KR20220016983A - 락토바실러스 파라카세이 박테리아 균주와 히알루론산을 포함하는 조성물 및 이의 피부 치료 용도 - Google Patents
락토바실러스 파라카세이 박테리아 균주와 히알루론산을 포함하는 조성물 및 이의 피부 치료 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 피부 노화 또는 피부의 면역방어의 저하 또는 UV 광에 의해 유발되거나 또는 초래되는 염증과 같은 피부의 염증/감염과 관련있거나 또는 이에 의해 초래되는 한가지 이상의 징후 또는 증상을 예방, 치료 (치료학적 치료 또는 미용학적 치유) 또는 완화하는데 사용하기 위한, 프로바이오틱스 (생균 및 생존가능한 또는 불활성화된 박테리아 균주) 및 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 피부 노화 또는 피부의 면역방어의 저하 또는 UV 광에 의해 유발 또는 초래되는 염증과 같은 피부의 염증/감염과 관련 있거나 또는 이에 의해 초래되는 한가지 이상의 징후 또는 증상을 예방, 치료 (치료학적 치료 또는 미용학적 치유) 또는 완화하는데 사용하기 위한, 프로바이오틱스 (살아있으며 생존가능한 또는 불활성화된 박테리아 균주) 및 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
피부는 인체의 최외 내벽으로서, 잠재적인 병원체 및 가능성있는 유해 물질에 대한 해부학적 장벽으로서 작용함을 감안하면 외부 공격에 대한 신체의 1차 방어선이다. 피부 변화는 피부 질환, 특히 병원체에 의해 유발되는 피부 질환의 개시를 촉진할 수 있다. 예를 들어, 피부가 노화됨에 따라, 피부는 얇아지고 더 약해지는데, 이는 세포 재생이 느려져 보통 3-4주에서 4주 또는 심지어 6주로 진행되기 때문이다. 피부는 시간 경과에 따라, 피부 수분 감소, 미세 주름 발생, 탄력 저하, 과각화증 및 색소침착 스팟 형성을 결정짓는 여러가지 기원의 다양한 요인들에 의해 초래되는 구조적인 변화를 겪는다.
아울러, 예를 들어 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 슈도모나스 에어루지노사 (Pseudomonas aeruginosa), 프로피오니박테리움 아크네스 (Propionibacterium acnes)와 같은 피부 병원체의 부착 및 발생에 대항하는데 중요하고 유용한 기능을 수행하는 인간 피부에 서식하는 풍부한 미생물군집은, 다양한 인자들로 인해 불균형 또는 디스바이오시스 (dysbiosis)에 직면할 수 있다.
피부에 디스바이오시스가 발생하면, 프로바이오틱스는 모듈레이터로서 작용해, 피부 미생물군집 수준에서 균형을 회복시킬 수 있다. 과거 10년간, 새로운 기술의 사용으로 피부 미생물군집에 대한 분류학적 분석이 용이해졌는데, 이의 박테리아 집단은 phila가 25종 이상을 차지하는 미생물 약 1010여종을 포함할 수 있으며, 가장 대표적인 종은 액티노박테리아 (Actinobacteria), 퍼미큐테스 (Firmicutes) 및 프로테오박테리아 (Proteobacteria)이다. 다양한 피부 질환들이 피부 미생물군집의 변화와 연관되어 있으며, 예를 들어 프로피오니박테리움 아크네스는 피부 여드름과 관련있는 병원성 박테리아로 간주된다. 따라서, 피부 미생물군집의 항상성 상태를 유지하거나 또는 미생물군집의 디스바이오시스 후 이러한 항상성을 회복하는 것이 피부 질환, 특히 피부 감염 또는 염증, 더욱 특히 박테리아 또는 바이러스와 같은 병원성 물질뿐 아니라 피부의 UV 광 노출 또는 비우호적인 환경에의 피부 노출로 인한 감염 또는 염증을 예방 또는 치료하는 기본 토대이다.
고전적으로, 이러한 문제들은 항세균제, 즉 살균제 및 국소 항생제를 사용해 접근한다. 한편, 항생제는 의심할 여지없이 효과적이지만, 유익균도 제거할 뿐 아니라, 특히 광역 항생제를 장기간 사용할 경우, 민감성 및 잠재적인 부작용 위험을 가지고 있다.
아울러, 피부의 UV 광 조사로 인한 피부 노화 또는 손상 문제를 방지하기 위한 기존 접근 방식은 통상적으로 썬 필터로 지칭되는, UV 광을 반사 또는 흡수하는 크림이나 피부 제품을 사용하는 것이다. 소위 "화학적" 태양광 필터의 활성 성분 (살리실레이트, 신나메이트, 옥시벤존, 옥틸크릴렌 등)은 구조로 인해 UV 광을 흡수할 수 있다. 또 다른 한편으로, 티타늄 다이옥사이드 및 아연 옥사이드는 피복력이 우수한 불활성 미네랄 물질로서, 물리적으로 태양광을 반사하며, 따라서 소위 물리적 차단제에 속한다.
그러나, 태양광 필터는 UV 광과 피부의 상호작용을 방지할 뿐, 피부 미생물군집의 항상성 유지를 자극하지 못하며, 또한 태양광 필터에 의해 완전히 차단되지 못한 UV 광에 의해 생기는 염증, 감염 또는 디스바이오시스 사례에서 항상성을 회복시키지 못한다.
본 출원인은, 집중적인 연구와 개발 활동을 통해, 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DSM 26760으로서 식별되는 락토바실러스 파라카세이 종에 속하는 살아있으며 생존가능한 또는 불활성화된 박테리아 균주 및 히알루론산 또는 이의 염 (간단히, HA)을 포함하는 혼합물 (간단히, 본 발명의 혼합물)을 포함하는 혁신적인 조성물을 제공함으로써, 전술한 기술적인 문제들을 다루고 해결하게 되었다.
본 발명의 제1 측면은 자연적인 피부 노화 또는 예를 들어 UV 광과 같은 외부 인자에의 노출로 인한 피부 노화를 예방, 완화 또는 치료하기 위한 프로바이오틱스 및 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제2 측면은 피부의 면역 방어 저하와 관련 있거나 또는 이로 인해 유발되는 하나 이상의 징후 또는 증상을 예방, 완화 또는 치료하기 위한 프로바이오틱스 및 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제3 측면은 피부의 염증/감염과 관련 있거나 또는 이로 인해 유발되는 하나 이상의 징후 또는 증상을 예방, 완화 또는 치료하기 위한 프로바이오틱스 및 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적에 특히 유용한 프로바이오틱스는 락토바실러스 (Lactobacillus) 속, 바람직하게는 락토바실러스 파라카세이 (Lactobacillus paracasei), 예를 들어 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DSM 26760에 속하는 박테리아이다.
본 출원인은, 프로바이오틱스, 바람직하게는 락토바실러스 속에 속하는 박테리아 및 히알루론산을 포함하는 조성물이 피부의 항미생물 펩타이드 및 케모카인의 분비를 촉진하고, 표피의 정상적인 분화 및 세포 교체 과정을 강화하고, 진피의 구조를 보강함으로써 면역 방어를 강화할 수 있음을 실제 발견하였다.
아울러, 본 출원인은, 히알루론산 및 프로바이오틱스, 바람직하게는 락토바실러스 속에 속하는 박테리아를 포함하는 조성물의 사용으로 항-염증 작용을 수행할 수 있으며, UV 광에 의해 유발 또는 초래되는 염증의 활성화를 방지할 수 있다는 것을 발견하였다.
구체적으로, 본 발명의 조성물 및 혼합물은
- 피부의 방어 및/또는 치유 기전, 특히 면역조절 기전을 유도할 수 있으며;
- 염증성 또는 감염성 피부 병태, 특히 UV 조사, UV-A 및 UV-B에 의해 유발되는 병태를 예방 및/또는 치료할 수 있으며;
- 피부에 대해 병원성인 박테리아의 증식에 대항할 수 있으며;
- 피부의 항상성 상태 및/또는 피부 미생물군집의 균형을 유지 또는 회복시킬 수 있으며;
- 상처 치유 과정 및/또는 재상피화 및/또는 흉터형성 과정 (cicatrization process)을 지지, 촉진, 조장 및/또는 가속화할 수 있으며;
- 피부 노화에 대항하고 및/또는 피부 노화를 늦출 수 있다.
아울러, 본 발명의 조성물은 단기간 및 장기간 상기한 긍정적인 효과들을 유도 및/또는 촉진할 수 있다.
또한, 본 발명의 혼합물 및 조성물은 유의한 부작용이 없으며, 모든 개체, 특히 소아 개체 및 임산부 또는 수유 중인 여성에 투여할 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 혼합물 및/또는 조성물은 제조하기 용이하고, 비용-효율적이다.
후술한 상세한 설명으로부터 명확해질 상기한 및 기타 과제들은 첨부된 청구항에 청구된 기술적인 특징으로 인해 본 발명의 혼합물 및 (이러한 혼합물을 포함하는) 조성물에 의해 달성된다.
본 발명은 상세히 설명될 것이며 첨부된 도면을 참조하여 아래에서 예시될 것이다:
도 1은 메이슨 3색 염색으로 표지된, (A) 식염수 및 (B) 균주 LPC-S01을 포함하는 조성물이 각각 처리된 조직학적 조직 단편의 20x 및 40x 배율 사진을 도시한다.
도 2는 (A) 히알루론산을 포함하는 조성물 및 (B) 균주 LPC-S01 + 히알루론산을 포함하는 조성물이 각각 처리된, 메이슨 3색 염색한 조직학적 조직 단편의 20x 및 40x 배율 사진을 도시한다.
도 3은 균주 LPC-S01을 포함하는 조성물 (P1), 균주 LPC-S01 + 히알루론산을 포함하는 조성물 (P2) 및 히알루론산을 포함하는 조성물 (P3)이 처리된, 조직의 UV 조사에 노출시 NFκB의 핵 전좌에 대한 정량화 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 헤마톡실린-에오신으로 염색한, UV 노출 후 4시간 경과시, 식염수 (A), 균주 LPC-S01을 포함하는 조성물 (B), 히알루론산을 포함하는 조성물 (C) 및 균주 LPC-S01 및 히알루론산을 포함하는 조성물 (D)로 각각 처리된 조직학적 조직 단편의 20x 배율 사진을 도시한 것이다.
도 5는 헤마톡실린-에오신으로 염색한, UV 노출 후 24시간 경과시, 식염수 (A), 균주 LPC-S01을 포함하는 조성물 (B), 히알루론산을 포함하는 조성물 (C) 및 균주 LPC-S01 및 히알루론산을 포함하는 조성물 (D)로 각각 처리된 조직학적 조직 단편의 20x 배율 사진을 도시한 것이다.
도 6a, 6b, 6c, 6d: 24시간 (6a: NC, 24시간, 6b: P3-i, 24시간) 및 48시간 (6c: NC, 48시간, 6d: P3-i, 48시간) 경과시, 항상성 모델에서 H&E 염색을 이용한 조직형태 분석에서 현미경 검경으로 수득한 사진.
도 7: 24시간 (24시간 경과시 NC를 이용하여 계산한 RQ=1; RQ<0.5 탈-조절, RQ>2 상향 조절) 경과시, 항상성 모델에서 P1-i, P2-i, P3-i 산물의 유전자 발현 결과 (qRT-PCR).
도 8: 불활성화된 균주를 포함한 본 발명의 조성물을 이용하는, "긁힌" 조직에 대한 UV 조사 전-처리 프로토콜.
도 9: 불활성화된 균주를 포함한 본 발명의 조성물을 이용하는, "긁힌" 조직에 대한 UV 조사 후-처리 프로토콜.
도 10 및 11은 실험 조건: 배제 모델 및 경쟁 모델 각각에서 시험관내 피부 인서트에서 Log10 CFU로 나타낸 병원체 큐티박테리움 아크네스 DMS1897의 생존력 저하를 나타낸 것이다.
도 1은 메이슨 3색 염색으로 표지된, (A) 식염수 및 (B) 균주 LPC-S01을 포함하는 조성물이 각각 처리된 조직학적 조직 단편의 20x 및 40x 배율 사진을 도시한다.
도 2는 (A) 히알루론산을 포함하는 조성물 및 (B) 균주 LPC-S01 + 히알루론산을 포함하는 조성물이 각각 처리된, 메이슨 3색 염색한 조직학적 조직 단편의 20x 및 40x 배율 사진을 도시한다.
도 3은 균주 LPC-S01을 포함하는 조성물 (P1), 균주 LPC-S01 + 히알루론산을 포함하는 조성물 (P2) 및 히알루론산을 포함하는 조성물 (P3)이 처리된, 조직의 UV 조사에 노출시 NFκB의 핵 전좌에 대한 정량화 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 헤마톡실린-에오신으로 염색한, UV 노출 후 4시간 경과시, 식염수 (A), 균주 LPC-S01을 포함하는 조성물 (B), 히알루론산을 포함하는 조성물 (C) 및 균주 LPC-S01 및 히알루론산을 포함하는 조성물 (D)로 각각 처리된 조직학적 조직 단편의 20x 배율 사진을 도시한 것이다.
도 5는 헤마톡실린-에오신으로 염색한, UV 노출 후 24시간 경과시, 식염수 (A), 균주 LPC-S01을 포함하는 조성물 (B), 히알루론산을 포함하는 조성물 (C) 및 균주 LPC-S01 및 히알루론산을 포함하는 조성물 (D)로 각각 처리된 조직학적 조직 단편의 20x 배율 사진을 도시한 것이다.
도 6a, 6b, 6c, 6d: 24시간 (6a: NC, 24시간, 6b: P3-i, 24시간) 및 48시간 (6c: NC, 48시간, 6d: P3-i, 48시간) 경과시, 항상성 모델에서 H&E 염색을 이용한 조직형태 분석에서 현미경 검경으로 수득한 사진.
도 7: 24시간 (24시간 경과시 NC를 이용하여 계산한 RQ=1; RQ<0.5 탈-조절, RQ>2 상향 조절) 경과시, 항상성 모델에서 P1-i, P2-i, P3-i 산물의 유전자 발현 결과 (qRT-PCR).
도 8: 불활성화된 균주를 포함한 본 발명의 조성물을 이용하는, "긁힌" 조직에 대한 UV 조사 전-처리 프로토콜.
도 9: 불활성화된 균주를 포함한 본 발명의 조성물을 이용하는, "긁힌" 조직에 대한 UV 조사 후-처리 프로토콜.
도 10 및 11은 실험 조건: 배제 모델 및 경쟁 모델 각각에서 시험관내 피부 인서트에서 Log10 CFU로 나타낸 병원체 큐티박테리움 아크네스 DMS1897의 생존력 저하를 나타낸 것이다.
정의
본 발명의 맥락에서, 용어 "피부"는 외부 환경에 대한 1차 방어선을 의미하는 것으로 사용되며; 구체적으로, 방어는 사이토카인 및 케모카인의 분비를 유도하여 피부 심층으로 경고 메시지를 전달하고, 따라서 염증성 반응을 일으킬 수 있는, 피부 외층 (표피)에 분포된 각질 형성 세포의 작용을 통해 이루어진다.
본 발명의 맥락에서, "피부 노화"라는 표현은 비가역적인 진화 과정을 나타내기 위해 사용되며; 이는 피부 수분 감소, 미세 주름 발생, 탄력 감소, 과각화증 및 "노인성 주근깨 (senile freckle)"로 지칭되는 과색소 침착 스팟의 형성을 결정짓는 생리학적 변형 세트로 나타난다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "프로바이오틱스"는 FAO 및 WHO에 의해 제시된 정의에 따른 의미로 사용된다: "적량으로 투여시 숙주에 건강상의 이점을 제공하는 살아있는 미생물". 다른 표현으로, 프로바이오틱스는 적량으로 섭취시 유기체에 대해 유익한 기능을 발휘할 수 있음을 스스로 입증한 미생물 (박테리아 균주)이다.
본 발명의 맥락에서, 표현 "히알루론산"은 글루코사민과 글루쿠론산이 서로 결합된, 대안적으로 β1->4 및 β1->3 글리코시드 결합에 의해, 아울러 입체구조를 안정화하는 분자내 수소 결합에 의해 결합된 반복 단위로 이루어진 글리코스아미드글리칸을 의미하는 것으로 사용된다.
발명에 대한 상세한 설명
본 발명의 과제는 (I) 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DSM 26760로서 식별 및 기탁된 락토바실러스 파라카세이 종에 속하는 박테리아 균주 (살아있으며 생존가능한 또는 불활성화된 또는 이의 파생물) 및 히알루론산 또는 이의 염을 포함하거나 또는 대안적으로 이들로 구성되는 혼합물 M; 및 (II) 하나 이상의 허용가능한 약제학적 또는 미용학적 또는 식품 등급의 첨가제 및/또는 부형제를 포함하는 조성물 (간략하게, 본 발명의 조성물 또는 조성물)이다.
본 발명의 과제는 의약제로서 사용하기 위한, (기술된 임의의 구현예에 따른) 균주 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DSM 26760로서 식별 및 기탁된 락토바실러스 파라카세이 종에 속하는 박테리아 균주 및 히알루론산 또는 이의 염을 포함하거나 또는 대안적으로 이들로 구성되는 본 발명의 조성물 또는 혼합물 M이다.
본 발명의 제1 측면은 피부 노화 (아래에서 정의되는 바와 같은 내인성 노화 또는 외인성 노화)와 관련 있거나 또는 이에 의해 초래되는 한가지 이상의 징후 또는 증상을 (치료학적 또는 미용학적) 치료, 예방 또는 완화하는데 사용하기 위한, 프로바이오틱스 (락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DSM 26760, 생존가능한 또는 불활성화된 또는 이의 파생물), 바람직하게는 프로바이오틱 박테리아, 및 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 조성물 (본 발명의 조성물)에 관한 것이다.
피부 노화에 대한 징후 또는 증상은 일반적으로 피부 구조의 얇아짐 및/또는 약화로 이어지는 일련의 변형과 연관되어 있다.
바람직하게는, 노화는 실질적으로 유전 (또는 내인성) 인자에 의존하는 내인성 또는 연령순 (chronological)으로 발생하는 노화이다. 내인성 노화는 원칙적으로 통상 25세 이후부터 시작된다. 바람직하게는, 내인성 피부 노화와 관련있는 또는 이로 인해 초래되는 한가지 이상의 징후 또는 증상은 주름, 피부 늘어짐, 피부 온전성 저하 또는 감소, 피부 탄력 결핍, 피부 톤 (skin tone) 결핍, 얇아진 피부, 피부 박리 및 피부 건조 (skin dehydration), 진한 점 형성 또는 피부 과색소 침착, 소위 "검버섯 (age spot)"으로부터 선택된다.
따라서, 본 발명의 과제는 피부의 항상성을 유지하기 위한 및/또는 피부의 항-노화제로서, 예를 들어 주름, 피부 탄력 저하 (일광 탄력섬유증), 피부 건조 또는 수분 부족, 거친 피부, 광노화, 피부의 발적, 볼, 코 및/또는 귀에서의 모세관 확장, 비정상적인 또는 불균일한 색소 침착 또는 피부의 과색소 침착을 치료하기 위한, 또는 피부를 더 환하고 더 자연스럽게 만들기 위한 미용학적 치료를 위한, 균주 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DSM 26760로서 식별 및 기탁된 락토바실러스 파라카세이 종에 속하는 박테리아 균주 및 히알루론산 또는 이의 염, 및 선택적으로, (언급된 임의 구현예에 따른) 제1 물질 및/또는 제2 물질을 포함하거나 또는 대안적으로 이들로 구성되는 본 발명의 혼합물 M 및 조성물의 미용학적 용도이다.
대안적으로, 이러한 피부 노화는 외인성이며, 즉 외부 환경적인 인자 (외부 인자)에 의해 유발된다. 외인성 노화는 예를 들어 (광노화의 원인인) UV 조사, 흡연, 알코올 중독, 오염, 자극물질의 지속적인 접촉, 추위 및 이들의 조합과 같은 외부 물질 및/또는 환경 인자의 공격에 의해 초래된다. 광노화는 피부 종양과 같이 심각한 질환을 또한 일으킬 수 있는 다수의 질환 또는 피부 손상과 관련 있다는 점에서 특히 관심의 대상이다.
바람직하게는, 외인성 피부 노화와 관련 있거나 또는 이에 의해 초래되는 이러한 징후 또는 증상은 홍반, 태양 색소침착 또는 선스팟, 각화증, 바람직하게는 과각화증, 피부 발적, 일광화상, 화상, 광노화, 일광 탄력섬유증, 피질 백내장, 익상편, 구순포진의 재활성화, 임의 특성의 피부 손상 (궤양, 상처 또는 타박상), 바람직하게는 입술 및/또는 결합조직 손상 (conjunctive damage), 피부 흑색종, 피부의 편평 상피암, 기저 세포 암종 (기저세포종), 각막 또는 결막의 편평세포 암종으로부터 선택된다.
피부 노화는 필연적으로 염증성 질환 및/또는 감염에 대한 감수성 증가로 이어지는 피부 구조의 변형과 관련되어 있다.
일 구현예에서, 프로바이오틱스 (락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DSM 26760, 살아있으며 생존가능한 또는 불활성화된 또는 이의 파생물) 및 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 본 발명의 조성물 또는 혼합물 M은, 피부의 면역 시스템 저하 또는 염증성 질환 및/또는 피부 감염과 관련 있거나 또는 이에 의해 초래되는 한가지 이상의 징후 또는 증상을 치료 (치료학적 치료 방법), 예방 또는 완화하기 위해 사용된다. 달리 말해, 본 조성물은 피부의 면역 방어를 강화하기 위해 사용된다.
피부의 면역 방어 저하 또는 피부의 염증성 병태와 관련 있거나 또는 이에 의해 초래되는 한가지 이상의 징후 또는 증상은, 피부염, 바람직하게는 자극 또는 찰과상 (excoriation)과 관련있는 피부염, 여드름, 급성 또는 만성 피부병 (예, 주사 또는 농진 (couperosa)), 피부 감염, 피부 염증, 홍반, 궤양, 건선, 아토피성 피부염, 귀 염증 (otitis), 균열, 누공 및 치질 중에서 선택된다.
피부 발병 또는 질환은 병원체와 관련 있거나 또는 병원체에 의해 초래될 수 있다. 이 경우, 병원체는 박테리아, 진균, 효모, 바이러스 및 이들의 조합일 수 있다.
일 구현예에서, 프로바이오틱스 (락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DSM 26760, 생존가능한 또는 불활성화된 또는 이의 파생물) 및 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 본 발명의 조성물 또는 혼합물 M은 피부 염증/감염, 예를 들어 병원성 물질과 관련 있거나 또는 이에 의해 초래되는 피부 염증/감염과 관련 있거나 또는 이에 의해 초래되는 한가지 이상의 징후 또는 증상을 치료 (치료학적 치료 방법), 예방 또는 완화하는데 사용된다.
바람직하게는, 이러한 병원체는 박테리아, 바람직하게는 프로피오니박테리움 속의 박테리아, 바람직하게는 아크네스 종 (프로피오니박테리움 아크네스 (Propionibacterium acnes) 또는 큐티박테리움 아크네스 (Cutibacterium acnes), 간단히 C. 아크네스) 종; 스타필로코커스 속, 바람직하게는 에피더미디스 (epidermidis), 아우레우스 (aureus), 워너리 (warneri), 피오게네스 (pyogenes), 미티스 (mitis) 종; 코리네박테리움 ssp (Corynebacterium ssp); 슈도모나스 (Pseudomonas) 속, 바람직하게는 에어루지노사 (aeruginosa) 종; 아시네토박터 (Acinetobacter) 속, 바람직하게는 존소니 (johnsonii) 종; 스트렙토코커스 (Streptococcus) 속, 바람직하게는 피오게네스 (pyogenes) 종; 마이크로코커스 ssp. (Micrococcus ssp .), 브레비박테리움 ssp. (Brevibacterium ssp.) 박테리아이다.
본 출원인에 제시된 실험 데이터에 따르면, 히알루론산 및 프로바이오틱스 (락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DSM 26760, 살아있으며 생존가능한 또는 불활성화된 또는 이의 파생물)를 포함하는 본 발명의 조성물 또는 혼합물 M은 항-염증성 효과 및/또는 면역조절 효과를 각질 형성 세포 수준에서, 따라서 피부에서 발휘할 수 있는 것으로, 확인된다.
임의 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니나, 조성물의 용도는 조성물에 함유된 프로바이오틱스 및 히알루론산에 의한 항-염증성, 면역조절, 표피 세포의 재생, 표피의 분화 및 우호적인 피부 구조의 강화로 인한 것이다.
구체적으로, 본 출원인은, 피부가 히알루론산 및 프로바이오틱스를 포함하는 조성물에 노출되면, 표피의 분화 과정이 증가될 수 있으며, 특히 각질층이 더 두꺼워질 수 있다는 것을, 입증하였다. 또한, 콜라겐 섬유의 밀도가 더 높아지고 압축되는 것으로 관찰되었다.
아울러, 본 발명의 조성물은 프로바이오틱스 (락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DSM 26760, 생존가능하거나 또는 불활성화된 또는 이의 파생물) 및 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 본 발명의 조성물은 케모카인 및 디펜신 (defensin)의 코딩 유전자에 대한 발현 평가에서 입증되는 바와 같이, 피부의 면역 시스템의 면역조절 (또는 면역자극) 효과를 발휘할 수 있다. 구체적으로, 디펜신 β2의 발현 증가는 프로바이오틱스에 의해, 그리고 히알루론산과 프로바이오틱스를 포함하는 본 발명의 조성물에 의해 관찰되었다.
본 발명의 일 구현예에서, (히알루론산 또는 이의 염과 함께 본 발명의 조성물에 존재하는) 프로바이오틱스는 바람직하게는 박테리아, 진균, 효모 및 이들의 조합 중에서 선택되며; 바람직하게는 박테리아, 더 바람직하게는 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DSM 26760 (살아있는, 불활성화된 또는 이의 파생물)으로 식별되는 락토바실러스 파라카세이 종에 속하는 박테리아 균주로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 측면에서, 박테리아는 락토바실러스 (Lactobacillus), 비피도박테리움 (Bifidobacterium), 바실러스 (Bacillus), 프로피오니박테리움 (Propionibacterium), 스트렙토코커스 (Streptococcus), 락토코커스 (Lactococcus), 에어로코커스 (Aerococcus) 및 엔테로코커스 (Enterococcus) 중에서 선택되는 하나 이상의 속에 속한다.
더 바람직하게는, 박테리아는 락토바실러스 속에 속한다.
본 발명의 바람직한 추가적인 측면에서, 락토바실러스 속의 박테리아는 락토바실러스 파라카세이 (Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 액시도필러스 (Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 아밀로리티쿠스 (Lactobacillus amylolyticus), 락토바실러스 아밀로보러스 (Lactobacillus amylovorus), 락토바실러스 알리멘타리우스 (Lactobacillus alimentarius), 락토바실러스 아비아리스 (Lactobacillus aviaries), 락토바실러스 브레비스 (Lactobacillus brevis), 락토바실러스 부크네리 (Lactobacillus buchneri), 락토바실러스 카세이 (Lactobacillus casei), 락토바실러스 셀로비오수스 (Lactobacillus cellobiosus), 락토바실러스 코리니포르미스 (Lactobacillus coryniformis), 락토바실러스 크리스파투스 (Lactobacillus crispatus), 락토바실러스 쿠르바투스 (Lactobacillus curvatus), 락토바실러스 델브루키이 (Lactobacillus delbrueckii), 락토바실러스 파르시미니스 (Lactobacillus farciminis), 락토바실러스 퍼멘툼 (Lactobacillus fermentum), 락토바실러스 갈리나룸 (Lactobacillus gallinarum), 락토바실러스 가세리 (Lactobacillus gasseri), 락토바실러스 헬베티쿠스 (Lactobacillus helveticus), 락토바실러스 힐가르디이 (Lactobacillus hilgardii), 락토바실러스 존소니 (Lactobacillus johnsonii), 락토바실러스 케피라노팍시엔스 (Lactobacillus kefiranofaciens), 락토바실러스 케피리 (Lactobacillus kefiri), 락토바실러스 무코사 (Lactobacillus mucosae), 락토바실러스 파니스 (Lactobacillus panis), 락토바실러스 콜리노이데스 (Lactobacillus collinoides), 락토바실러스 파라플란타룸 (Lactobacillus paraplantarum), 락토바실러스 펜토수스 (Lactobacillus pentosus), 락토바실러스 플란타룸 (Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 폰티스 (Lactobacillus pontis), 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 람노수스 (Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 사케이 (Lactobacillus sakei), 락토바실러스 살리바리우스 (Lactobacillus salivarius), 락토바실러스 샌프란시센시스 (Lactobacillus sanfranciscensis) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 종에 속한다.
더 바람직하게는, 락토바실리는 락토바실러스 파라카세이 종, 바람직하게는 균주 락토바실러스 파라카세이 DG® CNCM I-1572 및/또는 균주 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DSM26760이다.
이들 2종의 균주는 SOFAR S.p.A.에 의해 분리 및 기탁되었으며, 특히 박테리아 균주 락토바실러스 카세이 DG®는 1995년 5월 5일에 파리 파스테르 연구소의 CNCM (National Collection of Cultures of Microorganisms)에 기탁번호 CNCM I-1572로 SOFAR S.p.A.에 의해 기탁되었다. 이 균주는 처음에는 락토바실러스 카세이 DG sub. casei (락토바실러스 파라카세이 DG® CNCM I-1572로 재분류됨)로 명명되었다.
박테리아 균주 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01은 SOFAR S.p.A.에 의해 2017년 5월 15일자에 DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen)에 기탁번호 DSM26760으로 기탁되었다 (부다페스트 조약에 따른 기탁 변경 제출일; 원 기탁일 2013년 1월 11일).
락토바실러스 파라카세이 균주는 락티카세이바실러스 파라카세이 (Lacticaseibacillus paracasei)로 재분류되었다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 조성물은 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 및 히알루론산 또는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 다른 측면에서, 비피도박테리움 속의 박테리아는 비피도박테리움 애니말리스 (B. animalis), 비피도박테리움 비피둠 (B. bifidum), 비피도박테리움 브레베 (B. breve), 비피도박테리움 인판티스 (B. infantis), 비피도박테리움 롱검 (B. longum), 비피도박테리움 아돌레센티스 (B. adolescentis), 비피도박테리움 카테눌라툼 (B. catenulatum), 비피도박테리움 안굴라툼 (B. angulatum), 비피도박테리움 에스테로이데스 (B. asteroides), 비피도박테리움 보우른 (B. bourn), 비피도박테리움 코에리눔 (B. choerinum), 비피도박테리움 코리네포름 (B. coryneforme), 비피도박테리움 쿠니쿨리 (B. cuniculi), 비피도박테리움 덴티콜렌스 (B. denticolens), 비피도박테리움 덴티움 (B. dentium), 비피도박테리움 갈리쿰 (B. gallicum), 비피도박테리움 갈리나룸 (B. gallinarum), 비피도박테리움 인디쿰 (B. indicum), 비피도박테리움 이노피나툼 (B. inopinatum), 비피도박테리움 락티스 (B. lactis), 비피도박테리움 마그넘 (B. magnum), 비피도박테리움 메리시쿰 (B. merycicum), 비피도박테리움 미니멈 (B. minimum), 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (B. pseudocatenulatum), 비피도박테리움 슈도롱검 (B. pseudolongum), 비피도박테리움 풀로럼 (B. pullorum), 비피도박테리움 루미난티움 (B. ruminantium), 비피도박테리움 세쿨라레 (B. saeculare), 비피도박테리움 섭틸리 (B. subtile), 비피도박테리움 서막시도필럼 (B. thermacidophilum), 비피도박테리움 서모필럼 (B. thermophilum) 및 비피도박테리움 츠루미엔스 (B. tsurumiense)로부터 선택되는; 더 바람직하게는, 바실러스 클라우시이 (Bacillus clausii), 바실러스 섭틸리스 (Bacillus subtilis), 바실러스 코아굴란스 (Bacillus coagulans), 바실러스 메가테리움 (Bacillus megaterium), 바실러스 할로두란스 (Bacillus halodurans), 바실러스 투링기엔시스 (Bacillus thuringiensis), 바실러스 인솔리투스 (Bacillus insolitus) 및 바실러스 마리누스 (Bacillus marinus)로부터 선택되는 하나 이상의 종에 속한다.
본 발명의 추가적인 바람직한 측면에서, 프로피오니박테리움 속에 속하는 박테리아는 프로피오니박테리움 세르마니이 (P. shermanii), 프로피오니박테리움 아크네스 (P. acnes), 프로피오니박테리움 아우스트랄리엔스 (P. australiense), 프로피오니박테리움 아비둠 (P. avidum), 프로피오니박테리움 사이클로헥사니쿰 (P. cyclohexanicum), 프로피오니박테리움 프레우덴라이치이 (P. freudenreichii), 프로피오니박테리움 그라눌로섬 (P. granulosum), 프로피오니박테리움 얀세니이 (P. jensenii), 프로피오니박테리움 마이크로에어로필럼 (P. microaerophilum), 프로피오니박테리움 프로피오니쿰 (P. propionicum) 및 프로피오니박테리움 토에니이 (P. thoenii)로부터 선택되는 하나 이상의 종에 속한다.
본 발명의 추가적인 바람직한 측면에서, 스트렙토코커스 속에 속하는 박테리아는 스트렙토코커스 서모필러스 (Streptococcus thermophilus), 스트렙토코커스 살리바리우스 (Streptococcus salivarius), 스트렙토코커스 아갈락티아 (Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 안기노수스 (Streptococcus anginosus), 스트렙토코커스 보비스 (Streptococcus bovis), 스트렙토코커스 카니스 (Streptococcus canis), 스트렙토코커스 콘스텔라투스 (Streptococcus constellatus), 스트렙토코커스 다우네이 (Streptococcus downei), 스트렙토코커스 디스갈락티아 (Streptococcus dysgalactiae), 스트렙토코커스 에퀴누스 (Streptococcus equinus), 스트렙토코커스 페른스 (Streptococcus ferns), 스트렙토코커스 인판타리우스 (Streptococcus infantarius), 스트렙토코커스 이니아 (Streptococcus iniae), 스트렙토코커스 인터메디우스 (Streptococcus intermedius), 스트렙토코커스 밀레리 (Streptococcus milleri), 스트렙토코커스 미티스 (Streptococcus mitis), 스트렙토코커스 무탄스 (Streptococcus mutans), 스트렙토코커스 오랄리스 (Streptococcus oralis), 스트렙토코커스 오리스라티 (Streptococcus orisratti), 스트렙토코커스 파라상귀니스 (Streptococcus parasanguinis), 스트렙토코커스 페로리스 (Streptococcus peroris), 스트렙토코커스 뉴모니아 (Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 슈도뉴모니아 (Streptococcus pseudopneumoniae), 스트렙토코커스 피오게네스 (Streptococcus pyogenes), 스트렙토코커스 라티 (Streptococcus ratti), 스트렙토코커스 티구리누스 (Streptococcus tigurinus), 스트렙토코커스 상귀니스 (Streptococcus sanguinis), 스트렙토코커스 소브리누스 (Streptococcus sobrinus), 스트렙토코커스 수이스 (Streptococcus suis), 스트렙토코커스 우베리스 (Streptococcus uberis), 스트렙토코커스 베스티불라리스 (Streptococcus vestibularis), 스트렙토코커스 비리단스 (Streptococcus viridans) 및 스트렙토코커스 주에피데미쿠스 (Streptococcus zooepidemicus)로부터 선택되는 하나 이상의 종에 속한다.
본 발명의 추가적인 바람직한 측면에서, 락토코커스 속에 속하는 박테리아는 락토코커스 중앙엔시스 (L. chungangensis), 락토코커스 포르모센시스 (L. formosensis), 락토코커스 푸지엔시스 (L. fujiensis), 락토코커스 가르비에 (L. garvieae), 락토코커스 락티스 (L. lactis), 락토코커스 피슘 (L. piscium), 락토코커스 플란타룸 (L. plantarum), 락토코커스 라피노락티스 (L. raffinolactis) 및 락토코커스 타이완엔시스 (L. taiwanensise)로부터 선택되는 하나 이상의 종에 속한다.
본 발명의 추가적인 바람직한 측면에서, 에어로코커스 속의 박테리아는 에어로코커스 유리네 (A. urinae), 에이로코커스 상귀니콜라 (A. sanguinicola), 에이로코커스 크리스텐세니이 (A. christensenii), 에이로코커스 수이스 (A. suis), 에이로코커스 유리네에퀴 (A. urinaeequi) 및 에이로코커스 유리네호미니스 (A. urinaehominis)로부터 선택되는 하나 이상의 종에 속한다.
본 발명의 추가적인 바람직한 측면에서, 엔테로코커스 속에 속하는 박테리아는 엔테로코커스 아비움 (Enterococcus avium), 엔테로코커스 두란스 (Enterococcus durans), 엔테로코커스 패칼리스 (Enterococcus faecalis), 엔테로코커스 패슘 (Enterococcus faecium), 엔테로코커스 갈리나룸 (Enterococcus gallinarum), 엔테로코커스 헤모페록시두스 (Enterococcus haemoperoxidus), 엔테로코커스 히레 (Enterococcus hirae), 엔테로코커스 말로도라투스 (Enterococcus malodoratus), 엔테로코커스 모라비엔시스 (Enterococcus moraviensis), 엔테로코커스 문드티이 (Enterococcus mundtii), 엔테로코커스 슈도아비움 (Enterococcus pseudoavium), 엔테로코커스 라피노수스 (Enterococcus raffinosus) 및 엔테로코커스 솔리타리우스 (Enterococcus solitarius)로부터 선택되는 하나 이상의 종에 속한다.
본 발명의 추가적인 바람직한 측면에서, 효모는 사카로마이세스 속, 바람직하게는 사카로마이세스 세레비지애 (Saccharomyces cerevisiae) 및/또는 사카로마이세스 보울라르디이 (Saccharomyces boulardii) 종에 속한다.
본 발명의 혼합물 또는 조성물에서, 프로바이오틱스, 바람직하게는 박테리아 균주 락토바실러스 카세이 DG® CNCM I-1572 및/또는 박테리아 균주 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DSM 26760은 (히알루론산 또는 이의 염과 함께) 살아있는 상태로 사용되며, 즉 프로바이오틱스로서 사용된다.
대안적으로, 이러한 프로바이오틱스, 바람직하게는 박테리아 균주 락토바실러스 카세이 DG® CNCM I-1572, 및/또는 박테리아 균주 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DSM 26760은 사균이거나 및/또는 불활성화되거나 및/또는 틴달 처리된 (tyndallized) 것이다.
예를 들어, 본 발명의 생존가능한 박테리아 균주 (프로바이오틱스)(예, 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DSM 26760)는 열 처리에 의해, 틴달 처리에 의해, 감마 방사선 조사에 의해 또는 음파 처리 (sonication)에 의해 불활성화될 수 있다. 열 처리 또는 틴달 처리에 의한 불활성화는 50℃ 내지 120℃, 바람직하게는 65℃ 내지 105℃, 더 바람직하게는 75℃ 내지 95℃, 예를 들어 약 85℃를 포함하는 온도에서 30-120분, 바람직하게는 45-85분, 예를 들어 약 60분 범위를 포함하는 기간 동안 수행하거나, 또는 대안적으로 틴달 처리를 이용하여 수행할 수 있다. 열 처리, 틴달 처리, 감마 방사선 조사 또는 음파 처리 공정은 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 기법, 절차 및 장치에 따라 수행한다.
열 처리 또는 틴달 처리에 의한 상기한 불활성화 공정이 이행된 박테리아는, 세포벽이 온전하게 남아있는, 바람직하게는 열 처리 또는 틴달 처리 불활성화 기법이 이행된 박테리아의 총 수에 대해 70% 내지 99.5%, 바람직하게는 80% 내지 95% 수준에서 온전하게 남아있는, 사균 (도말 계수법 및/또는 유세포측정법의 사용에 의한 관리)이다.
추가적인 구현예에서, 프로바이오틱스, 바람직하게는 박테리아 균주 락토바실러스 카세이 DG® CNCM I-1572 및/또는 박테리아 균주 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DSM 26760은 (히알루론산 또는 이의 염과 함께) 세포용해물 (lysate) 및/또는 추출물 형태로, 즉 파라프로바이오틱스 (paraprobiotic)로서 사용된다.
대안적으로, 이러한 프로바이오틱스, 바람직하게는 박테리아 균주 락토바실러스 카세이 DG® CNCM I-1572 및/또는 박테리아 균주 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DSM 26760는 (히알루론산 또는 이의 염과 함께) 상층액, 대사산물, 생물 대사산물 (metabolic bioproducts), 포스트바이오틱스 (postbiotics), 세포벽 및 이들의 구성성분, 엑소폴리사카라이드 (exopolysaccharide), 리보좀 및 당단백질, 글루칸 및 기타 다당류, 리포폴리사카라이드 및 상층액의 임의 구성성분로부터 선택되는 박테리아 산물 형태로 사용된다.
간략하게는, 본 발명의 맥락에서, 박테리아 균주의 또는 생존가능한 박테리아 균주 또는 프로바이오틱스 (예, 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DSM 26760)의 "파생물/들"이라는 표현, 전술한 파라프로바이오틱스 (세포용해물 또는 추출물) 또는 임의 파생물 및/또는 박테리아 균주의 구성성분 (상층액, 대사산물, 생물 대사산물, 포스트바이오틱스, 세포벽 및 이의 구성성분, 엑소폴리사카라이드, 리보좀 및 당단백질, 글루칸 및 기타 다당류, 리포폴리사카라이드 또는 상층액의 임의 구성성분)은, 적정량을 (경구 또는 국소 경로를 통해) 투여하는 경우, 인간 또는 동물 소비자에게 유익성을 부여한다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "프로바이오틱스"는, 달리 언급되지 않은 한, 상기에서 정의되는 바와 같이, 살아있는 및 불활성화된, 박테리아 균주 (예, 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DSM 26760), 및 이러한 박테리아 균주의 파생물을 지칭하며 이를 포함한다.
일반적으로, 프로바이오틱스는 EFSA의 QPS 리스트에 언급된 임의 미생물 종의 단일 미생물 또는 미생물들의 조합 또는 혼합물 (consortia)이다.
바람직하게는, 조성물은 상기 발표된 균주와 전술한 기타 미생물의 조합을, 바람직하게는 박테리아, 진균, 효모 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 포함한다.
프로바이오틱스, 바람직하게는 박테리아 균주 락토바실러스 카세이 DG® CNCM I-1572 및/또는 박테리아 균주 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DSM 26760은 유기체의 피부, 장 및/또는 기타 영역에서 일시적인 군집화를 허용하기에 충분한 최소량으로 (히알루론산 또는 이의 염과 함께) 조성물에 존재한다. 바람직하게는, 상기한 양은 본 발명의 조성물 1일 섭취량 (또는 1회 용량)에 대해 미생물 1x106 CFU 내지 1x1012 CFU, 바람직하게는 108 내지 1012 unit, 더 바람직하게는 109 내지 1011 unit, 예를 들어 약 1x109 CFU (콜로니 형성 단위) 이상의 범위에 포함되는 농도에서 다양하다.
본 발명의 프로바이오틱스, 바람직하게는 박테리아 균주 락토바실러스 카세이 DG® CNCM I-1572 및/또는 박테리아 균주 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DSM 26760은 바람직하게는 각 섭취시 미생물 108 내지 1012 unit, 더 바람직하게는 109 내지 1011 unit의 가변적인 함량으로 투여된다.
바람직한 측면에서, 프로바이오틱스, 바람직하게는 박테리아의 섭취는 1일 적어도 1-2회로 수행된다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 조성물 또는 혼합물 M은 히알루론산 또는 이의 염 및 이들의 조합을 포함한다. 균주 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DMS 26760, 및 선택적으로, (언급된 임의 구현예에 따른) 하나 이상의 추가적인 제1 또는 제2 물질과 함께 본 발명의 조성물에 포함되는, 이러한 히알루론산 또는 이의 염 (간단히, HA)은, 바람직하게는, 약 10 kDa (킬로달톤=1,000.00 달톤 또는 103 달톤) 내지 3,000 kDa, 바람직하게는 약 800 kDa 내지 2,500 kDa, 더 바람직하게는 약 1,000 kDa 내지 2,000 kDa 범위에 포함되는 평균 분자량, 예를 들어 약 1,300 kDa, 1,400 kDa, 1,500 kDa, 1,600 kDa, 1,700 kDa, 1,800 kDa의 평균 분자량을 가진다. 일 구현예에서, 히알루론산 염 (예를 들어, 알칼리 또는 알칼리 토금속 히알루로네이트)은 소듐 히알루로네이트, 포타슘 히알루로네이트, 암모늄 히알루로네이트, 칼슘 히알루로네이트, 마그네슘 히알루로네이트, 아연 히알루로네이트, 코발트 히알루로네이트 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
아울러, 본 발명의 맥락에서, 용어 "히알루론산 또는 이의 염" 또는 "HA" 또는 간단히 "히알루론산"은 히알루론산 자체 및 가수분해된 히알루론산 (예를 들어, 발효를 통해 수득된 것)뿐 아니라 전술한 히알루론산 염 (히알루로네이트)을 지칭하기 위해 사용된다.
본 발명의 히알루론산이 발효를 통해 수득된 생물공학적으로 가수분해된 히알루론산인 경우, 이는 평균 분자량이 약 10 kDa일 수 있다. 본 발명의 히알루론산이 소듐 히알루로네이트 (예를 들어 CAS 번호 9067-32-7, Mw - 분자량 1,000-1,400 kDa 또는 Mw 1,000-1,700 kDa) 또는 포타슘 히알루로네이트일 경우, 이는 약 1,000 kDa 내지 2,000 kDa 범위에 포함되는 평균 분자량을 가질 수 있다.
본 발명의 조성물은, 락토바실러스 파라카세이 LPC-01 DSM 26760 및 HA 이외에, 유익하게는 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 추가적인 물질 (예, 아래에 기술된 제1 물질 또는 제2 물질) 및/또는 담체를 추가로 포함한다.
본 발명의 조성물은, 락토바실러스 파라카세이 LPC-01 DSM 26760 및 HA와, 선택적으로, (하기에 정의된) 제2 물질 외에도, 바람직하게는, 혈장, PRP, 흉터형성 물질 (cicatrizing substance), 재상피화 물질, 보습제, 수화제 (hydrating agent), 연화제 (emollient agent), 흡수제, 진통제, 치질 치료제 (phlebotonics), 항-염증제, 근육 이완제, 항생제, 항세균제, 항진균제, 항바이러스제, 농약, 펩타이드 및/또는 단백질 물질 및/또는 단백질, 예를 들어 콜라겐, 글리코스아미노글리칸과 같이 결합 조직에 속하는 물질, 바람직하게는 콘드로이틴 설페이트, 및/또는 이들의 조합물 중에서 선택되는 제1 물질을 더 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 도포 (application)용으로 또는 피부 국소 적용하기 위한 용도로, 바람직하게는 크림, 겔, 오일, 에멀젼 (또는 폼), 용액, 분산제 (고체-액체 또는 액체-액체), 현탁제, 2상 혼합물, 스프레이 (스프레이 액체), 거즈 (gauzes), 첩부제 (plasters), 붕대, 로션, 무스, 마스크 (피부에 적용가능한 마스크), 연고 또는 페이스트 (pastes)의 형태로 제형화된다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 경구 투여용으로, 바람직하게는 정제, 캡슐제, 바 (bar), 과립 분말 (granular powder), 판개 (operculum), 볼 용해성 과립 (buccal soluble granule), 사셰 (sachet) 또는 환제 (pill), 현탁제 (예, 마실 수 있는 소형 병 (drinkable phial)) 또는 용액 (단일상 또는 2상)으로서 제형화된다.
대안적으로, 조성물은 조성물을 물과 혼합하여 즉석에서 조제된다.
대안적으로, 조성물은, 예를 들어, 피부에 적용될 마스크 또는 경구 사용 (마실 수 있는 소형 병)하기 위한 현탁제를 조제하기 위해, 프로바이오틱스 (락토바실러스 파라카세이 LPC-01 DSM 26760) 및 히알루론산 또는 이의 염을 혼합함으로써, 즉석에서 조제한다. 구체적으로, 본 발명의 조성물의 즉석 조제를 위한 기구는 히알루론산 또는 이의 염의 수용액을 포함하는 소형 병과, 용기의 한쪽 말단부에 (예, 뚜껑과 같이 소형 병을 밀봉하기 위해) 산제, 과립제 또는 정제의 고체 형태에 포함된 박테리아 균주 (락토바실러스 파라카세이 LPC-01 DSM 26760, 생존가능하거나 또는 불활성화된 또는 이의 파생물)를 포함하는 한 부분으로 구성될 수 있으며; 본 발명의 조성물의 즉석 조제는 소형 병의 말단 부에 존재하는 부분으로부터 고체 형태의 박테라이 균주를 (예, 가압에 의해) 소형 병에 수용된 히알루론산 또는 이의 염의 용액으로 방출함으로써 이루어진다.
바람직한 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은, 락토바실러스 파라카세이 LPC-01 DSM 26760 및 HA와, 선택적으로, 제1 물질 외에도, 아미노산, 보충제, 비타민, 아연 및 셀레늄과 같은 미량 원소, 다량 영양소 및 미량 영양소, 효소 및/또는 프리바이오틱 물질, 예를 들어, 프럭토올리고당 (FOS), 갈락토올리고당 (GOS), 자일로-올리고당 (XOS), 이눌린, 구아르 검 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 다른 물질 (제2 물질)을 포함한다.
락토바실러스 파라카세이 LPC-01 DSM 26760, HA 및, 선택적으로, 제1 물질 및 제2 물질을 포함하는, 본 발명의 조성물은, (II) 하나 이상의 약제학적 또는 식품 또는 미용학적 등급의 첨가제 및/또는 부형제, 즉 약제학적 또는 식품 용도로 적합한 치료학적 활성이 없는 물질을 추가로 포함한다. 본 발명의 맥락에서, 약제학적 또는 식품 또는 미용학적 용도로 허용가능한 첨가제 및/또는 부형제는, 예를 들어, 희석제, 용매 (물, 글리세린, 에틸 알코올 등), 용해제, 산성화제, 증점제, 감미제, 향미 강화제, 착색제, 윤활제, 계면활성제, 보존제, pH 안정화 완충제 및 이의 혼합물과 같은, 고체, 반고체 또는 액체로 조성물을 조제하기 위해 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 모든 보조 물질을 포함한다.
균주 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DMS 26760 및 히알루론산 또는 이의 염과, 선택적으로, 제1 물질 및/또는 제2 물질을 포함하는 본 발명의 조성물은 약학적 조성물 (또는 살아있는 바이오테라퓨틱 제품), 의료 기구 조성물, 식이 보충제, 식품, 신식품 (novel foods), 프로바이오틱 제품, 특수 의료 용도의 식품 (FSMP) 또는 미용학적 조성물일 수 있다.
본 발명의 조성물에 대한 구현예들 (FRn)이 아래에 기술된다:
FR1. 피부 노화와 관련있는/에 의해 초래되는 하나 이상의 징후 또는 증상을 치료, 예방 또는 완화하거나, 또는 피부의 면역 시스템의 저하와 관련있는/에 의해 초래되는 하나 이상의 징후 또는 증상을 치료, 예방 또는 완화하는데 사용하기 위한 프로바이오틱스 및 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 조성물.
FR2. 피부 노화가 내인성 피부 노화 및 외인성 피부 노화로부터 선택되는, FR1에 따라 사용하기 위한 조성물.
FR3. 내인성 피부 노화와 관련있는/에 의해 초래되는 하나 이상의 징후 또는 증상이 주름, 피부 늘어짐, 피부 온전성 저하 또는 감소, 피부 탄력 결핍, 피부 톤 (skin tone) 결핍, 얇아진 피부, 피부 박리 및 피부 건조 (skin dehydration)로부터 선택되는, FR2에 따라 사용하기 위한 조성물.
FR4. 외인성 피부 노화와 관련있는/에 의해 초래되는 하나 이상의 징후 또는 증상이 홍반, 색소침착, 각화증, 바람직하게는 과각화증, 피부 발적, 화상, 피질 백내장, 익상편, 구순포진의 재활성화, 임의 특성의 피부 손상, 바람직하게는 입술 및/또는 결합조직 손상 (conjunctive damage), 피부 흑색종, 피부의 편평 상피암, 기저 세포 암종 (기저세포종), 각막 또는 결막의 편평 세포암종으로부터 선택되는, FR2에 따라 사용하기 위한 조성물.
FR5. 피부의 면역 시스템 저하와 관련있는/에 의해 초래되는 하나 이상의 징후 또는 증상이 피부염, 바람직하게는 자극 또는 찰과상 (excoriation)과 관련있는 피부염, 여드름, 감염, 피부 염증, 홍반, 궤양, 건선, 아토피성 피부염, 귀 염증, 균열, 누공 및 치질로부터 선택되는, FR1에 따라 사용하기 위한 조성물.
FR6. 프로바이오틱스가 바람직하게는 박테리아, 진균, 효모 및 이들의 조합으로부터 선택되고, 바람직하게는 락토바실러스 (Lactobacillus), 비피도박테리움 (Bifidobacterium), 바실러스 (Bacillus), 프로피오니박테리움 (Propionibacterium), 스트렙토코커스 (Streptococcus), 락토코커스 (Lactococcus), 에어로코커스 (Aerococcus) 및 엔테로코커스 (Enterococcus)로부터 선택되는 하나 이상의 속에 속하는 박테리아인, FR1-5 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 조성물.
FR7. 락토바실러스 속의 박테리아가 락토바실러스 파라카세이 (Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 액시도필러스 (Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 아밀로리티쿠스 (Lactobacillus amylolyticus), 락토바실러스 아밀로보러스 (Lactobacillus amylovorus), 락토바실러스 알리멘타리우스 (Lactobacillus alimentarius), 락토바실러스 아비아리스 (Lactobacillus aviaries), 락토바실러스 브레비스 (Lactobacillus brevis), 락토바실러스 부크네리 (Lactobacillus buchneri), 락토바실러스 카세이 (Lactobacillus casei), 락토바실러스 셀로비오수스 (Lactobacillus cellobiosus), 락토바실러스 코리니포르미스 (Lactobacillus coryniformis), 락토바실러스 크리스파투스 (Lactobacillus crispatus), 락토바실러스 쿠르바투스 (Lactobacillus curvatus), 락토바실러스 델브루키이 (Lactobacillus delbrueckii), 락토바실러스 파르시미니스 (Lactobacillus farciminis), 락토바실러스 퍼멘툼 (Lactobacillus fermentum), 락토바실러스 갈리나룸 (Lactobacillus gallinarum), 락토바실러스 가세리 (Lactobacillus gasseri), 락토바실러스 헬베티쿠스 (Lactobacillus helveticus), 락토바실러스 힐가르디이 (Lactobacillus hilgardii), 락토바실러스 존소니 (Lactobacillus johnsonii), 락토바실러스 케피라노팍시엔스 (Lactobacillus kefiranofaciens), 락토바실러스 케피리 (Lactobacillus kefiri), 락토바실러스 무코사 (Lactobacillus mucosae), 락토바실러스 파니스 (Lactobacillus panis), 락토바실러스 콜리노이데스 (Lactobacillus collinoides), 락토바실러스 파라플란타룸 (Lactobacillus paraplantarum), 락토바실러스 펜토수스 (Lactobacillus pentosus), 락토바실러스 플란타룸 (Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 폰티스 (Lactobacillus pontis), 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 람노수스 (Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 사케이 (Lactobacillus sakei), 락토바실러스 살리바리우스 (Lactobacillus salivarius), 락토바실러스 샌프란시센시스 (Lactobacillus sanfranciscensis) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 종에 속하는, FR6에 따라 사용하기 위한 조성물.
FR8. 박테리아가 락토바실러스 파라카세이 종, 바람직하게는 균주 락토바실러스 파라카세이 DG® CNCM I-1572 및/또는 균주 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DSM26760인, FR6 또는 FR7에 따라 사용하기 위한 조성물.
FR9. 히알루론산 염이 소듐 히알루로네이트, 포타슘 히알루로네이트, 암모늄 히알루로네이트, 칼슘 히알루로네이트, 마그네슘 히알루로네이트, 아연 히알루로네이트, 코발트 히알루로네이트 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 전술한 FR들 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 조성물.
FR10. 프로바이오틱스가 생균인 및/또는 사멸된 및/또는 불활성화된 및/또는 틴달 처리된, 및/또는 세포용해물 및/또는 추출물 형태, 및/또는 상층액, 대사산물, 생물 대사산물 (metabolic bioproducts), 포스트바이오틱스 (postbiotics), 세포벽 및 이들의 구성성분, 엑소폴리사카라이드 (exopolysaccharide), 리보좀 및 당단백질, 글루칸 및 기타 다당류, 리포폴리사카라이드 및 상층액의 임의 구성성분로부터 선택되는 박테리아 산물 형태인, 전술한 FR들 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 조성물.
FR11. 프로바이오틱스가 미생물 108 내지 1012 unit, 바람직하게는 109 내지 1011 unit의 가변적인 함량으로 존재하는, 전술한 FR들 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 조성물.
FR12. 크림, 겔, 오일, 에멀젼, 스프레이, 거즈, 첩부제, 붕대, 로션, 무스, 마스크, 연고, 페이스트 또는 즉석 조제용 액체 제형 형태인, 전술한 FR들 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 조성물.
본 발명의 맥락에서, 용어 "치료" 또는 "치료학적 치료" 또는 "치료 방법"은 본 발명의 조성물 또는 혼합물 M을 병태 또는 질환 및 이의 증상 또는 장애를 소거, 감소/저하 또는 예방하기 위한 목적으로 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 필요한 개체에서의 개입을 지칭하기 위해 사용된다.
용어 "치료학적 유효량"은 달성하고자 하는 조직, 시스템, 포유류 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 나타내는 개인, 연구자, 수의학자, 의사 또는 기타 임상의 또는 건강 종사자에 의해 정의되는 활성 화합물 및/또는 박테리아 균주의 양을 의미한다.
본 발명의 맥락에서, 표현 "개체"는 인간 개체 또는 동물 개체 (예, 개 또는 고양이와 같은 애완동물 또는 기타 포유류)를 지칭하기 위해 사용된다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 인간 개체에 대한 의학적 치료에 사용하기 위해 또는 미용학적 용도로 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "의료 기구"는 1997년 2월 24일자 법령 46 또는 의료 기구 규정 (EU) 2017/745 (MDR)에 따른 의미로 사용된다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "신식품"은 1997년 규정 EC 258에 따른 의미로 사용된다.
달리 언급되지 않은 한, "x 내지 y를 포함하는" 함량으로 구성성분을 포함하는 조성물 또는 혼합물 등의 표현은, 상기한 구성성분들이, 포함된 범위의 양쪽 한계가 명시되지 않더라도, 그 범위에 존재하는 모든 함량으로 조성물 또는 혼합물 또는 추출물에 존재할 수 있음을 의미하는 것으로 사용된다.
실시예
실시예-A
균주 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DMS 26760 및 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 본 발명에 따른 조성물:
크림제를 제조하기 위해, 균주 LPC-S01 DSM 26760 (생존가능하거나 또는 불활성화된) - 분말 또는 분말 캡슐 형태의 냉동-건조된 (약 8x109 CFU) - 을 히알루론산-기재의 크림 (간단히 HA 크림) 13 ml에 용해하였다.
HA 크림의 조성물 예 (% 중량/중량):
- 물 (용매) q.s. 100%;
- 기능성 물질: 옥토크릴렌 (UV-B 필터) 2-8% (4.5%), 옥토크릴렌 (UV-B 필터) 0.1-5% (2%)으로 안정화된 캡슐화된 BMDBM, 유기 시어 버터 (부티로스퍼멈 파르키 (butyrospermum parkii) = 시어)(CAS 번호 194043-92-0) 0.1-4% (1%), 콜라겐 복합체 및 판테놀 0.1-4% (1%), 부틸 메톡시다이벤조일메탄 (UV-A 필터) 0.1-4% (1%), 비타민 E 0.01-1% (0.3%), 치자나무 (gardenia jasminoide) 줄기 0.01-1% (0.1%), 저 분자량 히알루론산 (예, CAS 번호 9004-61-9) 0.005-1% (0.05%), 중/고 히알루론산 (예, CAS 번호 9067-32-7) 0.005-1% (0.02%);
- 부형제 및 첨가제 (2-10% w/w, 당해 기술 분야의 당업자들에게 알려진 기술적인 요건에 따름): 항산화제 (예, 토코페릴 아세테이트), 보존제 (예, 페녹시에탄올, 포타슘 소르베이트), 계면활성제-유화제 (예, 세테아릴 글루코시드, 세틸 알코올), 에멀젼 안정제 (예, 카보머), 용매 (예, 1,2-헥산다이올), 연마제 (예, 실리카), 결합제 (예, PVP), 보습제 (예, 글리세린), 및/또는 피부 컨디셔닝제 (예, 다이메티콘, 잔탄검, 트로폴론 (tropolone)).
실시예-B
균주 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DMS 26760 및 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 본 발명에 따른 마스크:
마스크를 제조하기 위해, 균주 LPC-S01 DSM 26760 (생존가능하거나 또는 불활성화된, 바람직하게는 생존가능한) - 분말 또는 분말 캡슐 형태의 냉동-건조된 (약 8x109 CFU) - 을 히알루론산 또는 이의 염의 수용액에, 예를 들어, 저 분자량 히알루론산 (예, CAS 번호 9004-61-9) 0.01-2% (0.1%) 및 중/고 분자량 히알루론산 (예, CAS 번호 9067-32-7) 0.005-1% (0.05%)이 (히알루론산 수용액의 총 중량에 대해) 중량/중량%로 존재하는 표 A에 열거된 구성성분을 함유한 용액에 용해하였다.
| 구성성분 | CAS 번호 |
| 물 | 7732-18-5 |
| 프로판다이올 | 504-63-2 |
| 소듐 히알루로네이트 | 9067-32-7 |
| 페녹시에탄올 | 122-99-6 |
| 1,2-헥산다이올 | 6920-22-5 |
| 카프릴릴 글리콜 | 1117-86-8 |
| 가수분해된 히알루론산 | 9004-61-9 |
| 소듐 하이드록사이드 | 1310-73-2 |
| 첨가제/부형제 | - |
표 A
- 열 처리에 의해 불활성화된 균주 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DMS 26760:
실험 파트 - (1)
Episkin
T-
Skin
TM
모델
(3D 피부 모델)
Episkin T-SkinTM (간단히, T-피부 또는 "전층 피부" 또는 3D 피부)은 진피와 표피를 함유한 시험관내 재구축된 3D 피부 모델 (전층 피부 모델)이다.
Episkin T-SkinTM은 불활성 폴리카보네이트 필터 상에서 배양한 정상 인간 각질 형성 세포로부터 유래된 잘 분화된 층화된 표피에 인간 섬유모세포가 적층된 피부 균등물로 구성되는 시험관내 재구축된 피부이다.
시험관내 재구축된 인간 피부 모델은, 형태 (다층 표피), 생화학적 및 생리학적 특성 측면에서 생체내 인간 조직에 가까우며, 이는 현재 제품의 국소 적용의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 동물, 생체외 이식물 및 침지된 세포 단일층에 대해 가장 기대되는 대체제이다 (Gordon et al. 2015, Zuang V. 2016).
이들 모델의 생물학적 타당성 및 예측성은 실제 임상 용량 및 노출 환경에서 국소 적용된 제품을 평가할 수 있는 살아있는 세포들로 구성된 여러 층으로 조직화된 조직의 존재로부터 도출된다. 인간 피부에 화장품과 같은 국소 적용되는 제품을 처리하면 동적 경로를 가진 게놈 반응이 이루어지며, 이는 일련의 현상들을 담당하는 1차 세포 신호를 전사 수준에서 나타낸다. 3D 인간 조직은 직접적인 게놈 반응 및 용해성 매개인자와 특정 바이오마커의 발현을 통한 세포와 크로스토크 교류를 고려해 작동 기전을 연구하고 제품의 효능을 평가하기 위한 적절한 검사 시스템이다.
I. Episkin T-SkinTM 모델에서의 항상성 모델 (비-염증성)
Episkin T-SkinTM 모델에서 시험관내 항상성 모델 실험에서, 히알루론산 (HA) 및 생존가능하거나 또는 불활성화된 박테리아 균주 LPC-S01 DSM 26760을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 피부 항상성에 대한 유용성 측면에서의 효능을 평가하여, 잠재적인 용도 및 피부 관리 효능을 조사하였다.
본 실험의 목적은 고 농도에 노출한 후 본 발명에 따른 조성물의 피부 관용 프로파일을 조사하고, 하기에 대한 효능을 평가하는 것이다:
*
항미생물
펩타이드의
유도에 의한 피부의 자가-방어 강화,
* 각질 형성 세포, 표피 재생 및 분화의 선천적인 면역-반응 자극,
* 항-
노화제로서
작용하는 표피 및 진피 구획의 긍정적인 재생 유도.
I.1.
생존가능한
박테리아 균주 - 항상성 모델
I.1.1. 분석 및 관리 제품
- 음성 대조군 (NC): 0.9% NaCl 식염수.
- P1: 식염수에
재현탁된
,
생존가능한
균주
LPC
-S01
DSM
26760;
- P2: (전술한
실시예
-B (마스크)에서와 같은) 히알루론산-기재의 수용액;
- P3: 히알루론산-기재의 수용액에
재현탁된
,
생존가능한
균주
LPC
-S01
DSM
26760;
P3을 제조하기 위해, 냉동-건조된
생존가능한
균주
LPC
-S01
DSM
26760의 분말 캡슐 내용물 (약 8x10
9
CFU)을 히알루론산-기재의 수용액 13 ml에 용해하였다.
P1 (균주 단독)을 제조하기 위해, 냉동-건조된
생존가능한
균주
LPC
-S01
DSM
26760의 분말 캡슐 내용물 (약 8x10
9
CFU)을 식염수 13 ml에 재현탁하였다.
I.1.2. 자가-방어 및 세포 재생
능력의 증가를
평가하는 방법
LPC-S01 (락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DSM 26760, 생존가능; P1), 프로바이오틱 균주 LPC-S01 (생존가능) + 히알루론산 (P3) 및 히알루론산 (P2)의 자가-방어 및 세포 재생 능력 증가를, 진피와 표피의 구획이 재생된, 즉 진피의 세포외 매트릭스의 변형 및 생존가능한 피부 층의 분화를 연구할 수 있는, 시험관내 재구축된 전층 3D 피부 모델 ("전층 피부" 모델)에서 평가하였다.
본 실험에서는 균주 LPC-S01 DSM 26760, 히알루론산 및 균주 LPC-S01 + 히알루론산을 포함하는 조성물의, 면역 반응의 활성화, 표피의 세포 분화 및 진피의 세포 재생에 대한 효능 평가에 집중하였다. 균주 LPC-S01 DSM 26760, 히알루론산 및 균주 LPC-S01 프로바이오틱 + 히알루론산을 포함하는 조성물을 3D 피부 모델의 표면에 직접 (30 ㎕) 적용하고, 8시간 동안 인큐베이션한 다음 식염수로 헹궈 과량의 제품을 제거하였다. 조직을 분석하기 전 추가로 16시간 동안 배양하여, 얼굴 마스크에 24시간 실제 노출되는 상황을 모방하였다.
식염수를 음성 대조군 (NC)으로 사용하였다.
아래 파라미터는 음성 대조군에 대해 (당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법에 따라) 분석하였다:
*
메이슨
3색 염색을 이용한 조직학적 분석;
* 피부 방어 (
HBD2
및
CCL27
), 선천적인 면역 반응 (
TLR2
), 표피 분화 (KRT14,
LOR
및
IVL
), 표피 재생 (HAS-2, CD44, 콜라겐 III, IV 및 XIII,
KGF
및 EGF)의 주요 바이오마커들에 대한 유전자 발현 (qRT-PCR);
*
아데닐레이트
키나제의
방출 정량화에 의한 세포 손상 평가 (간단히, AK) (Toxilight 분석).
본 실험은 생물학적
트리플리케이트로
수행하였다.
I.1.2.1.
메이슨
3색 염색을 이용한 조직형태학적 분석 (
histomorphologica
analysis)
처리 종료시, 조직을 식염수로 헹구고, 10% 포르말린으로 고정하였다. 조작 단편을 메이슨 3색 키트 (Abcam 150686)를 제조사의 지침서에 따라 사용해 표지하였다. 각 샘플에서, 단편의 서로 다른 3곳에서 현미경 검경을 3회 실시하였다. 조직학적 샘플을 광 현미경 (20x 및 40x 배율)에서 분석하고, 조직의 형태 변형을 평가하였다.
I.1.2.2. 실시간
PCR
분석
처치 종료시, 조직을 RNA 추출 및 cDNA 역전사를 위해 세포용해 완충제에 수집하였다. 1% 아가로스 겔에 RNA 추출물을 로딩하여 RNA 온전성 (integrity)을 평가하였다: 18S 및 28S 리보좀 밴드를 검출하였다. GAPDH를 인풋 양을 표준화하기 위한 내인성 대조군으로 사용하였다. 수득한 데이터를 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법으로 분석하였다.
I.1.3. 자가-방어의 활성화 및 세포 재생 능력 결과
I.1.3.1. 메이슨 3색 염색을 이용한 조직형태학적 분석 결과.
음성 대조군 (도 1A)은, 식염수와 인큐베이션한 후, 표피 및 진피 둘다에서 형태적 및/또는 구조적 변화를 보이지 않았다. 콜라겐 섬유의 분포가 배향되었으며, 섬유모세포로 구성되었다.
균주 LPC-S01 DSM 26760 (생존가능한) 처리시 표피 및 진피의 구조에 유의한 변형은 유도되지 않았다. 콜라겐 섬유 및 이의 분포에서 음성 대조군 대비 두께 감소 및 섬유 밀도 저하가 관찰되었다 (도 1B).
히알루론산 처리시 표피 및 진피의 구조에 유의한 변형은 유도되지 않았다. 콜라겐 섬유는 음성 대조군 대비 밀도가 감소된 것으로 관찰되었다 (도 2A).
프로바이오틱 균주 LPC-S01 DSM 26760 (생존가능) + 히알루론산 처리시, 표피, 특히 각질층의 형태를 변형시킬 수 있었으며, 더 얇아졌으며, 분화 과정이 증가되었다 (도 2B).
I.1.3.2. 실시간 PCR 결과 (qRT-PCR).
표 1은 음성 대조군 대비, LPC-S01 DSM 26760 (생존가능), 히알루론산 및 LPC-S01 DSM 26760 (생존가능)+ 히알루론산으로 처리된 조직의, 실시간 PCR을 이용해 수득한 값의 상대적인 정량화 (RQ) 결과를 열거한다.
| 구획 | 기능 | 바이오마커 | LPC -S01 | 히알루론산 | 히알루론산 + LPC -S01 |
| 표피 | 피부 방어 | 인간 디펜신 β2 | 5.80 | 0.59 | 2.18 |
| CCL27 | 1.12 | 0.87 | 0.96 | ||
| 선천적인 면역 반응 | TLR2 | 1.94 | 0.93 | 1.38 | |
| 표피 분화 | 사이토케라틴 14 | 1.11 | 0.96 | 1.23 | |
| 로리크린 | 0.59 | 1.35 | 1.68 | ||
| 인볼루크린 | 1.50 | 0.98 | 1.30 | ||
| 표피 구조 | 콜라겐 XIII | 0.91 | 1.06 | 0.92 | |
| KGF | 0.61 | 1.08 | 0.37 | ||
| EGF | 0.95 | 1.09 | 1.61 | ||
| 진피 | 세포 재생, 항-노화, 세포 매트릭스 | HAS-2 | 0.53 | 1.08 | 0.53 |
| CD44 | 1.09 | 1.00 | 1.10 | ||
| 콜라겐 III | 0.45 | 0.75 | 0.33 | ||
| 콜라겐 IV | 1.00 | 1.01 | 0.12 |
프로바이오틱 LPC-S01 DSM 26760의 처리는 인간 디펜신 β2 (HBD2) 및 TLR2의 증가를 유도하였다. 이들 데이터는 프로바이오틱의 면역조절 특성과 일치하였으며, 이는 피부 방어를 촉발하고 피부의 선천적인 면역 반응을 강화할 수 있음을 의미한다.
히알루론산 처리는 평가 대상 유전자의 발현 조절을 유도하지 못하였다.
히알루론산 + LPC-S01 DSM 26760의 처리는 히알루론산 처리와 비교해 HBD2 발현 증가를 야기하였다. (프로바이오틱 처리 단독시 이미 관찰된 바와 같이) 콜라겐 III 및 HAS-2 수치 감소가 관찰되었으며, KGF 감소도 관찰되었다.
일반적으로, 수득된 결과는, 프로바이오틱 LPC-S01 DSM 26760 단독 적용시, (TLR2 및 HBD-2에 기반하여) 선천적인 면역을 보강함으로써 피부에 긍정적인 효과를 발휘함을 시사한다.
단독 적용된 히알루론산은 피부에 긍정적인 효과를 발휘하지 않았으며; 반면, 히알루론산과 동일 제형으로 투입된 LPC-S01은 피부의 선천적인 방어를 강화하는데 있어 이의 주요 활성을 유지할 수 있었다.
I.1.3.4 아데닐레이트 키나제의 방출 결과 (Toxilight 분석).
실험 대상 제품으로 처리된 조직에서의 아데닐레이트 키나제의 수준은 8시간 및 16시간 인큐베이션한 후 제품의 양호한 생체적합성을 의미하였다.
I.1.4. 결론
수득한 데이터는, 히알루론산 + LPC-S01 DSM 26760 (살아있으며 생존가능) 처리가 피부 분화 과정의 개선, 피부 재생에 긍정적인 효능을 나타내며, 일반적으로 콜라겐 네트워크의 증가에 의해 진피 구획의 구조를 보강하는데 긍정적인 효능을 보이는, 가장 유망한 것임을, 보여준다. 따라서, 히알루론산과 프로바이오틱 LPC-S01 DSM 26760 (P3)의 조합 투여는 세포 분화 및 재생의 핵심 인자에 개입하여, 진피 구조를 강화하는데 상승적인 효과를 나타내었다. 이러한 상승적인 작용은, 히알루론산과 프로바이오틱 LPC-S01 DSM 26760의 별도 투여시 피부 분화에 유의한 효과가 없었으므로, 예측할 수 없었다.
I.2. 불활성 박테리아 균주 - 항상성 모델
I.2.1. 분석 제품 및 대조군.
- 음성 대조군 (NC): 0.9% NaCl 식염수;
- P1-i.: 식염수에 재현탁된 LPC-S01 DMS 26760 불활성화 균주 (109 세포/조직), 사용 농도 2 g LPC-S01/ml;
- P2-i.: (전술한 실시예 -A (크림)에서와 같은) 히알루론산-기재의 크림;
- P3-i.: 히알루론산-기재의 크림에 재현탁된 LPC-S01 DSM 26760 불활성화 균주 (P2-i.와 유사) (109 세포/조직), 사용 농도 2 g 세포/ml.
P3-i.을 제조하기 위해, 냉동-건조된
LPC
-S01
DSM
26760 불활성화 균주의 분말 캡슐 내용물 (약 8x10
9
CFU)을 히알루론산-기재의 크림에 용해하였다.
P1-i.(균주 단독)를 제조하기 위해, 냉동-건조된
LPC
-S01
DSM
26760 불활성화 균주의 분말 캡슐 내용물 (약 8x10
9
CFU)을 식염수에 재현탁하였다.
I.2.2. 분석 박테리아 균주의 불활성화.
출발 재료: 생존가능한 박테리아 세포, 균주 LPC-S01 DSM 26760, 냉동-건조된 형태, 생존가능한 세포 수치 2 * 1011 세포/분말 g.
처리 전날, 분말 2 g을 칭량하고, 식염수 4 mL에 현탁하여 식염수 mL 당 박테리아 세포 1011개로 된 현탁물을 수득하였다. 현탁물 30 ㎕를 사용해 MRS 아가에서의 계수법에 의해 박테리아 유효 하중 (effective bacterial load)을 검증하였다.
처치 당일, 식염수 중에 준비한 박테리아 균주 현탁물을 85℃에서 1시간 인큐베이션하여 열-불활성화하였다. 그 후, 박테리아를 에펜도르프 시험관 4개에 배분하고 (각각 1 mL, 박테리아 세포 1011개에 해당), 원심분리하였다. 그런 후, 펠릿을 하기 용액에 재현탁하였다:
- P1-i.에서 수득한 식염수 1 ml
- P3-i에서 수득한 히알루론산-기재의 크림 1 ml.
I.2.3. 방법.
분석 제품 및 음성 대조군 (P1-i., P2-i., P3-i., NC: 15 ㎕)을 T-피부 모델 조직의 표면에 24시간 및 48시간 동안 항상성 조건 하에 직접 처리하였다. P1-i 및 P3-i. 현탁물 15 ㎕를 적용함으로써, 109 박테리아/조직을 적용하였다.
하기 파라미터를 무처리 대조군 (음성 대조군, NC)에서 분석하였다:
* H&E (헤마톡실린 & 에오신) 염색을 이용한 조직형태학적 분석;
* 피부 방어 (인간 디펜신 β2 (DEFB4)), 선천적인 면역 반응 (TLR2, TNFα), 분화 및 표피 재생 (TGMS-1, CCND1, TGF-β1)에 대한 주요 바이오마커의 (RT-qPCR에 의한) 유전자 발현.
실험은 생물학적 트리플리케이트로 수행하였다.
I.2.4. 결과.
I.2.4.1. 24시간 및 48시간에 H&E 조직형태학적 분석 결과
수직 조직 단편 3종 (각각 3개의 레플리케이트로 구성됨)을 각 조직 슬라이드에서 준비하고; 선택한 조직에서 현미경 검경을 5회 수행하였다. 생물학적 레플리케이트 각각에 대해, 선택한 수직 조직에서 가장 대표적인 수집 결과를 기록하였다. 현미경 5회 검경에서 평균 두께를 계산하였다.
그 결과를 아래에 기술한다:
CN, 24시간 (도 6a):
- 표피: 완전히 가시적이며, 일정한 SC(각질층) 층상 구조를 가짐;
- 진피-표피 정션: 구조의 온전성이 관찰됨;
- 섬유 및 콜라겐 분포: 배향됨, 다수의 섬유모세포를 함유함.
P1-i. 24시간 경과시 (도면에 도시하지 않음):
- 표피: 아마도 불-균질한 분포와 연관있는, 동일한 레플리케이트에서 차이가 관찰되며; 다수의 세포들이 가시적이며, 대사 활성화 및 증식이 관찰되며; 농축 핵은 수개에 불과하며; SC 적층 구조는 현저하게 변형된 것으로 보이지 않는다;
P3-i. 24시간 경과시 (도 6b):
- 표피: 아마도 불-균질한 분포와 연관있는, 동일한 레플리케이트에서 차이가 관찰되며; 대사 활성화 및 증식을 나타내는 다수의 세포들이 관찰되며; 농축 핵은 수개에 불과하며; SC (각질층) 적층 구조는 현저하게 변형된 것으로 보인다;
- 진피-표피 정션: 구조 온전성이 관찰됨;
- 섬유 및 콜라겐 분포: 배향됨, 밀집되고, 압축됨, 다수의 섬유모세포 함유.
NC, 48시간 경과시 (도 6c):
- 표피: 완전히 가시적이며, 일정한 SC(각질층) 층상 구조를 가짐;
- 진피-표피 정션: 탈착 및 온전성 소실 (조직의 내재적 취약성)이 관찰됨;
- 섬유 및 콜라겐 분포: 배향됨, 다수의 섬유모세포를 함유함.
P1-i. 48시간 경과시 (도면에 도시되지 않음):
- 표피: 완전히 분화된 표피가 관찰되며; 조직은 더 많은 증식 및 분화로 인해 구조 및 두께 측면에서 변형된 SC를 나타낸다.
P3-i. 48시간 경과시 (도 6d):
- 표피: 아마도 불-균질한 분포와 연관있는, 동일한 레플리케이트에서 차이가 관찰되며; 대사 활성화를 보이는 다수의 세포들이 관찰가능하고, 세포는 증식함; 농축 핵은 수개에 불과하며; SC (각질층) 적층 구조는 증식 증가로 인해 변형된 것으로 보임;
- 진피-표피 정션: 구조 온전성이 관찰됨;
- 섬유 및 콜라겐 분포: 배향됨, 다수의 섬유모 세포 함유; 음성 대조군과 비교해 더욱 밀집되고, 압축됨.
전술한 데이터는, 조직에 P3-i 적용 후 24시간 경과시 SC (각질층)의 층상 구조가 변형된 것으로 관찰되고 P1-i 적용 후, SC 층상 구조의 변형을 관찰하기 전 48시간을 기다려야 한다는 점을 감안하여, 조성물 P3-i. (불활성화된 균주 + HA)이 더 단기간에 작용하고, P1-i 조성물 (불활성화된 균주 단독)보다 효과가 더 우수하다는 것을 입증해준다.
I.2.4.2. 실시간 PCR 결과
I.2.4.2.1. 24시간 경과시 실시간 PCR 결과
도 7은 24시간 경과시 유전자 발현 (qRT-PCR) 결과를 도시한다 (24시간 경과시 NC에서 계산한 RQ=1; RQ<0.5 탈-조절, RQ>2 상향 조절)
24시간 경과시 분석 조성물 (P1-i., P2-i., P3-i.)이 처리된 조직에서 입수한 유전자 발현 (qRT-PCR)에 대한 상대적인 정량화 (RQ) 결과를 아래 도 7에 요약 개시한다. 그 결과는 음성 대조군에 대해 나타낸다 (24시간 경과시 NC = 1; RQ<0.5 탈-조절, RQ>2 상향 조절).
일반적인 고려 사항으로서, 분석 조성물의 충분하지 않은 균일한 적용시 3개의 레플리케이트들 간에 높은 생물학적 편차가 발생하였다.
24시간 처리 후:
* 단독 (P1-i) 또는 HA를 포함하는 조성물에 함유 (P3-i)된 분석 중인 불활성화된 프로바이오틱 균주는 인간 디펜신 β2 (DEFB4)의 상향 조절을 유도하였다. 이들 데이터는 섹션 I.1.3.1에서 관찰된 생존가능한 균주 LPC-S01 DMS 26760의 면역조절 특성과 일치하며, 이는 비-생존 조건에서도 피부 방어를 촉발하는 능력을 시사해준다. 따라서, 이러한 면역조절 활성은 박테리아 세포벽에서 외부적으로 노출된 인자와 연관성이 있을 수 있다.
* HA 단독 조성물 (P2-i.)은 인간 디펜신 β2 (DEFB4)를 조절하지 못하였다: 이러한 결과는 P3-i. (균주+HA)에서 DEFB4의 상향 조절이 박테리아의 존재와 배타적으로 연관되어 있음을 검증해준다.
* 조성물 P3-i. (균주 + HA)는 P1-i. (균주 단독)와 비교해 (유의하지 않지만) 더 우수한 방식으로 24시간 경과시 인간 디펜신 β2 (DEFB4)의 상향 조절을 유도하였다. TNFα의 유의한 조절이 정량화되었으며, 이는 피부 표면에 의한 박테리아의 면역학적 인지로 인한 것일 수 있는 염증 반응의 유도를 의미한다. 이러한 효과는 P2-i. (HA 단독) 처리된 조직에서는 관찰되지 않았는 바, 이 결과는 조성물 P3-i에 함유된 균주 LPC-S01 DMS 26760의 높은 하중과 연관되어 있을 수 있다.
I.2.4.2.2. 48시간 경과시 실시간 PCR 결과
분석 중인 불활성화 박테리아 균주 (P1-i. 및 P3-i. 둘다)에 의한 인간 디펜신 β2 (DEFB4)의 유도가 검증되었으며, 24시간 경과시보다 수치가 더 높은 바 (섹션 I.2.4.2.1.), 이는 안정적인 생물 반응 및 피부 방어의 보강, 즉 효과적인 방어 기전을 의미한다.
I.2.5. 결론.
항상성 (비-염증성) 모델에서, 불활성화된 LPC-S01 DMS 26760 박테리아 균주 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물 P3-i. (불활성화된 균주 + HA)은 3D 피부 모델에서 충분히 관용적이었으며, 피부의 방어 및 세포 분화 과정을 개별 구성성분 및/또는 음성 대조군과 비교해 자극할 수 있었다.
구체적으로, 본 발명의 조성물 P3-i. (불활성화된 균주 + HA)의 효능 수준은 히알루론산과 조합되지 않은 박테리아 균주 (P1-i.)와 비교해 더 단기간에 도달하였다.
II. Episkin T-SkinTM 모델에서 염증 모델
박테리아 균주 LPC-S01 DMS 26760 (생존가능하거나 또는 불활성화된) 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물이 UV 조사에 의해 유발되는 손상을 낮추는 능력을, 진피 및 표피의 구획들을 재생성하여 진피의 세포외 매트릭스의 변화 및 생존가능한 층 (전층 피무 모델)의 분화를 연구할 수 있는 완전한 3D 시험관내 재구축된 피부 모델 (T-SkinTM 모델)에서 평가하였다.
이러한 평가는 2가지 모델, 염증 모델 A (비-손상 조직에 대한 전-처리) 및 염증 모델 B (손상 조직에 대한 전-처리 및 후-처리)에서 아래 기술된 바와 같이 수행하였다.
II.A. 생존가능하거나 또는 불활성화된 박테리아 균주에 대한 염증 모델 A
II.A.1. 분석 제품 및 대조군.
- P1: 식염수에 재현탁된, 생존가능한 LPC-S01 DMS 26760,
- P2: 히알루론산-기재의 용액 (I.1.1. 마스크 참조);
- P3: 히알루론산-기재의 용액에 재현탁된, 생존가능한 LPC-S01 DMS 26760;
- P1-i.: 식염수에 재현탁된, 불활성화된 LPC-S01 DMS 26760,
- P2-i.: 히알루론산-기재의 용액 (I.1.1. 마스크 참조);
- P3-i.: 히알루론산-기재의 용액에 재현탁된, 불활성화된 LPC-S01 DMS 26760,
- 양성 대조군 (PC): 0.9% NaCl 식염수 처리된, 긁힌, UV 조사된 조직.
- 음성 대조군 (NC): 0,9% NaCl 식염수 처리되나 UV 조사되지 않은 조직.
P1 (생존가능한 균주 단독) 및 P3 (생존가능한 균주 + HA)는 냉동-건조된 박테리아 균주 (CFU 8x109)의 캡슐 내용물을 히알루론산을 포함하는 식염수 13 ml에 각각 재현탁하여 준비하였다.
P1-i. (불활성화된 균주 단독) 및 P3-i. (불활성화된 균주 + HA)는 냉동-건조된 박테리아 균주 캡슐의 내용물 (CFU 8x109)을 식염수에 재현탁한 다음 1시간 동안 85℃에서 인큐베이션함으로써 준비하였다. 그 후, 박테리아를 원심분리하고, 펠릿을 히알루론산-기재의 식염수 (또는 크림) 13 ml에 각각 용해하였다.
II. UV 손상 저하를 평가하는 방법
프로바이오틱 균주 LPC-S01 DSM 26760 (살아있으며 생존가능한 또는 불활성화된)의 UV 손상 저하를 전술한 바와 같이 "전층 피부" 모델에서 평가하였다. 실험에서는 균주 LPC-S01, 히알루론산 및 균주 LPC-S01 DSM 26760 + 히알루론산 함유 조성물이 헤마톡실린-에오신 표지 조직의 형태 및 UV 조사에 따른 인플라마좀 (inflammasome)의 활성화에 대한 효과를 평가하였다. 균주 LPC-S01 DSM 26760, 히알루론산 및 프로바이오틱 균주 LPC-S01 DSM 26760 + 히알루론산 함유 조성물을 3D 피부 모델 표면에 직접 적용하고, 밤새 인큐베이션한 다음 식염수로 세척하여 과량의 제품을 제거하였다 (전처리 단계). 조직을 약간 마모시키고, UV 1 MED (최소 홍반유발 선량)에 노출시켰다. 염증의 활성화를 UV 광에 노출한 후 4시간 및 24시간 경과시 검사하였다. 식염수 처리하고 UV 광에 노출시킨 조직은 양성 대조군으로 사용하였다. 식염수 처리하고 UV 광에 노출하지 않은 조직은 음성 대조군으로 사용하였다.
UV 광에 의한 손상을 저하하는 분석 조성물의 효과를 하기 방식을 이용해 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 방법에 따라 분석하였다:
- NFκB 면역염색법;
- 헤마톡실린/에오신 (H&E) 염색을 이용한 조직형태학적 분석; 및
- IL-1β 정량화 방법 (생존가능한 균주에 대해서만).
II.A.3. UV 손상 저하 결과 (염증성 모델 A)
II.A.3.1. NFκB 면역염색 결과
도 3은 UV 광에 노출한 후 4시간 후 NFκB 전좌를 정량한 결과를 요약 개시한다 (생존가능한 균주를 포함하는 분석 조성물).
방사선 조사 후 4시간 경과시, 양성 대조군 (PC)은 NFκB 전좌 갯수가 특히 표피의 기저상층 (suprabasal layer)에서 더 많았다.
LPC-S01 DSM 26760 (P1), 균주 LPC-S01 DSM 26760 및 히알루론산 (P2) 및 히알루론산 (P3) 처리시, 양성 대조군과 비교해 NFκB의 핵 전좌는 현저하게 억제되었다.
따라서, 프로바이오틱 LPC-S01 DSM 26760, LPC-S01 DSM 26760 + 히알루론산 및 히알루론산 처리시, UV 광에 의해 손상된 세포의 핵에서 NFκB의 전좌를 저해함으로써 염증의 활성화를 방지하는 능력이 입증되었다.
아울러, 표 2는 생존가능한 균주를 포함하는 분석 조성물 (P3) 또는 불활성화된 균주 (P3-i)로 16시간 (장기간) 전처리 후 측정한 NFκB 핵 전좌에 대한 반-정량 데이터 및, 장기 처리 효과를 평가하는데 유용한, UV 광 노출 후 4시간 경과시 파라미터 평가 결과를 나타낸다.
인플라마좀 모델 (UV 1 MED 노출, 최소 홍반형성 선량)의 생물학적 타당성 및 재현성은, 방사선 비-조사 샘플 (음성 대조군) 대비 방사선 조사 샘플 (양성 대조군)에서의 세포 핵내 NFκB 전좌 증가에 의해 검증되었다.
불활성화된 균주를 함유한 조성물 P3-i를 이용한 실험에서 NFκB 전좌의 상대적인 증가 (차이%) (+ 70.7%, w = 0.01)는 생존가능한 균주를 함유한 조성물 P3를 이용한 실험에서의 정량 결과와 비슷하였다 (+83.7, w = 0.01).
| NFκB 전좌 (평균±표준편차) | |||
| 음성 대조군 | NC | 11.0±2.1 | 25.7±8.3 |
| 양성 대조군 | PC | 18.8±4.8 (+70.7% w=0.01) | 47.2±6.2 (+83.7 w=0.01) |
| 처리 | 16h (ON) | 16h (ON) | |
| 균주 (생존가능) + HA | P3 | - | 29.6 ± 6.3 (-37.3%w=0.00) |
| 균주 (불활성) + HA | P3-i | 16.0±3.2 (+14.8) | - |
아울러, 24시간 경과시, P3는 양성 대조군과 비교해 세포질내 NFκB 함량이 감소하였다 (P3-i에서 관찰되지 않은 데이터).
II.A.3.2. H&E 염색을 이용한 조직형태학적 결과.
도 4 및 5는 UV 광 처리 후 4시간 및 24시간 경과된, 식염수 (양성 대조군) (A), 프로바이오틱 LPC-S01 DSM 26760 (B), 히알루론산 (C) 및 LPC-S01 DSM 26760 (생존가능) + 히알루론산 (D)으로 각각 처리된 조직을 보여준다 (H&E 염색을 이용한 조직형태학적 분석).
이들 도에서 알 수 있는 바와 같이, 히알루론산 처리 및 프로바이오틱 LPC-S01 DSM 26760 처리는 UV 광에 의해 유발되는 손상을 감소시킬 수 없었다. 구체적으로, UV 광 유발된 일광화상의 징후는 표피의 기저층 및 유극층에서 볼 수 있었다. 또한, 진피-표피 정션은 UV 광에 의해 손상되었으며, 표피가 진피에 완전히 부착되지 않았으며, 이는 피부 구조 변형의 징후이다 (도 4A, 4B, 5A 및 5B).
히알루론산 + 프로바이오틱 LPC-S01 DSM 26760 처리는 손상 유도 후 2시간 및 24시간 경과시 UV에 의해 유도되는 손상을 낮출 수 있었다. 구체적으로, 진피 및 표피 둘다 구조가 각각 투여된 히알루론산 처리 및 프로바이오틱 LPC-S01 DSM 26760 처리와 비교해 더 압축된 형태였다. 아울러, 진피-표피 정션의 구조도 양호하게 유지되었으며, 표피가 진피에 더 잘 부착되는데 유익하였다 (도 4D 및 5D).
이러한 히알루론산과 프로바이오틱 LPC-S01 DSM 26760의 조합 투여의 상승적인 작용은, 히알루론 단독 또는 단독 투여된 프로바이오틱이 진피로부터 표피의 "분리"를 낮추지 못하고 따라서 피부의 생리학적 구조를 유지하지 못한다는 점을 감안하면, 예측하지 못하였다.
II.A.3.3. Il-1β 정량화 결과
생존가능한 균주 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물 P3, 음성 대조군 및 양성 대조군에서 4시간 경과시 IL-1β를 정량하였다 (표 3). 신호가 키트 검출 한계 (3.91 Pg / mL limit) 보다 낮아 결과는 정량적인 데이터로 간주할 수 없었다. 이러한 결과는 전체 추세를 보기 위해 표시한다.
| NC | PC | P3a | |
| IL-1β (pg/ml) | 2.12 | 2.74 | 1.84 |
II.A.4. 결론
UVA + UVB (1 MED 선량)에 의해 유도되는 염증 경로에 기반한 T-skinTM (전층 피부) 실험 모델을 이용해, 박테리아 균주 LPC-S01 DMS 26760 (각각 생존가능하거나 또는 불활성화된) 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물 P3 및 P3-i의 효능을, 인플라마좀 스트레스 유도하기 전 처리한 경우에 (전처리), 평가하였다.
본 발명에 따른 조성물 P3 (생존가능한 균주 + HA) 및 P3-i (불활성화된 균주 + HA)는 장기간 전처리 (16시간)시 NFκB 전좌를 감소시키는데 양호한 효과를 나타내었다.
아울러, 본 발명에 따른 조성물 P3 (생존가능한 균주 + HA)는 H&E 염색을 이용한 조직형태학적 실험에서 UV 광으로부터 진피-표피 정션의 구조를 보호하는데 양호한 능력을 나타내었다.
II.B
. 불활성화된 균주에 대한 염증 모델 B
UVA + UVB (1 MED 선량)에 의해 유도되는 염증 경로에 기반한 T-skinTM (전층 피부)의 실험 모델을 이용해, 인플라마좀 스트레스 유도 전 또는 유도 후 (UV 조사 전-처리 또는 후-처리) 손상된 조직에 적용된, 박테리아 균주 LPC-S01 DMS 26760 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물 P3-i의 효능을 평가하였다.
2가지 프로토콜에 따라 T-피부 인플라마좀 모델에서의 효과 및 잠재적인 용도를 조사하기 위한 목적으로, 분석 조성물 (II.B.1 참조)을 분석 중인 불활성화된 박테리아 균주를 고 농도 (107 또는 109 세포/조직)로 사용해 평가하였다:
B.I. 전-처리 프로토콜: 표피 표면에 대한 기계적 스트레스를 통해 T-피부 마모 및 평가 조성물의 45분 또는 4시간 전처리, 및 이후 UVA 및 UVB 조사 (1 MED). 방사선 조사 후 4시간 경과 시 (인큐베이션한 후), 조직을 분석하기 위해 수집하였다.
B.II. 후-처리 프로토콜: 표피 표면에 대한 기계적 스트레스를 통한 T-피부 마모 및 UVA 및 UVB 조사 (1 MED) 후, 평가 조성물을 45분 또는 4시간 전처리하고, 조직을 분석하기 위해 수집하였다.
실험의 목적은 핵에서 NFκB 활성화 및 전좌 조절에 있어 고 용량 (단독 또는 HA와의 혼합물)에서 불활성화된 분석 박테리아 균주의 효과를 조사하고자 하였다.
II.B.1. 분석 조성물 및 대조군.
- P3-i.-109: 히알루론산-기재의 크림 (I.2.1. 참조)에 현탁된, 불활성화된 LPC-S01 DMS 26760 (109 세포/조직), 최종 조성물의 30%에 해당;
- P3-i.-107: 히알루론산-기재의 크림 (I.2.1. 참조)에 현탁된, 불활성화된 LPC-S01 DMS 26760 (107 세포/조직), 푀종 조성물의 0.03%에 해당;
- 양성 대조군 (PC): 0.9% NaCl 식염수 처리, 마모, UV 방사선 조사 처리된 조직.
- 음성 대조군 (NC): 0.9% NaCl 식염수 처리 및 UV 방사선 비-조사된 조직.
P3-i. (불활성화된 균주 + HA)는 냉동-건조된 박테리아 균주 캡슐의 내용물 (CFU 109)을 식염수에 현탁하여 85℃에서 1시간 동안 인큐베이션함으로써 제조하였다. 그 후, 박테리아는 원심분리하고, 펠릿을 히알루론산-기재의 크림 13 ml에 현탁하였다.
II.B.2. 실험 설계
II.B.2.1. 분석 조성물의 제조
다수의 세포를 함유한 냉동-건조된 형태의 불활성화 균주 분석물은 2 * 1011 세포/분말 g으로 칭량하여 다음과 같이 적정 용매에 현탁하였다:
- HA-기재의 크림 (I.2.1. 참조)에 2 g 용해하여 P3-109 수득. 현탁물 15 ㎕를 적용함으로써, 109 박테리아/조직 적용.
- HA-기재의 크림 (I.2.1. 참조)에 0.02 g 용해하여, P3-107 수득. 현탁물 15 ㎕를 적용함으로써, 107 박테리아/조직 적용.
II.B.2.2. 인플라마좀 T-피부의 유도 및 처리
II.B.2.2.1. 전처리 프로토콜
실험 설계는 도 8에 요약 기술한다: 실험 당일에, 약하게 기계적인 스트레스 (Algerbrush n 스트로크 = 2)를 가하여 조직을 손상시킨 후 분석 조성물 (P3-i.) 15 ㎕를 직접 균일하게 T-SkinTM 조직에 적용하여 45분 또는 4시간 동안 인큐베이션 처리하였다.
이후, 조직에, PBS 중에, Oriel 1KW 솔러 시뮬레이터를 xenon arc 램프 및 Irradiance WG320 [mW/cm 2] 홍반 필터 (0.035 mW/cm2, Opto.Cal GmbH에서 발표한 보정 인증 번호 16121에 따름)와 함께 사용하여 1 MED (= 0.025 J/cm2)로 방사선 조사하였다. 인플라마좀 유도 후, 조직을 4시간 동안 항상성 조건 하에 후속-인큐베이션한 다음 포르말린에 고정하였으며, NFκB 면역염색을 위해 파라핀 (FFPE) 포매하였다. 또한, 향후 RT-qPCR 분석을 위해 조직을 수집하였다. 캐리어 (carrier)를 수집하여 -20℃에서 보관하였다.
II.B.2.2.2. 후-처리 프로토콜
실험 설계는 도 9에 요약 기술한다: 실험 당일에, 약하게 기계적인 스트레스 (Algerbrush n 스트로크 = 2)를 가하여 조직을 손상시킨 후 PBS 중에 1 MED (=0.025 J/cm2)로 방사선 조사하였다. 인플라마좀 유도 후, 조직을 분석 조성물 15 ㎕로 처리하여 45분 또는 4시간 동안 인큐베이션하였다. 처리 직후, 조직을 수집하고, NFκB 면역염색을 위해 파라핀 포매하였다. 또한, 향후 RT-qPCR 분석을 위해 조직을 수집하였다.
II.B.3. NFκB 면역염색 결과
아래 표 4는 각 프로토콜에서 양성 대조군 대비 음성 대조군에서의 NFκB 전좌 결과 (생물학적 레플리케이트 3개에서 검출된 핵 총수로 표시됨)를 나타낸다. 표 4에 나타낸 바와 같이, 인플라마좀 모델의 유도는 음성 대조군 대비 방사선 조사 샘플에서의 세포 핵내 NFκB 전좌 증가에 의해 검증되었다.
그러나, 이러한 T-피부 배치에서, 전좌는 각 시점에 관찰되었지만 방사선 조사 후 초기에 NFκB 활성화가 관찰되었다. 특히, NFκB의 최대 유도는 방사선 조사 후 45분에 관찰되었다.
실험 목적이 급성 염증성 과정으로부터 회복하는 제품의 효능을 평가하고자 하는 것임을 감안해, 수정된 프로토콜은 후-처리 모델에서 UV 조사 후 판독값과 전처리 모델에서 후속-인큐베이션 후 판독값을 토대로 하였다.
| 음성 대조군 | 0 |
| 양성 대조군 45분 전처리 + UV 조사 후 4시간 인큐베이션 | 7 |
| 양성 대조군 4시간 전처리 + UV 조사 후 4시간 인큐베이션 | 5 |
| 양성 대조군 UV 조사 후 45분 처리 | 9 |
| 양성 대조군 UV 조사 후 4시간 처리 | 4 |
A) 45분 전처리
표 5에서, 45분 전처리 + UV 조사 후 4시간 인큐베이션한 경우에 NFκB 핵 전좌에 대한 반-정량 분석 결과를 제시한다 (생물학적 레플리케이트 전체에서 검출된 핵 총 수로 나타냄).
| 음성 대조군 | NC | 0 |
| 양성 대조군 | PC | 7 |
| 불활성화된 균주 109 + HA* | P3-i.(109) | 1 |
| 불활성화된 균주 107 + HA* | P3-i.(107) | 5 |
표 5. *본 발명에 따른 조성물
B) 4시간 전처리
표 6에서, 4시간 전처리 + UV 조사 후 4시간 인큐베이션한 경우에 NFκB 핵 전좌에 대한 반-정량 분석 결과를 제시한다 (생물학적 레플리케이트 전체에서 검출된 핵 총 수로 나타냄).
| 음성 대조군 | NC | 0 |
| 양성 대조군 | PC | 5 |
| 불활성화된 균주 109 + HA* | P3-i.(109) | 1 |
| 불활성화된 균주 107 + HA * | P3-i.(107) | 2 |
표 6. *본 발명에 따른 조성물
표 5 및 6 결과 분석:
- 불활성화된 균주 LPC-S01 DMS 26760 및 히알루론산을 포함하는, 조성물 P3-i.를 전처리로서 적용할 경우, 핵에서 NFκB 전좌를 낮출 수 있었으며, 이는 UV 광에 의해 유도되는 염증 스트레스로부터 피부를 보호하는 예방적인 효과를 의미한다.
- 45분 전처리 모델에서 균주 109 농도에서, 조성물 P3-i. (불활성화된 균주+HA)은 핵에서 NFκB 전좌를 현저하게 낮출 수 있었으며, 이는 불활성화된 LPC-S01 DMS 26760 균주와 히알루론산 간의 상승적이고 및/또는 고도로 효과적인 작용을 의미한다.
- 불활성화된 LPC-S01 DMS 26760 2가지 농도에서, 조성물 P3-i.(109) 및 P3-i.(107)의 전처리에 대한 조직 반응은 용량-반응 기전을 보인다: NFκB 양성 핵 수가 적을수록 조성물에서 증가된 염색 농도로 검출되었다.
C) 45분 후-처리
표 7에서, UV 조사 후 45분 후-처리시 NFκB 핵 전좌에 대한 반-정량 분석 결과를 제시한다 (생물학적 레플리케이트 전체에서 검출된 핵 총 수로 나타냄).
| 음성 대조군 | NC | 0 |
| 양성 대조군 | PC | 9 |
| 불활성화된 균주 109 + HA* | P3-i.(109) | 3 |
| 불활성화된 균주 107 + HA * | P3-i.(107) | 0 |
표 7. *본 발명에 따른 조성물
D) 4시간 후-처리
표 8에서, UV 조사 후 4시간 후-처리시 NFκB 핵 전좌에 대한 반-정량 분석 결과를 제시한다 (생물학적 레플리케이트 전체에서 검출된 핵 총 수로 나타냄).
| 음성 대조군 | NC | 0 |
| 양성 대조군 | PC | 4 |
| 불활성화된 균주 109 + HA* | P3-i.(109) | 1 |
| 불활성화된 균주 107 + HA * | P3-i.(107) | 9 |
표 8. *본 발명에 따른 조성물
- 조성물 P3 (불활성화된 균주 + HA)는 NFκB의 기저 수준을, 특히 단기간에 (염증 반응이 최고 수준일 경우) 빠르고 효과적으로 회복시키는 것으로 입증되었으며, 이는 염증 발생 조직의 항상성 회복시 불활성화된 균주 LPC-S01 DMS 26760 + 히알루론산 조합의 개선된 상승적인 작용/효과를 시사해준다.
II.B.4. 결론
이들 결과는, 특히 단기간의 염증 발생에 효과적이라는 점을 감안해, 불활성화된 LPC-S01 DMS 26760 + 히알루론산 조합을 포함하는 조성물 P3-i가 항상성 조건 (섹션 I.2) 및 피부 염증 조건 (예, UV 방사선 조사에 의해 유발) 둘다에서, 특히 염증의 급성기에 효과적이라는 것을, 검증해준다.
실험 파트 (2)
본 발명에 따른 조성물 (균주
락토바실러스
파라카세이
LPC
-S01
DSM
26760 및 히알루론산)의 존재 하 3D "
전층
피부" 모델에 대한
큐티박테리움
아크네스
DSM
1897의 부착성 평가
1. 실험 목적
실험의 목적은 "전층 피부" 모델에 대한 큐티박테리움 아크네스의 시험관내 부착에 대항하는, 프로바이오틱 균주 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DSM 26760 단독 및/또는 히알루론산 (HA)과의 조합물의 능력을 평가하는 것이었다.
큐티박테리움 아크네스 (간단히 C. 아크네스, 또한 프로피오니박테리움 아크네스 또는 P. 아크네스라고도 함 (Douglas et Gunter, 1946))는 여드름과 같은 특정 피부 질환과 연계된 느리게 증식하는 그람 양성의 혐기성 박테리아이며; 이는 또한 안검염 및 내안구염의 원인일 수 있다.
다양한 가능성 있는 감염 상황을 평가하기 위해, 경쟁 모델 및 배제 모델을 Coman et al. in 2015에 기술된 방법의 수정에 기반하여 구현하였다.
2. 실험 설계.
균주 큐티박테리움 아크네스 DSM 1897을 이용해, Phenion (Henkel)에서 구입한 3D "전층 피부" 모델에서, 인서트 총 30개에서, 감염을 시뮬레이션하였다.
검사는 아래 열거된 여러가지 처리 조건을 고려해 수행하였다:
1) 무처리, 2가지 배제 모델 및 경쟁 모델에서, 큐티박테리움 아크네스 DSM1897의 효과적인 부착 능력을 평가하기 위함;
2) 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DSM 26760를 이용한 24시간 동안 예방적 또는 병용 처리;
3) 0.5% 히알루론산 (Sigma-Aldrich 41897)을 이용한 24시간 동안 예방적 또는 병용 처리;
4) 히알루론산 및 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DSM 26760의 균질한 혼합물을 이용한 24시간 동안 예방적 또는 병용 처리;
5) 벤조일 퍼옥사이드를 이용한 24시간 동안 예방적 또는 병용 처리 (Benzac 10%, 양성 대조군).
균주 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DSM 26760의 현탁물을 준비하고, 현탁물 50 ㎕를 인서트의 표면과 접촉 배치하였다.
0.5% 히알루론산 현탁물을 준비하고, 현탁물 50 ㎕를 인서트와 접촉 배치하였다.
아울러, 균주 락토바실러스 파라카세이 LPC-S01 DSM 26760 50 ㎕를 히알루론산 0.25 mg과 혼합하여, 동일 농도의 히알루론산 (0.5%) 및 개별 물질을 이용한 검사에 사용되는 동일한 초기 하중에서, 프로바이오틱 + 히알루론산의 조합 조제물을 수득하였다.
Benzac 겔 10% (벤조일 퍼옥사이드) 50 ㎕를 양성 대조군에서와 같이 인서트와 접촉 배치하였다.
전술한 조건 5가지에서 두플리케이트로 검사하였으며, 인서트 10개를 24시간 동안 37℃에서 이산화탄소의 존재 하에 인큐베이션하였다.
2.a. 배제 검사 실시
배제 검사는, 인서트의 프로바이오틱 균주 (또는 + 히알루론산 또는 + 2종의 혼합물) 전-처리, 이후 병원체 감염 및 이상적인 감염 상태 (예방적인 프로바이오틱 처리에 대한 시험관내 모델)에 대해 인서트에의 병원체 부착%의 잠재적인 감소를 검증하기 위해 제공된다.
2.b. 경쟁 검사의 실시
경쟁 검사는, 인서트의 프로바이오틱 균주 (또는 + 히알루론산 또는 + 2종의 혼합물) 및 병원체의 동시 처리, 이후 이상적인 감염 상태 (감염 코스 동안의 프로바이오틱 처리에 대한 시험관내 모델)에 대헤 인서트에의 병원체 부착%의 잠재적인 감소를 검증하기 위해 제공된다.
3. 결과
3.1 배제 검사
도 10은 Log10 CFU로 나타낸 병원체 큐티박테리움 아크네스 DMS1897의 생존력의 저하를 보여주며, 표 9는 다양한 검사 조건에서 병원체 생존력의 감소 퍼센트 (%)로서 동일한 상황을 기술한다.
| 검사 조건 | 병원체의 감소 % |
| LPC-S01 | 19.1 |
| LPC-S01 + 히알루론산 | 19.5 |
| 히알루론산 | 0.8 |
| Benzac | 17.0 |
기재된 결과에서 알 수 있는 바와 같이, Benzac 10%, LPC-S01 DSM 26760 및 LPC-S01 DSM 26760 + 0.5% 히알루론산으로 수행된 처리는 병원체 생존력의 약 20% 감소에 해당되는 약 1.0-1.4 Log10으로 큐티박테리움 아크네스 DSM1897의 생존력 수치를 감소시켰다. 0.5% 히알루론산 단독 처리는 병원체의 생존력을 어떠한 수준으로도 감소시킬 수 있는 것으로 보이지 않았다.
3.2. 경쟁 검사
도 11 및 표 10은 각 검사 조건의 두플리케이트로 수득한 평균의, 인서트에서 큐티박테리움 아크네스 DSM1897의 로그 감소 logCFU로 나타낸, 생존력 수치 차트와 경쟁 검사에서 수득한 감소 %를 나타낸다.
| 검사 조건 | 병원체의 감소 % |
| LPC-S01 | 18.0 |
| LPC-S01 + 히알루론산 | 17.3 |
| 히알루론산 | 0.0 |
| Benzac | 15.3 |
제시된 데이터를 토대로, Benzac 10%, LPC-S01 DSM 26760 및 LPC-S01 DSM 26760 + 0.5% 히알루론산 조합물을 이용해 수행된 처리가 큐티박테리움 아크네스 DSM1897 생존력 수치를 Log10 CFU로 감소시키는 것으로 검증되었다. 배제 검사에서와 같이, 0.5% 히알루론산 단독 처리는 병원체의 생존력을 감소시킬 수 없는 것으로 보인다.
4. 결론
수행된 모든 시험관내 검사에서, 병원체 집단의 생존력이 15%에서 23%로 감소되어, 큐티박테리움 아크네스에 의한 감염 억제에서 Benzac 10% 양성 대조군의 효능이 입증되었다.
배제 검사 및 경쟁 검사에서, LPC-S01 + 0.5% 히알루론산 조합물 (본 발명에 따른 조성물)을 이용하여 수행한 처리가 큐티박테리움 아크네스 DSM1897에 의한 감염을 약 18-19% 감소시키는 것으로 입증되었다.
Claims (13)
- 조성물로서,
- 하기 (I) 및 (II)를 포함하거나 또는 대안적으로 이들로 구성되는 혼합물 M을 포함하며:
(I) DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH)에 기탁번호 DSM 26760로 기탁되고 락토바실러스 파라카세이 (Lactobacillus paracasei) LPC-S01로 동정된, 락토바실러스 파라카세이 종에 속하는 박테리아 균주,
(II) 히알루론산 또는 이의 염
선택적으로, 상기 조성물이
- 하나 이상의 허용가능한 약제학적 또는 미용학적 또는 식품 등급의 첨가제 및/또는 부형제
를 포함하는, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 박테리아 균주 락토바실러스 파라카세이 (Lactobacillus paracasei) LPC-S01 DSM 26760이 생존가능한 박테리아 균주인, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 박테리아 균주 락토바실러스 파라카세이 (Lactobacillus paracasei) LPC-S01 DSM 26760이 열에 의해 불활성화되거나, 틴달 처리되거나 (tyndallized), 음파 처리되거나 또는 감마 방사선 조사된 박테리아 균주이고; 바람직하게는 열에 의해 불활성화된, 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물이 국소 피부용으로, 바람직하게는 크림 또는 마스크 형태로 제형화된, 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물이 경구용으로 제형화되고, 바람직하게는 현탁제 또는 즉석 (extemporaneous) 현탁제를 제조하기 위한 제제로 제형화된, 조성물 - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
의약제로서 사용하기 위한 것인, 조성물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
피부의 염증 및/또는 감염, 또는 이와 관련한 질환 또는 증상에 대한 예방적 치료 및/또는 근치적 치료 (curative treatment) 방법에 사용하기 위한 것이며,
상기 치료가 상기 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 피부의 염증 및/또는 감염이 UV 광에 의해 유발되는, 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 피부의 염증 또는 감염이 병원성 물질, 바람직하게는 큐티박테리움 아크네스 (Cutibacterium acnes) 또는 프로피오니박테리움 아크네스 (Propionibacterium acnes)에 의해 유발되는, 조성물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
- UV 방사선 조사; 및/또는
- 피부에 좋지 않은 기상 상태, 바람직하게는 태양광, 추위 또는 바람; 및/또는
- 피부에 유해한 생활 환경, 바람직하게는 오염, 흡연 또는 알코올 섭취
에 의해 초래 또는 유발되는 상해 및/또는 이와 관련한 질환 또는 증상에 대한 예방적 치료 및/또는 근치적 치료 방법에 사용하기 위한 것이며,
상기 치료가 상기 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 조성물. - 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피부의 염증 및/또는 감염 또는 피부에 유발되는 상해 또는 이와 관련한 질환 또는 증상이 급성 또는 만성 피부 염증 또는 피부의 감염, 피부의 박테리아 또는 바이러스 또는 진균 감염, 종기, 농창, 농흉, 봉와직염, 생인손, 종기, 부스럼, 화농성 한선염, 단독, 건선, 아토피성 피부염, 여드름, 급성 또는 만성 피부병, 주사, 농진 (couperosa), 홍반, 피부 발적, 화상, 일광화상, 구강 헤르페스의 재활성화, 욕창, 궤양, 균열, 누공, 미란 (sore), 상처, 타박상, 표피박탈 (abrasion), 반상출혈 (ecchymosis), 혈종, 찰과상 (excoriation), 각화증, 과각화증, 켈로이드를 포함하거나 또는 대안적으로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는, 조성물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 피부에 대한 국소 미용학적 용도로서,
피부의 항상성을 유지하기 위한 용도이거나, 및/또는
항노화 피부 제제로서 사용되는, 미용학적 용도. - 제14항에 있어서,
상기 조성물이 주름, 피부 탄력 저하 또는 일광 탄력섬유증, 건조한 피부, 거친 피부, 광노화, 피부 발적, 볼, 코 및/또는 귀에서의 모세관 확장, 흑점 (sunspots), 피부의 비정상적인 또는 불균일한 색소 침착 또는 피부의 과색소 침착에 대한 치료에서 국소 미용학적 용도로 사용되는, 미용학적 용도.
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