KR20220022830A - 종양 백신 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 악성 종양에 대한 광선 역학적 치료법과 조합해서 사용하기 위한 종양 백신으로서, 광선 역학적 치료법을 적용하는 환자로부터 분리된 종양 조직에 유래하는 종양 항원을 포함하는 종양 백신에 관한 것이다.
Description
본 발명은 종양 백신에 관한 것이다.
보다 구체적으로는 광선 역학적 치료법과 조합시켜 사용하기 위한 종양 백신에 관한 것이다.
두개골에 둘러싸인 내부에 생기는 종양(암종을 포함함)을 총칭하여 뇌종양이라고 하는데, 그중에서도 교아종(glioblastoma multiforme)의 치료에는 다른 암의 경우와 마찬가지로, 먼저 수술에 의한 최대한의 적출이 유효한 것으로 여겨져 왔다. 그러나, 교아종은 뇌 내에 침윤성으로 발육하기 때문에, 어떠한 수술도 「절대 비치유 적출」(미소 뇌종양이 잔존해 있는 상태)이 되는 것이 널리 알려져 있다.
그 치료에는 수술 적출에 추가로, 방사선 조사와 항암제 테모졸로마이드(TMZ)를 사용하는 술후 방사선 화학요법(Stupp regimen, 2005년 발표)(비특허문헌 1)이 2019년 5월 현재도 표준요법으로 되어 있다. 그러나, Stupp의 논문에서는 전체 생존기간 중앙값(mOS)은 14.6개월, 무진행 생존기간 중앙값(mPFS)은 6.9개월, 2년 생존율은 26.5%에 그친다. 2019년 5월 시점에서는, TMZ을 능가하는 저분자 약제는 없고, 종양 혈관신생 저해 효과가 있는 항체 의약 베바시주맙을 표준요법에 추가 병용해도, mOS는 15.7∼16.8개월, mPFS는 10.6∼10.7개월이다(비특허문헌 2, 3). 초발 교아종을 대상으로 한 일본의 JCOG0911 INTEGRA study(표준요법에 추가로 interferon beta의 재발 억제 효과가 시험된 임상시험)에서도, 대조군／interferon beta군에서 각각 mOS는 20.3개월／24.0개월, mPFS는 10.1개월／8.5개월에 불과하다(비특허문헌 4). 그 결과, 대부분의 증례에서 재발·진행되고, 재발한 경우 치유에 이르는 예는 드물다.
이와 같이 교아종은 매우 난치성이며, 예후가 불량한 것으로부터, 췌장암(발견이 늦어지기 쉽기 때문에 치료에 때를 놓치게 되는 경우가 많아, 치료가 극히 어려워짐)과 함께, 악성 신생물 중에서도 최악성인 것은 임상가에게 주지되어 있다. 따라서 교아종에 대해 유효한 치료법은 다른 악성 종양에 대해서도 동일하게 유효하게 될 것으로 생각되고 있다.
한편, 암 치료 방법의 하나로서 광선 역학적 치료법이 알려져 있다. 일본 광선 역학학회의 홈페이지(http://square.umin.ac.jp/jpa/whatPDT.html)에는, 「광선 역학적 치료법(Photodynamic therapy：이하, 「PDT」로 약칭하는 경우가 있다.)이란, 암에 집적성을 나타내는 광 감수성 물질과 레이저광 조사에 의한 광 화학 반응을 이용한 국소적 치료법이다. PDT는 종래의 레이저에 의한 광 응고나 증산 등의 물리적 파괴작용과는 달리, 낮은 에너지로 선택적으로 암 병소를 치료 가능하여, 정상조직으로의 장애가 매우 적은 저침습 치료법이다.」라고 소개되어 있고, 보다 상세하게는, 「포르피린 관련 화합물이 갖는 종양 조직, 신생 혈관으로의 특이적인 집적성과 빛의 여기에 의해 발생하는 일중항 산소의 강한 세포 파괴 효과를 이용한 치료법이다.」(비특허문헌 5)라고 설명되어 있다.
PDT는 종양 세포에 대해 강한 세포 파괴 효과가 있는 것으로부터, 주로 암의 국소요법에 사용된다. 일본에서는 이미 건강보험 대상으로서 나라의 승인을 받고 있어, 조기 폐암, 표재성 식도암, 표재성 조기 위암, 자궁경부 초기암, 가령 황반증, 원발성 악성 뇌종양, 화학 방사선요법 또는 방사선요법 후의 국소 유잔 재발 식도암이 적용되고 있다. PDT는 소위 면역원성 세포사(i㎜unogenic cell death)를 일으켜, 종양 항원이 방출되기 때문에, 종양 세포에 대한 면역반응이 유도되는 것으로 생각되고 있다(비특허문헌 6).
본 발명자들은 상기 PDT를 뇌종양 치료에 응용하는 시도를 계속해 왔다. 제II상 임상시험에 있어서, 사전에 22∼27시간 전에 환자에게 광 감수성 물질 탈라포르핀나트륨을 투여해두고, 뇌종양의 적출 수술 시에 잔존 뇌종양 영역에 레이저 광선을 조사, 이후 표준요법을 시행하였다. 그 결과, 22예의 뇌종양 증례(이중 초발 교아종이 13예)에서, 술후 12개월 전체 생존율 95.5%, 6개월 무진행 생존율 91%를 달성할 수 있고, 특히 초발 교아종 증례에서는 이들 양쪽의 지표 모두 100%가 되었다. 부작용이 관찰된 것은 4예에 불과하고, 모두 경도였다. 주목해야 할 것은 교아종 증례에 있어서 mOS가 24.8개월, mPFS가 12.0개월이 된 점으로, 표준요법을 윗도는 좋은 성적이다(비특허문헌 7).
또한 증례를 추가하여 장기 폴로 업한 결과, mOS는 27.4개월, mPFS는 19.6개월(PDT를 시행하지 않은 표준요법 단독의 대조군의 mOS는 22.1개월, mPFS는 9.0개월)이 되었다. mOS, mPFS 모두 대조군에 비해 통계적인 유의차가 있다(비특허문헌 8).
다만, 비특허문헌 7에서는 최장 32개월이라고 하는 짧은 관찰기간 내에 있어서조차, 전체 생존기간, 무진행 생존기간의 2개의 카플란 마이어 곡선이 모두 50% 생존율 라인보다 떨어지고 있는 것으로부터, PDT에 의해서도 초발 교아종 치료는 곤란하다. 이러한 관점에서, PDT 치료의 유효성을 더욱 높이는 시도가 이루어지고 있어, PDT에 추가로 작용원리가 다른 치료법으로서 별종의 면역요법, 그중에서도 종양 백신을 추가로 조합시키는 치료 방법이 검토되어 있다(비특허문헌 9). 그러나, 화학적으로 고정된 자가 종양을 항원으로 한 종양 백신을 PDT에 추가로 이용하는 방법은 지금까지 시도된 적은 없었다.
Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma, N. Engl. J. Med., 352, pp.987-996, 2005
Bevacizumab plus radiotherapy-temozolomide for newly diagnosed glioblastoma, N. Engl, J. Med., 370, pp.709-722, 2014
A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma, N. Engl. J. Med., 370, pp.699-708, 2014
JCOG0911 INTEGRA study: a randomized screening phase II trial of interferon beta plus temozolomide in comparison with temozolomide alone for newly diagnosed glioblastoma, J. Neurooncol., 138, pp.627-636, 2018
암 치료에 있어서의 광선 역학적 치료의 현황 http://square.umin.ac.jp/jpa/whatPDT.html
I ㎜unogenic cell death: can it be exploited in photo dynamic therapy for cancer? BioMed. Research International, Article ID 482160, 18 pages, 2013
Phase II clinical study on intraoperative photodynamic therapy with talaporfin sodium and semiconductor laser in patients with malignant brain tumors, J. Neurosurg., 119, pp.845-852, 2013
Role of photodynamic therapy using talaporfin sodium and a semiconductor laser in patients with newly diagnosed glioblastoma, J. Neurosurg., Dec 1, 1-8, 2018. doi: 10.3171/2018.7.JNS18422
Targeting antitumor i ㎜une response for enhancing the efficacy of photodynamic therapy of cancer: Recent advances and future perspectives, Oxidative Medicine and Cellular Longevity, Article ID 5274084, 11 pages, 2016
Clinical trial of autologous formalin-fixed tumor vaccine for glioblastoma multiforme patients. Cancer Sci., 98, pp.1226-1233, 2007
Phase I/IIa trial of fractionated radiotherapy, temozolomide, and autologous formalin-fixed tumor vaccine for newly diagnosed glioblastoma. J. Neurosurg., 121, pp.543-553, 2014
본 발명의 과제는 광선 역학적 치료법의 유효성을 높이는 수단을 제공하는 것에 있다.
보다 구체적으로는, 종양 백신을 사용하여 광선 역학적 치료법의 유효성을 높이는 수단을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 행하였다. 그 결과, 생체에 사전에 투여된 광선 감수성 물질이 집적된 종양부를 레이저 광선으로 조사하여 종양 세포를 변성시킨 경우에는, 당해 생체(자가) 유래의 종양 조직을 포르말린 등으로 고정화한 종양 항원을 포함하는 종양 백신의 종양 치료 효과가 현저히 높아지는 것을 발견하였다. 본 발명은 상기 지견(知見)을 토대로 완성된 것이다.
즉, 본 발명에 의해, 악성 종양에 대한 광선 역학적 치료법과 조합시켜서 사용하기 위한 종양 백신으로서, 광선 역학적 치료법을 적용하는 환자로부터 분리된 종양 조직에 유래하는 종양 항원을 포함하는 종양 백신이 제공된다.
본 발명의 바람직한 태양에 의하면, 종양 항원이 포르말린으로 고정화된 종양 항원인 상기 종양 백신；종양 항원이 종양 조직, 종양 세포, 및 이들 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체화된 종양 재료로 조제된 미립자인 상기 종양 백신；고정화된 종양 항원과 함께 면역자극제를 포함하는 상기 종양 백신；면역자극제가 사이토카인 및 사이토카인 유도제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 면역자극제인 상기 종양 백신；악성 종양이 뇌종양인 상기 종양 백신；뇌종양이 교아종인 상기 종양 백신；및, 피내주사용 상기 종양 백신이 제공된다.
악성 종양에 대한 광선 역학적 치료법의 보조요법제로서 사용하기 위한 종양 백신으로서, 광선 역학적 치료법을 적용하는 환자로부터 분리된 종양 조직에 유래하는 고정화된 종양 항원을 포함하는 종양 백신, 및 악성 종양에 대한 광선 역학적 치료법을 적용하는 환자에 대해 투여하기 위한 종양 백신으로서, 광선 역학적 치료법을 적용하는 환자로부터 분리된 종양 조직에 유래하는 고정화된 종양 항원을 포함하는 종양 백신도 본 발명에 의해 제공된다.
다른 관점에서는, 본 발명에 의해, 광선 역학적 치료법을 적용하는 환자로부터 분리된 종양 조직에 유래하는 고정화된 종양 항원의 상기 종양 백신의 제조를 위한 사용이 제공된다.
또 다른 관점에서는, 본 발명에 의해, 악성 종양의 치료 방법, 재발 예방 방법, 및／또는 전이 저해 방법으로서, 악성 종양을 갖는 환자에 대해서 광선 역학적 치료법을 적용하는 공정, 및 그 환자로부터 분리된 종양 조직에 유래하는 고정화된 종양 항원을 포함하는 종양 백신을 그 환자에게 투여하는 공정을 포함하는 방법이 제공된다.
광선 역학적 치료법과 조합해서 사용되는 본 발명의 종양 백신을 사용함으로써, 악성 종양의 치료, 재발 예방, 및／또는 전이 저해에 있어서, 종래의 광선 역학적 치료법과 비교하여 현저히 높은 유효성을 달성할 수 있다. 본 발명의 종양 백신을 사용함으로써, 생체에 있어서의 면역능을 자극하면서, 적응범위가 넓은 광선 역학적 치료법의 효과를 한층 강화시킬 수 있는 것으로부터, 현재의 집약적 암치료에서도 충분한 유효성이 얻어지지 않는 고악성도 종양인 교아종에 대해 명백하게 높은 유효율로의 치료를 달성할 수 있다(실시예 참조).
본 발명의 종양 백신의 작용 메커니즘은 종양의 종류를 불문하고, 원리적으로 동일한 세포성 면역반응에 의해 작용하는 것으로, 광선 역학적 치료법도 광선 에너지에 의한 물리적인 종양 조직 파괴인 것으로부터, 본 발명의 종양 백신에 의한 악성 종양의 치료, 재발 예방, 및／또는 전이 저해작용은 실시예에 있어서 실증되어 있는 교아종뿐 아니라, 다른 고형 종양에 대해서도 동일하게 높은 유효성을 발휘할 수 있다.
도 1은 본 발명의 종양 백신이 in vitro에서 직접 항원 제시 세포에 작용하여, 사이토카인 TNFa의 생산을 촉진시킬 수 있는 것을 나타낸 도면이다.
도 2는 교아종의 치료에 있어서, 표준요법(Stupp regimen)에 추가로 수술 적출 시에 광선 역학적 치료법을 시행하고, 또한 본 발명의 종양 백신을 피내투여한 증례군에서는, 장기 생존자가 증가하고, 최장 40.6개월의 관찰에서 전체 생존기간 중앙값이 미달이 되어 있는 것을 나타낸 도면이다.
도 2는 교아종의 치료에 있어서, 표준요법(Stupp regimen)에 추가로 수술 적출 시에 광선 역학적 치료법을 시행하고, 또한 본 발명의 종양 백신을 피내투여한 증례군에서는, 장기 생존자가 증가하고, 최장 40.6개월의 관찰에서 전체 생존기간 중앙값이 미달이 되어 있는 것을 나타낸 도면이다.
광선 역학적 치료법은 일본 광선 역학학회의 홈페이지나 비특허문헌 5에 소개되어 있는 바와 같이, 암에 집적성을 나타내는 광 감수성 약물(예를 들면 포르피린이나 그의 유도체 등) 및 레이저광 조사에 의한 광 화학 반응을 이용한 국소적 치료법으로, 암 치료를 위한 표준적인 치료 방법으로서 범용되고 있다. 본 발명의 종양 백신의 적용 대상이 되는 광선 역학적 치료법은 특별히 한정되지 않고, 광 감수성 약물의 종류나 투여량, 레이저광의 종류나 조사강도 등의 치료 조건은 임의로 선택 가능하다. 광선 역학적 치료법은 고형암을 대상으로 하여 행하여지는데, 원발암 외에 전이암도 적용 대상이 된다.
본 발명의 종양 백신은 광선 역학적 치료법에 앞서, 또는 광선 역학적 치료를 행하는 것과 동시에, 또는 광선 역학적 치료를 행한 후 중 어느 하나 또는 둘 이상의 시기에 투여할 수 있는데, 일반적으로는 광선 역학적 치료법 후에, 예를 들면 며칠 내지 몇 주간의 기간의 공백을 두고 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 종양 백신은 암 치료의 표준적인 요법, 예를 들면 외과 수술, 암 화학요법, 방사선요법, 및 암 면역요법 중 어느 하나 또는 둘 이상의 요법을 조합해서 사용할 수 있다. 예를 들면 외과 수술에 의해 악성 종양을 적출한 후에, 필요에 따라 표준적인 화학요법을 행하면서 광선 역학적 요법을 행하고, 그 후에 본 발명의 종양 백신을 투여하는 방법이나, 방사선요법을 행하고, 필요에 따라 표준적인 화학요법을 행하면서 광선 역학적 요법을 행하고, 그 후에 본 발명의 종양 백신을 투여하는 방법 등을 예시할 수 있다. 암 면역요법으로서, 예를 들면 면역 체크포인트 저해제에 의한 치료와 조합시키는 것도 가능하다. 다만, 조합 가능한 다른 요법은 이들에 한정되는 것은 아니다. 화학요법을 행할 때의 regimen이나 화학요법제의 종류는 임의로 선택 가능한 것은 말할 것까지도 없다.
광선 역학적 치료의 대상이 되는 고형암의 종류로서는, 예를 들면 피부암, 흑색종, 신장암, 위암, 폐암, 간장암, 유방암, 자궁암, 췌장암, 뇌종양 등을 들 수 있는데, 이들에 한정되지는 않는다. 난치료성 뇌종양인 교아종은 본 발명의 종양 백신의 매우 적합한 적용 대상이나, 대상은 교아종에 한정되지는 않는다.
본 발명의 종양 백신은 악성 종양에 대한 광선 역학적 치료법과 조합해서 사용하기 위한 종양 백신으로서, 광선 역학적 치료법을 적용하는 환자로부터 분리된 종양 조직에 유래하는 고정화된 종양 항원을 포함하는 것을 특징으로 하고 있다. 본 발명의 종양 백신은 면역자극제를 포함하는 것이 바람직하다. 종양 항원은 포르말린으로 고정화된 종양 항원인 것이 바람직하고, 종양 항원은 종양 조직, 종양 세포, 및 이들 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체화된 종양 재료로 조제된 미립자인 것이 바람직하다. 또는 종양 조직, 종양 세포, 및 이들 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체화된 종양 재료로 조제된 용해물을 종양 항원으로서 사용하는 것도 가능하다.
본 발명의 종양 백신은 면역자극제를 포함하는 것이 바람직하다. 면역에는 크게 구별하여 자연면역과 ??득면역이 있고, 생체에 몇 분 내지 며칠 사이에 염증반응을 야기하는 물질은 주로 자연면역반응을 자극한다. 자연면역반응 이후는 획득면역이 유도되어, 항원이 되는 물질에 특이적인 반응이 일어난다. 그 반응에는 주로 B세포에 의한 액성 면역반응(항체 생산)과 T세포에 의한 세포성 면역반응(이상 세포의 상해 제거)이 있다. 항원을 생체에 투여하여, 면역을 자극해서 감염증 등의 질병을 예방(경우에 따라서는 치료)하고자 하는 것이 백신이다. 그러나, 면역반응을 야기하는 것이 기대되고 있는 항원이 면역자극 능력이 약한(항원성이 낮은) 경우, 면역자극 보조를 위해 첨가하여 항원에 대한 면역반응을 증강시키는 것이 면역 어쥬번트이다. 이에 대해, 항원을 수반하지 않고 단독으로 투여하여 생체의 면역능을 강화시키고자 하는 것이 「생물 반응 수식제(biological response modifier, 이하 BRM으로 기재)」이다.
본 명세서에 있어서 면역자극제란, 특정 항원에 대한 특이적인 면역반응의 직접적인 자극작용에 그치지 않고, 그 항원이 아닌 다른 항원의 유무에 상관없이, 항원 비특이적인 면역반응에 대해서도 자극작용을 나타내는 약제를 의미한다. 「면역자극제」중에는, 전술한 바와 같이 (a)항원과 함께 사용되어 그 항원에 대한 특이적 면역반응의 강화를 기대하는 「면역 어쥬번트」, 및 (b)항원을 수반하지 않고 사용되어, 면역능의 일반적인 부활을 위해 사용되는 BRM이 있다. 또한 (b)에는 (b-1)면역반응경로를 일부라도 직접적으로 자극하는 「면역반응 촉진제」, 및 (b-2)면역반응경로의 저해에 의한 면역반응 억제작용을 반대로 저해하는 작용에 의해, 간접적으로 면역자극을 하는 「면역반응 억제작용 저해제」가 포함된다.
본 발명의 종양 백신은 면역자극제로서 사이토카인을 포함하는 것이 바람직한데, 그 경우에는 1종 또는 2종 이상의 사이토카인을 사용할 수 있다. 예를 들면 TNFa가 바람직하고, TNFa의 생산을 촉진시킬 수 있는 IFNg도 바람직하다. 또한 과립구·대식세포 콜로니 자극 인자(이하, GM-CSF로 약칭함)를 사용하는 것이 바람직하고, GM-CSF와 IFNg를 조합해서 사용하는 것도 바람직하다. 또한, 체내 국소의 면역 담당 세포를 자극하여, 결과적으로 TNFa, GM-CSF, 및／또는 IFNg를 투여한 경우와 동일한 상황을 실현할 수 있는 면역자극제, 즉 사이토카인 유도제를 사용하는 것도 가능한데, 이들에 한정되는 것은 아니다.
이들 사이토카인이나 사이토카인 유도제는 국소 투여에 있어서의 농도를 될 수 있는 한 장기간 높은 상태로 유지할 수 있도록 서방성 제제로서 조제되어 있는 것이 바람직하다. 그러한 서방화 수단은 당업계에서는 여러 가지 서방화 방법이 알려져 있어, 어떠한 방법을 채용해도 된다.
본 발명의 종양 백신은 비특이적 면역반응을 야기하는 면역 어쥬번트를 포함하고 있어도 된다. 어쥬번트는 1종 또는 2종 이상을 조합해서 사용할 수 있다. 어쥬번트로서, 예를 들면 Freund Complete Adjuvant, Freund Incomplete Adjuvant, BCG 등의 세균 제제, 투베르쿨린 등의 세균 성분 제제, 키홀 림펫 헤모시아닌(keyhole limpet hemocyanin)이나 효모 만난 등의 천연 고분자 물질, 앨럼(Alum), 타이터맥스 골드(TiterMax Gold), 폴리리신 및 카르복시메틸셀룰로오스로 안정화된 폴리이노신산-폴리시티딜산(Polyinosinic-polycytidylic acid stabilized with polylysine and carboxymethylcellulose)(poly-ICLC), CpG 모티브를 포함하는 합성 올리고뉴클레오티드(CpG-ODN) 등의 합성 어쥬번트 제제 등을 들 수 있는데, 이들의 구체적인 예에 한정되지는 않고, 어쥬번트로서의 효과를 갖는 물질이라면 어떠한 것을 사용해도 된다. 어쥬번트의 사용 여부는 투여 국소의 염증성 반응의 강도나, 투여한 결과로서 야기되는 항종양 효과의 강도를 지표로 하여 판단할 수 있다. 예를 들면 어쥬번트를 포함하는 종양 백신과, 어쥬번트를 포함하지 않는 종양 백신을 동일 국소에 번갈아 투여하는 것도 가능하다.
예를 들면 포르말린에 의해 고체화된 종양 조직 및／또는 종양 세포 및／또는 그들의 용해물 유래의 고체화된 단편을 항원으로 하고, 면역자극제로서 면역 어쥬번트를 첨가한 조성물로서, 체내에 잔존하는 종양 치료를 목적으로 하여 당해 환자 자신에게 투여하는 것이 가능한 종양 백신(특허문헌 1, 비특허문헌 10)은 본 발명의 종양 백신의 매우 적합한 예이다. 예를 들면 상기 종양 백신의 일례에 대해서 초발 교아종에 대한 적출술 후의 방사선 화학요법에 추가한 제II상 조기 임상시험이 시행되고 있어, mOS 22.2개월 및 2년 생존율 47%, 3년 생존율 38%라고 하는 양호한 성적이 얻어지고 있다(비특허문헌 11). 이 백신은 본 발명의 종양 백신으로서 특히 바람직한 태양 중 하나인데, 본 발명의 종양 백신은 이 특정 종양 백신에 한정되지는 않는다.
본 발명의 종양 백신으로서, 상기 종양 항원과 적어도 1종류의 사이토카인 및／또는 사이토카인 유도제를 조합시킨 조성물 형태의 종양 백신을 환자에게 투여해도 되는데, 상기 종양 항원, 및 적어도 1종류의 사이토카인 및／또는 사이토카인 유도제를 따로따로 환자에게 투여하는 것도 가능하다.
본 발명의 종양 백신을 조제하기 위한 종양 조직 또는 종양 세포로서는, 예를 들면 치료나 예방의 대상이 되는 종양의 종양 항원을 포함하는 조직 또는 세포로서, 광선 역학적 치료의 대상이 되는 환자로부터 분리한 것(자가 유래의 조직 또는 세포)이라면 어떠한 종류의 것을 사용해도 되고, 특별히 그 종류는 한정되지 않는다. 또한, 종양 조직 또는 종양 세포의 성분을 사용하는 경우에는, 종양 항원이 될 수 있는 물질을 포함하는 것이라면 그 종류는 한정되지 않는다. 고형암 조직, 골수, 말초혈 백혈구 분획, 복수·흉수의 세포 분획 등, 생체로부터 부리 또는 채취된 종양 세포를 포함하는 생체 시료라면 종양 재료로서 사용할 수 있다. 종양 조직 또는 종양 세포의 성분으로서는, 예를 들면 항원 단백이나 항원 펩티드를 사용할 수 있다. 종양 재료는 수술에 의한 암종의 적출에 의해 입수하거나, 또는 생체 검사에 의해 입수하는 것이 일반적이다.
고체화된 종양 재료를 조제하기 위한 고정 방법은 특별히 한정되지 않고, 당업자에게 이용 가능한 어떠한 수단을 채용해도 된다. 예를 들면 화학적인 조직 고정제를 사용하는 경우에는, 포르말린, 글루타르알데히드, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류 등을 사용할 수 있는데, 이들 외에도 생체 조직 또는 세포, 또는 그들 성분을 고체화할 수 있는 방법이라면 어떠한 방법을 사용해도 된다. 종앙 재료를 파라핀 포매나 동결 등의 방법에 의해 고체화해도 된다. 뼈 조직 등 본래 고체 상태의 조직을 고체화 종양 재로로서 사용하는 경우에도, 적당한 고정 방법을 행하는 것이 바람직하다.
미립자의 조제 방법은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면 고체화한 종양 조직을 파쇄하여 미세한 단편인 미립자를 조제하는 방법 외에, 종양 조직의 파쇄 단편이나 종양 세포를 용해하여 고체 미립자에 고정하는 방법, 또는 항원 펩티드나 항원 단백 등의 용해성 종양 항원을 고체 미립자에 고정하는 방법 등을 채용할 수 있다. 더 나아가서는, 고체화된 종양 재료로 조제된 용해물을 재료로 하는 경우는, 예를 들면 열 변성에 의해 응고되기 쉬운 혈청 알부민 등을 첨가하고 균일하게 혼합하여, 열 변성에 의해 응고시킴으로써 용해물을 응고체에 끌어넣어, 그것을 단편화함으로써 미립자상으로 조제하는 것도 가능하다. 고체 미립자로서는, 예를 들면 직경 0.05 미크론 내지 1000 미크론 정도의 철가루, 탄가루, 폴리스티렌 비즈 등을 사용할 수 있다. 또한, 조직의 파쇄 단편, 종양 세포, 또는 용해성 종양 항원을 리포솜 등의 지질입자에 결합시켜, 항원 제시 세포가 미립자로서 인식하여 탐식할 수 있도록 한 것이나, 용해성 종양 항원 자체를 결합제 또는 가교제에 의해 상호 결합시켜서 미립자화한 것을 사용해도 된다.
미립자의 크기는 특별히 한정되지 않으나, 체내에 있어서 탐식 능력이 있는 세포가 탐식 가능한 사이즈인 것이 바람직하다. 본래 아주 작은 미소한 단일 세포 상태의 고정 종양 세포는 특별히 파쇄할 필요는 없으나, 세포의 고정화 조작에서 응집된 경우에는 파쇄 또는 분산 처리를 행하는 것이 바람직하다. 파쇄 또는 분산 처리에는, 호모지나이저 처리, 초음파 처리, 소화효소에 의한 부분 소화법 등을 사용할 수 있다. 또한, 공극의 크기가 1000 미크론 이하인 메시, 바람직하게는 380 미크론 이하의 메시를 통과시킴으로써 미립자를 조제하는 것도 가능하다. 이들 미립자의 조제 방법은 당업자에게 주지이므로, 당업자는 적당한 방법을 단독으로, 또는 복수의 방법을 조합시켜 미립자를 조제할 수 있다.
고체화된 종양 재료로 용해물을 조제하는 방법으로서는, 예를 들면 단백분해효소를 사용하는 방법을 채용할 수 있다. 단백분해효소로서는, 예를 들면 프로나제 K를 들 수 있다. 또한, 단백분해효소 이외의 효소, 산, 또는 알칼리 등을 적당히 조합시킨 방법이어도 된다. 고체화된 종양 재료를 용해할 수 있는 것이라면 어떠한 방법을 채용해도 좋아, 당업자가 적당한 방법을 선택하는 것이 가능하다. 용해물을 상기 고체 미립자에 고정화해도 된다.
본 명세서에 있어서 사용되는 「용해물」이라는 용어는 고체화된 종양 재료가 물, 생리식염수, 완충액 등의 수성 매체 중에 육안으로 고형물이 확인되지 않을 정도로 분산된 상태를 의미하고 있어, 그 분산물이 항원 제시 세포에 탐식 가능한 정도의 것이면 되는데, 어떠한 의미에 있어서도 한정적으로 해석해서는 안 된다. 또한, 고체화된 종양 재료의 조제 방법, 미립자의 조제 방법의 상세는 특허문헌 1의 실시예에 구체적으로 개시되어 있기 때문에, 당업자는 상기 일반적인 설명 및 실시예의 구체적 설명을 참조하면서, 필요에 따라 이들 방법에 적당한 수식 내지 개변을 추가하여, 목적하는 미립자를 조제하는 것이 가능하다. 또한, 용해 고정 종양 세포로 제작한 종양 백신에 의한 면역자극작용은 세포 상해성 T세포 유도 효과로서 특허문헌 1에 개시되어 있다.
본 발명의 종양 백신의 제제 형태는 특별히 한정되지 않으나, 국소 투여에 적당한 제제 형태인 것이 바람직하다. 제제화의 방법도 특별히 한정되지 않고, 당업계에서 이용 가능한 방법을 단독으로, 또는 적당히 조합해서 사용함으로써, 목적으로 하는 형태의 제제를 조제할 수 있다. 제제화에 있어서는 주사용 증류수나 생리식염수 등의 수성 매체 외에, 당업계에서 이용 가능한 제제용 첨가물을 1종 또는 2종 이상 사용할 수 있다. 예를 들면 완충제, pH 조절제, 용해 보조제, 안정화제, 무통화제 및 방부제 등을 사용할 수 있는데, 이들의 구체적 성분은 당업자에게 주지되어 있다. 또한, 종양 백신을 동결 건조 제제 등의 고체 제제로서 조제하고, 사용 시에 주사용 증류수 등의 현탁 용매를 첨가하여 주사제를 조제하는 것도 가능하다.
본 발명의 종양 백신을 사용하여 광선 역학적 치료를 행함에 있어서는, 종양 백신의 단회만 투여해도 되는데, 종양 항원과 사이토카인 또는 사이토카인 유도제를 될 수 있는 한 긴 시간 공존시키기 위해, 체내의 동일 국소에 투여를 반복하는 것이 바람직하다. 예를 들면 투여 국소의 염증성 반응이 야기되어, 면역 세포가 집중되어 거기에 존속하는 상태가 되도록 하는 것이 바람직하다. 어쥬번트를 포함하지 않는 종양 백신을 투여하는 경우에는, 어쥬번트를 동일 국소에 투여해도 된다. 일반적으로는, 종양 재료 유래 환자에게 종양 백신을 투여할 수 있는데, 병리 진단상, 종양 재료에 포함되는 종양 항원과 동종 또는 근연종의 종양 항원을 포함하는 종양의 환자에게 투여하는 것도 가능하다.
투여하는 국소는 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면 투여물이 용이하게는 확산 소실되기 어렵고, 다수의 항원 제시 세포(랑게르한스 세포)가 상주하는 피내에 주사하는(intradermal injection) 것이 특히 바람직하다. 또한, PDT 후에 변성된 종양 조직 중에 주사하는(in situ injection) 것도 바람직하고, 양자를 조합해도 된다. 그밖에도, 피하, 근육 내, 림프절 내, 비장 등의 주요 장기 내로서, 사이토카인 등이 간단하게는 확산 소실되기 어려운 장소가 바람직하다. 다만, 종양 백신의 유효 성분이 용이하게 확산되지 않는 제형을 선택함으로써 임의의 부위의 국소 투여가 가능해지는 경우도 있고, 또한 드러그·딜리버리·시스템을 응용함으로써 전신 투여가 가능해지는 경우도 있다. 본 발명의 종양 백신의 투여량 및 투여기간은 특별히 한정되지 않는데, 백신 요법의 효과를 확인하면서 적당히 투여량과 투여기간을 결정하는 것이 바람직하다.
본 발명의 종양 백신은 종양 백신을 조제하기 위한 종양 재료가 유래하는 환자 자신(자가)에 투여하는 것이 일반적이나, 다른 환자(타가)의 종양이더라도, 자가의 종양과 공통되는 종양 항원이 포함되어 있다고 합리적으로 추정 가능한 경우는, 당해 타가의 종양 재료로 조제한 종양 백신을 자가 유래의 종양 항원을 포함하는 종양 백신으로 간주하여 투여해도 된다. 상기 태양도 본 발명의 범위에 포함되는 것은 말할 것까지도 없다. 종양 백신이 사이토카인 유도제를 포함하는 경우에는, 그 종양 백신이 종양 항원 비특이적인 면역자극작용(BRM으로서의 작용)도 발휘하는 것으로부터, 타가의 종양 재료로 조제한 백신을 사용하는 경우에는, 사이토카인 유도제를 포함하는 것이 바람직하다.
실시예
아래에 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하는데, 본 발명의 범위는 아래의 실시예에 한정되지는 않는다.
본 발명에 있어서의 용어나 개념은 당해 분야에 있어서 관용적으로 사용되는 용어의 의미에 기초하는 것으로, 본 발명을 실시하기 위해 사용하는 기술은, 특별히 그 출전을 명시한 기술을 제외하고는, 공지의 문헌 등에 기초하여 당업자라면 용이하고 확실하게 실시 가능하다. 또한, 각종 분석 등은 사용한 분석기기 또는 시약, 키트의 취급설명서, 카탈로그 등에 기재된 방법을 사용하여 행하고 있다.
예 1：본 발명의 종양 백신의 사이토카인 유도작용
본 발명의 종양 백신의 특징을 나타내는 일단으로서, 면역 담당 세포에 의한 사이토카인 생산을 직접 자극할 수 있다고 하는 점을 아래의 시험에 있어서 확인하였다.
인간 대식세포 유사 세포주 THP-1은 배양하에서 Phorbol 12-Myristate 13-Acetate(PMA)를 작용시켜서 분화 유도하면, 탐식능을 나타낼 뿐 아니라, 항원 제시능도 획득하여, 항원 제시 세포가 되는 것이 알려져 있다. 또한, 이 세포를 사이토카인인 인간 IFNg로 전처리하면, T 세포로의 항원 제시능이 증강된다. 분화되어 탐식한 THP-1 세포는 TNFa를 생산한다. TNFa의 생산은 대식세포(내지 항원 제시 세포)가 활성화된 것을 나타내고 있고, 체내에 있어서의 대식세포(내지 항원 제시 세포)의 활성화는, 그것에 계속되는 염증반응 및 면역반응의 기점이 되고 있는 것이 알려져 있다(특허문헌 2). 따라서, THP-1 세포를 항원 제시 세포로 분화 유도한 후에, 배양액에 본 발명의 종양 백신을 첨가하고, 생산되는 TNFa량을 측정하면, 그 종양 백신의 체내에 있어서의 염증반응 및 면역반응의 자극작용을 체외에 있어서의 세포 배양계에 있어서 측정할 수 있다.
(1) 샘플 1로 한 본 발명의 종양 백신의 조제법
교아종 환자(병원명：도쿄죠시이카다이 병원, 환자 진료기록카드 번호：26254593)로부터 적출되고(수술일：2014년 12월 26일), 통상의 방법으로 포르말린 고정되어 파라핀 포매 블록에 이르기까지 처리된 교아종 조직을 원재료로 하여, 비특허문헌 10에 기재된 방법에 따라 자가 종양 백신을 제작하였다.
또한, 샘플 1 및 그의 2배 농도액에서는 엔도톡신의 함유량이, Kinetic-QCL 192 Test Kit(Lonza사)에 의한 LAL 시험법에서는, 검출한계(0.5 EU/mL, Lipopolysaccharide 환산으로는 0.05 ng/mL) 이하였다.
(2) 리포다당류(Lipopolysaccharide)(이하, LPS라고 함) 표준액의 제작
0.01% 인간 혈청 알부민이 든 둘베코 인산 완충 생리식염수(Dulbecco's phosphate buffered saline)(PBS, calcium-magnesium-free)(이하 PBS-HSA라 함)를 사용하여, LPS(Sigma-Aldrich, L4516-1 ㎎)를 1 ㎎/mL가 되도록 용해하였다. 동일한 PBS-HSA로 지정된 LPS 농도가 되도록 희석하였다.
(3) 항원 제시 세포에 의한 TNFa 생산량의 바이오 어세이 방법
통상의 방법에 따라 유지 배양하고 있는 인간 대식세포 유사 세포주 THP-1을 배양액으로 50만개/mL로 조정하였다. 배양액은 통상의 방법에 의한 가열처리된 소 태아 혈청을 3% 포함하는 RPMI1640 배양액이다(이하, 3% medium이라 한다). 이것에 PMA 용액(SIGMA사 제조 PMA를 dimethylsulfoxide에 1.62 mM가 되도록 용해한 것)을 최종농도 0.16 μM가 되도록 첨가하고, 24웰 플레이트에 1웰당 0.5 mL 파종하여 4일간 배양해, THP-1 세포를 항원 제시 세포로 분화 유도하였다.
분화 유도 배양 후, 어세이용 배양액(PMA 0.016 μM, 및 인간 인터페론감마(hIFNg) 0.5 ng/mL를 포함하는 3% medium)으로 교환하여 하룻밤 배양하였다. 그 후, 새로운 어세이용 배양액으로 교환하고, 1웰당 0.5 mL의 어세이용 배양액에 아래의 샘플액을 첨가하여, 22시간 배양(이하, 「어세이 배양」이라고 함)하였다.
Sample 1. 본 발명의 종양 백신(현탁액 제제임), 32 μL
Sample 2. PBS-HSA, 32 μL(이 샘플의 TNFa 생산량을 블랭크값으로 하였다. LPS는 0 ng/mL이다)
Sample 3. LPS(0.125 ng/mL) 함유 PBS-HSA, 32 μL
Sample 4. LPS(0.25 ng/mL) 함유 PBS-HSA, 32 μL
Sample 5. LPS(0.5 ng/mL) 함유 PBS-HSA, 32 μL
어세이 배양 후의 배양액을 냉각 미량 고속원심기로, 4℃, 12,000 rpm(최대 가속도 11,000G)에서 5분간 원심하고, 상청을 회수하여, 3% medium으로 Sample 1에 대해서는 2배 희석하고, 다른 Sample은 10배 희석하여 ELISA(Enzyme-linked i ㎜unosorbent assay)법으로 생산 TNFa량을 측정하였다. 하나의 샘플에 대해서 2웰 또는 3웰을 사용하여 평균값을 데이터로 하였다.
(4) TNFa의 측정방법
시판의 ELISA법에 의한 TNFa 측정용 키트(BD Biosciences사 제조 OptEIA Set Human TNF, Cat. No. 555212)를 사용하였다. ELISA의 상세방법은 이 키트에 첨부된 취급설명서에 따랐다. 이 키트에 첨부된 표준 TNF의 농도와 최종적인 발색반응(범용되고 있는 시판의 TMB 기질액 및 2N H2SO4 반응정지액을 사용한 A450값)의 직선성은 매우 좋기 때문에, 플레이트 리더에 의해 얻어진 최종 데이터는 샘플 1.의 블랭크값을 뺀 A450값 그대로 도에 나타내었다.
(5) 결과
TNFa 생산량의 결과를 도 1에 나타낸다. 블랭크값(Sample 2에 의함)은 제하였다. 이 결과로부터, 본 발명의 종양 백신은 항원 제시 세포에 의한 사이토카인 TNFa의 생산을 직접 자극할 수 있는 것을 알 수 있다.
또한, 환자 자신에게 유래하는 교아종 조직에 의해 제작한 종양 백신을 자기 자신에게 투여함으로써, in vivo에서 세포성 면역반응을 자극할 수 있는(즉, 체내의 항원 제시 세포를 경유하여 면역 담당세포의 활성화를 야기하는) 것은, 비특허문헌 11에 기재된 지연형 과민반응(delayed-type hypersensitivity response)에 의해 나타나고 있다.
예 2：본 발명의 종양 백신에 의한 교아종의 PDT의 효과 증강
(1) 대상 환자
도쿄죠시이카다이가쿠 뇌신경외과(이하, 당원이라 함)에 있어서, 2009년 4월부터 2016년 12월까지의 사이, 통상의 방법에 의한 뇌종양 적출술이 시행된 초발 교아종 환자를 대상으로 하였다(또한, 뇌종양 치료에 PDT가 도입된 것은, 임상시험이 2009년 4월부터 2010년 12월까지, 보험진료에 의한 PDT는 2014년 1월부터이다). 사전에 고지에 입각한 동의(informed consent)를 얻은 증례에는 당원에서 술중에 PDT를 시행하였다. 이후, 어느 증례에도 Stupp regimen에 의한 표준요법(비특허문헌 1)을 시행하였다. 또한, 추가로 본 발명의 종양 백신(이하, AFTV라 함)에 의한 추가 치료를 희망한 증례에는, AFTV가 아직 국가의 미승인 의약품이기 때문에, 당원에서가 아닌, 당원 관련 의료시설에 있어서 환자 자비 부담으로 AFTV를 추가 투여하였다.
따라서, 환자는 아래의 3 그룹으로 분류할 수 있다.
(A) PDT + AFTV 수진군
(B) PDT 수진군
(C) AFTV 수진군
모두 일상 진료의 범위 내에 있어서의 환자 선택에 의한 치료로, 후술하는 결과는 소극적인 해석에 따른 것이다. 치료 개시 전에 사전에 대상 환자의 범위를 좁혀 치료법을 설정한 적극적인 임상시험은 아니다.
또한, Stupp regimen에 의한 표준요법 단독 군과 비교하여, PDT 추가 치료군이 교아종의 재발을 강하게 억제하여 치료 효과를 증대시키는 것은 이미 판명되어 있기 때문에(비특허문헌 7), 본 실시예에서는 표준요법 단독 군에 관한 해석은 하지 않았다.
(2) 대상 환자의 배경인자
대상 환자의 배경인자를 표 2에 나타낸다.
B군에 있어서의 당초 PDT 대상 11예를 제외하고 다른 것은 모두 일상 진료에 있어서의 수진 증례에도 불구하고, C군에 있어서 KPS 중앙값이 다소 높은 것을 제외하면, 환자 배경인자에 기본적인 차는 없어, 환자군에 커다란 선택 바이어스가 걸려 있지는 않다.
(3) 뇌종양의 PDT 치료 프로토콜과 Stupp regimen에 의한 교아종의 표준요법
수술 전일：
레이저 조사 20-24시간 전으로 예상되는 시간에, 탈라포르핀나트륨(레이저피린, Meiji Seika 파마)을 40 ㎎/㎡의 양으로 정맥주사로 투여한다. 이후, 환자의 차광을 개시한다.
수술 당일：
개두술로 뇌종양 적출 종료 후, 적출강 벽에 반도체 레이저(파나소닉 헬스케어사, 의료기기 제조 판매 승인번호 22700BZX00165000)를 조사한다. 1회 조사시간은 180초로, 조사 유닛은 180초간에 자동 정지한다. 레이저 광선의 파장은 664 ㎚, 조사범위는 직경 15 ㎜의 원형이다. 조사 강도 밀도(radiation power density)는 150 mW/㎠, 조사 에너지 밀도(radiation energy density)는 27 J/㎠이다.
조사는 적출강 벽에 최대한 수직으로 조사한다. 조사거리는 2개의 가이드광이 1점이 되는 거리에서 조사를 행한다.
조사 시에는 조사 부위에 뇌척수액이나 혈액이 최대한 없는 상태에서 조사를 행한다. 또한, 혈관에 직접 조사하지 않도록 주의한다.
조사 횟수는 적출강의 크기에 따라 결정되는데, 각 조사범위가 중복되지 않도록 한다.
술후 관리：
술후는 환자의 차광 입원을 계속하고, 1주일 후에 광선 민감 테스트를 행한다. 구체적으로는 2 ㎝ 정도의 구멍이 뚫린 두꺼운 장갑을 끼고, 손을 직사일광 하에 5분 정도 노출시켜, 발적이 없으면 차광 해제, 있으면 계속해서 차광을 행한다. 술후 3일 이내, 및 2주일 후에 통상의 방법에 따라 뇌 MRI 화상진단을 시행하여, 조사부 주위의 부종이나 출혈 등의 합병증 유무를 확인한다.
이후, Stupp regimen에 의한 표준요법을 시행한다(비특허문헌 1). 여기서는, 방사선 조사와 테모졸로마이드 복용에 의한 6주 연속의 부수 치료와, 일단 퇴원 후에 테모졸로마이드를 사용한 간헐적인 유지 치료를 행한다. 유지 치료의 기간은 원칙으로서 6개월로 하는데, 환자의 상황을 감안하여 증례별로 상이해도 되는 것으로 한다.
(4) AFTV 치료 프로토콜
AFTV에 의한 치료는 비특허문헌 11에 기재된 방법에 따랐다. 투여 횟수는 원칙으로서 1코스(AFTV를 주 1회, 합계 3회 피내주사함)이다. 주사는 테모졸로마이드 복용 중을 피하고, 유지요법 중 휴약기간 내에 행하는 것을 원칙으로 한다.
(5) 결과
각군의 증례에 대해서 누적 전체 생존기간(Cumulative overall survival)의 카플란-마이어 곡선(Kaplan-Meier curve)을 그린 것이 도 2이다. A, B, C군 모두 술후 12개월을 초과하여 24개월 전후까지는 생존율에 거의 차가 없이 점감되어 가는데, 24개월 이후, 명확하게 차가 생긴다. 특히 B군, C군에서는, 생존기간 중앙값(mOS)이 각각 24.4개월, 35.0개월인 것에 대해, A군에서는 16개월 이후 사망예가 나오고 있지 않고, 장기 생존자가 증가하여, mOS가 미달(N.R.)이 되어 있어, 매우 양호한 치료성적이었다.
A군의 최장 관찰기관은 40.6개월로 짧지만(그래도 비특허문헌 7의 PDT 치료 최장 관찰기간 32개월은 초과해 있음), 24개월 이상의 생존예가 16예 중 6예(38%)나 되어, 도 2의 결과는 안정되어 있다고 해석할 수 있다. 또한 도 2로부터는, A군의 3년 생존율은 67%로 읽혀진다. 그러나, B군에서는 3년 생존율 30%, C군에서는 3년 생존율 49%로, A군이 명백하게 높다.
따라서, 인간의 악성 신생물에서 최악성으로 여겨지고 있는 교아종에 유효한 상기 치료방법에 따르면, 악성도가 동등하거나 또는 보다 낮은 다른 고형 종양의 적출술 후의 치료에서는, 잔류 종양 세포가 있을 가능성이 높은 종양 적출 국소에 광선 역학적 치료법을 시행하고, 당해 종양의 표준요법에 의한 항암제 투여 중을 피하여, 자가 종양 백신을 피내주사하면 되는 것을 알 수 있다.
산업상 이용가능성
본 발명의 종양 백신은 광선 역학적 치료법과의 조합 치료에 의해 악성 종양에 대한 치료 유효성을 현저히 높일 수 있어, 최악성으로 여겨지고 있는 교아종에 대해서도 명확하게 높은 치료 효과를 나타내는 것으로부터, 다종류의 고형 악성 종양의 치료, 재발 억제 및 전이 예방을 위해 유용하다.
Claims (5)
- 악성 종양에 대한 광선 역학적 치료법과 조합해서 사용하기 위한 종양 백신으로서, 광선 역학적 치료법을 적용하는 환자로부터 분리된 종양 조직에 유래하는 종양 항원을 포함하는 종양 백신.
- 제1항에 있어서,
종양 항원이 포르말린으로 고정화된 종양 항원인 종양 백신. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
고정화된 종양 항원과 함께 면역자극제를 포함하는 종양 백신. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
면역자극제가 사이토카인 및 사이토카인 유도제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 면역자극제인 종양 백신. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
악성 종양이 교아종인 종양 백신.
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Non-Patent Citations (11)
| Title |
|---|
| A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma, N. Engl. J. Med., 370, pp.699-708, 2014 |
| Bevacizumab plus radiotherapy-temozolomide for newly diagnosed glioblastoma, N. Engl, J. Med., 370, pp.709-722, 2014 |
| Clinical trial of autologous formalin-fixed tumor vaccine for glioblastoma multiforme patients. Cancer Sci., 98, pp.1226-1233, 2007 |
| Current status of photodynamic therapy in cancer treatment http://square.umin.ac.jp/jpa/whatPDT.html |
| I㎜unogenic cell death: can it be exploited in photo dynamic therapy for cancer? BioMed. Research International, Article ID 482160, 18 pages, 2013 |
| JCOG0911 INTEGRA study: a randomized screening phase II trial of interferon beta plus temozolomide in comparison with temozolomide alone for newly diagnosed glioblastoma, J. Neurooncol., 138, pp.627-636, 2018 |
| Phase I/IIa trial of fractionated radiotherapy, temozolomide, and autologous formalin-fixed tumor vaccine for newly diagnosed glioblastoma. J. Neurosurg., 121, pp.543-553, 2014 |
| Phase II clinical study on intraoperative photodynamic therapy with talaporfin sodium and semiconductor laser in patients with malignant brain tumors, J. Neurosurg., 119, pp.845-852, 2013 |
| Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma, N. Engl. J. Med., 352, pp.987-996, 2005 |
| Role of photodynamic therapy using talaporfin sodium and a semiconductor laser in patients with newly diagnosed glioblastoma, J. Neurosurg., Dec 1, 1-8, 2018. doi: 10.3171/2018.7.JNS18422 |
| Targeting antitumor i ㎜une response for enhancing the efficacy of photodynamic therapy of cancer: Recent advances and future perspectives, Oxidative Medicine and Cellular Longevity, Article ID 5274084, 11 pages, 2016 |
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