KR20220017919A - 펩티드 핵산을 기반으로 한 아쥬반트 - Google Patents
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Abstract
유효성이 높고 또한 안전성이 높은 백신의 조제에 유용한 아쥬반트 및 그것을 포함하는 백신 조성물을 제공한다. 세포막 투과성 펩티드가 결합한 펩티드 핵산으로 이루어지는 아쥬반트.
Description
본 발명은, 면역 부활화능을 갖는 세포막 투과성 펩티드를 수식한 펩티드 핵산에 관한 것이다.
획득 면역계는 한 번 경험한 이물질에 대하여, 2 회째 이후의 노출에서는 신속하게 대처할 수 있는 면역 기억을 형성하는 능력을 갖는다. 이 면역 기억을 이용한 것이 백신으로서, 백신의 접종에 의해, 병원체의 노출 이전에 당해 병원체를 중화 가능한 면역을 얻는 것이 가능해진다.
승인된 백신에는, 약독 생백신, 불활화 백신 및 정제 재조합 단백질 등의 서브 유닛 백신이 있고, 특히 약독 생백신은, 유효성이 높은 백신이지만, 감염성을 갖기 때문에 안전성을 담보하는 것이 어렵고, 예기치 않은 부반응의 염려가 있다. 한편, 불활화 백신이나 서브 유닛 백신은, 약독 생백신에 비하여 안전성면에서는 우수한 백신이지만, 감염성을 소실하고 있기 때문에 자연 면역을 야기하는 능력이 부족하고, 그 때문에 항원 단독으로는 충분한 획득 면역을 부여할 수 없다. 이 때문에, 기승인의 불활화 백신 및 서브 유닛 백신의 상당수는, 항원에 면역 부활화능을 갖는 아쥬반트를 첨가한 제제이다. 따라서, 안전성이 높은 백신의 개발에서는, 안전성이 높은 불활화 백신이나 서브 유닛 백신 항원을 사용해야 하는데, 충분한 유효성을 획득하기 위해서 면역 부활화능을 갖는 아쥬반트의 첨가가 필요하게 된다.
또한, 병원체의 감염 방어 효과를 높이기 위해서는, 병원체의 침입의 문이 되는 점막에 있어서의 면역 유도도 중요하다. 점막에 있어서의 면역 유도는 점막 백신의 투여에 의해 달성되는데, 기승인의 점막 백신은 약독 생백신이나 점막 친화성을 갖는 독소 유래의 백신으로서, 점막 친화성을 갖지 않는 불활화 백신 및 서브 유닛 백신에서는 감염 방어에 충분한 면역을 야기하는 것이 어렵다. 그 때문에, 이와 같은 항원의 점막 투여에 있어서도 점막 면역을 증강시키는 아쥬반트가 필요하게 된다.
기승인의 백신에서 사용되는 아쥬반트에는, 알루미늄염이나 스쿠알렌 베이스의 에멀션을 들 수 있지만, 승인되는 아쥬반트는 적고, 알루미늄염에서는 IgE 유도를 촉진하는 것이 알려져 있다 (비특허문헌 1). 또한, 상기의 아쥬반트는 주사제용의 아쥬반트로서, 점막 백신에 조합하는 것은 어렵다.
한편, 핵산의 당인산 골격을 N-(2-아미노에틸)글리신 골격으로 변환한 수식 핵산인 펩티드 핵산 (PNA) 은, 높은 이중 사슬 형성능을 갖고, 생체 내 뉴클레아제로 분해되지 않는 것으로부터, 안티 센스 분자 등으로서 응용이 기대되고 있다.
또한, 드러그 딜리버리를 비롯한 분야에서는, 단백질, 펩티드 또는 저분자 화합물을 세포 내에 도입하여 기능시키는 기술로서, 이들 분자에 막 투과성 펩티드 (Cell Penetrating Peptide : CPP) 를 결합하는 것이 실시되고 있다.
그러나, PNA 나 CPP 를 결합한 PNA 를 아쥬반트로서 이용하는 것은 알려져 있지 않다.
Marichal T, Ohata K, Bedoret D, Mesnil C, Sabatel C, Kobiyama K, Lekeux P, Coban C, Akira S, Ishii KJ, Bureau F, Desmet CJ. DNA released from dying host cells mediates aluminum adjuvant activity. Nat Med. 2011 Jul 17 ; 17 (8) : 996 - 1002.
본 발명은, 유효성이 높고 또한 안전성이 높은 백신의 조제에 유용한 아쥬반트 및 그것을 포함하는 백신 조성물을 제공하는 것에 관한 것이다.
본원 발명자들은, 예의 연구의 결과, HIV (Human Immunodeficiency Virus) 의 TAT (Trans-Activator of Transcription Protein) 와 같은 세포막 투과성 펩티드 (CPP) 를 펩티드 핵산에 수식하고, 이 CPP 가 결합한 펩티드 핵산이 주사 및 경점막 투여 중 어느 것에 있어서도 아쥬반트 활성을 갖는 것을 알아냈다.
즉, 본 발명은, 이하의 1) ∼ 6) 에 관련된 것이다.
1) 세포막 투과성 펩티드가 결합한 펩티드 핵산으로 이루어지는 아쥬반트.
2) 세포막 투과성 펩티드가 결합한 펩티드 핵산 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 아쥬반트 조성물.
3) 1) 의 아쥬반트 및 항원을 함유하는 백신 조성물.
4) 아쥬반트를 제조하기 위한, 세포막 투과성 펩티드가 결합한 펩티드 핵산의 사용.
5) 세포막 투과성 펩티드가 결합한 펩티드 핵산의 아쥬반트로서의 사용.
6) 세포막 투과성 펩티드가 결합한 펩티드 핵산을 아쥬반트로서 사용하는 방법.
본 발명에 의하면, 안전성이 높은 불활화 백신의 유효성을 높이는 것이 가능해져, 품질이 높은 예방약의 창출로서 의약품 산업에 크게 공헌할 수 있다.
도 1A 는, 피하 투여에 있어서의 A/Singapore/GP1908/2015 주에 대한 IgG 항체가이다.
도 1B 는, 피하 투여에 있어서의 B/Maryland/15/2015 주에 대한 IgG 항체가이다.
도 2 는, 피하 투여에서의 Day35 에 있어서의, A/Singapore/GP1908/2015 주에 대한 중화 항체가이다.
도 3A 는, 경비 투여에 있어서의 A/Singapore/GP1908/2015 주에 대한 IgG 항체가이다.
도 3B 는, 경비 투여에 있어서의 B/Maryland/15/2015 주에 대한 IgG 항체가이다.
도 4A 는, 경비 투여에서의 비강 세정액에 있어서의, A/Singapore/GP1908/2015 주에 대한 IgA 항체가이다.
도 4B 는, 경비 투여에서의 비강 세정액에 있어서의, B/Maryland/15/2015 주에 대한 IgA 항체가이다.
도 5 는, MIP03 의 NFκB 의 활성화 작용이다.
도 6 은, MIP03 의 사이토카인 (IL-1α) 유도 작용이다.
도 7 은, MIP03 의 사이토카인 (IL-1β) 유도 작용이다.
도 8 은, MIP03 의 사이토카인 (IL-13) 유도 작용이다.
도 9 는, MIP03 의 사이토카인 (IFN-γ) 유도 작용이다.
도 1B 는, 피하 투여에 있어서의 B/Maryland/15/2015 주에 대한 IgG 항체가이다.
도 2 는, 피하 투여에서의 Day35 에 있어서의, A/Singapore/GP1908/2015 주에 대한 중화 항체가이다.
도 3A 는, 경비 투여에 있어서의 A/Singapore/GP1908/2015 주에 대한 IgG 항체가이다.
도 3B 는, 경비 투여에 있어서의 B/Maryland/15/2015 주에 대한 IgG 항체가이다.
도 4A 는, 경비 투여에서의 비강 세정액에 있어서의, A/Singapore/GP1908/2015 주에 대한 IgA 항체가이다.
도 4B 는, 경비 투여에서의 비강 세정액에 있어서의, B/Maryland/15/2015 주에 대한 IgA 항체가이다.
도 5 는, MIP03 의 NFκB 의 활성화 작용이다.
도 6 은, MIP03 의 사이토카인 (IL-1α) 유도 작용이다.
도 7 은, MIP03 의 사이토카인 (IL-1β) 유도 작용이다.
도 8 은, MIP03 의 사이토카인 (IL-13) 유도 작용이다.
도 9 는, MIP03 의 사이토카인 (IFN-γ) 유도 작용이다.
이하에 본 발명의 바람직한 실시형태에 대하여 상세하게 설명한다. 단, 본 발명은 이하의 실시형태로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 「세포막 투과성 펩티드가 결합한 펩티드 핵산」 이란, 세포막 투과성 펩티드의 N 혹은 C 말단에 펩티드 핵산이 결합한 분자를 의미하고, 본 명세서에 있어서는, Mitsumata-Immunostimulatory Peptide nucleic acid (MIP) 라고도 칭한다.
「세포막 투과성 펩티드 (CPP)」 란, 세포와 공존했을 경우에 세포막을 통과하여 세포 내로 이행하는 펩티드를 말한다. 예를 들어, 표 1 에 나타내는, HIV 의 TAT 유래의 펩티드, 초파리의 안테나페디아 유래의 Penetratin, 폴리아르기닌, 신경 펩티드 갈라닌으로부터 파생한 Transportan, SV40 의 Nuclear Localization Signal (NLS) 유래의 Pep-1, 항균 펩티드 LL37 을 들 수 있지만, 그것들로 한정되지 않는다.
바람직하게는, TAT 유래 펩티드 (서열 번호 1 로 나타나는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드) 를 들 수 있다.
「펩티드 핵산 (PNA)」 이란, 핵산의 당-인산 골격을 N-(2-아미노에틸)글리신으로 치환한 골격을 갖고, 메틸렌카르보닐 결합으로 염기를 결합시킨 핵산 유사체이다. 본 발명에 있어서 사용되는 펩티드 핵산 중의 염기 (Base) 로는, 아데닌, 구아닌, 티민, 시토신 및 우라실 중 어느 것이어도 되고, 사슬 길이는 일반적인 20 mer 이하가 바람직하지만, 아쥬반트 활성의 점에서, 바람직하게는 3 ∼ 12 mer 이며, 보다 바람직하게는 3 ∼ 10 mer 이다.
하기 식 (1) 에, 3 ∼ 12 mer 의 펩티드 핵산의 구조를 나타낸다.
[화학식 1]
〔식 중, 염기는 동일 또는 상이해도 되고, 아데닌, 구아닌, 티민, 시토신 또는 우라실을 나타내고, R 은 -COOH 또는 -CONH2 를 나타내고, n 은 1 ∼ 10 의 정수를 나타낸다.〕
본 발명에 있어서, 바람직한 펩티드 핵산으로는, 예를 들어 염기로서 적어도 1 개의 구아닌 또는 시토신을 갖는 3 mer 또는 10 mer 의 펩티드 핵산, 염기로서 3 개의 구아닌을 갖는 3 mer 의 펩티드 핵산 (G3PNA), 염기로서 3 개의 시토신을 갖는 3 mer 의 펩티드 핵산 (C3PNA), 염기로서 10 개의 시토신을 갖는 10 mer 의 펩티드 핵산 (C10PNA) 등을 들 수 있다.
본 발명의 MIP 는, 세포막 투과성 펩티드의 N 혹은 C 말단에, 화학적 수법, 예를 들어, N-하이드록시숙신이미드에스테르를 양말단에 갖는 가교제를 개재하여 세포 투과성 펩티드와 펩티드 핵산의 N 말단 사이를 공유 결합시킴으로써 제조할 수 있다.
또한, 펩티드 핵산은, 예를 들어 Fmoc 형 PNA 모노머 유닛 등을 이용하여, 당기술 분야에서 공지된 고상 펩티드 합성법을 이용하여 합성할 수 있다.
본 발명에 있어서 사용되는 바람직한 MIP 로서, 이하에 나타내는 HIV 의 TAT 유래의 13 아미노산으로 이루어지는 펩티드 (서열 번호 1) 가 그 C 말단에서, G3PNA 와 공유 결합한 MIP01 (식 (2)), C10PNA 와 공유 결합한 MIP03 (식 (3)) 을 들 수 있다.
[화학식 2]
후술 실시예에 나타내는 바와 같이, 식 (2) 로 나타내는 MIP01 과 인플루엔자 항원 (스플릿 항원) 을 혼합하여 조제한 백신 조성물을 마우스에 주사 및 경점막 투여했을 경우, 당해 항원에 대한 혈중의 항체가는 MIP 비첨가군에 대하여 높아진다. 또한, 경점막 투여했을 경우에는, 점막의 IgA 역가도 상승한다. 또한, 식 (3) 으로 나타내는 MIP03 에는, NFκB 의 활성화 및 IL-1β 의 높은 유도능이 확인되는 것으로부터, 자연 면역계의 활성화를 촉진시키고 있을 가능성이 높고, MIP 는 자연 면역의 활성화능을 갖는 아쥬반트인 것으로 생각된다.
즉, MIP 는 항원을 주사 혹은 경점막 투여하는 경우 중 어느 것에 있어서도 혈중 혹은 점막에 있어서의 항체 유도능을 높이는 아쥬반트 활성을 가지고 있고, 따라서, MIP 는 아쥬반트가 되고, 또한 MIP 는 약학상 허용되는 담체를 포함하는 조성물은 아쥬반트 조성물이 될 수 있다. 또한, MIP 는 아쥬반트 또는 아쥬반트 조성물을 제조하기 위해서 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「아쥬반트」 란, 항원을 주사 혹은 경점막 투여하는 경우에 있어서, 항원에 대한 면역 응답을 증가시키는 물질을 의미한다.
여기서, 「점막」 이란 척추 동물에 있어서, 소화기, 호흡기, 비뇨생식기, 눈 등, 특히 외통성의 내강 기관의 내벽을 말한다. 따라서, 경점막 투여로는, 예를 들어, 경구 투여, 비강 투여 (경비 투여), 구강 투여, 질내 투여, 상기도 투여, 폐포 투여, 점안 투여 등을 들 수 있지만 그것들로 한정되지 않는다.
본 발명의 아쥬반트 또는 아쥬반트 조성물은, 항원과 조합하여 투여할 수 있고, 투여는 항원의 투여와 동시여도 되고, 항원의 투여 전 또는 후여도 된다.
본 발명의 아쥬반트 또는 아쥬반트 조성물의 투여량은, 투여 대상, 투여 방법, 투여 형태, 항원의 종류에 따라 적절히 결정할 수 있다.
본 발명의 아쥬반트는 항원과 조합하여, 백신 조성물로 할 수 있다. 본 발명의 백신 조성물은, 항원과 MIP 를 혼합함으로써 조제할 수 있고, 또한 약학적으로 허용되는 담체를 적절히 첨가하여 적당한 제제로 할 수 있다. 본 발명의 백신 조성물에 있어서, MIP 는 항원 혹은 그 외 성분과 화학적 결합 상태에 있어도 되고, 유리된 분자 상태로 존재해도 된다.
항원으로는, 병원체로부터 정제된 천연의 생산물, 또는 유전자 재조합 등의 수법에 의해 인위적으로 제작된 단백질 혹은 펩티드가 해당하고, 구체적으로는 완전한 바이러스 입자인 비리온, 불완전 바이러스 입자, 바이러스 구조 단백질, 바이러스 비구조 단백질, 병원균의 전균체, 병원균 유래의 단백질 혹은 당 단백질, 감염 방어 항원, 중화 에피토프 등을 들 수 있고, 감염성을 갖는 것과 감염성을 소실시킨 것 (불활화 항원) 이 포함된다. 불활화 항원으로는, 예를 들어, 물리적 (X 선 조사, UV 조사, 열, 초음파), 화학적 (포르말린, 베타프로피오락톤, 바이너리 에틸렌이민, 수은, 알코올, 염소) 등의 조작에 의해 불활화된 것을 들 수 있지만, 그것들로 한정되지 않는다. 병원체 유래의 항원은, 안전성의 관점에서, 상기 바이러스 또는 병원균 유래의 불활화 항원인 것이 바람직하다.
바이러스로는, 예를 들어 마진 바이러스, 풍진 바이러스, 멈프스 바이러스, 폴리오 바이러스, 로타 바이러스, 노로 바이러스, 아데노 바이러스, 엔테로 바이러스, 헤르페스 바이러스, 수두 바이러스, 중증 급성 호흡기 감염 증후군 (SARS) 바이러스, 인간 면역 부전 바이러스 (HIV), 인간 T 세포 백혈병 바이러스 (HTLV-1), 인유두종 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스, 뎅기 바이러스, 지카 바이러스, A 형 간염 바이러스, B 형 간염 바이러스, C 형 간염 바이러스, E 형 간염 바이러스, RS 바이러스, 인플루엔자 바이러스 등을 들 수 있고, 바람직하게는 인플루엔자 바이러스이다.
병원균으로는, 디프테리아균, 파상풍균, 백일해균, 수막염균, 인플루엔자 b 형균, 폐렴 구균, 콜레라균, 결핵균, 치주병균 등을 들 수 있다.
백신 조성물의 제형으로는, 예를 들어, 액제, 현탁제, 동결 건조 제제 등을 들 수 있다. 액제로는, 정제수, 완충액에 용해시킨 것 등을 들 수 있다. 현탁제로는, 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 카세인 등과 함께 정제수, 완충액 등에 현탁시킨 것 등을 들 수 있다.
이들 제제에는, 통상적으로 사용되고 있는 흡수 촉진제, 계면 활성제, 보존제, 안정화제, 방습제, 용해 보조제 등을 필요에 따라 첨가할 수 있다.
또한, 본 발명의 백신 조성물에는, 당해 백신의 면역원성 및 안전성을 해치지 않는 한에 있어서, MIP 이외의 아쥬반트를 함유할 수도 있다.
본 발명의 백신 조성물에 포함되는 항원의 양은, 특이적 항체 응답을 유도하는 데에 충분한 양이면 특별히 한정되는 것이 아니고, 병용하는 MIP 와의 비율도 감안하여 적절히 설정할 수 있다. 예를 들어, 항원으로서 인플루엔자 바이러스의 스플릿 항원을 사용한 경우, 1 회의 투여 용량인 1 ∼ 60 ㎍ HA (HA 환산) 의 범위 내에서 함유하면 되고, 9 ∼ 15 ㎍ HA (HA 환산) 가 보다 바람직하다. 상기 농도는, HA 단백질의 농도를 일원 방사 면역 확산 시험법 등의, WHO 나 국가의 기준으로 정해진 시험법으로 측정함으로써 얻어지는 값이다.
본 발명의 백신 조성물의 투여 경로는 특별히 한정되지 않고, 주사에 의한 투여 (피하 투여, 근육 내 투여, 피내 투여, 정맥 내 투여), 경구 투여, 비경구 투여 (예를 들어, 비강 투여, 점안 투여, 경질 투여, 설하 투여, 경피 투여) 중 어느 것이어도 되고, 예를 들어, 비강 내에 적하, 분무 또는 스프레이함으로써 투여된다.
본 발명의 아쥬반트 조성물 또는 백신 조성물의 투여 대상은, 인간 및 인간을 제외한 포유 동물을 들 수 있지만, 인간이 바람직하다. 인간을 제외한 포유 동물로는, 예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 모르모트, 토끼, 돼지, 소, 염소, 양, 개, 고양이, 붉은 원숭이, 필리핀 원숭이, 오랑우탄, 침팬지 등을 들 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의해 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것들로 전혀 한정되는 것이 아니다.
＜CPP 및 MIP＞
CPP 로서 CPP01 (TAT 유래 펩티드 (서열 번호 1), MIP 로서 상기 식 (2) 로 나타낸 MIP01 및 식 (3) 으로 나타낸 MIP03 을 주식회사 펩티드 연구소에 합성을 위탁하였다.
실시예 1 MIP01 의 피하 투여에 있어서의 아쥬반트 활성 평가
인플루엔자 HA 백신 「세이켄」 의 A/H1N1 아형 (A/Singapore/GP1908/2015 주) 및 B/Victoria 계통 (B/Maryland/15/2016 주) 의 각 원액을 스플릿 항원 (SV) 으로 하고, 0.3 ㎖ 당 각 주의 헤마글루티닌이 1 ㎍ 이 되도록 각 스플릿 항원을 혼합하고, 거기에 HIV 의 TAT 유래의 13 아미노산으로 이루어지는 세포막 투과성 펩티드 혹은 MIP01 이 1 ㎍ 이 되도록 첨가하였다. 또한, 대조로서 아쥬반트를 첨가하지 않는 항원만의 투여액도 함께 조제하였다.
상기와 같이 조제한 투여액 (표 2) 을 3 주 간격으로 2 회, BALB/c 마우스 (암컷, 5 주령) 의 후배부 피하에 0.3 ㎖ 투여하고 (각 군 5 마리), 각 투여로부터 2 주일 후에 전채혈하였다. 전채혈로 얻어진 혈액을 원심 분리하여 혈청을 조제하고, 혈청의 A/Singapore/GP1908/2015 주 및 B/Maryland/15/2016 주에 특이적으로 결합하는 IgG (Total IgG) 역가를 측정하였다. 또한, 2 회 투여 후의 혈청으로, A/Singapore/GP1908/2015 주에 대한 중화 항체가도 측정하였다.
각 투여군의 IgG 역가는 도 1A 및 도 1B 에 나타내는 바와 같다. 스플릿 항원에 MIP01 을 투여당 1 ㎍ 첨가함으로써 1 회 및 2 회 투여 중 어느 것에 있어서도, 각 주에 대한 혈중의 항원 특이적인 IgG 역가는 아쥬반트 비투여군에 비하여 높아졌다. 또한, CPP01 투여군과 비교해도, MIP01 투여군에서는 1 회 및 2 회 투여의 양 시점에 있어서, 어느 주에 대해서도 혈중의 항원 특이적인 IgG 역가는 높은 것이 확인되었다. 도 2 에서는, 2 회 투여 후의 A/Singapore/GP1908/2015 주에 대한 중화 항체가를 나타내는데, 중화 항체가도 MIP01 투여군이 가장 높은 결과가 되고, 다음으로 아쥬반트 비첨가군, 가장 낮은 값을 나타낸 것이 CPP01 투여군이 되었다. 따라서, MIP01 투여에 의해, 혈중의 항원 특이적 IgG 역가뿐만 아니라, 바이러스의 배제에 중요한 중화 항체가도 향상되는 것이 확인되어, 세포막 투과 펩티드에 펩티드 핵산을 결합시킨 구조가 MIP01 의 아쥬반트 활성 발휘에 중요한 것으로 생각되었다.
실시예 2 MIP01 의 경비 투여에 있어서의 아쥬반트 활성 평가
실시예 1 과 마찬가지로 인플루엔자 HA 백신 「세이켄」 의 A/H1N1 아형 (A/Singapore/GP1908/2015 주) 및 B/Victoria 계통 (B/Maryland/15/2016 주) 의 각 원액을 스플릿 항원으로 하고, 10 ㎕ 당 각 주의 헤마글루티닌이 1 ㎍ 이 되도록 각 스플릿 항원을 혼합하고, 거기에 CPP01 혹은 MIP01 이 10 ㎍ 이 되도록 첨가하였다. 또한, 대조로서 아쥬반트를 첨가하지 않는 항원만의 투여액도 함께 조제하였다.
상기와 같이 조제한 투여액 (표 3) 을 3 주 간격으로 2 회, BALB/c 마우스 (암컷, 5 주령) 의 비강에 10 ㎕ (편비 5 ㎕) 투여하였다 (각 군 5 마리). 각 투여로부터 2 주일 후에 전채혈하고, 원심 분리에 의해 혈청을 조제하였다. 또한, 2 회 투여 2 주일 후의 채혈을 실시한 후, 개체당 400 ㎕ 의 프로테아제 인히비터 함유 D-PBS 로 비강 내를 세정하고, 이 세정액을 비강 세정액으로서 회수하였다. 혈청은, A/Singapore/GP1908/2015 주 및 B/Maryland/15/2016 주에 특이적으로 결합하는 IgG (Total IgG) 역가의 측정, 비강 세정액은 A/Singapore/GP1908/2015 주 및 B/Maryland/15/2016 주에 특이적으로 결합하는 IgA 역가의 측정에 제공하였다.
각 주의 IgG 역가의 결과는 도 3A 및 도 3B 에 나타내는 바와 같은데, 경비 투여에 있어서도, 1 회 및 2 회 투여 중 어느 것에 있어서도, 각 주에 대한 혈중의 항원 특이적인 IgG 역가는 아쥬반트 비투여군에 비하여 높아졌다. 특히, B/Maryland/15/2016 주에 대한 IgG 역가는, 아쥬반트 비첨가군에 대하여 유의한 항체가의 상승이 확인되었다 (맨·휘트니의 U 검정, p ＜ 0.05). 또한, 비강 세정액의 항원 특이적 IgA 역가에 대해서도, 어느 투여 시점에 있어서도 각 주에 대한 IgA 역가는 MIP01 투여군에서 가장 고가가 되고, 다음으로 아쥬반트 비첨가군, 가장 낮은 값이었던 것이 CPP01 투여군이었다 (도 4A, 도 4B). 따라서, 세포막 투과 펩티드를 펩티드 핵산에 수식한 MIP 는, 주사에 의한 투여뿐만 아니라, 경점막 투여에 있어서도 아쥬반트 활성을 갖고, 경점막 투여에서는 혈중의 IgG 에 더하여, 점막에 있어서의 IgA 유도도 촉진시키는 것으로 생각된다.
실시예 3 MIP03 의 자연 면역 활성화능
MIP03 의 자연 면역 활성화능을 in vitro 로 평가하였다.
1 × 106 세포/㎖ 의 Raw264.7 Reporter Cell Line (Novus biologicals, NBP2-26261) 에 종농도로서 10, 20, 40 및 80 μM 이 되도록 MIP03 을 첨가하고, 5 ％ CO2, 37 ℃ 에서 2 일간 배양한 후, 배양액을 회수하였다. 회수한 배양액은, 12,000 × g 으로 1 분간 원심 분리하여, 그 상청의 알칼리 포스파타아제 및 사이토카인을 측정하였다. 알칼리 포스파타아제의 측정에는, SEAP Reporter Gene Assay kit Luminescence (Cayman Chemical, 600260), 사이토카인의 측정에는 Bio-Plex Pro 마우스 사이토카인 GI23-Plex (Bio-Rad, M60009RDPDB03) 를 사용하였다. 또한, 음성 대조 (NC) 로서 배지, 사이토카인 측정에서는 양성 대조로서 Toll-like receptor 7 의 아고니스트인 Imiquimod (이미퀴모드)(0.02 μM) 를 첨가하고, 이것들과 비교 평가하였다.
알칼리 포스파타아제의 측정 결과는 도 5 에 나타내는 바와 같은데, MIP03 의 첨가 농도 의존적인 알칼리 포스파타아제의 발광 시그널의 향상이 확인되었다. 따라서, MIP03 은 NFκB 의 활성화를 촉진시키는 것을 알 수 있고, 자연 면역을 활성화시키는 것이 시사되었다. 또한, 도 6 ∼ 9 에 사이토카인 측정의 결과를 나타내는데, MIP03 의 농도 의존적으로 IL-1α 및 IL-1β 유도가 높아지는 것이 확인되고 (도 6 및 7), 특히 IL-1β 는 이미퀴모드와 비교해도 매우 높은 유도가 확인되었다 (도 7). 또한, Th2 및 Th1 관련 사이토카인으로서, IL-13 의 측정 결과를 도 8, IFN-γ 의 측정 결과를 도 9 에 나타내는데, 어느 사이토카인도 양성 대조인 이미퀴모드와 동일한 정도의 유도가 확인되었다.
상기와 같이, NFκB 의 활성화 및 IL-1β 의 높은 유도능을 갖기 때문에, MIP03 은 C-type Lectin Receptor 나 Nod-Like Receptor 를 개재한 자연 면역계의 활성화를 촉진시키고 있을 가능성이 높고, 그 결과, 항체 응답에 관련하는 Th1/Th2 사이토카인의 유도능을 나타내는 것으로 생각된다. 따라서, MIP 는, 자연 면역의 활성화능을 갖는 아쥬반트이다.
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<130> DK0008
<150> 2019-106444
<151> 2019-06-06
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<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 13
<212> PRT
<213> Human immunodeficiency virus
<400> 1
Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln
1 5 10
<210> 2
<211> 16
<212> PRT
<213> Drosophilidae
<400> 2
Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys
1 5 10 15
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed peptide
<400> 3
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5
<210> 4
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Designed peptide
<400> 4
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5
<210> 5
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly Lys Ile Asn Leu
1 5 10 15
Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu
20 25
<210> 6
<211> 20
<212> PRT
<213> Simian virus 40
<400> 6
Lys Glu Thr Trp Trp Glu Thr Trp Trp Thr Glu Trp Ser Gln Pro Lys
1 5 10 15
Lys Arg Lys Val
20
<210> 7
<211> 38
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Leu Leu Gly Asp Phe Glu Arg Lys Ser Lys Glu Lys Ile Gly Lys Glu
1 5 10 15
Phe Lys Arg Ile Val Gln Arg Ile Lys Asp Phe Leu Arg Asn Leu Val
20 25 30
Pro Arg Thr Glu Ser Cys
35
Claims (12)
- 세포막 투과성 펩티드가 결합한 펩티드 핵산으로 이루어지는 아쥬반트.
- 제 1 항에 있어서,
세포막 투과성 펩티드가, 서열 번호 1 ∼ 7 로 나타나는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드에서 선택되는 아쥬반트. - 제 1 항에 있어서,
세포막 투과성 펩티드가, 서열 번호 1 로 나타나는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드인 아쥬반트. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
펩티드 핵산이 하기 식 (1) :
〔식 중, 염기는 동일 또는 상이해도 되고, 아데닌, 구아닌, 티민, 시토신 또는 우라실을 나타내고, R 은 -COOH 또는 -CONH2 를 나타내고, n 은 1 ∼ 10 의 정수를 나타낸다.〕
로 나타내는 아쥬반트. - 제 4 항에 있어서,
식 (1) 에 있어서, n 이 1 ∼ 8 의 정수인 아쥬반트. - 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
식 (1) 에 있어서, R 이 -CONH2 인 아쥬반트. - 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (1) 에 있어서, 염기가 모두 구아닌 또는 시토신인 아쥬반트. - 세포막 투과성 펩티드가 결합한 펩티드 핵산 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 아쥬반트 조성물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 아쥬반트 및 항원을 함유하는 백신 조성물.
- 아쥬반트를 제조하기 위한, 세포막 투과성 펩티드가 결합한 펩티드 핵산의 사용.
- 세포막 투과성 펩티드가 결합한 펩티드 핵산의 아쥬반트로서의 사용.
- 세포막 투과성 펩티드가 결합한 펩티드 핵산을 아쥬반트로서 사용하는 방법.
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