KR20220022895A - Clc-1 클로라이드 채널 억제제의 제조 방법 - Google Patents

Clc-1 클로라이드 채널 억제제의 제조 방법 Download PDF

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KR20220022895A
KR20220022895A KR1020217037880A KR20217037880A KR20220022895A KR 20220022895 A KR20220022895 A KR 20220022895A KR 1020217037880 A KR1020217037880 A KR 1020217037880A KR 20217037880 A KR20217037880 A KR 20217037880A KR 20220022895 A KR20220022895 A KR 20220022895A
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니콜라스 켈리
마이클 존 맥켄지
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엔엠디 파마 에이/에스
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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Abstract

본 개시는 출발 물질로서 화학식 II의 화합물을 사용하여 CIC-1 클로라이드 채널 억제제인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 개선된 화학적 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00024

화학식 II

Description

CLC-1 클로라이드 채널 억제제의 제조 방법
본 개시는 ClC-1 클로라이드 채널 억제제를 합성하기 위한 신규한 화학적 방법에 관한 것이다.
본 개시는, ClC-1 클로라이드 채널 억제제인 화합물을 제조하기 위한 화학적 방법에 관한 것이다. WO 2016/202341에 기재된 바와 같이, ClC-1 클로라이드 채널 억제제는, 중증 근무력증 및 ALS 등의 신경근 장애의 치료, 또는 신경근 차단의 역전 및/또는 개선에 유용할 수 있다.
신경근 장애 치료제를 개발하기 위해, ClC-1 클로라이드 채널 억제제가 필요하다. 본 개시는 화학식 I의 화합물의 신규한 산업상 적용가능한 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물은, 본원에 기재된 생물학적 모델에 설정된 화합물의 조사에 의해 생성된 데이터에 의해 입증된 바와 같이, ClC-1 이온 채널을 억제하고, 신경근 전달을 회복할 수 있다. 따라서, 이들 화합물은 질환 또는 신경근 차단제에 의해 유발된 신경근 접합부 장애에서 근육 약화 및 근육 피로를 치료하거나 개선하는 데 사용할 수 있다.
한가지 측면에서, 본 개시는, 단계 a)로서,
i) 하기 화학식 II의 화합물을 산 또는 염기와 반응시키는 단계 및
ii) 화학식 I의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
[화학식 II]
Figure pct00002
상기 화학식 I 및 II에서,
R1 내지 R9 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시는 추가로 본원에 정의된 바와 같은 화학식 II의 신규 화합물에 관한 것이다.
도 1: 패널 A는, 인간 ClC-1 채널을 발현하는 CHO 세포의 전체 세포 패치에서 전류를 유발하기 위해 사용되는 전압 프로토콜을 나타낸다. 패널 B는, 인간 ClC-1 채널을 발현하는 패치된 CHO 세포의 대표적 전체 세포 전류 트레이스를 나타낸다. 패널 A에 제시된 전압 프로토콜을 적용하여 전류를 유발했다.
도 2: 패널 A는 100μM의 ClC-1 억제제, 9-안트라센카복실산(9-AC, 시그마 A89405)의 적용 전(원) 및 적용 후(사각형) ClC-1 발현 CHO 세포에서 정전류 밀도의 대표적 I/V 플롯을 나타낸다. 패널 B는 100μM 9-AC의 적용 전(원) 및 적용 후(사각형), 패널 A에 제시된 것과 동일한 ClC-1 발현 CHO 세포로부터의 순간 테일 전류 밀도의 I/V 플롯을 나타낸다.
도 3: 도 3은 100μM 9-AC의 적용 전(원) 및 적용 후(사각형) ClC-1 발현 CHO 세포 패치로부터 정규화된 순간 테일 전류의 대표적 플롯을 나타낸다. 각 전압 단계에서 순간 테일 전류는, (+)120mV 전압 단계의 후에 수득된 최대 테일 전류로 정규화되고, 볼츠만 함수에 적합시켜 절반 활성화 전위 V1/2를 결정했다.
정의
용어 "C1-3알킬" 및 "C1-5알킬"은 각각 1 내지 3 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 그룹을 지칭하고, 메틸, 에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, 2-메틸-프로프-1-일, 2-메틸-프로프-2-일, 2,2-디메틸-프로프-1-일, 부트-1-일, 부트-2-일, 3-메틸-부트-1-일, 3-메틸-부트-2-일, 펜트-1-일, 펜트-2-일 및 펜트-3-일을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
용어 "C2-5 알케닐"은, 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖고 이중 2개는 이중 결합에 의해 연결되어 있는 분지형 또는 비분지형 알케닐 그룹을 지칭하고, 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐 및 이소펜테닐을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
용어 "C2-5알키닐"은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖고 이들 중 2개는 삼중 결합에 의해 연결되어 있는 분지형 또는 비분지형 알키닐 그룹을 지칭하고, 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 부타-1,3-디이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 펜트-3-이닐, 펜트-4-이닐, 펜타-2,4-디이닐 및 펜타-1,3-디이닐을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
용어 "C3-5 사이클로알킬" 및 "C3-6 사이클로알킬"은 각각 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클을 포함하는 3 내지 5개 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 지칭하고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
상세한 설명
본 개시는, ClC-1 클로라이드 채널 억제제인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 신규한 산업상 적용가능한 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은, 불순물의 보다 양호한 제어를 가능하게 하고, 크로마토그래피 단계의 필요성을 감소시키거나 제거하고, 보다 높은 수율을 갖고, 이에 의해 보다 양호한 상품 비용을 제공한다.
따라서, 한가지 측면에서, 본 개시는 단계 a)로서,
i) 하기 화학식 II의 화합물을 산 또는 염기와 반응시키는 단계 및
ii) 화학식 I의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00003
화학식 II
Figure pct00004
상기 화학식 I 및 II에서
- R1은 H, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R2는 C1-5알킬 및 C3-5사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R3은 중수소, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R4는 H, 중수소, C1-5알킬, C2-5알케닐, C2-5알키닐, C3-5사이클로알킬 및 C5사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(substituent) R7로 임의로 치환될 수 있고;
- R5는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-5알케닐, C2-5알키닐, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 C3-6사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R9로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R9로 임의로 치환된 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R6은 H, 중수소 C1-5알킬 및 C3-5사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R7은 중수소, 삼중수소, F, Cl, Br, I, CN, 이소시아나이드(isocyanide), 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 C3-5사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 O-C1-3알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 S-C1-3알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 CH2-O-C1-3알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 CH2-S-C1-3알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- R8은 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 정수 0, 1, 2 또는 3이다.
한가지 실시양태에서, R1은 Cl 또는 Br이다. 한가지 실시양태에서, R1은 Cl이다. 한가지 실시양태에서, R1은 Br이다.
한가지 실시양태에서, R2는 C1-5알킬이다. 한가지 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, 2-메틸-프로프-1-일, 2-메틸-프로프-2-일, 2-디메틸-프로프-1-일, 부트-1-일, 부트-2-일, 3-메틸-부트-1-일, 3-메틸-부트-2-일, 펜트-1-일, 펜트- 2-일 및 펜트-3-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 한가지 실시양태에서, R2는 에틸이다. 한가지 실시양태에서, R2는 프로프-1-일이다. 한가지 실시양태에서, R2는 프로프-2-일이다. 한가지 실시양태에서, R2는 부트-1-일이다. 한가지 실시양태에서, R2는 2-메틸-프로프-2-일이다.
한가지 실시양태에서, R3은 중수소이다. 한가지 실시양태에서, R3은 F이다.
한가지 실시양태에서, R4는 H이다. 한가지 실시양태에서, R4는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5알킬이다. 한가지 실시양태에서, R4는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기 R8로 임의로 치환된 C3-5사이클로알킬로 치환된 C1-5알킬이다. 한가지 실시양태에서, R4는 Me이다. 한가지 실시양태에서, R4는 Et이다. 한가지 실시양태에서, R4는 -CH2F이다. 한가지 실시양태에서, R5는 사이클로프로필이다.
한가지 실시양태에서, R5는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기 R8로 임의로 치환된 C1-5알킬이다. 한가지 실시양태에서, R5는 Me이다. 한가지 실시양태에서, R5는 Et이다. 한가지 실시양태에서, R5는 2-메틸-프로프-2-일이다.
한가지 실시양태에서, R6은 H이다. 한가지 실시양태에서, R6은 중수소이다. 한가지 실시양태에서, R6은 C1-5알킬이다. 한가지 실시양태에서, R6은 메틸, 에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, 2-메틸-프로프-1-일, 2-메틸-프로프-2-일, 2,2-디메틸-프로프-1-일, 부트-1-일, 부트-2-일, 3-메틸-부트-1-일, 3-메틸-부트-2-일, 펜트-1-일, 펜트- 2-일 및 펜트-3-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한가지 실시양태에서, R7은 중수소이다. 한가지 실시양태에서, R7은 F이다. 한가지 실시양태에서, R7은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 C3-5사이클로알킬이다. 한가지 실시양태에서, R4는 R7으로 치환된 C1-5알킬이고, 여기서 R7은 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기 R8로 임의로 치환된 C3-5사이클로알킬이다.
한가지 실시양태에서, n은 0이다. 한가지 실시양태에서, n은 1이다. 한가지 실시양태에서, n은 2이다. 한가지 실시양태에서, n은 3이다.
한가지 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 산과 반응시킨다. 한가지 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 농축 산과 반응시킨다. 한가지 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 벤조산, 염산 및 황산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 산 또는 이들의 혼합물, 예컨대, 포름산과 아세트산의 혼합물과 반응시킨다. 한가지 실시양태에서, 산은 아세트산이다. 한가지 실시양태에서, 산은 포름산이다. 한가지 실시양태에서, 산은 농축 아세트산이다. 한가지 실시양태에서, 산은 농축 포름산이다. 한가지 실시양태에서, 산은 농축 아세트산이다. 한가지 실시양태에서, 산은 농축 포름산과 농축 아세트산의 혼합물이다.
한가지 실시양태에서, 단계 a) i)는 70℃ 내지 140℃, 예를 들면, 80℃ 내지 130℃, 예를 들면, 90℃ 내지 120℃의 온도에서 수행된다.
한가지 실시양태에서, 단계 a) i)의 반응 시간은 12시간 내지 96시간, 예를 들면, 24시간 내지 72시간, 예를 들면, 36시간 내지 60시간이다.
한가지 실시양태에서, 단계 a) i)에서 사용되는 산의 양은 출발 물질 그램당 3mL 내지 출발 물질 그램당 15mL이다.
한가지 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은, 물을 첨가하고, 생성물을 유기 용매로 추출함으로써 반응 혼합물로부터 단리된다. 한가지 실시양태에서, 추출에 사용되는 유기 용매는 톨루엔, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 3급-부틸 메틸 에테르로 이루어진 목록으로부터 선택된다. 한가지 실시양태에서, 추출에 사용되는 유기 용매는 3급-부틸 메틸 에테르이다.
한가지 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 유기 용매로부터의 결정화에 의해 정제되고, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 3급-부틸 메틸 에테르로 이루어진 목록으로부터 선택된다. 한가지 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 톨루엔으로부터의 결정화에 의해 정제된다.
한가지 실시양태에서, 상기 방법은
i) 화학식 III의 화합물을 유기 용매중에서 N-클로로숙신이미드와 반응시키고;
ii) 화학식 IV의 화합물 및 염기를 반응 혼합물에 첨가하고;
iii) 화학식 II의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리하는,
단계 b)를 추가로 포함한다:
[화학식 III]
Figure pct00005
[화학식 IV]
Figure pct00006
상기 화학식 III 및 IV에서,
R1 내지 R9 및 n은 본원에서 정의된 바와 같다.
한가지 실시양태에서, 단계 b) i)의 용매는 디메틸포름아미드(DMF)이다. 한가지 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 에틸 비닐 에테르, n-부틸 비닐 에테르 및 3급-부틸 비닐 에테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 한가지 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 n-부틸 비닐 에테르이다. 한가지 실시양태에서, 단계 b) ii)의 염기는 트리알킬아민이다. 한가지 실시양태에서, 단계 b) ii)의 염기는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 한가지 실시양태에서, 단계 b) ii)의 염기는 트리에틸아민이다.
한가지 실시양태에서, 상기 방법은
i) 화학식 V의 화합물을 유기 용매 중에서 하이드록실아민과 반응시키고;
ii) 염기를 반응 혼합물에 첨가하고;
iii) 화학식 III의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리하는,
단계 c)를 추가로 포함한다:
[화학식 V]
Figure pct00007
상기 화학식 V에서,
R1 내지 R9 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
한가지 실시양태에서, 상기 방법은
i) 화학식 VI의 화합물을 유기 용매 중에서 화학식 VII의 화합물에 첨가하고;
ii) 염기를 반응 혼합물에 첨가하고;
iii) 화학식 V의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리하는,
단계 d)를 추가로 포함한다:
[화학식 VI]
Figure pct00008
[화학식 VII]
Figure pct00009
상기 화학식 VI 및 VII에서,
R1 내지 R9 및 n은 본원에 정의된 바와 같고, LG는 이탈 그룹이다.
한가지 실시양태에서, 이탈 그룹은 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트, 노실레이트, 브로실레이트, 브로마이드, 요오다이드 및 클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한가지 실시양태에서, 공정은, 반응식 1에 개략된 바와 같은 단계 a)를 포함한다. 한가지 실시양태에서, 방법은, 반응식 1에 개략된 바와 같은 단계 a) 및 b)를 포함한다. 한가지 실시양태에서, 방법은, 반응식 1에 개략된 바와 같이 단계 a), b) 및 c)를 포함한다. 한가지 실시양태에서, 방법은, 반응식 1에 개략된 바와 같이 단계 a), b), c), 및 d)를 포함한다.
[반응식 1]
Figure pct00010
반응식 1: 화학식 I의 화합물의 합성
한가지 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 ClC-1 클로라이드 이온 채널의 억제제이다.
한가지 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 80% 순도, 예를 들면, 적어도 90% 순도, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 순도이다.
특정 실시양태에서, 화합물 또는 본 개시에 따라 사용하기 위한 화합물은 >90%의 에난티오머 과량을 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 또는 본 개시에 따라 사용하기 위한 화합물은 >95% ee를 가질 수 있다.
한가지 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
(2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]-2-사이클로프로필아세트산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로부틸프로판산;
2-[4-브로모-5-플루오로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]아세트산;
2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]아세트산;
(2S)-2-[4,5-디클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-클로로-5-플루오로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
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(2S)-2-[4-클로로-2-(5-사이클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
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(2S)-2-[4-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]부탄산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]부탄산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부탄산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(5-사이클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산; 및
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한가지 측면에서, 본 개시는
i) (2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]-2-사이클로프로필아세트산;
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(2S)-2-[4-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로판산;
(2S)-2-[4-플루오로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(5-사이클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부탄산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]부탄산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]부탄산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부탄산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(5-사이클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산; 및
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 제조하는 단계 및
ii) 상기 화합물을 약제학적 조성물로 제형화하는 단계
를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
한가지 측면에서, 본 개시는 본원에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
한가지 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(5-사이클로프로필-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(5-메틸-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(5-사이클로프로필-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(5-사이클로프로필-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(5-메틸-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(5-사이클로프로필-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(5-사이클로프로필-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(5-메틸-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(5-사이클로프로필-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(5-사이클로프로필-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(5-메틸-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(5-사이클로프로필-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(5-사이클로프로필-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(5-메틸-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(5-사이클로프로필-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(5-사이클로프로필-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(5-메틸-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(5-사이클로프로필-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-2-사이클로프로필아세테이트;
메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로부틸프로파노에이트;
메틸 2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]아세테이트;
메틸 2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]아세테이트;
메틸 (2S)-2-[4,5-디클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-클로로-5-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부타노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]부타노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]부타노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부타노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-2-사이클로프로필아세테이트;
에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로부틸프로파노에이트;
에틸 2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]아세테이트;
에틸 2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]아세테이트;
에틸 (2S)-2-[4,5-디클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-클로로-5-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부타노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]부타노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]부타노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부타노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-2-사이클로프로필아세테이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로부틸프로파노에이트;
3급-부틸 2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]아세테이트;
3급-부틸 2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]아세테이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4,5-디클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-클로로-5-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로파노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부타노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]부타노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로파노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]부타노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부타노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-2-사이클로프로필아세테이트;
메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로부틸프로파노에이트;
메틸 2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]아세테이트;
메틸 2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]아세테이트;
메틸 (2S)-2-[4,5-디클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-클로로-5-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부타노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]부타노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]부타노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부타노에이트;
메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-2-사이클로프로필아세테이트;
에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로부틸프로파노에이트;
에틸 2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]아세테이트;
에틸 2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]아세테이트;
에틸 (2S)-2-[4,5-디클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-클로로-5-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부타노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]부타노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]부타노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부타노에이트;
에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-2-사이클로프로필아세테이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로부틸프로파노에이트;
3급-부틸 2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]아세테이트;
3급-부틸 2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]아세테이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4,5-디클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-클로로-5-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로파노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부타노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]부타노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로파노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]부타노에이트;
3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부타노에이트; 및
3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트.
본 개시는 또한, 부분적으로, 개시된 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 한가지 실시양태에서, 상기 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물은 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 이들 조성물은 또한 하나 이상의 종래의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 조성물은, 조성물의 효율을 증가시키기 위해, 추가의 활성 성분/약제 또는 기타 성분을 포함할 수 있다.
따라서, 본 개시의 또 다른 측면은, 화학식 I의 화합물이 본 발명에 따른 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법이다.
본 개시의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 또 다른 측면을 구성한다.
항목
1. 단계 a)로서,
i) 하기 화학식 II의 화합물을 산 또는 염기와 반응시키는 단계 및
ii) 화학식 I의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
화학식 I
Figure pct00011
화학식 II
Figure pct00012
상기 화학식 I 및 II에서
- R1은 H, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R2는 C1-5알킬 및 C3-5사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R3은 중수소, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R4는 H, 중수소, C1-5알킬, C2-5알케닐, C2-5알키닐, C3-5사이클로알킬 및 C5사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환될 수 있고;
- R5는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-5알케닐, C2-5알키닐, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 C3-6사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R9로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R9로 임의로 치환된 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R6은 H, 중수소 C1-5알킬 및 C3-5사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R7은 중수소, 삼중수소, F, Cl, Br, I, CN, 이소시아나이드, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 C3-5사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 O-C1-3알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 S-C1-3알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 CH2-O-C1-3알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 CH2-S-C1-3알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- R8은 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 정수 0, 1, 2 또는 3이다.
2. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R1이 Cl 또는 Br인, 방법.
3. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R1이 Cl인, 방법.
4. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R1이 Br인, 방법.
5. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R2가 C1-5알킬인, 방법.
6. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R2가 메틸, 에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, 2-메틸-프로프-1-일, 2-메틸-프로프-2-일, 2,2-디메틸-프로프-1-일, 부트-1-일, 부트-2-일, 3-메틸-부트-1-일, 3-메틸-부트-2-일, 펜트-1-일, 펜트-2-일 및 펜트-3-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
7. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R2가 에틸인, 방법.
8. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R2가 프로프-1-일인, 방법.
9. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R2가 프로프-2-일인, 방법.
10. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R2가 부트-1-일인, 방법.
11. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R2가 2-메틸-프로프-2-일인, 방법.
12. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 F인, 방법.
13. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 중수소인, 방법.
14. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R4가 H인, 방법.
15. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R4가 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5알킬인, 방법.
16. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R4가 Me인, 방법.
17. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R4가 Et인, 방법.
18. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R4가 -CH2F인, 방법.
19. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R4가 사이클로프로필인, 방법.
20. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R5가 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 C1-5알킬인, 방법.
21. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R5가 Me인, 방법.
22. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R5가 Et인, 방법.
23. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R5가 2-메틸-프로프-2-일인, 방법.
24. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R6이 H인, 방법.
25. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R6이 D인, 방법.
26. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R6이 C1-5알킬인, 방법.
27. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R6이 메틸, 에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, 2-메틸-프로프-1-일, 2-메틸-프로프-2-일, 2,2-디메틸-프로프-1-일, 부트-1-일, 부트-2-일, 3-메틸-부트-1-일, 3-메틸-부트-2-일, 펜트-1-일, 펜트-2-일 및 펜트-3-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
28. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R7이 중수소인, 방법.
29. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R7이 F인, 방법.
30. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R7이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 C3-5사이클로알킬인, 방법.
31. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, R4가 R7로 치환된 C1-5알킬이고, 여기서 R7은 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기 R8로 임의로 치환된 C3-5사이클로알킬인, 방법.
32. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, n=0인, 방법.
33. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, n=1인, 방법.
34. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, n=2인, 방법.
35. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, n=3인, 방법.
36. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 화학식 II의 화합물을 염기와 반응시키는, 방법.
37. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 화학식 II의 화합물을 산과 반응시키는, 방법.
38. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 화학식 II의 화합물을 농축 산과 반응시키는, 방법.
39. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 화학식 II의 화합물을 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 벤조산, 염산 및 황산, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 산과 반응시키는, 방법.
40. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 화학식 II의 화합물을 농축된 포름산과 반응시키는, 방법.
41. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 화학식 II의 화합물을 농축 아세트산과 반응시키는, 방법.
42. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 화학식 II의 화합물을 농축 포름산 및 농축 아세트산의 혼합물과 반응시키는, 방법.
43. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 단계 a)가 70℃ 내지 140℃, 예컨대, 80℃ 내지 130℃, 예컨대, 90℃ 내지 120℃의 온도에서 수행되는, 방법.
44. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 단계 a)의 반응 시간이 12시간 내지 96시간, 예컨대, 24시간 내지 72시간, 예컨대, 36시간 내지 60시간인, 방법.
45. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 단계 a) i)에서 사용된 산의 양이 출발 물질 그램당 3mL 내지 출발 물질 그램당 15mL인, 방법.
46. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물이, 물을 첨가하고 생성물을 유기 용매로 추출함으로써 단계 b)에서 반응 혼합물로부터 단리되는, 방법.
47. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물이, 물을 첨가하고 생성물을 톨루엔, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 3급-부틸 메틸 에테르로 이루어진 목록으로부터 선택된 유기 용매로 추출함으로써 단계 b)에서 반응 혼합물로부터 단리되는, 방법.
48. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물이 유기 용매로부터의 결정화에 의해 정제되는, 방법.
49. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물이 톨루엔, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 3급-부틸 메틸 에테르로 이루어진 목록으로부터 선택된 유기 용매로부터의 결정화에 의해 정제되는, 방법.
50. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법이
i) 화학식 III의 화합물을 유기 용매중에서 N-클로로숙신이미드와 반응시키고;
ii) 화학식 IV의 화합물 및 염기를 반응 혼합물에 첨가하고;
iii) 화학식 II의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리하는,
단계 b)를 추가로 포함하는, 방법:
화학식 III
Figure pct00013
화학식 IV
Figure pct00014
상기 화학식 III 및 IV에서,
R1 내지 R9 및 n은 항목 1에서 정의된 바와 같다.
51. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 단계 b) i)의 용매가 디메틸포름아미드(DMF)인, 방법.
52. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 에틸 비닐 에테르, n-부틸 비닐 에테르 및 3급-부틸 비닐 에테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
53. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 단계 b) ii)의 염기가 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
54. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법이
i) 화학식 V의 화합물을 유기 용매 중에서 하이드록실아민과 반응시키고;
ii) 염기를 반응 혼합물에 첨가하고;
iii) 화학식 III의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리하는,
단계 c)를 추가로 포함하는, 방법:
화학식 V
Figure pct00015
상기 화학식 V에서,
R1 내지 R9 및 n은 항목 1에 정의된 바와 같다.
55. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 단계 c) i)의 유기 용매가 알코올인, 방법.
56. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 단계 c) i)의 유기 용매가 메탄올, 에탄올, 프로판올, n-부탄올 및 3급-부탄올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알코올인, 방법.
57. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 단계 c) ii)의 염기가 피리딘, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
58. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법이
i) 화학식 VI의 화합물을 유기 용매 중에서 화학식 VII의 화합물에 첨가하고;
ii) 염기를 반응 혼합물에 첨가하고;
iii) 화학식 V의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리하는,
단계 d)를 추가로 포함하는, 방법:
화학식 VI
Figure pct00016
화학식 VII
Figure pct00017
상기 화학식 VI 및 VII에서,
R1 내지 R9 및 n은 본원에 정의된 바와 같고, LG는 이탈 그룹이다.
59. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 화학식 VI의 이탈 그룹(LG)이 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트, 노실레이트, 브로실레이트, 브로마이드, 요오다이드 및 클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
60. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 화학식 VI의 이탈 그룹(LG)이 토실레이트인, 방법.
61. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매가 펜탄, 헥산, 헵탄, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 및 아세토니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
62. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 단계 d) ii)의 염기가 무기 염기인, 방법.
63. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 단계 d) ii)의 염기가 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 무기 염기인, 방법.
64. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물이
(2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]-2-사이클로프로필아세트산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로부틸프로판산;
2-[4-브로모-5-플루오로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]아세트산;
2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]아세트산;
(2S)-2-[4,5-디클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-클로로-5-플루오로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로판산;
(2S)-2-[4-플루오로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(5-사이클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부탄산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]부탄산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]부탄산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부탄산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(5-사이클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산; 및
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
65. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물이 ClC-1 클로라이드 이온 채널의 억제제인, 방법.
66. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물이 적어도 80% 순도, 예컨대, 적어도 90% 순도, 예컨대, 적어도 95% 순도, 예컨대, 적어도 96% 순도, 예컨대, 적어도 97% 순도, 예컨대, 적어도 98% 순도인, 방법.
67. i) 상기 항목 중 어느 하나에 따라, (2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]-2-사이클로프로필아세트산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로부틸프로판산;
2-[4-브로모-5-플루오로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]아세트산;
2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]아세트산;
(2S)-2-[4,5-디클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-클로로-5-플루오로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로판산;
(2S)-2-[4-플루오로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(5-사이클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부탄산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]부탄산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]부탄산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부탄산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(5-사이클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산; 및
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 제조하는 단계 및
ii) 상기 화합물을 약제학적 조성물로 제형화하는 단계
를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법.
실시예
재료 및 방법
NMR 스펙트럼
1H-NMR 스펙트럼은 Jeol LA400(400MHz) 분광계에서 기록되었고, 내부 기준으로 잔류 비중수소화 용매(CHCl3의 경우 7.24ppm)를 사용하여 보정되었다.
LCMS 방법
장비: 210nm에서 315nm까지 스캔하는 아길런트(Agilent) 1100 DAD 검출기를 구비한 아길런트(Agilent) 1260 인피니티(Infinity) 시리즈 LC(고압 탈기장치, 이원 펌프, 자동 샘플러 및 컬럼 오븐). 질량 검출은 API 2000 질량 분광계(전자분무)를 사용하여 수행했다.
컬럼: 아길런트 포로쉘(Agilent Poroshell) 120 EC-C18(2.7㎛, 3.0 × 50mm).
조건: 물 중의 0.1% v/v 포름산[용리액 A]; MeCN[용리액 B]; 샘플 사이의 유속 0.8mL/분 및 1.5분 평형 시간.
구배:
Figure pct00018
키랄 SCF 방법
화합물은, 이원 용매 전달 펌프, 자동 샘플러, 컬럼 오븐(CM-30S), 배압 조절기 및 다이오드 어레이 검출기를 구비한 워터(Waters) ACQUITY 초고성능 수렴 크로마토그래피(UPC2) 시스템을 사용하여 분석했다.
컬럼: Lux A1(4.6mm × 250mm, 5㎛).
조건: 40℃, 4mL/분, 등용매 15:85 EtOH:CO2(0.1% v/v TFA), 125 BarG.
실시예 1: (2S)-2-(4-브로모-2-(이속사졸-3-일)페녹시)프로판산의 합성
(S)-2-(4-브로모-2-(이속사졸-3-일)페녹시)프로판산(B.6)은 하기에 나타낸 개략도를 사용하여 제조했다.
Figure pct00019
메틸 (S)-2-(4-브로모-2-포르밀페녹시)프로파노에이트( B.3 )의 합성
5-브로모-2-하이드록시벤즈알데히드(B.1)(9.26g, 46.10mmol)을 헥산(180mL) 중의 메틸 (R)-2-(토실옥시)프로파노에이트(B.2)(11.90g, 46.10mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 수득된 혼합물을 용해될 때까지 80℃로 가열했다. 탄산칼륨(12.74g, 92.20mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 80℃에서 36시간 동안 및 실온에서 60시간 동안 교반했다.
용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물(400mL)과 에틸 아세테이트(400mL) 사이에 분배했다. 수성 층을 보다 많은 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 함께 합하고, 물(2×300mL) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 담황색 오일을 수득했다. 이 조 물질을 용매 시스템으로서 헵탄:에틸 아세테이트 10-20%를 사용하는 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 생성물, 메틸 (S)-2-(4-브로모-2-포르밀페녹시)프로파노에이트(B.3)를 무색 오일로서 수득하고, 이를 밤새 고형화시켰다(8.08g, 62% 수율).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.54(s, 1H), 7.94(d, J = 2.7Hz, 1H), 7.56(dd, J = 8.9, 2.7Hz, 1H), 6.71(d, J = 8.9Hz, 1H), 4.84(q, J = 6.8Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 1.68(d, J = 6.8Hz, 3H). LC/MS(Agilent) m/z 286.8(M+H)+ 2.54분
메틸 (S,E)-2-(4-브로모-2-((하이드록시이미노)-메틸)페녹시)프로파노에이트( B.4 )의 합성
하이드록시아민 하이드로클로라이드(1.87g, 26.90mmol)를 질소하에, 사전에 -40℃로 냉각시킨, 메탄올(150mL) 중의 메틸 (S)-2-(4-브로모-2-포르밀페녹시)프로파노에이트(B.3)(7.25g, 26.90mmol)의 교반된 용액에 첨가했다. 이어서, 피리딘(2.6mL, 29.60mmol)을 혼합물에 적가하고, 이를 그 온도에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 4℃에서 밤새 보관했다.
반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 물(400mL)에 부어넣었다. 이 용액을 에틸 아세테이트(2×400mL)로 추출했다. 유기 층을 함께 합하고, 물(2×300mL) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 목적 생성물, 메틸(S,E)-2-(4-브로모)-2-((하이드록시이미노)-메틸)페녹시)프로파노에이트(B.4)를 백색 고체(8.20g, 정량적 수율)로 수득했다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.49(s, 1H), 7.87(d, J = 2.6Hz, 1H), 7.35(dd, J = 8.8, 2.6Hz, 1H), 6.61(d, J = 8.8Hz, 1H), 4.74(q, J = 6.8Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 1.63(d, J = 6.8Hz, 3H). LC/MS(Agilent) m/z 301.9(M+H)+ 2.42분.
메틸 (2S)-2-(4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시)프로파노에이트( B.5 )의 합성
N-클로로숙신이미드(3.90g, 28.95mmol)를, 디메틸포름아미드(200mL) 중의 메틸 (S,E)-2-(4-브로모-2-((하이드록시이미노)메틸)페녹시)프로파노에이트(B.4)(7.95g, 26.40mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 이어서 염산(1mL 수성)의 1M 용액을 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 75분 동안 교반했다. 그 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 여기에 트리에틸아민(4.42mL, 31.70mmol)을 첨가한 다음, 부틸 비닐 에테르(4.1mL, 31.70mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반했다.
반응 혼합물을 물(350mL)에 부어넣고, 염산 1M 용액으로 pH 5로 산성화하고, 이를 3급-부틸메틸 에테르(2×350mL)로 추출했다. 유기 층을 함께 합하고, 이를 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 목적 생성물, 메틸 (2S)-2-(4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시)프로파노에이트(B.5)(디아스테레오머의 약 1:1 혼합물)을 황색 오일(10.30g, 98% 수율)로서 수득했다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.99 및 7.97(2일, J=2.5Hz, 1H), 7.37(dd, J=8.9, 2.5Hz, 1H), 6.63 및 6.61(2 d, J=,8 1H), 5.62(m, 1H), 4.78(m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.73 및 3.71(2 dd, 3H), 3.59(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.35 3.31(2 dd, J = 13.4, 1.5 Hz, 1H), 1.61(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.56(m, 2H), 1.35(m, 2H), 0.90 및 0.89(2 t, J 7.4Hz, 3H). LC/MS(Agilent) m/z 399.9(M+H)+ 2.91분
(2S)-2-(4-브로모-2-(이속사졸-3-일)페녹시)프로판산( B.6 )의 합성
수성 포름산(90%)(100ml, 2.39mol) 중의 에틸 (2S)-2-(4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시)프로파노에이트(B.5)(9.15g, 22.90mmol)의 용액을 100℃에서 6시간 동안 가열했다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거했다. 조 물질을 아세토니트릴과 공비시키고, 40℃에서 1시간 동안 진공하에 건조시켰다. 단리된 오일을 3급-부틸메틸 에테르와 물 사이에 분배했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 황색 오일을 수득했다. 이 오일을 디클로로메탄(20mL) 및 헥산(400mL)에서 분쇄하고, 단리된 고체를 진공 오븐에서 밤새 건조하여 목적 생성물, (2S)-2-(4-브로모-2-(이속사졸)-3-일)페녹시)프로판산(B.6)을 베이지색 고체(5.52g, 78% 수율)로서 수득했다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.49(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.77(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 6.90(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.78(d, J = 1.8Hz, 1H), 4.91(q, J = 6.9Hz, 1H), 1.73(d, J = 6.9Hz, 3H). LC/MS(Agilent) m/z 312.0(M+H)+ 2.40분
전체 수율은, 5-브로모-2-하이드록시벤즈알데히드(B.1)로부터 출발하여 48%였고, LC/MS 및 1H NMR에 의해 판단하는 경우, 생성물은 >98% 순도였다.
키랄 SCF 방법: (S)-에난티오머 2.12분; (R)-에난티오머 2.79분.
실시예 2: (2S)-2-(4-브로모-2-(이속사졸-3-일)페녹시)프로판산의 합성
메틸 (2S)-2-(4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시)프로파노에이트( B.5 )의 합성
DMF(595mL)를 메틸 (S,E)-2-(4-브로모-2-((하이드록시이미노)메틸)페녹시)프로파노에이트(B.4)(119g)에 첨가하고, 온도를 20℃로 조정했다. N-클로로숙신이미드(16.0g, 0.3당량)를 첨가하고, 반응물을 15-30℃에서 20분 동안 교반했다. N-클로로숙신이미드(4×10.5g, 4×0.2당량)를 5분마다 4등분으로 첨가하고, 온도를 20-30℃로 유지하고, 반응물을 15-30℃에서 20분 동안 교반했다. 반응물을 0-5℃로 냉각시키고, 부틸 비닐 에테르(56.6mL, 1.1당량)를 첨가한 다음, 트리에틸아민(54.9mL, 1.0당량)을 0 내지 5℃에서 1시간에 걸쳐 적가했다. 반응물을 0-5℃에서 12시간에 걸쳐 교반한 다음, 물(1.19L)을 5분에 걸쳐 첨가했다. 생성물을 3급-부틸 메틸 에테르(2×600mL)로 추출하고, 유기상을 10% w/w 염수(2×350mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 메틸(2S)-2-(4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시)프로파노에이트(B.5)를 호박색 오일로서 디아스테레오머의 약 1:1 혼합물(157.1g, 정량적)로서 수득했다.
(2S)-2-(4-브로모-2-(이속사졸-3-일)페녹시)프로판산( B.6 )의 합성
(2S)-2-(4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시)프로파노에이트(B.5)(151g)를 아세트산(755mL)에 용해시키고, 물(226mL)를 15-25℃에서 첨가했다. 반응물을 48시간 동안 또는 공정 제어에서 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 환류 가열(약 107℃)했다. 반응물을 15-25℃로 냉각시키고, 물(1.5L)을 첨가했다. 생성물을 3급-부틸 메틸 에테르(755mL, 이어서 450mL)로 추출하고, 합한 유기상을 10% w/w 염수(3×450mL)로 세척했다. 유기상을 증류하여 약 4용적을 잔류시키고, 이어서 톨루엔(1.5L)을 첨가했다. 유기상을 증류하여 약 5용적을 잔류시키고, 이어서 톨루엔(750mL)을 첨가했다. 유기상을 증류하여 약 4용적을 잔류시키고, 이어서 80-90℃로 냉각하고, 여과했다. 유기상을 50-55℃로 냉각하고, 시드 결정을 첨가했다. 용액을 50-55℃에서 30분 동안 교반하고, 0-5℃로 12시간에 걸쳐 냉각하고, 0-5℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 여과하여 톨루엔(150mL) 및 n-헵탄(2× 300mL)로 세척했다. 고체를 추가 질량 변화가 없을 때까지 40℃에서 건조시켜, (2S)-2-(4-브로모-2-(이속사졸-3-일)페녹시)프로판산(B.6)을, 베이지색 고체(83.9g, 71%)로서, LC/MS 및 1H NMR에 의해 측정한 순도 >98% 및 키랄 HPLC에 의해 측정한 에난티오머 과량 >98%으로 수득했다.
실시예 3: 자동화 패치-클램프를 사용하여 CHO 세포에서 발현된 ClC-1의 인간 이소형에 대한 화합물의 스크리닝
이 실험의 조사 목표는, 화합물이 CHO 세포에서 발현되는 인간 ClC-1 채널의 개방 확률과 전류 진폭에 어떻게 영향을 미치는지를 평가하는 것이었다. 실험은 화합물의 세포내 및 세포외 첨가 모두와 함께 전체 세포 패치의 고처리량 시험을 가능하게 하는 자동화 패치 클램프 시스템을 사용하여 실시했다.
자동화 전압 클램프 측정
자동화 전체 세포 패치 클램프 실험은 Qpatch 16 시스템(Sophion Bioscience, Ballerup, Denmark)을 사용하여 실온에서 수행되었다. 데이터 수집 및 분석은 Qassay 소프트웨어(ver. 5.6, Odense)에서 수행되었다.
전압 프로토콜 및 전체 세포 ClC-1 전류 분석
전체 세포 패치에서 ClC-1 전류를 유발하기 위해, 막 전위를 최초로 100ms 동안 -30mV 내지 +60mV의 유지 전위로부터, 이어서 300ms 동안 20mV의 단계로 +120mV 내지 -140mV 범위의 다양한 시험 전압(스위프)까지 단계적으로 높였다. 테일 전류를 수득하기 위해, 막 전위는, 300ms 동안 각 시험 전압 후에 -100mV까지 단계적으로 높이고, 이어서 스윕 사이에 2초 동안 -30mV까지 완화시켰다(도 1).
전체 세포 순간 및 정상 상태 전류 진폭에 대한 I/V 관계는 막 전위에 대해 300ms 단계의 개시시와 종료시의 평균 전류 밀도를 플롯팅하여 수득했다(도 2).
상대적 전체 개방 확률(P0)을 결정하기 위해, 순간 테일 전류는, 가장 양의 전압 단계 후에 수득된 최대 테일 전류로 정규화하고, 시험 전압에 대해 플롯팅했다. 이어서, 각 전체 세포 패치로부터의 정규화된 테일 전류 플롯을 볼츠만 함수에 적합시켜 하프 활성화 전압을 결정할 수 있었다(V1/2, 도 3).
용액
자동화 패치 클램프 실험을 위해, 세포외 용액은 2mM CaCl2, 1mM MgCl2, 10mM HEPES, 4mM KCl, 145mM NaCl, 10mM 글루코즈를 함유하고, pH는 NaOH(2M)로 7.4로 조정했다. 슈크로즈를 사용하여 삼투압을 약 320으로 조정했다.
세포내 용액은 80mM CsF, 60mM CsCl, 5/1mM KOH/EGTA, 10mM HEPES, 10mM NaCl을 함유하고, pH는 NaOH(2M)를 사용하여 7.2로 조정했다. 슈크로즈를 사용하여 삼투압을 약 320mOsm으로 조정했다.
세포주 정보:
패치 클램프 실험에 사용된 세포는, 인간 ClC-1 채널을 구성적으로 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO)였다. 이 세포주를 생성하기 위해 사용된 cDNA에 의해 코딩된 아미노산 서열은 GenBank 수탁번호 NM_000083.2에 대해 번역된 서열과 동일했다. 세포는 챨스 리버(Charles River)(Catalogue CT6175, Cleveland OH, USA)에 의해 냉동 보존된 형식으로 생산되었다. 해동 직후 세포에서 실험을 수행했다(각 실험에서 3 × 106 세포 사용).
시험 프로토콜
ClC-1에 대한 화합물 효과를 평가하기 위해, 세포막의 세포내 측에 직접 적용한 경우, 세포내 용액에 화합물이 첨가된 전체 세포 패치로부터 하프 활성화 전압 V1/2를 결정하고, 세포내 용액에 비히클만 첨가된 대조군 세포 패치로부터 결정된 V1/2와 비교했다. 추가로, 세포외 첨가 화합물의 효과는, 세포외 용액을 화합물을 함유하도록 교환하기 전과 후에 V1/2 및 정상 상태 전류 진폭을 결정하여 평가했다.
ClC-1 채널의 하프 활성화 전압의 차이, ΔV1/2는 화합물로 세포내 처리된 세포 패치와 대조군 세포 패치 사이의 차이로서 결정되었고, 하기 표 1에 보고되어 있다. ΔV1/2의 양의 이동은 시험된 화합물에 의한 ClC-1 채널 억제를 반영한다. <0.05의 P-값은 유의한 것으로 간주된다.
하프 활성화 전압의 이동, V1/2
화합물 ΔV1/2 (mV) P-값
(2S)-2-(4-브로모-2-(이속사졸-3-일)페녹시)프로판산 14.1 <0.01
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]부탄산 7.2 0.01
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]p프로판산 8.1 <0.01
(2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산 17.7 <0.01
2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]아세트산 11.3 <0.01
실시예 4: 인 시튜(In Situ) 근육 수축 특성의 측정
등척성 뒷다리 힘은 화합물의 존재 및 부재하에 12주령 암컷 루이스 래트에서 측정되었다.
래트를 이소플루란(2-4%)으로 마취하에 위치시키고, 삽관한 후, 마이크로 벤틸레이터(Microvent 1, Hallowell EMC, US)에 연결했다. 좌골 신경을 자극하기 위해, 2개의 자극 전극이 피부를 통해 삽입되었다. 발목 근위부에 작은 절개를 가하여 아킬레스건을 노출시키고, 이는 면사로 묶고, 위치 조절이 가능한 힘 변환기(Fort250, World Precision Instruments)에 연결시켰다(Vernier control). 이어서, 아킬레스건을, 부착된 면실의 원위에서 절단했다. 래트를 가열 패드 상에 놓고, 발목 배굴근의 수축에 의한 운동 인공물을 방지하기 위해, 발을 발판에 테이프로 고정시켰다.
근육 수축 특성은, 신경에 전류를 적용하고(최대 전압 조건에서), 근육에 의해 생성된 힘을 기록함으로써 평가되었다. 2Hz 자극에 의해 평가한 경우, 최대 힘이 수득될 때까지 근육을 신장시켰다. 등척성 힘은 12Hz(Twitch), 10펄스에서 30초마다, 80Hz(Tetanic)에서 1초(80펄스) 동안 5분마다 측정되었다. 이 자극 패턴은, 80Hz 자극이 12Hz(10펄스)로 치환된 몇몇 경우를 제외하고, 실험 전반에 걸쳐 사용되었다. 신경근 전달은, 조절 가능한 주입 속도로 0.1mg/kg 농도의 시사트라쿠리움(Cisatracurium)(Nimbex, GlaxoSmithKline)을 지속적으로 주입함으로써 부분적으로 억제되었고, 각 동물에 대해 개별적으로 조정되어, 4번째 펄스에서 12Hz 자극에서 강제 생성된 약 50%의 억제 수준을 수득했다. 신경근 억제 수준이 안정적으로 될 때, 시험품을 선택한 농도에서 정맥내 주사했다. 적용된 자극 패턴으로부터 생성된 힘을 증가시키는 이의 능력에 대해 시험품의 효과를 평가했다. 효과는, 힘 자체를 증가시키는 능력(강축, 80Hz, 자극)과 개별 트위치 피크 사이의 비율(12Hz 자극)로 평가되었다. 시험품의 주입 후, 적어도 1시간 동안 효과를 모니터링했다. 추가로, 시험품의 주입으로부터 힘에 대한 최대 효과(트위치 및 강축 모두) 및 가능한 경우, 효과가 사라지는 시간(기준선으로 복귀)을 기록했다. 필요에 따라, 신경근 차단제의 주입을 중단하고, 자극 패턴을 계속하고, 힘의 조절 수준으로의 복귀를 모니터링했다. 동물은 완전히 진정된 상태에서 경추 탈구로 희생시켰다.
(2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산을 24.6mg/kg i.v.로 투여했다. 강축 힘의 평균 증가는 46.2%였다(3회 실험).
2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]아세트산을 44.8mg/kg i.v로 투여했다. 강축 힘의 평균 증가는 57.7%였다(2회의 실험).
이는, 본 발명의 화합물이 신경근 차단제에 의해 부분적으로 억제된 생체내 근육에 힘을 회복시킬 수 있음을 입증한다.

Claims (16)

  1. 단계 a)로서,
    i) 하기 화학식 II의 화합물을 산 또는 염기와 반응시키는 단계 및
    ii) 화학식 I의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리하는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure pct00020

    화학식 II
    Figure pct00021

    상기 화학식 I 및 II에서
    - R1은 H, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    - R2는 C1-5알킬 및 C3-5사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    - R3은 중수소, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    - R4는 H, 중수소, C1-5알킬, C2-5알케닐, C2-5알키닐, C3-5사이클로알킬 및 C5사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환될 수 있고;
    - R5는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기(substituent) R8로 임의로 치환된 C1-5알킬, C2-5알케닐, C2-5알키닐, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 C3-6사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R9로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R9로 임의로 치환된 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    - R6은 H, 중수소 C1-5알킬 및 C3-5사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    - R7은 중수소, 삼중수소, F, Cl, Br, I, CN, 이소시아나이드(isocyanide), 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 C3-5사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 O-C1-3알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 S-C1-3알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 CH2-O-C1-3알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 CH2-S-C1-3알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    - R8은 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    - R9는 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    - n은 정수 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 Cl 또는 Br인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 C1-5알킬인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 F인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5알킬인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 C1-5알킬인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H인, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, n=0인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 산, 예컨대, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 벤조산, 염산 및 황산 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 산과 반응하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a) i)가 70℃ 내지 140℃, 예컨대, 80℃ 내지 130℃, 예컨대, 90℃ 내지 120℃의 온도에서 수행되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a) i)의 반응 시간이 12시간 내지 96시간, 예컨대, 24시간 내지 72시간, 예컨대, 36시간 내지 60시간인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이, 물을 첨가하고 생성물을 유기 용매로 추출함으로써 단계 a) ii)에서 반응 혼합물로부터 단리되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 ClC-1 클로라이드 이온 채널의 억제제인, 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이,
    i) 화학식 III의 화합물을 유기 용매 중에서 N-클로로숙신이미드와 반응시키고;
    ii) 화학식 IV의 화합물 및 염기를 반응 혼합물에 첨가하고;
    iii) 화학식 II의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리하는,
    단계 b)를 추가로 포함하는, 방법:
    화학식 III
    Figure pct00022

    화학식 IV
    Figure pct00023

    상기 화학식 III 및 IV에서,
    R1 내지 R9 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  15. 제1항에 정의된 화학식 II의 화합물로서,
    메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(5-사이클로프로필-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(5-메틸-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(5-사이클로프로필-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(5-사이클로프로필-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(5-메틸-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(5-사이클로프로필-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(5-사이클로프로필-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(5-메틸-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(5-사이클로프로필-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(5-사이클로프로필-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(5-메틸-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(5-사이클로프로필-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(5-사이클로프로필-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(5-메틸-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(5-사이클로프로필-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(5-사이클로프로필-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(5-메틸-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(5-사이클로프로필-4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-2-사이클로프로필아세테이트;
    메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로부틸프로파노에이트;
    메틸 2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]아세테이트;
    메틸 2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]아세테이트;
    메틸 (2S)-2-[4,5-디클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-클로로-5-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로파노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부타노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]부타노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로파노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]부타노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부타노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-2-사이클로프로필아세테이트;
    에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로부틸프로파노에이트;
    에틸 2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]아세테이트;
    에틸 2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]아세테이트;
    에틸 (2S)-2-[4,5-디클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-클로로-5-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로파노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부타노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]부타노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로파노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]부타노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부타노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-2-사이클로프로필아세테이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로부틸프로파노에이트;
    3급-부틸 2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]아세테이트;
    3급-부틸 2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]아세테이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4,5-디클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-클로로-5-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로파노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-플루오로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부타노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]부타노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로파노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]부타노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부타노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-부톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-2-사이클로프로필아세테이트;
    메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로부틸프로파노에이트;
    메틸 2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]아세테이트;
    메틸 2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]아세테이트;
    메틸 (2S)-2-[4,5-디클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-클로로-5-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로파노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부타노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]부타노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로파노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]부타노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부타노에이트;
    메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-2-사이클로프로필아세테이트;
    에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로부틸프로파노에이트;
    에틸 2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]아세테이트;
    에틸 2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]아세테이트;
    에틸 (2S)-2-[4,5-디클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-클로로-5-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로파노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부타노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]부타노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로파노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]부타노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부타노에이트;
    에틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-2-사이클로프로필아세테이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로부틸프로파노에이트;
    3급-부틸 2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]아세테이트;
    3급-부틸 2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]아세테이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4,5-디클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-클로로-5-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로파노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-플루오로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부타노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]부타노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로파노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]부타노에이트;
    3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부타노에이트; 및
    3급-부틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(4-에톡시-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페녹시]프로파노에이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 화학식 II의 화합물.
  16. i) (2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]-2-사이클로프로필아세트산;
    (2S)-2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로부틸프로판산;
    2-[4-브로모-5-플루오로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]아세트산;
    2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]아세트산;
    (2S)-2-[4,5-디클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
    (2S)-2-[4-브로모-5-플루오로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
    (2S)-2-[4-클로로-5-플루오로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
    (2S)-2-[4-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로판산;
    (2S)-2-[4-플루오로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
    (2S)-2-[4-클로로-2-(5-사이클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
    (2S)-2-[4-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부탄산;
    (2S)-2-[4-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]부탄산;
    (2S)-2-[4-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
    (2S)-2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]-3-사이클로프로필프로판산;
    (2S)-2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]부탄산;
    (2S)-2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]-3-메틸부탄산;
    (2S)-2-[4-브로모-2-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산;
    (2S)-2-[4-브로모-2-(5-사이클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산; 및
    (2S)-2-[4-브로모-2-(1,2-옥사졸-3-일)페녹시]프로판산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따라 제조하는 단계 및
    ii) 상기 화합물을 약제학적 조성물로 제형화하는 단계
    를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법.
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