KR20220003639A

KR20220003639A - 나노에멀젼 전달 시스템의 조성물

Info

Publication number: KR20220003639A
Application number: KR1020217042909A
Authority: KR
Inventors: 징준 후앙
Original assignee: 징준 후앙
Priority date: 2014-02-14
Filing date: 2015-02-16
Publication date: 2022-01-10
Also published as: JP2017506671A; EP3104841A1; CN106456541A; CA2939660A1; US20190201338A1; BR112016018673A2; WO2015123631A1; BR112016018673B1; US10251837B2; KR102407735B1; JP7412105B2; KR20160146669A; JP2019206571A; EP3104841A4; US20150231070A1; US20220257510A1

Abstract

본 발명은 >10% w/v 장쇄 트리글리세라이드를 포함하는 오일 상, 계면활성제 및 공계면활성제 총 농도가 오일 상의 농도 미만이고, 수성 상에 공용매로서 알콜을 사용하지 않는 약제학적으로 허용되고 안정하고 광학적으로 투명한 수중유 나노에멀젼(강도 평균 직경 < 100㎚)을 제공한다. 본 발명의 나노에멀젼은 고수준의 오일 농도를 갖는 오스트발트 숙성에 비해 매우 유리한 입자 크기 분포, 광학적 투명성 및 제품 안정성을 갖는다. 난수용성인 치료학적 활성제 및 기타는 수성 매질 중의 이들의 용해도/안정성을 향상시키기 위해 또는 약제, 식품, 향장품, 및 다른 적용분야에 사용하기 위하여 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 흡입, 비내, 국소, 안구 및 경피 경로에 의한 이들의 전달을 향상시키기 위해 나노에멀젼 시스템에 혼입될 수 있다.

Description

나노에멀젼 전달 시스템의 조성물{COMPOSITIONS OF NANOEMULSION DELIVERY SYSTEMS}

우선권

본원은 미국 실용신안 출원 제14/623,150호(2014년 2월 16일 출원) 및 미국 가특허출원 제61/939,965호(2014년 2월 14일 출원)의 우선권을 주장하고, 이들 둘 다의 전문은 본원에 참조로 인용된다.

발명의 분야

본 발명은 적어도 10% w/v 장쇄 트리글리세라이드를 갖는 오일 상을 포함하고 수성 상에 공용매로서 알콜의 필요성을 없애는, 100㎚ 미만의 강도 평균 직경을 갖는 안정하고 광학적으로 투명한 수중유 나노에멀젼의 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물을 위한 방법 및 약제, 식품, 영양보조식품 및 향장품 산업에서 활성 성분을 위한 담체로서의 이들의 적용분야가 본 발명에 기재되어 있다.

약물의 저용해도는, 특히 정맥내 또는 경구 용액이 필요할 때, 생체이용가능하고 물리적으로 안정한 약제 및 영양보조 식품을 개발하기 위한 매우 어려운 도전을 구성한다. 드물게 또는 불량한 수용성 염기성 약물의 정맥내 및 경구 액체 조성물을 제조하는 다수의 접근법이 이용 가능하다. 이러한 방법은 표면 활성제에 의한 미셀 가용화 또는 약물 나노입자 현탁; 사이클로덱스트린 및 이의 유도체(하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린(HPBCD) 및 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(SBECD))와 복합체 형성; 다양한 공용매 시스템의 사용; 및 낮은 용액 pH를 갖는 강산과 염의 형성을 포함한다. 그러나, 미셀 시스템의 경우, 계면활성제는 자극, 용혈 및 히스타민 반응 및 심각한 아나필락시스 반응과 같은 부작용에 관련되어 있고; 나노사이즈의 순수한 약물 입자가 중합체 및 계면활성제에 의해 안정화된 나노현탁액 시스템의 경우, 수성 매질 및 주위 계면활성제에 대한 높은 노출 영역에 기인하는 약물 물질의 잠재적인 촉매적 열화가 보고되어 있고; 맛 차폐 및 주사 통증은 수성 맬질에 사용 가능한 유리 약물의 고농도에 기인하여 미셀/나노현탁액 시스템의 또 다른 문제이며; 공용매 시스템은 침전, 주사 통증 및 정맥염의 원인으로 공지되어 있고; 사이클로덱스트린 및 이의 유도체에 의해 유발되는 잠재적인 신독성 및 서맥 및 혈압 저하, 및 공투여된 친유성 약물과 사이클로덱스트린 결합의 잠재적인 문제가 보고되어 있고; 강산과 형성된 약염기성 염의 낮은 용액 pH가 약물 부형제 및 제품 안정성 문제를 야기하고, 중성 pH에서 혈액과 접촉시 유리 염기로서 약물의 침전 결과로서 맛의 문제, 주사 부위 자극 또는 통증을 일으킨다. 요약하면, 상기 나열된 이러한 방법 각각은 고유의 제한을 갖고, 충분한 안정성, 최소 부작용 및 정맥내, 안구, 비내, 국소, 경피 또는 경구 투여로서 적합한 약물역학적 프로파일을 갖는 생체적합성 비히클에 저용해성 약물을 제형화하기에 불충분하다.

수성 연속 상에 분산된 오일 액적으로 제조된 수중유 에멀젼은 약제, 식품 및 향장품과 같은 제품에서 많은 적용으로 약물 용해도 및 안정성 문제를 해결할 수 있는 독특한 시스템을 제공한다. 에멀젼의 용도 중의 하나는 국소, 영양보조식품, 경구, 비내, 안구 및 약제에 사용하기 위한 활성 약제학적 성분 및 활성 성분을 전달하는 것이다. 오일에 가용성인 활성 성분은 에멀젼의 오일 상 내에서 용해되고/분산될 수 있고, 오일 및 물 둘 다에 난용성인 활성 성분은 에 도입될 수 있다.

이의 외관 또는 입자 크기에 기초하여, 에멀젼은 3가지 종류로 분류될 수 있다: 매크로어멸젼, 마이크로에멀젼 및 나노에멀젼. >100㎚의 평균 크기 범위를 갖는 매크로에멀젼은 많은 계면이 에멀젼을 통과할 때 빛을 산란시키기 때문에 흐린 유백색 외관을 갖는 경향이 있다. 100㎚ 이하의 평균 액적 크기를 갖는 마이크로에멀젼은 광학적으로 투명(반투명 또는 투명)하게 나타나는 두 가지 특별 부류의 에멀젼이다. 이 특성은, 크기가 입사광의 파장의 약 1/4을 초과하는 경우에만 빛이 액적에 의해 산란된다는 사실에 기인한다. 에멀젼 중 평균 액적 크기가 약 100㎚ 이하, 바람직하게는 70nm 이하이면, 빛은 산란되지 않고 에멀젼을 통해 침투할 수 있다. 마이크로에멀젼은 계면활성제, 공계면활성제 및 공용매의 혼합물과 "가용성" 오일 분자에 의해 자발적으로 형성된 열역학적으로 안정한 시스템이다. 나노에멀젼은 열역학적으로 준안정성 시스템인 반면, 이의 형성은 오일 액적을 100㎚ 이하 수준으로 파괴하기 위해 외부 에너지를 필요로 한다.

통상의 수중유 에멀젼, 즉 매크로에멀젼은 본질적으로 불안정한 시스템이고 자발적으로 형성되지 않는다. 기계적 혼합, 균질화, 또는 초음파와 같은 에너지 주입이 매크로에멀젼을 형성하는데 필요하고, 매크로에멀젼은 응집 및 크리밍과 같은 상 분리를 생성시키는 상의 안정한 상태로 되돌리는 경향이 있다. 물리적 불안정성 이외에, 매크로에멀젼의 비교적 큰 액적 크기는 내부 오일 또는 오일-물 계면에서 가용성인 난용성 화합물을 효율적으로 용해시키는 매크로에멀젼의 능력을 제한하는 낮은 계면 면적 대 용적 비를 갖고, 매크로에멀젼의 불투명도는 눈에 투여시 시각적 선명도를 감소시킨다. 또한, 경구 투여에 의한 장쇄 트리글리세라이드 오일로 구성된 매크로에멀젼으로부터 활성 성분의 방출은 아마도 흔히 지방분해 속도 및 정도에 의해 제한된다. GI 관에서 트리글리세라이드 에멀젼 소화의 속도는 pH, 리파제 농도, 담즙 염 및 에멀젼 표면적의 함수이다. 높은 표면적 대 용적 비를 갖는 에멀젼은 낮은 표면적 대 용적 비를 갖는 것들보다 신속한 지방분해를 받게 된다.

100㎚ 이하의 평균 크기로 에멀젼의 제형화는 그것들의 단점에 대한 예외이고, 여기서 마이크로에멀젼은 열역학적으로 안정하고, 나노에멀젼은 특성상 열역학적으로 준안정성이지만 매우 작은 크기로 인해 장시간 동안 이의 운동 안정성을 유지시킬 수 있었다. 100㎚ 이하의 에멀젼의 형성은 계면 면적의 상대량을 상당히 증가시키는 추가 이점을 갖는다. 계면 면적의 상대량의 증가는 매크로에멀젼과 비교하여 수성 매질에서 난용성 활성 성분을 용해시키는 보다 큰 능력 및 지방분해에 의한 보다 신속한 소화 속도를 유도할 수 있고, 따라서 오일 액적으로부터 활성 성분의 보다 신속한 방출을 유도할 수 있다. 100㎚ 이하의 작은 크기로 인해, 마이크로에멀젼 또는 나노에멀젼은 활성 화합물이 눈, 피부, 비내, 폐, GI 관, 종양, 혈액 정맥 및 혈액-뇌관문과 같은 상피 점막 층을 침투하는 것을 원조하는 추가 이점을 갖는다.

100㎚ 미만의 입자 크기 및 활성 화합물의 전달 성능의 유사성에도 불구하고, 마이크로에멀젼 및 나노에멀젼은 근본적으로 상이하다. 이의 열역학적 안정성에도 불구하고, 마이크로에멀젼 시스템에 필요한 계면활성제 농도는 오일 상의 농도를 상당히 초과하고, 일반적으로 나노에멀젼의 것보다 수배 더 높다. 계면활성제에 의해 유발된 다수의 바람직하지 않은 부작용 때문에, 그리고 다수의 계면활성제의 1일 섭취량 한계에 대한 정부 규제에 기인하여, 마이크로에멀젼은 나노에멀젼에 비해 정맥내, 안구 및 경구 투여와 같은 다수의 약제학적 적용에서 불리하다. 또한, 다수의 계면활성제는 기호성 문제를 일으킬 수 있는, 식품/투여 형태에 존재할 때 쓴 맛을 갖는다. 또한, 마이크로에멀젼 시스템의 물리적 안정성은 흔히 희석, 가열 또는 pH 수준의 변화에 의해 영향을 받는다.

나노에멀젼은 - 비록 자발적으로 형성되지 않고, 단지 운동 안정성을 유지시키지만 - 물 및 계면활성제의 존재하에 오일 액적을 나노크기 수준으로 파괴시키는 기계적 전단력의 원조에 기인하여 훨씬 적은 계면활성제를 사용한다. 이는 독물학적 및 규제 관점에서 보다 내성인 시스템을 초래한다. 마이크로에멀젼과 유사하게, 나노에멀젼은 이들의 작은 크기의 결과로서 반투명으로 나타나는 이점을 가질 수 있다. 나노에멀젼은 마이크로에멀젼과 동일한 높은 계면 면적 대 용적 비를 갖고, 이는 난용성 화합물의 용해를 원조하고 지방분해에 의한 에멀젼의 신속한 소화를 원조할 수 있다. 마이크로에멀젼과 대조적으로, 나노에멀젼은 희석 및/또는 pH의 변화시 이의 물리적 안정성을 유지한다.

매크로에멀젼 및 마이크로에멀젼에 비해 다수의 이점에도 불구하고, 나노에멀젼은 이의 제한을 갖는다. 즉, 운동 안정성-입자 크기는 오스트발트 숙성을 통해 경시적으로 증가할 수 있다. 경시적으로 나노에멀젼 입자 크기의 증가는, 나노에멀젼이 계면 표면적의 상응하는 감소를 동반하여 이의 투명성을 소실하기 때문에 불리하다. 100㎚ 이하의 평균 입자 크기를 갖는 안정한 나노에멀젼을 달성하기 위해, 단쇄 트리글리세라이드 또는 중쇄 트리글리세라이드, 예를 들면, 미글로이올을 포함하는 저점도 오일은 흔히 나노에멀젼을 제조하기 위해 사용되고, 이의 단점은 단쇄/중쇄 트리글리세라이드의 작은 분자 크기, 높은 수용해도 및 저점도에 기인하는 오스트발트 숙성의 경향이다. 나노에멀젼의 물리적 안정성을 향상시키기 위해, 매우 낮은 수용해도를 갖는 장쇄 트리글리세라이드가 사용될 수 있다. 그러나, 장쇄 트리글리세라이드의 큰 분자량 용적 및 고점도는 그들이 높은 수준의 오일 함량을 갖는 광학적으로 투명한(투명하거나 반투명한) 나노에멀젼을 용이하게 형성하는 것을 방지한다는 것이 공지되어 있다. 따라서, 장쇄 트리글리세라이드를 포함하는 반투명한 나노에멀젼을 형성하기 위해, 높은 수준의 소분자량 유기 공용매, 예를 들면, 알콜, 또는 오일 상에 비해 더 높은 수준의 독성 계면활성제, 예를 들면, 크레모포어(Cremophor) EL이 일반적으로 장쇄 트리글리세라이드를 포함하는 오일 액적의 표면 장력을 감소시키기 위해 사용된다. 그러나, 이는 안전성, 독물학적, 규제 관점으로부터 허용되지 않는 시스템을 유도할 수 있다. 예를 들면, 포스파티딜콜린(계란 또는 대두 레시틴)이 천연 무독성의 생체적합성 계면활성제이기 때문에, 레시틴계 에멀젼의 제조는 상당한 약제학적 관심사이다. 그러나, 레시틴은 비교적 저농도에서, 특히 수성 상에서 약체 결정성 구조를 형성하는 강한 경향을 갖기 때문에, 알콜을 공용매로서 수성 상에 첨가하는 것은 계면 장력을 감소시켜 장쇄 트리글리세라이드 오일을 포함하는 레시틴계 마이크로에멀젼/나노에멀젼을 생성하기 위해 필요하다. 그러나, 알콜은 효소 유도, 약물-약물 상호작용 또는 중추 신경계에 대한 손상과 같은 독성 부작용을 유도하는 것으로 공지되어 있다.

따라서, 조성물의 오일 함량의 높은 수준과 함께 장쇄 트리글리세라이드를 포함하는 이의 오일 상을 갖는 나노에멀젼을 생성하는데 과제가 잔류하고, 여기서 에멀젼은 100㎚ 미만의 평균 크기(강도 평균)를 갖고, 오스트발트 숙성에 대해 우수한 안정성 및 광학적 반투명성을 유지하고, 생체적합성 계면활성제 및 비교적 낮은 수준의 다른 계면활성제를 사용하고, 수성 상에 공용매로서 바람직하지 않은 알콜의 사용을 제거한다. 이러한 나노에멀젼의 생성은 에멀젼 제품 안전성, 유효성, 안정성, 허용성, 및 맛을 개선시키는데 이점을 갖는다.

현재의 기술에서 상기한 결함 및 문제를 해결하기 위해, 100㎚ 미만의 강도-평균 액적(intensity-averaged droplet) 크기 및 오스트발트 숙성에 비해 우수한 안정성을 갖고, 생체적합성 계면활성제 및 낮은 수준의 다른 계면활성제(<15%)를 사용하고, 수성 상에 공용매로서 바람직하지 않은 알콜의 사용을 없애는, 적어도 10% w/v 장쇄 트리글리세라이드를 포함하는 이의 오일 상을 갖는 광학적으로 투명한 나노에멀젼 시스템이 당해 기술 분야에 필요하다.

상기한 문제점을 고려하면, 본 발명은 <100㎚의 강도-평균 평균 액적 크기를 갖는 수성-계 오일/수 나노에멀젼 조성물이 조성물의 50% 이하의 오일 상 농도를 갖는 오스트발트 숙성에 비해 매우 양호한 입자 크기 분포, 광학적 투명성 및 제품 안정성을 예기치 않게 제공한다는 놀라운 결과를 제공한다. 난수용성인 치료학적 활성제 및 기타는 수성 매질 중에서 활성 성분 전달을 위해 이들의 용해도 및 안정성을 향상시키키 위해 나노에멀젼 시스템에 혼입될 수 있다.

본 발명의 목적은 장쇄 트리글리세라이드 및/또는 다른 오일을 포함하는 오일 상; 및 이온화가능한 계면활성제 및 공계면활성제(들); 공용매로서 알콜을 함유하지 않는 수성 상; 및 pH 조정제를 포함하는, 안정하고 광학적으로 투명한 오일/수 나노에멀젼을 제공하는 것이다.

에멀젼 조성물의 오일 상은 오일 상에 >10%의 장쇄 트리글리세라이드를 포함하는 조성물의 적어도 0.5 내지 50% w/v이다.

이온화가능한 계면활성제는 약제학적으로 허용되는 공계면활성제(들)와 조합된 생체적합성 이온화가능한 계면활성제 또는 이의 유도체, 예를 들면, 계란 또는 대두 레시틴이다. 총 계면활성제 및 공계면활성제 농도는 조성물의 <25% w/v이고, 여기서 계면활성제 대 공계면활성제의 비는 10:0.1 내지 0.1:10, 10:1 내지 1:10, 10:1 내지 1:5 또는 5:1 내지 1:5의 범위이고, 계면활성제 및 공계면활성제의 전체 농도는 오일 상의 100% w/w 미만이다.

수성 상은 물을 포함하고, 공용매로서 알콜을 함유하지 않는다.

본 발명의 또 하나의 목적은 강도-평균 오일 액적 <100㎚를 갖고 수성 상에 공용매로서 알콜을 사용하지 않는 장쇄 트리글리세라이드를 포함하는, 안정하고 광학적으로 투명한 오일/수 나노에멀젼 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법이 a) 장쇄 트리글리세라이드를 포함하는 오일 상을 제조하는 단계; b) 물 및 pH 조정제를 포함하는 수성 상을 제조하는 단계; c) 생체적합성 계면활성제 및 공계면활성제(들)를 상기 오일 상 또는 상기 수성 상에 혼입하는 단계; d) 상기 오일 상을 상기 수성 상에 분산시켜 조악한 에멀젼을 형성하는 단계; e) 단계 d)의 에멀젼을 초음파처리 또는 고압 균질화하여 최종 에멀젼을 형성하는 단계; 및 f) pH를 조정하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 하나의 목적은 인간 또는 동물의 치료에 광학적으로 투명한 나노에멀젼 시스템 조성물을 사용하는 방법으로서, 상기 조성물이 강도-평균 오일 액적 <100㎚를 갖고, 약제, 식품, 향장품 및 다른 적용분야에 사용하기 위하여 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 흡입, 비내, 국소, 안구 및 경피 경로에 의한 치료제 및 기타를 위한 유기 공용매로서 알콜을 사용하지 않고, 적용가능한 개요서, 식약청(FDA) 및 GMP의 요건을 충족시키는 상기 안정성 및 순도를 갖는 장쇄 트리글리세라이드를 포함하는, 방법을 제공하는 것이다. 상기 방법은 a) 치료학적 활성제 또는 다른 제제를 오일 담체에 분산시키고/용해시킴으로써 제조되는 오일/수 나노에멀젼 조성물을 액체 형태로 제공하는 단계; b) 물 및 pH 조정제를 포함하는 수성 상을 제조하는 단계; c) 오일 액적을 형성하기 위해 오일 상을 초음파처리 또는 균질화하여 수성 상에 분산시키는 단계; 및 d) 상기 나노에멀젼 조성물을 사람 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 하나의 목적은 강도-평균 오일 액적 <100㎚를 갖고, 약제, 식품, 향장품 및 다른 적용분야에, 정맥내, 피하, 근육내, 흡입, 비내, 국소, 안구 및 경피 경로에 의하여 사용하기 위한 치료제 및 기타를 위한 유기 공용매로서 알콜을 사용하지 않고, 적용가능한 개요서, 식약청 및 GMP의 요건을 충족시키는 상기 안정성 및 순도를 갖는 장쇄 트리글리세라이드를 포함하는, 광학적으로 투명한 나노에멀젼 시스템 조성물을 사용하여 인간 또는 동물을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 상기 방법은 a) 나노에멀젼을 형성하기 위해 오일 상을 초음파처리 또는 균질화하여 수성 상에 분산시킴으로써 제조되는 오일/수 나노에멀젼 조성물을 액체 형태로 제공하는 단계; b) 치료학적 활성제 또는 다른 제제를 단계 a)의 오일/수 나노에멀젼에 첨가하고 혼합하여, 치료학적 활성제 또는 다른 제제를 오일 상에서 용해시키는 단계; 및 c) 상기 나노에멀젼 조성물을 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 하나의 목적은 인간 또는 동물을 치료하기 위해 광학적으로 투명한 나노에멀젼 시스템 조성물을 사용하는 방법으로서, 상기 조성물이 강도-평균 오일 액적 <100㎚를 갖고, 약제, 식품, 향장품 및 다른 적용분야에 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 흡입, 비내, 국소, 안구 및 경피 경로에 의하여 사용하기 위한 치료제 및 기타를 위한 유기 공용매로서 알콜을 사용하지 않고, 적용가능한 개요서, 식약청 및 GMP의 요건을 충족시키는 상기 안정성 및 순도를 갖는 장쇄 트리글리세라이드를 포함하는, 방법을 제공하는 것이다. 상기 방법은 a) 조악한 에멀젼을 형성시키기 위해 오일 상을 수성 상에서 분산시킴으로써 제조되는 오일/수 조악한 에멀젼 조성물을 액체 형태로 제공하는 단계; b) 치료학적 활성제 또는 다른 제제를 단계 a)의 오일/수 조악한 에멀젼에 첨가하고 혼합하여, 치료학적 활성제 또는 다른 제제를 오일 상에서 용해시키고/분산시키는 단계; c) 초음파처리 또는 균질화하여 오일/수 나노에멀젼의 액체 형태를 수득하는 단계; 및 d) 상기 나노에멀젼 조성물을 사람 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

도 1. LCT/레시틴/폴리소르베이트 80으로 제조된 나노에멀젼(실시예 1) 대 단지 레시틴으로만 제조된 매크로에멀젼(실시예 7)의 입자 크기 분포의 비교. 나노에멀젼의 평균 입자 크기는 47㎚인 반면, 매크로에멀젼의 평균 입자 크기는 177㎚이다.
도 2. 실시예 5로부터의 반투명 나노에멀젼.
도 3. 40℃/75% RH에서 5개월 저장 후 LCT/레시틴/폴리소르베이트 80으로 제조된 나노에멀젼(실시예 1)의 입자 크기 분포. 도면은 입자 크기 분포가 저장 전후에 거의 동일하다는 것을 나타낸다.
도 4. 40℃/75% RH에서 2개월 및 5개월 저장 후 LCT/레시틴/폴리소르베이트 80 및 사이클로스포린으로 제조된 나노에멀젼(실시예 2)의 입자 크기 분포. 입자 크기 및 광학적 투명도의 유의한 변화는 관찰되지 않았다. 평균 입자 크기는 초기에 38㎚였고, 40℃에서 5개월 후 45㎚였다.
도 5. 냉동하(약 2 내지 8℃)에 40℃/75% RH에서 2개월 저장 후 LCT/MCT/레시틴/폴리소르베이트 80 및 사이클로스포린으로 제조된 나노에멀젼(실시예 3)의 입자 크기 분포. 도면은 입자 크기 분포가 저장 전후에 거의 동일하다는 것을 나타낸다.
도 6. 실온 및 냉동(약 2 내지 8℃)에서 12개월 저장 후 LCT/레시틴/폴리소르베이트 80 및 사이클로스포린으로 제조된 나노에멀젼(실시예 5)의 입자 크기 분포. 입자 크기 및 광학적 투명도의 유의한 변화는 어느 조건에서도 관찰되지 않았다. 평균 입자 크기는 초기에 38㎚였고, 12개월 동안 냉동하에 39㎚, 25℃에서 12개월 동안 49㎚였다.

"에멀젼"이란 용어는 통상 콜로이드 크기보다 큰 액적 중의 비혼화성 액체 중에 유화제의 존재 또는 부재하에 분산된 액체로 이루어진 시스템으로서(우유 중 지방으로서) 정의된다.

"수중유 에멀젼"이란 용어는 수성 연속 상에 분산된 오일 액적으로 구성되어 있는 에멀젼 시스템을 의미한다. 본 명세서에서, "에멀젼"이란 용어는 예외 없이 수중유 에멀젼을 의미한다.

"마이크로에멀젼"이란 용어는 약 1 내지 100㎚, 일반적으로 10 내지 50㎚로 가변적인 분산 도메인 직경을 갖는 등방성이고 열역학적으로 안정한 시스템인 물, 오일 및 계면활성제(들)로 구성된 분산액으로서 정의된다. 액적 크기는 동적 광 산란에 의해 측정된 Z-평균 또는 강도 가중 평균 크기이다. 본 명세서에서, "마이크로에멀젼"이란 용어는 예외 없이 수중유 에멀젼을 의미한다.

"나노에멀젼"이란 용어는 약 1 내지 100㎚, 일반적으로 10 내지 50㎚로 가변적인 분산 도메인 직경을 갖는 열역학적으로 준안정성 시스템인 물, 오일 및 계면활성제(들)로 구성된 분산액으로서 정의된다. 액적 크기는 동적 광 산란에 의해 측정된 Z-평균 또는 강도 가중 평균 크기이다. 상기 발명에서, "나노에멀젼"이란 용어는 예외 없이 수중유 에멀젼을 의미한다.

"중쇄 트리글리세라이드"란 용어는 글리세롤의 중쇄(6 내지 12개 탄소) 지방산 에스테르를 의미한다.

*"장쇄 트리글리세라이드"란 용어는 글리세롤의 장쇄(>12개 탄소) 지방산 에스테르를 의미한다.

"계면활성제"란 용어는 일반적으로 그들이 소수성 그룹 및 친수성 그룹 둘 다를 함유함을 의미하는 양쪽성인 유기 화합물을 의미한다.

"이온화가능한 계면활성제"란 용어는 일반적으로 그들이 소수성 그룹 및 친수성 그둘 둘 다를 함유하고, 이의 헤드 그룹이 10 이하의 생리학적 pH 범위에서 이온화될 수 있음을 의미하는 양쪽성인 유기 화합물을 의미한다.

"공계면활성제(cosurfactant)"란 용어는 또 다른 계면활성제 이외에, 액체의 표면 장력을 추가로 감소시키는 작용을 하는 계면활성제이다.

"공용매"란 용어는 다른 용매 이외에, 액체의 표면 장력을 추가로 감소시키는 작용을 하는 유기 용매이다.

"투명한"이란 용어는 광이 산란되지 않고 물질을 통해 통과하도록 하는 물리적 특성이다. 이는 스넬 법칙(Snell's law)을 따른다. 즉, 투명한 매질은 광의 전송을 가능하게 하고, 화상 형성을 가능하게 한다.

"반투명한"이란 용어는 투명성의 슈퍼-세트를 의미한다: 이는 반드시 스넬 법칙을 따르지는 않지만, 광이 통과하도록 한다; 즉, 반투명한 매질은 광의 수송을 가능하게 하지만, 화상 형성을 가능하게 하지 않는다.

"광학적으로 투명한"이란 용어는 본 발명을 위해 투명하거나 반투명함을 의미한다.

본 발명은 오일 상, 이온화가능한 계면활성제와 공계면활성제의 혼합물, 및 수성 액체 담체를 포함하는, 평균 액적 크기(강도-평균, ㎚) <100㎚를 갖는 수성계 수중유 나노에멀젼 제형 조성물을 제공한다.

본 발명의 제형은 다음을 포함한다:

a) 장쇄 트리글리세라이드 및/또는 다른 오일을 포함하는 오일 상,

b) 이온화가능한 계면활성제 및 공계면활성제의 혼합물,

d) 물, pH 조정제를 포함하고 공용매로서 알콜을 갖지 않는 수성 상.

임의로, 에멀젼 제형은 또한 약제, 영양 보조 식품, 식품 및 향장학적 적용분야를 위한 활성 성분(들), 킬레이트제, 산화방지제, 삼투성 제제, 현탁화제, 보존제 및 완충제를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 가용화제, 향미제, 감미제, 점도 유도제, 전해질, 또 다른 치료제 또는 이의 조합을 추가로 포함한다.

본 명세서에 나타낸 바와 같이, 나노에멀젼의 성분에 대한 다양한 상한 및 하한치의 조합이 본 발명의 상이한 구현예를 제공하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 하나의 구현예에 따라서, 나노에멀젼은

a) 장쇄 트리글리세라이드를 포함하는 적어도 0.5 내지 50% w/w의 오일 상;

b) 이온화가능한 계면활성제 0.01 내지 30% w/w;

d) 공계면활성제 0.01 내지 30% w/w; 및

d) 50 내지 99% w/w의 물을 포함하고,

여기서, 오일 액적은 100㎚ 미만의 강도 평균 크기를 갖고, 이온화가능한 계면활성제 대 공계면활성제의 비는 10:0.1 내지 0.1:10, 10:1 내지 1:10, 10:1 내지 1:5 또는 5:1 내지 1:5의 범위이고, 총 계면활성제/공계면활성제 대 오일의 비는 1:1 미만이다.

바람직한 구현예에서, 수중유 나노에멀젼은 오일 상에 적어도 10% w/w 장쇄 트리글리세라이드를 포함하는 오일 상 0.5 내지 50 w/v %, 이온화가능한 계면활성제 0.1 내지 30%, 공계면활성제 0.01 내지 30% 및 외부 상에 공용매로서 알콜을 사용하지 않은 수성 상을 포함한다.

에멀젼 중의 오일 상은 동물 또는 식물 또는 조류 또는 합성 기원의 액체 또는 고체 지방일 수 있다. 동물 기원의 것들은 어유, 대구 간유, 고래 기름, 돼지 기름, 우지, 슈몰츠 및 버터 지방과 같은 오일 또는 지방을 포함한다. 식물성 기원의 것들은 카놀라유, 피마자유, 코코아 버터, 코코넛 오일, 커피 종자유, 옥수수유, 면실유, 달맞이꽃유, 포도씨유, 아마씨유, 멘헤이든 유, 겨자씨유, 올리브유, 팜유, 팜 핵유, 땅콩유, 양귀비 씨 기름, 평지씨 오일, 쌀겨 오일, 홍화유, 참깨유, 대두유, 해바라기유, 팜 핵유, 헤이즐넛 오일, 참깨유 및 밀 배아 오일과 같은 오일을 포함한다. 합성 기원의 것들은 합성 트리글리세라이드, 분획화 트리글리세라이드, 변성 트리글리세라이드와 같은 오일을 포함하고, 수소화 트리글리세라이드 또는 트리글리세라이드의 부분 수소화 및 혼합물도 또한 포함된다.

에멀젼 중의 바람직한 오일 상은 약제 등급 오일, 바람직하게는 한정되지 않지만, 대두유, 홍화씨유, 올리브유, 면실유, 해바라기 오일, 어유(오메가-3 지방산 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)를 함유), 피마자유, 참깨유, 땅콩유, 옥수수유와 같은 트리글리세라이드, 중쇄 트리글리세라이드(예: 미글리올 812 또는 810), 및 단쇄 트리글리세라이드이다. 오일 상은 또한 계면활성제 및/또는 공계면활성제, 예를 들면, 계란 레시틴, 대두 레시틴, 및 다른 인지질, 프로필렌 글리콜 디에스테르, 올레산, 또는 모노글리세라이드(예: 아세틸아리얼 모노글리세라이드)를 함유할 수 있다. 오일 상은 또한 이의 상기 성분의 혼합물일 수 있다.

바람직한 지질 상은 단독으로 또는 다른 것들과 혼합물로서 대두유, 중쇄 트리글리세라이드(MCT), 올리브유, 및 어유이다.

가장 바림작한 오일 상은 대두유이다. 오일 담체의 바람직한 범위는 0.5 내지 50%이다. 오일 담체의 가장 바람직한 범위는 5 내지 20%이다.

계면활성제는 임의의 약제학적으로 허용되는 이온화가능한 계면활성제, 바람직하게는 난황 또는 대두로부터 추출된 인지질, 합성 포스파티딜 콜린 또는 식물성 기원으로부터의 정제된 포스파티딜 콜린이다. 수소화 유도체, 예를 들면, 포스파티딜 콜린 수소화 (계란) 및 포스파티딜 콜린 수소화 (대두)가 또한 사용될 수 있다.

가장 바람직한 계면활성제는 계란 레시틴이다. 계면활성제의 바람직한 범위는 0.35 내지 30%이다. 계면활성제의 가장 바람직한 범위는 1 내지 18%이다.

나노에멀젼은 또한 나노에멀젼 형성을 가능하게 하는 계면 장력을 변경하는 이온화가능한 계면활성제와 상승적으로 작용하는 공계면활성제를 함유할 수 있다.

공계면활성제는 비이온성 계면활성제, 예를 들면, 폴록사머(예: 폴록사머 188 및 407), 폴록사민, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 또는 소르비탄 지방산 에스테르를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 임의의 약제학적으로 허용되는 계면활성제일 수 있고, 이온성 계면활성제, 예를 들면, 콜산 및 데옥시콜산 또는 표면 활성 유도체 또는 이의 염도 또한 사용될 수 있다. 공계면활성제는 또한 올레산, 나트륨 올레에이트, 콜산, 나트륨 콜레이트, 데옥시콜산, 데옥시나트륨 콜레이트 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 알콜은 외부 수성 상 중의 공계면활성제 또는 공용매로서의 사용에서 제외된다. 공계면활성제는 본 발명의 에멀젼에 조성물의 0.01 내지 30 w/v %의 범위로 제공된다. 계면활성제 대 공계면활성제의 비는 10:0.1 내지 0.1:10, 10:1 내지 1:10, 10:1 내지 1:5 또는 5:1 내지 1:5의 범위이다.

수성 상의 바람직한 범위는 50 내지 99%이다.

에멀젼 제형은 또한 약제, 영양 보조 식품, 식품 및 향장학적 적용분야를 위한 활성 성분(들), 킬레이트제, 산화방지제, 삼투성 제제, 현탁화제, 보존제 및 완충제를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 에멀젼은 또한 용해도 향상제(알콜 제외), 킬레이트제, 보존제, 산화방지제, 안정화제, 현탁화제, pH-조정제 또는 등장성 개질제, 예를 들면, 글리세롤, 현탁화제로서의 중합체, 및 감미제 등을 함유할 수 있다. 안정화제는 pH 변형제, 항-크리밍제 또는 소포제 또는 나노에멀젼에 안정성을 부여하는 제제일 수 있다.

나노에멀젼 중의 활성 성분의 양은 0 내지 50%일 수 있다.

나노에멀젼 중의 활성 성분 이외의 다른 성분의 양은 0.5 내지 50 wt %일 수 있다.

바람직한 에멀젼은 광학적으로 투명한(투명 또는 반투명한) 강도-평균 평균 액적 크기 <100㎚의 안정한 시스템이다. 바람직한 강도-평균 평균 액적 크기는 100㎚ 미만이고, 가장 바람직한 강도-평균 액적 크기는 75㎚ 미만이다.

제조 후, 저장 동안 에멀젼의 바람직한 pH 범위는 pH 10 이하이다. pH 조정제는 완충제 또는 수산화나트륨 또는 다른 pH 조정제 또는 이의 조합일 수 있다.

본 발명의 에멀젼은 다음 방법으로 제조될 수 있다: 수성 상의 경우, 물을 용기에 분배하고, 약 40 내지 80℃로 가열하고, pH를 1 내지 10으로 조정한다. 오일 상의 경우, 오일을 또 다른 용기에 분배하고, 약 40 내지 80℃로 가열한다. 이어서, 계면활성제 및 공계면활성제를 오일에 첨가하고, 약 40℃ 내지 약 80℃로 가열한다. 임의로, 계면활성제/공계면활성제를 수성 상에 첨가할 수 있다. 이어서, 수성 및 오일 상을 조악한 에멀젼을 형성하기 위해 고전단 혼합기로 함께 혼합한다. 이어서, 에멀젼을 목적하는 액적 크기의 나노에멀젼이 수득될 때까지 약 5000 내지 30,000psi의 압력 및 약 5℃ 내지 약 70℃의 온도에서 고압 균질화기 또는 마이크로-유동화 장치를 이용하여 초음파처리 또는 균질화시킨다. pH는 수산화나트륨과 같은 pH 조정제를 사용하여 최종 pH로 조정한다. 샘플을 여과시키고, 용기에 분배하고, 흔히 질소 가스로 덮어 씌우고 마개로 캡핑한다. 생성물은 무균 공정에 의해 또는 최종 멸균화에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 투여 장치는 무균의 안정한 에멀젼을 수득하기 위해 오토클레이빙한다. 하나의 구현예에서, 에멀젼은 121℃에서 15 내지 20분 동안 오토클레이빙했다. 또 다른 구현예에서, 에멀젼은 오토클레이브 없는 무균 환경하에서 무균적으로 처리된다.

본 발명의 하나의 구현예는 인간 또는 동물 치료에 사용하기 위한 추가된 활성 성분을 갖는 나노에멀젼을 제조하는 방법이고, 상기 방법은 a) i) 치료학적 활성제 또는 다른 제제를 오일에 첨가하고 혼합하여, 오일 상에서 치료학적 활성제 또는 다른 제제를 용해시키고, ii) 활성 성분을 포함하는 오일 상을 나노에멀젼을 형성하기 위해 초음파처리 또는 균질화하여 수성 상에서 분산시킴으로써 제조되는 오일/수 나노에멀젼 조성물을 액체 형태로 제공하는 단계; 및 b) 상기 나노에멀젼 조성물을 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 하나의 구현예는 인간 또는 동물 치료에 사용하기 위한 추가된 활성 성분을 갖는 나노에멀젼을 제조하는 방법이고, 상기 방법은 a) i) 오일 상을 나노에멀젼을 형성하기 위해 초음파처리 또는 균질화하여 수성 상에서 분산시키고, ii) 치료학적 활성제 또는 다른 제제를 단계 a)로부터의 오일/수 나노에멀젼에 첨가하고, iii) 오일 상에서 치료학적 활성제 또는 다른 제제를 용해시키기 위해 혼합시킴으로써 제조되는 오일/수 나노에멀젼 조성물을 액체 형태로 제공하는 단계; 및 b) 상기 나노에멀젼 조성물을 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 구현예는 인간 또는 동물 치료에 사용하기 위한 추가된 활성 성분을 갖는 나노에멀젼을 제조하는 방법이고, 상기 방법은 a) i) 조악한 에멀젼을 형성하기 위해 오일 상을 수성 상에 분산시키고, ii) 치료학적 활성제 또는 다른 제제를 단계 i)로부터의 오일/수 조악한 에멀젼에 첨가하고, iii) 치료학적 활성제 또는 다른 제제를 오일 상에 용해시키고/분산시키기 위해 혼합하고; iv) 초음파처리 또는 균질화하여 오일/수 나노에멀젼의 액체 형태를 수득함으로써 제조되는 오일/수 조악한 에멀젼 조성물을 액체 형태로 제공하는 단계; 및 b) 상기 나노에멀젼 조성물을 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 이하 비제한적인 실시예에 의해 기재된다. 본 발명은 본원에서 상세하게 기재된 본 발명의 구현예 및 양상의 조합을 포함한다. 따라서, 본 발명은 또한 본원에 기재된 본 발명의 구현예 또는 양상의 개별적 요소의 조합 및 하부-조합을 포함한다. 본 발명의 다른 특징, 이점 및 구현예는 실시예를 수반하는 다음 설명에 의해 당업자에게 명백해질 것이다. 본원의 개시는 당업자에게 공지된 상기 요소 및 방법에 대한 모든 상기 변형 및 변경에 관한 것이다. 또한, 본원에서 식별되고 예시된 구현예는 단지 예시 목적을 위한 것이고 본 발명의 설명에서 배척하거나 제한되는 것을 의미하지 않는다. 당업자는 다양한 변경 및 수정이 본 발명의 정신으로부터 벗어나지 않고 수행될 수 있음을 인식할 것이다.

실시예 1. 대두유를 사용하고 활성 성분 없이 나노에멀젼의 제조

처방	양
	g
대두유	20.0
계란 레시틴	7.2
폴리소르베이트 80	7.2
수산화나트륨	pH 6 내지 9까지의 적당량
주사용 수	100g까지

모든 처리 단계는 질소하에 수행한다.수성 수중유 나노에멀젼은 다음과 같이 제조한다:

1. 수성 상은 주사용 수로부터 제조하고, 교반하고, 약 60℃의 온도로 가열한다.

2. 수성 상을 0.22㎛ 필터를 통해 통과시키고, 혼합 용기에 충전시킨다.

3. 별도로, 오일 상은 용기에서 0.22㎛ 필터를 통해 통과된 대두유, 폴리소르베이트 80 및 계란 레시틴으로부터 제조한다. 혼합물을 모든 성분이 용해될 때까지 약 60℃의 온도에서 교반한다.

4. 혼합물을 수성 상에 첨가한다.

5. 이어서, 조악한 에멀젼을 수득하기 위해 이 혼합물을 10,000rpm에서 5분 동안 고전단 혼합기(폴리트론 PT3100)로 혼합한다. 에멀젼 pH는 6 내지 9로 조정한다.

6. 이어서, 혼합물은 목적하는 입자 크기에 달할 때까지 5,000 내지 30,000psi의 범위에서 고압 균질화기(APV 2000)로 균질화시킨다.

7. 생성되는 수중유 나노에멀젼을 냉각시키고, 필요할 경우, pH를 6 내지 9로 조정한 다음, 충전 용기로 이동시킨다.

8. 이어서, 에멀젼을 0.22㎛ 필터로 여과시키고, 질소하에 용기에 충전시킨다.

실시예 2. 활성 약물-사이클로스포린이 채워진 대두유의 나노에멀젼의 제조

처방	양
	g
사이클로스포린	0.2
대두유	20.0
계란 레시틴	7.2
폴리소르베이트 80	7.2
글리세롤	2.25
수산화나트륨	pH 6 내지 9까지의 적당량
주사용 수	100g까지

1. 수성 상은 글리세롤 및 주사용 수로부터 제조한다. 이 혼합물을 교반하고, 약 60℃의 온도로 가열한다.

3. 별도로, 오일 상은 용기에서 0.22㎛ 필터를 통해 통과된 대두유, 사이클로스포린, 폴리소르베이트 80 및 계란 레시틴으로부터 제조한다. 혼합물을 모든 성분이 용해될 때까지 약 60℃의 온도에서 교반한다.

4. 혼합물을 수성 상에 첨가한다.

건성각결막염(KCS) 또는 안구건조증은 안구 건조에 의하여 야기되는 안과 질환이며, 이는 바꾸어 말하면, 감소된 눈물 발생 또는 증가된 눈물 막 증발에 의해 발생된다. 이는 인간 및 일부 동물에서 발견된다. KCS는 집단의 5 내지 6%에 영향을 미치는 가장 일반적인 안과 질환이다. 유병률은 폐경기 여성에서 6 내지 9.8%로 상승되고, 고령자에서 34%만큼 높다. 눈물 막 과긴장성에 반응하여 발생하는 염증은 사이클로스포린과 같은 국소 면역억제제에 의해 억제될 수 있다. 따라서, 이 실시예 및 이하에서 기재된 것과 같은 제형은 눈물 발생이 건성각결막염과 관련된 안구 염증으로 인해 억제되는 것으로 추정되는 환자에서 눈물 발생을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.

실시예 3. 활성 약물-사이클로스포린이 채워진 대두유/중쇄 트리글리세라이드의 나노에멀젼의 제조

처방	양
	g
사이클로스포린	0.2
대두유	10.0
계란 레시틴	7.2
폴리소르베이트 80	7.2
글리세롤	2.25
수산화나트륨	pH 6 내지 9까지의 적당량
주사용 수	100g까지

3. 별도로, 오일 상은 용기에서 0.22㎛ 필터를 통해 통과된 대두유 및 중쇄 트리글리세라이드(미글리오올 812), 사이클로스포린, 폴리소르베이트 80 및 계란 레시틴으로부터 제조한다. 혼합물을 모든 성분이 용해될 때까지 약 60℃의 온도에서 교반한다.

4. 혼합물을 수성 상에 첨가한다.

5. 이어서, 조악한 에멀젼을 수득하기 위해 이 혼합물을 10,000rpm에서 5분 동안 고전단 혼합기(폴리트론 PT3100)로 혼합한다. 에멀젼 pH는 필요할 경우 6 내지 9로 조정한다.

실시예 4. 실시예 1로부터 희석에 의해 나노에멀젼의 제조

처방	양
	g
대두유	5.0
계란 레시틴	1.8
폴리소르베이트 80	1.8
수산화나트륨	pH 6 내지 9까지의 적당량
주사용 수	100g까지

1. 실시예 1로부터 나노에멀젼 샘플을 수득한다.

2. 에멀젼을 정제수를 사용하여 1:3 v/v의 비로 희석하고, 충분히 혼합한다.

3. 희석액 pH를 필요할 경우 6 내지 9로 조정하고, 충분히 혼합한다.

4. 이어서, 에멀젼을 0.22㎛ 필터로 여과시키고, 질소하에 용기에 충전시킨다.

실시예 5. 실시예 2로부터 희석에 의해 나노에멀젼의 제조

처방	양
	g
사이클로스포린	0.05
대두유	5
폴리소르베이트 80	1.8
계란 레시틴	1.8
글리세롤	2.25
수산화나트륨	pH 6 내지 9까지의 적당량
주사용 수	100g까지

1. 실시예 2로부터 나노에멀젼 샘플을 수득한다.

2. 에멀젼을 2.25% 글리세롤을 함유하는 수용액을 사용하여 1:3 v/v의 비로 희석하고, 충분히 혼합한다.

실시예 6. 실시예 3으로부터 희석에 의해 나노에멀젼의 제조

처방	양
	g
사이클로스포린	0.05
대두유	2.5
중쇄 트리글리세라이드	2.5
폴리소르베이트 80	1.8
계란 레시틴	1.8
글리세롤	2.25
수산화나트륨	pH 6 내지 9까지의 적당량
주사용 수	100g까지

1. 실시예 3으로부터 나노에멀젼 샘플을 수득한다.

2. 에멀젼을 2.25% 글리세롤을 함유하는 정제수를 사용하여 1:3 v/v의 비로 희석하고, 충분히 혼합한다.

실시예 7. 대두유 및 레시틴을 사용하는 에멀젼의 제조(비교실시예)

처방	양
	g
대두유	20.0
계란 레시틴	12
글리세롤	2.25
수산화나트륨	pH 6 내지 9까지의 적당량
주사용 수	100g까지

모든 처리 단계는 질소하에 수행한다.수성 수중유 에멀젼은 다음과 같이 제조한다:

3. 별도로, 오일 상은 용기에서 0.22㎛ 필터를 통해 통과된 대두유 및 계란 레시틴으로부터 제조한다. 혼합물을 모든 성분이 용해될 때까지 약 60℃의 온도에서 교반한다.

4. 혼합물을 수성 상에 첨가한다.

6. 이어서, 혼합물은 더 이상 입자 크기가 감소되지 않을 때까지 5,000 내지 30,000psi의 범위에서 고압 균질화기(APV 2000)로 균질화시킨다.

8. 이어서, 에멀젼을 0.45㎛ 필터로 여과시키고, 질소하에 용기에 충전시킨다.

실시예 8. 대두유 및 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 사용하는 에멀젼의 제조

처방	양
	g
대두유	20
계란 레시틴	12
폴리소르베이트 80	2.4
수산화나트륨	pH 6 내지 9까지의 적당량
주사용 수	100g까지

모든 처리 단계는 질소하에 수행한다.수성 수중유 에멀젼은 실시예 1의 것에 따라서 제조한다. 상기 발명에 의해 제조된 에멀젼의 강도 평균된 평균 입자 크기는 동적 광 산란계에 의해 68㎚(D50)이다.

실시예 9. 대두유 및 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 사용하는 에멀젼의 제조

처방	양
	g
대두유	35.0
계란 레시틴	2.52
폴리소르베이트 80	12.6
수산화나트륨	pH 6 내지 9까지의 적당량
주사용 수	100g까지

모든 처리 단계는 질소하에 수행한다.수성 수중유 에멀젼은 실시예 1의 것에 따라서 제조한다. 상기 발명에 의해 제조된 에멀젼의 강도 평균된 평균 입자 크기는 동적 광 산란계에 의해 99㎚(D50)이다.

실시예 10. 대두유 및 레시틴 및 폴록사머 F68을 사용하는 에멀젼의 제조

처방	양
	g
대두유	13.3
계란 레시틴	4.8
폴록사머 F68	4.8
글리세롤	6.7
수산화나트륨	pH 6 내지 9까지의 적당량
주사용 수	100g까지

모든 처리 단계는 질소하에 수행한다.수성 수중유 에멀젼은 실시예 1의 것에 따라서 제조한다. 상기 발명에 의해 제조된 에멀젼의 강도 평균된 평균 입자 크기는 동적 광 산란계에 의해 67㎚(D50)이다.

실시예 11. 대두유 및 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 사용하는 에멀젼의 제조

처방	양
	g
대두유	5.0
계란 레시틴	3.0
폴리소르베이트 80	0.6
글리세롤	2.25
수산화나트륨	pH 6 내지 9까지의 적당량
주사용 수	100g까지

모든 처리 단계는 질소하에 수행한다.수성 수중유 에멀젼은 실시예 8의 나노에멀젼을 희석시켜 제조한다. 상기 발명에 의해 제조된 에멀젼의 강도 평균된 평균 입자 크기는 동적 광 산란계에 의해 67㎚(D50)이다.

실시예 12. 대두유 및 레시틴 및 폴록사머 F68을 사용하는 에멀젼의 제조

처방	양
	g
대두유	20.0
계란 레시틴	7.2
폴록사머 F68	1.27
글리세롤	10
수산화나트륨	pH 6 내지 9까지의 적당량
주사용 수	100g까지

모든 처리 단계는 질소하에 수행한다.수성 수중유 에멀젼은 실시예 1의 것에 따라서 제조한다. 상기 발명에 의해 제조된 에멀젼의 강도 평균된 평균 입자 크기는 동적 광 산란계에 의해 89㎚(D50)이다.

실시예 13. 대두유 및 레시틴 및 폴록사머 F68을 사용하는 에멀젼의 제조

처방	양
	g
대두유	20.0
계란 레시틴	7.2
폴록사머 F68	4
프로필렌 글리콜	10
수산화나트륨	pH 6 내지 9까지의 적당량
주사용 수	100g까지

모든 처리 단계는 질소하에 수행한다.수성 수중유 에멀젼은 실시예 1의 것에 따라서 제조한다. 상기 발명에 의해 제조된 에멀젼의 강도 평균된 평균 입자 크기는 동적 광 산란계에 의해 75㎚(D50)이다.

실시예 14. 맬버른 나노 제타사이저에 의해 나노에멀젼 크기 분포의 특성화

단일 계란 레시틴 계면활성제로 제조된 에멀젼(실시예 7)의 입자 크기 분포는 상기 발명에 의해 제조된 에멀젼(실시예 1)과 다시 비교했다(도 1). 상기 발명에 의해 제조된 에멀젼의 강도 평균된 평균 입자 크기는 약 47㎚(D50)이고, 이는 광학적으로 투명하고 반투명한 외관을 갖는(도 2) 반면, 대두유를 사용하고 계란 레시틴 계면활성제만을 사용하여 제조된 것(실시예 7)은 유백색 외관을 갖고 약 177㎚(D50)의 강도 평균된 평균 입자 크기를 갖는다.

실시예 15. LCT/레시틴 및 폴리소르베이트 80으로 제조된 나노에멀젼의 안정성

레시틴/폴리소르베이트 80 조합으로 제조된 에멀젼(실시예 1)의 입자 크기 분포는 40℃/적용가능한 개요서에서 5개월 동안 저장 후 모니터링했다(도 3). 안정성 후 입자 크기의 변화는 관찰되지 않았다. 에멀젼은 또한 안정성 저장 후 광학적으로 반투명성을 유지하였다.

실시예 16. LCT/레시틴 및 폴리소르베이트 80을 사용하여 제조되고 활성 성분이 채워진 나노에멀젼의 안정성.

레시틴/폴리소르베이트 80 조합 및 활성 약물 사이클로스포린을 사용하여 제조된 에멀젼(실시예 2)의 입자 크기 분포를 40℃/75% RH에서 5개월 이하 동안 저장 후 모니터링했다(도 4). 5개월 이하 동안 안정성 후 입자 크기의 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 평균 크기는 초기에 38㎚이고, 40℃에서 5개월 후 45㎚이다. 에멀젼은 또한 안정성 저장 후 광학적 반투명성 및 사이클로스포린의 화학적 안정성을 유지하였다.

	초기	3개월	5개월
검정(mg/mL)	1.7	1.7	1.8
D50(㎚)	38	37	45

실시예 17. 오일 혼합물, 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 사용하여 제조되고 활성 성분이 채워진 나노에멀젼의 안정성.LCT/MCT/레시틴/폴리소르베이트 80 조합 및 활성 약물 사이클로스포린을 사용하여 제조된 에멀젼(실시예 3)의 입자 크기 분포는 40℃/75% RH 및 2 내지 8℃에서 2시간 동안 저장 후 모니터링했다(도 5). 안정성 후 입자 크기 분포의 변화가 관찰되지 않았다. 에멀젼은 또한 안정성 저장 후 광학적으로 반투명성을 유지하였다.

실시예 18. LCT 오일, 레시틴 및 폴리소르베이트 80으로 제조되고 활성 성분이 채워진 나노에멀젼의 안정성.

LCT/레시틴/폴리소르베이트 80 조합 및 활성 약물 사이클로스포린으로 제조된 에멀젼(실시예 5)의 입자 크기 분포는 조절된 실온(약 25℃)에서 냉동하(약 2 내지 8℃)에 최대 14개월 동안 저장 후 모니터링했다(도 6). 모든 평균 입자 크기는 안정성 후 50㎚ 이하인 것으로 관찰되었다. 에멀젼은 또한 안정성 저장 후 광학적 반투명성 및 사이클로스포린에 대한 화학적 안정성을 유지하였다.

	초기	14개월 @ 5℃	14개월 @ 25℃
검정(mg/mL)	0.45	--	0.48
D50(㎚)	38	39	49

Claims

안정하고 광학적으로 투명한 수중유 나노에멀젼 조성물로서,
장쇄 트리글리세라이드를 포함하는 오일 상으로서, 조성물내에 0.5 내지 50% w/v의 범위로 포함되는 오일 상:
이온화가능한 계면활성제 및 공계면활성제(들)로서, 조성물내에 0.01 내지 30% w/v의 범위로 포함되는 이온화가능한 계면활성제 및 조성물내에 0.01 내지 30% w/v의 범위로 포함되는 공계면활성제(들);
공용매로서 알콜을 함유하지 않는 수성 상; 및
pH 조정제를 포함하면서;
상기 조성물의 평균 액적 크기(강도-평균, ㎚)가 100㎚ 미만이고; 그리고
상기 조성물이 알콜을 함유하지 않는,
수중유 나노에멀젼 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 조성물이 활성 성분(들), 킬레이트제, 산화방지제, 삼투성 제제, 보존제, 현탁화제 및 완충제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 추가로 포함하는, 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 평균 액적 크기(강도-평균, ㎚)가 75㎚ 미만인, 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 나노에멀젼이 광학적으로 투명한 (transparent 또는 translucent), 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 오일 상이 적어도 10% w/v 장쇄 트리글리세라이드를 함유하는, 조성물.
청구항 5에 있어서, 상기 오일 상이 대두유, 홍화씨유, 올리브유, 면실유, 해바라기유, 어유, 피마자유, 참깨유, 땅콩유, 옥수수유, 중쇄 트리글리세라이드 또는 이의 혼합물로부터 선택되는, 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 계면활성제 및 공계면활성제의 총량이 조성물의 40% (w/v) 이하인, 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 계면활성제 및 공계면활성제의 총량이 오일 상의 총량 이하인, 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 계면활성제 대 상기 공계면활성제의 비가 10:0.1 내지 0.1:10의 범위인, 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 계면활성제가 pH 범위 0 내지 10에서 이온화가능한 계면활성제인, 조성물.
청구항 10에 있어서, 상기 계면활성제가, 난황 또는 대두로부터 추출된 인지질, 인지질 유도체, 합성 포스파티딜 콜린, 식물성 기원으로부터 정제된 포스파티딜 콜린 또는 수소화된 인지질 유도체를 포함하는, 약제학적으로 허용되는 생체적합성 계면활성제의 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
청구항 11에 있어서, 상기 계면활성제가 계란 레시틴 또는 대두 레시틴인, 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 공계면활성제가, 폴록사머, 폴록사민; 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 또는 소르비탄 지방산 에스테르; 콜산 및 데옥시콜산을 포함하는 이온성 계면활성제; 표면 활성 유도체 또는 염; 올레산, 나트륨 올레에이트, 콜산, 나트륨 콜레이트, 데옥시콜산, 데옥시나트륨 콜레이트 및 이의 혼합물을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
청구항 13에 있어서, 상기 공계면활성제가 폴리소르베이트 80인, 조성물.
청구항 14에 있어서, 상기 공계면활성제가 상기 조성물의 30% w/v 미만인, 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 조성물이 0.05-50% (w/v)의 장쇄 트리글리세라이드를 함유하는 0.5-50% (w/v)의 오일 상; 0.1-30% (w/v)의 계란 레시틴, 0.01-30% (w/v)의 폴리소르베이트 80 및 물을 포함하는, 조성물.
강도-평균 오일 액적 <100㎚를 갖고 수성 상에 공용매로서 알콜을 사용하지 않는 장쇄 트리글리세라이드를 포함하는, 청구항 1에 따르는 안정하고 광학적으로 투명한 수중유 나노에멀젼 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법이
a) 장쇄 트리글리세라이드를 포함하는 오일 상을 제조하는 단계;
b) 물 및 임의로 다른 성분을 포함하는 수성 상을 제조하는 단계;
c) 생체적합성 계면활성제 및 공계면활성제(들)를 상기 오일 상 또는 상기 수성 상에 혼입하는 단계;
d) 상기 오일 상을 상기 수성 상에 분산시켜 조악한 에멀젼을 형성하는 단계;
e) 단계 d)의 에멀젼을 초음파처리, 고압 균질화 또는 고전단 처리하여 최종 에멀젼을 형성하는 단계; 및
f) pH를 조정하는 단계를 포함하는, 방법.
청구항 17에 있어서, 단계 a)에서, 상기 오일 상이 장쇄 트리글리세라이드 및 하나 이상의 활성 성분을 포함하는, 방법.
청구항 17에 있어서, 상기 단계 b)의 수성 상이 pH 조정제를 포함하고, 하나 이상의 활성 성분이 단계 e)에서 형성된 최종 에멀젼에 첨가되는, 방법.
청구항 17에 있어서, 하나 이상의 활성 성분이 첨가되고 혼합되어 단계 d)의 조악한 에멀젼에 용해되는, 방법.
청구항 1에 있어서, 하나 이상의 활성 성분을 위한 담체로서 사용하기 위한, 나노에멀젼.
청구항 1의 나노에멀젼 및 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 담체 제형.
청구항 22에 있어서, 약제, 식품, 향장품 및 다른 적용분야에 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 흡입, 비내, 국소, 안구 및 경피를 포함하는 경로에 의하여 사용하기 위한, 제형.
청구항 22에 있어서, 상기 활성 성분의 양이 상기 제형의 50% w/v 미만인, 제형.
청구항 22에 있어서, 상기 활성 성분이 사이클로스포린인, 제형.
청구항 25에 있어서, 환자의 눈물 발생이 건성각결막염과 관련된 안구 염증으로 인해 억제되는 것으로 추정되는 환자에서 눈물 발생을 증가시키기 위한, 제형.