KR20210135544A - 질병 치료를 위한 화합물, 조성물, 및 방법 - Google Patents

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라다크리슈난 피. 아이어
지타라마이어 파드마나반
수브라마니안 바스카란
안자니울루 셔리
딜런 클리어리
론 매스트롤리아
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스리루파 찰라
라요만드 에이치. 기미
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Abstract

패턴 인식 수용체(예를 들어, STING)의 발현 억제용 화합물 및 조성물, 및 이의 사용 방법이 개시된다.

Description

질병 치료를 위한 화합물, 조성물, 및 방법
관련 출원
본 출원은 2019년 7월 26일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/879,178호; 및 2019년 3월 5일에 출원된 제62/814,025호의 우선권의 이익을 주장하고, 상기 출원들 각각의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
포유동물 세포는 사이토졸에서 변칙적인 종(예를 들어, DNA)을 인식하고 이에 반응하여 선천성 면역 반응을 촉발시키는 여러 세포내 센서를 진화시켰다. 이러한 센서의 예는 다음을 포함한다: 형질세포성 수지상 세포(pDC) 및 B 세포에서 발현되는 엔도솜 톨-유사 수용체; 이중 가닥 DNA(dsDNA)를 인식하고 친염증성 IL1b 및 IL18 사이토카인의 활성화를 유도하는 흑색종 2(AIM2)에서의 부재; 및 사이클릭 디뉴클레오티드(CDN)에 결합하고 인터페론 및 NF-kβ 신호전달 경로의 유도를 초래하는 인터페론 유전자의 자극제(STING).
dsDNS 센서의 또 다른 예는 세포 ATP 및 GTP를 사용함으로써, 활성화되는 것에 반응하여 CDN 2'3'-cGAMP(즉, 천연 STING 효능제)를 생성하는 환상 GMP-AMP 신타제(cGAS)이다. 상기 CDN은 STING에 결합하고, 세포질 세망(ER)으로부터 골지체로의 STING의 이동을 촉발시키는데, 이는 결과적으로 IRF3 및 NF-kβ와 같은 전사 인자를 활성화시켜 유전자 발현 및 사이토카인 생산을 유도한다.
또한, I 형 IFN은 미생물 감염에 대항하는 숙주 방어에 필수적이지만, 이상 선천성 면역 신호전달에 의한 IFN 생산은 자가-뉴클레오티드와 외래-뉴클레오티드 간의 구별에 실패함으로써 발생할 수 있다. 결과적으로, 이는 전신 홍반성 루푸스(SLE) 또는 류마티스 관절염과 같은 염증성 장애를 초래할 수 있다. 따라서, 세포질에 존재하는 자기-DNA를 적절하게 분해하거나 가공할 수 없다면, cGAS-STING-IFN 신호전달 캐스케이드를 통해 염증이 유발될 수 있다. 실제로, 세포질 DNA를 분해하는 엑소뉴클레아제의 유전적 결함은 인간에서 발생하여 다양한 자가 면역 질병을 초래하는 것으로 입증되었다. 예를 들어, 핵 3'-5' DNA 엑소뉴클레아제인 Trex1은 세포질에 존재하는 ssDNA와 dsDNA 둘 모두를 분해한다. 에카르디-구티에레스 증후군(AGS) 및 중증 형태의 SLE를 앓고 있는 환자는 Trex1에서 돌연변이를 나타내는 것으로 밝혀졌으며, 이러한 질환은 높은 사이토카인 수준 및 중추 신경계의 염증(예를 들어, 뇌병증)을 특징으로 한다. 이러한 질환의 중증도에 대한 증거로서, AGS를 앓고 있는 다수 개체들이 아동기에 생존하지 못한다. 그러나, TNF-α 및 IL1-β와 같은 높은 수준의 사이토카인을 나타내는 Trex1-/- 마우스는 일반적으로 출생 후 10 주 이내에 사망하는 반면, Trex1_/_ STING_/_ 마우스는 완전히 생존 가능하며, 눈에 띄게 감소된 사이토카인 활성, 무시할 만한 항-핵 항체(ANA)를 나타내며, 기관의 상당한 염증을 보이지 않는다.
Trex1은 또한 세포 분열 과정에서 발생하는 미사용 DNA를 제거하는 데 필요할 수 있는데, 그렇지 않으면 STING 기능을 증대시키는 cGAS 생성 CDN을 촉발시킴으로써 선천성 면역 경로를 길항작용할 수 있다. 따라서, Trex1의 손실은 주로 조혈 계통의 세포에서 STING 활성 및 사이토카인 생산을 촉진하여 여러 염증성 장애를 일으킨다.
더욱이, UV-조사 또는 병원체 유발 ROS에 의한 DNA(예를 들어, 8-하이드록시구아노신(8-OH-G))의 산화 등으로 인한 손상-관련 DNA 변형은 STING-의존적 신호전달을 촉발시키는 것으로 입증되었다. 이러한 변형된 DNA는 효율적인 Trex1 분해를 피할 수 있는데, 이로 인해 STING 신호전달은 변형된 DNA를 제거하도록 숙주 면역 반응을 촉발시킨다. 변형된 DNA의 제거는, 예를 들어, 뉴클레아제 분해를 막고 특정 세포질 DNA 센서를 활성화시킴으로써 특정 유형의 루푸스와 연관되므로 중요하다.
또한, STING에서의 돌연변이는 자가-염증성 장애를 초래할 수 있는 것으로 보고되었다. 예를 들어, 귀, 코 및 볼의 병변을 일으킬 수 있는 전신 염증성 장애인 혈관 및 폐 증후군(VAPS)을 앓고 있는 환자는 STING의 엑손 5에서 점 돌연변이(예를 들어, N154S, V155M, 및 V147L)를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이러한 STING 변이체는 I 형 IFN의 생산을 자극하여 STING이 강력한 리간드 활성화 없이 활성화되게 하는, 기능 표현형의 획득을 나타낸다. VAPS에서 STING에 대한 이러한 역할은 이제 유아기 발병을 동반한 STING-관련 혈관병증(SAVI)으로 지칭된다.
이상 IFN 및 NF-KB 신호전달을 길항작용하는 치료제는 이러한 치료제가 관절염, SLE, SAVI 및 AGS, 가족성 동창 루푸스(CHBL), 뇌백질이영양증을 동반한 망막 혈관병증(RVCL), 쇼그렌 증후군, 성인 발병 스틸 증후군(AOSS/위슬러-판코니 증후군), CANDLE, 싱글톤-멀턴 증후군(SGMRT), X-연관 망상 색소 장애(XLPDR), 척추내연골종형성이상(SPENCD), NASH(간경변 백질이영양증 유발 염증을 동반한 NAFLD의 하위집합(RVCL)), 폐섬유증, 특발성 폐섬유증, 및 지도형 위축증(GA)(위축성 나이-관련 황반변성(AMD) 또는 진행성 건성 AMD로도 알려짐)과 같은 다양한 질환의 치료에 유용할 수 있기 때문에 요구된다. 또한, 염증이 종양-촉진 역할을 하는 특정 유형의 암에서, 이러한 길항제는 치료적 이점을 가질 수 있다.
특정 양태에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
(상기 식에서,
A, A1, 및 A2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 N 또는 CH이고;
M 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 할로, CN, CF3, 알킬옥시, SR1, SOR1, SO2R1, SO2N(R1)(R2), OR1, NHCOR1, NHSO2R1, NHCONHR1, NHSO2NHR1, N(R1)(R2), COR1, CO2R1, CON(R1)(R2), 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합, O, S, N(R10), 알킬레닐, 알케닐레닐, 알키닐레닐, 아실, 헤테로아릴, 아미도, 설폰아미도, 및 헤테로알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; L1 또는 L2는 R3 또는 Z에 연결되어 사이클로알킬, 아릴, 아미도, 설폰아미도, 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R1, R2, R5, R6, R7 R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 아미노산, 및 아미노 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R1 및 R2는 조합되어 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시알킬, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, SOR5, SO2R5, SO2N(R5)(R6), COR5, CON(R5)(R6), 할로, CN, CF3, SR5, OR5, NHCOR5, NHCONHR5, NHSO2NHR5, 또는 N(R5)(R6)이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, CN, CF3, SR7, SOR7, SO2R7, SO2N(R7)(R8), OR7, NHCOR7, NHSO2R7, NHCONHR7, NHSO2NHR7, N(R7)(R8), COR7, CO2R7, OC(O)R7, CON(R7)(R8), OP(O)(OR7)2 또는 OP(S)(OR7)2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
n은 0 내지 18의 정수임).
특정 양태에서, 본 개시 내용은 본 개시 내용의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 본 개시 내용은 본 개시 내용의 화합물 또는 조성물로 특정 질환(예를 들어, 암, 신경변성 장애, 또는 염증성 장애)을 치료하는 방법을 제공한다.
도 1a 및 도 1b는 1 시간 동안 i.p. 주사를 통해 비히클 또는 화합물 6(10 mg/kg)으로 마우스를 처리하고, 이어서 SB 11285(2 mg/kg i.p.)로 처리한 연구의 결과를 나타낸 것이다. 혈액, 비장 및 간 샘플은 SB 11285를 이용한 처리 후 1 시간째, 4 시간째 및 24 시간째에 수집되었다. IFN-β의 생산은 ELISA를 사용하여 모니터링되었다. 비처리 마우스(n = 2)에서 IFN-β의 기저 수준은 시험된 모든 조직에서 검출되지 않았다.
도 2a 및 도 2b는 1 시간 동안 i.p. 주사를 통해 비히클 또는 화합물 6(10 mg/kg)으로 마우스를 처리하고, 이어서 SB 11285(2 mg/kg i.p.)로 처리한 연구의 결과를 나타낸 것이다. 혈액, 비장 및 간 샘플은 SB 11285를 이용한 처리 후 1 시간째, 4 시간째 및 24 시간째에 수집되었다. RANTES의 생산은 ELISA를 사용하여 모니터링되었다. 비처리 마우스(n = 2)에서 RANTES의 기저 수준은 혈액에서 검출되지 않았고, 26.6 ng/g(비장) 및 6.17 ng/g(간)이었다.
도 3a 내지 도 3c는 1 시간 동안 i.p. 주사를 통해 비히클 또는 화합물 6(10 mg/kg)으로 마우스를 처리하고, 이어서 SB 11285(2 mg/kg i.p.)로 처리한 연구의 결과를 나타낸 것이다. 비장 샘플은 SB 11285를 이용한 처리 후 1 시간째, 4 시간째 및 24 시간째에 수집되었다. 전체 RNA는 RNeasy 분리 키트를 사용하여 추출되고, RT-qPCR을 사용하여 IFN-β 및 IRF7 mRNA에 대하여 분석되었다. 모든 샘플은 GAPDH 하우스키핑 유전자 발현에 대해 정규화되었다. 결과는 비처리 마우스 대비 배수 증가로 나타나 있다.
도 4는 1 시간 동안 i.p. 주사를 통해 비히클 또는 화합물 6(10 mg/kg)으로 마우스를 처리하고, 이어서 2'3'-cGAMP(10 mg/kg i.p.)로 처리한 연구의 결과를 나타낸 것이다. 혈액 샘플은 cGAMP 처리 후 4 시간째 및 6 시간째에 수집되었다. IFN-β의 생산은 ELISA를 사용하여 모니터링되었다.
패턴 인식 수용체
패턴 인식 수용체(PRR)는 병원성 침입자 내에서 보존된 병원체-관련 분자 패턴(PAMP)을 인식하는 광범위한 클래스의 단백질이다. PAMP는 통상적으로 병원체, 예컨대, 리포폴리사카라이드, 당단백질 및 핵산의 생존 및/또는 감염성에 필수적인 생합성 경로의 산물이다. PAMP의 이들의 동족 PRR에 의한 인식은 친-염증성 및 항-염증성 사이토카인, I 형 인터페론(IFN-α, IFN-β) 및/또는 인터페론 자극된 유전자(ISG)와 같은 면역 방어 인자의 생성을 초래하는 신호전달 경로를 활성화시킨다.
인터페론 유전자의 자극제(STING)는 이중 가닥 DNA 및 환상 디뉴클레오티드(예컨대, 환상 디-GMP)에 특히 민감한 것으로 나타난 세포질 미생물 유래 DNA 센서이다(Burdette, D. L. and Vance, R. E. (2013) Nat Immunol 14:19-26). STING의 두 분자는 C-말단 이합체화 도메인에 존재하는 α-나선(helix)에 의해 매개되는 동종 이량체를 형성하고, 분자 결합 연구는 각 STING 이량체가 미생물 핵산, 예를 들어, DNA 또는 환상 디뉴클레오티드의 일 분자와 결합한다는 것을 밝혀냈다. 리간드 결합시, STING은 RIG-I 및 IPS-1과의 상호작용을 통해 선천성 면역 반응을 활성화시켜 인터페론 생성(예를 들어, IFN-α 및 IFN-β) 및 기타 하류 신호전달 이벤트를 초래한다.
PRR의 또 다른 클래스는 외부 원천에서 유래된 RNA를 일차적으로 검출하는 RIG-I-유사 수용체(RLR)라고 불리는 PRR 계열의 설립 멤버(founding member)인 RIG-I를 포함한다. 이는 대부분의 세포에서 미생물 감염(예컨대, 바이러스 감염)의 중요한 센서이며 세포질에서 낮은 수준으로 구성적으로 발현된다. 리간드 결합 후, RIG-I의 발현은 급속하게 증진되어, 세포 내에서 RIG-I 농도를 증가시키게 된다(Jensen, S. and Thomsen, A.R. J Virol (2012) 86:2900-2910; Yoneyama M. et al. Nat Immunol (2004) 5:730-737). RIG-I는 하류 신호전달을 매개하는 중앙 DExD/H 박스 ATPase 도메인 및 직렬 N-말단 카스파제-모집 도메인(CARD)을 함유하는 ATP-의존성 헬리카제이다. RIG-I의 C-말단은 결합되지 않을 때 N-말단에서 CARD 기능을 침묵시키는 역할을 하는 ssRNA/dsRNA-결합 도메인을 포함한다. 이론으로 국한시키려는 것은 아니지만, 표적 RNA 구조의 인식 시에, 2 개의 N-말단 CARD가 노출되어, 미토콘드리아 항바이러스 신호전달 분자(MAVS) 및 카디프(CARDIF)로도 알려져 있는, 하류 결합 파트너인 IFN-β 프로모터 자극제 1(IPS-1)의 CARD와의 상호작용을 가능하게 한다고 믿어진다. 이러한 상호작용은 결과적으로 IRF3, IRF7, NF-κB, IFN 및 사이토카인 생성의 유도와 같은 추가 하류 신호전달을 촉발시킨다.
PRR의 또 다른 클래스는 뉴클레오티드-결합 도메인 및 올리고머화 도메인(NOD)-유사 수용체, 또는 미생물 센서 NOD2를 포함하는 NLR 패밀리(Caruso, R. et al, Immunity (2014) 41:898-908)를 포함한다. NOD2는 N-말단 CARD, 중심에 위치하는 뉴클레오티드-결합 올리고머화 도메인 및 미생물 PAMP를 결합시키는 데 관여하는 C-말단 류신 풍부 반복 도메인(leucine rich repeat domain)으로 구성된다. 리간드 결합은 NOD2를 활성화시키며, 이들 중 후자는 1 형 인터페론의 유도를 초래하는, 결과적으로 NF-κB, MAPK, IRF7 및 IRF3을 포함하는 다수의 하류 단백질을 활성화시키는 CARD-함유 키나제 RIPK2와의 상호작용을 유도하는 것으로 여겨진다. NOD2는 대식세포, 수지상 세포, 판 세포, 상피 세포(예를 들어, 폐 상피 세포, 장 상피 세포), 및 골아 세포를 포함하는 다양한 세트의 세포 유형에서 발현된다. 최근의 연구에 의해 또한 NOD2의 돌연변이는 크론병과 같은 염증성 장애에 기여하여 자극시 이상 염증성 반응을 초래하는 것으로 밝혀졌다.
이론으로 국한시키려는 것은 아니지만, 본 개시 내용의 화학식의 화합물의 작용 메커니즘은 이의 숙주 면역 조절 활성을 수반하며, 이는 PRR, 예를 들어, RIG-I, NOD2 및 STING의 억제를 통한 내인성 IFN을 억제할 수 있다. 억제는 앞서 기재된 바와 같이 PRR(예를 들어, STING)의 뉴클레오티드 결합 도메인에 본 개시 내용의 화합물을 결합시킴으로써 발생할 수 있으며, 추가로 PRR 발현(예를 들어, STING 발현)의 억제를 초래할 수 있다. 신호전달의 억제는 PRR의 결합 부위에 대한 천연 리간드와 직접적으로 경쟁함으로써, 또는 대안적으로 PRR의 리간드 결합 도메인 외부의 상이한 도메인과 상호작용함으로써 발생할 수 있다.
본 개시 내용의 예시적인 화합물
특정 양태에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00002
(상기 식에서,
A, A1, 및 A2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
E, E1, 및 E2는 각각 독립적으로 N 또는 CR3이고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 N 또는 CH이고;
M 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 할로, CN, CF3, 알킬옥시, SR1, SOR1, SO2R1, SO2N(R1)(R2), OR1, NHCOR1, NHSO2R1, NHCONHR1, NHSO2NHR1, N(R1)(R2), COR1, CO2R1, CON(R1)(R2), 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합, O, S, N(R10), 알킬레닐, 알케닐레닐, 알키닐레닐, 아실, 헤테로아릴, 아미도, 설폰아미도, 및 헤테로알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; L1 또는 L2는 R3 또는 Z에 연결되어 사이클로알킬, 아릴, 아미도, 설폰아미도, 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R1, R2, R5, R6, R7 R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 아미노산, 및 아미노 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R1 및 R2는 조합되어 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시알킬, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, SOR5, SO2R5, SO2N(R5)(R6), COR5, CON(R5)(R6), 할로, CN, CF3, SR5, OR5, NHCOR5, NHCONHR5, NHSO2NHR5, 또는 N(R5)(R6)이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, CN, CF3, SR7, SOR7, SO2R7, SO2N(R7)(R8), OR7, NHCOR7, NHSO2R7, NHCONHR7, NHSO2NHR7, N(R7)(R8), COR7, CO2R7, OC(O)R7, CON(R7)(R8), OP(O)(OR7)2 또는 OP(S)(OR7)2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
n은 0 내지 18의 정수임).
특정 구현예에서, E는 CR3이다. 특정 구현예에서, E1은 CR3이다. 특정 구현예에서, E2는 CR3이다.
다른 양태에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 I’, II’, III’, IV’, 또는 V’의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00003
Figure pct00004
(상기 식에서,
A, A1, 및 A2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 N 또는 CH이고;
M 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 할로, CN, CF3, SR1, SOR1, SO2R1, SO2N(R1)(R2), OR1, NHCOR1, NHSO2R1, NHCONHR1, NHSO2NHR1, N(R1)(R2), COR1, CO2R1, CON(R1)(R2), 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합, O, S, N(R10), 알킬레닐, 알케닐레닐, 알키닐레닐, 헤테로아릴, 아미도, 설폰아미도, 및 헤테로알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; L1 또는 L2는 R3 또는 Z에 연결되어 사이클로알킬, 아릴, 아미도, 설폰아미도, 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R1, R2, R5, R6, R7 R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 알키닐, 아실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, SOR5, SO2R5, SO2N(R5)(R6), COR5, CON(R5)(R6), 할로, CN, CF3, SR5, OR5, NHCOR5, NHCONHR5, NHSO2NHR5, 또는 N(R5)(R6)이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, CN, CF3, SR7, SOR7, SO2R7, SO2N(R7)(R8), OR7, NHCOR7, NHSO2R7, NHCONHR7, NHSO2NHR7, N(R7)(R8), COR7, CO2R7, CON(R7)(R8), 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
n은 0 내지 18의 정수임).
다른 양태에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 I’’, II’’, III’’, IV’’, 또는 V’’로 표현되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00005
(상기 식에서,
A, A1, 및 A2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 N 또는 CH이고;
M 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 할로, CN, CF3, SR1, SOR1, SO2R1, SO2N(R1)(R2), OR1, NHCOR1, NHSO2R1, NHCONHR1, NHSO2NHR1, N(R1)(R2), COR1, CO2R1, CON(R1)(R2), 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합, O, S, N(R10), 알킬레닐, 알케닐레닐, 및 알키닐레닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; L1 또는 L2는 R3 또는 Z에 연결되어 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R1, R2, R5, R6, R7 R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, SOR5, SO2R5, SO2N(R5)(R5), COR5, 또는 CON(R5)(R6)이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, CN, CF3, SR7, SOR7, SO2R7, SO2N(R7)(R8), OR7, NHCOR7, NHSO2R7, NHCONHR7, NHSO2NHR7, N(R7)(R8), COR7, CO2R7, CON(R7)(R8), 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
n은 0 내지 10의 정수임).
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 I으로 표현되거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00006
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 II로 표현되거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 II]
Figure pct00007
특정 구현예에서, 화합물은 화학식 I로 표현되거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 I’]
Figure pct00008
특정 구현예에서, 화합물은 화학식 II로 표현되거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 II’]
Figure pct00009
화학식 I 또는 II의 특정 구현예에서, A는 CH이다. 다른 구현예에서, A는 N이다.
화학식 I 또는 II의 특정 구현예에서, L1은 C1알킬레닐, C1-C6알킬레닐, C1-C7알킬레닐, C1-C9알킬레닐, C1-C10알킬레닐, C1-C15알킬레닐, 또는 C1-C16알킬레닐이다. 특정 구현예에서, L1은 C1-C15알킬레닐 또는 C1-C15헤테로알킬레닐(예를 들어, 트리에틸렌 글리콜릴)이다. 특정 구현예에서, L1은 C1알킬레닐, C1-C6알킬레닐, C1-C7알킬레닐, C1-C9알킬레닐, C1-C10알킬레닐, 또는 C1-C15알킬레닐이다. 특정 구현예에서, C1알킬레닐, C2알킬레닐, C3알킬레닐, C4알킬레닐, C5알킬레닐, C6알킬레닐, C7알킬레닐, C9알킬레닐, C10알킬레닐, 또는 C15알킬레닐이다. 특정 구현예에서, L1은 C1알킬레닐, C2알킬레닐, C3알킬레닐, C4알킬레닐, C5알킬레닐, C6알킬레닐, C7알킬레닐, C9알킬레닐, C10알킬레닐, C15알킬레닐, 또는 C16알킬레닐이다. 다른 구현예에서, L1은 C11헤테로알킬레닐(예를 들어, 트리에틸렌 글리콜릴)이다. 추가의 다른 구현예에서, L1은 아실(예를 들어, C4아실)이다. 특정 구현예에서, L1의 탄소는 헤테로사이클릴(예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐)에 의해 대체된다. 특정 구현예에서, L1의 탄소는 산소에 의해 대체된다. 특정 구현예에서, L1의 탄소는 질소(예를 들어, -NH- 또는 -N(알킬)-)에 의해 대체된다.
화학식 I 또는 II의 특정 구현예에서, R4는 CO2R7, COR7, 아릴(예를 들어, 메톡시페닐), 헤테로사이클릴(예를 들어, 피페라지노닐), OR7, 헤테로사이클릴(예를 들어, 모르폴리닐), 헤테로아릴(예를 들어, 테트라졸릴 또는 메틸테트라졸릴), CON(R7)(R8), OP(O)(OR7)2 , 또는 OP(S)(OR7)2이다. 특정 구현예에서, R7 및 R8은 조합되어 헤테로사이클릴(예를 들어, 피페리디닐 또는 모르폴리닐)을 형성한다.
특정 구현예에서, R4는 CO2R7, 아릴(예를 들어, 메톡시페닐), 헤테로사이클릴(예를 들어, 피페라지노닐) 또는 OR7이다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴은 질소(예를 들어, 피페리디닐)를 포함한다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴은 질소(예를 들어, 피페리디닐, 또는 메틸피페리디닐)를 포함한다. 특정 구현예에서, 질소는 산소(예를 들어, 옥사이드)로 치환된다. 다른 구현예에서, 질소는 아실로 치환된다.
다른 구현예에서, R4는 OC(O)R7이다. 추가의 다른 구현예에서, R4는 COR7이다. 특정 구현예에서, R7은 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 3차 부틸), 헤테로알킬, 아르알킬(예를 들어, 메톡시페닐메틸레닐), 하이드록시알킬(예를 들어, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 또는 디하이드록시프로필), 또는 헤테로사이클릴알킬(예를 들어, 디메틸디옥솔란메틸)이다. 특정 구현예에서, R7은 아미노산 또는 아미노 에스테르이다. 특정 구현예에서, 아미노산 또는 아미노 에스테르는 자연 발생적이다. 특정 구현예에서, 아미노 에스테르는 발린 메틸 에스테르이다. 특정 구현예에서, R7은 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸) 또는 아르알킬(예를 들어, 메톡시페닐메틸레닐)이다. 특정 구현예에서, R7은 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필)이다. 특정 구현예에서, R7은 헤테로알킬(예를 들어, 디에틸렌 글리콜릴, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 또는 디하이드록시프로필)이다. 특정 구현예에서, R7은 사이클로알킬알킬(예를 들어, 사이클로프로필알킬)이다. 특정 구현예에서, R7은 듀트로알킬(예를 들어, 듀트로메틸)이다. 특정 구현예에서, R4에 결합되는 R7의 탄소는 S 배치이다. 다른 구현예에서, R4에 결합되는 R7의 탄소는 R 배치이다. 특정 구현예에서, R7은 하이드록실로 치환된다. 특정 구현예에서, R7은 H이다.
추가의 다른 구현예에서, R4는 OP(O)(OR7)2 ,, 또는 OP(S)(OR7)2이다. 특정 구현예에서, 각각의 R7은 H이다. 다른 구현예에서, 하나의 R7은 H이고, 다른 R7은 알킬(예를 들어, 시아노에틸)이다. 추가의 다른 구현예에서, R4는 CON(R7)(R8)이다. 특정 구현예에서, R7 및 R8은 둘 모두 H이다. 다른 구현예에서, R7은 H이고, R8은 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 추가의 다른 구현예에서, R7 및 R8은 둘 모두 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 특정 구현예에서, R7의 하나 이상의 수소는 중수소로 대체된다. 다른 구현예에서, R1은 아실(예를 들어, C(O)CH3)이다. 추가의 다른 구현예에서, R1은 H이다. 추가 구현예에서, R4는 할로(예를 들어, 클로로)이다.
화학식 I 또는 II의 특정 구현예에서, n은 0, 1, 또는 2이다.
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 III로 표현되거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 III]
Figure pct00010
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 IV로 표현되거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 IV]
Figure pct00011
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 V로 표현되거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 V]
Figure pct00012
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 III’로 표현되거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 III’]
Figure pct00013
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 IV로 표현되거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 IV’]
Figure pct00014
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 V’로 표현되거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 V’]
Figure pct00015
화학식 III, IV, 및 V의 특정 구현예에서, A1은 N이다.
화학식 III, IV, 및 V의 특정 구현예에서, A2는 N이다.
화학식 III, IV, 및 V의 특정 구현예에서, L1은 C1-C17알킬레닐, C1-C17알케닐레닐, 또는 C1-C17알키닐레닐이다. 특정 구현예에서, L1은 C4알킬레닐, C8알킬레닐, C10알킬레닐 또는 C12알킬레닐이다. 화학식 III, IV, 및 V의 다른 구현예에서, 각각의 L1은 산소이다. 화학식 III, IV, 및 V의 추가의 다른 구현예에서, 각각의 L1은 결합이다.
화학식 III, IV, 및 V의 특정 구현예에서, L2는 C1-C17알킬레닐, C1-C17알케닐레닐, 또는 C1-C17알키닐레닐이다. 특정 구현예에서, L2는 C1-C17알킬레닐이다. 특정 구현예에서, L2는 C2알킬레닐 또는 C4알킬레닐이다. 다른 구현예에서, L2는 C4알케닐레닐이다. 특정 구현예에서, 알켄의 입체화학은 시스이다. 다른 구현예에서, 알켄의 입체화학은 트랜스이다.
화학식 III, IV, 및 V의 특정 구현예에서, L1 또는 L2의 탄소는 아실 또는 아미도에 의해 대체된다. 특정 구현예에서, L1 또는 L2의 탄소는 설폰아미도에 의해 대체된다.
화학식 III, IV, 및 V의 특정 구현예에서, L1 또는 L2의 탄소는 옥소(즉, =O)로 치환된다. 특정 구현예에서, L1 또는 L2의 탄소는 CO2R1로 치환된다.
특정 구현예에서, L2는 C1-C17알킬레닐(예를 들어, C1-C2알킬레닐)이다.
화학식 III, IV, 및 V의 특정 구현예에서, R1은 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
화학식 I, II, III, IV, 및 V의 특정 구현예에서, X는 N이다. 다른 구현예에서, X는 CH이다.
화학식 I, II, III, IV, 및 V의 특정 구현예에서, Y는 N이다. 다른 구현예에서, Y는 CH이다.
화학식 I, II, III, IV, 및 V의 특정 구현예에서, R3은 수소이다. 다른 구현예에서, R3은 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 추가의 다른 구현예에서, R3은 할로알킬(예를 들어, 클로로메틸)이다. 추가의 다른 구현예에서, R3은 알킬옥시알킬(예를 들어, 메톡시메틸)이다. 추가의 다른 구현예에서, R3은 하이드록시알킬(예를 들어, 하이드록시메틸)이다. 추가의 다른 구현예에서, R3은 아미노알킬(예를 들어, 디에틸아미노)이다. 다른 구현예에서, R3은 하이드록실이다. 추가의 다른 구현예에서, R3은 아릴(예를 들어, 페닐)이다. 추가의 다른 구현예에서, R3은 알키닐(예를 들어, 에티닐)이다. 특정 구현예에서, 알킨은 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필)로 치환된다. 특정 구현예에서, R3은 헤테로사이클릴알킬(예를 들어, 모르폴리닐알킬)이다.
화학식 I, II, III, IV, 및 V의 특정 구현예에서, Z는 수소이다. 다른 구현예에서, Z는 알킬옥시(예를 들어, 에틸옥시)이다. 추가의 다른 구현예에서, Z는 하이드록실 또는 할로(예를 들어, Cl)이다. 특정 구현예에서, Z는 클로로이다. 추가의 다른 구현예에서, Z는 CN이다. 추가의 다른 구현예에서, Z는 아미노(예를 들어, NH2)이다. 추가의 다른 구현예에서, Z는 SR1, SO2R1, 또는 N(R1)(R2)이다. 특정 구현예에서, R1은 수소 또는 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 헥실)이다. 특정 구현예에서, R1은 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 헥실)이다. 특정 구현예에서, 알킬은 설폰아미도(예를 들어, SO2NH2) 또는 카르복실(예를 들어, CO2H)로 치환된다. 특정 구현예에서, 알킬은 아미노 또는 알킬아미노(예를 들어, 디메틸아미노)로 치환된다. 다른 구현예에서, 알킬은 하이드록실로 치환된다. 추가의 다른 구현예에서, 알킬은 헤테로사이클릴(예를 들어, 모르폴리닐)로 치환된다. 특정 구현예에서, R2는 수소 또는 알킬이다. 특정 구현예에서, R2는 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
화학식 I, II, III, IV, 및 V의 특정 구현예에서, M은 수소, 할로(예를 들어, Cl), 또는 NH2이다. 특정 구현예에서, M은 할로(예를 들어, Cl 또는 F)이다. 다른 구현예에서, M은 CN이다. 추가의 다른 구현예에서, M은 N(R1)(R2)이다. 특정 구현예에서, R1은 H이고, R2는 아실이다.
화학식 I 또는 II의 특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 Ia 또는 IIa로 표현되거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00016
화학식 Ia 또는 IIa의 특정 구현예에서, L1은 C1알킬레닐, C1-C6알킬레닐, C1-C7알킬레닐, C1-C9알킬레닐, C1-C10알킬레닐, 또는 C1-C15알킬레닐이다. 특정 구현예에서, L1은 C1알킬레닐, C6알킬레닐, C7알킬레닐, C9알킬레닐, C10알킬레닐, 또는 C15알킬레닐이다.
화학식 Ia 또는 IIa의 특정 구현예에서, R4는 CO2R1, 아릴(예를 들어, 메톡시페닐), 헤테로사이클릴(예를 들어, 피페라지노닐) 또는 OR1이다. 특정 구현예에서, R1은 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸) 또는 아르알킬(예를 들어, 메톡시페닐메틸레닐)이다.
화학식 Ia 또는 IIa의 특정 구현예에서, n은 0, 1, 또는 2이다.
특정 구현예에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
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또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있어서, 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 개별 부분 입체 이성질체, 및 부분 입체 이성질체 혼합물로서 발생할 수 있다. 이러한 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태는 이 범위에 명시적으로 포함된다. 화합물이 입체 화학을 특정하지 않고 구조에 의해 명명되거나 묘사되고 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에 달리 지시되지 않는 한 화합물의 모든 가능한 입체 이성질체를 나타내는 것으로 이해된다. 본원에 제공된 화합물은 연결(예를 들어, 탄소-탄소 결합, 탄소-질소 결합, 인-산소 결합, 또는 인-황 결합) 또는 결합 회전을 제한할 수 있는 치환기를 함유할 수도 있다. 예를 들어, 이 제한은 고리 또는 이중 결합의 존재로 인한 제한이다. 일부 구현예에서, 본 개시 내용의 화학식의 화합물은 본 개시 내용의 화학식의 이성질체(예를 들어, R-이성질체 또는 S-이성질체) 또는 이성질체들(예를 들어, R-이성질체 또는 S-이성질체)의 혼합물을 포함한다.
본 개시 내용은 또한 본 개시 내용의 화합물의 모든 적합한 동위 원소 변형을 포함한다. 본 발명의 화합물의 동위 원소 변형은 적어도 하나의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 일반적으로 또는 주로 자연에서 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체되는 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 동위 원소, 예컨대, 2H(중수소), 3H(삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I를 각각 포함한다. 따라서, "수소" 또는 "H"의 언급은, 달리 명시되지 않는 한, 1H(경수소), 2H(중수소) 및 3H(삼중수소)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 화합물의 특정 동위 원소 변형, 예를 들어, 3H 또는 14C와 같은 하나 이상의 방사성 동위 원소가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 삼중수소 및 탄소-14, 즉, 14C 동위 원소는 이들의 제조 용이성 및 검출능으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소와 같은 동위 원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량으로부터 기인한 특정 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 이러한 변형은 또한, 예를 들어, 더 무거운 동위 원소로 인한 진동 모드로의 변화로 발생하는 유리한 광학적 특성을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위 원소 변형은 일반적으로 당업자에 의해 공지된 통상적인 절차, 예컨대, 적합한 시약의 적절한 동위 원소 변형을 사용하여 예시적인 방법 또는 이후 실시예에 기재된 제조에 의해 제조될 수 있다.
예시적인 사용 방법
본 개시 내용은 특히 염증성 장애 또는 증식성 질환(예컨대, 암)의 치료를 위해 대상체에서 PRR(예컨대, STING)의 발현을 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본 개시 내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함한다. 이들 화합물을 사용한 임의의 PRR의 억제는 피드백 메커니즘에 의해 감소성 유전자인 다양한 PRR의 발현을 감소시킬 수 있는 인터페론 및/또는 NF-KB 생성을 저하시킬 수 있음에 유의해야 한다.
인터페론병증의 치료
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 대상체에서 I 형 인터페론병증(예를 들어, 유아기 발병을 동반한 STING-관련 혈관병증(SAVI))을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 개시 내용의 화합물 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 인터페론병증은 에카르디-구티에레스 증후군(AGS)이다. 다른 구현예에서, 인터페론병증은 루푸스(예를 들어, 유전적 형태의 루푸스)이다.
염증성 장애의 치료
일부 구현예에서, 본원에 개시된 PRR(예를 들어, STING)의 발현을 감소시키는 방법은 염증성 장애를 앓고 있는 대상체에게 유효량의 본 개시 내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 대상체에서 염증성 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 개시 내용의 화합물 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 염증성 장애는 관절염, SLE, SAVI, AGS, 가족성 동창 루푸스(CHBL), 뇌백질이영양증을 동반한 망막 혈관병증(RVCL), 쇼그렌 증후군, 성인 발병 스틸 증후군(AOSS/위슬러-판코니 증후군), CANDLE, 싱글톤-멀턴 증후군(SGMRT), X-연관 망상 색소 장애(XLPDR), 척추내연골종형성이상(SPENCD), 혈관 및 폐 증후군, NASH, 폐섬유증, 특발성 폐섬유증, 또는 지도형 위축증(GA)이다.
일부 구현예에서, 염증성 장애는 눈 알레르기, 결막염, 건성각결막염, 춘계 결막염, 알레르기성 비염, 자가면역 혈액 장애(예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 진성 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 다연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활동 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환(예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병), 과민성 장 증후군, 셀리악병, 치주염, 유리질막 질환, 신장 질환, 사구체 질환, 알콜성 간 질환, 다발성 경화증, 내분비 안병증, 그레이브병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 원발성 담즙 간경변증, 포도막염(전부 및 후부), 쇼그렌 증후군, 간질성 폐섬유증, 건선성 관절염, 전신 청소년 특발성 관절염, 신염, 혈관염, 게실염, 간질성 방광염, 사구체신염(예를 들어, 특발성 신증후군 또는 최소 변화 신병증 포함), 만성 육아종병, 자궁내막증, 렙토스피라증 신질환, 녹내장, 망막 질환, 두통, 통증, 복합 부위 통증 증후군, 심장 비대, 근육 소모, 이화 장애, 비만, 태아 성장 지연, 고콜레스테롤혈증, 심장병, 만성 심부전, 중피종, 무한성 외배엽 이형성증, 베체트병, 색소새기증, 파제트병, 췌장염, 유전성 주기적 열 증후군, 천식, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 호산구증가증, 과민증, 아나필락시스, 섬유염, 위염, 위장염, 비부비동염, 실리카 유도 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 낭포성 섬유증, 산-유도 폐 손상, 폐고혈압, 다발성신경병증, 백내장, 전신 경화증이 동반된 근육 염증, 봉입체 근염, 갑상선염, 애디슨병, 편평태선, 맹장염, 아토피성 피부염, 알레르기, 안검염, 모세기관지염, 기관지염, 점액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식편거절반응, 대장염, 방광염, 누선염, 피부염, 청소년 류마티스성 관절염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 전장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 헤노흐-쇤라인 자색반, 간염, 화농성 한선염, 면역글로불린 A 신병증, 간질성 폐 질환, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염, 심근염, 근염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 간질성 폐렴, 폐렴, 다발성 근염, 직장염, 전립선염, 화농성 신염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 활액막염, 건염, 편도선염, 외음염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진성 피부염, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유사천포창, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 종양수반성 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 급성 및 만성 통풍, 만성 통풍성 관절염, 건선, 크리오피린 연관 주기 증후군(CAPS) 또는 골관절염이다.
일부 구현예에서, 질병, 질환 또는 장애는 I 형 인터페론병증(예를 들어, 유아기 발병을 동반한 STING-관련 혈관병증(SAVI)), 에카르디-구티에레스 증후군(AGS), 유전적 형태의 루푸스, 및 염증-관련 장애, 예컨대, 전신 홍반성 루푸스, 및 류마티스성 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 질병, 질환 또는 장애는 자가면역 질환(예를 들어, 세포질 DNA-촉발 자가염증성 질환)이다. 비-제한적 예는, 다유전적 민감증을 동반한 만성 염증 질환인, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 크론병(CD) 및 궤양성 대장염(UC)을 포함하는 염증성 장 질환(IBD)을 포함한다. 특정 구현예에서, 질병은 염증성 장 질환이다. 특정 구현예에서, 질병은 크론병, 자가면역 대장염, 의인성 자가면역 대장염, 궤양성 대장염, 하나 이상의 화학치료제로 유발된 대장염, 입양 세포 요법을 이용한 치료에 의해 유발된 대장염, 하나 이상의 동종면역 질환(예컨대, 이식편 대 숙주병, 예를 들어, 급성 이식편 대 숙주병 및 만성 이식편 대 숙주병)과 관련된 대장염, 방사선 장염, 교원성 대장염, 림프구성 대장염, 현미경적 장염, 및 방사선 장염이다. 특정의 이러한 구현예들에서, 질병은 동종면역 질환(예컨대, 이식편 대 숙주병, 예를 들어, 급성 이식편 대 숙주병 및 만성 이식편 대 숙주병), 셀리악병, 과민성 장 증후군, 류마티스성 관절염, 루푸스, 경피증, 건선, 피부 T-세포 림프종, 포도막염, 및 점막염(예를 들어, 구강 점막염, 식도 점막염 또는 장내 점막염)이다.
암의 치료
일부 구현예에서, 본 개시 내용의 PRR(예를 들어, PR 화학식의 발현을 감소시키는 방법, 또는 암을 앓고 있는 대상체에게 이의 약학적으로 허용 가능한 염. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 STING의 발현을 감소시키는 방법은 암을 앓고 있는 대상체에게 본 개시 내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 RIG-I의 발현을 감소시키는 방법은 암을 앓고 있는 대상체에게 본 개시 내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 NOD2의 발현을 감소시키는 방법은 암을 앓고 있는 대상체에게 본 개시 내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 유방암, 골암, 뇌암, 자궁경부암, 결장암, 위장관암, 안암, 담낭암, 림프절암, 혈액암, 폐암, 간암, 피부암, 구강암, 전립선암, 난소암, 음경암, 췌장암, 자궁암, 고환암, 위암, 흉선암, 갑상선암 또는 신체의 다른 부분의 암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 고형 종양(예를 들어, 암종, 육종, 또는 림프종)을 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 간세포 암종 또는 간의 다른 암이다. 일부 구현예에서, 암은 백혈병 또는 혈액의 다른 암이다. 일부 구현예에서, 암은 유방암, 신세포 암종, 결장암, 흑색종, 난소암, 두경부 편평 세포 암종, 췌장암, 전립선암, 폐암, 뇌암, 갑상선암, 신장암, 고환암, 위암, 요로상피암, 피부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 간암, 폐암, 림프종 또는 위장관 기질암 및 고형 종양을 포함한다. 특정 구현예에서, 암은 흑색종, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 요로상피암종, 방광암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 육종, 결장직장 선암, 위장관 기질 종양, 위식도 암종, 결장직장암, 췌장암, 신암, 간세포암, 악성 중피종, 백혈병, 림프종, 골수이형성 증후군, 다발성 골수종, 이행 세포 암종, 신경모세포종, 형질 세포 신생물, 빌름스 종양, 또는 간세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암 세포(예를 들어, 종양 세포)는 T-세포-매개 항-종양 반응을 유도하는 특정 암-관련 항원을 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 흑색종, 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프 악성종양으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 신암 또는 신장암, 투명 세포 암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 선암 및 폐의 편평세포 암종을 포함하는 폐암, 편평 세포 암(예를 들어, 상피 편평 세포 암), 자궁경부암, 난소암, 전립선암, 전립선 신생물, 간암, 방광암, 복막암, 간세포암, 위장관암을 포함하는 위장암 또는 위암, 위장관 기질 종양, 췌장암, 두경부암, 교아세포종, 망막모세포종, 성상세포종, 혼수상태, 남화아세포종, 간종양, 비-호지킨 림프종(NHL)을 포함하는 혈액 악성종양, 다발성 골수종, 골수이형성 장애, 골수증식성 장애, 만성 골수성 백혈병, 및 급성 혈액 악성종양, 자궁내막 또는 자궁 암종, 자궁내막증, 자궁내막 기질 육종, 섬유육종, 융모암종, 침샘 암종, 외음부암, 갑상선암, 식도암종, 간암종, 항문암종, 음경암종, 비인두암종, 후두암종, 카포시 육종, 비만 세포 육종, 난소 육종, 자궁 육종, 흑색종, 악성 중피종, 피부암종, 신경초종, 희소돌기아교종, 신경모세포종, 신경외배엽 종양, 횡문근육종, 골형성 육종, 평활근육종, 유잉육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 요로 암종, 갑상선암종, 빌름스 종양, 뿐만 아니라 모반증과 관련된 비정상 혈관 증식증, 부종(뇌 종양과 관련된 것과 같은), 및 메이그 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 흑색종이다.
특정 구현예에서, 암은 불응성이다. 특정 구현예에서, 암은 재발성이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 암을 앓고 있는 대상체에서 PRR(예를 들어, STING, RIG-I, MDA5, LGP2)의 발현을 감소시키는 방법은 PRR 발현(예를 들어, STING 발현)의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, PRR(예를 들어, STING)의 발현은 약 1.1 배, 약 1.2 배, 약 1.3 배, 약 1.4 배, 약 1.5 배, 약 1.6 배, 약 1.7 배, 약 1.8 배, 약 1.9 배, 약 2 배, 약 2.5 배, 약 3 배, 약 4 배, 약 5 배, 약 7.5 배, 약 10 배, 약 15 배, 약 20 배, 약 25 배, 약 30 배, 약 40 배, 약 50 배, 약 75 배, 약 100 배, 약 150 배, 약 200 배, 약 250 배, 약 500 배, 약 1000 배, 약 1500 배, 약 2500 배, 약 5000 배, 약 10,000 배 이상 감소된다. 일부 구현예에서, PRR(예를 들어, STING) 발현의 감소는 본 개시 내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 약 5 분 이내에 발생한다. 일부 구현예에서, PRR(예를 들어, STING) 발현의 감소는 본 개시 내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 약 5 분 이내에 발생한다. 일부 구현예에서, PRR(예를 들어, STING) 발현의 감소는 본 개시 내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 후 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 45 분, 약 1 시간, 약 1.5 시간, 약 2 시간, 약 3 시간, 약 4 시간, 약 5 시간, 약 6 시간, 약 7 시간, 약 8 시간, 약 10 시간, 약 12 시간 이상 이내에 발생한다. 화합물에 의한 STING의 탈활성화는 RIG-I, MDA5, NOD2 등과 같은 다른 PRR의 발현 감소를 야기할 수 있음이 인식된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 암을 앓고 있는 대상체에서 PRR(예를 들어, STING)의 발현을 감소시키는 방법은 PRR 발현(예컨대, STING 발현)의 감소를 야기한다. 일부 구현예에서, PRR(예를 들어, STING) 발현은 약 1.1 배, 약 1.2 배, 약 1.3 배, 약 1.4 배, 약 1.5 배, 약 1.6 배, 약 1.7 배, 약 1.8 배, 약 1.9 배, 약 2 배, 약 2.5 배, 약 3 배, 약 4 배, 약 5 배, 약 7.5 배, 약 10 배, 약 15 배, 약 20 배, 약 25 배, 약 30 배, 약 40 배, 약 50 배, 약 75 배, 약 100 배, 약 150 배, 약 200 배, 약 250 배, 약 500 배, 약 1000 배, 약 1500 배, 약 2500 배, 약 5000 배, 약 10,000 배 이상 감소된다. 일부 구현예에서, PRR(예를 들어, STING) 발현의 감소는 본 개시 내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 약 5 분 이내에 발생한다. 일부 구현예에서, PRR(예를 들어, STING) 발현의 감소는 본 개시 내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 후 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 45 분, 약 1 시간, 약 1.5 시간, 약 2 시간, 약 3 시간, 약 4 시간, 약 5 시간, 약 6 시간, 약 7 시간, 약 8 시간, 약 10 시간, 약 12 시간 이상 이내에 발생한다.
신경변성 장애의 치료
또 다른 양태에서, 본 개시 내용은 대상체에서 신경변성 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 개시의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 신경변성 질환은 염증 반응(예를 들어, 다발성 경화증)에 의해 매개된다.
일부 구현예에서, 신경변성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 소뇌성운동실조증, 치매, 전두측두엽 치매, 프리온병, 헌팅턴병, 뇌허혈증, 뇌 치매 증후군, 감염-유도 신경변성 장애, AIDS-뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병, 용제에 의해 유도된 뇌병증, 외상-유도 뇌 손상, 및 척수 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 신경변성 질환은 중추 신경계(뇌, 뇌간 및 소뇌), 말초 신경계(뇌신경 포함), 및 자율 신경계(중추 신경계와 말초 신경계 둘 모두에 위치한 부분)를 수반한 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다. 신경 장애의 비-제한적 예는 후천성 간질 실어증, 급성 파종성 뇌척수염, 부신백질이영양증, 연령-관련 황반 변성, 뇌량의 무발생증, 실인증, 에카르디 증후군, 알렉산더병, 알퍼스병, 교대성 편마비, 알츠하이머병, 혈관성 치매, 근위축성 측삭 경화증, 무뇌증, 안젤만 증후군, 혈관종증, 무산소증, 실어증, 실행증, 거미막 낭종, 거미막염, 안로늘-키아리 기형, 동정맥 기형, 아스페르거 증후군, 모세혈관확장성 운동실조증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 자폐증, 자율신경 기능장애, 등 통증, 바텐병, 베체트병, 벨 마비, 양성 안검 경련, 양성 국소 근위축증, 양성 두개내압 항진, 빈스방거병, 안검경련, 블로크 슐츠베르거 증후군, 상완 신경총 손상, 뇌 농양, 뇌 손상, 뇌 종양(다형성 교아세포종 포함), 척추 종양, 브라운-스쿼드 증후군, 카나반병, 손목 터널 증후군, 인과통, 중추성 통증 증후군, 중심뇌교수초용해, 두부 장애, 뇌동맥류, 뇌동맥경화증, 뇌위축증, 뇌성거인증, 뇌성마비, 샤르코-마리-투스병, 화학요법-유도 신경병증 및 신경병증성 통증, 키아리 기형, 무도병, 만성 염증성 탈수초 다발성신경병증, 만성 통증, 만성 부위 통증 증후군, 코핀 로우리 증후군, 지속적인 식물인간 상태를 포함하는 혼수상태, 선천성 안면 마비, 피질기저 변성, 두개 동맥염, 두개유합증, 크로이츠펠트-야콥병, 누적 외상 장애, 쿠싱 증후군, 거대세포 봉입체 질환, 거대세포바이러스 감염, 춤추는 눈-춤추는 발 증후군, 댄디-워커 증후군, 도슨병, 데 모르시에르 증후군, 덴제린-클룸케 마비, 치매, 피부근염, 당뇨병성 신경병증, 미만성 경화증, 자율신경이상증, 난필증, 난독증, 근긴장이상, 초기 유아 간질 뇌병증, 공터키안 증후군, 뇌염, 뇌류, 뇌삼차신경 혈관종증, 간질, 에르브 마비, 본태성 진정증, 파브리병, 파르증후군, 실신, 가족성 경련 마비, 열성 경련, 피셔 증후군, 프리드라이히 운동실조증, 전두측두엽 치매 및 기타 "타우병증", 고셔병, 게르스트만 증후군, 거대 세포 동맥염, 거대 세포 봉입 질환, 구상 세포 백질이영양증, 길랭-바레 증후군, HTLV-l-관련 척수병증, 힐러보르덴-슈파츠병, 두부 손상, 두통, 편측안면 경련, 유전성 경련 하반신마비, 다발성 신경염성 유전병증(heredopathia atactica polyneuritiformis), 귀대상포진, 대상포진, 히라야마 증후군, HIV-관련 치매 및 신경병증(또한 AIDS의 신경학적 징후), 완전전뇌증, 헌팅턴병 및 기타 폴리글루타민 반복성 질환, 무뇌수두증, 수두증, 고코르티솔증, 저산소증, 면역-매개 뇌척수염, 봉입체 근염, 색소새기증, 유아기 피탄산 저장병, 유아기 레프숨병, 유아기 경련, 염증성 근육병증, 두개내 낭종, 두개내압 항진, 주버트 증후군, 컨스-세이어 증후군, 케네디병 킨스붐 증후군, 클리펠 파일 증후군, 크라베병, 쿠겔베르그-웰란더병, 쿠루병, 라포라병, 람베르트-이튼 근무력 증후군, 랜도-클레프너 증후군, 측두외측(발렌베르크) 증후군, 학습 장애, 리병, 레녹스-가스토 증후군, 레쉬-니한 증후군, 백질이영양증, 루이체 치매, 활택뇌증, 락트-인 증후군, 루게릭병(즉, 운동 신경 질환 또는 근위축성 측삭 경화증), 요추 디스크 질환, 라임병-신경학적 휴유증, 마차도-조셉병, 대뇌증, 거대뇌증, 멜커슨-로젠탈 증후군, 메니에레스병, 수막염, 멘케스병, 이염성 백질이영양증, 소두증, 편두통, 밀러 피셔 증후군, 미니-뇌졸중, 미토콘드리아 근병증, 뫼비우스 증후군, 단일사지 근위축증, 운동 신경 질환, 모야모야병, 뮤코다당증, 미세경색 치매, 다초점성 운동 신경병증, 다발성 경화증 및 기타 탈수초화 장애, 체위성 저혈압을 동반한 다계통 위축증, p 근이영양증, 중증 근무력증, 수초탈락성 미만성 경화증, 유아기 간대성 뇌병증, 근간대경련, 근병증, 선천성 근긴장증, 기면증, 신경섬유종증, 신경이완성 악성 증후군, AIDS의 신경학적 징후, 루푸스의 신경학적 후유증, 신경근긴장증, 신경세로이드 리포푸신증, 신경 이동 장애, 니만-피크병, 오설리반-맥러드 증후군, 후두 신경통, 잠재 척추 유합부전 시컨스(occult spinal dysraphism sequence), 오타하라 증후군, 척수소뇌 변성증, 안간대 근간대경련, 시신경염, 기립성 저혈압, 과용 증후군, 감각이상, 파킨슨병, 선천성 이상근긴장증, 부신생물 질환, 발작성 공격, 페리 롬버그 증후군, 펠리제우스 메르츠바하병, 주기성 마비, 말초 신경병증, 통증성 신경병증 및 신경병증성 통증, 지속적인 식물인간 상태, 전반적 발달 장애, 빛 재채기 반사, 피탄산 축적 질환, 픽병, 신경 눌림, 뇌하수체 종양, 다발성 근염, 공뇌증, 폴리오후 증후군, 대상포진후 신경통, 감염후 뇌척수염, 체위성 저혈압, 프라더-윌리 증후군, 원발성 측삭 경화증, 프리온병, 진행성 반안면 위축증, 진행성 다초점성 백혈구뇌병증, 진행성 경화성 회백질위축증, 진행성 핵상 마비, 가뇌종양, 람세이-헌트 증후군(I 형 및 II 형), 라스무센 뇌염, 반사 교감신경 이영양증 증후군, 레프섬병, 반복 운동 장애, 반복성 스트레스 손상, 하지불안 증후군, 레트로바이러스-관련 척수병증, 레트 증후군, 라이 증후군, 세인트 비투스 댄스, 샌드호프병, 쉴더병, 분열뇌증, 중격-시신경 이형성증, 흔들린 아이 증후군, 대상포진, 샤이-드래거 증후군, 쇼그렌 증후군, 수면 무호흡증, 소토 증후군, 경직, 이분척추, 척수 손상, 척수 종양, 척수성 근위축증, 강직-인간 증후군, 뇌졸중, 스터지-베버 증후군, 아급성 경화성 범뇌염, 피질하 동맥경화성 뇌병증, 시데남 무도병, 실신, 척수공동증, 지연성 운동장애, 테이-삭스병, 측두 동맥염, 척수 견인 증후군, 톰슨병, 흉곽 출구 증후군, 유통성 티크, 토드 마비, 투레트 증후군, 일과성 허혈성 발작, 전염성 해면상뇌증, 횡단성 척수염, 외상성 뇌 손상, 진전, 삼차 신경통, 열대성 경련 마비, 결절성 경화증, 혈관성 치매(다발성 경색 치매), 측두 동맥염을 포함하는 혈관염, 본 히펠-린다우병, 발렌베르크 증후군, 베르드니히-호프만병, 웨스트 증후군, 편타손상, 윌리엄스 증후군, 와일돈병, 근위축성 측색 경화증(amyotrophe lateral sclerosis) 및 젤웨거 증후군을 포함한다.
감염성 질환의 치료
STING에 의한 면역계의 조절은 외부 작용제에 의해 초래된 질환을 포함하는 질환의 치료를 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 개시 내용은 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 개시 내용의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에 의해 치료되고/되거나 예방될 수 있는 예시적인 감염성 질환은 세균에 의한 감염(예를 들어, 그람-양성 또는 그람-음성 세균), 진균에 의한 감염, 기생충에 의한 감염, 및 바이러스에 의한 감염을 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 감염은 세균 감염(예를 들어, 이. 콜라이(E. coli), 클렙시엘라 뉴모니아이(Klebsiella pneumoniae), 슈도모나스 에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 살모넬라 종(Salmonella spp.), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 종(Streptococcus spp.), 또는 반코마이신-내성 엔테로코쿠스(vancomycin-resistant enterococcus)에 의한 감염), 또는 패혈증이다. 또 다른 구현예에서, 감염은 진균 감염(예를 들어, 곰팡이, 효모 또는 고등균류에 의한 감염)이다. 추가의 또 다른 구현예에서, 감염은 가생충 감염(예를 들어, 갸르디아 듀오데날리스(Giardia duodenalis), 크립토스포리디움 파르붐(Cryptosporidium parvum), 시클로스포라 카예타넨시스(Cyclospora cayetanensis), 및 톡소플라스마 곤디즈(Toxoplasma gondiz)를 포함하는 단세포 또는 다세포 기생충에 의한 감염)이다. 추가의 또 다른 구현예에서, 감염은 바이러스 감염(예를 들어, AIDS, 조류 독감, 수두, 구순포진, 감기, 위장염, 선열, 인플루엔자, 홍역, 볼거리, 인두염, 폐렴, 풍진, SARS, 및 하부 또는 상부 호흡계 감염(예를 들어, 호흡기 세포융합 바이러스)과 관련된 바이러스에 의한 감염)이다. 특정 구현예에서, 바이러스 감염은 코로나 바이러스(예를 들어, COVID-19)이다. 특정 구현예에서, 질병, 질환 또는 장애는 B 형 간염이다(예를 들어, 전체 내용이 참조로 본원에 포함되는, 제WO 2015/061294호 참조).
기타 질환, 장애, 및 질환의 치료
본 개시 내용의 화합물은 또한 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는 제PCT/US2019/040317호에 기재된 것들과 같은 다른 질환 또는 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 질병, 질환 또는 장애는 심혈관 질환(예를 들어, 심근경색증 포함)으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 질병, 질환 또는 장애는 연령-관련 황반 변성이다. 일부 구현예에서, 질병, 질환 또는 장애는 단독으로 또는 조합하여 화학요법 또는 방사선 요법뿐만 아니라 방사선 요법의 맥락 외의 방사선에 대한 노출로 초래된 손상의 결과로 발생할 수 있는 구내염으로도 알려진 점막염이다. 일부 구현예에서, 질병, 질환 또는 장애는 포도막의 염증(예를 들어, 전부 포도막염, 예를 들어, 홍채모양체염 또는 홍채염, 중간체 포도막염(평면부염으로도 알려짐), 후부 포도막염, 또는 맥락망막염, 예를 들어, 범포도막염)인, 포도막염이다. 일부 구현예에서, 질병, 질환 또는 장애는 암, 신경 장애, 자가면역 질환, 포도막염, 심혈관계 질환, 연령-관련 황반 변성, 및 점막염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 다른 예는 고려되는 병용 요법 방식으로 본원에서 그리고 이하에서 논의되는 적응증을 포함할 수 있다.
정의
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 출원에서 사용되는 과학 및 기술 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 일반적으로, 본원에 기재된 화학, 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 세포 및 암 생물학, 신경생물학, 신경화학, 바이러스학, 면역학, 미생물학, 약리학, 유전학 및 단백질 및 핵산 화학과 관련하여 사용되는 명명법 및 이의 기술은 당업계에 잘 알려져 있고 일반적으로 사용되는 것들이다.
달리 지시되지 않는 한, 본 개시 내용의 방법 및 기술은 일반적으로 당업계에 잘 알려진 통상적인 방법에 따라, 그리고 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적인 및 보다 구체적인 참고문헌에 기재된 바와 같이 수행된다. 예를 들어, 문헌["Principles of Neural Science", McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000); Motulsky, "Intuitive Biostatistics", Oxford University Press, Inc. (1995); Lodish et al., "Molecular Cell Biology, 4th ed.", W. H. Freeman & Co., New York (2000); Griffiths et al., "Introduction to Genetic Analysis, 7th ed.", W. H. Freeman & Co., N.Y. (1999); 및 Gilbert et al., "Developmental Biology, 6th ed.", Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000)]을 참조하라.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 화학 용어는 문헌["The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms", Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985)]에 예시된 바와 같이 당업계의 통상적인 용법에 따라 사용된다.
용어 "작용제"는 화합물(예컨대, 유기 또는 무기 화합물, 화합물의 혼합물), 생물학적 거대분자(예컨대, 핵산, 이의 일부를 포함하는 항체뿐만 아니라, 인간화, 키메라, 및 인간 항체 및 단클론성 항체, 이의 단백질 또는 일부, 예를 들어, 펩티드, 지질, 탄수화물), 또는 박테리아, 식물, 진균 또는 동물(특히 포유동물) 세포 또는 조직과 같은 생물학적 물질로부터 제조된 추출물을 의미하기 위해 본원에서 사용된다. 작용제는, 예를 들어, 구조가 알려진 작용제, 및 구조가 알려지지 않은 작용제를 포함한다. AR을 억제하거나 AR 분해를 촉진하는 이러한 작용제의 능력은 이들을 본 개시 내용의 방법 및 조성물에서 "치료제"로서 적합하게 만들 수 있다.
"환자", "대상체" 또는 "개체"는 상호교환적으로 사용되며, 인간 또는 비인간 동물을 지칭한다. 이들 용어는 포유동물, 예컨대, 인간, 영장류, 가축 동물(소, 돼지 등 포함), 반려 동물(예를 들어, 개과, 고양이과 등) 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 랫트)를 포함한다.
질병 또는 환자를 "치료하는"은 임상 결과를 포함하여 유익하거나 요망되는 결과를 얻기 위한 단계를 취하는 것을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 또한 당업계에서 이해되는 바와 같이, "치료"는 임상 결과를 포함하여 유익하거나 요망되는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 유익한 또는 요망되는 임상 결과는, 검출 가능하든 검출 불가능하든, 하나 이상의 증상 또는 질병의 완화 또는 개선, 질환 정도의 감소, 질환의 상태 안정화(즉, 악화되지 않음), 질환의 확산 방지, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 경감, 및 관해(부분적이든 전체적이든)를 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. "치료"는 또한 치료를 제공받지 않는 경우 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 의미할 수 있다.
용어 "예방하는"은 당업계에서 인정되고, 국소 재발(예를 들어, 통증)과 같은 질병, 암과 같은 질환, 심부전과 같은 복합 증후군 또는 임의의 다른 의학적 질병과 관련하여 사용될 때, 당업계에서 잘 이해되며, 조성물을 제공받지 않은 대상체와 비교하여 대상체에서 의학적 질병 증상의 빈도를 감소시키거나 이의 발병을 지연시키는 조성물의 투여를 포함한다. 따라서, 암의 예방은, 예를 들어, 통계적으로 및/또는 임상적으로 유의한 양으로, 예를 들어, 비치료 대조 집단에 비해 예방적 치료를 제공받는 환자 집단에서 검출 가능한 암 성장의 수를 감소시키는 것, 및/또는 비치료 집단에 비해 치료 집단에서 검출 가능한 암 성장의 출현을 지연시키는 것을 포함한다.
대상체에게 물질, 화합물, 또는 작용제를 "투여하는" 또는 이의 "투여"는 당업자에게 공지된 다양한 방법들 중 하나를 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 화합물 또는 작용제는 정맥내, 동맥내, 피내, 근육내, 복강내, 피하, 안구, 설하, 경구(흡입에 의해), 비내(흡입에 의해), 척추내, 뇌내, 및 경피(흡수에 의해, 예를 들어, 피부 관을 통해)로 투여될 수 있다. 화합물 또는 작용제는 또한 적절하게는 화합물 또는 작용제의 연장형, 서방형 또는 제어형 방출을 제공하는, 재충전 가능하거나 생분해 가능한 폴리머 디바이스 또는 다른 디바이스, 예를 들어, 패치 및 펌프, 또는 제형에 의해 도입될 수 있다. 투여는 또한, 예를 들어, 1 회, 다회 및/또는 1 회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
물질, 화합물 또는 작용제를 대상체에게 투여하는 적절한 방법은 또한, 예를 들어, 대상체의 연령 및/또는 신체 조건 및 화합물 또는 작용제의 화학적 및 생물학적 특성(예를 들어, 가용성, 분해성, 생체이용률, 안정성 및 독성)에 좌우될 것이다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 작용제는, 예를 들어, 섭취에 의해 대상체에게 경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 경구로 투여되는 화합물 또는 작용제는 연장형 방출 또는 서방형 방출 제형이거나, 이러한 서방형 또는 연장형 방출을 위한 디바이스를 사용하여 투여된다.
본원에서 사용되는 어구 "공동 투여"는 이전에 투여된 치료제가 신체에서 여전히 효과적이이면서 제2 작용제가 투여되도록 둘 이상의 상이한 치료제의 임의의 형태의 투여를 지칭한다(예를 들어, 두 작용제는 두 작용제의 상승작용적 효과를 포함할 수 있는 환자에게 동시에 효과적임). 예를 들어, 상이한 치료 화합물은 동일한 제형 또는 별개의 제형 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 이러한 치료를 제공받는 개체는 상이한 치료제의 조합된 효과로부터 이익을 얻을 수 있다.
약물 또는 작용제의 "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 용량"은 대상체에게 투여될 때 의도된 치료 효과를 가질 약물 또는 작용제의 양이다. 완전한 치료 효과는 반드시 1 회 용량의 투여에 의해 발생하는 것은 아니며, 일련의 용량의 투여 후에만 발생할 수 있다. 따라서, 치료적 유효량은 1 회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 대상체에 필요한 정확한 유효량은, 예를 들어, 대상체의 크기, 건강 및 연령, 및 암 또는 MDS와 같은 치료되는 질병의 성질 및 정도에 좌우될 것이다. 숙련된 작업자는 일상적인 실험을 통해 주어진 상황에 대한 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기재되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있고, 설명이 사건 또는 상황이 발생하는 경우뿐만 아니라 발생하지 않는 경우도 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 알킬"은 알킬이 치환될 수 있는 경우뿐만 아니라 알킬이 치환되지 않은 경우를 지칭한다.
본 발명의 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴은 용이하게 입수 가능한 출발 물질로부터 당업계에 공지된 기술, 뿐만 아니라 하기에서 기술되는 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화학적으로 안정한 화합물을 생성하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다는 것이 이해된다. 치환기가 그 자체로 하나보다 많은 기로 치환되는 경우, 이들 다중 기들은 안정한 구조가 생성되는 한 동일한 탄소 또는 상이한 탄소 상에 있을 수 있다는 것이 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "선택적으로 치환된"은 하이드록실, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로겐, 알킬, 니트로, 실릴, 아실, 아실옥시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아미노, 아미노알킬, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, -OCO-CH2-O-알킬, -OCO-CH2-O-알킬, -OP(O)(O-알킬)2 또는 -CH2-OP(O)(O-알킬)2를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 명시된 치환기의 라디칼로, 주어진 구조에서 1 개 내지 6 개의 수소 라디칼이 대체된다는 것을 지칭한다. 바람직하게는, "선택적으로 치환된"은 상기 언급된 치환기로, 주어진 구조에서 1 개 내지 4 개의 수소 라디칼이 대체된다는 것을 지칭한다. 더욱 바람직하게는, 1 개 내지 3 개의 수소 라디칼은 상기 언급된 바와 같은 치환기에 의해 대체된다. 치환기는 추가로 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 C1-C10 직쇄 알킬 기 또는 C1-C10 분지쇄 알킬 기을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 포화 지방족 기를 지칭한다. 바람직하게는, "알킬" 기는 C1-C6 직쇄 알킬 기 또는 C1-C6 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 가장 바람직하게는, "알킬" 기는 C1-C4 직쇄 알킬 기 또는 C1-C4 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. "알킬"의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오-펜틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 1-헵틸, 2-헵틸, 3-헵틸, 4-헵틸, 1-옥틸, 2-옥틸, 3-옥틸 또는 4-옥틸 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. "알킬" 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "알킬렌" 및 "알킬레닐"은 알킬 기의 디라디칼을 지칭한다.
용어 "알케닐렌" 및 "알케닐레닐"은 알케닐 기의 디라디칼을 지칭한다.
용어 "알키닐렌" 및 "알키닐레닐"은 알키닐 기의 디라디칼을 지칭한다.
용어 "아실"은 당업계에서 인정되며, 일반식 하이드로카르빌C(O)-, 바람직하게는 알킬C(O)-로 표현되는 기를 지칭한다.
용어 "아실아미노"는 당업계에서 인정되며, 아실 기로 치환된 아미노 기를 지칭하고, 예를 들어, 화학식 하이드로카르빌C(O)NH-로 표현될 수 있다.
용어 "아실옥시"는 당업계에서 인정되며, 일반식 하이드로카르빌C(O)O-, 바람직하게는 알킬C(O)O-로 표현되는 기를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 이에 부착된 산소를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 3차-부톡시 등을 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 지칭하고, 일반식 알킬-O-알킬로 표현될 수 있다.
용어 "알킬"은 직쇄 알킬 기, 분지쇄 알킬 기, 사이클로알킬(알리사이클릭) 기, 알킬-치환된 사이클로알킬 기, 및 사이클로알킬-치환된 알킬 기를 포함하는 포화된 지방족 기를 지칭한다. 바람직한 구현예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 골격에 30 개 이하(예를 들어, 직쇄의 경우 C1-30, 분지쇄의 경우 C3-30), 및 더욱 바람직하게는 20 개 이하의 탄소 원자를 갖는다
또한, 본 명세서, 실시예 및 청구항 전반에 걸쳐 사용되는 용어 "알킬"은 비치환된 알킬 기와 치환된 알킬 기 둘 모두를 포함하는 것으로 의도되며, 후자는 할로알킬 기, 예컨대, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸 등을 포함하여 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상에서 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 모이어티를 지칭한다.
용어 "Cx-y" 또는 "Cx-Cy"는 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 같은 화학적 모이어티와 함께 사용될 때, 사슬에서 x 개 내지 y 개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것을 의미한다. C0알킬은 기가 말단 위치에 있는 수소, 내부에 있는 경우 결합을 의미한다. C1-6알킬 기는, 예를 들어, 사슬에서 1 개 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬아미노"는 적어도 하나의 알킬 기로 치환된 아미노 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬티오"는 알킬 기로 치환된 티올 기를 지칭하고, 일반식 알킬S-로 표현될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아미드"는 하기 기를 지칭한다:
Figure pct00037
(상기 식에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌 기를 나타내거나, R9 및 R10은 이들이 부착되는 N 원자와 함께 고리 구조에서 4 개 내지 8 개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성함).
용어 "아민" 및 "아미노"는 당업계에서 인정되고, 비치환된 및 치환된 둘 모두의 아민 및 이의 염, 예를 들어, 하기로 표현될 수 있는 모이어티를 지칭한다:
Figure pct00038
(상기 식에서, R9, R10, 및 R10'은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌 기를 나타내거나, R9 및 R10은 이들이 부착되는 N 원자와 함께 고리 구조에서 4 개 내지 8 개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성함).
본원에서 사용되는 용어 "아미노알킬"은 아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "아르알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 고리의 각 원자가 탄소인 치환되거나 비치환된 단일-고리 방향족 기를 포함한다. 바람직하게는, 고리는 5-원 내지 7-원 고리, 더욱 바람직하게는 6-원 고리이다. 용어 "아릴"은 또한 둘 이상의 탄소가 두 개의 인접한 고리에 공통인 둘 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하고, 여기서 고리 중 적어도 하나는 방향족이며, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 아릴 기는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 및 아닐린 등을 포함한다.
용어 "카르바메이트"는 당업계에서 인정되고, 하기 기를 지칭한다:
Figure pct00039
(상기 식에서, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌 기를 나타냄).
본원에서 사용되는 용어 "카르보사이클릴알킬"은 카르보사이클 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "카르보사이클"은 5 원 내지 7 원 모노사이클릭 및 8 원 내지 12 원 바이사이클릭 고리를 포함한다. 바이사이클릭 카르보사이클릭의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 카르보사이클은 두 고리 사이에 1 개, 2 개 또는 3 개 이상의 원자가 공유되는 바이사이클릭 분자를 포함한다. 용어 "융합된 카르보사이클"은 고리 각각이 다른 고리와 두 개의 인접한 원자를 공유하는 바이사이클릭 카르보사이클을 지칭한다. 융합된 카르보사이클의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 예시적인 구현예에서, 방향족 고리, 예를 들어, 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 포화, 불포화 및 방향족 바이사이클릭 고리의 임의의 조합은, 원자가가 허용됨에 따라, 카르보사이클릭의 정의에 포함된다. 예시적인 "카르보사이클"은 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 1,5-사이클로옥타디엔, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥트-3-엔, 나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 예시적인 융합된 카르보사이클은 데칼린, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥탄, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인덴 및 바이사이클로[4.1.0]헵트-3-엔을 포함한다. "카르보사이클"은 수소 원자를 지닐 수 있는 임의의 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "카르보사이클릴알킬"은 카르보사이클 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "카르보네이트"는 당업계에서 인정되고, 기 -OCO2-를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "카르복시"는 화학식 -CO2H로 표현되는 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "에스테르"는 R9이 하이드로카르빌 기를 나타내는 기 -C(O)OR9를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "에테르"는 산소를 통해 또 다른 하이드로카르빌 기에 연결된 하이드로카르빌 기를 지칭한다. 이에 따라, 하이드로카르빌 기의 에테르 치환기는 하이드로카르빌-O-일 수 있다. 에테르는 대칭 또는 비대칭일 수 있다. 에테르의 예는 헤테로사이클-O-헤테로사이클 및 아릴-O-헤테로사이클을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 에테르는 일반식 알킬-O-알킬로 표현될 수 있는 "알콕시알킬" 기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 할로겐을 의미하고, 클로로, 플루오로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤타르알킬" 및 "헤테로아르알킬"은 헤타릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로알킬"은 탄소 원자 중 하나 이상이 헤테로원자(예를 들어, O, NH, 또는 S)로 대체된 C1-C10 직쇄 알킬 기 또는 C1-C10 분지쇄 알킬 기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 포화 지방족 기를 지칭한다. "헤테로알킬" 기의 예는 에틸렌 글리콜, 예컨대, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 또는 올리고에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "헤테로알킬렌" 및 "헤테로알킬레닐"은 헤테로알킬 기의 디라디칼을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤타릴"은 고리 구조가 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 개 내지 4 개의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5-원 내지 7-원 고리, 더욱 바람직하게는 5-원 내지 6-원 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤타릴"은 또한 두 개의 인접한 고리에 둘 이상의 탄소가 공통인 둘 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하고, 여기서 고리 중 적어도 하나는 헤테로방향족이고, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로아릴 기는, 예를 들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클", 및 "헤테로사이클릭"은 고리 구조가 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 개 내지 4 개의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 비-방향족 고리 구조, 바람직하게는 3-원 내지 10-원 고리, 더욱 바람직하게는 3-원 내지 7-원 고리를 지칭한다. 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭"은 또한 둘 이상의 탄소가 두 개의 인접한 고리에 공통인 둘 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하고, 여기서 고리 중 적어도 하나는 헤테로사이클릭이고, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는, 예를 들어, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 락톤, 및 락탐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드로카르빌"은 =O 또는 =S 치환기를 갖지 않는 탄소 원자를 통해 결합된 기를 지칭하며, 전형적으로 적어도 하나의 탄소-수소 결합, 및 주로 탄소 골격을 갖지만, 선택적으로 헤테로원자를 포함할 수 있다. 따라서, 메틸, 에톡시에틸, 2-피리딜, 및 심지어 트리플루오로메틸과 같은 기는 본 출원의 목적 상 하이드로카르빌인 것으로 간주되지만, 아세틸(연결 탄소 상에 =O 치환기를 가짐) 및 에톡시(탄소가 아니라 산소를 통해 연결됨)와 같은 치환기는 아니다. 하이드로카르빌 기는 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 헤테로사이클, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 이들의 조합물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "저급"은 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 같은 화학적 모이어티와 함께 사용될 때, 치환기에 10 개 이하, 바람직하게는 6 개 이하의 원자가 존재하는 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "저급 알킬"은 10 개 이하, 바람직하게는 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 본원에서 정의되는 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시 치환기는 하이드록시알킬 및 아르알킬(이러한 경우, 예를 들어, 아릴 기 내 원자는 알킬 치환기에서 탄소 원자를 계수할 때 계수되지 않음)의 언급에서와 같이, 단독으로 나타내든 다른 치환기와 조합하여 나타내든, 각각 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 또는 저급 알콕시이다.
용어 "폴리사이클릭", "폴리사이클" 및 "폴리사이클릭"은 둘 이상의 원자가 두 개의 인접한 고리에 공통인, 예를 들어, 고리가 "융합된 고리"인 둘 이상의 고리(예를 들어, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴)를 지칭한다. 폴리사이클의 고리 각각은 치환되거나 비치환될 수 있다. 특정 구현예에서, 폴리사이클의 각각의 고리는 고리에서 3 개 내지 10 개, 바람직하게는 5 개 내지 7 개의 원자를 함유한다.
용어 "설페이트"는 당업계에서 인정되며, 기 -OSO3H, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다.
용어 "설폰아미드"는 당업계에서 인정되며, 하기 일반식으로 표현되는 기를 지칭한다:
Figure pct00040
(상기 식에서, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌을 나타냄).
용어 "설폭사이드"는 당업계에서 인정되며, 기 -S(O)-를 지칭한다.
용어 "설포네이트"는 당업계에서 인정되며, 기 SO3H, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다.
용어 "설폰"은 당업계에서 인정되며, 기 -S(O)2-를 지칭한다.
용어 "치환된"은 골격의 하나 이상의 탄소 상에서 수소를 대체하는 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "~로 치환된"은 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용되는 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물, 예를 들어, 재배열, 환화, 제거 등에 의해서와 같이 자발적으로 변형을 거치지 않는 화합물을 생성시킨다는 단서의 내포를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 양태에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비사이클릭 및 사이클릭, 분지형 및 비분지형, 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비-방향족 치환기를 포함한다. 허용되는 치환기는 적절한 유기 화합물에 대하여 하나 이상이고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적 상, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 본원에 기재된 임의의 치환기, 예를 들어, 할로겐, 하이드록실, 카르보닐(예컨대, 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카르보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아자이도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤네로사이클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 탄화수소 사슬 상에 치환된 모이어티는 적절한 경우 그 자체로 치환될 수 있다는 것이 당업자에게 이해될 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "티오알킬"은 티올 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "티오에스테르"는 기 -C(O)SR9 또는 -SC(O)R9를 지칭하고, 여기서 R9는 하이드로카르빌을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "티오에테르"는 산소가 황으로 대체된 에테르와 같다.
용어 "우레아"는 당업계에서 인정되며, 하기 일반식으로 표현될 수 있다:
Figure pct00041
(상기 식에서, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌을 나타냄).
본원에서 사용되는 용어 "조정하다"는 기능 또는 활성(예컨대, 세포 증식)의 억제 또는 진압뿐만 아니라 기능 또는 활성의 향상을 포함한다.
어구 "약학적으로 허용 가능한"은 당업계에서 인정된다. 특정 구현예에서, 이 용어는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적 혜택/위험 비율로 균형잡힌, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 조성물, 부형제, 애주번트, 폴리머 및 다른 물질 및/또는 투여형을 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 염" 또는 "염"은 환자의 치료에 적합하거나 이와 상용성인 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 산 부가 염"은 본 개시 내용의 화학식으로 표현되는 임의의 염기 화합물의 임의의 비-독성 유기 또는 무기 염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기 산은 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 뿐만 아니라 금속 염, 예컨대, 소듐 모노하이드로젠 오르토포스페이트 및 포타슘 하이드로젠 설페이트를 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기 산은 모노-, 디-, 및 트리카르복실산, 예컨대, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 신남산 및 살리실산, 뿐만 아니라 설폰산, 예컨대, p-톨루엔 설폰산 및 메탄설폰산을 포함한다. 일 또는 이-산 염이 형성될 수 있고, 이러한 염은 수화된, 용매화된, 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본 개시 내용의 화학식의 화합물의 산 부가 염은 물 및 다양한 친수성 유기 용매에 더 가용성이며, 일반적으로 이들의 유리 염기 형태에 비해 더 높은 융점을 나타낸다. 적절한 염의 선택은 당업자에게 알려져 있을 것이다. 다른 비-약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어, 옥살레이트는, 예를 들어, 실험실 사용을 위해, 또는 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염으로의 후속 전환을 위해 본 개시 내용의 화학식의 화합물의 단리에 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염"은 본 개시 내용의 화학식의 화합물로 표현되는 임의의 산 화합물 또는 임의의 이들의 중간체의 임의의 비-독성 유기 또는 무기 염기 부가 염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기 염기는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 또는 바륨 하이드록사이드를 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기 염기는 지방족, 지환족, 또는 방향족 유기 아민, 예컨대, 메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린 또는 암모니아를 포함한다. 적절한 염의 선택은 당업자에게 알려져 있을 것이다.
본 개시 내용의 방법 및 조성물에 유용한 다수의 화합물은 그 구조에 적어도 하나의 입체 중심을 갖는다. 이러한 입체 중심은 R 또는 S 배치에 존재할 수 있으며, 상기 R 및 S 표기법은 문헌[Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30]에 기재된 규칙에 대응하여 사용된다. 본 개시 내용은 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체 형태와 같은 모든 입체 이성질체 형태의 화합물, 이의 염, 전구약물 또는 혼합물(입체 이성질체의 모든 가능한 혼합물 포함)을 고려한다. 예를 들어, 제WO 01/062726호를 참조하라.
또한, 알케닐 기를 함유하는 특정 화합물은 Z(같은쪽(zusammen)) 또는 E(반대쪽(entgegen)) 이성질체로서 존재할 수 있다. 각각의 경우에, 본 개시 내용은 혼합물 및 별개의 개별 이성질체 둘 모두를 포함한다.
일부 화합물은 또한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 본원에 기재된 화학식에 명시적으로 표시되지는 않았지만, 본 개시 내용의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
"전구 약물" 또는 "약학적으로 허용 가능한 전구 약물"은 투여 후 숙주에서 대사되고, 예를 들어, 가수 분해되거나 산화되어, 본 개시 내용의 화합물(예를 들어, 본 개시 내용의 화학식의 화합물)을 형성하는 화합물을 지칭한다. 전구약물의 전형적인 예는 활성 화합물의 기능성 모이어티 상에 생물학적으로 불안정하거나 절단 가능한(보호) 기를 갖는 화합물을 포함한다. 전구약물은 산화되거나, 환원되거나, 아민화되거나, 탈아민화되거나, 하이드록실화되거나, 탈하이드록실화되거나, 가수분해되거나, 탈가수분해되거나, 알킬화되거나, 탈알킬화되거나, 아실화되거나, 탈아실화되거나, 포스포릴화되거나, 탈포스포릴화되어 활성 화합물을 생성할 수 있는 화합물을 포함한다. 생물학적으로 불안정하거나 절단 가능한(보호) 기로서 에스테르 또는 포스포라미데이트를 사용하는 전구약물의 예는 개시 내용이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제6,875,751호, 제7,585,851호, 및 제7,964,580호에 개시되어 있다. 본 개시 내용의 전구약물은 대사되어 본 개시 내용의 화학식의 화합물을 생성한다. 본 개시 내용은 본 개시 내용의 범위 내에 본원에 기재된 화합물의 전구약물을 포함한다. 적합한 전구약물의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는, 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs" Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 어구 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 의료 또는 치료 용도를 위한 약물을 제형화하는 데 유용한 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "용해도 로그(Log of solubility)", "LogS" 또는 "logS"는 화합물의 수용성을 정량화하기 위해 당업계에서 사용된다. 화합물의 수용성은 이의 흡수 및 분포 특징에 유의하게 영향을 미친다. 낮은 용해도는 흔히 불량한 흡수와 함께 진행된다. LogS 값은 mol/리터로 측정되는 용해도의 단위 제거 로그함수(밑수 10)이다.
본원에서 사용되는 용어 "길항제"는 수용체에 결합하고 이를 차단함으로써 생물학적 반응을 차단하거나, 약화시키거나, 달리 하향조절하는 작용제(예를 들어, 소분자)를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "길항작용"은 작용제(예를 들어, 소분자)가 수용체에 결합함으로써 생물학적 반응을 차단하거나, 약화시키거나, 달리 하향조절시키는 과정을 지칭한다.
본원에서 사용되는 어구 "신호 억제제"는 하나의 생물학적 작용제(예를 들어, 단백질 또는 세포)로부터 또 다른 생물학적 작용제(예를 들어, 두 번째 단백질 또는 세포)로 지나가는 신호를 차단하는 작용제(예를 들어, 소분자)를 지칭한다.
이러한 신호를 차단하면 세포 분열 및 세포 사멸을 포함하는 세포의 다수 기능에 영향을 미칠 수 있으며, 암 세포를 사멸시킬 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "억제하다" 및 "억제"는 기능의 감소 또는 저하, 예컨대, 패턴 인식 수용체(예를 들어, STING)의 감소 또는 저하의 증진을 지칭한다. 일부 구현예에서 "PRR 발현의 저하"는 PRR RNA, 예를 들어, STING RNA(예를 들어, mRNA, 예를 들어, ~의 저하 또는 억제)의 전사, 또는 PRR 단백질, 예를 들어, STING 단백질의 번역의 저하(예를 들어, ~의 저하 또는 억제)를 지칭한다. 일부 구현예에서, PRR 발현, 예를 들어, STING 발현)의 억제는, 예를 들어, 세포에서의 PRR RNA, 예를 들어, STING RNA(예를 들어, mRNA) 또는 STING 단백질의 농도의 저하 또는 억제를 지칭한다. 일부 구현예에서, PRR 발현(예를 들어, STING 발현)의 저하는, 예를 들어, 세포에서의 PRR RNA, 예를 들어, STING RNA(예를 들어, mRNA) 또는 PRR 단백질, 예를 들어 STING 단백질의 카피 수의 감소를 지칭한다. 일부 구현예에서, PRR(예를 들어, STING)의 발현을 억제하는 것은 PRR RNA(예를 들어, STING RNA(예를 들어, mRNA)) 또는 전사 또는 PRR 단백질(예를 들어, STING 단백질) 번역의 개시를 지칭할 수 있다. 일부 구현예에서, PRR(예를 들어, STING)의 발현을 감소시키는 것은 PRR RNA(예를 들어, STING RNA(예를 들어, mRNA)) 전사의 속도의 증가 또는 PRR 단백질(예를 들어, STING 단백질) 발현의 속도의 증가를 지칭할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "탈활성화시키다" 또는 "탈활성화"는 기능, 예컨대, 하류 경로, 예컨대, 하류 신호전달 경로의 억제 또는 저하를 지칭한다. 일부 구현예에서, 패턴 인식 수용체(PRR)(예를 들어, STING)의 탈활성화는 예를 들어, 하류 신호전달 파트너(예를 들어, IFN-β 프로모터 자극제 1(IPS-1), IRF3, IRF7, NF-κβ, 인터페론(예를 들어, IFN-α 또는 IFN-β) 및/또는 사이토카인)과의 상호작용을 통한 특정 단백질 또는 경로의 억제를 지칭한다. 일부 구현예에서, PRR의 탈활성화는 참조 표준(예를 들어, PRR(예를 들어, STING)의 기저 발현 수준)과 비교하여 PRR(예를 들어, STING)의 발현의 유도를 약 0.1%, 약 0.5%, 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95% 이상 억제할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "참조 치료" 또는 "참조 표준"은 비교의 기준으로 사용되는 표준화된 수준 또는 표준화된 치료를 지칭한다. 일부 구현예에서, 참조 표준 또는 참조 치료는 당해 기술 분야에서 받아들여지거나, 잘 알려져 있거나 잘 특성화된 표준 또는 치료이다. 일부 구현예에서, 참조 표준은 본원에 기재된 방법의 결과를 기술한다. 일부 구현예에서, 참조 표준은 예를 들어, 치료의 개시 이전에, 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물로 대상체 또는 샘플에서의 마커의 수준(예를 들어, PRR, 예를 들어, STING의 유도의 수준)을 기술한다. 일부 구현예에서, 참조 표준은, 예를 들어, 치료의 개시 이전에, 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물로 질환 또는 그의 증상의 존재, 진행 또는 중증도의 척도를 기술한다.
본원에서 사용되는 용어 "Cmd"는 "화합물(compound)" 또는 "화합물(Compound)"이라는 단어를 지칭하며, 모든 용어는 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "핵염기"는 뉴클레오사이드-데옥시리보핵산(DNA) 및 리보핵산(RNA)의 염기성 빌딩 블록 내에서 당에 연결된 것으로 확인된 질소-함유 생물학적 화합물이다. 1차, 또는 자연 발생 핵염기는 각각 C, G, A, T, 및 U로 약칭된 시토신(DNA 및 RNA) 구아닌(DNA 및 RNA), 아데닌(DNA 및 RNA), 티민(DNA) 및 우라실(RNA)이다. A, G, C, 및 T가 DNA에 나타나기 때문에, 이들 분자를 DNA-염기라고 칭하며; A, G, C, 및 U는 RNA-염기라고 칭한다. 아데닌과 구아닌은 퓨린(R로 약칭함)이라고 불리는 분자의 이중 고리 클래스에 속한다. 시토신, 티민 및 우라실은 모두 피리미딘이다. 유전 암호의 정상적인 부분으로 기능하지 않는 다른 핵염기는 비-자연 발생으로 불린다.
하나 이상의 중수소 원자(들)의 일반식 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물로의 선택적 혼입은 물리화학적 특성(예를 들어, 산도[C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490; A. Streitwieser et al., J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 2759;], 염기도[C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641; C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 15008; C. L. Perrin in Advances in Physical Organic Chemistry, 44, 144], 친유성[B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]과 같이), 및/또는 분자의 대사 프로파일을 변경시킬 수 있으며, 대사산물에 대한 모 화합물의 비율 또는 형성되는 대사산물의 양에 변화를 초래할 수 있다. 이러한 변형은 특정 치료적 이점을 초래할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 대사산물의 비율이 변한 신진대사 및 대사 전환의 감소된 비율이 보고되었다(A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102; D. J. Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1999, 77, 79). 모 약물 및 대사산물에 대한 이러한 노출 변화들은 일반식 I, II, III, IV, 또는 V의 중수소-함유 화합물의 약력학, 내약성 및 효능과 관련하여 중요한 결과를 가질 수 있다. 일부 경우에, 중수소 치환은 요망되지 않거나 독성인 대사산물의 형성을 감소시키거나 없애고, 요망되는 대사산물의 형성을 향상시킨다(예를 들어, 문헌[Nevirapine: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102] 참조). 다른 경우에, 중수소화의 주요 효과는 전신 청소율을 감소시키는 것이다. 그 결과, 화합물의 생물학적 반감기가 증가된다. 잠재적인 임상 이점은 최고 수준이 감소되고 최저 수준이 증가된 유사한 전신 노출을 유지하는 능력을 포함할 것이다. 이는 특정 화합물의 약동학/약력학 관계에 따라 더 낮은 부작용 및 향상된 효능을 초래할 수 있다. ML-337(C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) 및 Odanacatib((K. Kassahun et al., WO2012/112363, 제WO2012/112363호)는 이러한 중수소 효과에 대한 예이다. 감소된 대사율이 전신 청소율을 변화시키지 않으면서 약물 노출의 증가를 초래한다는 추가의 다른 경우가 보고되었다(예를 들어, 문헌[Rofecoxib: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993]). 이러한 효과를 나타내는 중수소화된 약물은 투여 요구량을 감소시키고/시키거나(예를 들어, 요망되는 효과를 달성하기 위해 더 적은 용량 횟수 또는 더 낮은 투여량), 더 낮은 대사산물 투입을 야기할 수 있다.
환자 선택 및 모니터링
본원에 기재된 본 개시 내용의 방법은 IFN, ISG 및 사이토카인 생성을 위해 PRR을 탈활성화시키거나 PRR(예를 들어, RIG-I, STING 등)의 발현을 추가적으로 유도하기 위하여 대상체에게 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 수반한다. 일부 구현예에서, 대상체는 질병, 예를 들어, 증식성 질환 또는 염증성 장애를 앓고 있거나 이로 진단된다. 따라서, 환자 및/또는 대상체는 먼저 환자 및/또는 대상체를 평가하여 대상체가 증식성 질환 또는 염증성 장애를 앓고 있는 지의 여부를 결정함으로써 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이용한 치료에 선택될 수 있다. 대상체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 증식성 질환 또는 염증성 장애를 앓고 있는 것으로 평가될 수 있다. 대상체는 또한, 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 후에도 모니터링될 수도 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 성인이다. 일부 구현예에서, 대상체는 증식성 질환(예를 들어, 암) 또는 염증성 장애를 갖는다.
일부 구현예에서, 대상체는 치료를 받은 적이 없다(
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). 일부 구현예에서, 대상체는 증식성 질환(예를 들어, 암) 염증성 장애에 대한 치료를 이전에 받은 적이 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 재발되었다.
병용 요법
본원에 기재된 화합물은 다른 공지된 요법과 병용될 수 있다. 본원에 사용된, "병용" 투여된이란 장애로 대상체가 고통받는 과정에서 2 개(또는 그 초과)의 상이한 치료가 대상체에게 전달되는 것, 예를 들어, 대상체가 장애로 진단받은 이후 및 장애가 치유되거나 제거되거나 또는 치료가 다른 이유들로 인해 중단되기 이전에 2 개 또는 그 초과의 치료가 전달되는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 하나의 치료의 전달은 제2의 전달이 시작될 때 여전히 일어나기 때문에 투여 측면에서 중첩된다. 이는 때때로 "동시" 또는 "동시 전달"로 본원에서 지칭된다. 다른 구현예에서, 하나의 치료의 전달은 다른 치료의 전달이 시작되기 전에 종료된다. 각각의 경우의 일부 구현예에서, 치료는 병합 투여로 인해 보다 효과적이다. 예를 들어, 제2 치료가 더 효과적인데, 예를 들어, 제2 치료가 적은 경우에는 동일한 효과가 나타나고, 또는 제1 치료의 부재하에 제2 치료가 투여되는 경우에 보이는 것보다 제2 치료가 증상을 더 많은 정도로 더 감소시키거나 제1 치료에서 유사한 상황이 보인다. 일부 구현예에서, 전달은 증상의 감소 또는 장애와 관련된 다른 매개 변수가 다른 것의 부재하에 전달되는 하나의 치료로 관찰되는 것보다 더 크도록 한다. 두 가지 처리의 효과는 부분적으로 첨가제, 전체적으로 첨가제 또는 첨가제보다 더 클 수 있다. 전달은 전달된 제1 치료의 효과가 제2 치료가 전달될 때 여전히 검출 가능할 수 있도록 할 수 있다.
본원에 기재된 화합물 및 적어도 하나의 추가 치료제는 동시에, 동일하거나 개별적인 조성물로, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적 투여를 위해, 본원에 기재된 화합물이 먼저 투여될 수 있고, 추가 작용제가 둘째로 투여될 수 있거나, 또는 투여 순서가 역전될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 추가 작용제의 조합은 상승작용적 또는 부가적 효과를 갖는다. 일부 구현예에서, 용어 "첨가제"는 두 가지 작용제를 병용하는 경우, 작용제의 조합이 각 작용제의 개별 활성의 합과 동일하지만 그보다 크지 않은 방식으로 작용하는 결과를 지칭한다.
일부 구현예에서, 용어 "첨가제"는 두 가지 작용제를 병용하는 경우, 작용제의 조합이 각 작용제의 개별 활성의 합과 동일하지만 그보다 크지 않은 방식으로 작용하는 결과를 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 "상승" 또는 "상승작용적"은 두 가지 작용제를 병용하는 경우, 작용제의 조합이 다른 작용제의 부재 하에 효능이 있는 것으로 요구되는 농도보다 각각의 개별 작용제의 더 낮은 농도를 요구하도록 작용하는 결과를 지칭한다. 일부 구현예에서, 상승작용적 효과는 효과가 효과의 합보다 더 커지도록 하나의 작용제 또는 작용제 둘 모두의 감소된 감소된 최소 저해 농도를 초래한다. 상승작용적 효과는 부가적 효과보다 더 크다. 일부 구현예에서, 본원의 조성물 중의 작용제는 특정 농도에서의 활성이 어느 작용제 단독의 활성의 적어도 약 1.25 배, 1.5 배, 1.75 배, 2 배, 2.5 배, 3 배, 4 배, 5 배, 10 배, 12 배, 15 배, 20 배, 25 배, 50 배, 또는 100 배가 넘는 상승 작용을 나타낼 수 있다.
예를 들어, 본원에 기재된 임의의 방법은 치료적 유효량의 추가 작용제의 투여를 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 추가 약제는 항증식제, 항암제, 항당뇨병제, 항염증제, 면역억제제 및 통증 완화제를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 약제는 의약 화합물(예컨대, 연방 규정집(CFR)에 규정된 대로 미국 식품의약국(FDA)에서 승인된 화합물), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 단당류, 올리고당류, 다당류, 핵단백질, 점막단백질, 지단백질, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 단백질에 연결된 소분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민 및 세포와 같은 소 유기 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 추가 작용제는 항암제, 예를 들어, 알킬화제(예를 들어, 시클로포스파미드)이다.
일 구현예에서, 추가 작용제는 면역종양학 작용제, 예를 들어 면역계를 탈활성화시켜, 예를 들어, 암세포를 인식하고 이를 파괴할 수 있도록 하는 작용제이다. 예시적인 면역종양학 화합물은 면역 관문 차단 경로(immune checkpoint blockade pathway)를 억제하는 화합물이다. 일 구현예에서, 화합물은 PD-1 또는 PD-L1 항체 또는 보조-자극 항체와 같은 항체이다. 일부 구현예에서, 화합물은 항-CTLA4 항체이다. 또 다른 구현예에서, 작용제는 CAR-t 요법과 같은 세포 기반 작용제이다.
또 다른 구현예에서, 추가 작용제는 항염증제(예를 들어, 스테로이드)이다.
투여량
본 개시 내용의 조성물은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 허용 가능한 투여형으로 제형화된다. 본 개시 내용의 조성물(예를 들어, 본 개시 내용의 화합물) 중의 활성 성분의 실제 투여량 수준은 대상체에 대해 독성이 없이, 특정 대상체에 대해 요망되는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양, 조성물 및 투여 방식을 얻기 위해 다양할 수 있다. 선택된 투여량 수준은 사용되는 본 개시 내용의 특정 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 작용제의 흡수 속도, 치료 기간, 사용되는 특정 조성물과 병용되는 다른 약물, 물질 및/또는 재료, 치료되는 대상체의 연령, 성별, 체중, 질병, 일반적인 건강 및 이전의 병력 및 의학 분야에 잘 알려진 유사한 인자들을 포함하는 다양한 약동학적 인자들에 좌우될 것이다. 당업계의 통상적인 기술을 가진 의사 또는 수의사는 필요한 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 요망되는 치료 효과를 달성하고 요망되는 효과가 달성될 때까지 점차 투여량을 증가시키기 위해 요구되는 것보다 낮은 수준으로 조성물에 사용된 본 개시 내용의 물질의 용량을 개시할 수 있다. 일반적으로, 본 개시 내용의 조성물의 적합한 일일 투여량은 치료 효과를 생성시키는데 효과적인 최소 용량인 물질의 양일 것이다. 그러한 유효 용량은 일반적으로 상술된 인자들에 좌우될 것이다. 바람직하게는, 치료 조성물의 유효 일일 용량은 하루 동안 적절한 간격으로, 선택적으로 단위 투여형으로 별개로 투여되는 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회 이상의 하위-용량으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료적 투여량 수준은 본원에 기재된 장애(예를 들어, HBV 감염)로 고통받는 대상체에게(예를 들어, 경구로 또는 복강내로) 투여되는 1일 당 조성물의 약 0.1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg(예를 들어, 약 0.2 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, 200 mg/kg, 250 mg/kg, 300 mg/kg, 350 mg/kg, 400 mg/kg, 450 mg/kg, 500 mg/kg, 600 mg/kg, 700 mg/kg, 800 mg/kg, 900 mg/kg, 또는 1000 mg/kg)이다. 바람직한 예방적 투여량 수준은 대상체에게 투여되는(예를 들어, 경구로 또는 복강내로) 1일 당 조성물의 약 0.1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg(예를 들어, 약 0.2 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, 200 mg/kg, 250 mg/kg, 300 mg/kg, 350 mg/kg, 400 mg/kg, 450 mg/kg, 500 mg/kg, 600 mg/kg, 700 mg/kg, 800 mg/kg, 900 mg/kg, 또는 1000 mg/kg)이다. 용량을 또한 적정할 수도 있다(예를 들어, 용량은 두통, 설사 또는 메스꺼움과 같은 독성 징후가 나타날 때까지 점차적으로 확대될 수 있음).
치료 빈도는 또한 다양할 수 있다. 대상체는 1일 당 1회 이상(예컨대, 1 회, 2 회, 3 회, 4 회 이상) 또는 매 많은 시간(예컨대, 약 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 12 시간 또는 24 시간 마다)으로 치료될 수 있다. 조성물은 24 시간 당 1 회 또는 2 회 투여될 수 있다. 치료의 시간 과정은 다양한 지속 기간, 예를 들어, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일 이상, 2 주, 1 개월, 2 개월, 4 개월, 6 개월, 8 개월, 10 개월, 또는 1 년 초과일 수 있다. 예를 들어, 치료는 3 일 동안 하루에 2 회, 7 일 동안 하루에 2 회, 10 일 동안 하루에 2 회일 수 있다. 치료 주기는 주기적으로, 예를 들어 매주, 두 달 또는 매월 반복될 수 있으며, 치료를 받지 않은 기간으로 구분된다. 치료는 단일 치료일 수 있거나 대상체의 수명(예컨대, 다년)만큼 지속될 수 있다.
약학적 조성물
본 발명의 조성물 및 방법은 이를 필요로 하는 개체를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 개체는 인간과 같은 포유동물, 또는 비인간 포유동물이다. 인간과 같은 동물에게 투여될 때, 조성물 또는 화합물은 바람직하게는, 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물로서 투여된다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 수용액, 예컨대, 물 또는 생리적 완충 식염수 또는 기타 용매 또는 비히클, 예컨대, 글리콜, 글리세롤, 오일, 예컨대, 올리브유, 또는 주사 가능 유기 에스테르를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 이러한 약학적 조성물이 인간 투여용, 특히, 침습적 투여 경로(즉, 상피 장벽을 통한 수송 또는 확산을 우회하는, 주사 또는 이식과 같은 경로)용인 경우, 수용액은 발열원-비함유 또는 실질적으로 발열원-비함유이다. 부형제는, 예를 들어, 작용제의 지연형 방출을 수행하거나 하나 이상의 세포, 조직 또는 기관을 선택적으로 표적화하도록 선택될 수 있다. 약학적 조성물은 정제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 과립, 재구성용 동결건조제, 분말, 용액, 시럽, 좌제, 또는 주사제 등과 같은 단위 투여형일 수 있다. 조성물은 또한 경피 전달 시스템, 예컨대, 피부 패치에 존재할 수 있다. 조성물은 또한 로션, 크림, 또는 연고와 같은 국소 투여에 적합한 용액에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체는, 예를 들어, 본 발명의 화합물과 같은 화합을 안정화시키거나, 가용성을 증가시키거나, 이의 흡수를 증가시키는 작용을 하는 생리학적으로 허용 가능한 작용제를 함유할 수 있다. 이러한 생리적으로 허용 가능한 작용제는, 예를 들어, 탄수화물, 예컨대, 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란, 항산화제, 예컨대, 아스코르브산 또는 글루타티온, 킬레이팅제, 저분자량 단백질 또는 기타 안정화제 또는 부형제를 포함한다. 생리학적으로 허용 가능한 작용제를 비롯한 약학적으로 허용 가능한 담체의 선택은, 예를 들어, 조성물의 투여 경로에 좌우된다. 제제 또는 약학적 조성물은 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템 또는 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템일 수 있다. 약학적 조성물(제제)은 또한 이에, 예를 들어, 본 발명의 화합물에 혼입되었을 수 있는 리포솜 또는 다른 폴리머 매트릭스일 수 있다. 예를 들어, 인지질 또는 기타 지질을 포함하는 리포솜은, 제조하고 투여하기에 비교적 간단한, 비독성이고, 생리학적으로 허용되고, 대사 가능한 담체이다.
어구 "약학적으로 허용 가능한"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적 혜택/위험 비율로 균형잡힌, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형을 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에서 사용되는 어구 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물, 또는 비히클을 의미한다. 각 담체는 제형의 다른 성분과 상용성일 수 있고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 약학적으로 허용 가능한 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 (1) 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당류; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 이의 유도체; (4) 분말형 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제; (9) 낙화생유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열원-비함유 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알콜; (20) 인산염 완충 용액; 및 (21) 약학적 제형에 사용되는 기타 비-독성 상용성 물질을 포함한다.
약학적 조성물(제제)은, 예를 들어, 경구(예를 들어, 혀 적용용 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액에서와 같은 드렌치, 정제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 볼루스, 분말, 과립, 페이스트 포함); 구강 점막을 통한 흡수(예를 들어, 설하); 피하; 경피(예를 들어, 피부 적용용 패치); 및 국소(예를 들어, 피부 적용용 크림, 연고 또는 스프레이)를 포함하는 임의의 다수의 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 화합물은 또한 흡입용으로 제형화될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 간단히 멸균수에 용해되거나 현탁될 수 있다. 적절한 투여 경로 및 이에 적합한 조성물에 대한 세부사항은, 예를 들어, 미국 특허 제6,110,973호, 제5,763,493호, 제5,731,000호, 제5,541,231호, 제5,427,798호, 제5,358,970호 및 제4,172,896호(모두 참조로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
제형은 편리하게 단위 투여형으로 제공될 수 있고, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여형을 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여형을 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30% 범위의 활성 성분일 것이다.
이들 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 활성 화합물, 예컨대, 본 발명의 화합물을 담체, 및, 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 이 둘 모두와 균일하고 친밀하게 회합시키고, 이후, 필요 시, 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은, 각각 활성 성분으로서 소정량의 본 발명의 화합물을 함유하는, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 카셰, 알약, 정제, 로젠지(향 기반, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 사용), 동결건조제, 분말, 과립, 또는 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액의 형태, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭서 또는 시럽으로서, 또는 파스틸(불활성 베이스, 예컨대, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용)로서 및/또는 구강 세정제 등으로서의 형태일 수 있다. 조성물 또는 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여용 고체 투여형을 제조하기 위해(캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제, 알약, 드라제, 분말, 및 과립 등), 활성 성분은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대, 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트, 및/또는 임의의 다음과 혼합된다: (1) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산과 같은 충전제 또는 연장제; (2) 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 보습제; (4) 한천, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 소듐 카르보네이트와 같은 붕해제; (5) 파라핀과 같은 용액 지연제; (6) 사차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (7) 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (8) 카올린 및 벤토나이트 클레이와 같은 흡수제; (9) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제; (10) 변형 또는 비변형 사이클로덱스트린과 같은 착화제; 및 (11) 착색제. 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제 및 알약의 경우에, 약학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등으로서 이러한 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말형 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다.
정제, 및 약학적 조성물의 다른 고체 투여형, 예컨대, 드라제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 알약 및 과립은 선택적으로 코팅 및 쉘, 예컨대, 장용 코팅 및 제약-제형화 분야에 널리 공지된 다른 코팅으로 스코어링되거나 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어, 요망되는 방출 프로파일, 다른 폴리머 매트릭스, 리포솜 및/또는 미소구체를 제공하기 위해 다양한 비율로 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 사용하여 그 중의 활성 성분의 서방형 또는 제어형 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 박테리아-보유 충전제를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수, 또는 멸균 주사 가능 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로 위장관의 특정 부분에서, 선택적으로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포접 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한, 적절한 경우, 상술된 부형제들 중 하나 이상으로 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여에 유용한 액체 투여형은 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 재구성용 동결건조제, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 성분에 더하여, 액체 투여형은, 예를 들어, 물 또는 기타 용매와 같이 당업계에서 흔히 사용되는 불활성 희석제, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체, 가용화제 및 에멀젼화제, 예컨대, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 가향제 및 보존제와 같은 애주번트를 포함할 수 있다.
현탁액은, 활성 화합물에 더하여, 현탁제, 예를 들어, 에톡실화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
국소 또는 경피 투여를 위한 투여형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체와, 그리고 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 함께 멸균 조건 하에 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 활성 화합물에 더하여, 부형제, 예컨대, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 활성 화합물에 더하여, 부형제, 예컨대, 락토스, 활석, 규산, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가로 통상적인 추진제, 예컨대, 클로로플루오로하이드로카본 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대, 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체에 본 발명의 화합물의 제어형 전달을 제공하는 부가적인 이점을 갖는다. 이러한 투여형은 적절한 매질에 활성 화합물을 용해시키거나 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부에 걸친 화합물의 유동을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 유량은 속도 제어막을 제공하거나 폴리머 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
본원에서 사용되는 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여되는"은 일반적으로 주사에 의한 장관 및 국소 투여가 아닌 투여 방식을 의미하고, 제한 없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 비경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 항산화제, 완충제, 정균제, 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁제 또는 증점제를 함유할 수 있는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합하여 하나 이상의 활성 화합물을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대, 올리브유, 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성이, 예를 들어, 코팅 물질, 예컨대, 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입도의 유지에 의해, 및 계면활성제 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 애주번트, 예컨대, 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 및 페놀 소르브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 또한, 등장화제, 예컨대, 당, 및 소듐 클로라이드 등을 조성물에 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사 가능한 약학적 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같이 흡수를 지연시키는 작용제의 포함에 의해 야기될 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 낮은 수용성을 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 그 후에, 약물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 좌우되며, 이는 결과적으로 결정 크기 및 결정형에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여되는 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클에 약물을 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다.
주사 가능 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 폴리머에 대상 화합물의 마이크로캡슐화된 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 폴리머에 대한 약물 비율, 및 사용되는 특정 폴리머의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사 가능 제형은 또한 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 약물을 포집함으로써 제조된다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위해, 활성 화합물은 그 자체로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여, 예를 들어, 0.1% 내지 99.5%(더욱 바람직하게는, 0.5% 내지 90%)의 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물로서 제공될 수 있다.
도입 방법은 또한 재충전성 또는 생분해성 디바이스에 의해 제공될 수 있다. 다양한 서방형 폴리머 디바이스는 단백질성 바이오의약품을 포함하여 약물의 제어형 전달을 위해 최근 몇 년 동안 개발되고 생체내에서 시험되었다. 생분해성 폴리머와 비-생분해성 폴리머 둘 모두를 포함하여 다양한 생분해성 폴리머(하이드로겔 포함)는 특정 표적 부위에서 화합물의 지속형 방출을 위한 임플란트를 형성시키기 위해 사용될 수 있다.
약학적 조성물에서 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에 대해 독성이 없이, 특정 환자에 대해 요망되는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양, 조성물, 및 투여 방식을 얻기 위해 다양할 수 있다.
선택된 투여량 수준은 사용되는 특정 화합물 또는 화합물의 조합물, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물(들)의 방출 속도, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물(들)과 조합하여 사용되는 기타 약물, 화합물 및/또는 재료, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 질병, 일반적인 건강 및 이전의 병력 및 의학 분야에 널리 공지된 유사한 인자들을 포함하는 다양한 약동학적 인자들에 좌우될 것이다.
당업계의 통상적인 기술을 가진 의사 또는 수의사는 필요한 약학적 조성물의 치료적 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 요망되는 치료 효과를 달성하기 위해 그리고 요망되는 효과가 달성될 때까지 점차 투여량을 증가시키기 위해 요구되는 것보다 낮은 수준으로 약학적 조성물 또는 화합물의 용량을 개시할 수 있다. "치료적 유효량"은 요망되는 치료 효과를 발휘하기에 충분한 화합물의 농도를 의미한다. 일반적으로, 화합물의 유효량은 대상체의 체중, 성별, 연령, 및 병력에 따라 다를 것으로 이해된다. 유효량에 영향을 미치는 기타 인자들은 환자 질병의 중증도, 치료되는 장애, 화합물의 안정성, 및, 요망되는 경우, 본 발명의 화합물과 투여되는 또 다른 유형의 치료제를 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. 더 큰 전체 용량이 작용제의 다회 투여에 의해 전달될 수 있다. 효능 및 투여량을 결정하는 방법은 당업자에게 알려져 있다(본원에 참조로 포함되는 문헌[Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882]).
일반적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 활성 화합물의 적합한 일일 용량은 치료 효과를 생성시키는 데 효과적인 최소 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상술된 인자들에 의존할 것이다.
요망되는 경우, 활성 화합물의 효과적인 일일 용량은 하루 동안 적절한 간격으로, 선택적으로 단위 투여형으로 별개로 투여되는 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회 이상의 하위-용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 활성 화합물은 일일 2 회 또는 3 회 투여될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 활성 화합물은 일일 1 회 투여될 것이다.
이러한 치료를 제공받는 환자는 영장류, 특히, 인간; 및 말, 소, 돼지, 양, 고양이, 및 개와 같은 기타 포유동물; 가금류; 및 일반적으로 애완 동물을 포함하여 필요로 하는 임의의 동물이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용되거나 또 다른 유형의 치료제와 공동으로 투여될 수 있다.
본 개시 내용은 본 발명의 조성물 및 방법에서 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고려되는 염은 알킬, 디알킬, 트리알킬 또는 테트라-알킬 암모늄 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고려되는 염은 L-아르기닌, 벤에타민, 벤자틴, 베타인, 칼슘 하이드록사이드, 콜린, 디아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 리튬, L-리신, 마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린, 피페라진, 칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민, 및 아연 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고려되는 염은 Na, Ca, K, Mg, Zn 또는 다른 금속 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고려되는 염은 1-하이드록시-2-나프토산, 2,2-디클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, l-아스코르브산, l-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, (+)-캄포르산, (+)-캄포르-10-설폰산, 카프르산(데칸산), 카프로산(헥산산), 카프릴산(옥탄산), 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 젠티신산, d-글루코헵톤산, d-글루콘산, d-글로코론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로포스포르산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 염산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 1-말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 니트르산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 인산, 프로프리온산, 1-피로글루탐산, 살리실산, 세바스산, 스테아르산, 석신산, 황산, 1-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 및 운데실렌산 산염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
약학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 또한 물, 메탄올, 에탄올, 및 디메틸포름아미드 등과 같은 다양한 용매화물로 존재할 수 있다. 이러한 용매화물의 혼합물이 또한 제조될 수 있다. 이러한 용매화물의 공급원은 결정화의 용매, 제조 또는 결정화의 용매에 고유하거나 이러한 용매에 우발적인 결정화의 용매로부터 유래될 수 있다.
습윤제, 에멀젼화제 및 윤활제, 예컨대, 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 가향제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 항산화제의 예는 (1) 수용성 항산화제, 예컨대, 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타바이설페이트, 및 소듐 설파이트 등; (2) 유용성 항산화제, 예컨대, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 및 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속-킬레이트화제, 예컨대, 시트르산, 에틸렌디아민, 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 및 인산 등을 포함한다.
투여 경로
본원에 기재된 방법에 사용된 화합물 및 조성물은 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이 선택된 투여 경로에 따라 다양한 형태로 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에 기재된 방법에 사용된 조성물의 예시적인 투여 경로는 경구, 국소, 장 또는 비경구 적용을 포함한다. 국소 적용은 외 피부, 흡입, 관장, 점안제, 점이제 및 신체의 점막을 통한 적용을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 장관 적용은 경구 투여, 직장 투여, 질 투여 및 위 영양 공급 튜브를 포함한다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 캡슐내, 안와내, 심장내, 진피내, 경기관, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수강내, 경막외, 간내(intrastemal), 복강내, 피하, 근육내, 경상피, 비강, 폐내, 경막내, 직장 및 국소 투여 방식을 포함한다. 비경구 투여는 선택된 기간에 걸쳐 연속 주입에 의한 것일 수 있다. 본 개시 내용의 특정 구현예에서, 화합물을 포함하는 본원에 기재된 조성물은 경구 투여된다. 본 개시 내용의 다른 구현예에서, 화합물을 포함하는 본원에 기재된 조성물은 비경구(예컨대, 복강내)로 투여된다. 고형 종양의 치료를 위해, 종양 내로 화합물의 직접 주사도 수행될 수 있음이 인정된다(예컨대, 종양내 투여). 고형 종양의 치료를 위해, 종양 내로 화합물의 직접 주사도 수행될 수 있음이 인정된다(예컨대, 종양내 투여).
투여 경로의 선택은 국소적 또는 전신적 효과가 달성되어야 하는지 여부에 좌우될 것이다. 예를 들어, 국소 효과를 위해, 조성물을 국소 투여용으로 제형화할 수 있고, 그 작용이 요구되는 곳에 직접 적용할 수 있다. 전신적이고 장기적인 효과를 위해, 조성물은 장내 투여를 위해 제형화될 수 있고 소화관을 통해 주어질 수 있다. 전신 효과, 즉각적 및/또는 단기적 효과를 위해, 조성물은 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있고 소화관을 통하는 경로 이외의 다른 경로에 의해 주어질 수 있다.
실시예
본 발명이 이제 전반적으로 기술되는데, 하기 실시예를 참조로 보다 용이하게 이해될 것이고, 실시예는 단지 본 발명의 특정 양태 및 구현예의 예시의 목적으로 포함되며, 본 발명을 제한하려고 의도된 것이 아니다.
실시예 1: 본 개시 내용의 예시적인 화합물의 제조
방법 1:
Figure pct00043
무수 DMF(5 mL) 중 적합하게 치환된 퓨린(2 mmol) 및 RBr/RCl/RI(2.5 mmol)의 용액에 무수 포타슘 카르보네이트(3 mmol) 및 몇 개의 NaI 결정을 참가하였다. 현탁액을 아르곤 하에 65℃ 내지 70℃에서 3 h 동안 오일-배쓰에서 서서히 가열하였다. 반응의 진행을 DCM-MeOH(2.5%)를 사용하여 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 rt까지 냉각시키고, 50℃에서 농축시켜 대부분의 DMF를 제거하였다. 헥산(10 mL)을 첨가하고, 잔여 DMF를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(50 mL)와 물(15 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(25 mL)에서 재추출하였다. 합한 유기 층을 물(15 ml), 소듐 바이카르보네이트(5%, 2X 15 mL) 및 이후 포화 NaCl 용액(10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔과 혼합하고, 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 콤비플래시(CombiFlash)에 의해 정제하였다. 동일한 Rf 값을 갖는 분획을 수집하고, 적절한 튜브를 혼합하고, 농축시켜, 레지오머 A와 B 둘 모두를 제공하였고, 이를 1H-NMR 및 LCMS에 의해 확인하였다.
방법 2A:
Figure pct00044
단계 1: 방법 1에 대하여 기재된 방법과 유사한 방법 이용.
단계 2: POCl3(1 mL) 중 화합물(0.1 mmol)의 용액에 DBU(0.2 mmol)mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12 h 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 희석 NaHCO3(1 mL)의 차가운 얼음 용액에 첨가하였다. DCM(5 mL)을 첨가하고, 2 회 추출하였다. 층 분리 및 건조 후, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 DMSO에 취하고, 구배로서 0-100% CH3CN-H2O를 사용하여 콤비 플래시 역상 C18 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 생성물을 제공하였다.
방법 2B:
Figure pct00045
단계 1: 방법 1에 기재된 방법과 유사한 방법 이용.
단계 2: POCl3(1 mL) 중 화합물(0.1 mmol)의 용액에 DBU(0.2 mmol)mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12 h 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 희석 NaHCO3(1 mL)의 차가운 얼음 용액에 첨가하였다. DCM(5 mL)을 첨가하고, 2 회 추출하였다. 층 분리 및 건조 후, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 DMSO에 취하고, 구배로서 0-100% CH3CN-H2O를 사용하여 콤비 플래시 역상 C18 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 생성물을 제공하였다.
화합물 1: 6-클로로-7-(16-카르보메톡시헥사데실)퓨린
Figure pct00046
무수 DMF(5 mL) 중 6-디클로로퓨린(0.31 g, 2 mmol) 및 메틸 16-브로모헥사데카노에이트(0.84g g, 2.40 mmol)의 용액에 무수 포타슘 카르보네이트(0.41 g, 2.97 mmol, 오븐 건조됨) 및 몇 개의 NaI 결정을 첨가하였다. 현탁액을 아르곤 하에 65℃ 내지 70℃에서 3 h 동안 오일-배쓰에서 서서히 가열하였다. 반응의 진행을 DCM-MeOH(2.5%)를 사용하여 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 rt까지 냉각시키고, 50℃에서 농축시켜 대부분의 DMF를 제거하였다. 헥산(10 mL)을 첨가하고, 잔여 DMF를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(50 mL)와 물(15 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(25 mL)에서 재추출하였다. 합한 유기 층을 물(15 ml), 소듐 바이카르보네이트(5%, 2 X 15 mL) 및 이후 포화 NaCl 용액(10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔과 혼합하고, 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 콤비플래시에 의해 정제하였다. 동일한 Rf 값을 갖는 분획을 수집하고, 적절한 튜브를 혼합하고, 농축시켜, 둘 모두의 레지오머를 제공하였고, 이를 1H-NMR 및 LCMS에 의해 확인하였다.
Figure pct00047
화합물 2: 2-클로로-7-(16-카르보메톡시헥사데실)퓨린
Figure pct00048
2-클로로퓨린을 사용하여 화합물 1에 대하여 기재된 절차와 유사한 절차를 따름으로써 화합물 2를 제조하였다.
Figure pct00049
화합물 3: 7-(16-카르보메톡시헥사데실)퓨린
Figure pct00050
퓨린을 사용하여 화합물 1에 대하여 기재된 절차와 유사한 절차를 따름으로써 화합물 3을 제조하였다.
Figure pct00051
화합물 4: 5-(16-카르보메톡시헥사데실)-2,4-디클로로피롤로[3,2-d]피리미딘
Figure pct00052
2,4-디클로로피롤로[3,2-d]피리미딘을 사용하여 화합물 1에 대하여 기재된 절차와 유사한 절차를 따름으로써 화합물 4를 제조하여 백색 고형물을 얻었다.
Figure pct00053
화합물 5: 2-아미노-6-클로로-7-(16-카르보메톡시헥사데실)퓨린
Figure pct00054
2-아미노-6-클로로퓨린 및 메틸 16-브로모헥사데카노에이트를 사용하여 화합물 1에 대하여 기재된 절차와 유사한 절차를 따름으로써 화합물 5를 제조하였다.
Figure pct00055
화합물 6: 2,6-디클로로-9-(16-카르보메톡시헥사데실)퓨린 및 2,6-디클로로-7-(16-카르보메톡시헥사데실)퓨린
Figure pct00056
2-6-디클로로퓨린을 사용하여 화합물 1에 대하여 기재된 절차와 유사한 절차를 따름으로써 화합물 6 및 20을 제조하였다.
Figure pct00057
Figure pct00058
화합물 7: 2,6-디클로로-7-(11-카르보메톡시운데실)퓨린
Figure pct00059
2-6-디클로로퓨린, 및 메틸 11-브로모운데카노에이트를 사용하여 화합물 1에 대하여 기재된 절차와 유사한 절차를 따름으로써 화합물 7을 제조하였다.
Figure pct00060
화합물 1에 대하여 기재된 절차와 유사한 절차를 따름으로써 화합물 8을 제조하였고, 이를 점성 액체로서 수득하였다.
Figure pct00061
화합물 9: 메틸 (6-아미노-2-클로로-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00062
EtOH(1 mL) 중 화합물 6(15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 NH3-EtOH(2 M, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12 h 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl(0.5 mL)을 첨가하고, 5 min 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 구배로서 0-100% CH3CN-H2O를 사용하여 콤비 플래시 역상 C18 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 9를 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00063
화합물 10: 16-(2-클로로-6-하이드록시-7H-퓨린-7-일)헥사데칸산
화합물 11: 메틸 16-(2-클로로-6-하이드록시-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00064
THF(1 mL) 중 화합물 6(60 mg, 0.1 mmol)의 용액에 LiOH(물 중 1 M, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 24 h 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl(0.5 mL)를 첨가하고, 5 min 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 DMSO에 취하고, 구배로서 0-100% CH3CN-H2O를 사용하여 콤비 플래시 역상 C18 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 10 및 11을 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00065
화합물 12: 6-클로로-7-(8-카르보에톡시옥틸)퓨린
상응하는 출발 물질로부터 화합물 1에 대하여 기재된 절차와 유사한 절차를 따름으로써 화합물 12를 제조하였다.
Figure pct00066
화합물 13: 6-클로로-7-(7-카르보메톡시헵틸)퓨린
상응하는 출발 물질로부터 화합물 1에 대하여 기재된 절차와 유사한 절차를 따름으로써 화합물 13을 제조하였다.
Figure pct00067
화합물 14: 에틸 2-(2,6-디클로로-9H-퓨린-9-일)아세테이트
상응하는 출발 물질로부터 화합물 1에 대하여 기재된 절차와 유사한 절차를 따름으로써 화합물 14를 제조하였다.
Figure pct00068
화합물 16: 2-(2,6-디클로로-9H-퓨린-9-일)헥사데센산
Figure pct00069
단계 1: 디클로로메탄(10 mL) 중 2-브로모헥사데칸산(1.0 g, 2.98 mmol) 및 p-메톡시벤질 알콜(0.61 g, 4.47 mmol)의 혼합물에 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(615 mg, 2.98 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 촉매작용 4-디메틸아미노피리딘(50 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 분석은 생성물의 형성을 나타냈고, 반응 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 부흐너 깔때기를 통해 여과하여 사이클로헥실 우레아를 제거하였다. 디클로로메탄 층을 물(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 4-메톡시벤질 2-브로모헥사데카노에이트를 헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 950 mg의 중간체 브로모 화합물을 점성 액체로서 제공하였다.
단계 2: DMF(10 mL) 중 2,6-디클로로퓨린(332 mg, 1.75 mmol)의 용액에 K2CO3(486 mg, 3.51 mmol) 및 4-메톡시벤질 2-브로모헥사데카노에이트(800 mg, 1.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 2 일 동안 실온에서 교반하였다. TLC 분석은 반응의 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 물(2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 1 h 동안 건조시켜, 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 콤비 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 500 mg의 순수한 화합물 15를 얻었다.
단계 3: DCM(5 mL) 중 4-메톡시벤질 2-(2,6-디클로로-9H-퓨린-9-일)헥사데카노에이트(150 mg, 0.266 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(500 μL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 용매를 감압 하에 건조 상태로 증발시키고, 반응 혼합물을 아세토니트릴(2 x 5 mL)로 공증발시켰다. 미정제 생성물을 Waters Xbridge BEH C18 OBD 분취용 컬럼(5 um, 10 x 250 mm)을 사용하여 ACCQPrep HP125 시스템에서 정제하였다. 이동상 A는 물이고, 이동상 B는 아세토니트릴이었다. 50 mg의 미정제 생성물을 아세토니트릴(5.0 mL)에 용해시키고, 컬럼 상에 로딩하였다. 로딩되면, 구배를 70% 이동상 A로 5 mL/min에서 시작하고, 40 분에 걸쳐 90% 이동상 B까지 증가시켰다. 화합물을 물 중 90% 아세토니트릴에서 50 min 동안 용리시켰다. 순수한 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜, 순수한 화합물 16을 얻었다. LCMS: m/z 442.99 (M+H)+.
화합물 17: 2-(2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사데칸산
Figure pct00070
단계 1: DMF(5 mL) 중 2,6-디클로로퓨린(100 mg, 0.53 mmol)의 용액에 K2CO3(146 mg, 1.06 mmol) 및 4-메톡시벤질 2-브로모헥사데카노에이트(241 mg, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 2 일 동안 실온에서 교반하였다. TLC 분석은 반응의 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)로 희석하고, 물(2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜, 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 콤비 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여, 240 mg의 4-메톡시벤질 2-(2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사데카노에이트를 백색 고형물로서 얻었다.
단계 2: DCM(6.0 mL) 중 4-메톡시벤질 2-(2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사데카노에이트(240 mg, 0.42 mmol)의 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산(600 uL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. TLC 분석(헥산:EtOAc, 80:20)은 반응의 완료를 나타냈다. 용매를 감압 하에 건조 상태로 증발시키고, 반응 혼합물을 아세토니트릴(2 x 5 mL)로 공증발시켰다. 미정제 생성물을 Waters Xbridge BEH C18 OBD 분취용 컬럼(5 um, 10x250 mm)을 사용하여 ACCQPrep HP125 시스템에서 정제하였다. 이동상 A는 물이고, 이동상 B는 아세토니트릴이었다. 50 mg의 미정제 생성물을 아세토니트릴(5.0 mL)에 용해시키고, 컬럼 상에 로딩하였다. 로딩되면, 구배를 50% 이동상 A로 5 mL/min에서 시작하고, 17 분에 걸쳐 100% 이동상 B까지 증가시키고, 28 min에 걸쳐 계속하였다. 화합물을 25 min에서 100% 아세토니트릴로 용리시켰다. 순수한 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜, 화합물 17을 얻었다.
화합물 19: 2-(2,6-디클로로-9H-퓨린-9-일)데칸산
Figure pct00071
단계 1: DMF(2 mL) 중 2,6-디클로로퓨린(100 mg, 0.52 mmol)의 용액에 K2CO3(146 mg, 1.05 mmol) 및 에틸 2-브로모데카노에이트(177 mg, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 2 일 동안 실온에서 교반하였다. TLC 분석은 반응의 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 물(2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜, 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 콤비 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여, 120 mg의 에틸 2-(2,6-디클로로-9H-퓨린-9-일)데카노에이트(화합물 18)를 백색 고형물로서 얻었다.
단계 2: 리튬 하이드록사이드 단수화물(11 mg, 0.256 mmol)을 THF:MeOH:H2O(3:1:1, 2.5 mL)의 혼합물 중 에틸 2-(2,6-디클로로-9H-퓨린-9-일)데카노에이트(50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. TLC 분석은 반응의 완료를 나타냈다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물(5.0 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(5.0 mL)로 추출하였다. 수성 층을 수성 포타슘 하이드로젠 설페이트로 pH = 3.0까지 산성화시켰다. 그리고, 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(5.0 mL) 및 염수(5.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 50 mg의 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 Waters Xbridge BEH C18 OBD 분취용 컬럼(5 um, 10x250 mm)을 사용하여 ACCQPrep HP125 시스템에서 정제하였다. 이동상 A는 물이고, 이동상 B는 아세토니트릴이었다. 미정제 생성물을 아세토니트릴(5.0 mL)에 용해시키고, 컬럼 상에 로딩하였다. 로딩되면, 구배를 70% 이동상 A로 5 mL/min에서 시작하고, 40 분에 걸쳐 90% 이동상 B까지 증가시키고, 50 min에 걸쳐 90% B를 계속하였다. 화합물을 25 min에 물 중 60% 아세토니트릴에서 용리시켰다. 순수한 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 23 mg의 화합물 19를 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00072
Figure pct00073
화합물 21: 2-클로로-6-(2-설폰아미도에틸아미노)-9-(16-카르보메톡시헥사데실)퓨린
Figure pct00074
교반 하에 1-부탄올(2 mL) 중 화합물 20(46 mg, 0.1 mmol) 및 2-아미노에탄설폰아미드(14 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 TEA(0.1 mL)를 첨가하고, 현탁액을 85℃ 내지 90℃에서 4 h 동안 오일 배쓰에서 가열하였고, TLC(DCM-MeOH 10%)는 출발 물질의 부재를 지시하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각시키고, 용매를 증발시키고, 이어서 밤새 고진공 하에 건조시켰다. 백색 잔류물을 물(10 mL)과 DCM(25 mL) 사이에 분배하였다. DCM 층을 염수(5 mL)로 세척하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 화합물 21을 백색 고형물(43 mg, 79%)로서 제공하였다.
Figure pct00075
화합물 22: 6-((2-클로로-9-(4-메톡시벤질)-9H-퓨린-6-일)아미노)헥산산
Figure pct00076
단계 1: 무수 DMF(8 mL) 중 2,6-디클로로퓨린(1.89 g, 1 mmol)의 혼합물에 4-메톡시벤질 클로라이드(1.87 g, 1.2 mmol)를 첨가하고, 이어서 세슘 카르보네이트(3.25 g. 1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일 배쓰에서 서서히 65℃ 내지 70℃까지 가열하고, 4 h 내지 5 h 동안 유지하였다. 반응의 진행을 TLC(DCM-MeOH 5%)에 의해 모니터링하고, 완료를 확인하였다. 냉각시킨 후, DMF를 제거하고, 물(50 mL)의 첨가 후, 반응 혼합물을 EtOAc(2 X 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 물(2 X 25 mL), 염수(25 mL)로 세척하였다. 마지막으로, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 반응 혼합물을 제공하고, 이를 DCM-MeOH(0-10%)를 사용하여 콤비 플래시에 의해 정제하였다. 두 개의 분획을 <5%의 MeOH에 의해 저수율로 단리시켰고, 제1 분획은 9 이성질체 450 mg(15%) 및 제2 분획은 7 레지오머 200 mg(7%)이었다.
단계 2: 1-부탄올(5 mL) 중 상기 수득된 4-메톡시벤질 유도체(100 mg, 0.32 mmol) 및 6-아미노헥산산(68 mg, 1.6 당량)에 TEA(0.2 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 오일 배쓰에서 75℃ 내지 80℃에서 5 h 동안 가열하고, TLC(DCM-MeOH 2.5%)에 의해 반응을 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 농축시키고, 아세토니트릴(2 X 5 mL)로 공증발시키고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 생성된 백색 고형물을 1 N HCl로 처리된 물(5 mL)에 현탁시켜 TEA 염을 전환시켰다. DCM(2 X 15 mL)으로 반복하여 추출하고, 유기 층을 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 화합물 22를 수득하였다.
Figure pct00077
화합물 23: 메틸 16-(2-클로로-6-(메틸아미노)-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00078
이소프로판올(1 mL) 중 화합물 6(15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 메틸아민(3 eq, MeOH 중 40%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12 h 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl(0.5 mL)을 첨가하고, 5 min 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 구배로서 0-100% CH3CN-H2O를 사용하여 콤비 플래시 역상 C18 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 23을 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00079
화합물 24: 메틸 16-(2-클로로-6-(디메틸아미노)-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
화합물 24를 디메틸아민.HCl을 사용하여 화합물 23에 대하여 기재된 절차와 유사한 절차를 따름으로써 제조하여 백색 고형물을 얻었다.
Figure pct00080
화합물 25: 16-(2,6-디클로로-7H-퓨린-7-일)헥사데칸-1-올
상응하는 출발 물질로부터 화합물 1에 대하여 기재된 절차와 유사한 절차를 따름으로써 화합물 25를 제조하여 백색 고형물을 제공하였다. 수율 50 mg(12.2%).
Figure pct00081
화합물 26: 2,6-디클로로-7-헥사데실-7H-퓨린
상응하는 출발 물질로부터 화합물 1에 대하여 기재된 절차와 유사한 절차를 따름으로써 화합물 26을 제조하여 백색 고형물을 제공하였다. 수율 75 mg(18.2%).
Figure pct00082
화합물 27: 메틸 16-(6-(메틸티오)-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00083
상응하는 출발 물질로부터 화합물 1에 대하여 기재된 절차와 유사한 절차를 따름으로써 화합물 27을 제조하였다.
Figure pct00084
화합물 28: 메틸 16-(6-(메틸설포닐)-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
DCM(0.5 mL) 중 화합물 27(0.31 g, 2 mmol)의 용액에 DCM(1 mL) 중 mCPBA(3 eq)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 12 h 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, NaHCO3(1 M, 0.5 mL) 및 이어서 NaHSO3(2 M, 0.5 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헥산 및 EtOAc(0-100% EA/헥산)를 사용하여 콤비플래시에 의해 정제하여 화합물 28을 옅은 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00085
하기 예시된 바와 같이 대안적인 합성 경로에 의해 여러 화합물을 제조하였다:
화합물 29: 메틸 16-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00086
화합물 30: 16-(2,6-디클로로-7H-퓨린-7-일)헥사데칸산
Figure pct00087
화합물 31: 메틸 6-(2,6-디클로로-7H-퓨린-7-일) 헥사노에이트
Figure pct00088
화합물 32: 메틸 5-(2,6-디클로로-7H-퓨린-7-일)펜타노에이트
Figure pct00089
화합물 33: 5-(2,6-디클로로-7H-퓨린-7-일)펜틸 아세테이트
Figure pct00090
화합물 34: 메틸 16-(2,6-디클로로-8-메틸-9H-퓨린-9-일)헥사데카노에이트
Figure pct00091
화합물 35: 1,12-비스(2,6-디클로로-7H-퓨린-7-일) 도데칸
Figure pct00092
화합물 36: 에틸 2-(2,6-디클로로-7H-퓨린-7-일) 데카노에이트
Figure pct00093
Figure pct00094
화합물 37: 메틸 4-(2,6-디클로로-7H-퓨린-7-일)부타노에이트
Figure pct00095
화합물 38: 메틸 16-(6-클로로-2-플루오로-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00096
화합물 39: 메틸 16-(2-클로로-6-(메틸설포닐)-7H-퓨린-7-일) 헥사데카노에이트
Figure pct00097
화합물 40: 10-(2,6-디클로로-7H-퓨린-7-일)데칸-1-올
Figure pct00098
화합물 41: 메틸 16-(7-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일) 헥사데카노에이트
Figure pct00099
화합물 42: 메틸 16-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일) 헥사데카노에이트
Figure pct00100
화합물 43: 메틸 16-(4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일) 헥사데카노에이트
Figure pct00101
화합물 44: 메틸 16-(4-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일) 헥사데카노에이트
Figure pct00102
화합물 45: (6-(2,6-디클로로-7H-퓨린-7-일) 헥산-1-올)
Figure pct00103
화합물 46: (메틸 16-(2-아세트아미도-6-클로로-7H-퓨린-7-일) 헥사데카노에이트)
Figure pct00104
화합물 47: (메틸 16-(2-아세트아미도-6-클로로-9H-퓨린-9-일)헥사데카노에이트)
Figure pct00105
화합물 48: 2-(2-(2-(2-(2,6-디클로로-7H-퓨린-7-일)에톡시)에톡시)에톡시)에탄-1-올)
Figure pct00106
화합물 49: 2,6-디클로로-7-이소프로필-7H-퓨린
Figure pct00107
화합물 50: (메틸 16-(2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사데카노에이트)
Figure pct00108
화합물 51: 2-(2-(2-(2-(2,6-디클로로-9H-퓨린-9-일)에톡시)에톡시)에톡시)에탄-1-올
Figure pct00109
화합물 52: 메틸 16-(2,6-디클로로-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00110
화합물 53: 메틸 16-(2,6-디클로로-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)헥사데카노에이트
Figure pct00111
화합물 54: (E)-1,4-비스(2,6-디클로로-7H-퓨린-7-일)부트-2-엔
Figure pct00112
화합물 55: 1,4-비스(2,6-디클로로-7H-퓨린-7-일)부탄
Figure pct00113
화합물 56: 메틸 2-(2,6-디클로로-7H-퓨린-7-일)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00114
화합물 57: 디메틸 2,5-비스(2,6-디클로로-7H-퓨린-7-일)헥산디오에이트
Figure pct00115
화합물 58: (Z)-1,4-비스(2,6-디클로로-7H-퓨린-7-일)부트-2-엔
Figure pct00116
화합물 59: 1,12-비스(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)도데칸
Figure pct00117
화합물 60: 메틸 5-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)펜타노에이트
Figure pct00118
화합물 61: 1,10-비스(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)데칸
Figure pct00119
화합물 62: (6-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥산-1-올)
Figure pct00120
화합물 63: 1,8-비스(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)옥탄
Figure pct00121
Figure pct00122
화합물 64: 1,4-비스(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)부탄
Figure pct00123
화합물 65: 2,6-디클로로-7-(6-클로로헥이실)-8-메틸-7H-퓨린
Figure pct00124
화합물 66: 메틸 2-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)아세테이트
Figure pct00125
화합물 67: 2,6-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-8-메틸-7H-퓨린
Figure pct00126
화합물 68: 1-(4-((2,6-디클로로-7H-퓨린-7-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00127
화합물 69: 메틸 16-(2-클로로-8-메틸-6-(메틸설포닐)-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00128
화합물 70: 메틸 16-(2,6-디클로로-8-(사이클로프로필에티닐)-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00129
화합물 71: 메틸 16-(2,6-디클로로-8-페닐-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00130
화합물 72: 16-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데칸산
Figure pct00131
화합물 73: 메틸 16-(2-클로로-8-메틸-6-(메틸티오)-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00132
방법 3:
화합물 74: 메틸 16-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00133
단계 1: Di-Cl 화합물(100 mg)을 THF에 취하고, 소듐 2-프로판티올레이트(1.3 eq)를 첨가하고, 실온에서 3 h 동안 교반하고, 포화 NH4Cl(1 mL)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트(5 mL)를 첨가하고, 2 회 추출하였다. 층 분리 및 건조 후, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 DMSO에 취하고, 구배로서 0-100% CH3CN-H2O를 사용하여 콤비 플래시 역상 C18 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 고형물로서 제공하였다. 다른 분획을 단리하고, 반응 동안 형성된 두 개의 부산물을 2,6-이치환된 티오에테르 및 카르복실산으로서 확인하였다.
단계 2: 상기로부터의 C-6 티올 에테르(30 mg)를 CH2Cl2(2 mL 내지 3 mL)에 취하고, 0℃까지 냉각시켰다. 10 분 후, mCPBA(75% 어세이, 약 3 당량)를 0℃에서 첨가하고, 3 h 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 추가 CH2Cl2(5 mL)로 더 희석하고, NaHCO3 포화 수용액(2 mL x 2), 및 이후 물(4 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 DMSO에 취하고, 구배로서 0-100% CH3CN-H2O를 사용하여 콤비 플래시 역상 C18 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물 74를 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00134
화합물 76: 16-(2,6-디클로로-8-메틸-9H-퓨린-9-일)헥사데칸-1-올
Figure pct00135
2,6-디클로로-8-메틸-퓨린(200 mg, 0.98 mmol), 16-브로모헥사데칸올(315 mg, 0.98 mmol), 포타슘 카르보네이트(203 mg, 1.47 mmol), 및 소듐 아이오다이드(15 mg, 0.10 mmol)를 모두 아르곤 하에 둥근 바닥 플라스크에서 합하였다. 무수 디메틸포름아미드(DMF)를 이 혼합물에 첨가하고, 이를 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. DMF를 진공에서 농축시키고, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 불용성 물질이 존재했고, 이를 여과한 후, 층을 분별 깔때기로 분리하였다. 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이성질체의 미정제 혼합물을 이후 헥산 및 에틸 아세테이트에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 약 32 mg(7%)의 화합물 75(황백색 고형물) 및 120 mg(27%)의 화합물 76(백색 고형물)을 단리하였다.
화합물 75:
Figure pct00136
화합물 76:
Figure pct00137
Figure pct00138
화합물 77: 2,6-디클로로-7-헥사데실-8-메틸-7H-퓨린
Figure pct00139
방법 2B를 이용하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 구배로서 0-100% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 콤비 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물 77을 백색 고형물로서 제공하였다. LCMS: m/Z 427.2(M+H).
화합물 78: 에틸 16-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00140
방법 4: ROH(0.3 mL) 중 화합물 29(33 mg, 0.07 mmol)의 용액에 H2SO4(고농도)(1 방울 내지 3 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 12 h 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3(0.1 mL)를 첨가하고, 5 min 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 DMSO에 취하고, 구배로서 0-100% CH3CN-H2O를 사용하여 콤비 플래시 역상 C18 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 85를 백색 고형물로서 제공하였다. 0.023 그램(68%).
Figure pct00141
화합물 79: 이소프로필 16-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00142
방법 4를 상응하는 ROH와 함께 이용하여 생성물 79를 제공하였다. 수율: 29 mg
Figure pct00143
화합물 80: 메틸 5-(2,6-디클로로-8,9-디하이드로-7H-퓨린-7-일)-5-옥소펜타노에이트
Figure pct00144
단계 1: 2,6-디클로로퓨린(3.0 g, 15.87 mmol) 및 트리틸 클로라이드(4.9 g, 17.4 mmol))를 40 mL의 건조 디클로로메탄(DCM)에서 교반하였다. 트리에틸아민(2.4 g, 24.0 mmol)을 첨가하였고, 혼합물은 균질해졌다. 반응물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 반응물을 건조 상태로 농축시켰다. 화합물을 헥산 및 에틸 아세테이트에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2.4 g(35%)의 생성물을 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00145
단계 2: 단계 1 생성물(2.2 g, 5.10 mmol)를 20 mL의 무수 DCM에 용해시키고, 아이스 배쓰에서 냉각시켰다. 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(DIBALH)(5 eq)를 서서히 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 얼음 위에서 교반하였다. 반응이 완료되면, 포화 소듐 설페이트로 켄칭시키고, 주위 온도까지 가온되게 하였다. 유기 층을 추출하고, 셀라이트에 통과시킨 후, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
Figure pct00146
Figure pct00147
단계 3: 단계 2 생성물(42 mg, 0.097 mmol)을 무수 DCM에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민(30 mg, 0.146 mmol) 및 메틸-5-클로로-5-옥소발레레이트(19 mg, 0.117 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 12 h 동안 교반하였고, TLC(2:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 완료된 것으로 나타났다. 화합물을 헥산 및 에틸 아세테이트에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 39 mg(72%)의 생성물을 제공하였다.
Figure pct00148
단계 4: 단계 3 생성물(20 mg, 0.036 mmol)을 디클로로메탄(DCM)에 용해시키고, 아이스 배쓰에서 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(TFA)(0.1 mL)을 서서히 첨가하고, 용액이 주위 온도까지 가온되게 하였다. LCMS는 생성물의 형성을 나타냈고, 완료 시, 반응물을 얼음에서 냉각시키고, 트리에틸아민(0.1 mL)으로 켄칭시켰다. 생성물을 DCM에서 추출하고, 물 및 5% 소듐 바이카르보네이트로 세척하였다. 유기 층을 이후 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 7 mg(61%)의 화합물을 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00149
화합물 81: 3차-부틸 16-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00150
방법 4를 상응하는 ROH와 함께 이용하여 생성물 81을 제공하였다. 수율: 5 mg(15%).
Figure pct00151
화합물 82: 2,6-디클로로-7,8-디메틸-7H-퓨린
Figure pct00152
방법 1을 이용하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 구배로서 0-100% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 콤비 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물 82를 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00153
화합물 83: 2,6-디클로로-8,9-디메틸-9H-퓨린
Figure pct00154
방법 1을 이용하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 구배로서 0-100% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 콤비 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물 83을 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00155
화합물 84: 2-하이드록시에틸 16-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00156
방법 4: ROH(0.3 mL) 중 화합물 74(15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 고농도 H2SO4(1 dp)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 12 h 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3(0.1 mL)를 첨가하고, 5 min 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 DMSO에 취하고, 구배로서 0-100% CH3CN-H2O를 사용하여 콤비 플래시 역상 C18 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 85를 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00157
화합물 85: 2,3-디하이드록시프로필 16-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00158
방법 4를 상응하는 ROH와 함께 이용하여 생성물 85를 제공하였다.
Figure pct00159
Figure pct00160
화합물 86: 7-(16-(2H-테트라졸-2-일)헥사데실)-2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린:
Figure pct00161
단계 1: 1,16-디브로모헥사데칸(528 mg, 1.4 mmol)의 용액에 150 mg의 6-하이드록시-3-메틸-3,7-디하이드로-2H-퓨린-2-온의 칼륨 염을 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 30 시간 동안 교반하였다. 완료 시, 고형물이 반응 혼합물로부터 침전되었다. 고형물을 분리하고, MeOH(2 x 10 mL) 및 10% NaHCO3(aq.)(3 x 10 mL)로 세척하였다. 고형물을 이후 고진공 상에서 건조시켜, 511 mg을 수득하였다. 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 취했다.
Figure pct00162
단계 2: 71 mgs.(3.0 mmol, 5.5 eq)을 밀봉된 바이알에 넣고, 이후 Ar(g)로 퍼징시켰다. 여기에 CH3CN(0.11 mmol, 2.1 eq) 중 3.25 mL의 3 wt.% 테트라졸 용액을 첨가하고, 실온에서 5 분 동안 교반하고, Ar(g)로 다시 퍼징시켰다. 이 바이알에 이후 DMF 중 250 mg의 화합물 86a를 첨가하였다. 반응 혼합물은 탁한 백색이 되었고, 50℃에서 12 시간 동안 교반되게 하였다. 완료 시, 반응물을 실온까지 냉각시키고, 메탄올로 켄칭시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 원심분리하고, 모액을 디캔칭하고, 습윤된 고형물을 냉동시키고, 동결건조시켰다. 고형물을 DCM에 재용해시키고, 여기에 1.2 그램의 실리카 겔을 첨가하였다. 용매를 제거하고, 미정제 화합물로 침지된 실리카를 DCM:MeOH(0-5%) 구배로 플래시 컬럼을 통해 이동시켜, 27 mg(11%)의 7-(16-(2H-테트라졸-2-일)헥사데실)-6-하이드록시-3-메틸-3,7-디하이드로-2H-퓨린-2-온(화합물 86b)을 백색 분말로서 제공하였다.
Figure pct00163
Figure pct00164
단계 3: 방법 2A에 나타낸 절차와 유사한 POCl3 절차를 따랐다. 황백색/황색 분말로서 4 mg(14%)의 7-(16-(2H-테트라졸-2-일)헥사데실)-2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린(화합물 86).
Figure pct00165
화합물 87: 16-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)-1-(피페라진-1-일)헥사데칸-1-온
Figure pct00166
화합물 29(33 mg, 0.070 mmol) 및 피페라진(19 mg, 0.22 mmol 3 eq)을 톨루엔에 용해시켰다. 여기에 12 mg(0.041 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 12 h 동안 교반하면서 110℃까지 가열하였다. 톨루엔의 증발 후, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트(EtOAc)에 재용해시키고, 0.5 mL의 포화 NH4Cl(aq.)로 세척하였다. 미정제 생성물을 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 재용해시키고, 역상 컬럼(CH3CN:H2O 0-100%)을 사용하여 정제하였다. 분획을 합하고, 냉동시키고, 동결건조시켜, 2 mg(5.4%)의 16-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)-1-(피페라진-1-일)헥사데칸-1-온(화합물 87)을 수득하였다.
Figure pct00167
화합물 88: 16-(2,6-디클로로-7H-퓨린-7-일)헥사데실 디하이드로젠 포스페이트
Figure pct00168
단계 1: 방법 1을 이용하여 동일한 절차를 따랐다.
단계 2: 단계 1 생성물(65 mg, 0.152 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(THF)에 용해시켰다. 여기에 디-3차부틸 디에틸 포스포르아미다이트(76 mg, 0.303 mmol) 및 5-(에틸티오)-1H-테트라졸(99 mg, 0.76 mmol)을 주위 온도에서 첨가한 후, 혼합물을 -78℃까지 냉각시켰다. 냉각되면, 75% 메타-클로로퍼옥시벤조산(105 mg, 0.61 mmol)을 첨가하고, 반응물을 이 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 주위 온도까지 가온되게 하였다. LCMS를 사용하여 반응을 모니터링하고, 완료되면, THF를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였지만, 단지 40 mg(42%)만이 단리되었다.
단계 3: 단계 2 생성물(약 40 mg)을 디클로로메탄(DCM)에 용해시키고, 여기에 1 방울 내지 2 방울의 트리플루오로아세트산(TFA)을 첨가하였다. 이를 주위 온도에서 밤새 교반하였다. LCMS는 생성물의 질량을 나타냈다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하였다. 2 mg(6%)의 생성물 88을 백색 고형물로서 단리하였다.
Figure pct00169
화합물 89: 메틸 16-(2,6-디클로로-8-이소프로필-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트:
Figure pct00170
단계 1: 방법 2A에 기재된 방법과 유사한 방법 이용.
Figure pct00171
단계 2: 방법 2A에 나타낸 절차와 유사한 POCl3 절차를 따랐다. 56 mg(40%)의 메틸 16-(2,6-디클로로-8-이소프로필-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트(화합물 89).
Figure pct00172
화합물 90: O-(2-시아노에틸) O-(16-(2,6-디클로로-7H-퓨린-7-일)헥사데실) O-하이드로젠 포스포로티오에이트
Figure pct00173
단계 1: 화합물 88(28 mg, 0.065 mmol)의 단계 1로부터의 생성물을 6:1 무수 아세토니트릴:무수 디클로로메탄에 용해시켰다. 여기에 비스(2-시안에틸-N,N-디이소프로필 포스포르아미다이트(27 mg, 0.098 mmol) 및 5-(에틸티오)-1H-테트라졸(42 mg, 0.325 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2.5 시간 동안 교반하였고, LCMS는 출발 물질 남아 있지 않다는 것을 나타냈다. 잔탄 하이드라이드를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 고형물을 원심분리에 의해 제거하고, 이후 아세토니트릴을 진공에서 제거하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 5% 소듐 바이카르보네이트로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
단계 2: 단계 1 생성물을 DCM에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민을 첨가하고, 주말에 걸쳐 38°까지 가열하였다. 물로 세척하고, 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 구배로서 물/아세토니트릴을 사용하여 HPLC에 의해 정제하여, 22 mg의 화합물 90을 오일로서 얻었다.
Figure pct00174
화합물 91: 메틸 16-(2,6-디클로로-8-(클로로메틸)- 7H -퓨린-7-일)헥사데카노에이트:
Figure pct00175
6-하이드록시-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,7-디하이드로- 2H -퓨린-2-온:
물(75 mL) 중 5,6-디아미노-4-하이드록시-1-메틸피리미딘-2(1H)-온(5.0 g, 31.64 mmol)의 용액에 글리콜산을 첨가하고, 6 시간 동안 환류로 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물(5.0 mL) 중 NaOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 0℃에서 15 분 동안 교반하고, 생성물을 침전시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 얼음 냉수(50 mL)로 세척하고, 이어서 디에틸 에테르(50 mL)로 세척하고, 고진공 하에 밤새 건조시켜, 5.03 g의 순수한 생성물을 옅은 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00176
메틸 16-(6-하이드록시-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로- 7H -퓨린-7-일)헥사데카노에이트:
DMF(5.0 mL) 중 6-하이드록시-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,7-디하이드로-2H-퓨린-2-온(100 mg, 0.5 mmol)의 용액에 K2CO3(138 mg, 1 mmol), NaI(150 mg, 1 mmol) 및 16-브로모 메틸-헥사데카노에이트(197 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 LC-MS에 의해 확인하였다. DMF를 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 반응 혼합물을 물(20.0 mL)에 현탁시키고, 생성물을 DCM(2 X 20 mL) 중 20% IPA로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 DCM 중 0-10 MeOH를 사용하여 콤비-플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여, 25 mg의 순수한 생성물을 제공하였다.
Figure pct00177
단계 3: 방법 2A에 나타낸 절차와 유사한 POCl3 절차를 따랐다. 미정제 생성물을 DCM 중 0-5% MeOH를 사용하여 콤비플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여, 5 mg의 순수한 생성물 91을 제공하였다.
Figure pct00178
화합물 92: 메틸 16-(2,6-디클로로-8-(메톡시메틸)- 7H -퓨린-7-일)헥사데카노에이트:
Figure pct00179
6-하이드록시-8-(메톡시메틸)-3-메틸-3,7-디하이드로- 2H -퓨린-2-온:
물(5 mL) 중 5,6-디아미노-1-메틸잔틴(0.5 g, 3.164 mmol)의 용액에 메톡시 아세트산(0.57 g, 6.32 mmol)을 첨가하고, 환류로 3 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물(5.0 mL) 중 NaOH(215 mg, 5.37 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 0℃에서 15 분 동안 교반하고, 생성물을 침전시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 얼음 냉수(10 mL)로 세척하고, 이어서 디에틸 에테르(10 mL)로 세척하고, 고진공 하에 밤새 건조시켜, 50 mg 또는 순수한 생성물을 옅은 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00180
메틸 16-(6-하이드록시-8-(메톡시메틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로- 7H -퓨린-7-일)헥사데카노에이트:
DMF(2.0 mL) 중 6-하이드록시-8-(메톡시메틸)-3-메틸-3,7-디하이드로-2H-퓨린-2-온(50 mg, 0.238 mmol)의 용액에 K2CO3(65 mg, 0.476 mmol), NaI(71 mg, 0.476 mmol) 및 16-브로모 메틸-헥사데카노에이트(91 mg, 0.261 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 LC-MS에 의해 확인하였다. DMF를 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 반응 혼합물을 물(25.0 mL)에 현탁시키고, 생성물을 DCM 중 20% IPA(2 X 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 콤비-플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여, 50 mg의 순수한 생성물을 제공하였다.
Figure pct00181
단계 3: 방법 2A에 나타낸 절차와 유사한 POCl3 절차를 따랐다. 미정제 생성물을 DCM 중 0-5% MeOH를 사용하여 콤비플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여, 20 mg의 순수한 생성물을 제공하였다.
Figure pct00182
화합물 93: 메틸 16-(2,6-디클로로-8-(하이드록시메틸)- 7H -퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00183
(6-하이드록시-3-메틸-2-옥소-3,7-디하이드로- 2H -퓨린-8-일)메틸 펜트-4-에노에이트:
펜텐산 무수물을 DMF(70.0 mL) 중 6-하이드록시-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,7-디하이드로-2H-퓨린-2-온(3.4 g, 17.33 mmol)의 현탁액에 실온에서 첨가하였다. DMAP(420 mg, 3.44 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물은 교반 하에서 15 분 내지 30 분 이내에 용액으로 변했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 진행을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 반응 혼합물을 DCM(400 mL) 중 20% IPA에 용해시키고, 물(150 mL)로 세척하였다. 물을 DCM(100 mL) 중 20% IPA로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 건조 상태로 농축시켰다. 생성물을 고진공 하에 밤새 건조시켜, 4.21 g의 순수한 생성물을 옅은 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00184
Figure pct00185
메틸 16-(6-하이드록시-3-메틸-2-옥소-8-((펜트-4-에노일옥시)메틸)-2,3-디하이드로- 7H -퓨린-7-일)헥사데카노에이트:
DMF(60.0 mL) 중(6-하이드록시-3-메틸-2-옥소-3,7-디하이드로-2H-퓨린-8-일)메틸 펜트-4-에노에이트(2.0 g, 7.19 mmol)의 용액에 K2CO3(1.98 g, 14.38 mmol), NaI(2.14 g, 14.38 mmol) 및 16-브로모 메틸-헥사데카노에이트(2.75 g, 7.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 LC-MS에 의해 모니터링하였고, 이는 반응의 완료를 나타냈다. DMF를 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 반응 혼합물을 물(100.0 mL)에 현탁시키고, 생성물을 DCM 중 20% IPA(2 X 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 DCM 중 0-10 MeOH를 사용하여 콤비-플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여, 1.6 g의 순수한 생성물을 제공하였다.
Figure pct00186
메틸 16-(2,6-디클로로-8-((펜트-4-에노일옥시)메틸)- 7H -퓨린-7-일)헥사데카노에이트:
POCl3(11.0 mL)를 신틸레이션 유리 바이알에서 메틸 16-(6-하이드록시-3-메틸-2-옥소-8-((펜트-4-에노일옥시)메틸)-2,3-디하이드로-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트(1.1 g, 2.01 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 이후 65℃에서 예열된 가열 블록에 넣고, 이 온도에서 5 min 내지 10 min 동안 가열하였다. DBU(0.887 mL, 5.84 mmol)를 이후 시린지를 통해 65℃에서 교반 중인 혼합물에 적가하였다(DBU의 첨가 동안 약간의 발연이 관찰되었음). 반응 혼합물을 이후 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물은 암갈색 용액으로 변했다. 반응의 완료를 LC-MS에 의해 확인하였다. 대형 교반 막대 및 온도계가 있는 2.0 L 삼각 플라스크에 5% 수성 NaHCO3(500 mL)를 첨가하고, 이 용액을 교반하고, 약 5℃(내부 온도)까지 얼음-물 배쓰에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 이후 0℃ 내지 8℃의 내부 온도를 유지하면서 교반 중인 차가운 용액에 소분획으로 첨가하였다. 슬라이드 NaHCO3(30 g)를 또한 간격을 두고 소분획으로 첨가하여 과량의 POCl3 중화시키고, 0℃ 내지 8℃의 내부 온도를 항상 유지하면서 최종 갈색 혼합물이 중화 동안 pH 7 내지 pH 7.5까지 되게 하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 10 min 내지 15 min 동안 교반하였다. 얼음-물 배쓰를 이후 제거하고, 혼합물을 실온에서 10 min 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM 중 20% IPA(2 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 1.2 g의 순수한 생성물을 갈색 반고형물로서 얻었다.
Figure pct00187
Figure pct00188
메틸 16-(2,6-디클로로-8-(하이드록시메틸)- 7H -퓨린-7-일)헥사데카노에이트:
I2(667 mg, 2.63 mmol)를 CHCl3(50.0 mL) 중 메틸 16-(2,6-디클로로-8-((펜트-4-에노일옥시)메틸)-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트(500 mg, 0.877 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 완료를 LC-MS에 의해 확인하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100.0 mL)로 희석하고, 5% 수성 NaHSO3(50.0 mL) 용액을 세척하여, 요오드의 색을 없앴다. 유기 용매를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM 중 0-5% 메탄올을 사용하여 콤비-플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여, 420 mg의 순수한 생성물 93을 제공하였다.
Figure pct00189
화합물 94: 16-(2,6-디클로로-8-메틸- 7H -퓨린-7일)-N-메틸헥사데칸아미드
화합물 95: 16-(2,6-디클로로-8-메틸- 9H -퓨린-9일)-N-메틸헥사데칸아미드
Figure pct00190
단계 1: 16-브로모- N -메틸헥사데칸아미드: DCM(75 mL) 중 16-브로모헥사데칸산을 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. EDC.HCl(1.543 g, 8.05 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 DMAP(73 mg, 0.596 mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드(483 mg, 7.156 mmol) 및 트리에틸아민(2.077, 14.91 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 밤새 교반과 함께 실온까지 가온되게 하였다. 포화 NH4Cl 용액을 반응 혼합물(25 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM(2 X 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 건조 상태로 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 콤비플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 DCM에서 및 DCM 중 10% MeOH까지 용리시키기 시작하였다. 생성물 분획을 인몰리브덴산 염색을 이용하여 TLC에 의해 확인하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 건조 상태로 증발시켜, 1.57 g의 순수한 생성물을 옅은 갈색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
단계 2: 방법 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 따랐다. 미정제 생성물을 헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트 구배 방법을 이용하여 콤비-플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여, 40 mg의 순수한 94(7-이성질체) 및 340 mg의 순수한 95(9-이성질체)를 제공하였다.
생성물 94:
Figure pct00194
Figure pct00195
95: 16-(2,6-디클로로-8-메틸- 9H -퓨린-9일)-N-메틸헥사데칸아미드:
Figure pct00196
Figure pct00197
화합물 96: 이소프로필 16-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00198
방법 4를 상응하는 ROH와 함께 이용하여 생성물 96을 제공하였다.
Figure pct00199
화합물 97: 2-클로로-7-헥사데실-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린
Figure pct00200
방법 3을 상응하는 2,6-DiCl 중간체와 함께 이용하여 생성물 97을 제공하였다.
Figure pct00201
화합물 98: 2-하이드록시프로필 16-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00202
방법 4를 상응하는 ROH와 함께 이용하여 생성물 98을 제공하였다.
Figure pct00203
Figure pct00204
화합물 99: 2-(2-에톡시에톡시)에틸 16-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00205
방법 4를 상응하는 ROH와 함께 이용하여 생성물 99를 제공하였다.
Figure pct00206
Figure pct00207
화합물 100: 2,6-디클로로-8-메틸-9-(15-(1-메틸-1 H -테트라졸-5-일)펜타데실)-9 H -퓨린:
Figure pct00208
트리플산 무수물(47 mg, 0.168 mmol)을 질소 분위기 하에 아세토니트릴(4.0 mL) 중 16-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7일)-N-메틸헥사데칸아미드(20 mg, 0.042 mmol) 및 소듐 아자이드(8 mg, 0.126 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 균질한 용액으로 빠르게 변했다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 LC-MS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 5% NaHCO3 용액에 부었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 구배 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 70% 에틸 아세테이트에서 용리시켰다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 20 mg의 생성물을 옅은 색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00209
Figure pct00210
화합물 101: 2,6-디클로로-8-메틸-7-(15-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)펜타데실)- 7H -퓨린:
Figure pct00211
화합물 100의 제조에 상세히 기재된 유사한 절차를 화합물 94로부터 출발하여 이용하였다. 미정제 생성물을 헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 구배 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 70% 에틸 아세테이트에서 용리시켰다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 35 mg의 순수한 생성물을 얻었다.
Figure pct00212
화합물 102: 4-(10-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)데실)모르폴린
Figure pct00213
방법 1을 이용하여 102를 합성하였다. 미정제 생성물을 DCM 및 메탄올 중 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였지만, 단지 1.5 mg(2%)의 7-이성질체만이 오일성 고형물로서 수득되었다.
Figure pct00214
화합물 103 (RM-108-187): (E)-1,4-비스(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)부트-2-엔:
Figure pct00215
단계 1: 화합물 103a를 방법 1에 기재된 방식과 동일한 방식으로 제조하였다. 황갈색 분말로서 366 mgs. (54%)의 (E)-7,7'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(6-하이드록시-3,8-디메틸-3,7-디하이드로-2H-퓨린-2-온).
단계 2: 방법 2A에 기재된 바와 같은 POCl3 절차를 이용하였다. 0.54 mg(0.12%)의 (E)-1,4-비스(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)부트-2-엔을 수득하였다.
Figure pct00216
Figure pct00217
화합물 104: (R)-2,3-디하이드록시프로필 16-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00218
방법 4를 상응하는 ROH와 함께 이용하여 생성물 104를 제공하였다.
Figure pct00219
Figure pct00220
화합물 105: 4-(16-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데실)모르폴린
Figure pct00221
단계 1: 화합물 105a를 방법 1에 기재된 방식와 유사한 방식으로 제조하였다. 183 mg(84%)의 16-모르폴리노헥사데칸-1-올(화합물 105a).
Figure pct00222
단계 2: 16-모르폴리노헥사데칸-1-올을 무수 DCM에 용해시켰다. 플라스크를 이후 Ar(g)로 퍼징하고, 아이스 배쓰에 넣었다. 여기에 116 mg(1.2 mmol)의 트리에틸아민(TEA) 및 CH3SO2Cl(89 mg, 0.78 mmol)를 첨가하고, DCM으로 희석하였다. 반응물이 실온까지 가온되게 하고, 대략 1 시간 동안 교반하였다. 물을 이후 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 분획을 DCM(3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜, 225 mg(99%)의 16-모르폴리노헥사데실 메탄설포네이트(화합물 105b)를 편상 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00223
단계 3: 방법 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하였다. 196 mg(71%)의 6-하이드록시-3,8-디메틸-7-(16-모르폴리노헥사데실)-3,7-디하이드로-2H-퓨린-2-온(화합물 105c).
Figure pct00224
단계 4: 방법 2A에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하였다. 14 mg(26%)의 4-(16-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데실)모르폴린(화합물 105).
Figure pct00225
화합물 106: 1,3-디하이드록시프로판-2-일 16-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00226
방법 4를 상응하는 ROH와 함께 이용하여 생성물 106을 제공하였다.
Figure pct00227
Figure pct00228
화합물 107: (S)-2,3-디하이드록시프로필 16-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00229
방법 4를 상응하는 ROH와 함께 이용하여 생성물 107을 제공하였다.
Figure pct00230
Figure pct00231
화합물 108: 메틸 16-(2-클로로-6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00232
방법 4를 상응하는 ROH와 함께 이용하여 생성물 108을 제공하였다.
Figure pct00233
Figure pct00234
화합물 109: 이소프로필 16-(2-클로로-8-메틸-6-(메틸설포닐)-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00235
방법 3을 상응하는 2,6-DiCl 중간체와 함께 이용하여 생성물 109를 제공하였다.
Figure pct00236
화합물 110: (16-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데실)포스폰산
Figure pct00237
단계 1: 8-메틸잔틴(100 mg, 0.56 mmol), 16-브로모헥사데칸올(176 mg, 0.56 mmol), 포타슘 카르보네이트(116 mg, 0.84 mmol), 및 소듐 아이오다이드(9 mg, 0.06 mmol)를 모두 아르곤 하에 둥근 바닥 플라스크에서 합하였다. 무수 디메틸포름아미드(DMF, 2 mL)를 이 혼합물에 첨가하고, 이를 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. DMF를 진공에서 농축시키고, 미정제 생성물을 디클로로메탄(DCM)과 물에 분배하였다. 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 0-30%)에 의해 정제하고, 110 mg의 생성물을 고형물로서 단리하였다.
Figure pct00238
단계 2: 단계 1 생성물(50 mg, 0.12 mmol)을 건조 디클로로메탄(DCM)에서 교반하고, 아이스 배쓰에서 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.033 mL, 0.24 mmol) 및 메탄 설포닐 클로라이드(0.011 mL, 0.14 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도까지 12 h 동안 가온시켰다. 반응물을 물로 켄칭시키고, DCM에서 추출하였다. 유기 층을 5% 소듐 바이카르보네이트로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜, 약 60 mg의 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 다음 단계에 취했다.
단계 3: 단계 2 생성물(60 mg, 0.12 mmol)을 건조 아세톤에서 교반하였다. 여기에 소듐 아이오다이드(90 mg, 0.60 mmol)를 첨가하고, 반응물을 56℃까지 가열하였다. 가열 시, 혼합물은 균질해졌고, TLC(95:5 DCM:메탄올)에 의해 모니터링하였다. 2 시간 후, 아세톤을 진공에서 제거하고, 미정제 생성물을 DCM 및 물에 분배하였다. 유기 층을 10% 소듐 티오설페이트로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 약 57 mg을 제공하였다.
단계 4: 단계 3 생성물(55 mg, 0.11 mmol)에 트리스(트리메틸실릴)포스파이트를 첨가하고, 이 혼합물을 120℃까지 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시켜 과량의 포스파이트 시약을 제거하였다. 이를 최종 단계에 그대로 취했다.
단계 5: 단계 4 생성물을 자일렌에서 교반하고, 여기에 POCl3(0.13 mL) 및 DBU(0.13 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃까지 가열하고, 3 시간 후, 생성물의 질량이 LCMS에 의해 나타났다. 냉각 후, 미정제 생성물을 물 및 5% 소듐 바이카르보네이트로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 대략 1 mg의 생성물을 제공하였다.
Figure pct00239
Figure pct00240
화합물 111: 16-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데칸-1-올
화합물 112: 16-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-8,9-디하이드로-7H-퓨린-7-일)헥사데칸-1-올
Figure pct00241
화합물 74(50 mg, 0.092 mmol)를 건조 디클로로메탄(DCM)에 용해시키고, 아이스 배쓰에서 냉각시켰다. DIBALH(DCM 중 1 M)를 첨가하고(0.184 mL, 0.184 mmol), 반응물이 주위 온도까지 가온되게 하였다. 1 시간 후, LCMS는 거의 출발 물질을 나타냈고, 따라서 반응물을 얼음에서 냉각시키고, 추가 3 당량의 DIBALH를 첨가하였다. 반응물을 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 켄칭시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 및 물에 분배하고, 이후 5% 소듐 바이카르보네이트로 유기 층을 세척하였다. 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 두 생성물을 물 및 아세토니트릴(0-100%)에서 RPHPLC에 의해 분리하였다. 약 5 mg(11%)의 화합물 111을 오일로서 단리하고, 약 15 mg(32%)의 화합물 112를 백색 반고형물로서 단리하였다.
Figure pct00242
화합물 113: 2,6-디클로로-8-메틸-7-(10-(4-메틸피페라진-1-일)데실)-7H-퓨린
Figure pct00243
단계 1: 8-메틸잔틴(2 g, 11.1 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(2.3 g, 16.65 mmol)를 교반 막대가 있는 250 mL 1N RB 플라스크에 칭량하였다. 무수 DMF(60 mL)를 첨가하고, 불균질 혼합물을 5 min 내지 10 min 동안 교반하였다. 10-브로모-1-데칸올(2.9 g, 12.21 mmol)을 이후 첨가하고, 황색 혼합물을 예열된 오일-배쓰에 침지시키고, 60℃ 내지 65℃에서 18 h 동안 가열하였다. 가열 후, 플라스크를 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 교반 중인 얼음-물에 붓고, 형성된 백색 침전물을 여과하고, 부흐너 깔때기 상에서 수집하고, 추가 물로 세척하였다. 백색 고형물을 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 고형물을 이후 MTBE/헥산(10 mL/40 mL)과 함께 교반하여, 과량의 10-브로모데칸올을 제거하였다. 고형물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜, 요망되는 생성물(3.14 g, 84%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00244
단계 2: DCM(5 mL) 중 알킬화된 잔텐 유도체(170 mg, 0.5 mmol)의 잘 냉각된 용액에 TEA(0.3 mL, 4 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물에 DCM(1 mL) 중 MeSO2Cl(0.3 mL, 4 eq)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 그대로 12 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)에서 추출하고, 물(10 ml), NaHCO3(5%, 10 ml) 및 이어서 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 DCM-MeOH(0-5%)를 사용하여 콤비 플래시에 의해 정제하여, 생성물 메실레이트(116 mg, 56%)를 제공하였다.
Figure pct00245
단계 3: 메실레이트(120 mg, 0.289 mmolq)를 교반 막대가 있는 50 mL 1N RB 플라스크에 칭량하였다. 무수 아세토니트릴(10 mL)을 첨가하고, 불균질 혼합물을 5 min 내지 10 min 동안 교반하였다. N-메틸피페라진(67 mg, 0.666 mmol)을 이후 한 번에 첨가하고, 황색 혼합물을 예열된 오일-배쓰에 침지시키고, 80℃ 내지 85℃(오일-배쓰 온도)에서 밤새 가열하였다. TLC(DCM/MeOH, 9:1)는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 용매를 진공에서 증발시키고, 황색 오일을 DCM에 용해시켰다. 실리카 겔(600 mg)을 슬러리가 되도록 첨가하였다. DCM을 증발시켜, 실리카 겔 상에 로딩된 고형물로서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 구배로서 DCM/MeOH를 사용하여 자동 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 요망되는 생성물(90 mg, 75%)을 백색 발포성 고형물로서 제공하였고, 이를 고진공 하에 건조시켰다. 분취량을 LCMS 및 HPLC에 의해 분석하였고, 이는 요망되는 질량 및 93%의 순도를 나타냈다. 이를 다음 단계로 가져왔다. HPLC 순도 93%;
Figure pct00246
Figure pct00247
단계 4: N-메틸피페라진 유도체(90 mg, 0.215 mmol)를 교반 막대가 있는 유리 바이알로 옮겼다. POCl3(1.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 예열된 오일-배쓰(60℃)에 침지시키고, 2 min 내지 3 min 동안 가열하였다. DBU(120 mg, 0.789 mmol)를 적가하고, 갈색 혼합물을 85℃ 내지 90℃(오일-배쓰 온도)에서 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 분취량을 LCMS에 의해 분석하였고, 이는 모든 출발 물질이 소비되었다는 것을 나타냈고, 또한 요망되는 질량을 나타냈다. 반응 혼합물을 차가운(0℃ 내지 5℃) 5% 소듐 바이카르보네이트 수용액에 적가함으로써 켄칭시켰다. 물(2 mL) 및 고체 NaHCO3를 혼합물의 pH가 7 내지 7.5가 될 때까지 교반과 함께 간헐적으로 첨가하였다. 혼합물을 이후 디클로로메탄(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜, 미정제 생성물을 적색 오일로서 제공하였다. 미정제 생성물을 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 요망되는 생성물을 제공하였다. 용매의 증발 및 동결건조 후, 순수한 생성물 113(45.7 mg, 48%)을 적색 오일로서 수득하였다. HPLC 순도 96.8%.
Figure pct00248
화합물 114: 메틸 16-(2-클로로-8-(하이드록시메틸)-6-(이소프로필설포닐)-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트:
Figure pct00249
방법 3을 이용하여 단계 2에서의 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 용매 A: 물 및 용매 B: 아세토니트릴을 사용하여 C18 역상 구배 컬럼 크로마토그래피에서 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 동결건조시켜, 30 mg의 순수한 생성물을 얻었다.
Figure pct00250
화합물 115: 4-(10-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)데실)-4-(l1-옥시다닐)-4l4-모르폴린
Figure pct00251
방법 3을 상응하는 2,6-DiCl 중간체와 함께 이용하여, 생성물 115를 제공하였다.
Figure pct00252
화합물 116: 메틸 4-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)부타노에이트:
Figure pct00253
단계 1: 화합물 116a를 방법 1에 기재된 방식과 동일한 방식으로 제조하였다. 437 mgs. (54%)을 수득하였다;
Figure pct00254
단계 2: POCl3 절차(방법 2b에 기재된 바와 같은). 88 mgs. (20%)의 화합물 116을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00255
화합물 117: 메틸 16-(2,6-디클로로-8-(디에틸아미노)-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트:
Figure pct00256
단계 1: 메틸 16-(8-브로모-6-하이드록시-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트(200 mg, 0.39 mmol), 디에틸아민(DEA)(153 mg, 2.09 mmol), 및 CsF(128 mg, 0.84 mmol)를 마이크로웨이브 바이알에서 DMSO에 용해시켰다. 바이알을 마이크로웨이브 반응기에서 4 시간 동안 120℃에서 가열하였다. 탁한 용액은 반투명 갈색으로 변했다. 반응 내용물을 차가운 물에 붓고, 이후 3 min 동안 원심분리하였다. 모액을 디캔팅하고, 습윤된 고형물을 냉동시키고, 동결건조시켰다. 135 mgs. (68%)의 화합물 117a를 갈색 저용융 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00257
단계 2: POCl3 절차(방법 2b에 기재된 바와 같은). 40 mgs. (28%)의 (화합물 117)을 수득하였다.
Figure pct00258
화합물 118: 메틸 4-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)부타노에이트
Figure pct00259
방법 3을 상응하는 2,6-DiCl 중간체와 함께 이용하여, 생성물 118을 제공하였다.
Figure pct00260
화합물 119: (2,6-디클로로-7-헥사데실- 7H -퓨린-8-일)메탄올:
Figure pct00261
단계 1: 방법 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 따랐다. 미정제 생성물을 DCM 중 0-5 MeOH를 사용하여 콤비-플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여, 400 mg의 순수한 생성물을 제공하였다.
Figure pct00262
단계 2: POCl3 절차(방법 2b에 기재된 바와 같은). 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 234 mg의 생성물을 갈색 반고형물로서 얻었다.
Figure pct00263
단계 3: I2(325 mg, 1.284 mmol)를 CHCl3(25.0 mL) 중 (2,6-디클로로-7-헥사데실-7H-퓨린-8-일)메틸 펜트-4-에노에이트(225 mg, 0.428 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 완료를 LC-MS에 의해 확인하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50.0 mL)로 희석하고, 5% 수성 NaHSO3(25.0 mL) 용액으로 세척하여, 요오드의 색을 제거하였다. 유기 용매를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM 중 0-5% 메탄올을 사용하여 콤비-플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여, 45 mg의 순수한 생성물을 제공하였다.
Figure pct00264
화합물 120: 메틸 5-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)펜타노에이트:
Figure pct00265
단계 1: 화합물 120a를 방법 1에 기재된 방식과 동일한 방식으로 제조하였다. 480 mgs. (58%)의 화합물 120a를 수득하였다.
Figure pct00266
단계 2: POCl3 절차(방법 2b에 기재된 바와 같은). 96 mgs. (19%)의 화합물 120을 수득하였다.
Figure pct00267
화합물 121: 메틸 5-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)펜타노에이트:
Figure pct00268
방법 3을 상응하는 2,6-DiCl 중간체와 함께 이용하여 2 단계로 생성물을 제공하였다.
단계 1: 왁스형 황색 고형물로서 화합물 121b를 수득하였다. 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00269
단계 2: 18 mg(39%)의 화합물 121을 투명한 점성 오일로서 수득하였다.
Figure pct00270
화합물 122: (2-클로로-7-헥사데실-6-(이소프로필설포닐)-7H-퓨린-8-일)메탄올:
Figure pct00271
방법 3을 상응하는 2,6-DiCl 중간체와 함께 이용하여 2 단계로 생성물을 제공하였다.
단계1: 43 mg의 미정제 생성물.
Figure pct00272
단계 2: 미정제 생성물을 용매 A: 물 및 용매 B: 아세토니트릴을 사용하여 C18 역상 구배 컬럼 크로마토그래피에서 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 동결건조시켜, 15 mg의 순수한 생성물을 얻었다.
Figure pct00273
화합물 123: 메틸 10-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)데카노에이트
Figure pct00274
단계 1: 8-메틸잔틴(2.8 g, 15.55 mmol)으로부터 방법 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하였다. 미정제 고형물을 여과하고, 고진공 하에 건조시켜, 요망되는 생성물(4.66 g, 82%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00275
단계 2: POCl3 절차(방법 2b에 기재된 바와 같은). 주황색 고형물로서 화합물 123(4.13 g, 87%). HPLC 순도 95%.
Figure pct00276
화합물 125: 메틸 10-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)데카노에이트
단계 3: 방법 3을 상응하는 2,6-DiCl 중간체와 함께 이용하여 생성물 123으로부터 2 단계로 생성물을 제공하였다.
미정제 설파이드(544 mg)를 점성 주황색 오일로서 수득하였다. 고진공 하에 건조시킨 후, 오일은 정치 시 서서히 저-용융 주황색 고형물로 고화되었다.
Figure pct00277
Figure pct00278
단계 4: 미정제 설파이드(274 mg, 0.642 mmol, 1 eq)를 설폰으로 전환시키고, 이를 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하고, 이어서 동결건조시켜, 순수한 생성물(167 mg, 57%)을 점성 옅은 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00279
화합물 124: 메틸 10-(2-클로로-6-(이소프로필설피닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)데카노에이트
Figure pct00280
단계 3로부터의 설파이드(30 mg, 0.07 mmol)를 수성 메탄올에 용해시키고, 여기에 옥손(22 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 이를 12 h 동안 교반하고, 농축시켜, 메탄올을 제거한 후, DCM 및 물에 분배하였다. 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 화합물을 이후 물 및 아세토니트릴 [0-100%]에서 역상 HPLC [RPHPLC]에 의해 정제하여, 16 mg(52%)의 백색 고형물을 제공하였다.
Figure pct00281
화합물 126: 메틸 16-(2,6-디시아노-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00282
아세토니트릴(5 mL) 중 디클로로 유도체(150 mg, 0.32 mmol)의 용액에 테트라-n-부틸암모늄 시아나이드(129 mg, 0.48 mmol) 및 DABCO(54 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 암갈색 반응 혼합물을 65℃에서 12 h 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물이 있는 분별 깔때기에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 코튼 플러그에 통과시켜, 불용성 물질을 제거하였다. 투명한 갈색 유기 층을 진공에서 증발시켜, 암갈색 고형물을 얻었고, 이를 아세토니트릴/메탄올로 처리하였다. 정치 시, 불용성 고형물이 침전되었다. 혼합물을 원심분리하고, 고형물을 상청액으로부터 분리하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 역상 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하여, 요망되는 생성물(6 mg)을 갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00283
화합물 127: 4-(10-(2-클로로-6-(이소프로필설피닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)데실)모르폴린 4-옥사이드
화합물 129: 4-(10-(2-클로로-6-(이소프로필티오)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)데실)모르폴린 4-옥사이드
Figure pct00284
설파이드(50 mg, 0.107 mmol)를 메탄올에 용해시켰다. 옥손을 첨가하고, 반응물을 48 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거한 후, DCM 및 물에 분배하였다. 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 설폭사이드 및 설파이드를 0.02 M 암모늄 아세테이트 및 아세토니트릴로 RPHPLC에 의해 분리하였다. 각 화합물을 이후 적절한 물 및 아세토니트릴에서 C18에 통과시킴으로써 탈염시켰다.
Figure pct00285
화합물 128: 메틸 16-(2-클로로-6-(이소프로필설피닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00286
설파이드(50 mg, 0.098 mmol)를 수성 메탄올에 용해시키고, 여기에 옥손(30 mg, 0.196 mmol)을 첨가하였다. 이를 12 h 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 메탄올을 제거한 후, DCM 및 물에 분배하였다. 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 화합물을 이후 물 및 아세토니트릴에서 RPHPLC에 의해 정제하여, 16 mg(31%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00287
화합물 130: 메틸 ( R )-6-((1-(2,6-디클로로-8-메틸- 7H -퓨린-7-일)헥실)피롤리딘-3-일)옥시)헥사노에이트:
Figure pct00288
단계 1: DMF(5.0 mL) 중 (R)-(-)-N-Boc-3-피롤리딘올(1.0 g, 5.34 mmol)의 용액을 0℃에서 DMF(10.0 mL) 중 NaH(320 mg, 8.0 mmol, 미네랄 오일 중 60% w/w 분산액)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물이 실온까지 가온되게 하고, 1 시간 동안 교반하였다. DMF(5.0 mL) 중 6-브로모-헥산산 메틸 에스테르(1.67 g, 8.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50.0 mL)과 물(50.0 mL) 사이에 분배하였다. DCM 층을 수집하고, 수성 층을 DCM(25.0 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비-플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 건조 상태로 증발시켜, 190 mg의 순수한 생성물을 얻었다.
Figure pct00289
Figure pct00290
단계 2: 디옥산 용액 중 HCl(1.0 mL, 4.0 M)을 3차-부틸 (R)-3-((6-메톡시-6-옥소헥이실)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(190 mg, 0.602 mmol)를 함유하는 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 디옥산(50.0 μL)에 재용해시키고, 디에틸 에테르(5.0 mL)를 첨가함으로써 침전시켰다. 생성물을 원심분리에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켜, 130 mg의 생성물을 황백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00291
Figure pct00292
단계 3: 고형물 6-(6-하이드록시-3,8-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-7H-퓨린-7-일)헥실 메탄설포네이트(170 mg, 0.476 mmol)를 아세토니트릴(10.0 mL) 중 혼합물 메틸 (R)-6-(피롤리딘-3-일옥시)헥사노에이트 하이드로클로라이드(120 mg, 0.476 mmol), K2CO3(131 mg, 0.952 mmol) 및 NaI(35 mg, 0.238 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 3 h 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 DCM(15.0 mL)으로 희석하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(25.0 mL)에 용해시키고, 물(20.0 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, DCM 중 1% Et3N을 사용하여 콤비플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여, 150 mg의 순수한 생성물을 얻었다.
Figure pct00293
Figure pct00294
단계 4: 방법 2b에 기재된 바와 같은 POCl3 절차를 따랐다. 미정제 생성물을 용매 A: 물 및 용매 B: 아세토니트릴을 사용하여 C18 역상 구배 컬럼 크로마토그래피에서 정제하고, 순수한 분획을 수집하고, 동결건조시켜, 15 mg의 순수한 생성물 130을 얻었다.
Figure pct00295
화합물 131: 16-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸- 7H -퓨린-7-일)-N-메틸헥사데칸아미드:
Figure pct00296
방법 3을 상응하는 2,6-DiCl 중간체와 함께 이용하여 2 단계로 생성물을 제공하였다.
단계 1: 미정제 생성물을 DCM(50 mL)에 용해시키고, 실리카 플러그에 통과시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 40 mg의 설파이드를 제공하였다.
단계 2: 미정제 생성물을 물 및 아세토니트릴을 사용하여 C18 역상 구배 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여, 15 mg의 생성물을 얻었다.
Figure pct00297
화합물 132: (R)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 16-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00298
방법 4를 상응하는 ROH와 함께 이용하여, 132와 133 둘 모두를 제공하고, 이를 0-100% ACN-물을 사용하여 c18 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 생성물을 제공하였다. 화합물 132;
Figure pct00299
화합물 133: (R)-2,3-디하이드록시프로필 16-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00300
화합물 133;
Figure pct00301
화합물 134: (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 16-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00302
방법 4를 상응하는 ROH와 함께 이용하여, 134와 135 둘 모두를 제공하였고, 이를 0-100% ACN-물을 사용하여 c18 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 생성물을 제공하였다. 화합물 134;
Figure pct00303
화합물 135: (S)-2,3-디하이드록시프로필 16-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00304
Figure pct00305
화합물 136: 4-(10-(2-클로로-6-(이소프로필설피닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)데실)모르폴린
화합물 137: 4-(10-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)데실)모르폴린
Figure pct00306
설파이드(50 mg, 0.107 mmol)를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 아이스 배쓰에서 냉각시켰다. 이 용액에 0.2 mL의 디옥산 중 4 M HCl을 첨가하였다. 고형물은 바로 침전하기 시작했고, 혼합물을 얼음 위에서 30 분 동안 교반한 후, 주위 온도까지 12 h 동안 가온되게 정치시켰다. 에틸 아세테이트를 디캔팅하고, 고형물을 추가 에틸 아세테이트로 세척하여, 임의의 잔여 유리 염기를 제거하고, 이후 감압 하에 건조시켰다. 그 후에, 염을 취하고(31 mg, 0.062 mmol), 메탄올에 용해시켰다. 옥손을 첨가하고, 반응물이 12 h 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거한 후, DCM 및 물에 분배하였다. 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 용매로서 0.02 M 암모늄 아세테이트 및 아세토니트릴로 RPHPLC에 의해 처리하고, 분획을 단리하였다. 증발 후, 각 화합물을 이후 적절한 물 및 아세토니트를에서 C18에 통과시킴으로써 탈염시켰다.
Figure pct00307
화합물 138. 2-클로로-7-헥사데실-8-메틸-7H-퓨린-6-아민
Figure pct00308
Di-Cl 화합물(50 mg)을 에탄올에 용해시켰다. 이 용액에 EtOH(10 eq) 중 NH3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 반고형물을 헥산에 취하고, 여러 회 헥산에서 세척하고, 여과하여, 생성물 138을 제공하였다.
Figure pct00309
화합물 139. 16-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데칸산
Figure pct00310
단계 1: 메틸 THF(2 mL) 중 설파이드 유사체(500 mg)의 용액에 물(1 mL) 중 LiOH(3 eq)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 4 h 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 1 N HCl(1mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 10 ml)로 추출하였다. 건조시킨 후, 유기 층의 증발로 누르스름한 고형물을 제공하였고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 취했다.
Figure pct00311
단계 2: 방법 3을 이용함으로써 상기 설파이드를 mCPBA를 사용하여 산화시켜, 생성물 139를 제공하였다.
Figure pct00312
화합물 140: 2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7-(15-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)펜타데실)- 7H -퓨린:
Figure pct00313
방법 3을 상응하는 2,6-DiCl 중간체와 함께 이용하여 2 단계로 생성물을 제공하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 30 mg의 미정제 생성물을 제공하였다.
Figure pct00314
화합물 141: 메틸 7-((8-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)옥틸)(메틸)아미노)헵타노에이트
Figure pct00315
단계 1: 메실레이트(0.450 g, 1.164 mmol)를 교반 막대가 있는 40 mL 유리 바이알에 칭량하였다. 메틸아민(메탄올 중 40%, 12 mL)을 첨가하고, 투명한 무색 용액을 오일-배쓰에서 40℃ 내지 45℃에서 가열하였다. 메탄올을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 DCM(20 mL)에 취했다. 유기 층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매 DCM을 진공에서 증발시켜, 발포성 고형물로서 아민의 메실레이트 염(485 mg, 정량적)을 얻었고, 이를 다음 단계로 가져왔다.
Figure pct00316
단계 2: 아민의 메실레이트 염(472 mg, 1.13 mmol)을 40 mL 유리 바이알에서 CH3CN(10 mL)에 용해시켰다. TEA(0.29 g, 2.83 mmol, 0.4 mL)를 첨가하고, 용액을 교반하였다. 메틸 7-브로모헵타노에이트(379 mg, 1.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 가열 블록 상에서 60℃에서 20 h 동안 가열하였다. 20 h 후, LCMS 및 TLC(DCM/MeOH, 9:1)는 요망되는 생성물의 질량을 나타냈다. 아세토니트릴을 진공에서 증발시키고, 미정제 물질을 DCM(30 mL)에 용해시키고, 물(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 미정제 생성물을 용리 시스템으로서 DCM/메탄올을 사용하여 자동 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 생성물(330 mg, 63%)을 백색 발포성 고형물로서 제공하였다. HPLC 순도 95%.
Figure pct00317
단계 3: 방법 2b에 기재된 바와 같은 POCl3 절차를 따랐다. 미정제 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여, 요망되는 생성물(10 mg)을 갈색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00318
화합물 142:
Figure pct00319
단계 1: 방법 3을 상응하는 2,6-DiCl 중간체와 함께 이용하여 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 CH3CN:H2O(0-100%)로 용리되는 역상 C18 컬럼에서 정제하였다. 분획을 수집하고, 환원시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜, 40 mg의 4-(16-(2-클로로-6-(이소프로필티오)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데실)모르폴린(67%)을 제공하였다.
Figure pct00320
Figure pct00321
단계 2: 4-(16-(2-클로로-6-(이소프로필티오)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데실)모르폴린을 EtOAc에 용해시키고, 아이스 배쓰(0℃ 내지 5℃)에 넣었다. 여기에 0.1 mL의 디옥산 중 4 M HCl을 첨가하였다. 백색 고형물은 즉시 파쇄되었다. 반응을(0℃ 내지 5℃)에서 3 시간 동안 계속 교반하였다. 이 시점에, 반응 혼합물을 2500 rpm에서 3 분 동안 원심분리하였다. 모액을 디캔팅하고, 따로 보관하였다. 습윤된 고형물을 고진공에서 건조시켰다. 추가 정제 또는 구조 해석 없이 사용하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 생성물을 DCM에 용해시키고, 아이스 배쓰(0℃ 내지 5℃) 상에 놓았다. 여기에 mCPBA(32 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고, 추가의 차가운 DCM에 용해시켰다. 반응을 3 시간 동안 유지시키고, 200 μL의 10% Na2SO3(aq.)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 이후 2.0 mL의 포화 NaHCO3(aq.)로 1 회 세척하였다. DCM을 진공에서 제거하였다. 미정제 잔류물을 DMSO에 재용해시키고, CH3CN:H2O(0-100%)로 용리되는 역상 C18 컬럼에 통과시켰다. 분획을 수집하고, 냉동시키고, 동결건조시켜, 1.9 mgs의 142를 투명한 결정으로서 수득하였다(7%).
Figure pct00322
143: (3R)-1-(6-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥실)-3-((6-메톡시-6-옥소헥이실)옥시)피롤리딘-1-이움 클로라이드:
Figure pct00323
단계 1: 방법 3을 상응하는 2,6-DiCl 중간체와 함께 이용하여 생성물을 제공하였다. 메틸
Figure pct00324
단계 2: 디옥산 용액 중 HCl(1.0 mL, 4.0 M)을 메틸 (R)-6-((1-(6-(2-클로로-6-(이소프로필티오)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥실)피롤리딘-3-일)옥시)헥사노에이트(10 mg, 0.02 mmol)를 함유하는 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 생성물을 얻었다. 생성물(염)을 MeOH(500 μL)에 재용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 물(500 mL) 중 KHSO5(30 mg, 0.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 슬러리를 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 생성물을 EtOAc(2 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 완충 용매 A로서 0.02 M 암모늄 아세테이트 및 용매 B로서 아세토니트릴을 사용함으로써 C18 역상 구배 크로마토그래피에서 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 탈염시키고, 동결건조시켜, 0.6 mg의 순수한 생성물을 얻었다.
Figure pct00325
화합물 144. 2-하이드록시에틸 16-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00326
방법 4를 상응하는 ROH와 함께 이용하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 0-100% ACN-물을 사용하여 c18 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 144를 제공하였다.
Figure pct00327
Figure pct00328
화합물 145. 16-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)-1-모르폴리노헥사데칸-1-온.
Figure pct00329
DMF(1 mL) 중 산(100 mg)의 용액에 EDC(1.5 eq) 및 HOBt(1.5 eq) 그리고 이어서 DIEA(1.5 eq)를 첨가하였다. 모르폴린(1.5 eq)을 이후 첨가하고, 반응물을 rt에서 12 h 동안 교반하였다. 냉각 후, 포화 NaHCO3(1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 10ml)로 추출하였다. 건조시킨 후, 유기 층의 증발로 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 0-100% ACN-물을 이용하여 c18 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 145를 제공하였다.
Figure pct00330
화합물 146: 이소프로필 16-(2-클로로-6-((2-하이드록시에틸)설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00331
단계 1: 이소프로필 16-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트(50 mg, 0.100 mmol)를 무수 아세토니트릴(1.5 mL)에 용해시키고, 여기에 2-머캅토에탄올(16 mg, 0.200 mmol), 및 트리에틸아민(0.034 mL, 0.240 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃까지 가열하고, LCMS에 의해 모니터링하였다. 6 시간 후, 반응을 완료하고, 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 약 45 mg(83% 수율)을 백색 고형물로서 회수하였다.
Figure pct00332
단계 2: 단계 1 생성물(23 mg, 0.042 mmol)을 1 mL의 무수 DCM에 용해시키고, 아이스 배쓰에서 냉각시켰다. 이 용액에 70% mCPBA(21 mg, 0.085 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물이 주위 온도까지 가온되게 하였다. 추가 8 mg의 mCPBA를 첨가하고, 반응물을 14 시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 5% 소듐 바이카르보네이트로 켄칭시키고, 격렬히 진탕시켰다. 수성 층을 모든 생성물이 추출되도록 DCM으로 여러 번 추출하였다. 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 물 및 아세토니트릴에서 RPHPLC에 의해 정제하여, 약 12 mg(50% 수율)의 요망되는 화합물 146을 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00333
화합물 147: 메틸 16-(6-((2-아미노에틸)설포닐)-2-클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00334
단계 1: 이소프로필 16-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트(50 mg, 0.100 mmol)를 무수 아세토니트릴(1.5 mL)에 용해시키고, 여기에 2-(Boc-아미노)에탄티올(36 mg, 0.200 mmol), 및 60% 소듐 하이드라이드(10 mg, 0.240 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃까지 가열하고, LCMS에 의해 모니터링하였다. 6 시간 후, 반응을 완료하고, 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 약 45 mg(70% 수율)을 백색 고형물로서 회수하였다.
Figure pct00335
단계 2: 단계 1 생성물(25 mg, 0.039 mmol)을 1 mL의 무수 DCM에 용해시키고, 아이스 배쓰에서 냉각시켰다. 이 용액에 70% mCPBA(19 mg, 0.078 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물이 주위 온도까지 가온되게 하였다. 추가 8 mg의 mCPBA를 첨가하고, 반응물을 14 시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 5% 소듐 바이카르보네이트로 켄칭시키고, 격렬히 진탕시켰다. 수성 층을 DCM으로 모든 생성물이 추출되도록 여러 번 추출하였다. 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 약 23 mg(88% 수율)의 미정제 생성물을 제공하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 취했다.
Figure pct00336
단계 3: 단계 2 미정제 생성물(23 mg, 0.034 mmol)을 2 mL의 메탄올에 용해시켰다. 이 용액에 약 0.1 mL의 디옥산 중 4 M HCl를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 14 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거하고, 0.02 M 암모늄 아세테이트 및 아세토니트릴에서 RPHPLC에 의해 정제하였다. 요망되는 화합물을 이후 물 및 아세토니트릴에서 C18에 다시 통과시킴으로써 탈염시켰다. 3 mg(17 % 수율)의 화합물 147을 백색 고형물로서 회수하였다.
Figure pct00337
Figure pct00338
화합물 148: 메틸 (16-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데칸오일)-L-발리네이트
Figure pct00339
단계 1: 화합물 산(30 mg, 0.061 mmol), EDC(26 mg, 0.134 mmol), 및 HOBT(18 mg, 0.134 mmol)를 합하고, 2 mL의 무수 DMF에서 교반하였다. 이 혼합물에 발린 메틸 에스테르(11 mg, 0.067 mmol) 및 트리에틸아민(0.01 mL, 0.067 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 생성물을 에틸 아세테이트에서 추출하였다. 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 60 mg의 미정제 생성물을 제공하였다. 물 및 아세토니트릴에서 RPHPLC에 의한 정제로 32 mg(86% 수율)의 생성물을 오일로서 제공하였다.
Figure pct00340
단계 3: 단계 2 생성물(31 mg, 0.051 mmol)을 건조 DCM에 용해시키고, 아이스 배쓰에서 냉각시켰다. 이 혼합물에 70% mCPBA(25 mg, 0.102 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 5% 소듐 바이카르보네이트로 켄칭시키고, DCM으로 여러 번 추출하였다. 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 물 및 아세토니트릴에서 RPHPLC에 의해 정제하여 20 mg의 화합물 148을 오일로서 제공하였다.
Figure pct00341
화합물 149: 16-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데칸아미드
Figure pct00342
화합물 145의 합성에 이용된 유사한 절차를 이용하였다.
Figure pct00343
화합물 150. 16-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)-N,N-디메틸헥사데칸아미드
Figure pct00344
화합물 145의 합성에 이용된 유사한 절차를 이용하였다.
Figure pct00345
화합물 151: 8-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)옥틸 아세테이트
Figure pct00346
단계 1: 8-브로모-1-옥탄올(3.0 g, 14.35 mmol)을 무수 CH2Cl2(40 mL)에 용해시키고, 용액을 얼음-물 배쓰에서 0℃ 내지 5℃까지 냉각시켰다. 피리딘(2.9 mL, 35.86 mmol)을 첨가하고, 2 min 내지 3 min 동안 교반한 후, 아세틸 클로라이드(1.3 mL, 18.66 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 1.5 h 동안 교반한 후, 물(30 mL)로 켄칭시켰다. 추가 DCM(50 mL)을 첨가하고, 추출 후, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(30 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜, 미정제 생성물(3.55 g, 98.6%)을 옅은 황색 액체로서 수득하였고, 이를 고진공 하에 건조시키고, 다음 단계로 가져왔다.
Figure pct00347
단계 2: 8-메틸잔틴(0.72 g, 3.98 mmol)을 100 mL 1N RB 플라스크에 칭량하고, 무수 DMF(20 mL)를 첨가하였다. 불균질 혼합물을 교반하고, 고형물이 용해될 때까지 70℃에서 예열된 오일-배쓰에서 가열하였다. K2CO3(0.825 g, 5.97 mmol)를 첨가하고, 이어서 브로모 유도체(1.2 g, 4.78 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 5 h 동안 가열하였다. LCMS는 요망되는 생성물의 질량을 나타냈다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM(70 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 물(4x 내지 5x)로 추출하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/DCM의 구배를 이용함으로써 자동 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물(1.2 g, 86%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00348
단계 3: 방법 2b에 기재된 바와 같은 POCl3 절차를 따랐다. 미정제 생성물을 헥산/EtOAc(1:1 이후 2:1 및 3:1)의 구배를 이용하여 실리카 겔의 패드에 통과시킴으로써 정제하여 순수한 생성물(1.05 g, 83%)을 황금색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00349
화합물 152: 메틸 7-((8-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)옥틸)(메틸)-아미노)헵타노에이트
Figure pct00350
단계 1: 방법 3을 상응하는 2,6-DiCl 중간체와 함께 이용하여 미정제 설파이드(230 mg, 63%)를 적색 오일로서 제공하였고, 이를 다음 단계에 취했다.
Figure pct00351
Figure pct00352
단계 2: 미정제 설파이드(215 g, 0.409 mmol)를 에틸 아세테이트(5 mL)에 용해시켜 투명한 주황색 용액을 제공하였다. 실온에서 교반 중인 용액에 4 M HCl/디옥산(0.5 mL)을 적가하였고, 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 백색 고형물로부터 에틸 아세테이트를 조심스럽게 피펫팅하였다. 고형물을 다시 에틸 아세테이트(20 mL)로 원심분리하고, 상청액을 조심스럽게 피펫팅하였다. 백색 고형물(233 mg)을 고진공 하에 건조시키고, 다음 단계로 가져왔다.
단계 3: 하이드로클로라이드 염(150 mg, 0.267 mmol)을 MeOH/물(1:1, 16 mL)에 용해시켰다. 2 min 동안 교반한 후, 옥손(164 mg, 0.534 mmol)을 고형물로서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. LCMS는 모든 출발 물질이 설폰으로 전환되었다는 것을 나타냈다. 메탄올을 진공에서 증발시키고, 수성층을 DCM(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜, 미정제 생성물을 점성 무색 오일(88 mg)로서 제공하였고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 요망되는 생성물(41 mg, 41%)을 황색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00353
화합물 153: 메틸 4-(4-(6-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥실)피페라진-1-일)부타노에이트
Figure pct00354
단계 1: 방법 1에 기재된 바와 같은 K2CO3 매개 알킬화 절차를 따랐다. 3.0 g(96%)의 6-하이드록시-7-(6-하이드록시헥실)-3,8-디메틸-3,7-디하이드로-2H-퓨린-2-온을 수득하였다.
Figure pct00355
단계 2: 6-하이드록시-7-(6-하이드록시헥실)-3,8-디메틸-3,7-디하이드로-2H-퓨린-2-온(3.0g, 10.7 mmol)을 DCM에 용해시키고, 아이스 배쓰에서 0℃까지 냉각시켰다. 여기에 2.24 mL(1.63 g, 16.2 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 이어서 차가운 DCM에 용해된 1.53 g(13.4 mmol)의 MsCl을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 대략 15 분 동안 유지시킨 후, 아이스 배쓰에서 꺼내고, 35℃까지 대략 3 시간 동안 약간 가열하였다. 3.0 mL의 H2O, 그리고 이어서 DCM을 첨가하였다. 유기 층의 증발 후, 미정제 물질을 EtOAc(50 mL)에 재용해시키고, 5% NaHCO3(aq)(1x25 mL), 1.0M HCl(aq)(1x25 mL), 및 염수(1x25 mL)로 세척하였다. 유기물을 이후 진공에서 제거하고, 3.58 g의 누르스름한 고형물 6-(6-하이드록시-3,8-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-7H-퓨린-7-일)헥실 메탄설포네이트(94%)를 수득하였다.
Figure pct00356
단계 3: 6-(6-하이드록시-3,8-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-7H-퓨린-7-일)헥실 메탄설포네이트(250 mg, 0.70 mmol), 피페라진(67 mg, 0.78 mmol) 및 186 mg(1.4 mmol)의 DIPEA를 DMF에 용해시키고, 70℃까지 이르게 하였다. 용액에 이후 139 mg(0.77 mmol, 1.1 당량)의 메틸 4-브로모부티레이트를 첨가하고, 용액이 추가 12 시간 동안 반응되게 하였다. 반응이 완료될 때, 바이알을 실온까지 냉각시키고, 이후 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 혼합물을 이후 소니케이션과 함께 DMSO에 용해시키고, ACN:H2O(0-100%)로 용리되는 역상 컬럼에 통과시켰다. 300 mg(96%)의 메틸 4-(4-(6-(6-하이드록시-3,8-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-7H-퓨린-7-일)헥실)피페라진-1-일)부타노에이트를 어두운 점성 오일로서 수득하였다.
Figure pct00357
단계 4: POCl3 절차를 따랐다. 역상 컬럼으로부터 32 mg의 메틸 4-(4-(6-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥실)피페라진-1-일)부타노에이트를 수득하였다.
Figure pct00358
화합물 154: 메틸 16-(2,6-디클로로-8-(모르폴리노메틸)-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트:
Figure pct00359
단계 1: 6-하이드록시-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,7-디하이드로-2H-퓨린-2-온(500 mg, 2.52 mmol)을 DCM(20 mL)에 현탁시켰다. SOCl2(550 μL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 환류에서 30 시간 동안 오일 배쓰로 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 미정제 생성물을 DCM 중 0-20% MeOH 구배 방법을 이용함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여, 125 mg의 순수한 화합물을 얻었다.
Figure pct00360
Figure pct00361
단계 2: 모르폴린(5.0 mL)을 신틸레이션 유리 바이알에서 8-(클로로메틸)-6-하이드록시-3-메틸-3,7-디하이드로-2H-퓨린-2-온(250 mg, 1.16 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 건조 상태로 증발시키고, 고진공 하에 건조시켜, 200 mg의 생성물을 얻었고, 이를 다음 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00362
단계 3: DMF(5.0 mL) 중의 6-하이드록시-3-메틸-8-(모르폴리노메틸)-3,7-디하이드로-2H-퓨린-2-온(200 mg, 0.75 mmol)의 용액에 K2CO3(208 mg, 1.5 mmol), NaI(56 mg, 0.37 mmol) 및 16-브로모 메틸-헥사데카노에이트(290 mg, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 4 시간 동안 교반하였다. DMF를 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 반응 혼합물을 물(25.0 mL)에 현탁시키고, 생성물을 DCM 중 20% IPA(2 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 400 mg의 미정제 생성물을 제공하였다. 200 mg의 미정제 생성물을 DCM 중 0-5% MeOH(DCM 중 1% Et3N)를 이용함으로써 콤비-플래시 실리카 겔 구배 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여, 150 mg의 순수한 생성물을 제공하였다.
Figure pct00363
Figure pct00364
단계 4: 방법 2b에 기재된 바와 같은 POCl3 절차를 따랐다. 미정제 생성물을 용매 A로서 물 및 아세토니트릴 B를 사용함으로써 콤비-플래시 C18 역상 크로마토그래피에서 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 동결건조시켜, 10 mg의 순수한 생성물을 옅은 갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00365
화합물 155: 메틸 7-((8-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)옥틸)아미노)헵타노에이트
Figure pct00366
단계 1: 메실레이트(1 g, 2.59 mmol)를 교반 막대가 있는 200 mL 두꺼운 벽형 압력 유리 용기에 칭량하였다. 암모니아(메탄올 중 7.0 M 용액)(40 mL)를 첨가하고, 용기를 단단히 밀봉하였다. 2 min 동안 혼합물을 교반한 후, 용기를 예열된 오일-배쓰에 넣고, 투명한 옅은-황색 용액을 55℃에서 20 h 동안 가열하였다. 20 h 후 오일-배쓰로부터 용기를 꺼내고, 실온까지 냉각되게 하였다. LCMS는 모든 출발 물질이 소비되었다는 것을 지시하였고, 요망되는 생성물의 질량을 나타냈다. 혼합물로부터의 메탄올을 진공에서 증발시켜, 아민의 메실레이트 염(1.06 g, 정량적)을 백색 발포성 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00367
단계 2: 아민의 메실레이트 염(1 g, 2.48 mmol)을 100 mL 1N RB 플라스크에서 DMSO(15 mL)에 용해시켰다. TEA(1 mL, 7.43 mmol)를 첨가하고, 용액을 교반하였다. 메틸 7-브로모헵타노에이트(608 mg, 2.73 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 오일-배쓰에서 65℃에서 20 h 동안 가열하였다. LCMS는 요망되는 생성물의 질량을 나타냈다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 교반하였다. 5% 수성 NaHCO3(5 mL) 및 DCM(20 mL)을 첨가하였다. 10 min 내지 15 min 동안 교반한 후, 혼합물을 분별 깔때기에 붓고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 재추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜, 미정제 생성물을 주황색 오일로서 수득하였고, 이를 용리 시스템으로서 DCM/메탄올을 사용하여 자동 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 생성물(322 mg, 29%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00368
단계 3: 방법 2b에 기재된 바와 같은 POCl3 절차를 따랐다. 역상 HPLC에 의해 정제된 미정제 생성물로 순수한 생성물(46.8 mg, 19%)을 점성 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00369
화합물 156: 메틸 6-((1-(6-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥실)피페리딘-4-일)옥시)헥사노에이트
Figure pct00370
단계 1: 1.0 g(5.02 mmol) 3차-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 25℃에서 DMF에 용해시켰다. 여기에 309 mg(12.9 mmol)의 NaH를 두 분획으로 첨가하였다. 이러한 탁한 현탁액에 1.30 g(6.22 mmol)의 메틸 6-브로모헥사노에이트를 5 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응을 25℃에서 12 시간 동안 유지시켰다. 그 후에, 반응 내용물을 얼음 위에 부었다. 수용액을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 건조 후, 유기 층을 증발시켜, 약 3 g의 미정제 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 ACN:H2O(0-100%)로 용리되는 역상 컬럼에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 냉동시키고, 동결건조시켜, 171 mg(10%)의 3차-부틸 4-((6-메톡시-6-옥소헥이실)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00371
단계 2: 171 mg(0.52 mmol)의 3차-부틸 4-((6-메톡시-6-옥소헥이실)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 MeOH에 용해시키고, 얼음 배쓰 위에 놓았다. 여기에 0.3 mL(1.2 mmol)의 디옥산 중 4 M HCl 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 약 2 시간 동안 교반한 후, 메탄올을 진공에서 제거하여, 160 mg의 메틸 6-(피페리딘-4-일옥시)헥사노에이트의 하이드로클로라이드 염을 수득하였다.
Figure pct00372
단계 3: 메틸 6-(피페리딘-4-일옥시)헥사노에이트 및 116 mg(0.84 mmol) K2CO3의 HCl 염을 DMF에 용해시켰다. 이 용액에 275 mg(0.77 mmol)의 6-(6-하이드록시-3,8-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-7H-퓨린-7-일)헥실 메탄설포네이트를 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 교반하였다. 출발 물질이 소비되었을 때, 반응물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 소니케이션과 함께 DMSO에 용해시키고, ACN:H2O(0-100%)로 용리되는 역상 컬럼에 주입하였다. 분획을 수집하고, 냉동시키고, 동결건조시켜, 90 mg의 메틸 6-((1-(6-(6-하이드록시-3,8-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-7H-퓨린-7-일)헥실)피페리딘-4-일)옥시)헥사노에이트를 황갈색 분말(26%)로서 수득하였다.
Figure pct00373
단계 4: POCl3 절차를 따랐다. 1.5 mg(1.6%)의 메틸 6-((1-(6-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥실)피페리딘-4-일)옥시)헥사노에이트를 수득하였다.
Figure pct00374
Figure pct00375
화합물 157: 16-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데칸니트릴
Figure pct00376
방법 2A에 기재된 바와 같은 POCl3 절차를 따라 16-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데칸니트릴 생성물을 수득하였다.
Figure pct00377
화합물 158: 사이클로프로필메틸 16-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00378
방법 4를 상응하는 ROH와 함께 이용하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 0-100% ACN-물을 사용하여 c18 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 158을 제공하였다.
Figure pct00379
화합물 159: 이소부틸 16-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00380
방법 4를 상응하는 ROH와 함께 이용하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 0-100% ACN-물을 사용하여 c18 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 생성물 159를 제공하였다.
Figure pct00381
Figure pct00382
화합물 160: 메틸-d3 16-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데카노에이트
Figure pct00383
방법 4를 상응하는 ROH와 함께 이용하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 0-100% ACN-물을 사용하여 c18 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 생성물 160을 제공하였다.
Figure pct00384
화합물 161: 메틸 15-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)펜타데카노에이트
Figure pct00385
방법 2B를 상응하는 RBr과 함께 이용하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 0-100% ACN-물을 사용하여 c18 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 생성물 161을 제공하였다.
Figure pct00386
화합물 162: 메틸 15-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)펜타데카노에이트
Figure pct00387
방법 3을 상응하는 생성물 161로부터 사용하여 설파이드 중간체를 제공하고, 이를 mCPBA에 의해 산화시켜 미정제 생성물을 제공하고, 0-100% ACN-물을 사용하여 c18 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 생성물 162를 제공하였다.
Figure pct00388
화합물 163: 16-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데칸-1-아민
Figure pct00389
단계 1: 550 mgs(1.1 mmol)의 16-(6-하이드록시-3,8-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-7H-퓨린-7-일)헥사데실 메탄설포네이트를 DMF에 용해시켰다. 여기에 소듐 아자이드(655 mgs 10.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 65℃까지 가열하였다. 2 h 후, 반응 혼합물을 얼음이 있는 비이커에 붓고, 침전된 고형물을 여과하고, 물(2 x 25 mL) 및 5 wt% NaHCO3(aq.)(2 x 10 mL)로 세척하였다. 270 mgs(55%)의 7-(16-아자이도헥사데실)-6-하이드록시-3,8-디메틸-3,7-디하이드로-2H-퓨린-2-온을 황백색 결정질 분말로서 수득하였다.
Figure pct00390
단계 2: 상기(50 mgs, 0.11 mmol)로부터의 아자이드 생성물을 MeOH에 용해시켰다. 여기에 1 mg(0.08 mol%)의 Pd/C(10 wt% Pd) 및 0.12 mL(88 mgs, 0.76 mmol)의 트리에틸실란을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 3 시간 동안 계속 교반하였고, 이때 LCMS는 완료를 지시하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 이후 DCM으로 세척하였다. 여과액을 진공에서 감소시켜 30 mg(64%)의 7-(16-아미노헥사데실)-6-하이드록시-3,8-디메틸-3,7-디하이드로-2H-퓨린-2-온을 저용융 녹백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00391
단계 3: 방법 2A에 기재된 바와 같은 POCl3 절차를 따라 5 mgs(16%)의 16-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데칸-1-아민을 수득하였다.
Figure pct00392
Figure pct00393
화합물 164: 16-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데칸니트릴
Figure pct00394
단계 1: 16-(2-클로로-6-(이소프로필티오)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데칸산(350 mgs, 0.70 mmol)을 NH4Cl(80 mgs, 1.5 mmol)과 함께 DMF에 용해시켰다. 또 다른 바이알에서 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(467 mg, 1.06 mmol) 및 벤조트리아졸-1-올(143 mg, 1.06 mmol)에 DMF를 취하고, 25℃에서 약 5 분 동안 교반하였다. 내용물을 이후 첫 번째 바이알에 넣고, DIPEA(0.49 mL, 2.83 mmol)를 반응물에 적가하였다. 반응은 30 min까지 거의 완료되었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기물을 물(2 x 20 mL) 및 염수(1 x 20 mL)로 세척하였다. EtOAc를 진공에서 제거하고, 미정제 물질을 DCM에 재용해시켰다. 실리카를 첨가하고, DCM:MeOH(0-5%) 구배로 용리되는 순상 컬럼에서 정제하였다. 분획을 수집하고, 감소시켜, 250 mgs(72%)의 16-(2-클로로-6-(이소프로필티오)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데칸아미드를 투명-백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00395
단계 2: 방법 2A에 기재된 바와 같은 POCl3 절차를 따랐다. 완료 시, 반응 내용물을 차가운 포화 NaHCO3(aq.) 용액에 서서히 적가하였다. 그 후에, 이 용액에 pH가 6 내지 7인 것으로 검사될 때까지 고체 NaHCO3를 첨가하였다. 다음으로, 수용액을 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 용매를 제거하여 약 200 mgs(84%)의 16-(2-클로로-6-(이소프로필티오)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데칸니트릴을 투명한 매우 걸쭉한 오일 또는 저용융 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00396
단계 3: 16-(2-클로로-6-(이소프로필티오)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데칸니트릴(30 mgs, 0.06 mmol)을 DCM에 용해시키고, 아이스 배쓰(0℃-5℃) 위에 놓았다. 여기에 차가운 DCM에 용해된 mCPBA(60%, 67 mg, 0.39 mmol)를 적가하였다. 아이스 배쓰에서 반응물을 꺼내고, 실온에서 교반되게 두었다. 반응이 완료될 때, 이를 1.5 mL의 5 wt% NaS2O5(aq.)로 켄칭시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 잔류물을 DMSO에 재용해시키고, ACN:H2O(0-100%)로 용리되는 역상 컬럼에서 정제하였다. 분획을 수집하고, 냉동시키고, 동결건조시켜, 9 mgs(28%)의 16-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데칸니트릴을 편상 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00397
화합물 165: 5-(15-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)펜타데실)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
Figure pct00398
단계1: 메탄올(6 mL) 중 메틸 에스테르(250 mg, 0.49 mmol)의 현탁액에 교반 하에 r. t.에서 과량의 하이드라진 수화물(1 mL)을 적가하였다. 거의 투명한 어두운 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 회전증발기 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM(15 mL)에서 추출하고, 물(2X 5 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4(무수) 상에서 건조시켰다. DCM 추출물을 여과하고, 농축시켜, 미정제 반응 혼합물을 제공하였다. 미정제 생성물을 DCM-MeOH(0-5%)를 사용하여 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 생성물(80 mg, 32%)을 단리하였다.
Figure pct00399
단계 2: 바이알에서 카르복실산 하이드라자이드(38 mg, 0.074 mmol)의 용액에 CDI(20 mg, 1.7 eq) 및 1,4-디옥산(무수 1 mL), 그리고 이어서 TEA(무수 0.1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, DCM(2x5 mL)에 추출하고, 물(3 ml), 염수(2 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜, 순수한 생성물(35 mg, 88%)을 제공하였다.
Figure pct00400
단계 3: 차가운 얼음물에 냉각된 DCM(2 mL) 중 옥사디아잘론 유도체(35 mg, 0.077 mmol)의 용액에 mCPBA(77%, 53 mg, 3 eq)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 출발 물질의 소멸을 TLC에 의해 검출하였다. 반응 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, NaHSO3(5%, 3 ml)로 켄칭시키고, NaHCO3(5%, 3X 5 mL), 염수(5 mL)로 철저히 반복하여 세척하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜, 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 헥산:EtOAC의 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼을 사용함으로써 정제하여 순수한 옥사디아졸론의 설폰 유도체를 단리하였다.
Figure pct00401
화합물 166: N-(16-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데실)아세트아미드
Figure pct00402
단계 1: 7-(16-아미노헥사데실)-6-하이드록시-3,8-디메틸-3,7-디하이드로-2H-퓨린-2-온(100 mgs(0.24 mmol)을 DMF에 용해시키고, 여기에 0.04 mL(29 mgs, 0.29 mmol)의 TEA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 여기에 0.03 mL(33 mgs, 0.42 mmol)의 아세틸 클로라이드를 적가하고, 대략 4 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 위에 부었다. 생성된 침전물을 여과하였다. 60 mgs(54%)의 N-(16-(6-하이드록시-3,8-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-7H-퓨린-7-일)헥사데실)아세트아미드를 황색 결정질의 불순물이 있는 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00403
단계 2: 방법 2A에 기재된 바와 같은 POCl3 절차를 따라 2 mgs(3.2%)의 N-(16-(2,6-디클로로-8-메틸-7H-푸린-7-일)헥사데실)아세트아미드를 황갈색/백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00404
화합물 167: 3-(15-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)펜타데실)-4-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온:
Figure pct00405
단계 1: DMF(5.0 mL) 중 BOP(벤조트리아졸-1일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트)(597 mg, 1.35 mmol) 및 HOBt(182 mg, 1.35 mmol)의 용액을 DMF(5.0 mL) 중 16-(2-클로로-6-(이소프로필티오)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)헥사데칸산(610 mg, 1.22 mmol) 및 MeNH2.HCl(91 mg, 1.35 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. DIPEA(472 μL, 2.7 mmol)를 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 이후 r. t.에서 2 h 동안 교반하였다. 반응의 완료를 LC-MS에 의해 확인하였다. 물(5.0 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 5 min 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)에 현탁시키고, 물(40 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 건조 상태로 농축시켜, 미정제 잔류물을 제공하였다. 미정제 생성물을 DCM 중 0-5% MeOH를 사용함으로써 콤비-플래시 실리카 겔 구배 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여, 380 mg의 요망되는 생성물을 옅은 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00406
단계 2: 건조 DCM(10 mL) 중 요오드(249 mg, 0.981 mmol) 및 트리페닐포스핀(257 mg, 0.981 mmol)의 용액에 16-(2-클로로-6-(이소프로필티오)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)-N-메틸헥사데칸아미드(350 mg, 0.654 mmol), 트리에틸 아민(455 μL, 3.27 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(68 mg, 0.981 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후 r. t.까지 가온시키고, 3 h 동안 교반하였다. 반응의 완료를 LC-MS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 콤비-플래시 실리카 겔 구배 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 250 mg의 요망되는 생성물을 옅은 검형 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00407
단계 3: 아세토니트릴(5.0 mL) 중 16-(2-클로로-6-(이소프로필티오)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)-N'-하이드록시-N-메틸헥사데칸이미다미드(225 mg, 0.428 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐 디이미다졸(83 mg, 0.51 mmol), 그리고 이어서 K2CO3(295 mg, 2.14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r. t.에서 15 min 동안 교반하였다. 반응의 완료를 LC-MS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조 상태로 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중 0-5% MeOH를 사용함으로써 콤비-플래시 실리카 겔 구배 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 100 mg의 요망되는 생성물을 검형 고형물로서 얻었다.
Figure pct00408
단계 4: DCM(1.0 mL) 중 3-(15-(2-클로로-6-(이소프로필티오)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)펜타데실)-4-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(30 mg, 0.054 mmol)의 냉각된 용액(얼음-물 배쓰)에 mCPBA(77%, 36 mg, 0.162 mmol)를 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 LC-MS에 의해 확인하였다. DCM(20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 5% 수성 NaHCO3(2 X 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 용매 A: 물 및 용매 B: 아세토니트릴을 사용함으로써 C18 역상 구배 크로마토그래피에서 정제하였고, 생성물을 80% 아세토니트릴에서 용리시키고, 순수한 분획을 합하고, 동결건조시켜, 20 mg의 요망되는 생성물을 거품형 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00409
화합물 168: 메틸 7-((8-(2-클로로-6-(이소프로필설포닐)-8-메틸-7H-퓨린-7-일)옥틸)아미노)헵타노에이트
Figure pct00410
단계 1: 일반적일 절차를 따라, 미정제 디클로로퓨린 유도체 155(약 320 mg, 0.677 mmol)로 역상 크로마토그래피 후 순수한 설파이드(54 mg, 15.7%)를 주황색 오일로서 제공하였고, 이를 다음 단계에 취했다.
Figure pct00411
Figure pct00412
단계 2: 설파이드(48 mg, 0.102 mmol)를 에틸 아세테이트(3 mL)에 용해시켜 약간 탁한 황색 용액을 제공하였다. 실온에서 교반 중인 용액에 4 M HCl/디옥산(1.0 mL)을 적가하였고, 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 백색 고형물로부터 조심스럽게 피펫팅하였다. 고형물을 다시 에틸 아세테이트(3 mL)로 원심분리하고, 상청액을 조심스럽게 피펫팅하였다. 백색 고형물(약 54 mg)을 고진공 하에 건조시키고, 다음 단계로 가져왔다.
단계 3: 하이드로클로라이드 염(54 mg, 0.098 mmol)을 MeOH/물(1:1, 5 mL)에 용해시켰다. 2 min 동안 교반한 후, 옥손(184 mg, 0.6 mmol)을 고형물로서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. LCMS는 모든 출발 물질이 설폰으로 전환되었다는 것을 나타냈다. 5% 수성 암모늄 클로라이드(3 mL 내지 4 mL)로 켄칭시킨 후, 메탄올을 진공에서 증발시키고, 수성 층을 DCM(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜, 적색 오일(52 mg)로서 미정제 생성물을 제공하고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 요망되는 생성물(6 mg, 11.8%)을 주황색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00413
실시예 2: THP-1 및 RAW 세포에서 본 개시 내용의 예시적인 화합물의 STING 길항제 활성을 시험하기 위한 프로토콜
세포 및 세포 배양 조건
THP-1 이중 세포(InvivoGen)를 10% 소 태아 혈청(FBS), 100 IU mL-1 페니실린 및 100 μg mL-1 스트렙토마이신을 함유하는 RPMI에 37℃에서 5% CO2 하에 배양하였다. RAW-ISG 세포(InvivoGen)를 10% 소 태아 혈청(FBS), 100 IU mL-1 페니실린 및 100 μg mL-1 스트렙토마이신을 함유하는 DMEM에 37℃에서 5% CO2 하에 배양하였다. THP-1 이중 세포는 검정일에 96 웰 검정 플레이트에 시딩한 반면, RAW 세포는 검정 18 시간 전에 96 웰 검정 플레이트에 시딩하였다.
THP-1 이중 세포에서 IRF 활성의 세포-기반 ISG54 프로모터-리포터 루시페라제 측정:
96-웰 평평 바닥형 백색 검정 플레이트에 시딩된 50,000 개의 세포를 상이한 농도(10 uM 내지 0.01 uM)의 화합물로 1 h 동안 처리한 다음, 30 nM SB 11285 또는 10 ug/mL 2'-3' cGAMP로 STING 유도를 수행하였다. 이어서, Quanti-Luc(InvivoGen)을 사용함으로써 IRF 활성화를 측정하기 전에 세포를 CO2 인큐베이터에서 37℃에서 20 시간 동안 인큐베이션하였다. 억제 %를 100-{[(COI 처리 웰의 발광/비-COI 처리 웰의 발광)/100] X 100}으로 계산하였다. Xlfit에 플롯팅함으로써 IC50을 계산하였다.
RAW-ISG 세포에서 IRF 활성의 세포-기반 ISG54 프로모터-리포터 루시페라제 측정
96-웰 평평 바닥형 백색 검정 플레이트에 시딩된 50,000 개의 세포를 상이한 농도(10 uM 내지 0.01 uM)의 화합물로 1 h 동안 처리한 다음, 1 μM SB 11285 또는 10 ug/mL 2'-3' cGAMP로 STING 유도를 수행하였다. 이어서, 세포를 CO2 인큐베이터에서 37℃에서 20 시간 동안 인큐베이션한 후, Quanti-Luc(InvivoGen)을 사용함으로써 IRF 활성화를 측정하였다. 억제 %를 100-{[(COI 처리 웰의 발광/비-COI 처리 웰의 발광)/100] X 100}으로 계산하였다. Xlfit에서 플롯팅함으로써 IC50을 계산하였다.
THP1-이중-WT 세포에서 STING 길항제 화합물을 평가하기 위한 프로토콜
THP1-이중-WT 세포(InvivoGen)를 5x10^4 개 세포/140 μL/웰로 삼중으로 96-웰 평평 바닥형 플레이트에 플레이팅하였다. 이어서, 세포를 희석된 길항제 화합물로 1 시간 동안 10 μL/웰로 처리한 다음, 화합물 또는 2'3'-cGAMP/리포 혼합물로 18 h 동안 처리하였다. IRF 활성의 수준을 Quanti-luc(InvivoGen)를 사용하여 결정하고, DMSO-처리 세포에서 IRF 활성에 대해 계산하였다. IC50 및 CC50 값을 Xlfit을 사용하여 계산하였다.
합성 STING 효능제를 사용한 THP-1 세포에서 IRF3의 억제
THP-1 이중 WT 세포를 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 세포를 시험 화합물로 전처리하고, 96-웰 플레이트에서의 THP1-이중-WT 세포를 길항제 화합물로 1 h 동안 전처리한 다음, 합성 STING 효능제로 18 h 동안 자극하였다. IRF 활성의 수준을 DMSO-처리 세포와 비교한 Quanti-luc 및 IC50 값을 사용하여 결정하였다.
천연 STING 효능제 2'3'-cGAMP를 사용한 THP-1 세포에서 IRF3의 억제
96-웰 플레이트에서의 THP1-이중-WT 세포를 길항제 화합물로 1 h 동안 전처리한 다음, 2’3’-cGAMP(10 μM)로 19 h 동안 자극하였다. IRF 활성의 수준을 Quanti-luc를 사용하여 결정하고, DMSO-처리 세포에서 IRF 활성에 대해 계산하였다.
천연 STING 효능제 2'3'-cGAMP를 사용한 RAW-WT 세포에서 길항제 화합물의 평가
96-웰 플레이트에서의 RAW-WT 세포를 길항제 화합물로 1 h 동안 전처리한 다음, 2’3’-cGAMP(10 μM)로 18 h 동안 자극하였다. IRF 활성의 수준을 DMSO-처리 세포와 비교한 Quanti-luc 및 IC50 값을 사용하여 결정하였다.
HEK-92-유래 SZ-14 세포를 사용한 길항제 활성에 대한 화합물의 스크리닝
96-웰 플레이트에서의 SZ14 세포를 길항제로 1 h 동안 전처리한 후, 이어서 SB 11285(0.5 μM)로 5 h 동안 자극하였다. ISG54 ISRE-luc 활성의 수준을 Steady-Glo 완충제를 사용하여 결정하고, DMSO-처리 세포에서 ISRE-luc 활성에 대해 계산하였다.
THP-1 세포에서 화합물의 이들의 STING, LPS, ppp-dsRNA & Poly IC 유도 억제에 대한 평가: THP-1 세포를 상이한 농도(10 uM 내지 0.01 uM)의 화합물로 1 h 동안 처리하고, 이어서 상응하는 효능제에 의해 STING/TLR3/TLR4/RIG-I/TLR7/9 활성화를 수행하였다. 리포펙타민(LTX)을 dsRNA, 2'-3' cGAMP & VACV-70과 함께 사용하였다. 이어서, 세포를 37℃에서 20 시간 동안 인큐베이션한 후, Quanti-Luc을 사용함으로써 IRF 활성화를 측정하였다. 억제 %를 100-[(COI 처리 웰의 발광/비-COI 처리 웰의 발광)/100] X 100으로 계산하였다. Cell Titer Glo를 사용함으로써 세포 독성을 측정하였다.
1. Cmd 6은 dsDNA-유도 cGAS-STING-IRF/NF-ĸB 신호전달 경로를 약하게 억제함.
2. Cmd 6은 3p-hpRNA-유도 RIG-I-IRF/NF-ĸB 신호전달 경로를 약하게 억제함.
3. Cmd 6은 TLR7/9 신호전달 경로에 영향을 미치지 않음. Cmd 6은 THP1-WT 세포가 아니라 RAW-WT 세포에서 LPS-유도 TLR4/NF-ĸB 활성화를 억제하는 것으로 보임.
RAW 세포에서 화합물의 이들의 STING 유도 억제에 대한 활성 평가: THP-1 세포를 상이한 농도(10 uM 내지 0.01 uM)의 화합물로 1 h 동안 처리하고, 이어서 상이한 농도의 2'-3'cGAMP(리포펙타민 LTX와 함께)에 의해 STING 활성화를 수행하였다. 이어서, 세포를 37℃에서 20 시간 동안 인큐베이션한 후, Quanti-Luc을 사용함으로써 IRF 활성화를 측정하였다. 억제 %를 100-[(COI 처리 웰의 발광/비-COI 처리 웰의 발광)/100] X 100으로 계산하였다. Cell Titer Glo를 사용함으로써 세포 독성을 측정하였다.
TREX-1 KO 및 STING GOF M155 돌연변이체 THP-1 세포에서 화합물의 활성 평가:
(a) THP-1 세포를 상이한 농도(10 uM 내지 0.01 uM)의 화합물로 처리하고, 37℃에서 20 시간 동안 인큐베이션한 후, Quanti-Luc을 사용함으로써 IRF 활성화를 측정하였다. 억제 %를 100-[(COI 처리 웰의 발광/비-COI 처리 웰의 발광)/100] X 100으로 계산하였다.
(b) 96-웰 플레이트에서 THP1-TREX1 KO-세포 또는 THP1-KI STING-M155(GoF) 세포를 화합물 또는 비히클 DMSO로 3 일 동안 1 일 1 회 처리하였다. 세포를 약 22 h 동안 배양하고, Quanti-luc를 사용하여 IRF 활성 수준을 결정한 후, 새로운 추가 화합물을 첨가하였다. 처리 동안 배양 배지를 변경시키지 않았다. IRF 활성을 DMSO-처리 세포에서 IRF 활성에 대해 정규화시켰다. IC50 값을 Xlfit을 사용하여 계산하였다.
천연 STING 리간드 2'-3' cGAMP에 대한 인간 PBMC에서 화합물의 STING 길항제 활성 평가: 인간 PBMC를 3 uM의 각 화합물로 처리하고, 이어서 200 uM의 2'-3' cGAMP를 첨가하였다. 다음으로, 세포를 37℃에서 20 시간 동안 인큐베이션한 후, 상청액을 수집하고, 분비된 사이토카인을 ELISA에 의해 측정하였다. 통계적 유의성을 스튜던트 t 검정에 의해 계산하였다.
STING 활성화의 억제에 대한 THP-1 세포 및 RAW 대식세포에서 화합물의 활성 평가: THP-1 세포를 상이한 농도(10 uM 내지 0.01 uM)의 화합물로 1 h 동안 처리하고, 이어서 10 ug/mL의 2'-3' cGAMP를 첨가함으로써 STING 활성화를 수행하였다. 이어서, 세포를 37℃에서 20 시간 동안 인큐베이션한 후, Quanti-Luc을 사용함으로써 IRF 활성화를 측정하였다. 억제 %를 100-[(COI 처리 웰의 발광/비-COI 처리 웰의 발광)/100] X 100으로 계산하였다. Cell Titer Glo를 사용함으로써 세포 독성을 측정하였다.
천연 STING 리간드 2'-3' cGAMP에 대한 인간 PBMC에서 화합물의 STING 길항제 활성 평가: 인간 PBMC를 6.25 uM의 각 화합물로 처리하고, 이어서 200 uM의 2'-3' cGAMP를 첨가하였다. 다음으로, 세포를 37℃에서 20 시간 동안 인큐베이션한 후, 상청액을 수집하고, 분비된 사이토카인을 ELISA에 의해 측정하였다. 통계적 유의성을 스튜던트 t 검정에 의해 계산하였다.
마우스에서 화합물의 길항제 활성에 대한 생체내 평가
마우스를 비히클 또는 화합물(50 mg/kg)로 1 h 동안 i.p. 주사를 통해 전처리하고, 이어서 합성 STING 효능제(2 mg/kg. i.p.)로 처리하였다. 혈액, 비장 및 간 샘플을 효능제 처리 후 1 h째, 4 h째, 및 24 h째에 수집하였다. IFN-β의 생산을 ELISA를 사용하여 모니터링하였다. 비처리 마우스(n = 2)에서 IFN-β의 기저 수준은 시험된 모든 조직에서 검출되지 않았다.
마우스를 비히클 또는 화합물(50 mg/kg)로 1 h 동안 i.p. 주사를 통해 전처리하고, 이어서 합성 STING 효능제(2 mg/kg. i.p.)로 처리하였다. 혈액, 비장 및 간 샘플을 효능제 처리 후 1 h째, 4 h째, 및 24 h째에 수집하였다. RANTES의 생산을 ELISA를 사용하여 모니터링하였다. 비처리 마우스(n = 2)에서 RANTES의 기저 수준, 혈액(검출되지 않음), 비장(26.6 ng/g(비장)), 간(6.17 ng/g(간)).
마우스를 비히클 또는 화합물(10 mg/kg)로 1 h 동안 i.p. 주사를 통해 전처리하고, 이어서 2'3'-cGAMP(10 mg/kg. i.p.)로 처리하였다. 혈액 샘플을 cGAMP 처리 후 4 h째 및 6 h째에 수집하였다. IFN-β의 생산을 ELISA를 사용하여 모니터링하였다.
모의 위액(SGF) 및 모의 장액 SIF에서 화합물의 안정성 평가: 각 시험 화합물을 100 μM의 화합물의 최종 농도로 총 SIF 또는 SGF에서 인큐베이션하였다. 0, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 및 6 h를 포함하는 상이한 시점 동안 37℃에서 인큐베이션을 수행하고, 그 후에 아세토니트릴의 첨가로 켄칭시켰다. 이어서, 샘플을 드라이 아이스에서 적어도 10 분 동안 냉동시켜 단백질을 침전시키고, 이어서 고속 원심 분리를 수행하여 HPLC에 의한 분석을 위해 투명한 상청액을 수집하였다. 화합물의 안정성을 시험 화합물의 소멸률로부터 계산하였다.
[표 2]
예시적인 화합물의 길항제 활성
Figure pct00414
Figure pct00415
Figure pct00416
Figure pct00417
Figure pct00418
Figure pct00419
Figure pct00420
Figure pct00421
Figure pct00422
Figure pct00423
Figure pct00424
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
Figure pct00431
Figure pct00432
Figure pct00433
Figure pct00434
Figure pct00435
Figure pct00436
실시예 3: 독성 연구에서 본 개시 내용의 예시적인 화합물을 평가하기 위한 예상 일반 프로토콜
시험관내 평가: HEK293, 및 HEK293-유래 SZ14, HEK293T, HEK293T 발현 야생형 STING, HepG2, Huh7, HCT116, 및 A549 이중 WT STING 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고, 상이한 농도의 화합물로 19 h 동안 처리하였다. CellTiter-glo(Promega)를 사용하여 세포 생존율을 모니터링하였다. CC50 값을 Xlfit을 사용하여 계산하였다.
실시예 4: 독성 연구에서 본 개시 내용의 예시적인 화합물을 평가하기 위한 일반 프로토콜
생체내 평가: 5 마리의 C57BL/6 마우스(암컷, 12 주령)의 그룹을 10 mg/kg, 5 mg/kg, 및 1 mg/kg에서 비히클(90% 염수/5% 알코올/5% 크레모포르)로 i.p. 주사를 통해 처리하였다. 마우스 체중을 5 일 동안 격일로 기록하였다.
실시예 5: 마우스에서 합성 STING-효능제-유도 사이토카인 활성을 길항작용하는 이들의 능력에서 본 개시 내용의 예시적인 화합물을 평가하기 위한 일반 프로토콜
마우스의 그룹을 비히클 또는 화합물(10 mg/kg)로 1 h 동안 i.p. 주사를 통해 전처리하고, 이어서 합성 STING 길항제(2 mg/kg. i.p.)로 처리하였다. 혈액, 비장 및 간 샘플을 효능제 처리 후 1 h째, 4 h째, 및 24 h째에 수집하였다. IFN-β의 생산을 ELISA를 사용하여 모니터링하였다. 비처리 마우스(n = 2)에서 IFN-β의 기저 수준은 검출되지 않았다. RANTES의 생산을 ELISA를 사용하여 모니터링하였다. 비처리 마우스(n = 2)에서 RANTES의 기저 수준, 혈액(검출되지 않음), 비장(26.6 ng/g(비장)), 간(6.17 ng/g(간)). 이러한 연구들의 결과는 도 1a 내지 도 3c에 도시되어 있다.
실시예 6: 마우스에서 2',3'-cGAMP-유도 사이토카인 활성을 길항작용하는 이들의 능력에서 본 개시 내용의 예시적인 화합물을 평가하기 위한 일반 프로토콜
마우스의 그룹을 비히클 또는 화합물(10 mg/kg)로 1 h 동안 i.p. 주사를 통해 전처리하고, 이어서 2'3'-cGAMP(10 mg/kg. i.p.)로 처리하였다. 혈액 샘플을 cGAMP 처리 후 4 h째 및 6 h째에 수집하였다. IFN-β의 생산을 ELISA를 사용하여 모니터링하였다. 본 연구의 결과는 도 4에 도시되어 있다.
참고문헌의 포함
본 명세서에서 언급된 모든 미국 및 PCT 특허 출원 공보는 각각의 개별 공보 또는 특허가 구체적으로 그리고 개별적으로 참고로 포함되는 것으로 지시된 것처럼 그 전체가 참고로 본원에 포함된다. 충돌하는 경우, 본 명세서의 임의의 정의를 포함하여, 본 출원이 우선할 것이다.
등가물
본 발명의 특정 구현예가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이며 제한적인 것이 아니다. 본 발명의 다수 변화는 본 명세서 및 하기 청구항의 검토 시 당업자에게 자명해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 등가물의 이의 전체 범위와 함께 청구항, 및 그러한 변화와 함께 본 명세서와 관련하여 결정되어야 한다.

Claims (170)

  1. 하기 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00437

    (상기 식에서,
    A, A1, 및 A2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
    E, E1, 및 E2는 각각 독립적으로 N 또는 CR3이고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 N 또는 CH이고;
    M 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 할로, CN, CF3, 알킬옥시, SR1, SOR1, SO2R1, SO2N(R1)(R2), OR1, NHCOR1, NHSO2R1, NHCONHR1, NHSO2NHR1, N(R1)(R2), COR1, CO2R1, CON(R1)(R2), 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합, O, S, N(R10), 알킬레닐, 알케닐레닐, 알키닐레닐, 아실, 헤테로아릴, 아미도, 설폰아미도, 및 헤테로알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; L1 또는 L2는 R3 또는 Z에 연결되어 사이클로알킬, 아릴, 아미도, 설폰아미도, 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    R1, R2, R5, R6, R7 R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 아미노산, 및 아미노 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R1 및 R2는 조합되어 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시알킬, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬, SOR5, SO2R5, SO2N(R5)(R6), COR5, CON(R5)(R6), 할로, CN, CF3, SR5, OR5, NHCOR5, NHCONHR5, NHSO2NHR5, 또는 N(R5)(R6)이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로, CN, CF3, SR7, SOR7, SO2R7, SO2N(R7)(R8), OR7, NHCOR7, NHSO2R7, NHCONHR7, NHSO2NHR7, NR8CO2R7, N(R7)(R8), COR7, CO2R7, OC(O)R7, CON(R7)(R8), OP(O)(OR7)2 또는 OP(S)(OR7)2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
    n은 0 내지 18의 정수임).
  2. 제1항에 있어서, E는 CR3인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, E1은 CR3인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, E2는 CR3인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 I’, II’, III’, IV’, 또는 V’로 표현되거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00438

    (상기 식에서,
    A, A1, 및 A2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 N 또는 CH이고;
    M 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 할로, CN, CF3, SR1, SOR1, SO2R1, SO2N(R1)(R2), OR1, NHCOR1, NHSO2R1, NHCONHR1, NHSO2NHR1, N(R1)(R2), COR1, CO2R1, CON(R1)(R2), 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합, O, S, N(R10), 알킬레닐, 알케닐레닐, 알키닐레닐, 헤테로아릴, 아미도, 설폰아미도, 및 헤테로알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; L1 또는 L2는 R3 또는 Z에 연결되어 사이클로알킬, 아릴, 아미도, 설폰아미도, 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    R1, R2, R5, R6, R7 R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 알키닐, 아실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, SOR5, SO2R5, SO2N(R5)(R6), COR5, CON(R5)(R6), 할로, CN, CF3, SR5, OR5, NHCOR5, NHCONHR5, NHSO2NHR5, 또는 N(R5)(R6)이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로, CN, CF3, SR7, SOR7, SO2R7, SO2N(R7)(R8), OR7, NHCOR7, NHSO2R7, NHCONHR7, NHSO2NHR7, N(R7)(R8), COR7, CO2R7, CON(R7)(R8), 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
    n은 0 내지 18의 정수임).
  6. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 I’’, II’’, III’’, IV’’, 또는 V’’로 표현되거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00439

    (상기 식에서,
    A, A1, 및 A2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 N 또는 CH이고;
    M 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 할로, CN, CF3, SR1, SOR1, SO2R1, SO2N(R1)(R2), OR1, NHCOR1, NHSO2R1, NHCONHR1, NHSO2NHR1, N(R1)(R2), COR1, CO2R1, CON(R1)(R2), 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합, O, S, N(R10), 알킬레닐, 알케닐레닐, 및 알키닐레닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; L1 또는 L2는 R3 또는 Z에 연결되어 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    R1, R2, R5, R6, R7 R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, SOR5, SO2R5, SO2N(R5)(R5), COR5, 또는 CON(R5)(R6)이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로, CN, CF3, SR7, SOR7, SO2R7, SO2N(R7)(R8), OR7, NHCOR7, NHSO2R7, NHCONHR7, NHSO2NHR7, N(R7)(R8), COR7, CO2R7, CON(R7)(R8), 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
    n은 0 내지 10의 정수임).
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 I으로 표현되거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00440
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 II로 표현되거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00441
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 I로 표현되거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    [화학식 I’]
    Figure pct00442
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 II로 표현되거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    [화학식 II’]
    Figure pct00443
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A는 CH인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A는 N인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 C1-C15알킬레닐 또는 C1-C15헤테로알킬레닐(예를 들어, 트리에틸렌 글리콜릴)인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 C1알킬레닐, C1-C6알킬레닐, C1-C7알킬레닐, C1-C9알킬레닐, C1-C10알킬레닐, C1-C15알킬레닐, 또는 C1-C16알킬레닐인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 C1알킬레닐, C1-C6알킬레닐, C1-C7알킬레닐, C1-C9알킬레닐, C1-C10알킬레닐, 또는 C1-C15알킬레닐인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 C1알킬레닐, C2알킬레닐, C3알킬레닐, C4알킬레닐, C5알킬레닐, C6알킬레닐, C7알킬레닐, C9알킬레닐, C10알킬레닐, C15알킬레닐, 또는 C16알킬레닐인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 C1알킬레닐, C2알킬레닐, C3알킬레닐, C4알킬레닐, C5알킬레닐, C6알킬레닐, C7알킬레닐, C9알킬레닐, C10알킬레닐, 또는 C15알킬레닐인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 C11헤테로알킬레닐(예를 들어, 트리에틸렌 글리콜릴)인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 아실(예를 들어, C4아실)인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L1의 탄소는 헤테로사이클릴(예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐)에 의해 대체되는, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, L1의 탄소는 산소에 의해 대체되는, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, L1의 탄소는 질소(예를 들어, -NH- 또는 -N(알킬)-)에 의해 대체되는, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 CO2R7, COR7, 아릴(예를 들어, 메톡시페닐), 헤테로사이클릴(예를 들어, 피페라지노닐), OR7, 헤테로사이클릴(예를 들어, 모르폴리닐), 헤테로아릴(예를 들어, 테트라졸릴 또는 메틸테트라졸릴), CON(R7)(R8), OP(O)(OR7)2 , 또는 OP(S)(OR7)2인, 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R7 및 R8은 조합되어 헤테로사이클릴(예를 들어, 피페리디닐 또는 모르폴리닐)을 형성하는, 화합물.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 CO2R7, 아릴(예를 들어, 메톡시페닐), 헤테로사이클릴(예를 들어, 피페라지노닐), 또는 OR7인, 화합물.
  26. 제25항에 있어서, 헤테로사이클릴은 질소(예를 들어, 피페리디닐)를 포함하는, 화합물.
  27. 제25항에 있어서, 헤테로사이클릴은 질소(예를 들어, 피페리디닐, 메틸피페리디닐, 또는 옥사디아졸로닐)를 포함하는, 화합물.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 질소는 산소(예를 들어, 옥사이드)로 치환되는, 화합물.
  29. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 질소는 아실로 치환되는, 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 OC(O)R7인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 COR7인, 화합물.
  32. 제131항에 있어서, R7은 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 3차 부틸), 헤테로알킬, 아르알킬(예를 들어, 메톡시페닐메틸레닐), 하이드록시알킬(예를 들어, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 또는 디하이드록시프로필), 또는 헤테로사이클릴알킬(예를 들어, 디메틸디옥솔란메틸)인, 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 아실(예를 들어, C(O)CH3)인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 아미노산 또는 아미노 에스테르인, 화합물.
  35. 제34항에 있어서, 아미노산 또는 아미노 에스테르는 자연 발생적인, 화합물.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 아미노 에스테르는 발린 메틸 에스테르인, 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸) 또는 아르알킬(예를 들어, 메톡시페닐메틸레닐)인, 화합물.
  38. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필)인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 헤테로알킬(예를 들어, 디에틸렌 글리콜릴, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 또는 디하이드록시프로필)인, 화합물.
  40. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 사이클로알킬알킬(예를 들어, 사이클로프로필알킬)인, 화합물.
  41. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 듀트로알킬(예를 들어, 듀트로메틸)인, 화합물.
  42. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R4에 결합되는 R7의 탄소는 S 배치인, 화합물.
  43. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R4에 결합되는 R7의 탄소는 R 배치인, 화합물.
  44. 제38항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 하이드록실로 치환되는, 화합물.
  45. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H인, 화합물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R7의 하나 이상의 수소는 중수소로 대체되는, 화합물.
  47. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 OP(O)(OR7)2 , 또는 OP(S)(OR7)2인, 화합물.
  48. 제47항에 있어서, 각각의 R7은 H인, 화합물.
  49. 제47항에 있어서, 하나의 R7은 H이고, 다른 R7은 알킬(예를 들어, 시아노에틸)인, 화합물.
  50. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 CON(R7)(R8)인, 화합물.
  51. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 N(R7)(R8)인, 화합물.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, R7 및 R8은 둘 모두 H인, 화합물.
  53. 제50항 또는 제51항에 있어서, R7은 H이고, R8은 알킬(예를 들어, 메틸)인, 화합물.
  54. 제50항 또는 제51항에 있어서, R7은 H이고, R8은 아실(예를 들어, 아세틸)인, 화합물.
  55. 제50항 또는 제51항에 있어서, R7 및 R8은 둘 모두 알킬(예를 들어, 메틸)인, 화합물.
  56. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 할로(예를 들어, 클로로)인, 화합물.
  57. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 CN인, 화합물.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0, 1, 또는 2인, 화합물.
  59. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 III로 표현되거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00444
  60. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 IV로 표현되거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00445
  61. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 V로 표현되거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    [화학식 V]
    Figure pct00446
  62. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 III로 표현되거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    [화학식 III’]
    Figure pct00447
  63. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 IV로 표현되거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    [화학식 IV’]
    Figure pct00448
  64. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 V로 표현되거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    [화학식 V’]
    Figure pct00449
  65. 제59항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, A1은 N인, 화합물.
  66. 제59항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, A2는 N인, 화합물.
  67. 제59항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 C1-C17알킬레닐, C1-C17알케닐레닐, 또는 C1-C17알키닐레닐인, 화합물.
  68. 제59항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 C4알킬레닐, C8알킬레닐, C10알킬레닐, 또는 C12알킬레닐인, 화합물.
  69. 제59항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 L1은 산소인, 화합물.
  70. 제59항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 L1은 결합인, 화합물.
  71. 제59항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 C1-C17알킬레닐, C1-C17알케닐레닐, 또는 C1-C17알키닐레닐인, 화합물.
  72. 제59항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 C1-C17알킬레닐인, 화합물.
  73. 제59항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 C2알킬레닐 또는 C4알킬레닐인, 화합물.
  74. 제59항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 C4알케닐레닐인, 화합물.
  75. 제74항에 있어서, 알켄의 입체화학은 시스인, 화합물.
  76. 제474항에 있어서, 알켄의 입체화학은 트랜스인, 화합물.
  77. 제60항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, L1 또는 L2의 탄소는 아실 또는 아미도에 의해 대체되는, 화합물.
  78. 제60항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, L1 또는 L2의 탄소는 설폰아미도에 의해 대체되는, 화합물.
  79. 제60항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, L1 또는 L2의 탄소는 옥소(즉, =O)로 치환되는, 화합물.
  80. 제60항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, L1 또는 L2의 탄소는 CO2R11로 치환되는, 화합물.
  81. 제80항에 있어서, R11은 알킬(예를 들어, 메틸)인, 화합물.
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N인, 화합물.
  83. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, X는 CH인, 화합물.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 N인, 화합물.
  85. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 CH인, 화합물.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인, 화합물.
  87. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 알킬(예를 들어, 메틸)인, 화합물.
  88. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로알킬(예를 들어, 클로로메틸)인, 화합물.
  89. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 알킬옥시알킬(예를 들어, 메톡시메틸)인, 화합물.
  90. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하이드록시알킬(예를 들어, 하이드록시메틸)인, 화합물.
  91. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 아미노알킬(예를 들어, 디에틸아미노)인, 화합물.
  92. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하이드록실인, 화합물.
  93. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 아릴(예를 들어, 페닐)인, 화합물.
  94. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 알키닐(예를 들어, 에티닐)인, 화합물.
  95. 제94항에 있어서, 알킨은 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필)로 치환되는, 화합물.
  96. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 헤테로사이클릴알킬(예를 들어, 모르폴리닐알킬)인, 화합물.
  97. 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 수소인, 화합물.
  98. 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 알킬옥시(예를 들어, 에틸옥시)인, 화합물.
  99. 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 하이드록실 또는 할로(예를 들어, Cl)인, 화합물.
  100. 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 CN인, 화합물.
  101. 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 아미노(예를 들어, NH2)인, 화합물.
  102. 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 SR1, SO2R1, 또는 N(R1)(R2)인, 화합물.
  103. 제102항에 있어서, R1은 수소 또는 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 헥실)인, 화합물.
  104. 제102항에 있어서, R1은 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 헥실)인, 화합물.
  105. 제103항 또는 제104항에 있어서, 알킬은 설폰아미도(예를 들어, SO2NH2) 또는 카르복실(예를 들어, CO2H)로 치환되는, 화합물.
  106. 제103항 또는 제104항에 있어서, 알킬은 아미노 또는 알킬아미노(예를 들어, 디메틸아미노)로 치환되는, 화합물.
  107. 제103항 제104항에 있어서, 알킬은 하이드록실로 치환되는, 화합물.
  108. 제103항 또는 제104항에 있어서, 알킬은 헤테로사이클릴(예를 들어, 모르폴리닐)로 치환되는, 화합물.
  109. 제102항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소 또는 알킬인, 화합물.
  110. 제102항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 알킬(예를 들어, 메틸)인, 화합물.
  111. 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, M은 수소, 할로(예를 들어, Cl), 또는 NH2인, 화합물.
  112. 제1항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, M은 할로(예를 들어, Cl 또는 F)인, 화합물.
  113. 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, M은 CN인, 화합물.
  114. 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, M은 N(R1)(R2)인, 화합물.
  115. 제114항에 있어서, R1은 H이고, R2는 아실인, 화합물.
  116. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 Ia 또는 IIa로 표현되거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00450
  117. 제116항에 있어서, L1은 C1알킬레닐, C1-C6알킬레닐, C1-C7알킬레닐, C1-C9알킬레닐, C1-C10알킬레닐, 또는 C1-C15알킬레닐인, 화합물.
  118. 제116항 또는 제117항에 있어서, L1은 C1알킬레닐, C6알킬레닐, C7알킬레닐, C9알킬레닐, C10알킬레닐, 또는 C15알킬레닐인, 화합물.
  119. 제116항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 CO2R7, 아릴(예를 들어, 메톡시페닐), 헤테로사이클릴(예를 들어, 피페라지노닐) 또는 OR7인, 화합물.
  120. 제119항에 있어서, R1은 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸) 또는 아르알킬(예를 들어, 메톡시페닐메틸레닐)인, 화합물.
  121. 제116항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0, 1, 또는 2인, 화합물.
  122. 하기로 이루어진 군 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00451

    Figure pct00452

    Figure pct00453

    Figure pct00454
  123. 하기로 이루어진 군 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00455

    Figure pct00456

    Figure pct00457

    Figure pct00458

    Figure pct00459

    Figure pct00460

    Figure pct00461
  124. 하기로 이루어진 군 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00462

    Figure pct00463

    Figure pct00464

    Figure pct00465

    Figure pct00466

    Figure pct00467

    Figure pct00468

    Figure pct00469

    Figure pct00470

    Figure pct00471

    Figure pct00472

    Figure pct00473

    Figure pct00474

    Figure pct00475

    Figure pct00476
  125. 제1항 내지 제124항 중 어느 한 항의 화합물; 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
  126. 질환 또는 장애를 갖는 대상체에서 패턴 인식 수용체의 발현을 억제하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제124항 중 어느 한 항의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  127. 제126항에 있어서, 질환 또는 장애는 I 형 인터페론병증(예를 들어, 유아기 발병을 동반한 STING-관련 혈관병증(SAVI))인, 방법.
  128. 제126항 또는 제127항에 있어서, 질환 또는 장애는 에카르디-구티에레스 증후군(AGS)인, 방법.
  129. 제126항 또는 제127항에 있어서, 질환 또는 장애는 루푸스(예를 들어, 유전적 형태의 루푸스)인, 방법.
  130. 제126항에 있어서, 질환 또는 장애는 염증성 장애인, 방법.
  131. 제126항에 있어서, 질환 또는 장애는 암인, 방법.
  132. 대상체에서 면역 반응을 억제하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제124항 중 어느 한 항의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  133. 제132항에 있어서, 면역 반응을 억제하는 것은 PRR(예를 들어, STING, RIG-I, MDA5)의 억제를 포함하는, 방법.
  134. 대상체에서 염증성 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제124항 중 어느 한 항의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  135. 제134항에 있어서, 염증성 장애는 관절염, SLE, SAVI, AGS, 가족성 동창 루푸스(CHBL), 뇌백질이영양증을 동반한 망막 혈관병증(RVCL), 쇼그렌 증후군, 성인 발병 스틸 증후군(AOSS/위슬러-판코니 증후군), CANDLE, 싱글톤-멀턴 증후군(SGMRT), X-연관 망상 색소 장애(XLPDR), 척추내연골종형성이상(SPENCD), 혈관 및 폐 증후군, NASH, 폐섬유증, 특발성 폐섬유증, 또는 지도형 위축증(GA)인, 방법.
  136. 제134항에 있어서, 염증성 장애는 눈 알레르기, 결막염, 건성각결막염, 춘계 결막염, 알레르기성 비염, 자가면역 혈액 장애(예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 진성 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 다연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활동 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환(예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병), 과민성 장 증후군, 셀리악병, 치주염, 유리질막 질환, 신장 질환, 사구체 질환, 알콜성 간 질환, 다발성 경화증, 내분비 안병증, 그레이브병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 원발성 담즙 간경변증, 포도막염(전부 및 후부), 쇼그렌 증후군, 간질성 폐섬유증, 건선성 관절염, 전신 청소년 특발성 관절염, 신염, 혈관염, 게실염, 간질성 방광염, 사구체신염(예를 들어, 특발성 신증후군 또는 최소 변화 신병증 포함), 만성 육아종병, 자궁내막증, 렙토스피라증 신질환, 녹내장, 망막 질환, 두통, 통증, 복합 부위 통증 증후군, 심장 비대, 근육 소모, 이화 장애, 비만, 태아 성장 지연, 고콜레스테롤혈증, 심장병, 만성 심부전, 중피종, 무한성 외배엽 이형성증, 베체트병, 색소새기증, 파제트병, 췌장염, 유전성 주기적 열 증후군, 천식, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 호산구증가증, 과민증, 아나필락시스, 섬유염, 위염, 위장염, 비부비동염, 실리카 유도 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 낭포성 섬유증, 산-유도 폐 손상, 폐고혈압, 다발성신경병증, 백내장, 전신 경화증이 동반된 근육 염증, 봉입체 근염, 갑상선염, 애디슨병, 편평태선, 맹장염, 아토피성 피부염, 알레르기, 안검염, 모세기관지염, 기관지염, 점액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식편거절반응, 대장염, 방광염, 누선염, 피부염, 청소년 류마티스성 관절염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 전장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 헤노흐-쇤라인 자색반, 간염, 화농성 한선염, 면역글로불린 A 신병증, 간질성 폐 질환, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염, 심근염, 근염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 간질성 폐렴, 폐렴, 다발성 근염, 직장염, 전립선염, 화농성 신염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 활액막염, 건염, 편도선염, 외음염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진성 피부염, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유사천포창, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 종양수반성 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 급성 및 만성 통풍, 만성 통풍성 관절염, 건선, 크리오피린 연관 주기 증후군(CAPS) 또는 골관절염인, 방법.
  137. 제134항에 있어서, 염증성 장애는 전신 홍반성 루푸스인, 방법.
  138. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제124항 중 어느 한 항의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  139. 제138항에 있어서, 암은 유방암, 골암, 뇌암, 자궁경부암, 결장암, 위장관암, 안암, 담낭암, 림프절암, 혈액암, 폐암, 간암, 피부암, 구강암, 전립선암, 난소암, 음경암, 췌장암, 자궁암, 고환암, 위암, 흉선암, 갑상선암 또는 신체의 다른 부분의 암인, 방법.
  140. 제138항에 있어서, 암은 흑색종, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 요로상피암종, 방광암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 육종, 결장직장 선암, 위장관 기질 종양, 위식도 암종, 결장직장암, 췌장암, 신암, 간세포암, 악성 중피종, 백혈병, 림프종, 골수이형성 증후군, 다발성 골수종, 이행 세포 암종, 신경모세포종, 형질 세포 신생물, 빌름스 종양, 또는 간세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  141. 제138항에 있어서, 암은 간암인, 방법.
  142. 제138항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 불응성인, 방법.
  143. 제126항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 작용제(예를 들어, 항암제)의 공동 투여를 추가로 포함하는, 방법.
  144. 제143항에 있어서, 추가 작용제는 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 빈크리스틴, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 토포사이드, 시스플라틴, 에피루비신, 및 소라페닙 토실레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  145. 대상체에서 면역-조절을 위한 패턴 인식 수용체(PRR)의 발현을 억제하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제124항 중 어느 한 항의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  146. 대상체에서 신경변성 질환을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제124항 중 어느 한 항의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  147. 제146항에 있어서, 신경변성 질환은 염증 반응에 의해 매개되는, 방법.
  148. 제146항 또는 제147항에 있어서, 신경변성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 소뇌성운동실조증, 치매, 전두측두엽 치매, 프리온병, 헌팅턴병, 뇌허혈증, 뇌 치매 증후군, 감염-유도 신경변성 장애, AIDS-뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병, 용제에 의해 유도된 뇌병증, 외상-유도 뇌 손상, 및 척수 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  149. 제146항 또는 제147항에 있어서, 질환은 중추 신경계(뇌, 뇌간 및 소뇌), 말초 신경계(뇌신경 포함), 및 자율 신경계(중추 신경계와 말초 신경계 둘 모두에 위치한 부분)를 수반한 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  150. 제146항 또는 제147항에 있어서, 질환 또는 장애는 후천성 간질 실어증, 급성 파종성 뇌척수염, 부신백질이영양증, 연령-관련 황반 변성, 뇌량의 무발생증, 실인증, 에카르디 증후군, 알렉산더병, 알퍼스병, 교대성 편마비, 알츠하이머병, 혈관성 치매, 근위축성 측삭 경화증, 무뇌증, 안젤만 증후군, 혈관종증, 무산소증, 실어증, 실행증, 거미막 낭종, 거미막염, 안로늘-키아리 기형, 동정맥 기형, 아스페르거 증후군, 모세혈관확장성 운동실조증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 자폐증, 자율신경 기능장애, 등 통증, 바텐병, 베체트병, 벨 마비, 양성 안검 경련, 양성 국소 근위축증, 양성 두개내압 항진, 빈스방거병, 안검경련, 블로크 슐츠베르거 증후군, 상완 신경총 손상, 뇌 농양, 뇌 손상, 뇌 종양(다형성 교아세포종 포함), 척추 종양, 브라운-스쿼드 증후군, 카나반병, 손목 터널 증후군, 인과통, 중추성 통증 증후군, 중심뇌교수초용해, 두부 장애, 뇌동맥류, 뇌동맥경화증, 뇌위축증, 뇌성거인증, 뇌성마비, 샤르코-마리-투스병, 화학요법-유도 신경병증 및 신경병증성 통증, 키아리 기형, 무도병, 만성 염증성 탈수초 다발성신경병증, 만성 통증, 만성 부위 통증 증후군, 코핀 로우리 증후군, 지속적인 식물인간 상태를 포함하는 혼수상태, 선천성 안면 마비, 피질기저 변성, 두개 동맥염, 두개유합증, 크로이츠펠트-야콥병, 누적 외상 장애, 쿠싱 증후군, 거대세포 봉입체 질환, 거대세포바이러스 감염, 춤추는 눈-춤추는 발 증후군, 댄디-워커 증후군, 도슨병, 데 모르시에르 증후군, 덴제린-클룸케 마비, 치매, 피부근염, 당뇨병성 신경병증, 미만성 경화증, 자율신경이상증, 난필증, 난독증, 근긴장이상, 초기 유아 간질 뇌병증, 공터키안 증후군, 뇌염, 뇌류, 뇌삼차신경 혈관종증, 간질, 에르브 마비, 본태성 진정증, 파브리병, 파르증후군, 실신, 가족성 경련 마비, 열성 경련, 피셔 증후군, 프리드라이히 운동실조증, 전두측두엽 치매 및 기타 "타우병증", 고셔병, 게르스트만 증후군, 거대 세포 동맥염, 거대 세포 봉입 질환, 구상 세포 백질이영양증, 길랭-바레 증후군, HTLV-l-관련 척수병증, 힐러보르덴-슈파츠병, 두부 손상, 두통, 편측안면 경련, 유전성 경련 하반신마비, 다발성 신경염성 유전병증(heredopathia atactica polyneuritiformis), 귀대상포진, 대상포진, 히라야마 증후군, HIV-관련 치매 및 신경병증(또한 AIDS의 신경학적 징후), 완전전뇌증, 헌팅턴병 및 기타 폴리글루타민 반복성 질환, 무뇌수두증, 수두증, 고코르티솔증, 저산소증, 면역-매개 뇌척수염, 봉입체 근염, 색소새기증, 유아기 피탄산 저장병, 유아기 레프숨병, 유아기 경련, 염증성 근육병증, 두개내 낭종, 두개내압 항진, 주버트 증후군, 컨스-세이어 증후군, 케네디병 킨스붐 증후군, 클리펠 파일 증후군, 크라베병, 쿠겔베르그-웰란더병, 쿠루병, 라포라병, 람베르트-이튼 근무력 증후군, 랜도-클레프너 증후군, 측두외측(발렌베르크) 증후군, 학습 장애, 리병, 레녹스-가스토 증후군, 레쉬-니한 증후군, 백질이영양증, 루이체 치매, 활택뇌증, 락트-인 증후군, 루게릭병(즉, 운동 신경 질환 또는 근위축성 측삭 경화증), 요추 디스크 질환, 라임병-신경학적 휴유증, 마차도-조셉병, 대뇌증, 거대뇌증, 멜커슨-로젠탈 증후군, 메니에레스병, 수막염, 멘케스병, 이염성 백질이영양증, 소두증, 편두통, 밀러 피셔 증후군, 미니-뇌졸중, 미토콘드리아 근병증, 뫼비우스 증후군, 단일사지 근위축증, 운동 신경 질환, 모야모야병, 뮤코다당증, 미세경색 치매, 다초점성 운동 신경병증, 다발성 경화증 및 기타 탈수초화 장애, 체위성 저혈압을 동반한 다계통 위축증, p 근이영양증, 중증 근무력증, 수초탈락성 미만성 경화증, 유아기 간대성 뇌병증, 근간대경련, 근병증, 선천성 근긴장증, 기면증, 신경섬유종증, 신경이완성 악성 증후군, AIDS의 신경학적 징후, 루푸스의 신경학적 후유증, 신경근긴장증, 신경세로이드 리포푸신증, 신경 이동 장애, 니만-피크병, 오설리반-맥러드 증후군, 후두 신경통, 잠재 척추 유합부전 시컨스(occult spinal dysraphism sequence), 오타하라 증후군, 척수소뇌 변성증, 안간대 근간대경련, 시신경염, 기립성 저혈압, 과용 증후군, 감각이상, 파킨슨병, 선천성 이상근긴장증, 부신생물 질환, 발작성 공격, 페리 롬버그 증후군, 펠리제우스 메르츠바하병, 주기성 마비, 말초 신경병증, 통증성 신경병증 및 신경병증성 통증, 지속적인 식물인간 상태, 전반적 발달 장애, 빛 재채기 반사, 피탄산 축적 질환, 픽병, 신경 눌림, 뇌하수체 종양, 다발성 근염, 공뇌증, 폴리오후 증후군, 대상포진후 신경통, 감염후 뇌척수염, 체위성 저혈압, 프라더-윌리 증후군, 원발성 측삭 경화증, 프리온병, 진행성 반안면 위축증, 진행성 다초점성 백혈구뇌병증, 진행성 경화성 회백질위축증, 진행성 핵상 마비, 가뇌종양, 람세이-헌트 증후군(I 형 및 II 형), 라스무센 뇌염, 반사 교감신경 이영양증 증후군, 레프섬병, 반복 운동 장애, 반복성 스트레스 손상, 하지불안 증후군, 레트로바이러스-관련 척수병증, 레트 증후군, 라이 증후군, 세인트 비투스 댄스, 샌드호프병, 쉴더병, 분열뇌증, 중격-시신경 이형성증, 흔들린 아이 증후군, 대상포진, 샤이-드래거 증후군, 쇼그렌 증후군, 수면 무호흡증, 소토 증후군, 경직, 이분척추, 척수 손상, 척수 종양, 척수성 근위축증, 강직-인간 증후군, 뇌졸중, 스터지-베버 증후군, 아급성 경화성 범뇌염, 피질하 동맥경화성 뇌병증, 시데남 무도병, 실신, 척수공동증, 지연성 운동장애, 테이-삭스병, 측두 동맥염, 척수 견인 증후군, 톰슨병, 흉곽 출구 증후군, 유통성 티크, 토드 마비, 투레트 증후군, 일과성 허혈성 발작, 전염성 해면상뇌증, 횡단성 척수염, 외상성 뇌 손상, 진전, 삼차 신경통, 열대성 경련 마비, 결절성 경화증, 혈관성 치매(다발성 경색 치매), 측두 동맥염을 포함하는 혈관염, 본 히펠-린다우병, 발렌베르크 증후군, 베르드니히-호프만병, 웨스트 증후군, 편타손상, 윌리엄스 증후군, 와일돈병, 근위축성 측색 경화증(amyotrophe lateral sclerosis) 및 젤웨거 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  151. 대상체에서 전신 독성을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제124항 중 어느 한 항의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  152. 대상체에서 I 형 인터페론병증(예를 들어, 유아기 발병을 동반한 STING-관련 혈관병증(SAVI))을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제124항 중 어느 한 항의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  153. 제152항에 있어서, 인터페론병증은 에카르디-구티에레스 증후군(AGS)인, 방법.
  154. 제152항에 있어서, 인터페론병증은 루푸스(예를 들어, 유전적 형태의 루푸스)인, 방법.
  155. 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제124항 중 어느 한 항의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  156. 제155항에 있어서, 감염성 질환은 세균 감염(예를 들어, 그람-양성 또는 그람-음성 세균 감염)인, 방법.
  157. 제155항에 있어서, 세균 감염은 이. 콜라이(E. coli), 클렙시엘라 뉴모니아이(Klebsiella pneumoniae), 슈도모나스 에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 살모넬라 종(Salmonella spp.), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 종(Streptococcus spp.), 반코마이신-내성 엔테로코쿠스(vancomycin-resistant enterococcus), 또는 패혈증인, 방법.
  158. 제155항에 있어서, 감염성 질환은 진균 감염인, 방법.
  159. 제158항에 있어서, 진균 감염은 곰팡이, 효모 또는 고등균류인, 방법.
  160. 제155항에 있어서, 감염성 질환은 기생충 감염인, 방법.
  161. 제160항에 있어서, 기생충 감염은 갸르디아 듀오데날리스(Giardia duodenalis), 크립토스포리디움 파르붐(Cryptosporidium parvum), 시클로스포라 카예타넨시스(Cyclospora cayetanensis), 및 톡소플라스마 곤디즈(Toxoplasma gondiz)를 포함하는 단세포 또는 다세포 기생충인, 방법.
  162. 제155항에 있어서, 감염성 질환은 바이러스 감염인, 방법.
  163. 제162항에 있어서, 바이러스 감염은 AIDS, 조류 독감, 수두, 구순포진, 감기, 위장염, 선열, 인플루엔자, 홍역, 볼거리, 인두염, 폐렴, 풍진, SARS, 및 하부 또는 상부 호흡계 감염(예를 들어, 호흡기 세포융합 바이러스)인, 방법.
  164. 제162항에 있어서, 바이러스 감염은 B 형 간염인, 방법.
  165. 제162항에 있어서, 바이러스 감염은 코로나 바이러스(예를 들어, COVID-19)인, 방법.
  166. 제126항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내, 또는 근육내 투여에 의해) 또는 종양내 투여되는, 방법.
  167. 제166항에 있어서, 화합물은 복강내 투여되는, 방법.
  168. 제166항에 있어서, 화합물은 정맥내 투여되는, 방법.
  169. 제166항에 있어서, 화합물은 종양내 투여되는, 방법.
  170. 제126항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 경구 투여되는, 방법.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3860998T3 (da) 2018-10-05 2024-03-25 Annapurna Bio Inc Forbindelser og sammensætninger til behandlinger af tilstande, der er forbundet med APJ-receptoraktivitet
SG11202109111VA (en) 2019-02-27 2021-09-29 Univ California Azepino-indoles and other heterocycles for treating brain disorders
JP2022543086A (ja) 2019-08-02 2022-10-07 メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド がんの処置用のＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）アゴニストとしてのビス－［Ｎ－（（５－カルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－ピラゾール－５－カルボキサミド］誘導体および関連化合物
AU2021267373A1 (en) 2020-05-06 2022-12-08 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as JAK2 inhibitors
WO2022034474A1 (en) * 2020-08-10 2022-02-17 Novartis Ag Treatments for retinal degenerative diseases
EP4225742A1 (en) 2020-10-05 2023-08-16 Enliven Therapeutics, Inc. 5- and 6-azaindole compounds for inhibition of bcr-abl tyrosine kinases
CN114478715B (zh) * 2020-10-26 2023-12-22 南京吉芮康生物科技研究院有限公司 一种减毒沙门氏菌分泌表达s2结构域蛋白的新型冠状病毒疫苗递呈系统及其应用
US11964978B2 (en) * 2021-03-18 2024-04-23 Pfizer Inc. Modulators of STING (stimulator of interferon genes)
WO2022266711A1 (en) * 2021-06-23 2022-12-29 Aculeus Therapeutics Pty Ltd Substituted amidobenzimidazole dimers as sting modulators
WO2023086319A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Ajax Therapeutics, Inc. 6-he tero aryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
CN115624616B (zh) * 2022-12-21 2023-03-14 上海市东方医院（同济大学附属东方医院） 接头蛋白pinch在诊断血管发育异常相关疾病中的应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5994361A (en) * 1994-06-22 1999-11-30 Biochem Pharma Substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity
DK1401837T3 (da) * 2001-06-29 2005-11-07 Cv Therapeutics Inc Purinderivater som A2B-adenosinreceptorantagonister
EP2324044A4 (en) * 2008-08-04 2012-04-25 Univ Miami STING (INTERFERON GENE STIMULATOR), A REGULATOR OF INDIAN IMMUNE RESPONSES
CN106414446A (zh) * 2014-03-13 2017-02-15 新加坡科技研究局 基于稠合嘧啶的异羟肟酸盐衍生物
GB201501462D0 (en) * 2015-01-29 2015-03-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds

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