KR20220003875A - 팔라듐 화합물 제거용 조성물 및 이를 이용한 팔라듐 제거 방법 - Google Patents

팔라듐 화합물 제거용 조성물 및 이를 이용한 팔라듐 제거 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 팔라듐 화합물 제거용 조성물 및 이를 이용한 팔라듐 제거 방법에 관한 것이다.

Description

팔라듐 화합물 제거용 조성물 및 이를 이용한 팔라듐 제거 방법{Composition for removing palladium compound and method for removing palladium compound}
본 발명은 팔라듐 화합물 제거용 조성물 및 이를 이용한 팔라듐 제거 방법에 관한 것이다.
병원 환경에서, 주요 감염원인 증가하는 수의 병원균은 다중 약물 내성이 되어 치료가 불가능하지는 않더라도 상당히 어렵다. 예를 들어 포도상구균 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 뉴모니에 (Streptococcus pneumoniae), 엔테로코쿠스종 (Enterococcus spp .), 엔테로박테리아세아에 (Enterobacteriaceae) 예컨대 클렙시엘라 뉴모니에 (Klebsiella pneumoniae), 아시네토박터 바우마니이 (Acinetobacter baumannii) 및 슈도모나스 에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 균주가 다중 약물 내성을 나타낸다. 이는 특히 그람-음성 유기체에 대한 경우, 신규한 제제가 10년 동안 승인되지 않았고 개발 경로가 없는 것으로 보여 문제가 더욱 악화되고 있는 실정이다.
이에, 그램 음성 박테리아 감염 치료에 사용될 수 있는 테트라히드로피리딘 유도체 화합물이 개발되어 있다.
상기 테트라히드로피리딘 유도체 화합물의 합성 반응 과정에서는 반응성을 향상시키기 위해 Pd(PPh3)2Cl2과 같은 팔라듐(Pd) 화합물이 사용되고 있다. Pd은 Pt, Rh, Ru과 함께 경로의존적 인간 독성물질(route-dependent human toxicant)로 규정되어 있다. 상기 물질은 의약품에는 10ppm 이하로 관리되어야 한다.
또한, 중간체 화합물에서 Pd 화합물을 충분히 제거하지 않으면, 최종 테트라히드로피리딘 화합물 생성 반응을 위한 프리아민을 합성하는 과정에서 낮은 수율과 최종물질에 허용치 이상의 Pd을 포함하게 되어 바람직하지 않다.
현재, Pd 화합물을 제거하는 방법으로는 증류, 재결정, 카본블랙을 이용한 흡착 또는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography)가 알려져 있다. 그러나, 상기 방법들은 제거효율이 낮고, 비용이 높으며, 대량 생산 시 발생하는 제반 문제점으로 인해 대량생산 시 효율성이 떨어지는 문제점이 있다.
본 발명의 배경기술로는 한국 공개특허 제10-2019-0047127호가 있다.
본 발명의 목적은 테트라히드로피리딘 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염의 합성 과정에서 포함된 팔라듐의 제거 시 제거 효율을 극적으로 향상시킬 수 있는 팔라듐 제거용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 테트라히드로피리딘 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염의 합성 과정에서 포함된 팔라듐을 효율적으로 제거할 수 있는 팔라듐 화합물 제거 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 수율 및 순도를 향상시킬 수 있는 테트라히드로피리딘 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위, 및 도면에 의해 더욱 명확하게 된다.
일 측면에 따르면, 실리카 및 폴리머 중 1종 이상의 지지체를 포함하고, 상기 지지체는 멀캡토(Mercapto), 1차아민(primary amine), 트리아민(triamine), 트리아민 테트라아세테이트(triamine tetraacetate), 벤질아민(benzylamine), 3차아민(tertiary amine), 피리딘(pyridine), 및 티오우레아(thiourea) 그룹 중 1종 이상으로 치환되고, 테트라히드로피리딘 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염의 합성 과정에 포함된 팔라듐(Pd) 화합물의 제거에 이용되는, 팔라듐 화합물 제거용 조성물이 제공된다.
상기 치환된 지지체는 상기 테트라히드로피리딘 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염의 중량을 기준으로 10 wt/wt 초과로 포함될 수 있다. 상기 치환된 지지체는 상기 테트라히드로피리딘 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염의 중량을 기준으로 10 wt/wt 이하로 포함되는 경우 팔라듐 제거 효율이 낮아질 수 있다. 상기 치환된 지지체의 함량이 높을수록 팔라듐 제거효율이 비례적으로 높아질 수 있다. 다만, 치환된 지지체의 함량이 증가하면 테트라히드로피리딘 화합물의 제조비용이 증가하므로, 이를 고려하여 상기 테트라히드로피리딘 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염의 중량을 기준으로 50 wt/wt 이하가 적합할 수 있다. 그러나 이에 한정되는 것은 아니나, 상기 치환된 지지체는 상기 테트라히드로피리딘 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염의 중량을 기준으로 15~50 wt/wt 로 포함되는 것이 적합할 수 있고, 20~50 wt/wt 로 포함되는 것이 더 적합할 수 있고, 30~50 wt/wt로 포함되는 것이 더욱더 적합할 수 있다.
상기 치환된 지지체는 멀캡토로 치환된 실리카일 수 있다. 이에 한정되는 것은 아니나, 멀캡토로 치환된 실리카를 이용하면 팔라듐 제거효율을 획기적으로 향상시킬 수 있다.
상기 팔라듐 화합물은 공지의 다양한 팔라듐 화합물일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니나, 예를 들어 테트라히드로피리딘 화합물 합성 공정에서 사용되는 Pd(PPh3)2Cl2가 적합할 수 있다. 본원의 팔라듐 화합물 제거용 조성물을 이용하면 다양한 종류의 팔라듐 화합물을 효율적으로 제거할 수 있다. 본원의 팔라듐 화합물 제거용 조성물에 의해 제거될 수 있는 팔라듐 화합물은 하기와 같다: Palladium-tetrakis(triphenylphosphine) Pd(PPh3)4, Palladium acetate Pd(OAc)2, Palladium(0) bis(dibenzylideneacetone), Pd(dba)2, Palladium(II) 2,4-pentanedionate, Pd(acac)2 Bis(benzonitrile)palladium(II) chloride (C6H5CN)2PdCl2, Trifluoroacetic acid palladium(II) salt Pd(TFA)2, Palladium(II) tetrafluoroborate tetraacetonitrile complex Pd(CH3CN)4(BF4)2 Bis(acetato)bis(triphenylphosphine)palladium(II), Palladium(II)bis(triphenylphosphine) diacetate, Pd(OAc)2(PPh3)2, Palladium pivalate, Palladium(II)[1,3-bis(diphenylphosphino)propane]-bis(benzonitrile)-bis-tetrafluoroborate [Pd(dppp)(PhCN)2](BF4)2, 1,4-Bis(diphenylphosphino)butane-palladium(II) chloride.
상기 테트라히드로피리딘 화합물은 하기 화학식 1의 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서
n은 1, 2, 또는 3이고,
R1은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R3는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -OH 또는 할로겐이고;
R4는 C≡C, C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 단일결합이고, 여기서 C3-C7 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 적어도 한개의 H는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NRARB 또는 -OH로 치환될 수 있고;
R'는 C1-C6 알킬이고;
A, B, C, 및 D는 모이어티를 나타낸다.
본원의 테트라히드로피리딘 유도체 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체 및 유효 성분으로서, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 항박테리아제로서 이용될 수 있다.
본원의 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 특히 그램-음성 생물체에 대한 항박테리아 활성을 나타내므로, 포유류, 특히 인간에서의 박테리아 감염을 치료하기에 적합하다. 따라서, 그램-음성 박테리아, 특히 감수성이 있고 다약물 내성인 그램-음성 박테리아에 의한 박테리아 감염의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본원의 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염은 원내성 폐렴, 요로 감염, 전신 감염(균혈증 및 패혈증 등), 피부 및 연조직 감염, 외과적 감염, 복강내 감염, (낭포성 섬유증 환자에서의 폐 감염을 포함하는) 폐 감염, 심장 내막염, 당뇨병성 족부 감염, 골수염 및 중추 신경계 감염 중에서 선택되는 박테리아 감염의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본원의 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체 이성질체는 내인성 항박테리아 특성을 나타내고, 다른 항박테리아제에 대한 그램-음성 박테리아의 외막 투과성을 향상시키는 능력을 가진다.
다른 측면에 따르면, 본원의 팔라듐 화합물 제거용 조성물을 상기 테트라히드로피리딘 유도체 화합물 또는 이의 중간체 화합물과 접촉시키는 단계;를 포함하는, 팔라듐 화합물 제거 방법이 제공된다.
이에 한정되는 것은 아니나, 상기 중간체 화합물은 tert-부틸 4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 또는 3-(2-플루오로-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)-N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민 히드로클로라이드일 수 있다.
상기 중간체 화합물에 포함된 팔라듐 화합물을 획기적으로 제거할 수 있어 종래 기술의 문제점을 해결할 수 있다. 즉, 최종 테트라히드로피리딘 화합물 생성 반응을 위한 프리아민을 합성하는 과정에서 수율을 높일 수 있고 최종 화합물에 잔존 Pd을 허용치인 10ppm 미만이 되도록 제거할 수 있다.
또 다른 측면에 따르면, 테트라히드로피리딘 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 있어서, 본원의 팔라듐 화합물 제거용 조성물을 상기 화합물 또는 이의 중간체 화합물과 접촉시키는 단계;를 포함하는, 테트라히드로피리딘 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법이 제공된다.
상기 테트라히드로피리딘 화합물은 하기 화학식 1의 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 화학식 1에서
n은 1, 2, 또는 3이고,
R1은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R3는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -OH 또는 할로겐이고;
R4는 C≡C, C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 단일결합이고, 여기서 C3-C7 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 적어도 한개의 H는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NRARB 또는 -OH로 치환될 수 있고;
R'는 C1-C6 알콕시이고;
A, B, C, 및 D는 모이어티를 나타낸다.
상기 방법은 하기 화학식 2의 테트라히드로피리딘 화합물의 중간체를 생성하는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00003
상기 화학식 2에서
R"는 알킬 또는 아릴이고,
상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 또는 n-데실이고,
상기 아릴은 페닐, 비페닐, 나프틸, 벤질, 또는 벤조 융합 탄소고리 모이어티이다.
이에 한정되는 것은 아니나, 상기 화학식 2의 중간체는 다음 단계에 의해 생성될 수 있다:
단계 1 : 3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민의 생성 단계;
단계 2 : tert-부틸 4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 생성 단계
단계 3 : 3-(2-플루오로-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)-N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민 히드로클로라이드의 생성 단계; 및
단계 4 : 3-(2-플루오로-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)-N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민 히드로클로라이드의 생성 단계.
이에 한정되는 것은 아니나, 상기 단계에 의해 제조되는 것이 실용적이고 경제적일 수 있다.
상기 단계 2에서 생성된 tert-부틸 4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 본원의 팔라듐 화합물 제거용 조성물을 접촉시켜 팔라듐을 제거하는 단계;를 포함할 수 있다.
상기 구성에 의하면, 상기 중간체 화합물에 포함된 팔라듐 화합물을 획기적으로 제거할 수 있어 종래 기술의 문제점을 해결할 수 있다. 즉, 최종 테트라히드로피리딘 화합물 생성 반응을 위한 프리아민을 합성하는 과정에서 수율을 높일 수 있고 최종 화합물에 잔존하는 Pd을 허용치인 10ppm 미만으로 포함되게 할 수 있다.
또한, 상기 단계 3에서 생성된 3-(2-플루오로-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)-N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민 히드로클로라이드를 본원의 팔라듐 화합물 제거용 조성물을 접촉시켜 팔라듐을 제거하는 단계;를 포함할 수 있다.
상기 구성에 의하면, 상기 중간체 화합물에 포함된 팔라듐 화합물을 획기적으로 제거할 수 있어 종래 기술의 문제점을 해결할 수 있다. 즉, 최종 테트라히드로피리딘 화합물 생성 반응을 위한 프리아민을 합성하는 과정에서 수율을 높일 수 있고 최종 화합물에 잔존하는 Pd을 허용치인 10ppm 미만으로 포함되게 할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 본원의 팔라듐 제거용 조성물을 이용하여 테트라히드로피리딘 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염의 합성 과정에서 포함된 팔라듐의 제거 시 제거 효율을 극적으로 향상시킬 수 있다.
일 실시예에 따르면, 본원의 팔라듐 화합물 제거 방법을 이용하여 테트라히드로피리딘 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염의 합성 과정에서 포함된 팔라듐을 효율적으로 제거할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 본원의 테트라히드로피리딘 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법을 이용하여 최종 화합물의 수율 및 순도를 향상시킬 수 있다. 이에 의해 제조 비용을 획기적으로 절감할 수 있고, 대량 생산이 가능할 수 있다.
본 발명을 더 쉽게 이해하기 위해 편의상 특정 용어를 본원에 정의한다. 본원에서 달리 정의하지 않는 한, 본 발명에 사용된 과학 용어 및 기술 용어들은 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 또한, 문맥상 특별히 지정하지 않는 한, 단수 형태의 용어는 그것의 복수 형태도 포함하는 것이며, 복수 형태의 용어는 그것의 단수 형태도 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "예방"은 질환 또는 질병이 진단된 적은 없으나, 상기 질환 또는 질병에 걸리기 쉬운 경향이 있는 동물에서 질환 또는 질병의 발생을 억제하는 것을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "치료"는 질환 또는 질병의 발전의 억제, 질환 또는 질병의 경감 및 질환 또는 질환의 제거를 의미할 수 있다.
"알킬"이라는 용어는 다르게 특정되지 않는 한 1 내지 10의 탄소 원자를 함유하는 분지 또는 직쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적 예들은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 또는 n-데실을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"알콕시"라는 용어는 히드록실기의 수소가 알킬로 치환된 것을 의미한다. 알콕시의 대표적 예들은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 네오펜틸옥시 또는 이소펜틸옥시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"알키닐"이라는 용어는 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 직쇄 탄화수소기를 의미한다. 알키닐의 대표적 예들은 아세틸렌, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 또는 헵티닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴"이라는 용어는 모노-, 바이- 또는 다른 다중탄소고리 방향족 고리계를 의미한다. 아릴의 대표적 예들은 페닐, 비페닐, 나프틸, 벤질뿐만 아니라 벤조 융합 탄소고리 모이어티를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노-, 바이 또는 다른 다중탄소고리 방향족 고리계를 의미한다. 헤테로아릴의 대표적 예들은 피롤, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐 또는 벤조푸릴을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 3 내지 8개의 탄소원자의 포화된 고리형 탄화수소고리를 의미한다. 사이클로알킬의 대표적 예들은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로고리"라는 용어는 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리기를 의미한다. 헤테로고리의 대표적 예들은 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 티오-모르폴리닐, 옥사지닐 또는 테트라히드로피리디닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"입체 이성질체"라는 용어는 하나 이상의 키랄 센터를 가지고 각 센터는 R 또는 S 형으로 존재할 수 있는 화합물을 의미한다. 입체 이성질체는 부분입체 이성질체(diastereomer), 거울상 이성질체(enantiomer) 및 에피머(epimer) 형태뿐만 아니라 라세미체 및 그 혼합물을 모두 포함한다.
"약학적으로 허용가능한"이라는 용어는 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분, 및/또는 이것으로 처리되는 포유류와 화학적으로 및/또는 독성학적으로 양립가능해야 함을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 유리 산으로 형성된 산 부가 염이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 유리 산은 유기산 및 무기산을 포함한다. 무기산은 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 포함하고, 유기산은 시트르산, 옥살산, 아세트산, 락트산, 말레산, 쿠마르산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 글루탐산, 아스파트산 등을 포함한다.
또한, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 다형성을 나타낼 수 있으며, 용매화물(예를 들어 수화물 등)로도 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 입체 이성질체의 혼합물의 개별 입체 이성질체로도 존재할 수 있다.
테트라히드로피리딘 유도체 화합물의 제조 방법
본 발명의 구체예가 하기 실시예에 기재되나, 이는 예시하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 합성 기술의 당업자에게 잘 알려진 일반적인 약어가 전반적으로 사용되었다.
본원에서는 하기 화학식 1로 표시되는 테트라히드로피리딘 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제조 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00004
상기 화학식 1에서
n은 1, 2, 또는 3이고,
R1은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R3는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -OH 또는 할로겐이고;
R4는 C≡C, C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 단일결합이고, 여기서 C3-C7 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 적어도 한개의 H는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NRARB 또는 -OH로 치환될 수 있고;
R'는 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
A, B, C, 및 D는 모이어티를 나타낸다.
상기 제조 방법은 이하에서 검토되는 하나 이상의 제조 방법에 따라 제조될 수 있다. 통상의 기술자는 이들 방법을 직접적으로 또는 자명한 변형으로 사용하여 본 발명의 주요 중간체 및 특정 화합물을 제조할 수 있다.
적합한 제조 순서는 본 발명의 특정 구조에 따라 용이하게 선택되지만, CAS Scifinder 및 Elesvier Reaxys에서와 같이 이용 가능한 화학 데이타베이스에 요약된 방법과 같은, 유기 합성을 실시하는 개인에게 공지된 기술 내에서 용이하게 선택된다.
예를 들어 모이어티 C-B-A-D 순으로 제조하는 방법(제조법 1) 또는 모이어티 D-C-B-A 순으로 제조하는 방법(제조법 2)에 따라 합성할 수 있다.
이에 한정하는 것은 아니나, 제조법 2가 더 실용적이고, 경제적인 방법일 수 있다.
이러한 일반적인 방법에 기초하여, 본 발명의 화합물은 간단하게 제조될 수 있고 일반적인 전문 지식 내에서 실시될 수 있다. 본원의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 제조 방법은 한국 공개특허 제10-2019-0047127호 등에 개시되어 있다.
제조예 1. (R)-메틸-4-(4-(4-(3-(디메틸아미노) 프로프-1-인-1-일)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐) 부타노에이트 합성
화학식 1의 합성에 유용한 중간체 화학식 2((R)-메틸-4-(4-(4-(3-(디메틸아미노) 프로프-1-인-1-일)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐) 부타노에이트)은 다음과 같이 4단계의 반응으로 합성할 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00005
상기 화학식 2에서
R"는 알킬 또는 아릴이고,
상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 또는 n-데실이고,
상기 아릴은 페닐, 비페닐, 나프틸, 벤질, 또는 벤조 융합 탄소고리 모이어티이다.
단계 1 : 3 -(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 )- N,N - 디메틸프로프 -2-인-1- 아민의 합성
Figure pat00006
THF(10ml)/톨루엔(10ml)의 혼합물 중 4-브로모-2-플루오로-1-요오도벤젠 (3g, 1eq) 용액에 CuI (0.19g, 0.1eq), Pd(PPh3)2Cl2(0.7g,0.1eq),Et3N(4.2ml,3eq)및 N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민(1.61 ml, 1.5eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시키고 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척한 후 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하여 표제 화합물을 제조하였다 (1.87g, 73%).
단계 2 : tert-부틸 4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
Figure pat00007
1.4-디옥산 (16ml)/물(4ml)의 혼합물 중 3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N,N-디메틸프로프 -2-인-1-아민 (1.87g, 1eq) 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(0.51g,0.1eq),K2CO3(3.03g,3eq),tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (2.71g, 1.2eq)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반시키고 실온으로 냉각시키고 필터 후, 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척한 후 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축한 후 표제 화합물을 제조하였다(2g, 76%).
단계 3 : 3 -(2- 플루오로 -4-(1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 -4-일)페닐)- N,N - 디메틸프로프 -2-인-1-아민 히드로클로라이드의 합성
Figure pat00008
MeOH (16 ml) 중 tert-부틸 4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (2g, 1 eq) 용액에 아세틸 클로라이드 (3.97ml, 10eq)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반시키고 실온으로 냉각한 다음, 용매를 진공 농축시켜 표제 화합물을 제조하였다 (1.6g, 97%).
단계 4 : (R) 메틸 -4-(4-(4-(3-(디메틸아미노) 프로프 -1-인-1-일)-3- 플루오로페닐 )-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트의 합성
Figure pat00009
DMF (10ml) 중 3-(2-플루오로-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)-N,N-디메틸 프로프-2-인-1-아민히드로클로라이드 (600mg, 1eq) 용액에 N,N-디이소프로필 에틸아민 (1.42ml, 4eq) 및 (R) 메틸 4-브로모-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트 (778mg, 1.4eq)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척한 후 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다(280 mg, 28%).
상기 제조 방법은 (R) 메틸 4-브로모-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트는 광학이성질체 (S) 메틸 4-브로모-2-메틸-2-(메틸설포닐)부타노에이트 및 라세믹 메틸 4-브로모-2-메틸-2-(메틸 설포닐)부타노에이트에 대해서도 적용된다.
Pd 화합물의 제거
단계 1 및 단계 2의 반응에서는 반응성을 향상 시키기 위해 Pd(PPh3)2Cl2과 같은 Pd 화합물이 이용되며 Pd은 Pt, Rh, Ru과 함께 경로의존적 인간 독성물질(route-dependent human toxicant)로 규정되어 있다. 의약품에는 10ppm 이하로 관리되어 한다. 또한, Pd 화합물을 충분히 제거하지 않으면, 단계 4의 반응을 위한 프리아민을 합성하는 과정에서 낮은 수율과 최종물질에 허용치 이상의 Pd을 포함하므로 바람직하지 않다
본원에서는 스캐빈져(Scavenger)를 이용한 제거 방법을 이용하였다. 본 발명에서 이용되는 지지체는 실리카 또는 폴리머이며, 멀캡토(Mercapto), 1차아민(primary amine), 트리아민(triamine), 트리아민 테트라아세테이트(triamine tetraacetate), 벤질아민(benzylamine), 3차아민(tertiary amine), 피리딘(pyridine), 또는 티오우레아(thiourea) 그룹이 치환하였으며, 배치 또는 카트리지 방식을 사용함으로써, 실리카겔 크로마토그래피와 대비하여 제거 효율을 증대시켰으며, 특히, 배치 또는 카트리지 방식을 사용하여 테트라히드로피리딘 유도체 화합물의 대량 생산에 최적화하였다.
Pd 화합물의 제거능 평가
비교예 1 : 상기 화학식 2의 합성 단계 2에서 얻어진 화합물 5g의 에틸 아세테이트 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었으며 잔존하는 Pd의 함량을 ICP로 분석하였다.
비교예 2 : 상기 화학식 2의 합성 단계 2에서 얻어진 화합물 5g을 CHCl3 25ml에 녹이고 멀캡토(mercapto)로 치환된 실리카(Subo Keneg사 제품)를 0.5g (10% wt/wt) 첨가 후 45~50 ℃에서 2시간 교반하고 필터 후 농축하였다. 메탄올과 아세틸클로라이드/메탄올 용액을 첨가하였다. 생성된 침전물 건조하여 표제화합물을 얻었으며 잔존하는 Pd의 함량을 ICP로 분석하였다.
실시예 1 : 상기 화학식 2의 합성 단계 2에서 얻어진 화합물 5g을 CHCl3 25ml에 녹이고 멀캡토(mercapto)로 치환된 실리카(Subo Keneg사 제품)를 1.5g (30% wt/wt) 첨가 후 45~50 ℃에서 2시간 교반하고 필터 후 농축하였다. 메탄올과 아세틸클로라이드/메탄올 용액을 첨가하였다. 생성된 침전물 건조하여 표제화합물을 얻었으며 잔존하는 Pd의 함량을 ICP로 분석하였다.
실시예 2 : 상기 화학식 2의 합성 단계 2에서 얻어진 화합물 5g을 CHCl3 25ml에 녹이고 1차 아민으로 치환된 실리카(Sigma-Aldrich사 제품)를 1.5g (30% wt/wt) 첨가 후 45~50 ℃에서 2시간 교반하고 필터 후 농축하였다. 메탄올과 아세틸클로라이드/메탄올 용액을 첨가하였다. 생성된 침전물 건조하여 표제화합물을 얻었으며 잔존하는 Pd의 함량을 ICP로 분석하였다.
실시예 3 : 상기 화학식 2의 합성 단계 2에서 얻어진 화합물 5g을 CHCl3 25ml에 녹이고 티오우레아(thiourea)로 치환된 실리카(Sigma-Aldrich사 제품)를 1.5g (30% wt/wt) 첨가 후 45~50 ℃에서 2시간 교반하고 필터 후 농축하였다. 메탄올과 아세틸클로라이드/메탄올 용액을 첨가하였다. 생성된 침전물 건조하여 표제화합물을 얻었으며 잔존하는 Pd의 함량을 ICP로 분석하였다.
실시예 4 : 상기 화학식 2의 합성 단계 2에서 얻어진 화합물 5g을 CHCl3 25ml에 녹이고 3차 아민으로 치환된 실리카(Sigma-Aldrich사 제품)를 1.5g (30% wt/wt) 첨가 후 45~50 ℃에서 2시간 교반하고 필터 후 농축하였다. 메탄올과 아세틸클로라이드/메탄올 용액을 첨가하였다. 생성된 침전물 건조하여 표제화합물을 얻었으며 잔존하는 Pd의 함량을 ICP로 분석하였다.
실시예 5 : 상기 화학식 2의 합성 단계 2에서 얻어진 화합물 5g을 CHCl3 25ml에 녹이고 벤질아민으로 치환된 실리카(Sigma-Aldrich사 제품)를 1.5g (30% wt/wt) 첨가 후 45~50 ℃에서 2시간 교반하고 필터 후 농축하였다. 메탄올과 아세틸클로라이드/메탄올 용액을 첨가하였다. 생성된 침전물 건조하여 표제화합물을 얻었으며 잔존하는 Pd의 함량을 ICP로 분석하였다.
실시예 6 : 상기 화학식 2의 합성 단계 2에서 얻어진 화합물 5g을 CHCl3 25ml에 녹이고 트리아민 테트라아세테이트로 치환된 실리카(Sigma-Aldrich사 제품)를 1.5g (30% wt/wt) 첨가 후 45~50 ℃에서 2시간 교반하고 필터 후 농하였다. 메탄올과 아세틸클로라이드/메탄올 용액을 첨가하였다. 생성된 침전물 건조하여 표제화합물을 얻었으며 잔존하는 Pd의 함량을 ICP로 분석하였다.
실시예 7 : 상기 화학식 2의 합성 단계 2에서 얻어진 화합물 5g을 CHCl3 25ml에 녹이고 2차 아민으로 치환된 실리카(Sigma-Aldrich사 제품)를 1.5g (30% wt/wt) 첨가 후 45~50 ℃에서 2시간 교반하고. 필터 후 농축하였다. 메탄올과 아세틸클로라이드/메탄올 용액을 첨가하였다. 생성된 침전물 건조하여 표제화합물을 얻었으며 잔존하는 Pd의 함량을 ICP로 분석하였다.
실시예 8 : 상기 화학식 2의 합성 단계 3에서 얻어진 화합물 5g에 15ml의 물을 첨가하고 완전히 용해 후 CHCl3 25ml를 첨가 후 20 ℃ 이하에서 30% NaOH로 pH 10~12 조절하고 추출하였다. 유기층에 멀캡토(mercapto)로 치환된 실리카(Subo Keneg사 제품)를 1.5g (30% wt/wt) 첨가 후 45~50 ℃에서 2시간 교반하였다. 필터 후 에틸 아세테이트 HCl 용액을 첨가하였다. 생성된 침전물을 건조하여 표제화합물을 얻었으며 잔존하는 Pd의 함량을 ICP로 분석하였다.
실험 결과
상기와 같이 비교예 1, 2 및 실시예 1 내지 8을 제조하여, 잔존하는 Pd의 함량을 ICP로 분석한 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
하기 표 1에 나타난 바와 같이, 종래의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하는 팔라듐 화합물 제거 방법의 경우(비교예 1) 잔존 팔라듐 함량이 350~400 ppm으로 매우 높은 것으로 나타났다. 이에 반해 실시예 1 내지 8의 경우 100 ppm 이하로 감소하는 것으로 나타났다.
또한, 하기 표 1을 참조하면, 화학식 2의 합성 단계 2 및 3에서 중간체 화합물 중량을 기준으로 멀캡토로 치환된 실리카를 30% wt/wt로 포함하는 경우, 잔존 팔라듐의 함량이 가장 낮아 제거 효율이 가장 높은 것으로 나타났다.
나아가 비교예 2와 실시예 1을 참조하면, 멀캡토로 치환된 실리카의 함량이 중간체 화합물 중량을 기준으로 10 w/w 이하인 경우, 종래 기술과 유사한 잔존 Pd 함량을 나타내어, 팔라듐 제거 효율이 멀캡토로 치환된 실리카의 함량에 비례하는 것으로 나타났다.
제거단계
Pd제거 방법
 표제화합물에 포함된 Pd함량
실시예 1 2단계
멀캡토로 치환된 실리카
1.5g (30% wt/wt)
6ppm
실시예 2 2단계
1차 아민으로 치환된 실리카 1.5g (30% wt/wt)
45ppm
실시예 3 2단계
티오우레아(thiourea)로
치환된 실리카
1.5g (30% wt/wt)
60ppm
실시예 4 2단계
3차 아민으로 치환된 실리카 1.5g (30% wt/wt)
 69ppm
실시예 5 2단계
벤질아민으로 치환된 실리카 1.5g (30% wt/wt)
83ppm
실시예 6 2단계
트리아민 테트라아세테이트로 치환된 실리카 1.5g
(30% wt/wt)
 87ppm
실시예 7 2단계
2차 아민으로 치환된 실리카 1.5g (30% wt/wt)
 92ppm
실시예 8 3단계
멀캡토로 치환된 실리카 1.5g (30% wt/wt)
 5ppm
비교예 1 2단계
컬럼 크로마토그래피
 350~400ppm
비교예 2 2단계
멀캡토로 치환된 실리카
0.5g (10% wt/wt)
 350ppm
이상 본 개시를 구체적인 실시예를 통하여 상세히 설명하였으나, 이는 본 개시를 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 개시는 이에 한정되지 않으며, 본 개시의 기술적 사상 내에서 당 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 그 변형이나 개량이 가능함이 명백하다. 본 개시의 단순한 변형 내지 변경은 모두 본 개시의 영역에 속하는 것으로 본 개시의 구체적인 보호 범위는 첨부된 특허청구범위에 의하여 명확해질 것이다.

Claims (15)

  1. 실리카 및 폴리머 중 1종 이상의 지지체를 포함하고,
    상기 지지체는 멀캡토(Mercapto), 1차아민(primary amine), 트리아민(triamine), 트리아민 테트라아세테이트(triamine tetraacetate), 벤질아민(benzylamine), 3차아민(tertiary amine), 피리딘(pyridine), 및 티오우레아(thiourea) 그룹 중 1종 이상으로 치환되고,
    테트라히드로피리딘 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염의 합성 과정에 포함된 팔라듐(Pd) 화합물의 제거에 이용되는, 팔라듐 화합물 제거용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    치환된 지지체는 상기 테트라히드로피리딘 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염의 중량을 기준으로 10 wt/wt 초과로 포함되는, 팔라듐 화합물 제거용 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    치환된 지지체는 멀캡토로 치환된 실리카인, 팔라듐 화합물 제거용 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 팔라듐 화합물은 Pd(PPh3)2Cl2인, 팔라듐 화합물 제거용 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 테트라히드로피리딘 화합물은 하기 화학식 1의 화합물인, 팔라듐 화합물 제거용 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00010

    상기 화학식 1에서
    n은 1, 2, 또는 3이고,
    R1은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -OH 또는 할로겐이고;
    R4는 C≡C, C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 단일결합이고, 여기서 C3-C7 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 적어도 한개의 H는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NRARB 또는 -OH로 치환될 수 있고;
    R'는 C1-C6 알콕시이고;
    A, B, C, 및 D는 모이어티를 나타낸다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 팔라듐 화합물 제거용 조성물을 상기 테트라히드로피리딘 유도체 화합물 또는 이의 중간체 화합물과 접촉시키는 단계;를 포함하는, 팔라듐 화합물 제거 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 중간체 화합물은 tert-부틸 4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트인, 팔라듐 화합물 제거 방법.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 중간체 화합물은 3-(2-플루오로-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)-N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민 히드로클로라이드인, 팔라듐 화합물 제거 방법.
  9. 제6항에 있어서,
    팔라듐 함량이 10ppm 이하가 되도록 제거하는, 팔라듐 화합물 제거 방법.
  10. 테트라히드로피리딘 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 있어서,
    제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 팔라듐 화합물 제거용 조성물을 상기 화합물 또는 이의 중간체 화합물과 접촉시키는 단계;를 포함하는, 테트라히드로피리딘 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 테트라히드로피리딘 화합물은 하기 화학식 1의 화합물인, 방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00011

    상기 화학식 1에서
    n은 1, 2, 또는 3이고,
    R1은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -OH 또는 할로겐이고;
    R4는 C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 단일결합이고, 여기서 C3-C7 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 적어도 한개의 H는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NRARB 또는 -OH로 치환될 수 있고;
    R'는 C1-C6 알콕시이고;
    A, B, C, 및 D는 모이어티를 나타낸다.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 방법은 하기 화학식 2의 테트라히드로피리딘 화합물의 중간체를 생성하는 단계를 포함하는, 방법:
    [화학식 2]
    Figure pat00012

    상기 화학식 2에서
    R"는 알킬 또는 아릴이고,
    상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 또는 n-데실이고,
    상기 아릴은 페닐, 비페닐, 나프틸, 벤질, 또는 벤조 융합 탄소고리 모이어티이다.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 화학식 2의 중간체는 하기 단계에 의해 생성되는, 방법;
    단계 1 : 3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민의 생성 단계;
    단계 2 : tert-부틸 4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 생성 단계
    단계 3 : 3-(2-플루오로-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)-N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민 히드로클로라이드의 생성 단계; 및
    단계 4 : 3-(2-플루오로-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)-N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민 히드로클로라이드의 생성 단계.
  14. 제13항에 있어서,
    단계 2에서 생성된 tert-부틸 4-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 팔라듐 화합물 제거용 조성물을 접촉시켜 팔라듐을 제거하는 단계;를 포함하는, 방법.
  15. 제13항에 있어서,
    단계 3에서 생성된 3-(2-플루오로-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)-N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민 히드로클로라이드를 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 팔라듐 화합물 제거용 조성물을 접촉시켜 팔라듐을 제거하는 단계;를 포함하는, 방법.
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