 용액 및 현탁액을 포함한다. 이러한 용액을 포함하는 캡슐은 미국 특허 제 4,328,246호; 제 4,409,239호; 및 제 4,410,646호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 캡슐은 또한 활성 성분의 용해를 변형 또는 유지하기 위해 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위해 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁액, 엘릭서 및 시럽을 포함하는 액체 및 반고체 투여 형태로 제공될 수 있다. 에멀젼은 2상 시스템으로, 한 액체가 다른 액체 전체에 작은 구체 형태로 분산되어 있으며, 이는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 에멀젼은 약제학적으로 허용 가능한 비수성 액체 또는 용매, 유화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 현탁액은 약제학적으로 허용 가능한 현탁제 및 보존제를 포함할 수 있다. 알코올 수용액은 약제학적으로 허용 가능한 아세탈, 예를 들어 저급 알킬 알데하이드의 디(저급 알킬) 아세탈, 예를 들어, 아세트알데하이드 디에틸 아세탈; 및 프로필렌 글리콜 및 에탄올과 같은 하나 이상의 하이드록실기를 갖는 수혼화성 용매를 포함할 수 있다. 엘릭서는 투명하고 단맛이 나는 하이드로알코올성 용액이다. 시럽은 당 예를 들어, 수크로스의 농축 수용액이며 보존제를 포함할 수도 있다. 액체 투여 형태의 경우, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 중 용액은 투여를 위해 편리하게 측정될 수 있도록 충분한 양의 약제학적으로 허용 가능한 액체 담체, 예를 들어, 물로 희석될 수 있다.
다른 유용한 액체 및 반고체 투여 형태에는 다음에 제한되는 것은 아니나, 본 명세서에 제공되는 활성 성분(들), 및 1,2-디메톡시메탄, 디글라임, 트리글라임, 테트라글라임, 폴리에틸렌 글리콜-360-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-660-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-760-디메틸 에테르를 포함하는 디알킬화된 모노 또는 폴리 알킬렌 글리콜을 포함하는 것들을 포함하며, 360, 660 및 760은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 지칭한다. 이러한 제형은 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 바이술파이트, 메타바이술파이트 나트륨, 티오디프로피온산 및 이의 에스테르, 및 디티오카바메이트과 같은 하나 이상의 항산화제를 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위해 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 또한 리포솜, 미셀, 미소구체, 또는 나노시스템의 형태로 제공될 수 있다. 미셀 투여 형태는 미국 특허 제 7,360,468호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
경구 투여를 위해 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 액체 투여 형태로 조제되는 비발포성 또는 발포성, 과립 및 분말로서 제공될 수 있다. 비발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제는 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함할 수 있다. 발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제는 유기산 및 이산화탄소 공급원을 포함할 수 있다.
착색제 및 향미제는 상기 모든 투여 형태에 사용될 수 있다.
경구 투여를 위해 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 지연 방출, 지속 방출, 이격 방출, 제어, 표적 및 계획 방출 형태를 포함하는 즉시 또는 변형 방출 투여 형태로 제형화될 수 있다.
B. 비경구 투여
본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 국소 또는 전신 투여를 위해 주사, 주입 또는 이식에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용된 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활막내, 방광내 및 피하 투여를 포함한다.
비경구 투여를 위해 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 주입 전에 용액, 현탁액, 에멀젼, 미셀, 리포솜, 미소구체, 나노시스템, 및 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태를 포함하는 비경구 투여에 적합한 임의의 투여 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 투여 형태는 약제학 분야의 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다 (문헌[Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy, supra] 참조).
비경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 다음에 제한되는 것은 아니나, 수성 비히클, 수혼화성 비히클, 비수성 비히클, 항균제 또는 미생물의 성장에 대한 보존제, 안정화제, 용해도 향상제, 등장제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 격리 또는 킬레이트제, 저온보호제, 동결보호제, 증점제, pH 조정제 및 불활성 기체를 포함하는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제를 포함할 수 있다.
적합한 수성 비히클은 다음에 제한되는 것은 아니나, 물, 식염수, 생리 식염수 또는 인산염 완충 식염수 (PBS), 염화나트륨 주사, 링거 주사, 등장성 덱스트로스 주사, 멸균수 주사, 덱스트로스 및 락테이트 링거 주사를 포함한다. 적합한 비수성 비히클은 다음에 제한되는 것은 아니나, 식물성 유래의 고정유, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 땅콩유, 박하유, 홍화유, 참깨유, 대두유, 수소화 식물성유, 수소화 대두유, 코코넛 오일의 중간 사슬 트리글리세리드, 야자씨유를 포함한다. 적합한 수혼화성 비히클은 다음에 제한되는 것은 아니나, 에탄올, 1,3-부탄디올, 액체 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 및 디메틸 술폭시드를 포함한다.
적합한 항균제 또는 보존제는 다음에 제한되는 것은 아니나, 페놀, 크레졸, 수은, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 티메로살, 염화벤잘코늄 (예를 들어, 염화벤제토늄), 메틸- 및 프로필-파라벤, 소르브산을 포함한다. 적합한 등장제는 다음에 제한되는 것은 아니나, 염화나트륨, 글리세린 및 덱스트로스를 포함한다. 적합한 완충제는 다음에 제한되는 것은 아니나, 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 적합한 항산화제는 중아황산염 및 메타중아황산나트륨을 포함하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 것들이다. 적합한 국소 마취제에는 다음에 제한되는 것은 아니나, 염산프로카인이 포함된다. 적합한 현탁제 및 분산제는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 것들이다. 적합한 유화제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80, 및 트리에탄올아민 올레에이트를 포함하는 본 명세서에 기재된 것들이다. 적합한 격리 또는 킬레이트제는 다음에 제한되는 것은 아니나, EDTA를 포함한다. 적합한 pH 조절제는 다음에 제한되는 것은 아니나, 수산화나트륨, 염산, 시트르산 및 락트산을 포함한다. 적합한 착화제는 다음에 제한되는 것은 아니나, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 및 술포부틸에테르 7-β-사이클로덱스트린(CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS)을 포함하는 사이클로덱스트린을 포함한다.
본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물이 다회 투여량 투여를 위해 제형화되는 경우, 다회 투여량 비경구 제형은 정균 또는 정진균 농도의 항균제를 포함해야 한다. 모든 비경구 제형은 당업계에 공지되고 실행되는 바와 같이 멸균되어야 한다.
일 실시양태에서, 비경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 즉시 사용 가능한 멸균 용액으로 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물은 사용 전에 비히클과 함께 조제되는 동결건조 분말 및 피하 정제를 포함하는 멸균 건조 가용성 산물로서 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물은 즉시 사용 가능한 멸균 현탁액으로서 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물은 사용 전에 비히클로 조제되는 멸균 건조 불용성 산물로서 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물은 즉시 사용 가능한 멸균 에멀젼으로 제공된다.
비경구 투여를 위해 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 지연, 지속, 이격, 제어, 표적 및 계획 방출 형태를 포함하는 즉시 또는 변형 방출 투여 형태로 제형화될 수 있다.
비경구 투여를 위해 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 이식된 데포 (depot)로서 투여하기 위한 현탁액, 고체, 반고체 또는 요변성 액체로 제형화될 수 있다. 일 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 체액에 불용성이지만 약제학적 조성물의 활성 성분이 이를 통해 확산되도록 하는 외부 중합체 막에 의해 둘러싸인 고체 내부 매트릭스에 분산된다.
적합한 내부 매트릭스에는 다음에 제한되는 것은 아니나 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸-메타크릴레이트, 가소화 또는 비가소화 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 아크릴 및 메타크릴산 에스테르의 하이드로겔과 같은 친수성 중합체, 콜라겐, 교차 연결 폴리비닐 알코올 및 교차 연결 부분 가수분해 폴리비닐 아세테이트가 포함된다.
적합한 외부 중합체 막에는 다음에 제한되는 것은 아니나, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리염화비닐, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐 클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원 공중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체가 포함된다.
C. 국소 투여
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 피부, 구멍 또는 점막에 국소적으로 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용된 국소 투여는 (내)진피, 결막, 각막내, 안내, 안구, 귀, 경피, 비강, 질, 요도, 호흡기 및 직장 투여를 포함한다.
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁액, 크림, 겔, 하이드로겔, 연고, 살포 분말, 드레싱, 엘릭서, 로션, 현탁액, 팅크, 페이스트, 폼, 필름, 에어로졸, 관개, 스프레이, 좌약, 붕대 및 피부 패치를 포함하는 국소 또는 전신 효과를 위한 국소 투여에 적합한 임의의 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 국소 제형은 또한 리포솜, 미셀, 미소구체, 나노시스템 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 국소 제형에 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제는 다음에 제한되는 것은 아니나, 수성 비히클, 수혼화성 비히클, 비수성 비히클, 항균제 또는 미생물 성장에 대한 보존제, 안정화제, 용해도 향상제, 등장제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 격리 또는 킬레이트제, 침투 향상제, 저온보호제, 동결보호제, 증점제 및 불활성 기체를 포함한다.
약제학적 조성물은 또한 POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA) 및 BIOJECT™ (Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR)과 같은 전기천공법, 이온삼투법, 음파영동법, 초음파영동법, 또는 미세바늘 또는 무바늘 주사에 의해 국소 투여될 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 연고, 크림 및 겔 형태로 제공될 수 있다. 적합한 연고 비히클은 라드, 벤조인 라드, 올리브유, 면실유, 및 다른 오일, 백색 바셀린을 포함하는 유지성 또는 탄화수소 비히클; 친수성 바셀린, 하이드록시스테아린 술페이트 및 무수 라놀린과 같은 유화 또는 흡수 비히클; 친수성 연고와 같은 물 제거성 비히클; 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수용성 연고 비히클; 에멀젼 비히클, 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산을 포함하는 유중수 (W/O) 에멀젼 또는 수중유 (O/W) 에멀젼을 포함한다 (문헌[Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy, supra] 참조). 이러한 비히클은 완화제이지만 일반적으로 항산화제와 보존제가 필요하다.
적합한 크림 베이스는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 적합한 크림 비히클은 물로 세척할 수 있고 유상, 유화제 및 수상을 포함할 수 있다. 유상은 "내부" 상이라고도 하며 일반적으로 바셀린과 세틸 또는 스테아릴 알코올과 같은 지방 알코올로 구성된다. 반드시는 아니지만 일반적으로 수성상은 부피가 유상을 초과하고 일반적으로 습윤제를 포함한다. 크림 제형의 유화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제일 수 있다.
겔은 반고체, 현탁액 유형 시스템이다. 단일상 겔은 액체 담체 전체에 실질적으로 균일하게 분포된 유기 거대분자를 포함한다. 적합한 겔화제는 다음에 제한되는 것은 아니나, 카보머, 카복시폴리알킬렌 및 CARBOPOL®과 같은 교차연결된 아크릴산 중합체; 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리비닐알코올과 같은 친수성 중합체; 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 중합체; 트라가칸스 및 잔탄 검과 같은 검; 알긴산나트륨; 및 젤라틴을 포함한다. 균일한 겔을 제조하기 위해 알코올이나 글리세린과 같은 분산제를 첨가하거나 겔화제를 분쇄, 기계적 혼합 및/또는 교반에 의해 분산시킬 수 있다.
본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 좌약, 페서리 (pessary), 부기 (bougie), 습포제 또는 연성 외용제, 페이스트 (paste), 분말, 드레싱 (dressing), 크림, 플라스터 (plaster), 피임약, 연고, 용액, 에멀젼, 현탁액, 탐폰 (tampon), 젤, 폼, 스프레이 또는 관장제의 형태로 직장, 요도, 질 또는 질주위 투여될 수 있다. 이들 투여 형태는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra]에 기재된 바와 같은 통상적인 공정을 사용하여 제조할 수 있다.
직장, 요도 및 질 좌약은 신체 구멍에 삽입하기 위한 고형체이며, 이는 상온에서 고체이지만 체온에서 용융되거나 연화되어 구멍 내부의 활성 성분(들)을 방출한다. 직장 및 질 좌약에 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 담체에는 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물과 함께 제형화될 때 체온에 근접한 융점을 생성하는 베이스 또는 비히클, 예를 들어 경화제; 및 중아황산염 및 메타중아황산나트륨을 포함하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 항산화제를 포함한다. 적합한 비히클에는 다음에 제한되는 것은 아니나, 코코아 버터 (테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카보왁스 (폴리옥시에틸렌 글리콜), 경랍, 파라핀, 백색 및 황색 왁스, 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 적절한 혼합물 및 폴리비닐 알코올, 하이드록시에틸 메타크릴레이트 및 폴리아크릴산과 같은 하이드로겔이 포함된다. 다양한 비히클의 조합이 또한 사용될 수 있다. 직장 및 질 좌약은 압축하거나 성형하여 제조될 수 있다. 직장 및 질 좌약의 통상적인 중량은 약 2 내지 약 3 g이다.
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 용액, 현탁액, 연고, 에멀젼, 겔 형성 용액, 용액용 분말, 겔, 안구 삽입물 및 이식체의 형태로 안구에 투여될 수 있다.
본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 비강내로 또는 호흡기로의 흡입에 의해 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 단독으로 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 같은 적합한 추진제와 조합하여 미세 미스트 또는 네뷸라이저 (nebulizer)를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 분무기와 같은 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기를 사용하여 전달하기 위한 에어로졸 또는 용액의 형태로 제공될 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 단독으로 또는 락토스 또는 인지질과 같은 불활성 담체와 조합하여 통기용 건조 분말; 및 비강 점적액으로서 제공될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 분말은 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 생체접착제를 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기, 네뷸라이저에서 사용하기 위한 용액 또는 현탁액은 에탄올, 수성 에탄올, 또는 본 명세서에 제공되는 활성 성분의 분산, 가용화 또는 연장 방출을 위한 적합한 대체 제제; 용매로서의 추진제; 및/또는 소르비탄 트리올레이트, 올레산 또는 올리고락트산과 같은 계면활성제를 포함하도록 제형화될 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 약 60 마이크로미터 이하, 또는 약 10 마이크로미터 이하와 같이 흡입에 의한 전달에 적합한 크기로 미분화될 수 있다. 이러한 크기의 입자는 나선 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 처리, 고압 균질화 또는 분무 건조와 같은 당업자에게 공지된 분쇄 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐, 블리스터 (blister) 및 카트리지 (cartridge)는 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물의 분말 혼합물; 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스; 및 l-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 성능 변형제를 포함하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수물이거나 일수화물 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제 또는 담체는 다음에 제한되는 것은 아니나, 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다. 흡입/비강내 투여를 위해 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 멘톨 및 레보멘톨과 같은 적합한 향미제; 및/또는 사카린 및 사카린 나트륨과 같은 감미제를 포함한다.
국소 투여를 위해 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 지연, 지속, 이격, 제어, 표적 및 계획 방출을 포함하는 즉시 방출 또는 변형 방출로 제형화될 수 있다.
D. 변형 방출
본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 변형 방출 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "변형 방출"은 활성 성분(들)의 방출 속도 또는 위치가 동일한 경로로 투여될 때 즉시 투여 형태와 상이한 투여 형태를 지칭한다. 변형 방출 투여 형태는 다음에 제한되는 것은 아니나, 지연-, 확장-, 연장-, 지속-, 이격-, 제어-, 가속- 및 고속-, 표적-, 계획-방출 및 위 체류 투여 형태를 포함한다. 변형 방출 투여 형태의 약제학적 조성물은 다음에 제한되는 것은 아니나, 매트릭스 제어 방출 장치, 삼투 제어 방출 장치, 다중미립자 제어 방출 장치, 이온 교환 수지, 장용 코팅, 다층 코팅, 미소구체, 리포솜, 및 이의 조합을 포함하여 당업자에 공지된 다양한 변형 방출 장치 및 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분(들)의 방출 속도는 또한 활성 성분(들)의 입자 크기 및 다형태를 변화시킴으로써 변형될 수 있다.
변형 방출의 예는 다음에 제한되는 것은 아니나, 미국 특허 제 3,846,770호; 제 3,917,899호; 제 3,637,809호; 제 3,698,123호; 제 4,008,719호; 제 6,774,633호; 제 6,069,696호; 제 6,691,777호; 제 6,120,648호; 제 6,073,643호; 제 6,739,477호; 제 6,364,667호; 제 6,739,480호; 제 6,733,677호; 제 6,739,108호; 제 6,891,474호; 제 6,922,367호; 제 6,972,891호; 제 6,980,946호; 제 6,993,866호; 제 7,046,830호; 제 7,087,324호; 제 7,113,943호; 제 7,197,360호; 제 7,248,373호; 제 7,274,970호; 제 7,277,981호; 제 7,377,471호; 제 7,419,971호; 제 7,689,648호; 제 7,713,368호; 및 제 7,799,600호에 기재된 것들을 포함한다.
1. 매트릭스 제어 방출 장치
변형 방출 투여 형태로 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 매트릭스 제어 방출 장치를 사용하여 제조될 수 있다(문헌[Takada et al. in "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz Ed., Wiley, 1999] 참조).
특정 실시양태에서, 변형 방출 투여 형태로 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 침식성 매트릭스 장치를 사용하여 제형화되며, 이는 다음에 제한되는 것은 아니나, 합성 중합체 및 천연 발생 중합체 및 유도체, 예컨대 다당류 및 단백질을 포함하는 수팽윤성, 침식성 또는 가용성 중합체이다.
침식성 매트릭스를 형성하는데 유용한 물질은 다음에 제한되는 것은 아니나, 키틴, 키토산, 덱스트란 및 풀루란 검; 한천, 아라비아검, 카라야검, 로커스트 빈 검, 트라가칸스검, 카라기난, 가티검, 구아검, 잔탄검, 및 스클레로글루칸; 덱스트린 및 말토덱스트린과 같은 전분; 펙틴과 같은 친수성 콜로이드; 레시틴과 같은 포스파티드; 알기네이트; 프로필렌 글리콜 알기네이트; 젤라틴; 콜라겐; 에틸 셀룰로스 (EC), 메틸에틸 셀룰로스 (MEC), 카복시메틸 셀룰로스 (CMC), CMEC, 하이드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 셀룰로스 아세테이트 (CA), 셀룰로스 프로피오네이트 (CP), 셀룰로스 부티레이트 (CB), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 (CAB), CAP, CAT, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), HPMCP, HPMCAS, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (HPMCAT) 및 에틸 하이드록시에틸 셀룰로스 (EHEC)와 같은 셀룰로스; 폴리비닐 피롤리돈; 폴리비닐 알코올; 폴리비닐 아세테이트; 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리아크릴아미드; 폴리아크릴산; 에타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체 (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트); 폴리락티드; L-글루탐산과 에틸-L-글루타메이트의 공중합체; 분해성 락트산-글리콜산 공중합체; 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산; 및 다른 아크릴산 유도체, 예를 들어 부틸메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트 및 (트리메틸아미노에틸)메타크릴레이트 클로라이드의 단독중합체 및 공중합체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 비침식성 매트릭스 장치로 제형화된다. 활성 성분(들)은 불활성 매트릭스에 용해되거나 분산되며 투여되면 불활성 매트릭스를 통한 확산에 의해 주로 방출된다. 비침식성 매트릭스 장치로 사용하기에 적합한 물질에는 다음에 제한되는 것은 아니나, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 비닐 아세테이트와의 비닐 클로라이드 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무, 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원 공중합체, 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체, 폴리염화비닐, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산 및 실리콘 카보네이트 공중합체와 같은 불용성 플라스틱; 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 크로스포비돈 및 교차 연결된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트와 같은 친수성 중합체; 및 카나우바 왁스, 미정질 왁스 및 트리글리세리드와 같은 지방 화합물을 포함한다.
매트릭스 제어 방출 시스템에서, 적절한 방출 동역학은 예를 들어 사용된 중합체 유형, 중합체 점도, 중합체 및/또는 활성 성분(들)의 입자 크기, 활성 성분(들) 대 중합체, 및 조성물 내의 다른 부형제 또는 담체의 비율을 통해 제어될 수 있다.
변형 방출 투여 형태로 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 직접 압축, 건식 또는 습식 과립화 후 압축, 및 용융-과립화 후 압축을 포함하는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
2. 삼투 제어 방출 장치
변형 방출 투여 형태로 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 다음에 제한되는 것은 아니나, 1-챔버 시스템, 2-챔버 시스템, 비대칭 막 기술 (AMT) 및 압출 핵 시스템 (ECS)을 포함하는 삼투 제어 방출 장치를 사용하여 제조될 수 있다. 일반적으로 이러한 장치에는 다음 두 가지 성분이 있다: (a) 활성 성분을 포함하는 핵; 및 (b) 핵을 캡슐화하는 적어도 하나의 전달 유입구를 갖는 반투과성 막. 반투과성 막은 전달 유입구(들)를 통한 압출에 의해 약물 방출을 일으키도록 수성 사용 환경에서 핵으로의 물의 유입을 제어한다.
활성 성분(들)에 추가하여, 삼투 장치의 핵은 사용 환경에서 장치의 핵으로 물을 수송하기 위한 추진력을 생성하는 삼투제를 선택적으로 포함한다. 삼투제의 한 부류는 "삼투 중합체" 및 "하이드로겔"이라고도 하는 수팽윤성 친수성 중합체이다. 삼투제로서 적합한 수팽윤성 친수성 중합체는 다음에 제한되는 것은 아니나, 친수성 비닐 및 아크릴 중합체, 다당류, 예컨대 칼슘 알기네이트, 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴)산, 폴리(메타크릴)산, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 교차연결 PVP, 폴리비닐 알코올 (PVA), PVA/PVP 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 및 비닐 아세테이트와 같은 소수성 단량체의 PVA/PVP 공중합체, 대형 PEO 블록을 포함하는 친수성 폴리우레탄, 소듐 크로스카멜로스, 카라기난, 하이드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 카복시메틸 셀룰로스 (CMC) 및 카복시에틸, 셀룰로스 (CEC), 알긴산나트륨, 폴리카보필, 젤라틴, 잔탄검 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함한다.
삼투제의 다른 부류는 주변 코팅의 장벽을 가로질러 삼투압 구배에 영향을 미치기 위해 물을 흡수할 수 있는 삼투 작용제 (osmogen)이다. 적합한 삼투 작용제에는 다음에 제한되는 것은 아니나, 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨 및 황산나트륨과 같은 무기염; 덱스트로스, 프룩토스, 글루코스, 이노시톨, 락토스, 말토스, 만니톨, 라피노스, 소르비톨, 수크로스, 트레할로스 및 자일리톨과 같은 당; 아스코르브산, 벤조산, 푸마르산, 시트르산, 말레산, 세바스산, 소르브산, 아디프산, 에데트산, 글루탐산, p-톨루엔술폰산, 숙신산, 및 타르타르산과 같은 유기산; 요소; 및 이의 혼합물이 포함된다.
활성 성분(들)이 투여 형태로부터 초기에 얼마나 빨리 전달되는지에 영향을 미치기 위해 상이한 용해 속도의 삼투제가 사용될 수 있다. 예를 들어, MANNOGEM™ EZ(SPI Pharma, Lewes, DE)와 같은 비정질 당은 적절한 치료 효과를 신속하게 생성하기 위해 처음 몇 시간 동안 더 빠른 전달을 제공하고 나머지 양을 점진적이고 지속적으로 방출하여 장기간에 걸쳐 적절한 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지하기 위해 사용될 수 있다. 이 경우, 활성 성분(들)은 대사되어 배출되는 활성 성분의 양을 대체하는 속도로 방출된다.
핵은 또한 투여 형태의 성능을 향상시키거나 안정성 또는 가공을 촉진하기 위해 본 명세서에 기재된 바와 같은 매우 다양한 다른 부형제 및 담체를 포함할 수 있다.
반투과성 막을 형성하는데 유용한 물질은 생리적으로 적절한 pH에서 투수성 및 수불용성이거나 교차연결과 같은 화학적 변이에 의해 수불용성이 되기 쉬운 다양한 등급의 아크릴, 비닐, 에테르, 폴리아미드, 폴리에스테르 및 셀룰로스 유도체를 포함한다. 코팅을 형성하는데 유용한 적합한 중합체의 예에는 가소화, 비가소화 및 강화된 셀룰로스 아세테이트 (CA), 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, CA 프로피오네이트, 셀룰로스 니트레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 (CAB), CA 에틸 카바메이트, CAP, CA 메틸 카바메이트, CA 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), CA 디메틸아미노아세테이트, CA 에틸 카보네이트, CA 클로로아세테이트, CA 에틸 옥살레이트, CA 메틸 술포네이트, CA 부틸 술포네이트, CA p-톨루엔 술포네이트, 한천 아세테이트, 아밀로스 트리아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 베타글루칸트리아세테이트, 아세트알데하이드디메틸아세테이트, 로커스트빈검의 트리아세테이트, 수산화에틸렌-비닐아세테이트, EC, PEG, PPG, PEG/PPG 공중합체, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, 폴리(아크릴)산 및 에스테르 및 폴리-(메타크릴)산 및 이의 에스테르 및 공중합체, 전분, 덱스트란, 덱스트린, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 폴리알켄, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스 및 합성 왁스가 포함된다.
반투과성 막은 또한 소수성 미세다공성 막일 수 있으며, 미국 특허 제 6,798,119호에 개시된 바와 같이 기공은 실질적으로 기체로 채워지고 수성 매질에 의해 습윤되지 않지만 수증기는 투과성이다. 이러한 소수성이지만 수증기 투과성 막은 통상적으로 소수성 중합체, 예를 들어 폴리알켄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리아크릴산 유도체, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스, 및 합성 왁스로 구성된다.
반투과성 막의 전달 유입구(들)는 기계적 또는 레이저 드릴링에 의해 코팅 후 형성될 수 있다. 전달 유입구(들)는 또한 수용성 물질 플러그의 침식 또는 핵의 움푹 들어간 부분에 대한 막의 더 얇은 부분의 파열에 의해 그 위치에서 형성될 수 있다. 또한, 미국 특허 제 6,712,069호 및 제 6,798,220호에 개시된 유형의 비대칭 막 코팅의 경우에서와 같이 코팅 공정 동안 전달 유입구가 형성될 수 있다.
방출된 활성 성분(들)의 총량 및 방출 속도는 실질적으로 반투과성 막의 두께 및 다공성, 핵의 조성, 및 전달 유입구의 수, 크기 및 위치를 통해 조절될 수 있다.
삼투성 제어 방출 투여 형태의 약제학적 조성물은 제형의 성능 또는 가공을 촉진하기 위해 본 명세서에 기재된 바와 같은 추가의 통상적인 부형제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
삼투 제어 방출 투여 형태는 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다(문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus and Baker, J. Controlled Release 1996, 36, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 27, 796-708; Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27] 참조).
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 활성 성분(들) 및 다른 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 핵을 코팅하는 비대칭 삼투막을 포함하는 AMT 제어 방출 투여 형태로 제형화된다. 미국 특허 제 6,712,069호 및 WO 2002/17918을 참조한다. AMT 제어 방출 투여 형태는 직접 압축, 건식 과립화, 습식 과립화 및 침지 코팅 방법을 포함하는 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 활성 성분(들), 하이드록실에틸 셀룰로스, 및 다른 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 핵을 코팅하는 삼투막을 포함하는 ESC 제어 방출 투여 형태로 제형화된다.
3. 다중미립자 제어 방출 장치
변형 방출 투여 형태로 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 약 10 μm 내지 약 3 mm, 약 60 μm 내지 약 2.6 mm, 또는 약 100 μm 내지 약 1 mm 범위의 직경의 다수의 입자, 과립 또는 펠렛을 포함하는 다중미립자 제어 방출 장치로서 제조될 수 있다. 이러한 다중미립자는 습식 및 건식 과립화, 압출/구형화, 롤러 압축, 용융 응고, 및 종자 핵의 분무 코팅을 포함하는 당업자에게 공지된 공정에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; and Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989]을 참조한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 다른 부형제 또는 담체는 다중미립자의 가공 및 형성을 지원하기 위해 약제학적 조성물과 블렌딩될 수 있다. 생성된 입자는 그 자체로 다중미립자 장치를 구성할 수 있거나 장용성 중합체, 수팽윤성 및 수용성 중합체와 같은 다양한 필름 형성 물질로 코팅될 수 있다. 다중미립자는 캡슐 또는 정제로 추가 가공될 수 있다.
4. 표적화된 전달
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 또한 리포솜, 재밀봉된 적혈구 및 항체 기반 전달 시스템을 포함하여 치료될 대상체의 특정 조직, 수용체 또는 신체의 다른 영역을 표적화하도록 제형화될 수 있다. 그 예로는 다음에 제한되는 것은 아니나, 미국 특허 제 7,317,762호; 제 7,274,662호; 제 7,271,369호; 제 7,263,872호; 제 7,139,876호; 제 7,131,670호; 제 7,120,761호; 제 7,071,496호; 제 7,070,082호; 제 7,048,737호; 제 7,039,976호; 제 7,004,634호; 제 6,986,307호; 제 6,972,377호; 제 6,900,262호; 제 6,840,774호; 제 6,769,642호; 및 제 6,709,874호에 개시된 것들이 포함된다.
사용 방법
일 실시양태에서, 본 명세서에서는 대상체에서 증식성 질병을 치료, 개선 또는 예방하는 방법으로서, 본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 증식성 질병은 암이다. 특정 실시양태에서, 암은 방광암 (bladder cancer), 유방암 (breast cancer), 자궁경부암 (cervical cancer), 결장암 (colon cancer) (예를 들어, 결장직장암 (colorectal cancer)), 식도암 (esophageal cancer), 신경교종 (glioma), 다형교모세포종 (glioblastoma multiforme), 두경부암 (head and neck cancer), 백혈병 (leukemia) (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (acute myelogenous leukemia) (AML) 또는 만성골수성 백혈병 (chronic myeloid leukemia) (CML)), 간암 (liver cancer), 폐암 (lung cancer) (예를 들어, 소세포폐암 (small cell lung cancer), 비소세포폐암 (non-small cell lung cancer)), 림프종 (lymphoma), 흑색종 (melanoma), 골수종 (myeloma), 골수이형성증후군 (myelodysplastic syndrome) (MDS), 신경모세포종 (neuroblastoma), 난소암 (ovarian cancer), 췌장암 (pancreatic cancer), 전립선암 (prostate cancer), 신장암 (renal cancer), 침샘암 (salivary gland cancer), 육종 (sarcoma) (예를 들어, 골육종 (osteosarcoma)), 피부암 (skin cancer) (예를 들어, 편평세포암종 (squamous cell carcinoma)), 위암 (stomach cancer), 고환암 (testicular cancer), 갑상선암 (thyroid cancer), 또는 자궁암 (uterine cancer)이다. 특정 실시양태에서, 암은 백혈병, 흑색종, 유방암, 전립선암, 또는 결장직장암이다.
특정 실시양태에서, 암은 전이성이다. 특정 실시양태에서, 암은 난치성이다. 특정 실시양태에서, 암은 재발된다. 특정 실시양태에서, 암은 약물 내성이다.
특정 실시양태에서, 암은 AML이다. 특정 실시양태에서, 암은 재발된 또는 난치성인 AML이다. 특정 실시양태에서, 암은 재발된 AML이다. 특정 실시양태에서, 암은 난치성 AML이다. 특정 실시양태에서, 암은 결실(deletion) 5q를 갖는 AML이다.
특정 실시양태에서, 암은 MDS이다. 특정 실시양태에서, 암은 고위험 MDS이다. 특정 실시양태에서, 암은 결실 5q를 갖는 MDS이다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 방법 중 하나로 치료될 대상체는 본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염의 투여 전에 치료될 증식성 질병에 대한 항암 요법으로 치료되지 않았다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 방법 중 하나로 치료될 대상체는 본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염의 투여 전에 치료될 증식성 질병에 대한 항암 요법으로 치료되었다.
특정 실시양태에서, 대상 질병 또는 병태를 치료하기 위해 수술을 받은 대상체 및 수술을 받지 않은 대상체를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 암에 걸린 대상체는 이질적인 임상 양상과 다양한 임상 결과를 나타내기 때문에 특정 대상체에게 제공되는 치료는 대상체의 예후에 따라 다를 수 있다. 숙련된 임상의는 과도한 실험 없이 암에 걸린 개별 대상체를 치료하는데 효과적으로 사용할 수 있는 특정 2차 약제, 수술 유형 및 비약물 기반 표준 요법 유형을 쉽게 결정할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 명세서에서는 대상체에서 CK1에 의해 매개되는 장애, 질병 또는 병태의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법으로서, 본 명세서에서 제공되는 비흡습성 결정질 염을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, CK1에 의해 매개되는 장애, 질병 또는 병태는 증식성 질병이다.
본 명세서에 제공되는 방법은 환자의 연령에 관계없이 대상체 치료하는 단계를 포함하지만, 일부 질병 또는 장애는 특정 연령 그룹에서 더 일반적이다.
치료될 질병 및 대상체의 상태에 따라, 본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, CIV, 낭내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소 (예를 들어, 경피 또는 국부) 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 비흡습성 결정질 염은 각각의 투여 경로에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 애주번트 또는 비히클과 함께 적합한 투여 단위로 단독으로 또는 함께 제형화될 수 있다.
일 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염은 경구 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염은 비경구적으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염은 정맥내 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염은 근육내 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염은 피하 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염은 국소적으로 투여된다.
본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염은 단일 투여량, 예를 들어 단일 볼루스 (bolus) 주사, 또는 경구 정제 또는 환제로서 전달될 수 있거나; 예를 들어, 시간 경과에 따른 연속 주입 또는 시간 경과에 따른 분할 볼루스 투여와 같은 시간 경과에 따라 전달될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 비흡습성 결정질 염은 필요한 경우, 예를 들어 환자가 안정적인 질병 또는 퇴행을 경험할 때까지, 또는 환자가 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성을 경험할 때까지 반복적으로 투여될 수 있다. 안정적인 질병 또는 이의 결핍은 환자 증상의 평가, 신체 검사, X-선, CAT, PET 또는 MRI 스캔을 사용하여 영상화된 종양의 시각화 및 다른 일반적으로 허용 가능한 평가 방식과 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 결정된다.
본 명세서에서 제공되는 비흡습성 결정질 염은 1일 1회 (QD) 투여되거나, 1일 2회 (BID) 및 1일 3회 (TID)와 같은 1일 다회 투여량으로 분할될 수 있다. 또한, 투여는 연속적, 즉 매일 또는 간헐적으로 이루어질 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "간헐적으로" 또는 "간헐적으로"는 규칙적 또는 불규칙적 간격으로 중단 및 개시하는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 비흡습성 결정질 염의 간헐적 투여는 주당 1 내지 6일 동안 투여되거나, 주기로 투여되거나 (예를 들어, 연속 2주 내지 8주 동안 매일 투여한 후 최대 1주 동안 투여하지 않는 휴식 기간), 격일로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염의 치료 유효량은 약 0.001 내지 약 1 mg/kg 대상체 체중/일 (mg/kg/일), 약 0.01 내지 약 0.1 mg/kg/일, 또는 약 0.01 내지 약 0.05 mg/kg/일의 범위이고, 이는 단일 또는 다회 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염의 치료 유효량은 약 0.1 내지 약 50 mg/일, 약 0.2 내지 약 20 mg/일, 또는 약 0.5 내지 약 10 mg/일의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염의 치료 유효량은 약 0.2 mg/일, 약 0.5 mg/일, 약 1 mg/일, 약 2 mg/일, 약 5 mg/일, 약 10 mg/일, 또는 약 20 mg/일이다.
그러나 임의의 특정 대상체에 대한 특정 투여량 수준 및 투여 빈도는 다양할 수 있고 사용된 특정 화합물의 활성, 해당 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식단, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특정 병태의 중증도 및 치료를 받는 주체를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 수 있음을 이해해야 한다.
특정 실시양태에서, 대상체는 포유류이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염은 또한 본 명세서에 기재된 장애, 질병 또는 병태의 치료 및/또는 예방에 유용한 다른 치료제와 조합되거나 조합되어 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "조합"은 하나 이상의 요법 (예를 들어, 하나 이상의 예방제 및/또는 치료제)의 사용을 포함한다. 그러나, "조합"이라는 용어의 사용은 요법 (예를 들어, 예방제 및/또는 치료제)이 질병 또는 장애가 있는 대상에 투여되는 순서를 제한하지 않는다. 제1 요법 (예를 들어, 본 명세서에 제공되는 화합물과 같은 예방제 또는 치료제)은 제2 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제)을 대상체에 투여하기 전 (예를 들어, 6분, 16분, 30분, 46분, 1시간, 2시간, 4시간, 7시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 97시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 7주, 8주, 또는 12주 전), 그와 동시에 또는 후 (예를 들어, 6분, 16분, 30분, 46분, 1시간, 2시간, 4시간, 7시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 97시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 7주, 8주, 또는 12주 후)에 투여될 수 있다. 삼중 요법이 또한 본 명세서에서 고려된다.
본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염의 투여 경로는 제2 요법의 투여 경로와 무관하다. 일 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염은 경구 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염은 정맥내 투여된다. 따라서, 이들 실시양태에 따르면, 본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염은 경구 또는 정맥내 투여되고, 제2 요법은 경구, 비경구, 복강내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장, 경협강, 비강내, 리포솜, 흡입, 질내, 안구내, 카테터 또는 스텐트에 의한 국소 전달, 피하, 지방내, 관절내, 척수강내, 또는 서방성 투여 형태로 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염 및 제2 요법은 동일한 투여 방식, 경구 또는 IV로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염은 하나의 투여 방식, 예를 들어 경구로 투여되고, 제2 제제 (항암제)는 다른 투여 방식, 예를 들어 IV에 의해 투여된다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 각 방법은 독립적으로 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염은 또한 당업자에게 잘 알려진 패키징 재료를 사용하여 제조 물품으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 6,323,907호; 제 6,062,668호; 및 제 6,033,262호를 참조한다. 약제학적 패키징 재료의 예는 다음에 제한되는 것은 아니나, 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 및 선택된 제형 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 패키징 재료를 포함한다.
특정 실시양태에서, 의사가 사용하는 경우 적절한 양의 활성 성분을 대상체에 투여하는 것을 간편화할 수 있는 키트가 또한 본 명세서에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 키트는 본 명세서에서 제공되는 비흡습성 결정질 염의 투여 형태 및 용기를 포함한다.
특정 실시양태에서, 키트는 하나 이상의 다른 치료제(들)를 포함하는 용기에 본 명세서에 제공되는 비흡습성 결정질 염의 투여 형태를 포함하는 용기를 포함한다.
본 명세서에서 제공되는 키트는 활성 성분을 투여하는데 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예에는 다음에 제한되는 것은 아니나, 주사기, 무바늘 주입기 드립백, 패치 및 흡입기가 포함된다. 본 명세서에서 제공되는 키트는 또한 활성 성분의 투여를 위한 콘돔을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 키트는 하나 이상의 활성 성분을 투여하는데 사용할 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 조제되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 키트는 활성 성분이 용해되어 비경구 투여에 적합한 미립자 무함유 멸균 용액을 형성할 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 비히클의 예는 다음에 제한되는 것은 아니나: 다음에 제한되는 것은 아니나 주사용수 USP, 염화나트륨 주사제, 링거 주사제, 덱스트로스 주사제, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사제, 및 락트산 링거 주사제를 포함하는 수성 비히클; 다음에 제한되는 것은 아니나 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜을 포함하는 수혼화성 비히클; 및 다음에 제한되는 것은 아니나 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트를 포함하는 비수성 비히클을 포함한다.
본 개시내용은 하기 비제한적 실시예에 의해 추가로 이해될 것이다.
실시예
실시예 1
(1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민의 결정질 염에 대한 스크리닝
유리 염기 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민을 수산화나트륨 수용액과 디클로로메탄 사이에 분배하여 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민의 디하이드로클로라이드 염으로부터 제조하였다.
유리 염기 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민에 의해 결정질 염을 형성하기 위해 20개의 산을 스크리닝하였다. 조사된 조건은 표 1에 요약되어 있다.
결정질 염에 대한 스크리닝 조건
산 조건 결정질
아세트산 증발, MeOH, RT 예
침전, 95:5 아세톤/H2O, 환류 → 실온 예
냉각, EtOH/헥산, 환류 → 5℃ 예
아디프산 증발, MeOH, RT 아니오
침전, 95:5 아세톤/H2O, 환류 → 실온 예
냉각, EtOH/헥산, 환류 → 5℃ 예
L-아스코르브산 증발, MeOH, RT 아니오
냉각, 95:5 아세톤/H2O, 환류 → -15℃; 증발 아니오
냉각, EtOH/헥산, 환류 → 5℃ 아니오
L-아스파르트산 슬러리, 95:5 아세톤/H2O, 75℃, 1일 아니오
슬러리, MeOH, 75℃, 1일 아니오
벤조산 증발, MeOH, RT 예
침전, 95:5 아세톤/H2O, 환류 → 실온 예
냉각, EtOH/헥산, 환류 → 5℃ 예
시트르산 증발, MeOH, RT 아니오
침전, 95:5 아세톤/H2O, 환류 → 실온 아니오
냉각, EtOH/헥산, 환류 → 5℃ 아니오
푸마르산 증발, MeOH, RT 예
침전, 95:5 아세톤/H2O, 환류 → 실온 예
냉각, EtOH/헥산, 환류 → 5℃ 예
글루탐산 증발, MeOH, RT 아니오
냉각, 95:5 아세톤/H2O, 환류 → -15℃ 아니오
냉각, EtOH/헥산, 환류 → 5℃ 아니오
글리콜산 증발, MeOH, RT 예
침전, 95:5 아세톤/H2O, 환류 → 실온 예
냉각, EtOH/헥산, 환류 → 5℃ 예
히푸르산 증발, MeOH, RT 아니오
침전, 95:5 아세톤/H2O, 환류 → 실온 예
냉각, EtOH/헥산, 환류 → 5℃; 증발 예
D,L-락트산 증발, MeOH, RT 예
냉각, 95:5 아세톤/H2O, 환류 → -15℃ 예
냉각, EtOH/헥산, 환류 → 5℃ 예
말레산 증발, MeOH, RT 예
냉각, 95:5 아세톤/H2O, 환류 → -15℃ 예
냉각, EtOH/헥산, 환류 → 5℃; 증발 예
L-말산 증발, MeOH, RT 예
침전, 95:5 아세톤/H2O, 환류 → 실온 예
냉각, EtOH/헥산, 환류 → 5℃ 예
메탄술폰산 증발, MeOH, RT 아니오
냉각, 95:5 아세톤/H2O, 환류 → -15℃; 증발 아니오
냉각, EtOH/헥산, 환류 → 5℃ 예
인산 증발, MeOH, RT 아니오
침전, 95:5 아세톤/H2O, 환류 → 실온 아니오
냉각, EtOH/헥산, 환류 → 5℃ 아니오
숙신산 증발, MeOH, RT 예
냉각, 95:5 아세톤/H2O, 환류 → -15℃; 증발 예
냉각, EtOH/헥산, 환류 → 5℃ 예
황산 증발, MeOH, RT 아니오
냉각, 95:5 아세톤/H2O, 환류 → -15℃ 예
냉각, EtOH/헥산, 환류 → 5℃ 예
L-타르타르산 증발, MeOH, RT 예
냉각, 95:5 아세톤/H2O, 환류 → -15℃ 예
냉각, EtOH/헥산, 환류 → 5℃ 아니오
티오시안산 증발, MeOH, RT 아니오
냉각, 95:5 아세톤/H2O, 환류 → -15℃; 증발 아니오
냉각, EtOH/헥산, 환류 → 5℃ 예
p-톨루엔-술폰산 증발, MeOH, RT 아니오
냉각, 95:5 아세톤/H2O, 환류 → -15℃ 예
냉각, EtOH/헥산, 환류 → 5℃ 예
1몰 당량의 유리 염기 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민과 1몰 당량의 각각의 산을 반응시켜 염 형성 반응을 수행하였다.
형성된 각각의 고체 염의 결정도를 X선 분말 회절 (XRPD)에 의해 결정하였다. XRPD 분석을 라인 소스 X선 빔을 사용하여 반사 Bragg-Brentano 기하학에 대해 구성된 Rigaku Smart-Lab X선 회절 시스템에서 수행하였다. X-선 소스는 40 kV 및 44 ma에서 작동되는 Cu Long Fine Focus 튜브로, 이는 샘플에서 높은 각도의 좁은 라인에서 낮은 각도의 넓은 직사각형으로 변경되는 입사빔 프로파일을 제공하였다. 최대 빔 크기가 라인을 따라 그리고 라인에 수직으로 모두 10 mm 미만이 되도록 라인 X선 소스에 빔 컨디셔닝 슬릿을 사용하였다. Bragg-Brentano 기하학은 수동 발산에 의해 제어되는 파라 초점 기하학이었고 샘플 자체가 광학의 초점 구성 요소로 작용하는 슬릿을 수신하였다. Bragg-Brentano 기하학의 고유한 분해능을 부분적으로 회절계 반경과 사용된 수신 슬릿의 너비에 의해 결정하였다. Rigaku Smart-Lab을 0.1 °2θ 이하의 피크 폭을 제공하도록 작동시켰다. X선 빔의 축 발산을 입사 및 회절 빔 경로 모두에서 5.0도 Soller 슬릿에 의해 제어하였다.
보다 구체적으로, 샘플 표면을 평평하고 샘플 홀더의 기준 표면과 수평을 유지하기 위해 가벼운 수동 압력을 사용하여 낮은 배경 Si 홀더에서 분말 염 샘플을 제조하였다. 각 염 샘플을 0.02°2θ의 효과적인 단계 크기로 분당 6°2θ의 연속 스캔을 사용하여 2에서 40°2θ까지 분석하였다.
고체가 결정화된 것으로 결정되면, 이를 추가로 분석하였다. TA 기기 Q2000 기기를 사용하여 시차 주사 열량계 (DSC) 분석을 수행하였다. 기기 온도 교정을 인듐을 사용하여 수행하였다. DSC 셀을 각 분석 동안 분당 약 50 mL의 질소 퍼지 하에 유지하였다. 고체 염 샘플을 주름진 표준 알루미늄 팬에 넣고 분당 10℃의 속도로 25℃에서 350℃로 가열하였다.
열중량 분석을 TA 기기 Q50 기기를 사용하여 수행하였다. 기기 평형계를 클래스 M 분동을 사용하여 교정하고 온도 교정을 알루멜을 사용하여 수행하였다. 질소 퍼지는 평형계에서 분당 약 40 mL, 노에서 분당 약 60 mL였다. 고체 염 샘플을 준비된 백금 팬에 넣고 분당 10℃의 속도로 20℃에서 350℃로 가열하였다.
표 1에서 확인된 결정질 염의 분석 결과는 도 1 내지 도 23에 제시되어 있다.
실시예 2
(1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민의 결정질 아디페이트, 벤조에이트, 및 토실레이트 염의 제조 및 특성화
(1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민의 결정질 아디페이트, 벤조에이트, 및 토실레이트 염을 표 2에 나타낸 조건으로 제조하였다.
결정질 염 형성 조건
산 조건
아디프산 냉각, EtOH/헥산, RT → 5℃, 3일
벤조산 침전, 95:5 아세톤/H2O, 환류 → -15℃
p-톨루엔-술폰산 침전, 95:5 아세톤/H2O, 환류 → 실온
결정질 아디페이트, 벤조에이트 및 토실레이트 염을 XRPD, DSC, TGA 및 DVS로 특성화하였다. DVS 분석을 TA 기기 Q5000 동적 증기 흡착 분석기를 사용하여 수행하였다. 기기를 습도에 대한 표준 중량 및 브롬화나트륨 표준으로 교정하였다. 아디페이트 염을 5로부터 95%까지의 RH (흡착 주기) 및 95로부터 5%까지의 RH (탈착 주기)의 10% 상대 습도 (RH) 단계에서 60분의 최대 평형 시간으로 25℃에서 분석하였다. 분석 결과는 도 24 내지 도 33에 도시되어 있다.
도 24의 X선 분말 회절도는 아디페이트 염이 결정질임을 나타낸다. 도 25의 TGA 서모그램은 아디페이트 염이 150℃까지 0.29% 감소를 나타내며, 이는 결정질 아디페이트 염이 용매화되지 않음을 나타낸다.
도 26의 DVS 등온선 그래프는 아디페이트 염이 (i) 5% RH에서 건조 시 0.05% 감소; (ii) 5로부터 95%까지의 RH에서 1.05% 증가; 및 (iii) 95로부터 5%까지의 RH에서 1.11% 감소를 나타냄을 보여주며; 이는 결정질 아디페이트 염이 흡습성이 아님을 나타낸다.
도 27 및 도 28의 1HNMR 스펙트럼은 아디페이트 염이 1몰 당량의 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 및 1몰 당량의 아디프산을 포함함을 나타낸다.
도 29의 X선 분말 회절도는 벤조에이트 염이 결정질임을 나타낸다. 도 30의 TGA 서모그램은 벤조에이트 염이 175℃까지 1.01% 감소를 나타냄을 보여주고; 이는 결정질 벤조에이트 염이 용매화되지 않음을 나타낸다.
도 31의 DVS 등온선 그래프는 벤조에이트 염이 (i) 5% RH에서 건조 시 0.02% 감소; (ii) 5로부터 95%까지의 RH에서 1.20% 증가; 및 (iii) 95로부터 5%까지의 RH에서 1.30% 감소를 나타냄을 보여주며; 이는 결정성 벤조에이트 염이 흡습성이 아님을 나타낸다.
도 32 및 도 33의 1HNMR 스펙트럼은 벤조에이트 염이 1몰 당량의 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 및 2몰 당량의 벤조산을 포함함을 나타낸다.
비교로서, 도 38의 DVS 등온선 그래프는 디하이드로클로라이드 염이 (i) 5% RH에서 건조 시 1.2% 감소; (ii) 5로부터 95%까지의 RH에서 17% 증가; 및 (iii) 95로부터 5%까지의 RH에서 16% 감소를 나타냄을 보여주며; 이는 디하이드로클로라이드 아디페이트 염이 매우 흡습성임을 나타낸다.
화합물의 디하이드로클로라이드 염뿐만 아니라, 결정질 아디페이트, 벤조에이트, 및 토실레이트 염의 용해도를 시험 용매 (예를 들어, 물)를 분취량으로 각 결정질 고체 염의 일정한 중량의 분량에 첨가하여 결정하였다. 용해가 발생했는지를 각 용매 분취량을 첨가한 후 육안 검사에 의해 판단하였다. 결과를 표 3에 나타내었다.
화합물의 특정 염의 용해도
염 용해도 (mg/mL) 용액의 pH
클로라이드 29 1.55
아피데이트 14 4.73
벤조에이트 <1 4.31
토실레이트 2 5.82
실시예 3
(1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민의 결정질 디토실레이트 염의 제조 및 특성화
(10 vol.) 중 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드 (20.0 g, 1.0 eq.)의 투명한 교반 용액에 25 내지 35℃에서 10% Na2CO3 수용액 (5 vol.)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과하고 이를 물 (5.0 vol.)로 슬러리 세척하였다. 습윤한 물질을 흡입 건조하고 오븐에서 50 내지 55℃에서 24시간 동안 건조하여 유리 염기로서 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민을 생성하였다.
메탄올 (10 vol.) 중 상기 유리 염기 화합물 (1.0 eq.)의 탁한 교반 용액에 p-톨루엔술폰산·H2O (2.2 eq.)를 25 내지 35℃에서 첨가하였다 (즉시 투명한 용액이 형성됨, 일정 시간 후 다시 고체 현탁액으로 변함). 고체 현탁액을 50 내지 55℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 메탄올을 50℃ 미만에서 진공 하에 증류 제거하고, 현탁액을 아세톤 (3.0vol.)과 공증류하고, 잔류물을 25 내지 35℃에서 1 내지 2시간 동안 아세톤 (10.0 vol) 중 슬러리화하였다. 이어서, 고체 현탁액을 여과하고 습윤 화합물을 진공 하에 50 내지 60℃에서 건조시켰다. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ8.45 (br, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.71 (m, 4H), 7.22 (m, 4H0, 3.92 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.13 (m, 4H), 1.58 (m, 4H), 1.04 (m, 1H), 0.50 (m, 2H), 0.24 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 165.72, 152.87, 149.11(2), 147.32, 143.34, 142.39, 141.87(2), 129.88(4), 126.89(4), 115.57, 115.46, 51.03, 50.32, 37.61, 30.87(2), 30.31(2), 29.90, 21.31(2), 11.07, 5.04(2).
토실레이트 염을 또한 XRPD, DSC 및 DVS로 특성화하였다. 도 34의 X선 분말 회절도는 토실레이트 염이 결정질임을 나타낸다. 토실레이트 염의 특정 XRDR 피크는 표 4에 요약되어 있다.
디토실레이트 염의 특정 XRPD 피크
2- 세타 각도 (°) d 공간 (Å) 강도 ( % )
5.5 16.19 65
6.1 14.46 9
7.6 11.63 47
12.9 6.87 20
14.9 5.95 10
16.2 5.47 17
17.3 5.13 22
18.4 4.82 18
18.6 4.77 11
21.5 4.13 10
21.9 4.05 100
22.3 3.99 27
22.5 3.95 28
23.4 3.80 11
23.8 3.75 22
24.1 3.70 10
26.2 3.40 13
26.9 3.32 10
27.0 3.30 13
28.8 3.10 12
도 35의 DSC 서모그램은 결정질 토실레이트 염이 224℃의 개시 값 및 228℃의 흡열 피크를 갖는 것을 보여준다. 도 36의 DVS 등온선 그래프는 결정질 토실레이트 염이 흡습성이 아님을 나타낸다.
도 37의 1HNMR 스펙트럼은 결정질 토실레이트 염이 1몰 당량의 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 및 2몰 당량의 p-톨루엔술폰산을 포함함을 나타낸다. 디토실레이트 염은 0.377 g/mL의 부피 밀도를 갖는 것으로 결정되었다.
실시예 4
(1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민의 비흡습성 결정질 디토실레이트 염의 안정성
비흡습성 결정질 디토실레이트 염의 안정성을 25 ± 2℃/60 ± 5% RH 및 40 ± 2℃/75 ± 5% RH 저장 조건에서 측정하였다. 안정성 연구를 위해 디토실레이트 염을 흑색 투명 폴리에틸렌 백에 패키징하였다. 하기 표 5에 나타난 바와 같이, 디토실레이트 염은 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH 저장 조건 모두에서 안정하고, 측정된 임의의 매개변수는 유의하게 변하지 않았다.
디토실레이트 염의 안정성
저장 조건
40℃/75% RH 25℃/60% RH
개시 6개월 개시 6개월
Karl Fisher에 의한 물 함량 (% w/w) 0.41 0.58 0.41 0.41
HPLC에 의한 순도 (영역 %) 99.8 99.8 99.8 99.8
HPLC에 의한 평가 (%w/w, 유리 염기) 100.5 100.3 100.5 100.5
HPLC에 의한 pTSA 함량 (%w/w) 49.9 49.5 49.9 48.6
* * * * *
위에 설명된 실시예는 청구된 실시양태를 수행 및 사용하는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제공되며, 본 명세서에 개시된 것의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 당업자에게 명백한 변형은 다음 청구범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 그러한 간행물, 특허 또는 특허 출원이 본 명세서에 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 본 명세서에 참조로 포함된다.

Claims (112)

  1. (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체(isotopic variant)와 산의 비흡습성 결정질 염(non-hygroscopic crystalline salt); 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물.
  2. 제1항에 있어서, 산은 아세트산, 아디프산, 벤조산, 푸마르산, 글리콜산, 히푸르산(hippuric acid), 락트산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 또는 p-톨루엔술폰산인, 비흡습성 결정질 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 산은 아디프산, 벤조산, 또는 p-톨루엔술폰산인, 비흡습성 결정질 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염은 25℃에서 10 mg/mL 이하의 물 중 용해도를 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 산은 아세트산인, 비흡습성 결정질 염.
  6. 제5항에 있어서, 약 190℃에서의 흡열 피크(endothermic peak)를 포함하는 DSC 서모그램(thermogram)을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 염은 용매화되는, 비흡습성 결정질 염.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 산은 아디프산인, 비흡습성 결정질 염.
  11. 제10항에 있어서, 염은 약 1몰 당량의 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체, 및 1몰 당량의 아디프산을 포함하는, 비흡습성 결정질 염.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 실질적으로 도 24에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절도를 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약 164℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약 175℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 25에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 실온 내지 150℃에서 약 0.3%의 중량 감소(weight loss)를 나타내는 TGA 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  17. 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 25에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  18. 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 26에 나타낸 바와 같은 DVS 등온선 그래프를 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  19. 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 염은 비용매화되는, 비흡습성 결정질 염.
  20. 제10항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 염은 25℃에서 물 중 용해도가 약 14 mg/mL인, 비흡습성 결정질 염.
  21. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 산은 벤조산인, 비흡습성 결정질 염.
  22. 제21항에 있어서, 염은 약 1몰 당량의 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체, 및 2몰 당량의 벤조산을 포함하는, 비흡습성 결정질 염.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 실질적으로 도 29에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절도를 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약 229℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 30에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  26. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 실온 내지 175℃에서 약 1%의 중량 감소를 나타내는 TGA 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  27. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 30에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  28. 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 31에 나타낸 바와 같은 DVS 등온선 그래프를 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  29. 제21항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 염은 비용매화되는, 비흡습성 결정질 염.
  30. 제21항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 염은 25℃에서 물 중 용해도가 1 mg/mL 이하인, 비흡습성 결정질 염.
  31. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 산은 푸마르산인, 비흡습성 결정질 염.
  32. 제31항에 있어서, 약 147℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  35. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 염은 용매화되는, 비흡습성 결정질 염.
  36. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 산은 글리콜산인, 비흡습성 결정질 염.
  37. 제36항에 있어서, 약 190℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 염은 용매화되는, 비흡습성 결정질 염.
  41. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 산은 락트산인, 비흡습성 결정질 염.
  42. 제41항에 있어서, 약 179℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  44. 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 염은 용매화되는, 비흡습성 결정질 염.
  46. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 산은 히푸르산인, 비흡습성 결정질 염.
  47. 제46항에 있어서, 약 176℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  50. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 염은 용매화되는, 비흡습성 결정질 염.
  51. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 산은 말레산인, 비흡습성 결정질 염.
  52. 제51항에 있어서, 약 189℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  54. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  55. 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 염은 용매화되는, 비흡습성 결정질 염.
  56. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 산은 말산인, 비흡습성 결정질 염.
  57. 제56항에 있어서, 약 153℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서, 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  59. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  60. 제56항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 염은 비용매화되는, 비흡습성 결정질 염.
  61. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 산은 메탄술폰산인, 비흡습성 결정질 염.
  62. 제61항에 있어서, 약 200℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  63. 제61항 또는 제62항에 있어서, 실질적으로 도 16에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  64. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 16에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  65. 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 염은 비용매화되는, 비흡습성 결정질 염.
  66. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 산은 숙신산인, 비흡습성 결정질 염.
  67. 제66항에 있어서, 약 125℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  68. 제66항 또는 제67항에 있어서, 실질적으로 도 17에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  69. 제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 17에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  70. 제66항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 염은 용매화되는, 비흡습성 결정질 염.
  71. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 산은 황산인, 비흡습성 결정질 염.
  72. 제71항에 있어서, 실질적으로 도 19에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  73. 제71항 또는 제72항에 있어서, 실질적으로 도 19에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  74. 제71항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 염은 용매화되는, 비흡습성 결정질 염.
  75. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 산은 타르타르산인, 비흡습성 결정질 염.
  76. 제75항에 있어서, 약 152℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  77. 제75항 또는 제76항에 있어서, 실질적으로 도 20에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  78. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 20에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  79. 제75항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 염은 용매화되는, 비흡습성 결정질 염.
  80. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 산은 티오시안산인, 비흡습성 결정질 염.
  81. 제80항에 있어서, 약 224℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  82. 제80항 또는 제81항에 있어서, 실질적으로 도 22에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  83. 제80항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 22에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  84. 제80항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 염은 용매화되는, 비흡습성 결정질 염.
  85. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 산은 p-톨루엔술폰산인, 비흡습성 결정질 염.
  86. 제85항에 있어서, 염은 약 1몰 당량의 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 동위원소 변이체, 및 2몰 당량의 p-톨루엔술폰산을 포함하는, 비흡습성 결정질 염.
  87. 제85항 또는 제86항에 있어서, 염은 약 1몰 당량의 (1r,4r)-N 1-(5-클로로-4-(5-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 및 2몰 당량의 p-톨루엔술폰산을 포함하는, 비흡습성 결정질 염.
  88. 제85항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 대략 5.5, 7.6, 및 21.9°에서 2세타(two-theta)로 표시되는 피크를 지니는 X선 분말 회절도를 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  89. 제85항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 대략 5.5, 7.6, 12.9, 14.9, 16.2, 17.3, 18.4, 18.6, 21.5, 21.9, 22.3, 22.5, 23.4, 23.8, 24.1, 26.2, 26.9, 및 27.0, 28.8°에서 2세타로 표시되는 피크를 지니는 X선 분말 회절도를 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  90. 제85항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 34에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절도를 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  91. 제85항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 약 228℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  92. 제85항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 35에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  93. 제85항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 36에 나타낸 바와 같은 DVS 등온선 그래프를 갖는, 비흡습성 결정질 염.
  94. 제85항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 염은 비용매화되는, 비흡습성 결정질 염.
  95. 제85항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 염은 25℃에서 물 중 용해도가 약 2 mg/mL인, 비흡습성 결정질 염.
  96. 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항의 비흡습성 결정질 염 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  97. 제96항에 있어서, 조성물은 단일 투여 형태인, 약제학적 조성물.
  98. 제96항 또는 제97항에 있어서, 조성물은 경구, 비경구 또는 정맥내 투여 형태인, 약제학적 조성물.
  99. 제98항에 있어서, 조성물은 경구 투여용으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
  100. 제99항에 있어서, 경구 투여 형태는 정제 또는 캡슐인, 약제학적 조성물.
  101. 제96항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  102. 대상체에서 증식성 질병(proliferative disease)을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항의 비흡습성 결정질 염 또는 제96항 내지 제101항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  103. 제102항에 있어서, 증식성 질병은 암인, 방법.
  104. 제103항에 있어서, 암은 방광암 (bladder cancer), 유방암 (breast cancer), 자궁경부암 (cervical cancer), 결장암 (colon cancer), 결장직장암 (colorectal cancer), 식도암 (esophageal cancer), 신경교종 (glioma), 다형교모세포종 (glioblastoma multiforme), 두경부암 (head and neck cancer), 백혈병 (leukemia), 급성 골수성 백혈병 (acute myelogenous leukemia), 만성골수성 백혈병 (chronic myeloid leukemia), 간암 (liver cancer), 폐암 (lung cancer), 소세포폐암 (small cell lung cancer), 비소세포폐암 (non-small cell lung cancer), 림프종 (lymphoma), 흑색종 (melanoma), 골수종 (myeloma), 골수이형성증후군 (myelodysplastic syndrome), 신경모세포종 (neuroblastoma), 난소암 (ovarian cancer), 췌장암 (pancreatic cancer), 전립선암 (prostate cancer), 신장암 (renal cancer), 침샘암 (salivary gland cancer), 육종 (sarcoma), 골육종 (osteosarcoma), 피부암 (skin cancer), 편평세포암종 (squamous cell carcinoma), 위암 (stomach cancer), 고환암 (testicular cancer), 갑상선암 (thyroid cancer), 또는 자궁암 (uterine cancer)인, 방법.
  105. 제104항에 있어서, 암은 급성 골수성 백혈병인, 방법.
  106. 제104항 또는 제105항에 있어서, 급성 골수성 백혈병은 재발되는 것이거나 또는 난치성인, 방법.
  107. 제104항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 급성 골수성 백혈병은 결실(deletion) 5q를 갖는 급성 골수성 백혈병인, 방법.
  108. 제104항에 있어서, 암은 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome)인, 방법.
  109. 제104항 또는 제108항에 있어서, 암은 고위험 골수이형성증후군인, 방법.
  110. 제104항 또는 제108항에 있어서, 골수이형성증후군은 결실 5q를 갖는 골수이형성증후군인, 방법.
  111. 대상체에서 카제인 키나제 1 (CK1)에 의해 매개되는 장애, 질병 또는 병태(condition)의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항의 비흡습성 결정질 염 또는 제96항 내지 제101항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  112. 제111항에 있어서, 카제인 키나제 1 (CK1)에 의해 매개되는 장애, 질병 또는 병태는 증식성 질병인, 방법.
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