CN113645977A - 化合物、组合物和疾病治疗方法 - Google Patents

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Abstract

披露了用于抑制模式识别受体(例如，STING)的表达的化合物和组合物，及其使用方法。

Description

化合物、组合物和疾病治疗方法
相关申请
本申请要求2019年7月26日提交的美国临时专利申请号62/879,178和2019年3月5日提交的美国临时专利申请号62/814,025的优先权权益；将其各自的内容通过引用以其全文并入本文。
背景技术
哺乳动物细胞已经进化出了几种细胞内传感器，这些细胞内传感器识别细胞质中的异常物种(例如DNA)并触发先天免疫反应作为响应。这些传感器的实例包括：内体Toll样受体，在浆细胞样树突状细胞(pDC)和B细胞中表达；不存在黑色素瘤2(AIM2)，其识别双链DNA(dsDNA)并诱导促炎性IL1b和IL18细胞因子的激活；和干扰素基因刺激蛋白(STING)，其与环状二核苷酸(CDN)结合并导致干扰素和NF-kβ信号传导通路的诱导。
dsDNS传感器的另一个实例是循环GMP-AMP合酶(cGAS)，其利用细胞ATP和GTP响应于被激活而产生CDN 2’3’-cGAMP(即，天然STING激动剂)。所述CDN与STING结合并触发STING从内质网(ER)移动到高尔基体，进而激活转录因子，例如IRF3和NF-kβ，以诱导基因表达和细胞因子产生。
此外，虽然I型IFN对于宿主防御微生物感染是必不可少的，但由于无法区分自身核苷酸和外源核苷酸，异常先天免疫信号传导可能会产生IFN。这进而可导致炎性障碍，例如系统性红斑狼疮(SLE)或类风湿性关节炎。因此，无法适当降解或处理细胞质中存在的自身DNA会通过cGAS-STING-IFN信号级联反应导致炎症。事实上，已经证明了在人类中发生了降解细胞质DNA的外切核酸酶的遗传缺陷，从而导致了多种自体免疫病症。例如，Trex1——核3’-5’DNA外切核酸酶，降解了细胞质中存在的ssDNA和dsDNA两者。已经发现患有艾卡尔迪-古捷雷斯(Aicardi-Goutieres)综合征(AGS)和严重形式的SLE的患者表现出Trex1突变，并且此类疾病的特征在于高细胞因子水平和中枢神经系统的炎症(例如，脑病)。作为这些疾病严重性的证据，许多患有AGS的个体无法在童年时期存活下来。然而，虽然表现出高水平细胞因子(如TNF-α和IL1-β)的Trex1-/-小鼠在出生后10周内死亡，但Trex1-/-STING-/-小鼠全部存活，表现出细胞因子活性显著减少、可以忽略不计的抗核抗体(ANA)，并且没有显示出明显的器官炎症。
还可能需要Trex1来消除由细胞分裂过程产生的未使用的DNA，否则可能通过触发cGAS产生的CDN来对抗先天免疫途径-这增加了STING功能。因此，Trex1的丧失促进STING活性和细胞因子产生(主要是在造血谱系的细胞中)，导致几种炎性障碍。
此外，已经证明了与损伤相关的DNA修饰、例如由紫外线照射或病原体引起的ROS致使的DNA氧化引起的修饰(例如，8-羟基鸟苷(8-OH-G))会触发STING-依赖性信号传导。这种修饰的DNA可以逃避有效的Trex1降解，这导致STING信号传导触发宿主免疫应答，以消除修饰的DNA。消除修饰的DNA很重要，因为它与某些类型的狼疮(例如通过逃避核酸酶降解和激活某些细胞溶质DNA传感器)有关。
此外，据报道，STING中的突变可导致自体炎性障碍。例如，发现患有血管和肺综合征(VAPS)(一类可引起耳、鼻和脸颊损害的系统性炎性障碍)的患者表现出STING(例如，N154S、V155M和V147L)的外显子5中的点突变。此类STING变体代表功能表型的获得，其刺激I型IFN的产生，从而导致STING在没有稳健配体激活的情况下变得活跃。STING在VAPS中的这种作用现在被称为发病于婴儿期的STING相关血管病变(SAVI)。
发明内容
对拮抗异常IFN和NF-KΒ信号传导的治疗剂存在需求，因为此类治疗剂可用于治疗多种疾病，例如关节炎、SLE、SAVI和AGS、家族性冻疮狼疮(CHBL)、视网膜血管病伴脑白质营养不良(RVCL)、干燥综合征、成人发作型斯蒂尔综合征(AOSS/威斯勒-范可尼综合征)、CANDLE、辛-梅二氏综合征(SGMRT)、X-连锁网状色素异常症(XLPDR)、脊椎软骨发育不全(SPENCD)、NASH(NAFLD的一个子集，伴有导致肝硬化脑白质营养不良的炎症(RVCL)、肺纤维化、特发性肺纤维化、和地图样萎缩(GA)(也称为萎缩性年龄相关性黄斑变性(AMD)或晚期干性AMD)。此外，在炎症起到肿瘤促进作用的某些类型的癌症中，此类拮抗剂可具有治疗益处。
在某些方面，本披露提供了具有式I、II、III、IV或V的化合物：
Figure BDA0003245411030000031
Figure BDA0003245411030000041
或其药学上可接受的盐；
其中
A、A1和2各自独立地是N或CH；
X是N或CH；
Y是N或CH；
M和Z各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、CN、CF3、烷基氧基、SR1、SOR1、SO2R1、SO2N(R1)(R2)、OR1、NHCOR1、NHSO2R1、NHCONHR1、NHSO2NHR1、N(R1)(R2)、COR1、CO2R1、CON(R1)(R2)、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；
L1和L2各自独立地选自由以下组成的组：键、O、S、N(R10)、亚烷基、亚烯基、亚炔基、酰基、杂芳基、酰氨基、磺酰氨基和杂亚烷基；或L1或L2与R3或Z连接以形成环烷基、芳基、酰氨基、磺酰氨基或杂芳基；
R1、R2、R5、R6、R7 R8、R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、酰基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基酸和氨基酯；或R1和R2组合以形成杂环基；
R3是氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷基氧基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、SOR5、SO2R5、SO2N(R5)(R6)、COR5、CON(R5)(R6)、卤代、CN、CF3、SR5、OR5、NHCOR5、NHCONHR5、NHSO2NHR5、或N(R5)(R6)；
每个R4独立地是卤代、CN、CF3、SR7、SOR7、SO2R7、SO2N(R7)(R8)、OR7、NHCOR7、NHSO2R7、NHCONHR7、NHSO2NHR7、N(R7)(R8)、COR7、CO2R7、OC(O)R7、CON(R7)(R8)、OP(O)(OR7)2或OP(S)(OR7)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基；并且
n是从0至18的整数。
在某些方面，本披露提供了药物组合物，该药物组合物包含本披露的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在某些方面，本披露提供了用本披露的化合物或组合物治疗某些疾病(例如，癌症、神经退行性障碍或炎性障碍)的方法。
附图说明
图1显示了如下研究的结果，其中将小鼠通过腹膜内注射(i.p.)用溶媒或化合物6(10mg/kg)处理1小时，随后用SB 11285(2mg/kg i.p.)处理。在用SB 11285处理后1小时、4小时和24小时，收集血液、脾和肝脏样品。使用ELISA监测IFN-β的产生。未处理小鼠(n＝2)中的IFN-β的基础水平在所有测试组织中均未检出。
图2显示了如下研究的结果，其中将小鼠通过腹膜内注射用溶媒或化合物6(10mg/kg)处理1小时，随后用SB 11285(2mg/kg i.p.)处理。在用SB 11285处理后1小时、4小时和24小时，收集血液、脾和肝脏样品。使用ELISA监测RANTES的产生。未处理小鼠(n＝2)中的RANTES的基础水平为血液中未检出、脾中26.6ng/g、和肝中6.17ng/g。
图3显示了如下研究的结果，其中将小鼠通过腹膜内注射用溶媒或化合物6(10mg/kg)处理1小时，随后用SB 11285(2mg/kg i.p.)处理。在用SB 11285处理后1小时、4小时和24小时，收集脾样品。使用RNeasy分离试剂盒提取总RNA，并使用RT-qPCR分析IFN-β和IRF7mRNA。所有样品均相对于GAPDH管家基因表达进行归一化。结果显示为相对于未处理小鼠的倍数增加。
图4显示了如下研究的结果，其中将小鼠通过腹膜内注射用溶媒或化合物6(10mg/kg)处理1小时，随后用2’3’-cGAMP处理(10mg/kg i.p.)。在cGAMP处理后4小时和6小时，收集血液样品。使用ELISA监测IFN-β的产生。
具体实施方式
模式识别受体
模式识别受体(PRR)是一大类蛋白质，可识别病原体入侵者中保守的病原体相关分子模式(PAMP)。PAMP通常是对病原体的存活和/或感染性至关重要的生物合成途径的产物，例如脂多糖、糖蛋白和核酸。PAMP的同源PRR识别激活信号传导通路，导致产生免疫防御因子，如促炎性和抗炎性细胞因子、I型干扰素(IFN-α、IFN-β)和/或干扰素刺激基因(ISG)。
干扰素基因刺激剂(STING)是一种细胞溶质微生物来源的DNA传感器，其已被证明对双链DNA和环状二核苷酸(例如，环状二GMP)特别敏感(Burdette,D.L.和Vance,R.E.(2013)Nat Immunol[自然免疫学]14:19-26)。两个STING分子形成由存在于C末端二聚化结构域中的α-螺旋介导的同源二聚体，并且分子结合研究揭示，每个STING二聚体结合一分子的微生物核酸，例如DNA或环状二核苷酸。在配体结合时，STING通过与RIG-I和IPS-1的相互作用激活先天免疫应答，导致干扰素(例如，IFN-α和IFN-β)产生以及其他下游信号传导事件。
另一类PRR包括RIG-I，它是PRR家族的称为RIG-I样受体(RLR)的创始成员，主要检测外来来源的RNA。它是大多数细胞中的微生物感染(例如，病毒感染)的关键传感器，并且在细胞质中以低水平组成型表达。在配体结合后，RIG-I的表达迅速增强，导致细胞中RIG-I浓度增加(Jensen,S.和Thomsen,A.R.J Virol(2012)86:2900-2910；Yoneyama M.等人NatImmunol[自然免疫学](2004)5:730-737)。RIG-I是一种ATP依赖性解旋酶，其包含中央DExD/H盒ATP酶结构域和介导下游信号传导的串联N末端胱天蛋白酶募集结构域(CARD)。RIG-I的C末端包含ssRNA/dsRNA结合结构域，当未结合时，该结构域会沉默N末端的CARD功能。不希望受理论束缚，据信在识别靶RNA结构后，两个N末端CARD暴露，允许与下游结合伴侣IFN-β启动子刺激物1(IPS-1)(也称为线粒体抗病毒信号传导分子(MAVS))的CARD和CARDIF相互作用。这种相互作用进而触发进一步的下游信号传导，例如IRF3、IRF7、NF-κB、IFN和细胞因子产生的诱导。
另一类PRR涵盖核苷酸结合寡聚化结构域(NOD)-样受体或NLR家族(Caruso,R.等人Immunity(2014)41:898-908)，其包含微生物传感器NOD2。NOD2由N末端CARD、位于中心的核苷酸结合寡聚化结构域和负责结合微生物PAMP的C末端富含亮氨酸的重复结构域构成。配体结合激活NOD2并被认为驱动与含CARD的激酶RIPK2相互作用，进而激活许多下游蛋白质，包括NF-κB、MAPK、IRF7和IRF3，后者导致1型干扰素的诱导。NOD2在多种细胞类型中表达，包括巨噬细胞、树突细胞、潘氏(paneth)细胞、上皮细胞(例如，肺上皮细胞、肠上皮细胞)和成骨细胞。最近的工作还表明，NOD2的突变可能导致如克罗恩病的炎性障碍，导致刺激后异常的炎性反应。
不希望受理论束缚，本披露的式的化合物的作用机制赋予其宿主免疫调节活性，可通过抑制PRR(例如RIG-I、NOD2和STING)来抑制内源性IFN。抑制可以通过本披露的化合物与PRR(例如，STING)的核苷酸结合结构域的结合而发生，如前所述，并且可以进一步导致PRR表达(例如，STING表达)的抑制。信号传导的抑制可以通过与天然配体直接竞争PRR的结合位点或可替代地通过与PRR的配体结合结构域之外的不同结构域相互作用而发生。
本披露的示例性化合物
在某些方面，本披露提供了具有式I、II、III、IV或V的化合物：
Figure BDA0003245411030000081
或其药学上可接受的盐；
其中
A、A1和2各自独立地是N或CH；
E、E1和E2各自独立地是N或CR3；
X是N或CH；
Y是N或CH；
M和Z各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、CN、CF3、烷基氧基、SR1、SOR1、SO2R1、SO2N(R1)(R2)、OR1、NHCOR1、NHSO2R1、NHCONHR1、NHSO2NHR1、N(R1)(R2)、COR1、CO2R1、CON(R1)(R2)、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；
L1和L2各自独立地选自由以下组成的组：键、O、S、N(R10)、亚烷基、亚烯基、亚炔基、酰基、杂芳基、酰氨基、磺酰氨基和杂亚烷基；或L1或L2与R3或Z连接以形成环烷基、芳基、酰氨基、磺酰氨基或杂芳基；
R1、R2、R5、R6、R7 R8、R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、酰基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基酸和氨基酯；或R1和R2组合以形成杂环基；
R3是氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷基氧基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、SOR5、SO2R5、SO2N(R5)(R6)、COR5、CON(R5)(R6)、卤代、CN、CF3、SR5、OR5、NHCOR5、NHCONHR5、NHSO2NHR5、或N(R5)(R6)；
每个R4独立地是卤代、CN、CF3、SR7、SOR7、SO2R7、SO2N(R7)(R8)、OR7、NHCOR7、NHSO2R7、NHCONHR7、NHSO2NHR7、N(R7)(R8)、COR7、CO2R7、OC(O)R7、CON(R7)(R8)、OP(O)(OR7)2或OP(S)(OR7)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基；并且
n是从0至18的整数。
在某些实施例中，E是CR3。在某些实施例中，E1是CR3。在某些实施例中，E2是CR3。
在某些方面，本披露提供了具有式I`、II`、III`、IV`或V`的化合物：
Figure BDA0003245411030000091
Figure BDA0003245411030000101
或其药学上可接受的盐，
其中
A、A1和2各自独立地是N或CH；
X是N或CH；
Y是N或CH；
M和Z各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、CN、CF3、SR1、SOR1、SO2R1、SO2N(R1)(R2)、OR1、NHCOR1、NHSO2R1、NHCONHR1、NHSO2NHR1、N(R1)(R2)、COR1、CO2R1、CON(R1)(R2)、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；
L1和L2各自独立地选自由以下组成的组：键、O、S、N(R10)、亚烷基、亚烯基、亚炔基、杂芳基、酰氨基、磺酰氨基和杂亚烷基；或L1或L2与R3或Z连接以形成环烷基、芳基、酰氨基、磺酰氨基或杂芳基；
R1、R2、R5、R6、R7 R8、R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、羟烷基、炔基、酰基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基和杂芳基；
R3是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、SOR5、SO2R5、SO2N(R5)(R6)、COR5、CON(R5)(R6)、卤代、CN、CF3、SR5、OR5、NHCOR5、NHCONHR5、NHSO2NHR5、或N(R5)(R6)；
每个R4独立地是卤代、CN、CF3、SR7、SOR7、SO2R7、SO2N(R7)(R8)、OR7、NHCOR7、NHSO2R7、NHCONHR7、NHSO2NHR7、N(R7)(R8)、COR7、CO2R7、CON(R7)(R8)、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基；并且
n是从0至18的整数。
在其他方面，本披露提供了由式I``、II``、III``、IV``、或V``表示的化合物：
Figure BDA0003245411030000111
Figure BDA0003245411030000121
或其药学上可接受的盐，
其中
A、A1和2各自独立地是N或CH；
X是N或CH；
Y是N或CH；
M和Z各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、CN、CF3、SR1、SOR1、SO2R1、SO2N(R1)(R2)、OR1、NHCOR1、NHSO2R1、NHCONHR1、NHSO2NHR1、N(R1)(R2)、COR1、CO2R1、CON(R1)(R2)、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；
L1和L2各自独立地选自由以下组成的组：键、O、S、N(R10)、亚烷基、亚烯基、和亚炔基；或L1或L2与R3或Z连接以形成环烷基、芳基或杂芳基；
R1、R2、R5、R6、R7 R8、R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和杂芳基；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、SOR5、SO2R5、SO2N(R5)(R5)、COR5、或CON(R5)(R6)；
每个R4独立地是卤代、CN、CF3、SR7、SOR7、SO2R7、SO2N(R7)(R8)、OR7、NHCOR7、NHSO2R7、NHCONHR7、NHSO2NHR7、N(R7)(R8)、COR7、CO2R7、CON(R7)(R8)、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基；并且
n是从0至10的整数。
在某些实施例中，化合物由式I表示：
Figure BDA0003245411030000131
或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，化合物由式II表示：
Figure BDA0003245411030000132
或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，化合物由式I表示：
Figure BDA0003245411030000133
或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，化合物由式II表示：
Figure BDA0003245411030000134
Figure BDA0003245411030000141
或其药学上可接受的盐。
在式I或II的某些实施例中，A是CH。在其他实施例中，A是N。
在式I或II的某些实施例中，L1是C1亚烷基、C1-C6亚烷基、C1-C7亚烷基、C1-C9亚烷基、C1-C10亚烷基、C1-C15亚烷基或C1-C16甲烷基。在某些实施例中，L1是C1-C15亚烷基或C1-C15杂亚烷基(例如，三甘醇基)。在某些实施例中，L1是C1亚烷基、C1-C6亚烷基、C1-C7亚烷基、C1-C9亚烷基、C1-C10亚烷基或C1-C15亚烷基。在某些实施例中，C1亚烷基、C2亚烷基、C3亚烷基、C4亚烷基、C5亚烷基、C6亚烷基、C7亚烷基、C9亚烷基、C10亚烷基或C15亚烷基。在某些实施例中，L1是C1亚烷基、C2亚烷基、C3亚烷基、C4亚烷基、C5亚烷基、C6亚烷基、C7亚烷基、C9亚烷基、C10亚烷基、C15亚烷基或C16亚烷基。在其他实施例中，L1是C11杂亚烷基(例如，三甘醇基)。在又其他实施例中，L1是酰基(例如，C4酰基)。在某些实施例中，L1的碳被杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基)代替。在某些实施例中，L1的碳被氧代替。在某些实施例中，L1的碳被氮(例如，-NH-或-N(烷基)-)代替。
在式I或II的某些实施例中，R4是CO2R7、COR7、芳基(例如，甲氧基苯基)、杂环基(例如，哌嗪酮基)、OR7、杂环基(例如，吗啉基)、杂芳基(例如，四唑基或甲基四唑基)、CON(R7)(R8)、OP(O)(OR7)2、或OP(S)(OR7)2。在某些实施例中，R7和R8组合以形成杂环基(例如，哌啶基或吗啉基)。
在某些实施例中，R4是CO2R7、芳基(例如，甲氧基苯基)、杂环基(例如，哌嗪酮基)或OR7。在某些实施例中，杂环基包含氮(例如，哌啶基)。在某些实施例中，杂环基包含氮(例如，哌啶基或甲基哌啶基)。在某些实施例中，氮被氧取代(例如，氧化物)。在其他实施例中，氮被酰基取代。
在其他实施例中，R4是OC(O)R7。在又其他实施例中，R4是COR7。在某些实施例中，R7是烷基(例如，甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、杂烷基、芳烷基(例如，甲氧基苯基亚甲基)、羟烷基(例如，羟乙基、羟丙基或二羟丙基)或杂环基烷基(例如，二甲基二氧戊环甲基)。在某些实施例中，R7是氨基酸或氨基酯。在某些实施例中，氨基酸或氨基酯是天然存在的。在某些实施例中，氨基酯是缬氨酸甲酯。在某些实施例中，R7是烷基(例如，甲基或乙基)或芳烷基(例如，甲氧基苯基亚甲基)。在某些实施例中，R7是烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在某些实施例中，R7是杂烷基(例如，二甘醇基、羟乙基、羟丙基或二羟基丙基)。在某些实施例中，其中R7是环烷基烷基(例如，环丙基烷基)。在某些实施例中，R7是氘代烷基(例如，氘代甲基)。在某些实施例中，与R4结合的R7的碳处于S构型。在其他实施例中，与R4结合的R7的碳处于R构型。在某些实施例中，R7被羟基取代。在某些实施例中，R7是H。
在又其他实施例中，R4是OP(O)(OR7)2’或OP(S)(OR7)2。在某些实施例中，每个R7都是H。在其他实施例中，一个R7是H，另一个R7是烷基(例如，氰基乙基)。在又其他实施例中，R4是CON(R7)(R8)。在某些实施例中，R7和R8都是H。在其他实施例中，R7是H并且R8是烷基(例如，甲基)。在又其他实施例中，R7和R8两者都是烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R7的一个或多个氢被氘代替。在其他实施例中，R1是酰基(例如，C(O)CH3)。在又其他实施例中，R1是H。在进一步的实施例中，R4是卤代(例如，氯代)。
在式I或II的某些实施例中，n是0、1或2。
在某些实施例中，化合物由式III表示：
Figure BDA0003245411030000151
Figure BDA0003245411030000161
或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，化合物由式IV表示：
Figure BDA0003245411030000162
或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，化合物由式V表示：
Figure BDA0003245411030000163
或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，化合物由式III`表示：
Figure BDA0003245411030000164
或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，化合物由式IV表示：
Figure BDA0003245411030000171
或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，化合物由式V`表示：
Figure BDA0003245411030000172
或其药学上可接受的盐。
在式III、IV和V的某些实施例中，A1是N。
在式III、IV和V的某些实施例中，A2是N。
在式III、IV和V的某些实施例中，L1是C1-C17亚烷基、C1-C17亚烯基或C1-C17亚炔基。在某些实施例中，L1是C4亚烷基、C8亚烷基、C10亚烷基或C12亚烷基。在式III、IV和V的其他实施例中，每个L1都是氧。在式III、IV和V的又其他实施例中，每个L1都是键。
在式III、IV和V的某些实施例中，L2是C1-C17亚烷基、C1-C17亚烯基或C1-C17亚炔基。在某些实施例中，L2是C1-C17亚烷基。在某些实施例中，L2是C2烷基或C4亚烷基。在其他实施例中，L2是C4亚烯基。在某些实施例中，烯基的立体化学是顺式的。在其他实施例中，烯基的立体化学是反式的。
在式III、IV和V的某些实施例中，L1或L2的碳被酰基或酰氨基代替。在某些实施例中，L1或L2的碳被磺酰氨基代替。
在式III、IV和V的某些实施例中，L1或L2的碳被氧代(即，＝O)取代。在某些实施例中，L1或L2的碳被CO2R1取代。
在某些实施例中，L2是C1-C17亚烷基(例如，C1-C2亚烷基)。
在式III、IV和V的某些实施例中，R1是烷基(例如，甲基)。
在式I、II、III、IV和V的某些实施例中，X是N。在其他实施例中，X是CH。
在式I、II、III、IV和V的某些实施例中，Y是N。在其他实施例中，Y是CH。
在式I、II、III、IV和V的某些实施例中，R3是氢。在其他实施例中，R3是烷基(例如，甲基)。在又其他实施例中，R3是卤代烷基(例如，氯甲基)。在又其他实施例中，R3是烷基氧基烷基(例如，甲氧基甲基)。在又其他实施例中，R3是羟烷基(例如，羟甲基)。在又其他实施例中，R3是氨基烷基(例如，二乙基氨基)。在其他实施例中，R3是羟基。在又其他实施例中，R3是芳基(例如，苯基)。在又其他实施例中，R3是炔基(例如，乙炔基)。在某些实施例中，炔烃被环烷基(例如，环丙基)取代。在某些实施例中，R3是杂环基烷基(例如，吗啉基烷基)。
在式I、II、III、IV和V的某些实施例中，Z是氢。在其他实施例中，Z是烷基氧基(例如，乙氧基)。在又其他实施例中，Z是羟基或卤素代(例如，Cl)。在某些实施例中，Z是氯代。在又其他实施例中，Z是CN。在又其他实施例中，Z是氨基(例如，NH2)。在又其他实施例中，Z是SR1、SO2R1或N(R1)(R2)。在某些实施例中，R1是氢或烷基(例如，甲基、乙基或己基)。在某些实施例中，R1是烷基(例如，甲基、乙基、异丙基或己基)。在某些实施例中，烷基被磺酰氨基(例如，SO2NH2)或羧基(例如，CO2H)取代。在某些实施例中，烷基被氨基或烷基氨基(例如，二甲基氨基)取代。在其他实施例中，烷基被羟基取代。在又其他实施例中，烷基被杂环基(例如，吗啉基)取代。在某些实施例中，R2是氢或烷基。在某些实施例中，R2是烷基(例如，甲基)。
在式I、II、III、IV和V的某些实施例中，M是氢、卤代(例如，Cl)或NH2。在某些实施例中，M是卤代(例如，Cl或F)。在其他实施例中，M是CN。在又其他实施例中，M是N(R1)(R2)。在某些实施例中，R1是H并且R2是酰基。
在式I或II的某些实施例中，化合物由式Ia或IIa表示：
Figure BDA0003245411030000191
或其药学上可接受的盐。
在式Ia或IIa的某些实施例中，L1是C1亚烷基、C1-C6亚烷基、C1-C7亚烷基、C1-C9亚烷基、C1-C10亚烷基或C1-C15亚烷基。在某些实施例中，L1是C1亚烷基、C6亚烷基、C7亚烷基、C9亚烷基、C10亚烷基或C15亚烷基。
在式Ia或IIa的某些实施例中，R4是CO2R1、芳基(例如，甲氧基苯基)、杂环基(例如，哌嗪酮基)或OR1。在某些实施例中，R1是烷基(例如，甲基或乙基)或芳烷基(例如，甲氧基苯基亚甲基)。
在式Ia或IIa的某些实施例中，n是0、1或2。
在某些实施例中，化合物选自下组，该组由以下组成：
Figure BDA0003245411030000192
Figure BDA0003245411030000201
Figure BDA0003245411030000211
Figure BDA0003245411030000221
Figure BDA0003245411030000231
Figure BDA0003245411030000241
Figure BDA0003245411030000251
Figure BDA0003245411030000261
Figure BDA0003245411030000271
Figure BDA0003245411030000281
Figure BDA0003245411030000291
Figure BDA0003245411030000301
Figure BDA0003245411030000311
Figure BDA0003245411030000321
Figure BDA0003245411030000331
Figure BDA0003245411030000341
Figure BDA0003245411030000351
Figure BDA0003245411030000361
Figure BDA0003245411030000371
Figure BDA0003245411030000381
Figure BDA0003245411030000391
Figure BDA0003245411030000401
或其药学上可接受的盐。
本文提供的化合物可包含一个或多个不对称中心，因此作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映异构体、单独的非对映异构体和非对映异构体混合物存在。这些化合物的所有这些异构形式明确包括在该范围内。除非另有说明，当化合物被命名或由结构描述而不指定立体化学并且具有一个或多个手性中心时，应理解为代表该化合物的所有可能的立体异构体。本文提供的化合物还可以包含可限制键旋转(例如由环或双键的存在产生的限制)的键联(例如，碳-碳键、碳-氮键、磷-氧键或磷-硫键)或取代基。在一些实施例中，本披露的式的化合物包含异构体(例如，R-异构体或S-异构体)或本披露的式的异构体(例如，R-异构体或S-异构体)的混合物。
本披露还包括本披露化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体被定义为这样一种变体，其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于通常或主要在自然界中发现的原子质量的原子取代。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。因此，除非另有说明，否则“氢”或“H”的表述应理解为涵盖1H(氕)、2H(氘)、和3H(氚)。本发明化合物的某些同位素变体(例如，其中掺入了一种或多种放射性同位素如3H或14C的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究。氚化和碳-14(即14C)同位素是特别优选的，因为它们易于制备和可检测。此外，诸如氘的同位素的取代可以提供由更大的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求，并且因此在一些情况下可能是优选的。这种变体还可以具有有利的光学特性，这是例如由于更重的同位素导致的振动模式的变化产生的。本发明化合物的同位素变体通常可通过本领域技术人员已知的常规程序例如通过说明性方法或通过使用合适试剂的适当同位素变体通过下文实例中描述的制备来制备。
示例性使用方法
本披露涉及抑制受试者的PRR(例如，STING)表达的方法，特别是用于治疗炎性障碍或增殖性疾病(例如，癌症)的方法。在一些实施例中，该方法包括施用本披露的化合物或其药学上可接受的盐。应注意，用这些化合物抑制任何PRR可以压制干扰素和/或NF-KB产生，这可以降低多种PRR的表达，其通过反馈机制可还原基因。
干扰素病变的治疗
在一些实施例中，本披露提供了一种治疗受试者的I型干扰素病变(例如，发病于婴儿期的STING相关血管病变(SAVI))的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或组合物。在某些实施例中，干扰素病变是艾卡尔迪-古捷雷斯综合征(AGS)。在其他实施例中，干扰素病变是狼疮(例如，遗传形式的狼疮)。
炎性障碍的治疗
在一些实施例中，本文披露的减少PRR(例如，STING)的表达的方法包括向患有炎性障碍的受试者施用有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本披露提供了治疗受试者的炎性障碍的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或组合物。
在一些实施例中，炎性障碍是关节炎、SLE、SAVI、AGS、家族性冻疮狼疮(CHBL)、视网膜血管病伴脑白质营养不良(RVCL)、干燥综合征、成人发作型斯蒂尔综合征(AOSS/威斯勒-范可尼综合征)、CANDLE、辛-梅二氏综合征(SGMRT)、X-连锁网状色素异常症(XLPDR)、脊椎软骨发育不全(SPENCD)、血管和肺综合征、NASH、肺纤维化、特发性肺纤维化、或地图样萎缩(GA)。
在一些实施例中，炎性障碍是炎性障碍是眼过敏、结膜炎、干燥性角结膜炎、春季结膜炎、过敏性鼻炎、自身免疫性血液病(例如，溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少症)、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂文-约翰逊综合征、特发性脂肪泻、自身免疫性炎性肠病(例如，溃疡性结肠炎和克罗恩病)、肠易激综合征、乳糜泻、牙周炎、肺透明膜病、肾脏疾病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化、内分泌性眼病、格雷夫病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、干燥综合征、间质性肺纤维化、银屑病关节炎、全身性幼年特发性关节炎、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、肾小球肾炎(例如，包括特发性肾病综合征或微小病变肾病)、慢性肉芽肿病、子宫内膜异位症、钩端螺旋体病肾病、青光眼、视网膜疾病、头痛、疼痛、复杂性局部疼痛综合征、心脏肥大、肌肉萎缩、分解代谢障碍、肥胖、胎儿生长发育迟缓、高胆固醇血症、心脏疾病、慢性心力衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、白塞氏病、色素失禁症、佩吉特病、胰腺炎、遗传性周期性发热综合征、哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、嗜酸性粒细胞增多症、超敏反应、过敏反应、纤维炎、胃炎、肠胃炎、鼻窦炎、二氧化硅引起的疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化、酸性肺损伤、肺动脉高压、多发性神经病、白内障、肌肉炎症连同系统性硬化、包涵体肌炎、甲状腺炎、阿狄森氏病、扁平苔藓、阑尾炎、特应性皮炎、过敏、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥、结肠炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、幼年类风湿性关节炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、亨-舒紫癜、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎肿、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、外阴炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、白癜风、过敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、银屑病、冷炎素相关周期热综合征(CAPS)或骨关节炎。
在一些实施例中，病症、疾病或障碍选自由以下组成的组：I型干扰素病变(例如，发病于婴儿期的STING相关血管病变(SAVI))、艾卡尔迪-古捷雷斯综合征(AGS)、遗传形式的狼疮、和炎症相关障碍(如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎)。在某些实施例中，病症、疾病或障碍是自身免疫疾病(例如，细胞溶质DNA触发的自身炎性疾病)。非限制性实例包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(包含克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC))，它们是具有多基因易感性的慢性炎性病症。在某些实施例中，病症是炎性肠病。在某些实施例中，病症是克罗恩病、自身免疫性结肠炎、医源性自身免疫性结肠炎、溃疡性结肠炎、由一种或多种化疗剂诱导的结肠炎、由过继细胞疗法治疗诱导的结肠炎、与一种或多种同种免疫病(如移植物抗宿主病，例如急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病)相关的结肠炎、放射性肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、显微镜结肠炎和放射性肠炎。在这些实施例的某些中，病症是同种免疫病(如移植物抗宿主病，例如急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病)、乳糜泻、肠易激综合征、类风湿性关节炎、狼疮、硬皮病、银屑病、皮肤T细胞淋巴瘤、葡萄膜炎和粘膜炎(例如，口腔粘膜炎、食管粘膜炎或肠粘膜炎)
癌症的治疗
在一些实施例中，降低PRR表达(例如，本披露的PR式或其药学上可接受的盐)的方法针对患有癌症的受试者。在一些实施例中，本文披露的减少STING的表达的方法包括向患有癌症的受试者施用本披露的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文披露的减少RIG-I的表达的方法包括向患有癌症的受试者施用本披露的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文披露的减少NOD2的表达的方法包括向患有癌症的受试者施用本披露的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，癌症选自乳腺癌、骨癌、脑癌、子宫颈癌、结肠癌、胃肠道癌、眼癌、胆囊癌、淋巴结癌、血液癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、卵巢癌、阴茎癌、胰腺癌、子宫癌、睾丸癌、胃癌、胸腺癌、甲状腺癌或身体的其他部位。在一些实施例中，癌症包括实体瘤(例如，上皮癌、肉瘤或淋巴瘤)。在一些实施例中，癌症是肝细胞癌瘤或肝脏的其他癌症。在一些实施例中，癌症是白血病或其他血液癌。在一些实施例中，癌症包括乳腺癌、肾细胞癌、结肠癌、黑色素瘤、卵巢癌、头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、甲状腺癌、肾癌、睾丸癌、胃癌、尿路上皮癌、皮肤癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤或胃肠道间质癌和实体瘤。在某些实施例中，癌症选自由以下组成的组：黑色素瘤、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肉瘤、结肠直肠腺癌、胃肠道间质瘤、胃食管癌、结直肠癌、胰腺癌、肾癌、肝细胞癌、恶性间皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、移行细胞癌、神经母细胞瘤、浆细胞肿瘤、维尔姆氏瘤或肝细胞癌瘤。在一些实施例中，癌细胞(例如，肿瘤细胞)包含诱导T细胞介导的抗肿瘤反应的特异性癌症相关抗原。在一些实施例中，癌症选自由以下组成的组：黑色素瘤、上皮癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴样恶性肿瘤。在一些实施例中，癌症选自由以下组成的组：乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、肾脏癌或肾癌、透明细胞癌肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状上皮细胞癌)、鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌)、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、前列腺肿瘤、肝癌、膀胱癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃部癌或胃癌(包括胃肠道癌、胃肠道间质瘤)、胰腺癌、头颈癌、胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、星形细胞瘤、卵泡膜细胞瘤(thecomas)、男性细胞瘤(arrhenoblastomas)、肝细胞癌(hepatoma)、血液系统恶性肿瘤(包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常疾病、骨髓增生性疾病、慢性骨髓性白血病和急性血液系统恶性肿瘤)、子宫内膜或子宫癌、子宫内膜异位症、子宫内膜间质肉瘤、纤维肉瘤、绒毛膜癌、唾液腺癌、外阴癌、甲状腺癌、食道癌、肝上皮癌(hepatic carcinoma)、肛门癌、阴茎癌、鼻咽癌、喉癌、卡波西肉瘤、肥大细胞肉瘤、卵巢肉瘤、子宫肉瘤、黑色素瘤、恶性间皮瘤、皮肤癌、神经鞘瘤、少突胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、神经外胚层肿瘤、横纹肌肉瘤、成骨肉瘤、平滑肌肉瘤、尤因肉瘤、外周原始神经外胚层肿瘤、尿路癌、甲状腺癌、威耳姆氏(Wilm'stumor)以及与斑痣性错构瘤病、水肿(如与脑肿瘤相关)相关的异常血管增生和梅格斯综合征(Meigs'syndrome)。在一些实施例中，癌症是黑色素瘤
在某些实施例中，癌症是难治性的。在某些实施例中，癌症是复发的。
在一些实施例中，本文披露的减少患有癌症的受试者的PRR(例如，STING、RIG-I、MDA5、LGP2)的表达的方法导致PRR表达(例如，STING表达)的降低。在一些实施例中，PRR(例如，STING)的表达减少约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2、约2.5、约3、约4、约5、约7.5、约10、约15、约20、约25、约30、约40、约50、约75、约100、约150、约200、约250、约500、约1000、约1500、约2500、约5000、约10,000或更多倍。在一些实施例中，在施用本披露的化合物或其药学上可接受的盐约5分钟内发生PRR(例如，STING)的表达的降低。在一些实施例中，在施用本披露的化合物或其药学上可接受的盐约5分钟内发生PRR(例如，STING)的表达的降低。在一些实施例中，PRR(例如，STING)的表达的降低发生在施用本披露的化合物或其药学上可接受的盐后约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约1.5小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约10小时、约12小时或更久。众所周知，化合物导致的STING失活可能导致其他PRR(如RIG-I、MDA5、NOD2等)的表达减少。
在一些实施例中，本文披露的减少患有癌症的受试者的PRR(例如，STING)的表达的方法导致PRR表达(例如，STING表达)的降低。在一些实施例中，PRR(例如，STING)的表达减少约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2、约2.5、约3、约4、约5、约7.5、约10、约15、约20、约25、约30、约40、约50、约75、约100、约150、约200、约250、约500、约1000、约1500、约2500、约5000、约10,000或更多倍。在一些实施例中，在施用本披露的化合物或其药学上可接受的盐约5分钟内发生PRR(例如，STING)的表达的降低。在一些实施例中，PRR(例如，STING)的表达的降低发生在施用本披露的化合物或其药学上可接受的盐后约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约1.5小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约10小时、约12小时或更久。
神经退行性障碍的治疗
在另一方面，本披露提供了治疗受试者的神经退行性障碍的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本披露的化合物。在一些实施例中，神经退行性疾病是通过炎性反应(例如，多发性硬化)介导的。
在一些实施例中，神经退行性疾病选自由以下组成的组：阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、中风、肌萎缩侧索硬化、小脑性共济失调、痴呆、额颞叶痴呆、朊病毒病、亨廷顿病、脑缺血、脑痴呆综合征、感染诱导的神经退行性疾病、艾滋病脑病、克雅病、溶剂诱导的脑病、外伤诱导的脑损伤和脊髓损伤。
在一些实施例中，神经退行性疾病选自由以下组成的组：涉及中枢神经系统(脑、脑干和小脑)、外周神经系统(包括颅神经)和自主神经系统(其中一部分位于中枢和外周神经系统两者)的障碍。神经障碍的非限制性实例包括获得性癫痫样失语症、急性播散性脑脊髓炎、肾上腺脑白质营养不良、年龄相关性黄斑变性、胼胝体发育不全、失认症、艾卡迪综合征、亚历山大病、阿尔卑斯病、交替性偏瘫、阿尔茨海默病、血管性痴呆、肌萎缩侧索硬化、无脑畸形、天使综合征、血管瘤病、缺氧、失语症、失用症、蛛网膜囊肿、蛛网膜炎、阿诺德-基亚里(Anronl-Chiari)畸形、动静脉畸形、阿斯伯格综合征、共济失调、注意缺陷多动障碍、自闭症、自主神经功能障碍、背疼、巴顿病、白塞氏病、贝尔麻痹、良性特发性眼睑痉挛、良性局灶性肌萎缩、良性颅内高压、宾斯旺格病、眼睑痉挛、布洛赫苏兹伯格(Bloch Sulzberger)综合征、臂丛神经损伤、脑脓肿、脑损伤、脑肿瘤(包括多形性胶质母细胞瘤)、脊柱肿瘤、布朗-塞加尔(Brown-Sequard)综合征、卡纳旺病、腕管综合征、灼痛、中枢痛综合征、脑桥中央髓鞘溶解症、头部疾病、脑动脉瘤、脑动脉硬化、脑萎缩、脑性巨人症、脑瘫、夏科-马里-图思(Charcot-Marie-Tooth)病、化疗引起的神经病变和神经性疼痛、基亚里畸形、舞蹈病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、慢性疼痛、慢性局部疼痛综合征、科芬劳里(Coffin Lowry)综合征、包括持续植物人状态在内的昏迷、先天性面瘫、皮质基底节变性、颅动脉炎、颅缝早闭、克雅病、累积性创伤障碍、库欣综合征、巨细胞性包涵体病、巨细胞病毒感染、舞眼舞足综合征、丹迪-沃克(Dandy-Walker)综合征、道森(Dawson)病、德莫尔西耶综合征(DeMorsier's syndrome)、德杰林-克鲁姆克(Dejerine-Klumke)麻痹、痴呆、皮肌炎、糖尿病神经病变、弥漫性硬化症、自主神经功能障碍、书写困难、阅读障碍、肌张力障碍、早期婴儿癫痫性脑病、空蝶鞍综合征、脑炎、脑膨出、脑三叉神经血管瘤病、癫痫、厄尔布麻痹、特发性震颤、法布里病、法尔综合征、晕倒、家族性痉挛性麻痹、热性惊厥、费雪综合征、弗里德赖希共济失调、额颞叶痴呆和其他“Tau蛋白病(taupathies)”、戈谢病、格斯特曼综合征、巨细胞动脉炎、巨细胞包涵体病、球状细胞脑白质营养不良、吉兰-巴利综合征、HTLV-1相关脊髓病、哈勒沃登-施帕茨(Hallervorden-Spatz)病、头部受伤、头痛、面肌痉挛、遗传性痉挛性截瘫、多神经炎型遗传性共济失调、耳带状疱疹、带状疱疹、平山综合征、HIV相关痴呆和神经病变(以及艾滋病的神经系统表现)、全前脑畸形、亨廷顿病和其他多聚谷氨酰胺重复序列病、积水性无脑畸形、脑积水、皮质醇增多症、缺氧、免疫介导的脑脊髓炎、包涵体肌炎、色素失禁症、婴儿植烷酸贮积病、婴儿雷弗素姆病、婴儿痉挛症、炎性肌病、颅内囊肿、颅内高压、乔伯特综合征、卡恩斯-赛尔(Kearns-Sayre)综合征、肯尼迪病金斯伯姆(Kinsboume)综合征、克利佩尔费尔(Klippel Feil)综合征、克拉伯病、库杰尔博格-伟兰德病(Kugelberg-Welander)病、库鲁病、拉福拉病、兰伯特-伊顿肌无力综合征、兰道-克莱夫纳综合征、外侧延髓(瓦伦堡)综合征、学习障碍、雷氏病、伦诺克斯-古斯托(Lennox-Gustaut)综合征、莱施-奈恩(Lesch-Nyhan)综合征、脑白质营养不良、路易体痴呆、无脑回畸形、闭锁综合征、卢伽雷氏病(即，、运动神经元疾病或肌萎缩侧索硬化)、腰椎间盘病、莱姆病——神经系统后遗症、马查多-约瑟夫病、巨脑畸形、巨脑症、梅尔克森-罗森塔尔综合征、梅尼埃病、脑膜炎、门克斯病、异染性脑白质营养不良、小头畸形、偏头痛、米勒费雪综合征、微卒中、线粒体肌病、莫比乌斯综合征、单体肌萎缩症、运动神经元病、烟雾病、粘多糖病、多发性梗塞性痴呆、多灶性运动神经病、多发性硬化和其他脱髓鞘病变、多系统萎缩伴体位性低血压、p肌营养不良症、重症肌无力、破髓细胞性弥漫性硬化(myelinoclastic diffuse sclerosis)、婴儿肌阵挛性脑病、肌阵挛、肌病、先天性肌强直、发作性睡病、神经纤维瘤病、抗精神病药恶性综合征、艾滋病的神经系统表现、狼疮的神经后遗症、神经性肌强直、神经元蜡样脂褐质沉积症、神经元迁移障碍、尼曼-匹克病、奥沙利文-麦克劳德综合征、枕神经痛、隐性脊柱神经管闭合不全序列征、大田原综合征、橄榄体脑桥小脑萎缩、眼阵挛-肌阵挛、视神经炎、直立性低血压、过度使用综合征、感觉异常、帕金森病、先天性副肌强直、副肿瘤疾病、阵发性发作、帕里罗姆伯格综合征、佩梅病、周期性麻痹、周围神经病、疼痛性神经病和神经性疼痛、持续植物人状态、广泛性发育障碍、光喷嚏反射、植烷酸贮积病、皮克氏病、捏神经病(pinched nerve)、垂体瘤、多发性肌炎、脑穿孔、脊髓灰质炎后综合征、带状疱疹后遗神经痛、感染后脑脊髓炎、体位性低血压、普拉德-威利综合征、原发性侧索硬化、朊病毒病、进行性面肌萎缩、进行性多病灶脑白质营养不良、进行性硬化性灰质营养不良、进行性核上性麻痹、假性脑瘤、拉姆齐-亨特(Ramsay-Hunt)综合征(I型和II型)、拉斯穆森脑炎、反射性交感神经营养不良综合征、雷弗素姆病、重复性运动障碍、重复性压力损伤、不安腿综合征、逆转录病毒相关脊髓病、雷特综合征、雷氏综合征、圣维特斯舞蹈病、桑德霍夫病、希尔德病、脑裂畸形、视-隔发育不良、摇晃婴儿综合征、带状疱疹、夏伊-德雷格综合征、干燥综合征、睡眠呼吸暂停、索托综合征、痉挛、脊柱裂、脊髓损伤、脊髓肿瘤、脊髓性肌萎缩、僵人综合征、中风、斯特奇-韦伯综合征、亚急性硬化性全脑炎、皮层下动脉硬化性脑病、西德纳姆舞蹈病、昏厥、脊髓空洞症、迟发性运动障碍、泰伊-萨克斯二氏病、颞动脉炎、脊髓栓系综合征、汤姆森病、胸廓出口综合征、蒂克杜洛勒病(Tic Douloureux)、托德瘫痪、图雷特综合征、短暂性脑缺血发作、传染性海绵状脑病、横贯性脊髓炎、创伤性脑损伤、震颤、三叉神经痛、热带痉挛性轻截瘫、结节性硬化、血管性痴呆(多发梗塞性痴呆)、包括颞动脉炎在内的血管炎、冯希佩尔-林道病、瓦伦堡综合征、沃德尼格-霍夫曼病(Werdnig-Hoffman)病、西方综合征、鞭打症(whiplash)、威廉姆斯综合征、威尔顿氏病、肌萎缩侧索硬化和泽尔韦格(Zellweger)综合征。
感染性疾病的治疗
STING对免疫系统的调节提供了对疾病(包括由外部因素引起的疾病)的治疗。在另一方面，本披露提供了治疗受试者的感染性疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本披露的化合物。可以通过本发明的方法治疗和/或预防的示例性感染性疾病包括细菌(例如，革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌)感染、真菌感染、寄生虫感染和病毒感染。在本发明的一个实施例中，感染是细菌感染(例如，大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、沙门氏菌属物种、金黄色葡萄球菌、链球菌属物种、耐万古霉素肠球菌感染)或败血症。在另一个实施例中，感染是真菌感染(例如，霉菌、酵母或高等真菌感染)。在又另一个实施例中，感染是寄生虫感染(例如，单细胞或多细胞寄生虫，包括十二指肠贾第鞭毛虫(Giardia duodenalis)、小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)、环孢子虫(Cyclosporacayetanensis)和弓形虫(Toxoplasma gondiz)感染)。在又另一个实施例中，感染是病毒感染(例如，与艾滋病、禽流感、水痘、唇疱疹、普通感冒、肠胃炎、腺热、流感、麻疹、腮腺炎、咽炎、肺炎、风疹、SARS相关的病毒感染，以及下呼吸道或上呼吸道感染(例如，呼吸道合胞病毒感染)。在某些实施例中，病毒感染是冠状病毒(例如，COVID-19)感染。在某些实施例中，病症、疾病或障碍是乙型肝炎(参见例如，WO 2015/061294，其内容通过援引完全并入本文)。
其他疾病、障碍和病症的治疗
本披露的化合物也可用于治疗其他疾病或障碍，例如在PCT/US 2019/040317中列举的那些，该申请的内容通过援引以其全文特此并入。在一些实施例中，病症、疾病或障碍选自心血管疾病(包括例如心肌梗塞)。在一些实施例中，病症、疾病或障碍是年龄相关性黄斑变性。在一些实施例中，病症、疾病或障碍是粘膜炎(也称为口炎)，其可由于单独或组合进行的化学疗法或放射疗法，以及由于暴露于放射疗法环境之外的放射而造成的损害而发生。在一些实施例中，病症、疾病或障碍是葡萄膜炎，其是葡萄膜的炎症(例如前部葡萄膜炎如虹膜睫状体炎或虹膜炎、中部葡萄膜炎(也称为睫状体平坦部炎)、后部葡萄膜炎或脉络膜视网膜炎，例如泛-葡萄膜炎)。在一些实施例中，病症、疾病或障碍选自由以下组成的组：癌症、神经障碍、自身免疫疾病、葡萄膜炎、心血管疾病、年龄相关性黄斑变性和粘膜炎。又其他实例可包括在此及下文预期的组合治疗方案中讨论的那些适应症
定义
除非本文另外定义，否则本申请中使用的科学及技术术语将具有本领域普通技术人员通常所理解的含义。通常，与本文描述的化学、细胞和组织培养、分子生物学、细胞和癌症生物学、神经生物学、神经化学、病毒学、免疫学、微生物学、药理学、遗传学和蛋白质和核酸化学关联使用的术语和及其技术是本领域中熟知和常用的那些。
本披露的方法和技术通常是根据本领域中熟知的常规方法和贯穿本说明书中引用且论述的各种通用和更特定的参考文献中所述来进行，除非另外指明。参见例如“Principles of Neural Science[神经科学原理]”,McGraw-Hill Medical出版社,纽约州纽约市(2000)；Motulsky,“Intuitive Biostatistics[直观生物统计]”,牛津大学出版社(1995)；Lodish等人,“Molecular Cell Biology,4th ed.[分子细胞生物学第4版]”,W.H.Freeman&Co.,纽约(2000)；Griffiths等人,“Introduction to Genetic Analysis,7th ed.[遗传分析概论第7版]”,W.H.Freeman&Co.公司,N.Y.(1999)；和Gilbert等人,“Developmental Biology,6th ed.[发育生物学第6版]”,Sinauer Associates公司,马萨诸塞州桑德兰(2000)。
除非本文另有定义，否则本文使用的化学术语根据本领域的常规用法使用，例如“The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms[麦克劳-希尔化学术语词典]”,Parker S.,编,麦格劳希尔集团(McGraw-Hill),加利福尼亚州旧金山(1985)中例示的。
本文所用的术语“药剂”用于表示化合物(例如有机或无机化合物、化合物的混合物)、生物大分子(例如核酸、抗体，包括其部分；以及人源化抗体、嵌合抗体和人抗体以及单克隆抗体、蛋白质或其部分如肽、脂质、碳水化合物)或由生物材料制成的提取物如细菌、植物、真菌或动物(特别是哺乳动物)细胞或组织。药剂包括例如，其结构是已知的以及其结构是未知的那些药剂。此类药剂抑制AR或促进AR降解的能力可使它们适合作为本披露的方法和组合物中的“治疗剂”。
“患者”、“受试者”或“个体”可互换地使用，并指的是人或非人类动物。这些术语包括哺乳动物，例如人、灵长类动物、家畜动物(包括牛、猪等)、伴侣动物(例如犬科动物、猫科动物等)和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。
“治疗”病症或患者是指采取措施获得有益的或期望的结果，包括临床结果。如本文所用，以及在本领域中理解的，“治疗”是用于获得有益的或期望的结果，包括临床结果的方法。有益或期望的临床结果可以包括但不限于一种或多种症状或病症的缓解或减轻、疾病程度减轻、疾病状态稳定化(即，未恶化)、预防疾病传播、延迟或减缓疾病进展、疾病状态改善或缓和以及减轻(无论是部分减轻还是全部减轻)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可以意指当与未接受治疗时的预期存活相比，延长存活。
术语“预防”是本领域公认的，并且当与诸如局部复发(例如疼痛)、疾病诸如癌症、综合征复合症候群诸如心力衰竭或任何其他医学病症的病症相关使用时，是本领域众所周知的，并且包括施用组合物，该组合物相对于未接受组合物的受试者降低受试者的医学病症症状的频率或延迟其发作。因此，预防癌症包括，例如，相对于未治疗的对照患者群减少接受预防性治疗的患者群中可检测到的癌性生长的数量，和/或相对于未治疗的对照患者群延迟在已治疗患者群中可检测到的癌性生长的出现，例如其量是统计学和/或临床上显著的。
可以使用本领域技术人员已知的多种方法中的一种来向受试者“施用”物质、化合物或药剂或进行物质、化合物或药剂的“施用”。例如，可以将化合物或药剂静脉内、动脉内、皮内、肌内、腹膜内、皮下、眼内、舌下、口服(通过摄入)、鼻内(通过吸入)、椎管内、脑内和经皮(通过吸收，例如，通过皮肤导管)施用。化合物或药剂也可以通过可再充电或可生物降解的聚合物装置或其他装置，例如贴片和泵，或提供化合物或药剂的延长、缓慢或受控释放的配制剂适当地引入。施用也可以例如进行一次、多次和/或持续一个或多个延长的时期。
向受试者施用物质、化合物或药剂的适当方法也将取决于例如受试者的年龄和/或身体状况以及化合物或药剂的化学和生物学特性(例如溶解度、消化率、生物利用度、稳定性和毒性)。在一些实施例中，向受试者经口施用，例如通过摄取施用化合物或药剂。在一些实施例中，口服施用的化合物或试剂处于延长释放或缓释配制剂中，或者使用用于这种缓慢或延长释放的装置来施用。
如本文所用，短语“联合施用”是指两种或更多种不同治疗剂的任何形式的施用，使得在先前施用的治疗剂在体内仍然有效的同时施用第二药剂(例如，两种药剂在患者体内同时有效，这可以包括两种药剂的协同作用)。例如，不同的治疗化合物能以相同配制剂或单独的配制剂形式，同时或依次施用。因此，接受此类治疗的个体可以受益于不同治疗剂的组合作用。
药物或药剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是当施用于受试者时将具有预期治疗效果的药物或药剂的量。完全的治疗效果不一定通过施用一个剂量出现，并且可能仅在施用一系列剂量后出现。因此，能以在一次或多次施用给药治疗有效量。受试者所需的精确有效量将取决于例如受试者的体型、健康和年龄，以及所治疗病症的性质和程度，例如癌症或MDS而定。技术人员可以通过常规实验容易地确定给定情况下的有效量。
如本文所用，术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括事件或情况发生的情况以及不发生的情况。例如，“任选地被取代的烷基”是指烷基可以被取代，以及烷基未被取代的情况。
应当理解，本发明化合物上的取代基和取代模式可由本领域的普通技术人员选择，以使得可从易于获得的起始材料通过本领域已知技术及下文所示的那些方法容易合成的化学上稳定的化合物。如果取代基本身被多于一个的基团取代，则应理解这些多个基团可以位于相同的碳上或不同的碳上，只要产生稳定的结构即可。
如本文所用，术语“任选地被取代的”是指在给定结构中用指定的取代基基团代替一至六个氢基，所述指定的取代基基团包括但不限于：羟基、羟烷基、烷氧基、卤素、烷基、硝基、甲硅烷基、酰基、酰氧基、芳基、环烷基、杂环基、氨基、氨基烷基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OCO-CH2-O-烷基、-OP(O)(O-烷基)2或-CH2-OP(O)(O-烷基)2。优选地，“任选地被取代的”是指在给定结构中用上述取代基代替一至四个氢基。更优选地，如上所述，通过取代基代替一至三个氢基。应理解，取代基可以进一步被取代。
如本文所用，术语“烷基”是指饱和脂族基团，包括但不限于C1-C10直链烷基或C1-C10支链烷基。优选地，“烷基”基团是指C1-C6直链烷基或C1-C6支链烷基。最优选地，“烷基”基团是指C1-C4直链烷基或C1-C4支链烷基。“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基或4-辛基等。“烷基”基团可以任选地被取代。
术语“伸烷基”和“亚烷基”是指烷基双基团。
术语“亚链烯基”和“亚烯基”是指烯基双基团。
术语“亚炔基团”和“亚炔基”是指炔基双基团。
术语“酰基”是本领域公认的，并且是指由通式烃基C(O)-表示的基团，优选烷基C(O)-表示的基团。
术语“酰氨基”是本领域公认的，并且是指被酰基取代的氨基，并且可以例如用式烃基C(O)NH-表示。
术语“酰氧基”是本领域公认的，并且是指由通式烃基C(O)O-表示的基团，优选烷基C(O)O-表示的基团。
术语“烷氧基”是指其上附接有氧的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基，并且可以用通式烷基-O-烷基表示。
术语“烷基”是指饱和脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选的实施例中，直链或支链烷基在其骨架中具有30或更少的碳原子(例如，对于直链是C1-30，对于支链是C3-30)，更优选具有20或更少的碳原子。
而且，如整个说明书、实例和权利要求书中使用的术语“烷基”旨在包括未取代的烷基和经取代的烷基两者，后者是指具有置换烃主链的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分，所述取代基包括卤代烷基如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。
术语“Cx-y”或“Cx-Cy”当与化学部分诸如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基结合使用时，意在包括在链中含x至y个碳的基团。C0烷基当位于末端位置时是指氢，当位于内部位置时是指键。例如，C1-6烷基在链中含有一至六个碳原子。
如本文所用，术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。
如本文所用，术语“烷硫基”是指被烷基取代的硫醇基团，并且可以用通式烷基S-表示。
如本文所用，术语“酰胺”是指以下基团：
Figure BDA0003245411030000561
其中R9和R10各自独立地表示氢或烃基，或R9和R10与它们所附接的N原子一起完成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，并且是指未取代和经取代的胺及其盐，例如，可以用下式表示的部分
Figure BDA0003245411030000562
其中R9、R10和R10’各自独立地表示氢或烃基，或R9和R10与它们所附接的N原子一起完成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
如本文所用，术语“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。
如本文所用，术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。
如本文所用，术语“芳基”包括经取代或未取代的单环芳族基团，其中环的每个原子均为碳。优选地，该环是5至7元环，更优选是6元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳原子是两个相邻环共有的，其中至少一个环为芳族，例如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。
术语“氨基甲酸酯”是本领域公认的，并且是指以下基团：
Figure BDA0003245411030000571
其中R9和R10独立地表示氢或烃基。
如本文所用，术语“碳环基烷基”是指被碳环基团取代的烷基。
术语“碳环”包括5-7元单环和8-12元双环。双环碳环的每个环可选自饱和环、不饱和环和芳族环。碳环包括其中两个环之间共用一个、两个或三个或更多个原子的双环分子。术语“稠合碳环”是指双环碳环，其中每个环与另一个环共用两个相邻原子。稠合碳环的每个环可选自饱和环、不饱和环和芳族环。在一个示例性的实施例中，芳族环例如苯基可以稠合至饱和或不饱和环，例如环己烷、环戊烷或环己烯。在化合价容许时，饱和双环、不饱和双环和芳族双环的任何组合均包括在碳环的定义中。示例性的“碳环”包括环戊烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢萘、双环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。示例性的稠合碳环包括萘烷、萘、1,2,3,4-四氢萘、双环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1H-茚和双环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可以在能够带有氢原子的任何一个或多个位置上被取代。
如本文所用，术语“碳环基烷基”是指被碳环基团取代的烷基。
术语“碳酸酯”是本领域公认的，并且是指基团-OCO2-。
如本文所用，术语“羧基”是指用式-CO2H表示的基团。
如本文所用，术语“酯”是指基团-C(O)OR9，其中R9表示烃基。
如本文所用，术语“醚”是指通过氧与另一个烃基连接的烃基。因此，烃基的醚取代基可以是烃基-O-。醚可以是对称的或不对称的。醚的实例包括但不限于杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”，其可以用通式烷基-O-烷基表示。
如本文所用，术语“卤代”和“卤素”意指卤素并且包括氯代、氟代、溴代和碘代。
如本文所用，术语“杂芳烷基(hetaralkyl)”和“杂芳烷基(heteroaralkyl)”是指被杂芳基取代的烷基。
术语“杂烷基”是指饱和脂族基团，包括但不限于C1-C10直链烷基或C1-C10支链烷基，其中一个或多个碳原子已被杂原子(例如，O、NH或S)代替。“杂烷基”基团的实例包括但不限于乙二醇，例如二甘醇、三甘醇或寡聚乙二醇。
术语“杂伸烷基”和“杂亚烷基”是指杂烷基双基团。
术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(hetaryl)”包括经取代或未取代的芳族单环结构，优选5至7元环，更优选5至6元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(hetaryl)”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳原子是两个相邻环共有的，其中至少一个环为杂芳族，例如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
如本文所用，术语“杂原子”意指除碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。
如本文所用，术语“杂环基烷基”是指被杂环基团取代的烷基。
术语“杂环基”、“杂环”和“杂环状”是指经取代或未取代的非芳族环结构，优选3至10元环，更优选3至7元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环状”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳原子是两个相邻环共有的，其中至少一个环是杂环状的，例如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。
如本文所用，术语“烃基”是指通过不具有＝O或＝S取代基的碳原子键合，并且通常具有至少一个碳-氢键和主要的碳主链，但是可以任选地包括杂原子的基团。因此，出于本申请的目的，如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基甚至三氟甲基等基团被认为是烃基，但是诸如乙酰基(其在连接碳上具有＝O取代基)和乙氧基(其通过氧而不是碳连接)的取代基不是烃基。烃基包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环基、烷基、烯基、炔基及其组合。
如本文所用，术语“羟烷基”是指被羟基取代的烷基。
术语“低级”与化学部分(诸如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基)结合使用时，意在包括其中取代基中有十个或更少的原子，优选有六个或更少的原子的基团。例如，“低级烷基”是指含有十个或更少的碳原子，优选六个或更少的碳原子的烷基。在某些实施例中，本文所定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别为低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，无论它们是单独出现还是与其他取代基组合出现，诸如在叙述羟烷基和芳烷基中一样(在这种情况下，例如，当对烷基取代基中的碳原子计数时，不计算芳基内的原子)。
术语“多环基”、“多环”和“多环状”是指两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个原子是两个相邻环共有的，例如这些环是“稠合环”。多环的每个环可以是经取代的或未取代的。在某些实施例中，多环的每个环在环中含有3至10个原子，优选5至7个原子。
术语“硫酸根”是本领域公认的，并且是指基团-OSO3H或其药学上可接受的盐。
术语“磺酰胺”是本领域公认的，并且是指由以下通式表示的基团：
Figure BDA0003245411030000601
其中R9和R10独立地表示氢或烃基。
术语“亚砜”是本领域公认的，并且是指基团-S(O)-。
术语“磺酸根”是本领域公认的，并且是指基团SO3H或其药学上可接受的盐。
术语“砜”是本领域公认的，并且是指基团-S(O)2-。
术语“经取代的”是指具有置换主链的一个或多个碳原子上的氢的取代基的部分。将理解的是，“取代”或“被......取代的”包括隐含条件，即此类取代是符合被取代的原子和取代基的容许化合价的，并且取代产生稳定的化合物，例如不会诸如通过重排、环化、消除等自发地进行转化的化合物。如本文所用，术语“经取代的”预期包括有机化合物的所有容许的取代基。在广义上，容许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于适当的有机化合物，容许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。为了本发明的目的，杂原子诸如氮可以具有氢取代基和/或本文所述有机化合物的满足杂原子化合价的任何容许的取代基。取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫酯、硫代乙酸根或硫代甲酸根)、烷氧基、磷酰基、磷酸根、膦酸根、亚膦酸根、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸根、磺酸根、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域的技术人员将理解，如果适当，则烃链上取代的部分本身可以被取代。
如本文所用，术语“硫代烷基”是指被硫醇基团取代的烷基。
如本文所用，术语“硫酯”是指基团-C(O)SR9或-SC(O)R9，
其中R9表示烃基。
如本文所用，术语“硫醚”等同于醚，其中氧被硫置换。
术语“脲”是本领域公认的，并且可以用以下通式表示：
Figure BDA0003245411030000611
其中R9和R10独立地表示氢或烃基。
如本文所用的，术语“调节”包括抑制或压制功能或活性(例如细胞增殖)以及增强功能或活性。
短语“药学上可接受的”是本领域公认的。在某些实施例中，该术语包括组合物、赋形剂、辅助剂、聚合物和其他材料和/或剂型，其在合理的医学判断的范围，适合用于与人类和动物的组织接触而不产生过度毒性、刺激、过敏反应、或其他问题或并发症，同时具有相称的合理受益/风险比。
本文所用的“药学上可接受的盐”或“盐”用于指适合于或与患者的治疗相容的酸加成盐或碱加成盐。
如本文所用的，术语“药学上可接受的酸加成盐”是指由本披露的式表示的任何碱化合物的任何无毒有机盐或无机盐。形成合适盐的示例性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及金属盐如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成合适盐的示例性有机酸包括一元、二元和三元羧酸如乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸和水杨酸，以及磺酸如对甲苯磺酸和甲磺酸。可以形成单酸盐或二酸盐，并且这种盐能以水合的、溶剂化的或基本上无水的形式存在。通常，本披露的式的化合物的酸加成盐更易溶于水和各种亲水性有机溶剂，并且与其游离碱形式相比通常表现出更高的熔点。合适盐的选择是本领域技术人员已知的。其他非药学上可接受的盐，例如草酸盐，可以用于例如分离用于实验室使用的本披露的式的化合物，或用于随后转化为药学上可接受的酸加成盐。
如本文所用的，术语“药学上可接受的碱添加盐”是指由本披露的式的化合物或其任何中间体表示的任何酸化合物的任何无毒有机或无机碱加成盐。形成合适盐的示例性无机碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡。形成合适盐的示例性有机碱包括脂族、脂环族或芳族有机胺，如甲胺、三甲胺和甲基吡啶或氨。合适盐的选择是本领域技术人员已知的。
可用于本披露的方法和组合物中的许多化合物在其结构中具有至少一个立体中心。该立体中心能以R或S构型存在，所述R和S符号的使用与Pure Appl.Chem.[纯粹与应用化学](1976),45,11-30中描述的规则一致。本披露涵盖所有立体异构形式，例如对映异构和非对映异构形式的化合物、盐、前药或其混合物(包括立体异构体的所有可能的混合物)。参见例如，WO 01/062726。
此外，某些含有烯基的化合物能以Z(zusammen)或E(entgegen)异构体存在。在每种情况下，本披露包括混合物和单独的单一异构体两者。
一些化合物也可以互变异构形式存在。此类形式，尽管在本文所述的式中未明确指出，但旨在包括在本披露的范围内。
“前药”或“药学上可接受的前药”是指施用后在宿主中代谢，例如水解或氧化以形成本披露的化合物(例如，本披露的式的化合物)的化合物。前药的典型实例包括在活性化合物的官能部分上具有生物学不稳定或可裂解(保护)基团的化合物。前药包括可被氧化、还原、胺化、脱氨基、羟基化、脱羟基、水解、脱水解、烷基化、脱烷基、酰化、脱酰、磷酸化或脱磷酸化以产生活性化合物的化合物。使用酯或氨基磷酸酯作为生物不稳定或可裂解(保护)基团的前药的实例披露于美国专利6,875,751、7,585,851、和7,964,580中，其披露内容通过援引并入本文。本披露的前药被代谢以产生本披露的式的化合物。本披露在其范围内包括本文所述的化合物的前药。选择和制备合适的前药的常规程序描述于例如“Design ofProdrugs[前药设计]”H.Bundgaard编,爱思唯尔(Elesevier),1985中。
如本文所用的，短语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或溶媒，诸如可用于配制用于医药或治疗用途的药物的液体或固体过滤器、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
如本文所用的，术语“溶解度对数”、“LogS”或“logS”在本领域中用于量化化合物的水溶性。化合物的水溶性显著影响其吸收和分布特性。低溶解度通常伴随着较差的吸收。LogS值是以摩尔/升为单位测量的溶解度的单位剥离对数(unit stripped logarithm)(以10为底)。
如本文所用，术语“拮抗剂”是指通过结合并阻断受体来阻断、抑制或以其他方式下调生物反应的试剂(例如，小分子)。
如本文所用，术语“拮抗”是指通过将药剂(例如，小分子)与受体结合来阻断、抑制或以其他方式下调生物反应的过程。
如本文所用，短语“信号抑制剂”是指阻断信号从一种生物制剂(例如，蛋白质或细胞)传递至另一种生物制剂(例如，第二蛋白质或细胞)的制剂(例如，小分子)。
阻断这些信号会影响细胞的许多功能，包括细胞分裂和细胞死亡，并可能杀死癌细胞。
如本文所用，术语“进行抑制”和“抑制”是指功能的降低或减少，例如模式识别受体(例如，STING)的减少的降低或增强。在一些实施例中，“PRR表达的减少”是指减少PRRRNA，例如STING RNA的转录(例如mRNA，例如减少或抑制其)，或减少PRR蛋白，例如STING蛋白的翻译(例如，减少或抑制其)。在一些实施例中，PRR表达(例如，STING表达)的抑制是指降低或抑制例如细胞中的PRR RNA例如或STING RNA(例如，mRNA)或STING蛋白的浓度。在一些实施例中，PRR表达(例如，STING表达)的减少是指减少例如细胞中的PRR RNA例如STINGRNA(例如，mRNA)或PRR蛋白例如STING蛋白的拷贝数。在一些实施例中，抑制PRR(例如，STING)的表达可以指开始PRR RNA(例如STING RNA(例如，mRNA))或转录或PRR蛋白(例如，STING蛋白)翻译的起始。在一些实施例中，减少PRR(例如，STING)的表达可以指增加PRRRNA(例如STING RNA(例如，mRNA))转录的速率或增加PRR蛋白(例如，STING蛋白)表达的速率。
如本文所用，术语“进行去激活”或“去激活”是指抑制或减少例如下游通路(如下游信号传导通路)的功能。在一些实施例中，模式识别受体(PRR)(例如，STING)的失活是指特定蛋白质或通路的抑制，例如，通过与下游信号传导伴侣(例如，IFN-β启动子刺激物1(IPS-1)、IRF3、IRF7、NF-κB、干扰素(例如，IFN-α或IFN-β)和/或细胞因子)的相互作用。在一些实施例中，PRR的失活可以将PRR(例如，STING)的表达的诱导相比于参考标准(例如，PRR(例如，STING)的基础表达水平)抑制约0.1％、约0.5％、约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％或更多。
如本文所用，术语“参考治疗”或“参考标准”是指用作比较基础的标准化水平或标准化治疗。在一些实施例中，参考标准或参考治疗是本领域接受的、众所周知的或充分表征的标准或治疗。在一些实施例中，参考标准描述了本文描述的方法的结果。在一些实施例中，参考标准描述了例如在用例如本文描述的化合物或组合物开始治疗之前受试者或样品中的标志物水平(例如，PRR例如STING的诱导水平)。在一些实施例中，参考标准描述了例如在用例如本文描述的化合物或组合物开始治疗之前疾病或其症状的存在、进展或严重性的量度。
如本文所用，术语“Cmd”是指词语“化合物”(“compound”或“Compound”)，并且所有术语可互换使用。
如本文所用，术语“核碱基”是发现与核苷内的糖连接的含氮生物化合物——脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)的基本构件。主要的或天然存在的核碱基是胞嘧啶(DNA和RNA)、鸟嘌呤(DNA和RNA)、腺嘌呤(DNA和RNA)、胸腺嘧啶(DNA)和尿嘧啶(RNA)，缩写分别为C、G、A、T、和U。因为A、G、C和T出现在DNA中，所以这些分子被称为DNA碱基；A、G、C和U被称为RNA碱基。腺嘌呤和鸟嘌呤属于称为嘌呤(缩写为R)的双环类分子。胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶都是嘧啶。其他不作为遗传密码正常部分起作用的核碱基被称为非天然存在的。
将一个或多个氘原子选择性地掺入通式I、II、III、IV或V的化合物中可能会改变物理化学性质(例如像酸度[C.L.Perrin,等人,J.Am.Chem.Soc.[美国化学会志],2007,129,4490；A.Streitwieser等人,J.Am.Chem.Soc.[美国化学会志],1963,85,2759；]、碱度[C.L.Perrin等人,J.Am.Chem.Soc.[美国化学会志],2005,127,9641；C.L.Perrin,等人,J.Am.Chem.Soc.[美国化学会志],2003,125,15008；C.L.Perrin,Advances in PhysicalOrganic Chemistry[物理有机化学进展],44,144]、亲油性[B.Testa等人,Int.J.Pharm.[国际药物杂志],1984,19(3),271])和/或分子的代谢特征，并且可能会导致母体化合物与代谢物的比或形成的代谢物的量发生变化。这种变化可能会导致某些治疗优势，并且因此在一些情况下可能是优选的。据报道，代谢率和代谢转换率降低，其中代谢物的比例发生变化(A.E.Mutlib等人,Toxicol.Appl.Pharmacol.[毒理学与应用药理学],2000,169,102；D.J.Kushner等人,Can.J.Physiol.Pharmacol.[加拿大生理药理学杂志],1999,77,79)。暴露于母体药物和代谢物的这些变化可能对通式I、II、III、IV或V的含氘化合物的药效学、耐受性和功效产生重要影响。在某些情况下，氘取代会减少或消除不需要或有毒代谢物的形成并促进所需代谢物的形成(例如，奈韦拉平(Nevirapine):A.M.Sharma等人,Chem.Res.Toxicol.[毒理学化学研究],2013,26,410；依法韦仑(Efavirenz):A.E.Mutlib等人,Toxicol.Appl.Pharmacol.[毒理学与应用药理学],2000,169,102)。在其他情况下，氘的主要作用是降低全身清除率。结果，化合物的生物半衰期增加。潜在的临床益处包括能够以降低的峰值水平和增加的谷值水平维持类似的全身暴露。这可能导致较低的副作用和增强的功效，取决于特定化合物的药代动力学/药效学关系而定。ML-337(C.J.Wenthur等人,J.Med.Chem.[药物化学杂志],2013,56,5208)和奥当卡替(Odanacatib)(K.Kassahun等人,WO 2012/112363)是该氘作用的实例。还已报道了其他情况，其中代谢率降低导致药物暴露增加而不改变全身清除率(例如，罗非昔布(Rofecoxib):F.Schneider等人,Arzneim.Forsch./Drug.Res.[药物研究],2006,56,295；特拉匹韦(Telaprevir):F.Maltais等人,J.Med.Chem.[药物化学杂志],2009,52,7993)。显示这种作用的氘代药物可具有降低的剂量要求(例如，较低的剂量数或较低的剂量以达到所需的效果)和/或可产生较低的代谢物负荷。
患者选择和监测
本文所述的本披露的方法需要向受试者施用化合物或其药学上可接受的盐以使用于IFN、ISG和细胞因子产生的PRR失活或另外诱导PRR(例如，RIG-I、STING等)的表达。在一些实施例中，受试者患有或被诊断出患有病症，例如增殖性疾病或炎性障碍。因此，可以通过首先评估患者和/或受试者以确定受试者是否患有增殖性疾病或炎性障碍来选择患者和/或受试者以使用化合物或其药学上可接受的盐进行治疗。可以使用本领域已知的方法评估患有增殖性疾病或炎性障碍的受试者。例如，还可以在施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐之后监测受试者。
在一些实施例中，受试者是哺乳动物。在一些实施例中，受试者是人。在一些实施例中，受试者是成人。在一些实施例中，受试者具有增殖性疾病(例如，癌症)或炎性障碍。
在一些实施例中，受试者是初次治疗的。在一些实施例中，预先治疗受试者以治疗增殖性疾病(例如，癌症)炎性障碍。在一些实施例中，受试者已经复发。
组合治疗
本文所述的化合物可以与其他已知疗法组合使用。如本文所用，“组合”施用是指在受试者患有障碍的过程中向受试者递送两种(或更多种)不同治疗，例如，在受试者被诊断患有该障碍后和在该障碍被治愈或消除之前或治疗因其他原因停止之前，递送两种或更多种治疗。在一些实施例中，当第二种治疗的递送开始时，第一种治疗的递送仍在发生，从而在施用方面存在重叠。这有时在本文中被称为“同时”或“并行递送”。在其他实施例中，一种治疗的递送在另一种治疗的递送开始之前结束。在任一情况的一些实施例中，由于组合施用，治疗更有效。例如，第二种治疗更有效，例如，用较少的第二种治疗见到等同作用；或与在不存在第一种治疗的情况下施用第二种治疗时见到的相比，第二种治疗在更大程度上减轻症状；或在第一种治疗时见到类似情况。在一些实施例中，递送使得与障碍相关的症状或其他参数的减少大于在不存在另一种治疗的情况下递送一种治疗所观察到的。两种治疗的效果可以是部分相加、完全相加或大于相加。递送可以使得递送的第一次治疗的效果在递送第二次治疗时仍然可检测。
本文所述的化合物和至少一种另外的治疗剂可以同时、在相同或分开的组合物中或顺序施用。对于顺序施用，可以首先施用本文所述的化合物，并且可以施用另外的药剂，或者可以颠倒施用顺序。
在一些实施例中，本文披露的化合物或其药学上可接受的盐与另外的药剂的组合具有协同或相加作用。在一些实施例中，术语“相加”是指这样的结果，其中当组合使用两种药剂时，药剂的组合以等于但不大于每种药剂的单独活性的总和的方式起作用。
在一些实施例中，术语“相加”是指这样的结果，其中当组合使用两种药剂时，药剂的组合以等于但不大于每种药剂的单独活性的总和的方式起作用。在一些实施例中，术语“协同”或“协同作用”是指这样的结果，其中当两种药剂组合使用时，药剂的组合起作用，使得需要比不存在另一种药剂下有效时所需的浓度更低的每种单独药剂的浓度。在一些实施例中，协同作用导致减少一种或两种药剂的最小抑制浓度减少，使得作用大于这些作用的总和。协同作用大于相加作用。在一些实施例中，本文组合物中的药剂可以表现出协同作用，其中特定浓度的活性大于至少约1.25、1.5、1.75、2、2.5、3、4、5、10、12、15、20、25、50或100倍单独的任一药剂的活性。
例如，本文所述的任何方法可进一步包括施用治疗有效量的另外的药剂。示例性的另外的药剂包括但不限于抗增殖剂、抗癌剂、抗糖尿病剂、抗炎剂、免疫抑制剂和镇痛剂。药剂包括有机小分子，例如药物化合物(例如，如美国联邦法规(CFR)中规定的、美国食品和药物管理局批准的化合物)，肽，蛋白质，碳水化合物，单糖，寡糖，多糖，核蛋白，粘蛋白，脂蛋白，合成多肽或蛋白质，与蛋白质、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞连接的小分子。在一些实施例中，另外的药剂是抗癌剂，例如烷基化剂(例如环磷酰胺)。
在实施例中，另外的药剂是免疫肿瘤学药剂，例如，使免疫系统失活、例如使其能够识别癌细胞并摧毁它们的药剂。示例性的免疫肿瘤学化合物是抑制免疫检查点阻断途径的化合物。在实施例中，化合物是抗体，如PD-1或PD-L1抗体或共刺激抗体。在一些实施例中，化合物是抗CTLA4抗体。在另一个实施例中，药剂是基于细胞的药剂，例如CAR-t疗法。
在另一个实施例中，另外的药剂是抗炎剂(例如，类固醇)。
剂量
通过本领域技术人员已知的常规方法将本披露的组合物配制成可接受的剂型。本披露的组合物(例如，本披露的化合物)中活性成分的实际剂量水平可以变化以便于获得有效实现对于特定的受试者、组合物、以及施用模式而言所需的治疗应答而对受试者无毒的量的活性成分。选择的剂量水平将取决于各种药代动力学因素，包括所采用的本披露的具体组合物的活性，施用途径，施用时间，所采用的具体药剂的吸收率，治疗的持续时间，与所采用的具体组合物组合使用的其他药物、物质和/或材料，正被治疗的受试者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和先前病史，以及在医学领域中熟知的类似因素。具有本领域普通技术的医师或兽医可以容易地确定并开出所需的组合物的有效量。例如，医师或兽医能以低于获得所需治疗效果所需水平的剂量开始本披露采用的物质的剂量，并逐渐增加剂量直至实现所需效果。通常，本披露的组合物的合适日剂量将是有效产生治疗效果的最低剂量的物质的量。此类有效剂量通常将取决于上述因素。优选地，治疗组合物的有效日剂量可以在全天以适当的间隔，作为两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量任选地以单位剂型施用。
在一些实施例中，治疗剂量水平是向患有本文所述的障碍(例如，HBV感染)的受试者每天施用(例如，口服或腹膜内)约0.1mg/kg至约1000mg/kg之间(例如，约0.2mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、300mg/kg、350mg/kg、400mg/kg、450mg/kg、500mg/kg、600mg/kg、700mg/kg、800mg/kg、900mg/kg、或1000mg/kg)的组合物。优选的预防剂量水平是向受试者每天施用(例如，口服或腹膜内)约0.1mg/kg至约1000mg/kg之间(例如，约0.2mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、300mg/kg、350mg/kg、400mg/kg、450mg/kg、500mg/kg、600mg/kg、700mg/kg、800mg/kg、900mg/kg、或1000mg/kg)的组合物。也可以滴定剂量(例如，可以逐渐增加剂量直到出现毒性迹象，例如头痛、腹泻或恶心)。
治疗的频率也可变化。受试者可以每天治疗一次或多次(例如，一次、两次、三次、四次或更多次)或每隔几个小时(例如，约每2、4、6、8、12或24小时)治疗一次。该组合物可以每24小时施用1或2次。治疗的时程可以是不同的持续时间，例如，二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多天、两周、1个月、2个月、4个月、6个月、8个月、10个月或超过一年。例如，治疗可以是一天两次持续三天、一天两次持续七天、一天两次持续十天。治疗周期可以每隔一段时间(例如每周、每两个月或每月)重复，这些间隔由不进行治疗的时期分隔。治疗可以是单次治疗或可以持续与受试者的寿命一样长(例如，许多年)。
药物组合物
本发明的组合物和方法可以用于治疗有需要的个体。在某些实施例中，个体是哺乳动物，诸如人或非人哺乳动物。当施用于动物诸如人时，组合物或化合物优选作为药物组合物施用，该药物组合物包含例如本发明的化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是本领域熟知的，并且包括例如水溶液，诸如水或生理缓冲盐水或其他溶剂或媒介物，诸如乙二醇、甘油、油(诸如橄榄油)或可注射的有机酯。在优选的实施例中，当此类药物组合物用于人类施用时，特别是用于侵入性施用途径(即，规避通过上皮屏障进行运输或扩散的途径，诸如注射或植入)时，水溶液是无热原的，或基本上无热原的。可以选择赋形剂，例如以实现药剂的延迟释放或选择性地靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可以是剂量单位形式，诸如片剂、胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、颗粒剂、用于重构的亲液物、粉剂、溶液、糖浆剂、栓剂、注射剂等。该组合物也可以存在于透皮递送系统，例如皮肤贴剂中。该组合物也可以存在于适合局部施用的溶液中，如洗剂、乳膏或软膏。
药学上可接受的载体可以含有生理上可接受的药剂，所述生理上可接受的药剂例如起稳定化合物(诸如本发明化合物)、增加其溶解度或增加其吸收的作用。此类生理上可接受的药剂包括例如碳水化合物，诸如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或谷胱甘肽；螯合剂；低分子量蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。包括生理上可接受的药剂在内的药学上可接受的载体的选择取决于例如组合物的施用途径。该制剂或药物组合物可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)也可以是脂质体或其他聚合物基质，其中可以掺入例如本发明的化合物。例如，包含磷脂或其他脂质的脂质体是无毒的、生理上可接受的且可代谢的载体，其相对容易制备和施用。
本文采用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围，适合用于与人类和动物的组织接触而不产生过度毒性、刺激、过敏反应、或其他问题或并发症，同时具有相称的合理受益/风险比的那些化合物、材料、组合物、和/或剂型。
如本文所用的，短语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载体必须在与配制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉状西黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可油和栓剂蜡类；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)药物配制剂中使用的其他无毒相容物质。
药物组合物(制剂)可以通过多种施用途径中的任何一种施用于受试者，包括例如口服(例如，如以水溶液或非水溶液或悬浮液形式的灌服剂、片剂、胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于向舌头施加的糊剂)；通过口腔粘膜吸收(例如，经舌下)；皮下；透皮(例如作为施加到皮肤的贴片)；以及局部施用(例如作为施加于皮肤的乳膏、软膏或喷雾剂)。该化合物也可以配制成用于吸入。在某些实施例中，化合物可以简单地溶解或悬浮在无菌水中。适当的施用途径和适于其的组合物的详情可以在例如美国专利号6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896中找到(全部专利通过援引并入)。
配制剂可以方便地以单位剂型存在并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主、特定的施用方式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常为产生疗效的化合物的量。通常，该量的范围(以百分率计)将是活性成分的约1％至约99％，优选地为约5％至约70％，最优选地为约10％至约30％。
制备这些配制剂或组合物的方法包括使活性化合物(诸如本发明的化合物)与载体和任选一种或多种辅助成分结合的步骤。一般而言，通过使本发明的化合物与液体载体或细分的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后，如果需要，使产品成型来制备配制剂。
适于口服施用的本发明的配制剂形式可以呈胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)、亲液物、粉剂、颗粒剂的形式，或作为在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆，或作为软锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)，和/或作为漱口水等等，每种形式含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。组合物或化合物也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂的形式施用。
为了制备用于口服施用的固体剂型(胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下任何一种：(1)填料或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液迟延剂，如石蜡；(6)吸收加速剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，诸如像十六烷醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；(10)络合剂，如改性和未改性的环糊精；和(11)着色剂。在胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可用作软填充和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，其使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)的赋形剂以及高分子量聚乙二醇等。
片剂可以通过压制或模制，任选地用一种或多种辅助成分制成。可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备压制片剂。可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备模制片剂。
片剂和药物组合物的其他固体剂型，诸如糖衣丸、胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、丸剂和颗粒剂，可以任选地有刻痕或制备成具有包衣和壳，诸如肠溶衣和药物配制领域中熟知的其他包衣。也可以使用例如，提供所需释放特性的不同比例的羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、脂质体和/或微球体将它们配制成提供其中活性成分的缓释或控释。它们可以通过例如以下方式灭菌：通过细菌截留过滤器(bacterial-retaining filter)过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，这些灭菌剂可在使用前立即溶解在无菌水或一些其他无菌可注射介质中。这些组合物也可以任选地含有遮光剂并且可以是这样的组合物，以便它们仅仅或者优先在胃肠道的某一部分任选地以一种延迟方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性成分还可以是微囊化形式，如果适当的话，可包含一种或多种上述赋形剂。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、用于重构的亲液物、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂(诸如水或其他溶剂)、环糊精及其衍生物、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括佐剂，诸如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂以及防腐剂。
除了含有活性化合物外，悬浮液还可以含有悬浮剂如，例如乙氧化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土(bentonite)、琼脂和黄芪胶及其混合物。
用于局部或透皮施用的剂型包括粉剂、喷雾、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂以及吸入剂。将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除活性化合物之外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶可以含有赋形剂，诸如动植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
除了活性化合物之外，粉剂和喷雾剂可以含有赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂另外还可以含有常规推进剂诸如氯氟烃和挥发性的未取代的烃诸如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有向身体提供本发明的化合物的受控递送的附加优点。此类剂型可以通过将活性化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。吸收增强剂也可用于增加化合物通过皮肤的通量。此通量的速率可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
如本文所用的，短语“肠胃外施用(parenteral administration和administeredparenterally)”意指除了肠道和局部施用以外的施用模式，通常通过注射施用，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、椎管内以及胸骨内注射和输注。适合肠胃外施用的药物组合物包含与以下一种或多种药学上可接受的试剂组合的一种或多种活性化合物：无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液、或者可以就在使用之前重构成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末，这些可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使配制剂与预期受者的血液等渗的溶质、或悬浮剂或增稠剂。
可以用于本发明的药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)以及可注射有机酯，诸如油酸乙酯。可以例如通过使用诸如卵磷脂的包衣材料、在分散液的情况下通过维持所要求的粒度、以及通过使用表面活性剂来维持适当流动性。
这些组合物还可以含有佐剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、山梨酸苯酚等)确保防止微生物的作用。还可能希望的是在组合物中包含等渗剂，诸如糖、氯化钠等。另外，可以通过包含延迟吸收的药剂(诸如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射药物形式的吸收延长。
在某些情况下，为了延长药物的作用，希望的是减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过用水溶性低的晶体或非晶体物质的液体悬浮液实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率进而可取决于晶体大小以及晶形。可替代地，通过将药物溶解或悬浮于油性媒介物中可以延迟肠胃外施用的药物形式的吸收。
通过在生物可降解的聚合物(诸如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成主题化合物的微胶囊基质来制得可注射的贮库形式。根据药物与聚合物的比率、以及所采用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包埋在与人体组织相容的脂质体或微乳液中来制备贮库型可注射配制剂。
为了用于本发明的方法中，可以给予活性化合物本身或作为含有例如0.1％至99.5％(更优选0.5％至90％)的活性成分与药学上可接受的载体组合的药物组合物的形式来给予活性化合物。
引入方法也可以通过可充电或可生物降解的装置提供。近年来，已经开发了各种缓释聚合物装置并在体内进行了测试，以控制药物(包括蛋白质生技药品)的递送。包括可生物降解和不可降解的聚合物在内的多种生物相容性聚合物(包括水凝胶)可用于形成植入物，以在特定靶部位持续释放化合物。
药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化以便于获得有效实现对于特定的患者、组合物、以及施用模式而言所需的治疗应答而对患者无毒的量的活性成分。
选择的剂量水平将取决于各种因素，包括所采用的特定化合物或化合物组合或其酯、盐或酰胺的活性，施用途径、施用时间、所采用的一种或多种特定化合物的排泄率、治疗持续时间，与所采用的一种或多种特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，所治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、总体健康和先前病史，以及在医学领域中熟知的类似因素。
具有本领域普通技术的医师或兽医可以容易地确定并开出所需的药物组合物的治疗有效量。例如，医师或兽医可以以低于获得所需治疗效果所需水平的剂量开始药物组合物或化合物的剂量，并逐渐增加剂量直至实现所需效果。“治疗有效量”意指足以引起所需治疗效果的化合物的浓度。通常应理解，化合物的有效量将根据受试者的体重、性别、年龄和病史而变化。影响有效量的其他因素可以包括但不限于患者病症的严重程度、所治疗的障碍、化合物的稳定性，以及(如果需要)与本发明的化合物一起施用的另一类型的治疗剂。通过多次施用药剂可以递送更大的总剂量。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher等人(1996)Harrison’s Principles of Internal Medicine[哈里逊内科学]第13版,1814-1882，通过引用并入本文)。
一般而言，用于本发明的组合物和方法中的活性化合物的合适日剂量将是有效产生疗效的最低剂量的化合物的量。此类有效剂量通常将取决于上述因素。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可以在全天以适当的间隔，作为单独施用的1、2、3、4、5、6个或更多个亚剂量施用，任选地以单位剂型施用。在本发明的某些实施例中，活性化合物可以每天施用两次或三次。在优选的实施例中，活性化合物将每天施用一次。
接受这种治疗的患者是有需要的任何动物，包括灵长类动物(特别是人)；以及其他哺乳动物，如马、牛、猪、羊、猫和狗；家禽；以及一般而言的宠物。
在某些实施例中，本发明的化合物可以单独使用或与另一类型的治疗剂联合施用。
本披露包括本发明的化合物的药学上可接受的盐在本发明的组合物和方法中的用途。在某些实施例中，考虑到的本发明的盐包括但不限于烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施例中，考虑到的本发明的盐包括但不限于，L-精氨酸、苯乙苄胺(benenthamine)、苄星(benzathine)、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、地阿诺(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、锂、L-赖氨酸、镁、4-(2-羟乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、氨丁三醇和锌盐。在某些实施例中，考虑到的本发明的盐包括但不限于Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金属盐。在某些实施例中，本发明的预期盐包括但不限于1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、l-抗坏血酸、l-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、癸酸(十碳烷酸)、己酸(六碳酸)、羊脂酸(辛酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、d-葡萄糖庚酸、d-葡萄糖酸、d-葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、l-苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、软脂酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、l-焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、l-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸和十一碳烯酸盐。
药学上可接受的酸加成盐也可以作为各种溶剂化物存在，如水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等。也可以制备此类溶剂化物的混合物。此类溶剂化物的来源可以来自结晶溶剂，是制备或结晶溶剂中固有的或是此类溶剂外来的。
在组合物中还可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂，诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
施用途径
如本领域技术人员所理解的，可以根据所选择的施用途径以多种形式向受试者施用本文所述方法中使用的化合物和组合物。用于本文所述方法的组合物的示例性施用途径包括口服、局部、肠内或肠胃外应用。局部应用包括但不限于经皮、吸入、灌肠、滴眼液、滴耳液和通过身体粘膜的应用。肠内应用包括口服施用、直肠施用、阴道施用和胃饲管。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、囊内、眶内、心内、皮内、经气管、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、椎管内、硬膜外、胸骨内(intrastemal)、腹膜内、皮下、肌内、经上皮、经鼻、肺内、鞘内、经直肠和局部施用模式。肠胃外施用可以通过在选定的时间段内连续输注进行。在本披露的某些实施例中，口服施用包含化合物的本文所述的组合物。在本披露的其他实施例中，肠胃外(例如，腹膜内)施用本文所述的包含化合物的组合物。已经认识到，对于实体瘤的治疗，也可以将化合物直接注射到肿瘤中(例如，瘤内施用)。已经认识到，对于实体瘤的治疗，也可以将化合物直接注射到肿瘤中(例如，瘤内施用)。
施用途径的选择取决于是要达到局部作用还是全身作用。例如，对于局部作用，组合物可以被配制用于局部施用并直接应用于需要其作用的地方。对于全身性的长期作用，组合物可以被配制用于肠内施用并通过消化道给药。对于全身、即时和/或短期作用，组合物可以被配制用于肠胃外施用并通过除消化道以外的途径给药。
实例
参考以下实施例可以更容易理解现在一般所述的本发明，所包括的这些实施例仅出于说明本发明的某些方面和实施例的目的，并不旨在限制本发明。
实例1：本披露的示例性化合物的制备
方法1：
Figure BDA0003245411030000801
向适当取代的嘌呤(2mmol)和RBr/RCl/RI(2.5mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液里添加无水碳酸钾(3mmol)和少量NaI晶体。将悬浮液在65℃-70℃的油浴中在氩气下缓慢加热3h。使用DCM-MeOH(2.5％)在TLC上监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并在50℃下浓缩以除去大部分DMF。添加己烷(10mL)并除去剩余的DMF。将残余物在EtOAc(50mL)和水(15mL)之间分配。分离有机层，并将水层在EtOAc(25mL)中重提取。将合并的有机层用水(15ml)、碳酸氢钠(5％，2X 15mL)和随后用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物与硅胶混合，并通过CombiFlash使用己烷和EtOAc作为洗脱液纯化。收集具有相同Rf值的级分，并混合合适的管，浓缩，以得到通过1H-NMR和LCMS确认的位置异构体A和B。
方法2A：
Figure BDA0003245411030000802
步骤1：使用方法1所述的类似方法。
步骤2：向化合物(0.1mmol)在POCl3(1mL)中的溶液里添加DBU(0.2mmol)mmol)。将反应混合物在80℃搅拌12h。将溶液冷却并添加到稀NaHCO3(1mL)的冰冷溶液中。添加DCM(5mL)并提取两次。在层分离和干燥后，蒸发溶剂。在DMSO中取出粗产物，并通过combiflash反相C18硅胶柱色谱使用0-100％CH3CN-H2O作为梯度进行纯化，以提供呈固体的产物。
方法2B：
Figure BDA0003245411030000811
步骤1：使用方法1所述的类似方法。
步骤2：向化合物(0.1mmol)在POCl3(1mL)中的溶液里添加DBU(0.2mmol)mmol)。将反应混合物在80℃搅拌12h。将溶液冷却并添加到稀NaHCO3(1mL)的冰冷溶液中。添加DCM(5mL)并提取两次。在层分离和干燥后，蒸发溶剂。在DMSO中取出粗产物，并通过combiflash反相C18硅胶柱色谱使用0-100％CH3CN-H2O作为梯度进行纯化，以提供呈固体的产物。
化合物1：6-氯-7-(16-甲酯基十六烷基)嘌呤
Figure BDA0003245411030000812
向6-二氯嘌呤(0.31g，2mmol)和16-溴十六烷酸甲酯(0.84gg，2.40mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液里添加无水碳酸钾(0.41g，2.97mmol，烘箱干燥)和少量NaI晶体。将悬浮液在65℃-70℃的油浴中在氩气下缓慢加热3h。使用DCM-MeOH(2.5％)在TLC上监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并在50℃下浓缩以除去大部分DMF。添加己烷(10mL)并除去剩余的DMF。将残余物在EtOAc(50mL)和水(15mL)之间分配。分离有机层，并将水层在EtOAc(25mL)中重提取。将合并的有机层用水(15ml)、碳酸氢钠(5％，2X 15mL)和随后用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物与硅胶混合，并通过CombiFlash使用己烷和EtOAc作为洗脱液纯化。收集具有相同Rf值的级分，并混合合适的管，浓缩，得到通过1H-NMR和LCMS确认的两种位置异构体。LCMS(m/z)445.32[M+Na]；1H-NMR(CDCl3)δ8.88(s,1H),8.21(s,1H),4.46(t,2H),3.66(s,3H),2.28(t,2H),1.86(m,2H),1.65(m,2H),1.25(m,22H)。
化合物2：2-氯-7-(16-甲酯基十六烷基)嘌呤
Figure BDA0003245411030000821
使用2-氯嘌呤按照与针对化合物1所述的程序类似的程序制备化合物2。LCMS:445(M+Na)；1H-NMR(CDCl3)δ8.56(s,1H),7.98(s,1H),3.99(t,2H),3.4(s,3H),2.04(t,2H),1.67(m,2H),1.33(m,2H),0.97(m,22H)。
化合物3：7-(16-甲酯基十六烷基)嘌呤
Figure BDA0003245411030000822
使用嘌呤按照与针对化合物1所述的程序类似的程序制备化合物3。LCMS:m/z441.13(M+Na)；1H-NMR(CDCl3)δ9.16(s,1H),8.97(s,1H),8.21(s,1H),4.28(t,2H),3.66(s,3H),2.29(t,2H),1.95(m,2H),1.61(m,2H),1.27(m,22H)。
化合物4：5-(16-甲酯基十六烷基)-2,4-二氯吡咯并[3,2-d]嘧啶
Figure BDA0003245411030000831
使用2,4-二氯吡咯并[3,2-d]嘧啶按照与针对化合物1所述的程序类似的程序制备化合物4，得到白色固体。LCMS:m/z 456.44(M+1)；1H-NMR(CDCl3)δ7.51(s,1H),6.63(s,1H),4.43(t,2H),3.66(s,3H),2.29(t,2H),1.85(m,2H),1.61(m,2H),1.40(m,22H)。
化合物5：2-氨基-6-氯-7-(16-甲酯基十六烷基)嘌呤
Figure BDA0003245411030000832
使用2-氨基-6-氯嘌呤和16-溴十六烷酸甲酯按照与针对化合物1所述的程序类似的程序制备化合物5。1H NMR(CDCl3)δ7.94(s,1H),5.06(s,2H),4.31(t,J＝6.9MHz,2H),3.67(s,3H),2.30(t,J＝7.2MHz,2H),1.86(m,2H),1.63(m,2H),1.26(m,22H)。
化合物6：2,6-二氯-9-(16-甲酯基十六烷基)嘌呤和2,6-二氯-7-(16-甲酯基十六烷基)嘌呤
Figure BDA0003245411030000833
使用2-6-二氯嘌呤按照与针对化合物1所述的程序类似的程序制备化合物6和20。化合物20,H-NMR(CDCl3)δ8.09(s,1H),4.24(t,2H),3.64(s,3H),2.28(t,2H),1.89(m,2H),1.63(m,2H),1.40(m,22H)；化合物6，LCMS：m/z 479.31(M+Na)；1H-NMR(CDCl3)δ8.22(s,1H),4.44(t,2H),3.66(s,3H),2.28(t,2H),1.92(m,2H),1.62(m,2H),1.34(m,22H)。
化合物7：2,6-二氯-7-(11-甲酯基十一烷基)嘌呤
Figure BDA0003245411030000841
使用2-6-二氯嘌呤和11-溴十一烷酸甲酯按照与针对化合物1所述的程序类似的程序制备化合物7。1H NMR(CDCl3)δ8.22(s,1H),4.44(t,2H),3.66(s,3H),2.30(t,2H),1.91(m,2H),1.59(m,2H),1.29(m,12H)。化合物8按照与针对化合物1所述的程序类似的程序制备并以粘性液体获得。1H-NMR(CDCl3)δ8.07(s,1H),5.01(s,2H),4.13(q,2H),1.12(t,3H)。
化合物9：(6-氨基-2-氯-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯
Figure BDA0003245411030000842
向化合物6(15mg，0.03mmol)在EtOH(1mL)中的溶液里添加NH3-EtOH(2M，0.18mmol)。将反应混合物在60℃搅拌12h。添加饱和NH4Cl(0.5mL)，搅拌5min。蒸发溶剂。将粗品通过combi flash反相C18硅胶柱色谱使用0-100％CH3CN-H2O作为梯度进行纯化，以提供化合物9，为白色固体。LCMS(m/z)437.2[M-H]；1H-NMR(DMSO)δ9.15(s,1H),4.69(bs,2H,D2O可交换),3.83(m,2H),3.54(s,3H)2.54(m,2H),2.07(m,2H),1.75(m,2H),1.47(m,22H)。
化合物10：16-(2-氯-6-羟基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸
化合物11：16-(2-氯-6-羟基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯
Figure BDA0003245411030000851
向化合物6(60mg，0.1mmol)在THF(1mL)中的溶液里添加LiOH(于水中1M，0.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h。添加饱和NH4Cl(0.5mL)，搅拌5min。蒸发溶剂。在DMSO中取出粗产物，并通过combi flash反相C18硅胶柱色谱使用0-100％CH3CN-H2O作为梯度进行纯化，以提供化合物10和11，为白色固体。化合物10：12mg(产率21％)；LCMS(m/z)425.2[M+H]；1H-NMR(DMSO)δ8.57(s,1H,D2O可交换),7.74(s,1H),4.35(m,2H),4.19(m,2H),4.11(s,1H),3.39(m,2H),1.86(m,6H),1.41(m,4H),1.21(m,14H)。化合物11：14mg(产率24％)；LCMS(m/z)439.2[M+H]；1H-NMR(DMSO)δ8.14(s,1H),4.39(m,2H),4.29(s,3H),3.77(m,1H),2.48(m,3H),1.94(m,2H),1.72(m,2H),1.34(m,19H)。
化合物12：6-氯-7-(8-碳乙氧基辛基)嘌呤
按照与针对化合物1所述的程序类似的程序从相应起始材料制备化合物12：LCMS(m/z)359.05[M+H]。1H-NMR(CDCl3)δ8.106(s,1H),4.324(t,2H),4.015(q,2H),2.168(t,2H),1.804(d,2H),1.488(d,2H),1.248(s,6H),1.140(t,3H)。
化合物13：6-氯-7-(7-甲酯基庚基)嘌呤
按照与针对化合物1所述的程序类似的程序从相应起始材料制备化合物13：LCMS(m/z)331.07[M+H]；1H-NMR(CDCl3)δ8.490(s,1H),4.709(t,2H),3.920(s,3H),2.578(m,2H),2.201(d,2H),1.898(d,2H),1.654(m,4H)。
化合物14：2-(2,6-二氯-9H-嘌呤-9-基)乙酸乙酯
按照与针对化合物1所述的程序类似的程序从相应起始材料制备化合物14：1H-NMR(CDCl3)δ8.24(s,1H),5.17(s,2H),4.29(q,2H),1.28(t,3H)。
化合物16：2-(2,6-二氯-9H-嘌呤-9-基)十六碳烯酸
Figure BDA0003245411030000861
步骤1：向2-溴十六烷酸(1.0g，2.98mmol)和对甲氧基苄醇(0.61g，4.47mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物里一次性添加N,N’-二环己基碳二亚胺(615mg，2.98mmol)。添加催化性4-二甲基氨基吡啶(50mg)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC分析显示产物形成，将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，并通过布氏漏斗过滤以除去环己基脲。用水(50mL)洗涤二氯甲烷层，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物。将粗产物4-甲氧基苄基2-溴十六烷酸酯在combi flash硅胶柱色谱上使用在己烷中的0-10％乙酸乙酯纯化，得到950mg中间体溴化合物，为粘性液体。
步骤2：向2,6-二氯嘌呤(332mg，1.75mmol)在DMF(10mL)中的溶液里添加K2CO3(486mg，3.51mmol)和4-甲氧基苄基2-溴十六烷酸酯(800mg，1.75mmol)。在氩气氛下，将反应混合物在室温搅拌两天。TLC分析显示反应完成。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，并用水(2x 25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩，并在高真空下干燥1h以得到粗产物。将粗产物在combi flash硅胶柱色谱上使用在己烷中的0-20％乙酸乙酯梯度纯化，得到500mg的纯化合物15。
步骤3：在室温下向4-甲氧基苄基2-(2,6-二氯-9H-嘌呤-9-基)十六烷酸酯(150mg，0.266mmol)在DCM(5mL)中的溶液里添加三氟乙酸(500μL)。在室温下搅拌反应混合物2h。TLC分析显示反应完成。将溶剂减压蒸发至干燥，将反应混合物与乙腈(2x 5mL)共蒸发。在ACCQPrep HP125系统上使用Waters Xbridge BEH C18 OBD制备型柱(5um，10x250mm)纯化粗产物。流动相A是水且流动相B是乙腈。将50mg粗品溶于乙腈(5.0mL)并加载到柱上。一旦加载，梯度以70％流动相A开始，流速为5mL/min，并在40分钟内增加到90％的流动相B。将化合物在90％乙腈水溶液中洗脱50min。浓缩纯级分并在高真空下干燥，得到纯化合物16。LCMS:m/z 442.99(M+H)+。
化合物17：2-(2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)十六烷酸
Figure BDA0003245411030000871
步骤1：向2,6-二氯嘌呤(100mg，0.53mmol)在DMF(5mL)中的溶液里添加K2CO3(146mg，1.06mmol)和4-甲氧基苄基2-溴十六烷酸酯(241mg，0.53mmol)。在氩气氛下，将反应混合物在室温搅拌两天。TLC分析显示反应完成。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，并用水(2x 25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩，并在高真空下干燥以得到粗产物。将粗产物在combi flash硅胶柱色谱上使用在己烷中的0-20％乙酸乙酯梯度纯化，得到240mg的4-甲氧基苄基2-(2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)十六烷酸酯，为白色固体。
步骤2：在室温下向4-甲氧基苄基2-(2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)十六烷酸酯(240mg，0.42mmol)在DCM(6.0mL)中的溶液里添加三氟乙酸(600uL)。在室温下搅拌反应混合物2h。TLC分析(己烷:EtOAc，80:20)显示反应完成。将溶剂减压蒸发至干燥，将反应混合物与乙腈(2x 5mL)共蒸发。在ACCQPrep HP125系统上使用Waters Xbridge BEHC18 OBD制备型柱(5um，10x 250mm)纯化粗产物。流动相A是水且流动相B是乙腈。将50mg粗品溶于乙腈(5.0mL)并加载到柱上。一旦加载，梯度以50％流动相A开始，流速为5mL/min，并在17分钟内增加到100％的流动相B，并持续超过28min。将化合物在100％乙腈中洗脱25min。浓缩纯级分并在高真空下干燥，得到化合物17。
化合物19：2-(2,6-二氯-9H-嘌呤-9-基)癸酸
Figure BDA0003245411030000881
步骤1：向2,6-二氯嘌呤(100mg，0.52mmol)在DMF(2mL)中的溶液里添加K2CO3(146mg，1.05mmol)和2-溴癸酸乙酯(177mg，0.63mmol)。在氩气氛下，将反应混合物在室温搅拌两天。TLC分析显示反应完成。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，并用水(2x 25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩，并在高真空下干燥以得到粗产物。将粗产物在combiflash硅胶柱色谱上使用在己烷中的0-20％乙酸乙酯梯度纯化，得到120mg的2-(2,6-二氯-9H-嘌呤-9-基)癸酸乙酯(化合物18)，为白色固体。
步骤2：将氢氧化锂单水合物(11mg，0.256mmol)添加到2-(2,6-二氯-9H-嘌呤-9-基)癸酸乙酯(50mg，0.12mmol)在THF:MeOH:H2O(3:1:1，2.5mL)的混合物中的溶液里。在室温下搅拌反应混合物1h。TLC分析显示反应完成。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于水(5.0mL)中并用乙酸乙酯(5.0mL)提取。将水层用硫酸钾水溶液酸化至pH＝3.0。并用乙酸乙酯(3x 5mL)进行提取。将合并的有机相用水(5.0mL)和盐水(5.0mL)洗涤，并经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到50mg粗产物。在ACCQPrep HP125系统上使用Waters Xbridge BEHC18 OBD制备型柱(5um，10x 250mm)纯化粗产物。流动相A是水且流动相B是乙腈。将粗品溶于乙腈(5.0mL)并加载到柱上。一旦加载，梯度以70％流动相A开始，流速为5mL/min，并在40分钟内增加到90％流动相B，并持续90％B超过50min。将化合物在60％乙腈水溶液中洗脱25min。浓缩纯级分并在高真空下干燥，得到23mg化合物19，为白色固体。LCMS:m/z 357.09(M-H)-。
化合物21：2-氯-6-(2-磺酰氨基乙基氨基)-9-(16-甲酯基十六烷基)嘌呤
Figure BDA0003245411030000891
在搅拌下向化合物20(46mg，0.1mmol)和2-氨基乙烷磺酰胺(14mg，0.11mmol)在1-丁醇(2mL)中的混合物里添加TEA(0.1mL)并将悬浮液在油浴中加热至85℃-90℃保持4h，并且TLC(DCM-MeOH 10％)表明不存在起始材料。将反应混合物冷却至室温并蒸发溶剂，然后高真空干燥过夜。将白色残余物在水(10mL)和DCM(25mL)之间分配。用盐水(5mL)洗涤DCM层，将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩以提供化合物21，为白色固体(43mg，79％)；LCMS:m/z 546(M+1)以及1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4)δ7.71(s,1H),4.14(t,2H),3.54(s,3H),3.4(t,2H),2.17(t,2H),1.66(m,2H),1.45(m,2H),1.11-1.18(m,24H)。
化合物22：6-((2-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)己酸
Figure BDA0003245411030000892
步骤1：向2,6-二氯嘌呤(1.89g，1mmol)在无水DMF(8mL)中的混合物里添加4-甲氧基苄基氯(1.87g，1.2mmol)，接着添加碳酸铯(3.25g，1当量)。将反应混合物在油浴中缓慢加热至65℃-70℃并保持4-5h。反应进程通过TLC(DCM-MeOH 5％)监测，发现待完成。冷却后，除去DMF，添加水(50mL)后，将反应混合物用EtOAc(2X 50mL)提取并将有机层用水(2X25mL)、盐水(25mL)洗涤。最后，将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗反应混合物，将其通过Combi Flash使用DCM-MeOH(0-10％)纯化。用<5％的MeOH以低产率分离两个馏分，第一馏分9异构体450mg(15％)而第二馏分7位置异构体200mg(7％)。
步骤2：向在1-丁醇(5mL)中的上述获得的4-甲氧基苄基衍生物(100mg，0.32mmol)和6-氨基己酸(68mg，1.6当量)里添加TEA(0.2mL)。将悬浮液在75℃-80℃的油浴中加热5h，通过TLC(DCM-MeOH 2.5％)监测反应。反应完成后，浓缩，与乙腈(2X 5mL)共蒸发，并在高真空下干燥过夜。将所得白色固体悬浮在用1N HCl处理的水(5mL)中以转化TEA盐。用DCM(2X15mL)反复提取，将有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到化合物22。1H-NMR(CDCl3)δ7.58(s,1H),7.25(dd,2H),6.86(d,2H),5.21(s,2H),3.78(s,3H),3.57(2H),2.31(m,4H),1.67(m,4H),1.44(m,2H)。
化合物23：16-(2-氯-6-(甲氨基)-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯
Figure BDA0003245411030000901
向化合物6(15mg，0.03mmol)在异丙醇(1mL)中的溶液里添加甲胺(3eq，于MeOH中40％)。将反应混合物在60℃搅拌12h。添加饱和NH4Cl(0.5mL)，搅拌5min。蒸发溶剂。将粗品通过combi flash反相C18硅胶柱色谱使用0-100％CH3CN-H2O作为梯度进行纯化，以提供化合物23，为白色固体。产量9mg(60％)；LCMS:m/z 452.3(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ7.75(s,1H),4.96(m,1H),4.17(m,2H),3.60(s,3H),3.12(m,3H),2.23(m,2H),1.78(m,2H),1.55(m,6H),1.23(18H)。
化合物24：16-(2-氯-6-(二甲氨基)-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯
使用盐酸二甲胺按照与针对化合物23所述的程序类似的程序制备化合物24，得到白色固体。LCMS:m/z 466.1(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ7.93(s,1H),4.19(m,2H),3.60(s,3H),3.06(m,6H),2.23(m,2H),1.95(m,2H),1.71(m,2H),1.54(m,6H),1.23(16H)。
化合物25：16-(2,6-二氯-7H-嘌呤-7-基)十六烷-1-醇
按照与针对化合物1所述的程序类似的程序从相应起始材料制备化合物25，以提供白色固体。产量50mg(12.2％)。1H NMR(CDCl3)δ8.22(s,1H),4.44(t,J＝7.2MHz,2H),3.66(s,3H),2.30(t,J＝7.5MHz,2H),1.91(m,2H),1.59(m,2H),1.29(m,12H)。
化合物26：2,6-二氯-7-十六烷基-7H-嘌呤
按照与针对化合物1所述的程序类似的程序从相应起始材料制备化合物26，以提供白色固体。产量75mg(18.2％)。1H NMR(CDCl3)δ8.22(s,1H),4.44(t,J＝6.9MHz,2H),1.95(m,2H),1.58(s,1H),1.25(m,30H)。
化合物27：16-(6-(甲硫基)-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯
Figure BDA0003245411030000921
按照与针对化合物1所述的程序类似的程序从相应起始材料制备化合物27：LCMS:m/z 457(M+Na)；1H-NMR(CDCl3)δ8.74(s,1H),7.90(s,1H),4.24(m,1H),3.55(s,3H),2.65(s,3H),2.15(m,2H),1.90(m,3H),1.79(m,4H),1.23(m,20H)。
化合物28：16-(6-(甲基磺酰基)-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯
向化合物27(0.31g，2mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液里添加在DCM(1mL)中的mCPBA(3eq)。将反应在室温下搅拌12h。反应完成后，将反应混合物冷却并添加NaHCO3(1M，0.5mL)，然后添加NaHSO3(2M，0.5mL)，并分离层。将有机层经无水Na2SO4干燥。将粗品通过CombiFlash使用己烷和EtOAc作为洗脱液(0-100％EA/己烷)进行纯化，以提供化合物28，为浅白色固体。LCMS:m/z 489.2(M+Na)；1H-NMR(CDCl3)δ9.10(s,1H),8.40(s,1H),4.65(m,2H),3.66(s,3H),3.54(s,3H),2.32(m,2H),2.04(m,4H),1.61(m,3H),1.23(m,19H)。
通过替代合成途径制备了几种化合物，如下例示：
化合物29：16-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯
Figure BDA0003245411030000922
LCMS:m/z 493.1(M+Na)；1H NMR(CDCl3)δ4.35(dd,J＝7.5&7.8,2H),3.66(s,3H),2.70(s,3H),2.29(dd,J＝7.5&7.8,2H),1.82(m,2H),1.62(m,5H),1.35(m,19H)。
化合物30：16-(2,6-二氯-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸
Figure BDA0003245411030000931
LCMS:m/z 442.2(M-H)；1H NMR(CDCl3)δ8.713(s,1H),4.898(t,2H),2.810(t,2H),2.37(m,2H),2.09(m,2H),1.70(m,22H)。
化合物31：6-(2,6-二氯-7H-嘌呤-7-基)己酸甲酯
Figure BDA0003245411030000932
LCMS:m/z 317.01[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ8.43(s,1H),4.65(t,2H),3.91(s,3H),2.57(t,2H),2.18(t,2H)1.92(t,2H)1.62(m,2H)。
化合物32：5-(2,6-二氯-7H-嘌呤-7-基)戊酸甲酯
Figure BDA0003245411030000933
LCMS:m/z 303.12(M+H)；1H NMR(DMSO)δ8.89(s,1H),4.44(t,2H),3.55(s,3H),2.34(t,2H),1.83(m,2H),1.51(m,2H)。
化合物33：5-(2,6-二氯-7H-嘌呤-7-基)乙酸戊酯
Figure BDA0003245411030000934
LCMS:m/z 317.05(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.46(s,1H),4.67(t,2H),4.37(t,2H),2.00(s,3H),1.65(m,2H)。
化合物34：16-(2,6-二氯-8-甲基-9H-嘌呤-9-基)十六烷酸甲酯
Figure BDA0003245411030000941
LCMS:m/z 493.1(M+Na)；1H-NMR(CDCl3)δ4.35(dd,J＝7.5,7.8,2H),3.66(s,3H),2.70(S,3H),2.29(dd,J＝7.5,7.8,2H),1.82(m,2H),1.34(m,24H)。
化合物35：1,12-双(2,6-二氯-7H-嘌呤-7-基)十二烷
Figure BDA0003245411030000942
LCMS:m/Z 545.03(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ8.16(s,2H),4.25(dd,J＝6.9,7.8,4H),1.80(s,4H),1.58(s,6H),1.31(bs,6H),1.25(m,4H)。
化合物36：2-(2,6-二氯-7H-嘌呤-7-基)癸酸乙基酯
Figure BDA0003245411030000943
LCMS:m/Z 387.1(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ8.5(s,1H),5.6(m,1H),4.28(m,2H),2.34(m,1H),2.21(m,1H),1.28(m,18H)。
化合物37：4-(2,6-二氯-7H-嘌呤-7-基)丁酸甲酯
Figure BDA0003245411030000944
LCMS:m/z 289.12(M+H)；1H NMRδ8.22(s,1H),4.47(t,2H),3.69(s,3H),2.40(t,2H),2.24(m,2H)。
化合物38：16-(6-氯-2-氟-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯
Figure BDA0003245411030000951
LCMS:m/z 441.50(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ8.57(s,1H),4.81(t,2H),4.00(m,3H),2.62(m,2H),2.25(m,2H),1.93(m,2H),2.61(m,22H)。
化合物39：16-(2-氯-6-(甲基磺酰基)-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯
Figure BDA0003245411030000952
LCMS:m/Z 502.1(M+H)。
化合物40：10-(2,6-二氯-7H-嘌呤-7-基)癸-1-醇
Figure BDA0003245411030000953
LCMS:m/z 345.23(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ8.21(s,1H),4.43(t,2H),3.64(t,2H),1.92(t,2H),0.82(m,2h),1.57(m,2H),1.34(m,10H)。
化合物41：16-(7-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)十六烷酸甲酯
Figure BDA0003245411030000954
LCMS:m/z 422.18(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ8.61(d,1H),8.59(s,1H),7.57(d,1H),4.60(t,2H),3.97(s,3H),2.61(t,2H),2.24(t,2H),1.92(m,2H),1.18(m,22H)。
化合物42：16-(7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)十六烷酸甲酯
Figure BDA0003245411030000955
LCMS:m/z 422.18(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ8.57(s,1H),8.31(d,1H),7.42(d,1H),4.26(t,2H),3.55(s,3H),2.28(t,2H),1.83(m,2H),1.48(m,2H),1.19(m,22H)。
化合物43：16-(4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)十六烷酸甲酯
Figure BDA0003245411030000961
LCMS:m/z 422.18(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ1H NMR(CDCl3)δ8.22(d,1H),7.99(s,1H),7.63(d,1H),4.51(t,2H),3.66(s,3H),2.30(t,2H),1.88(t,2H),1.55(t,2H),1.24(m,22H)。
化合物44：16-(4-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)十六烷酸甲酯
Figure BDA0003245411030000962
LCMS:m/z 422.18(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ8.22(d,1H),7.99(s,1H),7.63(d,1H),4.51(t,2H),3.66(s,3H),2.30(t,2H),1.88(t,2H),1.55(t,2H),1.24(m,22H)。
化合物45：(6-(2,6-二氯-7H-嘌呤-7-基)己-1-醇)
Figure BDA0003245411030000963
LCMS:m/Z 288.96(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ8.22(s,1H),4.46(t,J＝7.5MHz,2H),3.65(t,J＝6.6MHz,2H),1.95(m,2H),1.58(m,2H),1.43(m,5H)。
化合物46：(16-(2-乙酰氨基-6-氯-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯)
Figure BDA0003245411030000964
LCMS:m/Z 502.41(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ8.11(s,1H),8.00(bs,1H),4.39(t,J＝7.5MHz,2H),3.66(s,3H),2.61(s,3H),2.29(t,J＝6.9MHz,2H)1.90(m,2H),1.60(m,3H),1.24(m,24H)。
化合物47：(16-(2-乙酰氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)十六烷酸甲酯)
Figure BDA0003245411030000971
LCMS:m/Z 502.41(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.03(bs,1H),7.99(s,1H)4.19(t,J＝7.2MHz,2H),3.66(s,3H),2.57(s,3H),2.29(t,J＝7.5,2H),1.90(m,2H),1.61(m,3H),1.26(m,24H)。
化合物48：2-(2-(2-(2-(2,6-二氯-7H-嘌呤-7-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇)
Figure BDA0003245411030000972
LCMS:m/Z 363.01(M-H)；1H NMR(CDCl3)δ8.44(s,1H),4.66(t,J＝4.8,2H),3.88(t,J＝5.1,2H),3.75(t,J＝5.4,2H),3.60(m,10H)。
化合物49：2,6-二氯-7-异丙基-7H-嘌呤
Figure BDA0003245411030000973
LCMS:m/z 231.95(M+H)；1H NMR(DMSO)δ9.05(s,1H),5.13(m,1H)1.56(d,6H)。
化合物50：(16-(2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)十六烷酸甲酯)
Figure BDA0003245411030000981
1H NMR(CDCl3)δ7.22(d,J＝3.6MHz,1H),6.61(d,J＝3.3MHz,2H),4.23(t,J＝7.5MHz,2H),3.67(s,3H),2.31(t,J＝7.5H,2H),1.82(m,2H),1.62(m,2H),1.25(m,22H)。
化合物51：2-(2-(2-(2-(2,6-二氯-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇
Figure BDA0003245411030000982
LCMS:m/z 365.1(M+H)。
化合物52：16-(2,6-二氯-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯
Figure BDA0003245411030000983
LCMS:m/z 471.20(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ4.05(t,2H),3.79(s,3H),2.42(t,2H),1.91(m,2H),1.36(m,24H)。
化合物53：16-(2,6-二氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)十六烷酸甲酯
Figure BDA0003245411030000984
LCMS:m/z 471.26(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ4.20(t,1H),4.05(t,1H),3.78(s,3H),2.43(t,2H),1.87(m,2H),1.74(m,2H),1.35(m,22H)。
化合物54：(E)-1,4-双(2,6-二氯-7H-嘌呤-7-基)丁-2-烯
Figure BDA0003245411030000991
LCMS:m/z 428.87(M+H)；1H NMR(DMSO)δ8.81(s,2H),5.77(s,2H),5.07(s,4H)。
化合物55：1,4-双(2,6-二氯-7H-嘌呤-7-基)丁烷
Figure BDA0003245411030000992
LCMS:m/z 430.91(M+H)；1H NMRδ8.84(s,2H),4.45(s,4H),1.84(s,4H)。
化合物56：2-(2,6-二氯-7H-嘌呤-7-基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure BDA0003245411030000993
LCMS:m/z 289.12(M+H)；1H NMRδ9.07(s,1H),3.71(s,3H),1.96(s,6H)。
化合物57：2,5-双(2,6-二氯-7H-嘌呤-7-基)己二酸二甲酯
Figure BDA0003245411030000994
LCMS:m/Z 548.9(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ8.88(s,2H),5.59(bs,2H),3.48(bs,6H),2.13(m,1H),1.75(m,1H),1.53(m,1H),1.32(m,1H)。
化合物58：(Z)-1,4-双(2,6-二氯-7H-嘌呤-7-基)丁-2-烯
Figure BDA0003245411030001001
LCMS:m/z 428.26(M+H)；1H NMR(DMSO)δ8.03(s,2H),6.55(m,2H),4.164(t,4H)。
化合物59：1,12-双(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十二烷
Figure BDA0003245411030001002
LCMS:m/z 571.25(M+H),573.16(M+3H)。
化合物60：5-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)戊酸甲酯
Figure BDA0003245411030001003
LCMS:m/Z 318.1(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ4.53(m,2H),3.81(s,3H),2.85(s,3H),2.54(m,2H),2.17(m,2H),1.48(m,2H)。
化合物61：1,10-双(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)癸烷
Figure BDA0003245411030001004
LCMS:m/z 543.07(M+1),545.15(M+3H)。
化合物62：(6-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)己-1-醇)
Figure BDA0003245411030001005
LCMS:m/Z 301.04(M-H)。
化合物63：1,8-双(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)辛烷
Figure BDA0003245411030001011
LCMS:m/z 515.08(M+H),517.22(M+3H)。
化合物64：1,4-双(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)丁烷
Figure BDA0003245411030001012
LCMS:m/z 458.84(M+H),460.98(M+3H)。
化合物65：2,6-二氯-7-(6-氯己基)-8-甲基-7H-嘌呤
Figure BDA0003245411030001013
LCMS:m/z 319.00(M-H)。
化合物66：2-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)乙酸甲酯
Figure BDA0003245411030001014
LCMS:m/z 275.00(M+H)；1H-NMR(CD3CN)δ5.38(s,2H),3.96(s,3H),2.79(s,3H)。
化合物67：2,6-二氯-7-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-7H-嘌呤
Figure BDA0003245411030001015
LCMS:m/z 323.1(M+H)。
化合物68：1-(4-((2,6-二氯-7H-嘌呤-7-基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0003245411030001021
LCMS:m/Z 329.1(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ8.65(bs,1H),4.14(m,2H),3.61(m,1H),2.73(m,1H),2.29(s,3H),2.26(m,1H),1.88(bs,1H),1.77(m,1H),0.98(m,2H),0.87(m,2H)。
化合物69：16-(2-氯-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯
Figure BDA0003245411030001022
LCMS:m/Z 516.1(M+H)。
化合物70：16-(2,6-二氯-8-(环丙基乙炔基)-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯
Figure BDA0003245411030001023
LCMS:m/Z 521.3(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ4.22(m,2H),3.9(m,1H),3.66(s,3H),2.32(m,2H),1.56(bs,6H),1.25(bs,22H),0.89(m,2H)。
化合物71：16-(2,6-二氯-8-苯基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯
Figure BDA0003245411030001024
LCMS:m/Z 533.6(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ7.74(m,2H),7.59(m,3H),4.48(m,2H),3.67(s,3H),2.32(m,2H),1.83(m,2H),1.58(bs,6H),1.25(bs,18H)。
化合物72：16-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸
Figure BDA0003245411030001031
LCMS:m/Z 457.1(M+H)；
化合物73：16-(2-氯-8-甲基-6-(甲硫基)-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯
Figure BDA0003245411030001032
LCMS:m/Z 483.6(M+H)；
方法3：
化合物74：16-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯
Figure BDA0003245411030001033
步骤1：在THF中取出二氯化合物(100mg)并添加2-丙硫醇钠(1.3eq)并在室温下搅拌3h。添加饱和NH4Cl(1mL)。添加乙酸乙酯(5mL)并提取两次。在层分离和干燥后，蒸发溶剂。在DMSO中取出粗品，并通过combi flash反相C18硅胶柱色谱使用0-100％CH3CN-H2O作为梯度进行纯化，以提供呈固体的产物。分离其他级分并鉴定出两种副产物，即2,6-二取代的硫醚和反应过程中形成的羧酸。
步骤2：在CH2Cl2(2-3mL)中取出来自上文的C-6硫醚(30mg)并冷却至0℃。10分钟后在0℃下添加mCPBA(75％测定，约3当量)并继续搅拌3h。将反应混合物用更多CH2Cl2(5mL)进一步稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(2mL x 2)、并然后用水(4mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。在DMSO中取出粗品，并通过combi flash反相C18硅胶柱色谱使用0-100％CH3CN-H2O作为梯度进行纯化，以提供呈白色固体的产物74。LCMS:m/Z 543.5(M+H)；1H-NMR(CDCl3)4.57(m,2H),4.30(m,2H),3.66(s,3H),2.77(s,3H),2.30(dd,J＝7.5Hz,7.8Hz,2H),1.84(m,2H),1.60(m,2H),1.52(d,J＝6.9Hz,6H),1.38-1.25(宽峰m,22H)。
化合物76：16-(2,6-二氯-8-甲基-9H-嘌呤-9-基)十六烷-1-醇
Figure BDA0003245411030001041
在氩气下将2,6-二氯-8-甲基-嘌呤(200mg，0.98mmol)、16-溴十六烷醇(315mg，0.98mmol)、碳酸钾(203mg，1.47mmol)和碘化钠(15mg，0.10mmol)全部合并于圆底烧瓶中。向该混合物中添加无水二甲基甲酰胺(DMF)，并将其在80℃下搅拌三小时。真空浓缩DMF并将粗品分配在乙酸乙酯和水中。存在不溶性物质并且在用分液漏斗分离各层之前将其滤出。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后通过急骤色谱在己烷和乙酸乙酯中进行纯化以分离异构体的粗混合物。分离出约32mg(7％)的化合物75(灰白色固体)和120mg(27％)的化合物76(白色固体)。
化合物75：LCMS:m/z 441.29(M-H)；m/z 443.34(M+H)
化合物76：LCMS:m/z 441.29(M-H)；m/z 443.31(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ4.19(t,J＝78MHz,2H),3.65(m,2H),3.69(s,3H),1.82(m,2H),1.60(m,2H),1.30(m,26H)
化合物77：2,6-二氯-7-十六烷基-8-甲基-7H-嘌呤
Figure BDA0003245411030001051
使用方法2B来提供粗品，将其通过combi flash硅胶柱色谱使用0-100％乙酸乙酯-己烷作为梯度进行纯化以提供产物77，为白色固体。LCMS:m/Z 427.2(M+H)。
化合物78：16-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸乙酯
Figure BDA0003245411030001052
方法4：向化合物29(33mg，0.07mmol)在ROH(0.3mL)中的溶液里添加H2SO4(浓)(1-3滴)。将反应混合物在70℃搅拌12h。添加饱和NaHCO3(0.1mL)，搅拌5min。在DMSO中取出粗品，并通过combi flash反相C18硅胶柱色谱使用0-100％CH3CN-H2O作为梯度进行纯化，以提供化合物85，为白色固体。0.023克(68％)。LCMS:m/Z 485.45(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ4.35(t,2H),4.02(m,2H),3.32(s,3H),2.25(t,2H),1.74(m,2H),1.49(m,2H)1.21(m,22H)1.15(t,3H)。
化合物79：16-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸异丙酯
Figure BDA0003245411030001053
使用方法4与相应的ROH以提供产物79。产量：29mg(85％)。LCMS:m/Z 499.57(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ4.99(m,1H),4.35(t,2H),2.70(s,3H),2.25(t,2H),1.81(m,2H),1.59(m,2H),1.25(m,22H),1.21(d,6H)。
化合物80：5-(2,6-二氯-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)-5-氧代戊酸甲酯
Figure BDA0003245411030001061
步骤1：将2,6-二氯嘌呤(3.0g，15.87mmol)和三苯甲基氯(4.9g，17.4mmol)在40mL的干燥二氯甲烷(DCM)中搅拌。添加三乙胺(2.4g，24.0mmol)且混合物变得均匀。将反应在环境温度下搅拌两小时。添加硅胶并将反应浓缩至干。通过快速色谱在己烷和乙酸乙酯中纯化该化合物，得到2.4g(35％)产物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.15(s,2H),7.34(m,9H),7.16(m,6H)。
步骤2：将步骤1产物(2.2g，5.10mmol)溶于20mL无水DCM中并在冰浴中冷却。缓慢添加氢化二异丁基铝(DIBALH)(5eq)并将反应在冰上搅拌2小时。反应完成后，用饱和硫酸钠淬灭并升温至环境温度。提取有机层并穿过硅藻土，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。LCMS:m/z 431.16(M-H)；1H NMR(CDCl3)δ7.33(m,15H),5.14(s,2H)。
步骤3：将步骤2产物(42mg，0.097mmol)溶于无水DCM中并且向其中添加三乙胺(30mg，0.146mmol)和5-氯-5-氧代戊酸甲酯(19mg，0.117mmol)。将反应搅拌12h并且通过TLC(2:1己烷:乙酸乙酯)显示反应完成。通过快速色谱在己烷和乙酸乙酯中纯化该化合物，得到39mg(72％)产物。1H NMR(CDCl3)δ7.30(m,15H),5.35(s,2H),3.66(s,3H),2.58(m,2H),2.40(m,2H),2.05(m,2H)。
步骤4：将步骤3产物(20mg，0.036mmol)溶于二氯甲烷(DCM)中并在冰浴中冷却。缓慢添加三氟乙酸(TFA)(0.1mL)并使溶液升温至环境温度。LCMS显示产物的形成，一旦完成，将反应在冰中冷却并用三乙胺(0.1mL)淬灭。在DCM中提取产物并用水和5％碳酸氢钠洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并用硅胶浓缩。通过快速色谱在己烷和乙酸乙酯中纯化粗品，得到7mg(61％)化合物，为白色固体。LCMS:m/z 317.11(M-H),m/z 319.00(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ7.00(s,1H),5.48(s,2H),3.67(s,3H),2.59(t,J＝7.8MHz,2H),2.44(t,J＝7.2MHz,2H),2.05(m,2H)。
化合物81：16-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸叔丁酯
Figure BDA0003245411030001071
使用方法4与相应的ROH以提供产物81。产量：5mg(15％)。
LCMS:m/Z 513.44(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ4.49(m,2H),2.87(s,3H),2.48(m,2H),1.97(m,2H),1.75(m,24H),1.41(s,9H)。
化合物82：2,6-二氯-7,8-二甲基-7H-嘌呤
Figure BDA0003245411030001072
使用方法1来提供粗品，将其通过combi flash硅胶柱色谱使用0-100％乙酸乙酯-己烷作为梯度进行纯化以提供产物82，为白色固体。LCMS:m/Z 217.1(M+H)。
化合物83：2,6-二氯-8,9-二甲基-9H-嘌呤
Figure BDA0003245411030001073
使用方法1来提供粗品，将其通过combi flash硅胶柱色谱使用0-100％乙酸乙酯-己烷作为梯度进行纯化以提供产物83，为白色固体。LCMS:m/Z 217.1(M+H)。
化合物84：2-羟乙基16-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸酯
Figure BDA0003245411030001081
方法4：向化合物74(15mg，0.03mmol)在ROH(0.3mL)中的溶液里添加浓H2SO4(1滴)。将反应混合物在70℃搅拌12h。添加饱和NaHCO3(0.1mL)，搅拌5min。在DMSO中取出粗品，并通过combi flash反相C18硅胶柱色谱使用0-100％CH3CN-H2O作为梯度进行纯化，以提供呈白色固体的化合物85。LCMS:m/Z 501.2(M+H),523.4(M+Na)；1H-NMR(CDCl3)4.42(m,2H),4.22(m,2H),3.80(m,2H),2.70(s,3H),1.80(m,2H),1.60(m,4H),1.40-1.25(宽峰m,23H)。
化合物85：2,3-二羟丙基16-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸酯
Figure BDA0003245411030001082
使用方法4与相应的ROH以提供产物85。LCMS:m/Z 531.1(M+H)。
化合物86：7-(16-(2H-四唑-2-基)十六烷基)-2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤：
Figure BDA0003245411030001091
步骤1：向1,16-二溴十六烷(528mg，1.4mmol)的溶液中添加150mg的6-羟基-3-甲基-3,7-二氢-2H-嘌呤-2-酮的钾盐。将反应在75℃搅拌30小时。当完成时，固体已从反应混合物中沉淀出来。分离出固体并用MeOH(2x 10mL)和10％NaHCO3(水性)(3x 10mL)洗涤。然后在高真空下干燥固体以获得511mg。将其用于下一步而无需进一步纯化。LCMS:m/Z 469.62(M+H)。
步骤2：71mg。将(3.0mmol，5.5eq)置于密封小瓶中，然后用Ar(g)吹扫。向其中添加3.25mL的3wt.％四唑在CH3CN(0.11mmol，2.1eq)中的溶液并在室温下搅拌5分钟并再次用Ar(g)吹扫。然后向该小瓶中添加250mg化合物86a(在DMF中)。反应混合物变成混浊的白色并在50℃下搅拌12小时。完成后，将反应冷却至室温并用甲醇淬灭。添加水并将混合物离心，并倾析母液且将湿固体冷冻并冻干。将固体重新溶于DCM中并向其中添加1.2克硅胶。除去溶剂并且将浸渍有粗化合物的硅胶穿过快速柱(使用DCM:MeOH(0-5％)梯度)以提供27mg(11％)的7-(16-(2H-四唑-2-基)十六烷基)-6-羟基-3-甲基-3,7-二氢-2H-嘌呤-2-酮(化合物86b)，为白色粉末。LCMS:m/Z 457.39(M-H)。
步骤3：遵循方法2A中所示的类似的POCl3程序。4mg(14％)的7-(16-(2H-四唑-2-基)十六烷基)-2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤(化合物86)，为灰白色/黄色粉末。LCMS:m/Z495.35(M+H)493.64(M-H)；1H-NMR(CDCl3)δ8.66(s,1H),8.39(s,1H),4.59(m,5H)2.12(m,5H)1.42(m,24H)。
化合物87：16-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)-1-(哌嗪-1-基)十六烷-1-酮
Figure BDA0003245411030001101
将化合物29(33mg，0.070mmol)和哌嗪(19mg，0.22mmol 3eq)溶于甲苯中。向其中添加12mg(0.041mmol)。将反应伴随搅拌加热至110℃持续12h。蒸发甲苯后，将粗产物重新溶于乙酸乙酯(EtOAc)中并用0.5mL饱和NH4Cl(水性)洗涤。将粗产物重新溶于二甲亚砜(DMSO)中并使用反相柱(CH3CN:H2O 0-100％)纯化。合并级分，冷冻和冻干，以获得2mg(5.4％)的16-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)-1-(哌嗪-1-基)十六烷-1-酮(化合物87)。LCMS:m/Z525.29(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ4.35(t,2H),3.81(s,3H),3.52(m,4H),3.23(m,4H),2.78(s,2H),2.44(t,2H),1.61(m,2H),1.24(m,22H)。
化合物88：16-(2,6-二氯-7H-嘌呤-7-基)十六烷基磷酸二氢盐
Figure BDA0003245411030001102
步骤1：遵循使用方法1中的相同程序。
步骤2：将步骤1产物(65mg，0.152mmol)溶于无水四氢呋喃(THF)中。在将混合物冷却至-78℃之前，在环境温度下向其中添加二叔丁基二乙基亚磷酰胺(76mg，0.303mmol)和5-(乙硫基)-1H-四唑(99mg，0.76mmol)。一旦冷却，添加75％间氯过氧苯甲酸(105mg，0.61mmol)，将反应在该温度下搅拌30分钟，然后升温至环境温度。使用LCMS监测反应，一旦完成，真空除去THF。通过快速色谱在己烷和乙酸乙酯中纯化该粗品，但仅分离出40mg(42％)。
步骤3：将步骤2产物(约40mg)溶于二氯甲烷(DCM)中并向其中添加1-2滴三氟乙酸(TFA)。将其在环境温度下搅拌过夜。LCMS显示产物的质量。将粗产物进行快速柱色谱(在二氯甲烷和甲醇中)。分离出呈白色固体的2mg(6％)产物88。LCMS:m/z 507.08(M-H)。
化合物89：16-(2,6-二氯-8-异丙基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯：
Figure BDA0003245411030001111
步骤1：使用方法2A所述的类似方法。LCMS:m/Z 477.44(M+H)。
步骤2：遵循方法2A中所示的类似的POCl3程序。56mg(40％)的16-(2,6-二氯-8-异丙基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯(化合物89)。LCMS:m/Z 499.19(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ4.37(t,2H),3.66(s,3H),3.21(m,1H),2.30(t,2H),1.82(m,2H),1.61(m,2H),1.48(d,6H),1.27(m,22H)。
化合物90：O-(2-氰乙基)O-(16-(2,6-二氯-7H-嘌呤-7-基)十六烷基)O-氢硫代磷酸酯
Figure BDA0003245411030001121
步骤1：将化合物88的步骤1的产物(28mg，0.065mmol)溶解在6:1无水乙腈:无水二氯甲烷中。向其中添加双(2-氰乙基-N,N-二异丙基亚磷酰胺(27mg，0.098mmol)和5-(乙硫基)-1H-四唑(42mg，0.325mmol)。将反应搅拌2.5小时并且LCMS显示没有剩余起始材料。添加氢化黄原素并且将反应搅拌过夜。通过离心除去固体，然后真空除去乙腈。将反应混合物在DCM与水之间分配。将有机层用5％碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。
步骤2：将步骤1产物溶解在DCM中，并向其中添加三乙胺并加热至38°过周末。用水洗涤，经硫酸钠干燥有机物，过滤并浓缩。通过HPLC使用水/乙腈作为梯度纯化粗产物，得到22mg化合物90，为油状。LCMS:m/z 576.30(M-H)。
化合物91：16-(2,6-二氯-8-(氯甲基)-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯：
Figure BDA0003245411030001122
6-羟基-8-(羟甲基)-3-甲基-3,7-二氢-2H-嘌呤-2-酮：
向5,6-二氨基-4-羟基-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮(5.0g，31.64mmol)在水(75mL)中的溶液里添加乙醇酸加热至回流6小时。冷却至室温后，添加NaOH水溶液(5.0mL)，并将反应混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温，然后在0℃搅拌15分钟，沉淀产物。过滤收集固体，用冰冷的水(50mL)洗涤，然后用二乙醚(50mL)洗涤并高真空干燥过夜，得到5.03g纯产物，为浅黄色固体。LCMS:m/Z 195.07(M-H)+。1H-NMR(DMSO-D6):δ4.39(s,2H),3.51(bs,1H),3.38(bs,1H),3.34(bs,1H),3.31(s,3H)。
16-(6-羟基-8-(羟甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯：
向6-羟基-8-(羟甲基)-3-甲基-3,7-二氢-2H-嘌呤-2-酮(100mg，0.5mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液里添加K2CO3(138mg，1mmol)、NaI(150mg，1mmol)和16-溴甲基-十六烷酸酯(197mg，0.55mmol)。将反应混合物在75℃搅拌6小时。反应的完成通过LC-MS进行确认。将DMF减压蒸发至干燥。将反应混合物悬浮于水(20.0mL)中并将产物用在DCM(2X 20mL)中的20％IPA提取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物在combi-flash硅胶柱色谱上使用0-10MeOH(DCM中)纯化，得到25mg的纯产物。LCMS:m/Z487.4(M+Na)+,463.44(M-H)+。1H-NMR(DMSO-D6)δ4.52(s,2H),4.18(m,2H),3.52(s,3H),3.29(s,3H),3.12(bs,1H),2.91(bs,1H),2.22(t,J＝7.5,2H),1.44(m,2H),1.16(m,24H)。
步骤3：遵循方法2A中所示的类似的POCl3程序。将粗产物在combiflash硅胶柱色谱上使用0-5％MeOH(DCM中)纯化，得到5mg的纯产物91。LCMS:m/Z 505.24(M+H)+。
化合物92：16-(2,6-二氯-8-(甲氧基甲基)-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯：
Figure BDA0003245411030001131
6-羟基-8-(甲氧基甲基)-3-甲基-3,7-二氢-2H-嘌呤-2-酮：
向5,6-二氨基-1-甲基黄嘌呤(0.5g，3.164mmol)在水(5mL)中的溶液里添加甲氧基乙酸(0.57g，6.32mmol)加热回流3小时。冷却至室温后，添加NaOH(215mg，5.37mmol)水溶液(5.0mL)，并将反应混合物加热回流5小时。将反应混合物冷却至室温，然后在0℃搅拌15分钟，沉淀产物。过滤收集固体，用冰冷的水(10mL)洗涤，然后用二乙醚(10mL)洗涤并高真空干燥过夜，得到50mg纯产物，为浅黄色固体。LCMS:m/Z 210.96(M+H)+,421.26(2M+H)+,209.0(M-H)+,419.18(2M-H)+。
16-(6-羟基-8-(甲氧基甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯：
向6-羟基-8-(甲氧基甲基)-3-甲基-3,7-二氢-2H-嘌呤-2-酮(50mg，0.238mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液里添加K2CO3(65mg，0.476mmol)、NaI(71mg，0.476mmol)和16-溴甲基-十六烷酸酯(91mg，0.261mmol)。将反应混合物在75℃搅拌6小时。反应的完成通过LC-MS进行确认。将DMF减压蒸发至干燥。将反应混合物悬浮于水(25.0mL)中并将产物用在DCM(2X25mL)中的20％IPA提取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物在combi-flash硅胶柱色谱上使用0-10％MeOH(DCM中)纯化，得到50mg的纯产物。LCMS:m/Z 477.44(M-H)+。
步骤3：遵循方法2A中所示的类似的POCl3程序。将粗产物在combiflash硅胶柱色谱上使用0-5％MeOH(DCM中)纯化，得到20mg的纯产物。LCMS:m/Z 523.21(M+Na)+。
化合物93：16-(2,6-二氯-8-(羟甲基)-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯：
Figure BDA0003245411030001151
(6-羟基-3-甲基-2-氧代-3,7-二氢-2H-嘌呤-8-基)甲基戊-4-烯酸：
在室温下将戊烯酸酐添加到6-羟基-8-(羟甲基)-3-甲基-3,7-二氢-2H-嘌呤-2-酮(3.4g，17.33mmol)在DMF(70.0mL)中的悬浮液里。将DMAP(420mg，3.44mmol)添加到反应混合物中。在搅拌下，反应混合物在15-30分钟内变成溶液。在室温下搅拌反应混合物2h。反应进程通过LC-MS进行监测。搅拌两小时后，将溶剂减压蒸发至干燥。将反应混合物溶于DCM(400mL)中的20％IPA里，并且用水(150mL)洗涤。将水用DCM(100mL)中的20％IPA反提取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩至干燥。将产物在高真空下干燥过夜，得到4.21g纯产物，为浅黄色固体。LCMS:m/Z 279.22(M+H)+,557.2(2M+H)+,277.08(M-H)+,555.31(2M-H)+。
16-(6-羟基-3-甲基-2-氧代-8-((戊-4-烯酰氧基)甲基)-2,3-二氢-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯：
向(6-羟基-3-甲基-2-氧代-3,7-二氢-2H-嘌呤-8-基)戊-4-烯酸甲酯(2.0g，7.19mmol)在DMF(60.0mL)中的溶液里添加K2CO3(1.98g，14.38mmol)、NaI(2.14g，14.38mmol)和16-溴甲基-十六烷酸酯(2.75g，7.9mmol)。将反应混合物在75℃搅拌4小时。反应进程通过LC-MS进行监测，LC-MS显示反应完成。将DMF减压蒸发至干燥。将反应混合物悬浮于水(100.0mL)中并将产物用在DCM(2X 150mL)中的20％IPA提取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物在combi-flash硅胶柱色谱上使用0-10MeOH(DCM中)纯化，得到1.6g的纯产物。LCMS:m/Z 569.49(M+Na)+,545.53(M-H)+。
16-(2,6-二氯-8-((戊-4-烯酰氧基)甲基)-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯：
将POCl3(11.0mL)添加到在闪烁玻璃小瓶中的16-(6-羟基-3-甲基-2-氧代-8-((戊-4-烯酰氧基)甲基)-2,3-二氢-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯(1.1g，2.01mmol)里。然后将混合物置于65℃的预热加热块中，并在该温度下加热5-10min。然后在65℃下通过注射器将DBU(0.887mL，5.84mmol)滴加到搅拌混合物中(在DBU添加过程中观察到一些发烟)。然后在90℃，将反应混合物加热过夜。反应混合物变成深棕色溶液。反应的完成通过LC-MS进行确认。在含有大搅拌棒和温度计的2.0L锥形烧瓶中，添加5％NaHCO3水溶液(500mL)并将该溶液在冰水浴中搅拌并冷却至约5℃(内部温度)。然后将反应混合物以小部分添加到搅拌的冷溶液中，保持内部温度0-8℃。还每隔一段时间以小部分添加固体NaHCO3(30g)以中和过量的POCl3并使最终的棕色混合物的pH达到7-7.5，在中和过程中始终将内部温度保持在0-8℃。在添加后，将混合物在0-5℃下搅拌10-15min。然后除去冰水浴，并将该混合物在室温下搅拌10min。将混合物用DCM(2X 100mL)中的20％IPA提取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到1.2g纯产物，为棕色半固体。LCMS:m/Z 591.43(M+Na)+。
16-(2,6-二氯-8-(羟甲基)-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯：
将I2(667mg，2.63mmol)添加到16-(2,6-二氯-8-((戊-4-烯酰氧基)甲基)-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯(500mg，0.877mmol)在CHCl3(50.0mL)中的溶液里。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应的完成通过LC-MS进行确认。将溶剂在减压下蒸发。将反应混合物用乙酸乙酯(100.0mL)稀释并用5％NaHSO3(50.0mL)水溶液洗涤以去除碘的颜色。将有机溶剂经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物在combi-flash硅胶柱色谱上使用0-5％甲醇(DCM中)纯化，得到420mg的纯产物93。LCMS:m/Z 487.23(M+H)+,485.53(M-H)+。1H-NMR(CDCl3):δ4.99(s,2H),4.42(m,2H),3.9(bs,1H)566(s,3H),2.29(t,J＝7.5,2H),1.85(m,2H),1.24(m,24H)。
化合物94：16-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7基)-N-甲基十六碳酰胺
化合物95：16-(2,6-二氯-8-甲基-9H-嘌呤-9基)-N-甲基十六碳酰胺
Figure BDA0003245411030001171
步骤1：16-溴-N-甲基十六碳酰胺：将16-溴十六烷酸溶于DCM(75mL)中，将反应混合物冷却至0℃。向反应混合物中添加EDC.HCl(1.543g，8.05mmol)，然后添加DMAP(73mg，0.596mmol)、甲胺盐酸盐(483mg，7.156mmol)和三乙胺(2.077，14.91mmol)。使反应混合物升温至室温搅拌过夜。向反应混合物(25mL)中添加饱和NH4Cl溶液。用DCM(2X 100mL)提取反应混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩至干燥。将粗反应混合物通过combiflash硅胶柱色谱使用0-10％MeOH(DCM中)纯化。产物级分洗脱以DCM开始并高达10％MeOH(DCM中)。使用磷钼酸染色、通过TLC鉴定产物级分。合并纯的级分，并且在减压下蒸发至干燥，得到1.57g纯产物，为浅棕色固体。LCMS:m/Z 348.19(M+H)+。1H-NMR(CDCl3)δ5.4(bs,1H),3.40(t,J＝7.2,2H),2.81(d,J＝4.5,3H),2.15(t,J＝7.5,2H),1.84(m,2H),1.24(m,24H)。
步骤2：遵循方法1中所述的类似的程序。将粗产物在combi-flash硅胶柱色谱上使用在己烷中的0-80％乙酸乙酯梯度方法纯化，得到40mg的纯94(7-异构体)和340mg的纯95(9-异构体)。产物94：LCMS:m/Z 492.32(M+Na)+,468.42(M-H)+。1H-NMR(CDCl3)δ5.45(bs,1H),4.34(m,2H),2.8(d,3H),2.7(s,3H),2.16(t,J＝7.5,2H),1.8(m,2H),2.24(m,24H)。
95：16-(2,6-二氯-8-甲基-9H-嘌呤-9基)-N-甲基十六碳酰胺：LCMS:m/Z 492.32(M+Na)+,468.23(M-H)+。
化合物96：16-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸异丙酯
Figure BDA0003245411030001181
使用方法4与相应的ROH以提供产物96。LCMS:m/Z 571.1(M+H)；1H-NMR(CDCl3):4.80(m,1H),4.55(m,2H),4.40(m,1H),2.75(s,3H),2.30(m,2H),1.80(m,4H),1.52(d,J＝6.9Hz,6H),1.38-1.25(宽峰m,28H)。
化合物97：2-氯-7-十六烷基-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤
Figure BDA0003245411030001191
使用方法3与相应的2,6-DiCl中间体以提供产物97。LCMS:m/Z 499.2(M+H)；1H-NMR(CDCl3)4.58(m,2H),4.45(m,1H),2.72(s,3H),1.82(m,2H),1.52(d,J＝6.9Hz,6H),1.38-1.25(宽峰m,26H),0.85(t,3H)。
化合物98：2-羟丙基16-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸酯
Figure BDA0003245411030001192
使用方法4与相应的ROH以提供产物98。LCMS:m/Z 515.2(M+H)。
化合物99：2-(2-乙氧基乙氧基)乙基16-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸酯
Figure BDA0003245411030001193
使用方法4与相应的ROH以提供产物99。LCMS:m/Z 573.3(M+H)。
化合物100：2,6-二氯-8-甲基-9-(15-(1-甲基-1H-四唑-5-基)十五烷基)-9H-嘌呤：
Figure BDA0003245411030001194
在氮气氛下，将三氟甲磺酸酐(47mg，0.168mmol)添加到16-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7基)-N-甲基十六碳酰胺(20mg，0.042mmol)和叠氮化钠(8mg，0.126mmol)在乙腈(4.0mL)中的搅拌悬浮液中。反应混合物迅速变成均匀溶液。将反应混合物在室温下搅拌5小时。反应的完成通过LC-MS进行确认。将反应混合物倒入5％NaHCO3溶液中。用乙酸乙酯(2X 20mL)提取反应混合物。将合并的有机相用盐水(20.0mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸发至干燥。将粗产物通过硅胶梯度柱色谱使用在己烷中的0-80％乙酸乙酯纯化。将产物以70％乙酸乙酯洗脱。收集产物级分，并在减压下蒸发溶剂，得到20mg产物，为浅色固体。LCMS:m/Z 495.47(M+H)+,517.29(M+Na)+,493.52(M-H)+。
化合物101：2,6-二氯-8-甲基-7-(15-(1-甲基-1H-四唑-5-基)十五烷基)-7H-嘌呤：
Figure BDA0003245411030001201
从化合物94开始使用在化合物100的制备中详述的类似程序。将粗产物通过硅胶梯度柱色谱使用在己烷中的0-80％乙酸乙酯纯化。将产物以70％乙酸乙酯洗脱。收集产物级分，并在减压下蒸发溶剂，得到35mg纯产物。LCMS:m/Z 495.35(M+H)+,517.41(M+Na)+,493.45(M-H)+。1H-NMR(CDCl3)δ4.17(m,2H),3.99(s,3H),2.84(m,2H),2.71(s,3H),1.8(m,2H),2.25(m,24H)。
化合物102：4-(10-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)癸基)吗啉
Figure BDA0003245411030001202
使用方法1合成102。将粗品通过快速色谱在DCM和甲醇中纯化，但仅分离出1.5mg(2％)的7-异构体，为油状固体。
LCMS:m/z 428.37(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ4.35(t,J＝7.8MHz,2H),3.72(t,J＝4.5MHz,4H),2.70(s,3H),2.43(m,4H),2.31(t,J＝7.2MHz,2H),1.80(m,4H),1.35(m,12H)。
化合物103(RM-108-187)：(E)-1,4-双(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)丁-2-烯：
Figure BDA0003245411030001211
步骤1：化合物103a以与方法1中所述相同的方式制备。366mg。(54％)的(E)-7,7'-(丁-2-烯-1,4-二基)双(6-羟基-3,8-二甲基-3,7-二氢-2H-嘌呤-2-酮)，为棕褐色粉末。
步骤2：使用方法2A中所述的POCl3程序。获得0.54mg(0.12％)的(E)-1,4-双(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)丁-2-烯。LCMS:m/Z 455.12(M-H)。
化合物104：(R)-2,3-二羟丙基16-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸酯
Figure BDA0003245411030001212
使用方法4与相应的ROH以提供产物104。LCMS:m/Z 531.2(M+H)。
化合物105：4-(16-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷基)吗啉
Figure BDA0003245411030001221
步骤1：化合物105a以与方法1中所述类似的方式制备。183mg(84％)的16-吗啉代十六烷-1-醇(化合物105a)。LCMS:m/Z 326.46(M+H)。
步骤2：将16-吗啉代十六烷-1-醇溶于无水DCM中。然后用Ar(g)吹扫烧瓶并置于冰浴中。向其中添加116mg(1.2mmol)三乙胺(TEA)和CH3SO2Cl(89mg，0.78mmol)并用DCM稀释。允许该反应加热至室温，并且搅拌约1小时。然后添加水并分离各层，并且将水部分用DCM(3x 5mL)提取。分离有机层、干燥并浓缩以提供225mg(99％)呈片状白色固体的16-吗啉代十六烷基甲磺酸酯(化合物105b)。LCMS:m/Z 406.63(M+H)。
步骤3：使用方法1中所述的类似的程序。196mg(71％)的6-羟基-3,8-二甲基-7-(16-吗啉代十六烷基)-3,7-二氢-2H-嘌呤-2-酮(化合物105c)。LCMS:m/Z 490.43(M+H)。
步骤4：使用方法2A中所述的类似的程序，14mg(26％)的4-(16-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷基)吗啉(化合物105)。LCMS:m/Z 512.42(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ4.36(t,2H),3.72(t,4H),2.71(s,3H),2.43(m,4H),2.31(t,2H),1.79(m,2H),1.47(m,2H),1.25(m,24H)。
化合物106：1,3-二羟基丙酰-2-基16-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸酯
Figure BDA0003245411030001231
使用方法4与相应的ROH以提供产物106。LCMS:m/Z 531.5(M+H)。
化合物107：(S)-2,3-二羟丙基16-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸酯
Figure BDA0003245411030001232
使用方法4与相应的ROH以提供产物107。LCMS:m/Z 531.5(M+H)。
化合物108：16-(2-氯-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯
Figure BDA0003245411030001233
使用方法4与相应的ROH以提供产物108。LCMS:m/Z 524.3(M+H)。
化合物109：16-(2-氯-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸异丙酯
Figure BDA0003245411030001234
使用方法3与相应的2,6-DiCl中间体以提供产物109；LCMS:m/Z 543.4(M+H)；565.4(M+Na+)。
化合物110：(16-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷基)膦酸
Figure BDA0003245411030001241
步骤1：在氩气下将8-甲基黄嘌呤(100mg，0.56mmol)、16-溴十六烷醇(176mg，0.56mmol)、碳酸钾(116mg，0.84mmol)和碘化钠(9mg，0.06mmol)全部合并于圆底烧瓶中。向该混合物中添加无水二甲基甲酰胺(DMF，2mL)，并将其在100℃下搅拌三小时。真空浓缩DMF并将粗品分配在二氯甲烷(DCM)和水中。将有机层洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品通过快速色谱(DCM/MeOH 0-30％)纯化，并分离出110mg的产物，为固体。1H-NMR(CDCl3)δ8.05(s,1H),4.19(t,J＝7.8MHz,2H),3.63(m,2H),3.51(s,3H),2.46(s,3H),1.80(m,2H),1.58(m,4H),1.27(m,24H)。
步骤2：将步骤1产物(50mg，0.12mmol)于干燥二氯甲烷(DCM)中搅拌并在冰浴中冷却。添加三乙胺(0.033mL，0.24mmol)和甲磺酰氯(0.011mL，0.14mmol)并将反应升温至环境温度12h。将反应用水淬灭，并且用DCM提取。将有机层用5％碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩以给出约60mg的粗品，将其用于下一步骤。
步骤3：将步骤2产物(60mg，0.12mmol)在干燥丙酮中搅拌。向其中添加碘化钠(90mg，0.60mmol)并将反应加热至56℃。加热后，混合物变得均匀并通过TLC(95:5DCM:甲醇)进行监测。2小时后，将丙酮在真空中除去并且将粗品在DCM和水中分配。将有机层用10％硫代硫酸钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出约57mg。
步骤4：向步骤3产物(55mg，0.11mmol)中添加三(三甲基硅烷)亚磷酸酯，并将该混合物加热至120℃持续2小时。将反应浓缩以除去过量的亚磷酸酯试剂。将其原样使用直至最终步骤。
步骤5：将步骤4产物在二甲苯中搅拌并向其中添加POCl3(0.13mL)和DBU(0.13mL)。将混合物加热至120℃，3小时后，通过LCMS可见产物的质量。冷却后，将粗品用水和5％碳酸氢钠洗涤。将有机层合并，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将粗品通过RPHPLC纯化以提供约1mg的产物。LCMS:m/z 505.38(M-H),m/z 507.40(M+H)。
化合物111：16-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷-1-醇
化合物112：16-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)十六烷-1-醇
Figure BDA0003245411030001251
将化合物74(50mg，0.092mmol)溶于干燥二氯甲烷(DCM)中并在冰浴中冷却。添加DIBALH(1M，在DCM中)(0.184mL，0.184mmol)并使反应升温至环境温度。一小时后，LCMS显示大部分起始材料，因此将反应在冰中冷却并添加另外3当量的DIBALH。通过添加乙酸乙酯淬灭反应并浓缩。将粗品分配在DCM和水中，且然后用5％碳酸氢钠洗涤有机物。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。将两种产物通过RPHPLC在水和乙腈(0-100％)中分离。分离出呈油状的约5mg(11％)的化合物111且分离出呈白色半固体状的约15mg(32％)的化合物112。
化合物111：1H-NMR(CDCl3)δ4.57(t,J＝8.4MHz,2H),4.43(m,1H),3.64(t,J＝6.6MHz,2H),2.77(s,3H),1.81(m,4H),1.51(d,J＝6.3MHz,6H),1.25(m,18H)。
化合物112：1H-NMR(CDCl3)δ8.21(bs,1H),5.56(m,1H),4.04(m,2H),3.64(t,J＝6.6MHz,2H),3.23(m,1H),1.58(m,11H),1.36(d,J＝7.2MHz,6H),1.27(m,24H)。
化合物113：2,6-二氯-8-甲基-7-(10-(4-甲基哌嗪-1-基)癸基)-7H-嘌呤
Figure BDA0003245411030001261
步骤1：称量8-甲基黄嘌呤(2g，11.1mmol)和碳酸钾(2.3g，16.65mmol)到含有搅拌棒的250mL 1N RB烧瓶中。添加无水DMF(60mL)，并将均相混合物搅拌5-10min。然后添加10-溴-1-癸醇(2.9g，12.21mmol)并将黄色混合物浸入预热的油浴中并在60℃-65℃加热18h。加热后，将烧瓶冷却到室温。将混合物倒入搅拌的冰水中，并过滤形成的白色沉淀，在布氏漏斗上收集并用另外的水洗涤。将白色固体在高真空下干燥过夜。然后将固体与MTBE/己烷(10mL/40mL)一起搅拌以除去过量的10-溴癸醇。将固体过滤，用己烷洗涤并在高真空下干燥，得到所需产物(3.14g，84％)，为白色固体。LCMS:m/Z 337.35(M+H),335.33(M-H)；1H-NMR(CDCl3与0.03％v/v TMS)δ8.37(bs,1H),4.20(m,2H),3.64(m,2H),3.52(s,3H),2.47(s,3H),1.78(m,2H),1.55(m,2H),1.42-1.2(m,12H)。
步骤2：向烷基化呫吨衍生物(170mg，0.5mmol)在DCM(5mL)中的充分冷却的溶液里添加TEA(0.3mL，4eq)。向该混合物中滴加MeSO2Cl(0.3mL，4eq)在DCM(1mL)中的溶液并将反应混合物原样搅拌12h。将反应混合物在DCM(20mL)中提取，用水(10ml)、NaHCO3(5％，10ml)和盐水(5mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。粗产物通过Combi Flash使用DCM-MeOH(0-5％)纯化，得到产物甲磺酸酯(116mg，56％)，LCMS:m/Z 413.4(M-H)。
步骤3：称量甲磺酸酯(120mg，0.289mmolq)到含有搅拌棒的50mL 1N RB烧瓶中。添加无水乙腈(10mL)，并将均相混合物搅拌5-10min。然后一次性添加N-甲基哌嗪(67mg，0.666mmol)并将黄色混合物浸入预热的油浴中并在80℃-85℃(油浴温度)加热过夜。TLC(DCM/MeOH，9:1)显示反应完成。真空蒸发溶剂并将黄色油溶解在DCM中。添加硅胶(600mg)制成浆液。蒸发DCM以得到粗产物，为硅胶上的固体负载。将粗品通过自动柱色谱使用DCM/MeOH为梯度进行纯化，得到所需产物(90mg，75％)，为白色泡沫状固体，将其在高真空下干燥。通过LCMS和HPLC分析等分试样并显示所需质量和93％纯度。将其直接用于下一步骤。HPLC纯度93％；LCMS:419.29(M+H)。
步骤4：将N-甲基哌嗪衍生物(90mg，0.215mmol)转移到含有搅拌棒的玻璃小瓶中。添加POCl3(1.5mL)，并将混合物搅拌并浸入预热的油浴(60℃)中并加热2-3min。滴加DBU(120mg，0.789mmol)并将棕色混合物在85℃-90℃(油浴温度)加热过夜。冷却至室温后，通过LCMS分析等分试样，表明所有起始材料均已消耗并且还显示出所需质量。通过将反应混合物滴加到冷的(0-5℃)5％碳酸氢钠水溶液中而淬灭。在搅拌下间歇添加水(2mL)和固体NaHCO3直到混合物的pH为7-7.5。然后用二氯甲烷(2x 10mL)提取混合物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到呈红色油状的粗产物。将粗品通过反相制备型HPLC纯化，得到所需产物。蒸发溶剂和冻干后，获得呈红色油状的纯产物113(45.7mg，48％)。HPLC纯度96.8％。LCMS:m/Z 441.38(M+H)；1H-NMR(CDCl3与0.03％v/v TMS,300MHz):δ5.46(bs,3H),4.36(m,2H),2.71(bs,8H),2.47(m,2H),2.39(s,3H),2.02(s,3H),1.82(m,2H),1.51(m,2H),1.52(d,J＝6.9Hz,6H),1.44-1.26(m,10H)。
化合物114：16-(2-氯-8-(羟甲基)-6-(异丙基磺酰基)-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯：
Figure BDA0003245411030001281
方法3用于提供步骤2中的粗产物，其在C18反相梯度柱色谱上使用如下纯化，溶剂A：水和溶剂B：乙腈。合并纯级分并冻干以获得30mg纯产物。LCMS:m/Z 559.57(M+H)+,582.76(M+Na)+。1H-NMR(CDCl3)δ5.04(s,2H),4.6(m,2H),4.45(m,1H),3.68(s,3H),3.6(bs,1H)2.3(m,2H),1.9(m,2H),1.6(m,2H),1.54(d,J＝0.9,3H),1.52(d,J＝1.2,3H),1.2(m,22H)
化合物115：4-(10-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)癸基)-4-(l1-氧烷基)-4l4-吗啉
Figure BDA0003245411030001282
使用方法3与相应的2,6-DiCl中间体以提供产物115。LCMS:m/Z 516.5(M+H)。
化合物116：4-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)丁酸甲酯：
Figure BDA0003245411030001291
步骤1：化合物116a以与方法1中所述相同的方式制备。获得了437mg。(54％)；LCMS:m/Z 281.18(M+H)。
步骤2：POCl3程序(如方法2b中所述)。获得了88mg。(20％)化合物116，为白色固体。LCMS:m/Z 303.05(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ4.45(t,2H),3.68(s,3H),2.73(s,3H),2.47(m,2H),2.13(m,2H)。
化合物117：16-(2,6-二氯-8-(二乙氨基)-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯：
Figure BDA0003245411030001292
步骤1：将16-(8-溴-6-羟基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯(200mg，0.39mmol)、二乙胺(DEA)(153mg，2.09mmol)和CsF(128mg，0.84mmol)在微波小瓶中溶解在DMSO中。将小瓶在微波反应器中在120℃加热4小时。浑浊的溶液变成半透明的棕色。将反应内容物倒入冷水中，然后离心3min。倾出母液，将湿固体冷冻并冻干。获得了135mg。(68％)的化合物117a，为棕色低熔点固体。LCMS:m/Z 506.39(M+H)。
步骤2：POCl3程序(如方法2b中所述)。获得了40mg。(28％)(化合物117)。LCMS:m/Z528.51(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ4.18(t,2H),3.65(s,3H),3.47(q,4H),2.25(t,2H),1.64(m,2H),1.26(m,30H)。
化合物118：4-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)丁酸甲酯
Figure BDA0003245411030001301
使用方法3与相应的2,6-DiCl中间体以提供产物118。LCMS:m/Z 375.2(M+H)；1H-NMR(CDCl3):4.62(m,2H),4.40(m,1H),3.7(m,3H),2.55(s,3H),2.51(m,2H),2.15(m,2H),1.52(d,J＝6.9Hz,6H)。
化合物119：(2,6-二氯-7-十六烷基-7H-嘌呤-8-基)甲醇：
Figure BDA0003245411030001302
步骤1：遵循方法1中所述的类似的程序。将粗产物在combi-flash硅胶柱色谱上使用0-5MeOH(DCM中)纯化，得到400mg的纯产物。LCMS:m/Z 503.05(M+H)+。1H-NMR(CDCl3):δ8.18(bs,1H),5.8(m,1H),5.18(s,2H),5.03(m,2H),4.28(m,2H),3.54(m,4H),2.48(m,2H),2.41(m,2H),1.8(m,2H),1.25(m,28H)。
步骤2：POCl3程序(如方法2b中所述)。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到234mg纯产物，为棕色半固体。LCMS:m/Z 525.11(M+H)+,523.34(M-H)+。1H-NMR(CDCl3)δ5.8(m,1H),5.39(s,2H),5.04(m,2H),4.42(m,2H),2.56(m,2H),2.42(m,2H),2.4(m,3H),1.36(m,28H)
步骤3：将I2(325mg，1.284mmol)添加到(2,6-二氯-7-十六烷基-7H-嘌呤-8-基)戊-4-烯酸甲酯(225mg，0.428mmol)在CHCl3(25.0mL)中的溶液里。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应的完成通过LC-MS进行确认。将溶剂在减压下蒸发。将反应混合物用乙酸乙酯(50.0mL)稀释并用5％NaHSO3(25.0mL)水溶液洗涤以去除碘的颜色。将有机溶剂经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物在combi-flash硅胶柱色谱上使用0-5％甲醇(DCM中)纯化，得到45mg的纯产物。LCMS:m/Z 443.18(M+H)+,441.29(M-H)+。1H-NMR(CDCl3)δ5.0(s,2H),4.42(m,2H),1.9(brs,1H),1.87(m,2H),1.25(m,26H),0.87(m,3H)。
化合物120：5-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)戊酸甲酯：
Figure BDA0003245411030001311
步骤1：化合物120a以与方法1中所述相同的方式制备。获得了480mg。(58％)的化合物120a。LCMS:m/Z 295.25(M+H)。
步骤2：POCl3程序(如方法2b中所述)。获得了96mg。(19％)的化合物120。LCMS:m/Z317.20(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ4.40(t,2H),3.69(s,3H),2.72(s,3H),2.38(m,2H),1.87(m,2H),1.70(m,2H)。
化合物121：5-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)戊酸甲酯：
Figure BDA0003245411030001312
使用方法3与相应的2,6-DiCl中间体分两步提供产物。
步骤1：获得化合物121b，为蜡状黄色固体。不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS:m/Z 357.13(M+H)。
步骤2：获得18mg(39％)化合物121，为透明粘性油。LCMS:m/Z 389.24(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ4.61(t,2H),4.43(m,1H),3.68(s,3H),2.79(s,3H),2.42(t,2H),1.91(m,2H),1.78(m,2H),1.54(d,6H)。
化合物122：(2-氯-7-十六烷基-6-(异丙基磺酰基)-7H-嘌呤-8-基)甲醇：
Figure BDA0003245411030001321
使用方法3与相应的2,6-DiCl中间体分两步提供产物。
步骤1：43mg粗产物。LCMS:m/Z 483.32(M+H)+
步骤2：将粗产物在C18反相梯度柱色谱上使用如下纯化，溶剂A：水和溶剂B：乙腈。合并纯级分并冻干以获得15mg纯产物。LCMS:m/Z 515.28(M+H)+。
化合物123：10-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)癸酸甲酯
Figure BDA0003245411030001322
步骤1：使用方法1所述的类似方法，从8-甲基黄嘌呤(2.8g，15.55mmol)开始。将粗固体过滤，并在高真空下干燥，得到所需产物(4.66g，82％)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3与0.03％v/v TMS)δ8.26(bs,1H),4.20(t,J＝7.4Hz,2H),3.67(s,3H),3.52(s,3H),2.47(s,3H),2.30(t,J＝7.4Hz,2H),1.78(m,2H),1.60(m,2H),1.4-1.2(m,10H)。
步骤2：POCl3程序(如方法2b中所述)。化合物123(4.13g，87％)，为橙色固体。HPLC纯度95％；LCMS:m/Z 385.14(M+H),387.16(M-H)；1H-NMR(CDCl3与0.03％v/v TMS)δ4.36(m,2H),3.67(s,3H),2.71(s,3H),2.30(t,J＝7.5Hz,2H),1.83(m,2H),1.61(m,2H),1.49-1.22(m,10H)。
化合物125：10-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)癸酸甲酯
步骤3：使用方法3与相应的2,6-DiCl中间体分两步从产物123提供产物。
获得粗硫化物(544mg)，为粘性橙色油。在高真空下干燥后，油在静置时缓慢固化成低熔点橙色固体。LCMS:m/Z 449.09(M+Na)。1H-NMR(CDCl3与0.03％v/v TMS,300MHz):δ4.38(七重峰,J＝6.9Hz,1H),4.28(m,2H),3.67(s,3H),2.62(s,3H),2.31(t,J＝7.4Hz,2H),1.80(m,2H),1.62(m,2H),1.50(d,J＝6.9Hz,6H),1.46-1.22(m,10H)。
步骤4：将粗硫化物(274mg，0.642mmol，1eq)转化为砜，将其通过反相制备型HPLC纯化，然后冻干，得到纯产物(167mg，57％)，为粘性淡黄色油。LCMS:m/Z 459.13(M+H),457.17(M-H)；1H-NMR(CDCl3与0.03％v/v TMS,300MHz):δ4.57(m,2H),4.43(七重峰,J＝6.9Hz,1H),3.67(s,3H),2.78(s,3H),2.30(t,J＝7.2Hz,2H),1.84(m,2H),1.61(m,2H),1.52(d,J＝6.9Hz,6H),1.46-1.24(m,10H)。
化合物124：10-(2-氯-6-(异丙基亚磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)癸酸甲酯
Figure BDA0003245411030001331
将来自步骤3的硫化物(30mg，0.07mmol)溶于甲醇水溶液中并向其中添加过硫酸氢钾(22mg，0.14mmol)。将其搅拌12h并浓缩以去除甲醇，并且然后将其分配于DCM和水中。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后通过反相HPLC[RPHPLC]在水和乙腈[0-100％]中纯化该化合物，得到16mg(52％)白色固体。LCMS:m/z 443.31(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ4.76(m,1H),4.36(m,1H),3.80(m,1H),3.66(s,3H),2.75(s,3H),2.26(t,J＝7.8MHz,2H),1.78(m,1H),1.58(m,3H),1.36(d,J＝7.2MHz,6H),1.28(m,12H)。
化合物126：16-(2,6-二氰基-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯
Figure BDA0003245411030001341
向二氯衍生物(150mg，0.32mmol)在乙腈(5mL)中的溶液里添加正四丁基氰化铵(129mg，0.48mmol)和DABCO(54mg，0.48mmol)。将深棕色反应混合物在65℃下加热12h。冷却至室温后，将混合物倒入含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。将水层分离并用乙酸乙酯再提取。将合并的有机层用水洗涤并穿过棉塞以除去不溶物。真空蒸发透明的棕色有机层，得到深棕色固体，将其用乙腈/甲醇处理。静置时，沉淀出不溶性固体。将混合物离心并将固体与上清液分离。真空蒸发溶剂，并将残余物通过反相制备型HPLC进一步纯化，以获得所需产物(6mg)，为棕色固体。LCMS:m/Z 453.32(M+H),451.05(M-H)；1H-NMR(CDCl3与0.03％v/v TMS,300MHz):δ4.29(m,2H),3.67(s,3H),2.55(s,3H),2.30(t,J＝7.4Hz,2H),1.80(m,2H),1.61(m,2H),1.4-1.2(m,22H)。
化合物127：4-(10-(2-氯-6-(异丙基亚磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)癸基)吗啉4-氧化物
化合物129：4-(10-(2-氯-6-(异丙硫基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)癸基)吗啉4-氧化物
Figure BDA0003245411030001342
将硫化物(50mg，0.107mmol)溶于甲醇中。添加过硫酸氢钾并将反应搅拌48h。浓缩反应混合物以去除甲醇，然后将其分配于DCM和水中。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将亚砜和硫化物通过RPHPLC使用0.02M乙酸铵和乙腈进行分离。然后使每种化合物穿过C18(仅在水和乙腈中)脱盐。
化合物127：10mg(10％)：LCMS:m/z 500.28(M+H)。
化合物129：2mg(3％)LCMS:m/z 484.33(M+H)1H-NMR(CDCl3)δ4.40(m,2H),4.25(m,2H),3.23(m,4H),3.06(d,J＝11.1MHz,2H),2.58(m,5H),1.95(m,2H),1.78(m,2H),1.47,(d,J＝6.6MHz 6H),1.31(m,12H)。
化合物128：16-(2-氯-6-(异丙基亚磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯
Figure BDA0003245411030001351
将硫化物(50mg，0.098mmol)溶于甲醇水溶液中并向其中添加过硫酸氢钾(30mg，0.196mmol)。将其搅拌12h。浓缩反应物以去除甲醇，然后将其分配于DCM和水中。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后通过RPHPLC在水和乙腈中纯化该化合物，得到16mg(31％)白色固体。LCMS:m/z 527.31(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ4.76(m,1H),4.36(m,1H),3.80(m,1H),3.66(s,3H),2.75(s,3H),2.30(t,J＝7.8MHz,2H),1.77,(m,1H),1.61(m,3H),1.34(d,J＝7.2MHz,6H),1.24(m,24H)。
化合物130：(R)-6-((1-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)己基)吡咯烷-3-基)氧基)己酸甲酯：
Figure BDA0003245411030001361
步骤1：在0℃，将(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇(1.0g，5.34mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液滴加到NaH(320mg，8.0mmol，矿物油中的60％w/w分散体)在DMF(10.0mL)中的悬浮液里。允许将反应混合物加温至室温并搅拌1小时。将在DMF(5.0mL)中的6-溴-己酸甲酯(1.67g，8.0mmol)添加到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在DCM(50.0mL)与水(50.0mL)之间分配。收集DCM层，将水层用DCM(25.0mL)重提取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物在combi-flash硅胶柱色谱上使用在己烷中的0-50％乙酸乙酯纯化。将纯级分在减压下蒸发至干燥，得到190mg纯产物。LCMS:m/Z 316.5(M+H)+。1H-NMR(CDCl3)δ3.98(m,1H),3.66(s,3H),3.4(m,6H),2.31(t,J＝7.5,2H),1.95(m,2H),1.61(m,4H),1.45(s,9H),1.39(m,2H)。
步骤2：将HCl二噁烷溶液(1.0mL，4.0M)添加到含有(R)-3-((6-甲氧基-6-氧代己基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(190mg,0.602mmol)的反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂在减压下蒸发并重新溶解在二噁烷(50.0μL)中并通过添加二乙醚(5.0mL)进行沉淀。通过离心收集产物并在高真空下干燥，得到130mg产物，为灰白色固体。LCMS:m/Z 216.21(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ4.15(m,1H),3.66(s,3H),3.4(m,6H),2.31(t,J＝7.5,2H),2.3(m,1H),2.0(m,1H),1.79(m,1H),1.59(m,4H),1.35(m,2H)。
步骤3：将固体6-(6-羟基-3,8-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-7H-嘌呤-7-基)甲磺酸己酯(170mg，0.476mmol)添加到(R)-6-(吡咯烷-3-基氧基)己酸甲酯盐酸盐(120mg，0.476mmol)、K2CO3(131mg，0.952mmol)和NaI(35mg，0.238mmol)乙腈(10.0mL)中的混合物里。将反应混合物加热至80℃保持3h，然后冷却至室温。将反应混合物用DCM(15.0mL)稀释并减压浓缩。将所得残余物溶于DCM(25.0mL)中并用水(20.0mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩并在combiflash硅胶柱色谱上使用1％Et3N(在DCM中)纯化，得到150mg纯产物。LCMS:m/Z 478.36(M+H)+,476.14(M-H)+。1H-NMR(CDCl3)δ4.21(m,2H),4.0(m,1H),3.66(s,3H),3.51(s,3H),3.35(m,2H)2.88(m,2H),2.7(m,2H),2.48(m,2H)2.46(s,3H),2.3(t,J＝7.5,2H),2.1(m,1H),1.8(m,2H),1.56(m,2H),1.58(m,6H),1.38(m,6H)。
步骤4：遵循方法2b中所述的POCl3程序。将粗产物在C18反相梯度柱色谱上使用如下纯化，溶剂A：水和溶剂B：乙腈，收集纯级分并冻干以得到15mg的纯产物130。LCMS:m/Z500.34(M+H)+。1H-NMR(CDCl3)δ4.36(m,2H),4.05(m,1H),3.67(s,3H),3.37(m,2H)3.2(m,2H),2.95(m,2H),2.71(s,3H),2.65(m,2H),2.31(t,J＝7.5,2H),2.04(m,2H),1.85(m,2H),1.6(m,6H),1.39(m,6H)。
化合物131：16-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)-N-甲基十六酰胺：
Figure BDA0003245411030001371
使用方法3与相应的2,6-DiCl中间体分两步提供产物。
步骤1：将粗产物穿过硅胶塞溶解在DCM(50mL)中，减压蒸发溶剂，得到40mg硫化物。
步骤2：将粗产物在C18反相梯度柱色谱上使用水和乙腈纯化，得到15mg产物。LCMS:m/Z 542.43(M+H)+。1H-NMR(CDCl3):δ5.4(bs,1H),4.54(m,2H),4.4(m,1H),2.8(d,3H),2.76(s,3H),2.15(t,J＝7.5,2H),1.57(m,2H),1.52(d,3H),1.49(d,3H),2.24(m,24H)。
化合物132：(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧环戊-4-基)16-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯
Figure BDA0003245411030001381
使用方法4与相应的ROH，提供了132和133，将其通过c18柱色谱使用0-100％ACN-水进行分离，以提供产物。化合物132；LCMS:m/Z 643.3(M+H)。
化合物133：(R)-2,3-二羟丙基16-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸酯
Figure BDA0003245411030001382
化合物133；LCMS:m/Z 603.3(M+H)。
化合物134：(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧环戊-4-基)16-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯
Figure BDA0003245411030001383
使用方法4与相应的ROH，提供了134和135，将其通过c18柱色谱使用0-100％ACN-水进行分离，以提供产物。化合物134；LCMS:m/Z 643.3(M+H)。
化合物135：(S)-2,3-二羟丙基16-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸酯
Figure BDA0003245411030001391
LCMS:m/Z 603.3(M+H)；1H-NMR(CDCl3)4.57(m,2H),4.28(m,2H),4.18(m,2H),3.94(m,1H),3.85(m,1H),3.66(m,2H),2.77(s,3H),2.35(dd,J＝7.2Hz,7.5Hz,2H),1.82(m,2H),1.62(m,3H),1.52(d,J＝6.9Hz),1.41-1.25(宽峰m,22H)。
化合物136：4-(10-(2-氯-6-(异丙基亚磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)癸基)吗啉
化合物137：4-(10-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)癸基)吗啉
Figure BDA0003245411030001392
将硫化物(50mg，0.107mmol)溶于乙酸乙酯中并在冰浴中冷却。向该溶液中添加0.2mL的4M HCl(在二噁烷中)。固体立即开始沉淀，并将混合物在冰上搅拌30分钟，然后温热至环境温度12h。倾析出乙酸乙酯并用更多的乙酸乙酯洗涤固体，以除去任何残留的游离碱，然后真空干燥。然后取出盐(31mg，0.062mmol)并溶解在甲醇中。添加过硫酸氢钾并将反应搅拌12h。浓缩反应混合物以去除甲醇，然后将其分配于DCM和水中。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品用0.02M乙酸铵和乙腈作为溶剂进行RPHPLC，并分离级分。蒸发后，然后使每种化合物穿过C18(仅在水和乙腈中)脱盐。
化合物136：5mg(10％)；LCMS:m/z 484.21(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ4.76(m,1H),4.36(m,1H),3.78(m,1H),3.75(m,4H),2.75(s,3H),2.50(m,4H),2.36(t,J＝7.5MHz,2H),1.77,(m,1H),1.49(m,1H),1.34(d,J＝7.2MHz,6H),1.26(m,14H)。
化合物137：1.5mg(3％)LCMS:m/z 500.34(M+H)。
化合物138.2-氯-7-十六烷基-8-甲基-7H-嘌呤-6-胺
Figure BDA0003245411030001401
将Di-Cl化合物(50mg)溶解在乙醇中。向该溶液中添加在EtOH中的NH3(10eq)。将该反应混合物在60℃下加热12h。将反应混合物浓缩，以去除乙醇。在己烷中取出半固体并在己烷中洗涤几次并过滤以提供产物138。LCMS:m/Z 408.3(M+H)；
化合物139.16-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸
Figure BDA0003245411030001402
步骤1：向硫化物类似物(500mg)在甲基THF(2mL)中的溶液里添加在水(1mL)中的LiOH(3eq)。将反应在室温下搅拌4h。冷却后，添加1N HCl(1mL)，并将反应混合物用EtOAc(2x 10ml)提取。干燥后，蒸发有机层提供淡黄色固体，将其用于下一步而无需进一步纯化。LCMS:m/Z 497.3(M+H)。
步骤2：使用方法3采用mCPBA氧化上述硫化物，以提供产物139。LCMS:m/Z 529.3(M+H)。
化合物140：2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7-(15-(1-甲基-1H-四唑-5-基)十五烷基)-7H-嘌呤：
Figure BDA0003245411030001411
使用方法3与相应的2,6-DiCl中间体分两步提供产物。将有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到30mg粗产物。LCMS:m/Z 567.39(M+H)+。
化合物141：7-((8-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)辛基)(甲基)氨基)庚酸甲酯
Figure BDA0003245411030001412
步骤1：称量甲磺酸酯(0.450g，1.164mmol)到含有搅拌棒的40mL玻璃小瓶中。添加甲胺(40％的甲醇溶液，12mL)并将透明的无色溶液在油浴中于40℃-45℃加热。真空蒸发甲醇并将残余物吸收在DCM(20mL)中。将有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂DCM，得到胺的甲磺酸盐，为泡沫状固体(485mg，定量)，将其用于下一步骤。LCMS:m/Z322.30(M+H),320.09(M-H)；1H-NMR(CDCl3与0.03％v/v TMS,300MHz):δ4.21(t,J＝7.6Hz,2H),3.52(s,3H),2.94(m,2H),2.79(s,3H),2.71(s,3H),2.47(s,3H),1.78(m,4H),1.42-1.24(m,8H)。
步骤2：在40mL玻璃小瓶中，将胺的甲磺酸盐(472mg，1.13mmol)溶于CH3CN(10mL)中。添加TEA(0.29g，2.83mmol，0.4mL)并搅拌溶液。添加7-溴庚酸甲酯(379mg，1.7mmol)并将混合物在加热块上在60℃加热20h。20h后，LCMS和TLC(DCM/MeOH，9:1)显示所需产物的质量。真空蒸发乙腈并将粗材料溶解在DCM(30mL)中并用水(20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，并将粗品通过自动柱色谱使用DCM/甲醇作为洗脱液系统纯化，得到纯产物(330mg，63％)，为白色泡沫状固体。HPLC纯度95％。LCMS:m/Z 464.04(M+H),462.09(M-H)；1H-NMR(CDCl3与0.03％v/v TMS,300MHz):δ8.49(bs,1H),4.21(t,J＝7.6Hz,2H),3.67(s,3H),3.53(s,3H),2.99(m,4H),2.76(s,3H),2.48(s,3H),2.32(t,J＝7.1Hz,2H),1.98-1.72(m,6H),1.63(m,2H),1.42-1.24(m,12H)。
步骤3：遵循方法2b中所述的POCl3程序。将粗品通过反相HPLC纯化，得到所需产物(10mg)，为棕色油。LCMS:m/Z 486.35(M+H),484.27(M-H)；HPLC纯度99.5％；1H-NMR(CDCl3与0.03％v/v TMS)4.36(m,2H),3.67(s,3H),2.71(s,3H),2.31(m,6H),2.20(s,3H),1.82(m,2H),1.63(m,2H),1.52-1.2(m,18H)。
化合物142：
Figure BDA0003245411030001421
步骤1：使用方法3与相应的2,6-DiCl中间体以提供产物。将粗品在反相C18柱上用CH3CN:H2O(0-100％)洗脱进行纯化。收集级分、还原、冷冻并冻干以提供40mg的4-(16-(2-氯-6-(异丙硫基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷基)吗啉。(67％)。LCMS:m/Z 552.51(M+H)
步骤2：将4-(16-(2-氯-6-(异丙硫基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷基)吗啉溶解在EtOAc中并置于冰浴(0-5℃)中。向其中添加0.1mL的4M HCl(在二噁烷中)。白色固体立即崩塌了。将反应保持在(0-5℃)搅拌3小时。此时将反应混合物以2500rpm离心3分钟。将母液倒出并放在一边。湿固体在高真空下干燥。将其不进一步纯化或结构解析而使用。
步骤3：将来自步骤2的产物溶解在DCM中并置于冰浴(0-5℃)上。向其中添加mCPBA(32mg，0.19mmol)并溶于另外的冷DCM中。将反应保持3小时并用200μL的10％Na2SO3(水性)淬灭。然后将反应混合物用2.0mL的饱和NaHCO3(水性)洗涤一次。真空除去DCM。将粗残余物重新溶解在DMSO中，并穿过反相C18柱(用CH3CN:H2O(0-100％)洗脱)。收集级分，冷冻和冻干，以获得1.9mg的142，为透明晶体(7％)。LCMS:m/Z 584.40(M+H)；m/Z 582.00(M-H)；1H-NMR(CDCl3)δ4.57(t,2H),4.40(m,1H),3.73(m,4H),2.77(s,3H),2.44(m,4H),2.29(t,2H),1.85(m,2H),1.53(d,6H),1.26(m,26H)。
143：(3R)-1-(6-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)己基)-3-((6-甲氧基-6-氧代己基)氧基)吡咯烷-1-鎓氯化物：
Figure BDA0003245411030001431
步骤1：使用方法3与相应的2,6-DiCl中间体以提供产物。甲基LCMS:m/Z 540.17(M+H)+。
步骤2：将HCl二噁烷溶液(1.0mL，4.0M)添加到含有(R)-6-((1-(6-(2-氯-6-(异丙硫基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)己基)吡咯烷-3-基)氧基)己酸甲酯(10mg，0.02mmol)的反应混合物中并且在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂并真空干燥以得到产物。将产物(盐)重新溶解在MeOH(500μL)中并冷却至0℃。添加KHSO5(30mg，0.1mmol)在水(500mL)中的溶液并将所得浆液在室温下搅拌4小时。蒸发甲醇并将产物用EtOAc(2x 5mL)提取，将合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，以给出粗产物。将粗产物在C18反相梯度色谱上使用0.02M乙酸铵作为缓冲溶剂A和乙腈作为溶剂B进行纯化。合并纯级分、脱盐并冻干以得到0.6mg的纯产物。LCMS:m/Z 572.3(M+H)+。
化合物144.2-羟乙基16-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸酯
Figure BDA0003245411030001441
使用方法4与相应的ROH，提供了粗品，将其通过c18柱色谱使用0-100％ACN-水进行纯化，以提供产物144。LCMS:m/Z 573.3(M+H)。
化合物145.16-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)-1-吗啉代十六烷-1-酮。
Figure BDA0003245411030001442
向酸(100mg)在DMF(1mL)中的溶液里添加EDC(1.5eq)和HOBt(1.5eq)，然后添加DIEA(1.5eq)。稍后添加吗啉(1.5eq)并将反应在室温下搅拌12h。冷却后，添加饱和NaHCO3(1mL)，并将反应混合物用EtOAc(2x 10ml)提取。干燥后，蒸发有机层，提供粗品，将其通过c18柱色谱使用0-100％ACN-水纯化，提供产物145
LCMS:m/Z 598.3(M+H)。
化合物146：16-(2-氯-6-((2-羟乙基)磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸异丙酯
Figure BDA0003245411030001451
步骤1：将16-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸异丙酯(50mg，0.100mmol)溶于无水乙腈(1.5mL)中并且向其中添加2-巯基乙醇(16mg，0.200mmol)和三乙胺(0.034mL，0.240mmol)。将反应加热至80℃并通过LCMS进行监测。6小时后，反应完成并浓缩以除去乙腈。将粗品通过快速色谱在二氯甲烷和甲醇中进行纯化。回收约45mg(83％产率)，为白色固体。LCMS:m/z 541.17(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ5.00(m,1H),4.29(t,J＝7.5MHz,2H),4.04(m,2H),3.58(t,J＝5.4MHz,2H),3.29(m,1H),2.64(s,3H),2.25(t,J＝6.9MHz),2H),1.82(m,2H),1.61(m,2H),1.24(m,28H)。
步骤2：将步骤1产物(23mg，0.042mmol)溶于1mL无水DCM中并在冰浴中冷却。向该溶液中添加70％mCPBA(21mg，0.085mmol)，并使反应混合物温热至环境温度。添加另外8mg的mCPBA并将反应搅拌14小时。完成后，将反应用5％碳酸氢钠淬灭并剧烈摇动。用DCM多次提取水层以提取所有产物。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供粗品并通过RPHPLC在水和乙腈中纯化以给出约12mg(50％产率)呈白色固体的所需化合物146。LCMS:m/z573.12(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ5.02(m,1H),4.55(t,J＝8.1MHz,2H),4.29(t,J＝5.1MHz,2H),4.03(m,2H),2.80(s,3H),2.27(t,J＝6.9MHz,2H),1.86(m,2H),1.62(m,2H),1.24(m,28H)。
化合物147：16-(6-((2-氨乙基)磺酰基)-2-氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯
Figure BDA0003245411030001461
步骤1：将16-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸异丙酯(50mg，0.100mmol)溶于无水乙腈(1.5mL)中并且向其中添加2-(Boc-氨基)乙硫醇(36mg，0.200mmol)和60％氢化钠(10mg，0.240mmol)。将反应加热至80℃并通过LCMS进行监测。6小时后，反应完成并浓缩以除去乙腈。将粗品通过快速色谱在二氯甲烷和甲醇中进行纯化。回收约45mg(70％产率)，为白色固体。LCMS:m/z 640.48(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ5.20(bs,1H),5.00(m,1H),4.27(t,J＝7.8MHz,2H),3.52(m,4H),2.63(s,3H),2.25(t,J＝6.9MHz,2H),1.80(m,2H),1.60(m,3H),1.35(m,37H)
步骤2：将步骤1产物(25mg，0.039mmol)溶于1mL无水DCM中并在冰浴中冷却。向该溶液中添加70％mCPBA(19mg，0.078mmol)，并使反应混合物温热至环境温度。添加另外8mg的mCPBA并将反应搅拌14小时。完成后，将反应用5％碳酸氢钠淬灭并剧烈摇动。用DCM多次提取水层以提取所有产物。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以给出约23mg(88％产率)的粗品，将其不经纯化用于下一步骤。LCMS:m/z 672.17(M+H)。
步骤3：将步骤2粗产物(23mg，0.034mmol)溶于2mL甲醇中。向该溶液中添加约0.1mL的4M HCl二噁烷并将反应在环境温度下搅拌14小时。将混合物浓缩以除去甲醇并通过RPHPLC在0.02M乙酸铵和乙腈中纯化。然后使所需化合物再次穿过C18(在水和乙腈中)脱盐。回收3mg(17％产率)呈白色固体的化合物147。LCMS:m/z 542.05(M-H),544.39(M+H)；1H-NMR(DMSO)δ4.15(m,2H),3.71(m,2H),3.51(s,3H),2.74(m,2H),2.44(s,3H),2.21(t,J＝7.5MHz,2H),1.60(m,2H),1.47(m,2H),1.14(m,24H)。
化合物148：甲基(16-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酰)-L-缬氨酸
Figure BDA0003245411030001471
步骤1：将化合物酸(30mg，0.061mmol)、EDC(26mg，0.134mmol)和HOBT(18mg，0.134mmol)合并并在2mL无水DMF中搅拌。向该混合物中添加缬氨酸甲酯(11mg，0.067mmol)和三乙胺(0.01mL，0.067mmol)。将反应在环境温度下搅拌14小时。将反应用水淬灭并将产物用乙酸乙酯提取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到60mg粗品。通过RPHPLC在水和乙腈中纯化，给出32mg(86％产率)呈油状的产物。LCMS:m/z 608.23(M-H),610.21(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ5.90(m,1H),4.60(m,1H),4.40(m,1H),4.27(t,J＝8.4,2H),3.74(s,3H),2.63(s,3H),2.23(t,J＝6.9MHz,2H),2.15(m,1H),1.80(m,2H),1.60(m,4H),1.49(d,J＝7.2MHz,6H),1.29(m,22H),0.93(m,6H)。
步骤3：将步骤2产物(31mg，0.051mmol)溶于干燥DCM中并在冰浴中冷却。向该混合物中添加70％mCPBA(25mg，0.102mmol)并在环境温度下搅拌4小时。用5％碳酸氢钠淬灭反应并用DCM提取多次。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品通过RPHPLC在水和乙腈中纯化，得到20mg的化合物148，为油。LCMS:m/z 640.17(M-H),642.08(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ5.89(m,1H),4.56(m,3H),4.43(m,1H),3.74(s,3H),2.78s,3H),2.24(t,J＝6.9MHz,2H),2.16(m,1H),1.84(m,2H),1.62(m,4H),1.52(d,J＝6.9MHz,6H),1.25(m,22H),0.93(m,6H)。
化合物149：16-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六碳酰胺
Figure BDA0003245411030001481
使用了用于合成化合物145的类似程序。LCMS:m/Z 528.5(M+H)；
化合物150。16-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)-N,N-二甲基十六碳酰胺
Figure BDA0003245411030001482
使用了用于合成化合物145的类似程序。LCMS:m/Z 556.3(M+H)；
化合物151：8-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)乙酸辛酯
Figure BDA0003245411030001491
步骤1：将8-溴-1-辛醇(3.0g，14.35mmol)溶解在无水CH2Cl2(40mL)中，并将溶液在冰水浴中冷却至0-5℃。添加吡啶(2.9mL，35.86mmol)并在搅拌2-3min后，滴加乙酰氯(1.3mL，18.66mmol)。将反应混合物在0-5℃下搅拌持续1.5h并且然后用水(30mL)淬灭。添加额外的DCM(50mL)，并且提取后分离有机层，并用DCM(30mL)再提取水层。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂以获得呈浅黄色液体的粗产物(3.55g，98.6％)，将其在高真空下干燥并用于下一步骤。1H-NMR(CDCl3与0.03％v/v TMS)δ4.05(t,J＝6.8Hz,2H),3.41(t,J＝7.1Hz,2H),2.05(s,3H),1.86(m,2H),1.62(m,2H),1.50-1.26(m,8H)。
步骤2：称量8-甲基黄嘌呤(0.72g，3.98mmol)到100mL 1N RB烧瓶中，并添加无水DMF(20mL)。将均相混合物在70℃在预热油浴中搅拌和加热，直至固体溶解。添加K2CO3(0.825g，5.97mmol)，接着添加溴衍生物(1.2g，4.78mmol)。将混合物在70℃加热5h。LCMS显示所需产物的质量。将混合物冷却至室温并添加DCM(70mL)。将混合物用水(4-5x)提取并将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂以获得粗产物。将粗品通过自动柱层析使用乙酸乙酯/DCM梯度进行纯化，以获得呈白色固体的纯产物(1.2g，86％)。LCMS:351.29(M+H),349.02(M-H)。1H-NMR(CDCl3与0.03％v/v TMS)δ8.60(bs,1H),4.21(t,J＝7.1Hz,2H),4.04(t,J＝6.8Hz,2H),3.53(s,3H),2.47(s,3H),2.05(s,3H),1.80(m,2H),1.61(m,2H),1.42-1.22(m,8H)。
步骤3：遵循方法2b中所述的POCl3程序。将粗品通过使其穿过硅胶垫使用己烷/EtOAc(1:1然后2:1和3:1)的梯度纯化以获得呈金黄色油的纯产物(1.05g，83％)。LCMS:373.29(M+H)。1H-NMR(CDCl3与0.03％v/v TMS)δ4.37(m,2H),4.05(t,J＝6.8Hz,2H),2.71(s,3H),2.05(s,3H),1.83(m,2H),1.62(m,2H),1.46-1.28(m,8H)。
化合物152：7-((8-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)辛基)(甲基)-氨基)庚酸甲酯
Figure BDA0003245411030001501
步骤1：使用方法3与相应的2,6-DiCl中间体以提供为红色油的粗硫化物(230mg，63％)，将其用于下一步骤。LCMS:m/Z 526.30(M+H)；1H-NMR(CDCl3与0.03％v/v TMS)δ4.39(七重峰,J＝6.9Hz,1H),4.27(m,2H),3.66(s,3H),2.62(s,3H),2.37(m,4H),2.30(t,J＝7.4Hz,2H),2.26(s,3H),1.79(m,2H),1.62(m,2H),1.49(d,J＝6.9Hz,6H),1.42-1.20(m,16H)。
步骤2：将粗硫化物(215g，0.409mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，得到透明的橙色溶液。在室温下向搅拌溶液中滴加4M HCl/二噁烷(0.5mL)，并形成白色沉淀。将混合物在室温下搅拌30min。小心地从白色固体中吸出乙酸乙酯。再次用乙酸乙酯(20mL)离心固体，并小心地吸出上清液。在高真空下干燥白色固体(233mg)并进行下一步骤。
步骤3：将盐酸盐(150mg，0.267mmol)溶于MeOH/水(1:1，16mL)中。搅拌2min后，添加过硫酸氢钾固体(164mg，0.534mmol)，并将混合物在室温下搅拌20h。LCMS显示所有起始材料被转化为砜。真空蒸发甲醇并用DCM(2x 15mL)提取水层。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到呈粘性无色油的粗品(88mg)，将其通过制备型HPLC纯化得到所需产物(41mg，41％)，为黄色油。LCMS:m/Z 558.31(M+H),556.23(M-H)；HPLC纯度98.8％；1H-NMR(CDCl3与0.03％v/v TMS)δ4.57(m,2H),4.43(七重峰,J＝6.3Hz,1H),3.66(s,3H),2.77(s,3H),2.31(m,6H),2.21(s,3H),1.84(m,2H),1.62(m,2H),1.52(d,J＝6.3Hz,6H),1.50-1.2(m,16H)。
化合物153：4-(4-(6-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)己基)哌嗪-1-基)丁酸甲酯
Figure BDA0003245411030001511
步骤1：遵循方法1中所述的K2CO3介导的烷基化程序。获得了3.0g(96％)的6-羟基-7-(6-羟基己基)-3,8-二甲基-3,7-二氢-2H-嘌呤-2-酮。LCMS:m/Z 281.20(M+H)279.19
步骤2：将6-羟基-7-(6-羟基己基)-3,8-二甲基-3,7-二氢-2H-嘌呤-2-酮(3.0g，10.7mmol)溶于DCM中并在冰浴上冷却至0℃。向其中滴加2.24mL(1.63g，16.2mmol)三乙胺，随后滴加溶解在冷DCM中的1.53g(13.4mmol)MsCl。将反应在0℃保持约15分钟，然后从冰浴中取出并稍加热至35℃约3小时。添加3.0mL H2O，然后添加DCM。蒸发有机层后，将粗材料重新溶解在EtOAc(50mL)中，并用5％NaHCO3(水性)(1x 25mL)、1.0M HCl(水性)(1x 25mL)和盐水(1x25mL)洗涤。然后真空去除有机物并获得3.58g淡黄色固体6-(6-羟基-3,8-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-7H-嘌呤-7-基)甲磺酸己酯(94％)。LCMS:m/Z 359.08(M+H)
步骤3：将6-(6-羟基-3,8-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-7H-嘌呤-7-基)甲磺酸己酯(250mg，0.70mmol)、哌嗪(67mg，0.78mmol)和186mg(1.4mmol)的DIPEA溶解于DMF中并置于70℃。然后向该溶液中添加139mg(0.77mmol，1.1当量)的4-溴丁酸甲酯并使溶液反应另外12小时。当反应完成时，将小瓶冷却至室温，然后真空除去溶剂。然后将粗混合物在超声处理下溶解在DMSO中并穿过反相柱(用ACN:H2O(0-100％)洗脱)。获得300mg(96％)的4-(4-(6-(6-羟基-3,8-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-7H-嘌呤-7-基)己基)哌嗪-1-基)丁酸甲酯，为深色粘性油。LCMS:m/Z 449.29(M+H)。
步骤4：遵循POCl3程序。从反相柱获得了32mg的4-(4-(6-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)己基)哌嗪-1-基)丁酸甲酯。LCMS:m/Z 471.23(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ4.38(t,2H),3.68(s,3H),3.48(m,10H),3.16(m,2H)2.73(s,3H),2.50(t,2H),2.04(m,4H),1.33(m,6H)。
化合物154：16-(2,6-二氯-8-(吗啉代甲基)-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸甲酯：
Figure BDA0003245411030001531
步骤1：将6-羟基-8-(羟甲基)-3-甲基-3,7-二氢-2H-嘌呤-2-酮(500mg，2.52mmol)悬浮于DCM(20mL)中。向反应混合物中添加SOCl2(550μL)，将其用油浴加热回流30小时。在减压下蒸发溶剂并在硅胶柱色谱上使用在DCM中的0-20％MeOH梯度方法纯化粗产物以获得125mg纯化合物。LCMS:m/Z 215.2(M+H)+,213.12(M-H)+,427.36(2M-H)+。
步骤2：将吗啉(5.0mL)添加到闪烁玻璃小瓶中的8-(氯甲基)-6-羟基-3-甲基-3,7-二氢-2H-嘌呤-2-酮(250mg，1.16mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂减压蒸发至干燥，并高真空干燥，得到200mg产物，不经进一步纯化直接用于下一步反应。LCMS:m/Z 266.33(M+H)+。
步骤3：向6-羟基-3-甲基-8-(吗啉代甲基)-3,7-二氢-2H-嘌呤-2-酮(200mg，0.75mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液里添加K2CO3(208mg，1.5mmol)、NaI(56mg，0.37mmol)和16-溴甲基-十六烷酸酯(290mg，0.82mmol)。将反应混合物在75℃搅拌4小时。将DMF减压蒸发至干燥。将反应混合物悬浮于水(25.0mL)中并将产物用在DCM(2X 50mL)中的20％IPA提取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到400mg粗产物。将200mg的粗产物在combi-flash硅胶梯度柱色谱上使用在DCM中的0-5％MeOH(1％Et3N，在DCM中)纯化，得到150mg的纯产物。LCMS:m/Z 534.37(M+H)+,532.42(M-H)+。
步骤4：遵循方法2b中所述的POCl3程序。将粗产物在combi-flash上在C18反相色谱上使用水作为溶剂A和乙腈作为溶剂B进行纯化。合并纯级分并冻干以获得10mg纯产物，为浅棕色固体。LCMS:m/Z 556.67(M+H)+,578.1(M+Na)+。
化合物155：7-((8-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)辛基)氨基)庚酸甲酯
Figure BDA0003245411030001541
步骤1：称量甲磺酸酯(1g，2.59mmol)到含有搅拌棒的200mL厚壁压力玻璃容器中。添加氨(7.0M甲醇溶液)(40mL)并将容器紧密密封。将混合物搅拌2min后，将容器置于预热的油浴中，并将透明的浅黄色溶液在55℃下加热20h。20h后，将容器从油浴中取出并冷却至室温。LCMS表明所有起始材料都已消耗并显示出所需产物的质量。真空蒸发混合物中的甲醇，得到胺的甲磺酸盐(1.06g，定量)，为白色泡沫状固体。LCMS:m/Z 308.24(M+H),306.23(M-H)；1H-NMR(DMSO-d6与0.03％v/v TMS,300MHz):δ7.71(bs,3H),4.16(t,J＝6.0Hz,2H),3.32(s,3H),2.75(m,2H),2.42(s,3H),2.33(d,J＝3.0Hz,3H),1.68(m,2H),1.52(m,2H),1.34-1.2(m,8H)。
步骤2：在100mL 1N RB烧瓶中，将胺的甲磺酸盐(1g，2.48mmol)溶于DMSO(15mL)中。添加TEA(1mL，7.43mmol)，并搅拌溶液。添加7-溴庚酸甲酯(608mg，2.73mmol)并将混合物在油浴中在65℃加热20h。LCMS显示所需产物的质量。将混合物倒入冰水中并搅拌。添加5％水性NaHCO3(5mL)和DCM(20mL)。搅拌10-15min后，将混合物倒入分液漏斗中并分离有机层。将水层用DCM重新提取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂以获得为橙色油的粗产物，将其通过自动柱色谱使用DCM/甲醇作为洗脱液系统纯化，得到纯产物(322mg，29％)，为白色固体。LCMS:m/Z 450.30(M+H),448.35(M-H)；1H-NMR(CDCl3与0.03％v/v TMS,300MHz):δ4.20(t,J＝7.4Hz,2H),3.66(s,3H),3.52(s,3H),2.61(m,4H),2.47(s,3H),2.31(t,J＝7.7Hz,2H),1.78(m,2H),1.68-1.48(m,6H),1.4-1.2(m,12H)。
步骤3：遵循方法2b中所述的POCl3程序。通过反相HPLC纯化粗产物以获得为粘性黄色固体的纯产物(46.8mg，19％)。HPLC纯度99.6％；LCMS:m/Z 472.23(M+H)；1H-NMR(CDCl3与0.03％v/v TMS)δ9.50(bs,1H),4.38(t,J＝7.7Hz,2H),3.66(s,3H),2.90(m,4H),2.73(s,3H),2.29(t,J＝7.2Hz,2H),1.96-1.72(m,6H),1.62(m,2H),1.46-1.20(m,12H)。
化合物156：6-((1-(6-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)己基)哌啶-4-基)氧基)己酸甲酯
Figure BDA0003245411030001561
步骤1：在25℃，将1.0g(5.02mmol)4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于DMF中。分两部分向其中添加309mg(12.9mmol)的NaH。经五分钟的时段向该混浊悬浮液中滴加1.30g(6.22mmol)的6-溴己酸甲酯。将反应在25℃下保持12小时。然后，将反应内容物倒在冰上。将水溶液用EtOAc(2x 50mL)提取。干燥后蒸发有机层，获得约3g粗油。将粗品通过反相柱用ACN:H2O(0-100％)洗脱进行纯化。收集级分、冷冻并冻干以获得171mg(10％)的4-((6-甲氧基-6-氧代己基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS:m/Z 330.31(M+H)328.73(M-H)；1H-NMR(CDCl3)δ3.73(m,1H),3.67(s,3H),3.40(m,3H)3.22(m,1H),3.07(m,2H),2.33(m,2H),1.85(m,3H),1.65(m,5H),1.45(m,11H)。
步骤2：将171mg(0.52mmol)4-((6-甲氧基-6-氧代己基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在MeOH中并置于冰浴上。向其中添加0.3mL(1.2mmol)的4M HCl二噁烷溶液。将反应在0℃下搅拌约2小时，然后真空除去甲醇，获得160mg的6-(哌啶-4-基氧基)己酸甲酯的盐酸盐。LCMS:m/Z 230.27(M+H)。
步骤3：将6-(哌啶-4-基氧基)己酸甲酯的HCl盐和116mg(0.84mmol)K2CO3溶解于DMF中。向该溶液中添加275mg(0.77mmol)的6-(6-羟基-3,8-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-7H-嘌呤-7-基)甲磺酸己酯。将反应在75℃下搅拌。当起始材料耗尽时，将反应冷却至室温并真空除去溶剂。将粗品在超声处理下溶解在DMSO中并注射到反相柱(用ACN:H2O(0-100％)洗脱)。收集级分，冷冻并冻干以获得90mg的6-((1-(6-(6-羟基-3,8-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-7H-嘌呤-7-基)己基)哌啶-4-基)氧基)己酸甲酯，为棕褐色粉末(26％)。LCMS:m/Z492.27(M+H)
步骤4：遵循POCl3程序。获得1.5mg(1.6％)的6-((1-(6-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)己基)哌啶-4-基)氧基)己酸甲酯。LCMS:m/Z 514.27(M+H)。
化合物157：16-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六腈
Figure BDA0003245411030001571
遵循方法2A中描述的POCl3程序获得16-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六腈产物。LCMS m/z 438.13(M+H)1H-NMR(CDCl3)δ4.35(t,2H),2.70(s,3H),2.33(t,2H),1.84(m,2H),1.70(m,4H),1.25(m,26H)。
化合物158：16-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸环丙甲基酯
Figure BDA0003245411030001572
使用方法4与相应的ROH，提供了粗品，将其通过c18柱色谱使用0-100％ACN-水进行纯化，以提供产物158。LCMS:m/Z 583.3(M+H)；1H-NMR(CDCl3)4.57(m,2H),4.30(m,2H),4.20(m,1H),3.91(d,J＝7.5Hz,1H),2.77(s,3H),2.31(dd,J＝7.5Hz,7.8Hz,2H),1.84(m,2H),1.60(m,2H),1.52(d,J＝7.2Hz,6H),1.38-1.25(宽峰m,22H)。0.57(m,2H),).26(m,2H)。
化合物159：16-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸异丁酯
Figure BDA0003245411030001581
使用方法4与相应的ROH，提供了粗品，将其通过c18柱色谱使用0-100％ACN-水进行纯化，以提供产物159。LCMS:m/Z 585.4(M+H)；
化合物160：甲基-d3 16-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸酯
Figure BDA0003245411030001582
使用方法4与相应的ROH，提供了粗品，将其通过c18柱色谱使用0-100％ACN-水进行纯化，以提供产物160。LCMS:m/Z 546.3(M+H)；1H-NMR(CDCl3)4.57(m,2H),4.45(m,1H),2.77(s,3H),2.30(dd,J＝7.5Hz,7.8Hz,2H),1.84(m,2H),1.61(m,2H),1.52(d,J＝6.9Hz,6H),1.38-1.25(宽峰m,22H)。
化合物161：15-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十五酸甲酯
Figure BDA0003245411030001583
使用方法2B与相应的RBr，提供了粗品，将其通过c18柱色谱使用0-100％ACN-水进行纯化，以提供产物161。LCMS:m/Z 457.3(M+H)；1H-NMR(CDCl3)4.37(m,2H),3.66(s,3H),2.70(s,3H),2.29(dd,J＝6.9Hz,7.8Hz,2H),1.81(m,2H),1.60(m,2H),1.38-1.25(宽峰m,20H)。
化合物162：15-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十五酸甲酯
Figure BDA0003245411030001591
使用方法3从相应的产物161提供硫化物中间体，将其通过mCPBA氧化以提供粗产物，将粗产物通过c18柱色谱使用0-100％ACN-水进行纯化，以提供产物162。LCMS:m/Z529.3(M+H)；1H-NMR(CDCl3)4.57(m,2H),4.23(m,1H),3.66(s,3H),2.77(s,3H),2.30(dd,J＝7.5Hz,7.8Hz,2H),1.83(m,2H),1.61(m,2H),1.51(d,J＝6.9Hz,6H),1.38-1.25(宽峰m,20H)。
化合物163：16-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷-1-胺
Figure BDA0003245411030001592
步骤1：将550mg(1.1mmol)的16-(6-羟基-3,8-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-7H-嘌呤-7-基)甲磺酸十六烷基酯溶解于DMF中。向其中添加叠氮化钠(655mg，10.1mmol)并将反应加热至65℃。2h后，将反应混合物倒入冰烧杯中，并滤出沉淀的固体并用水(2x 25mL)和5wt％NaHCO3(水性)(2x 10mL)洗涤。获得了270mg(55％)的7-(16-叠氮十六烷基)-6-羟基-3,8-二甲基-3,7-二氢-2H-嘌呤-2-酮，为灰白色结晶粉末。LCMS:m/Z 446.21(M+H)444.25(M-H)；1H-NMR(CDCl3)δ11.01(bs,1H)4.16(t,2H),3.36(s,3H),2.51(s,3H),1.69(m,2H),1.53(m,2H),1.24(m,26H)。
步骤2：将来自上文的叠氮化物产物(50mg，0.11mmol)溶解在MeOH中。经五分钟向其中滴加1mg(0.08mol％)Pd/C(10wt％Pd)和0.12mL(88mg，0.76mmol)三乙基硅烷。将反应保持搅拌3小时，此时LCMS指示完成。使反应混合物穿过硅藻土垫，然后将其用DCM洗涤。真空浓缩滤液，获得30mg(64％)7-(16-氨基十六烷基)-6-羟基-3,8-二甲基-3,7-二氢-2H-嘌呤-2-酮，为低熔点绿色-白色固体。LCMS:m/Z 420.22(M+H)1H-NMR(CDCl3)δ4.20(t,2H),3.52(s,3H),2.69(t,2H),2.47(s,3H),1.79(m,2H),1.45(m,2H),1.25(m,27)。
步骤3：遵循方法2A中描述的POCl3程序获得5mg(16％)的16-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷-1-胺。LCMS:m/Z 442.41(M+H)463.02(M+Na)；1H-NMR(CDCl3)δ4.35(t,2H),3.60(t,2H),2.67(s,3H),1.70(m,2H),1.32(m,4H),1.22(m,24H)。
化合物164：16-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六腈
Figure BDA0003245411030001601
步骤1：将16-(2-氯-6-(异丙硫基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸(350mg，0.70mmol)溶于DMF以及NH4Cl(80mg，1.5mmol)中。在另一个小瓶中，将(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻(467mg，1.06mmol)和苯并三唑-1-醇(143mg，1.06mmol)吸收到DMF中并在25℃下搅拌约5分钟。然后将内容物添加到第一个小瓶中并且将DIPEA(0.49mL，2.83mmol)滴加到反应物中。反应在30min时基本完成。将反应混合物用EtOAc稀释，并将有机物用水(2x 20mL)和盐水(1x 20mL)洗涤。真空除去EtOAc并将粗材料重新溶解在DCM中。添加硅胶并在正相柱上用DCM:MeOH(0-5％)梯度洗脱进行纯化。收集级分并还原，获得250mg(72％)的16-(2-氯-6-(异丙硫基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六碳酰胺，为透明-发白的固体。LCMS:m/Z 496.05(M+H)494.41(M-H)。
步骤2：遵循方法2A中所述的POCl3程序。完成后，将反应内容物缓慢滴加到饱和NaHCO3(水性)的冷溶液中。然后向该溶液中添加固体NaHCO3直至经测试pH为6-7。然后将水溶液用DCM(2x 30mL)提取。除去溶剂，获得约200mg(84％)的16-(2-氯-6-(异丙硫基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六腈，为透明的非常粘稠的油或低熔点固体。LCMS:m/Z 478.21(M+H)。
步骤3：将16-(2-氯-6-(异丙硫基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六腈(30mg，0.06mmol)溶于DCM中并置于冰浴(0-5℃)上。向其中滴加溶解在冷DCM中的mCPBA(60％，67mg，0.39mmol)。从冰中取出反应并在室温下搅拌。反应完成后，将其用1.5mL的5wt％NaS2O5(水性)淬灭。真空除去溶剂，并将粗残余物重新溶解在DMSO中并在反相柱上用ACN:H2O(0-100％)洗脱进行纯化。收集级分，冷冻和冻干，以获得9mg(28％)的16-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六腈，为片状白色固体。LCMS:m/Z 510.23(M+H)508.28(M-H)；1H-NMR(CDCl3)δ4.57(t,2H),4.43(5m,1H),2.77(s,3H),2.33(t,2H),1.81(m,2H),1.65(m,2H),1.53(d,6H),1.25(m,22H)。
化合物165：5-(15-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十五烷基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0003245411030001611
步骤1：在室温搅拌下添加甲酯(250mg，0.49mmol)在甲醇(6mL)中的悬浮液。滴加过量的水合肼(1mL)。将几乎透明的深色反应混合物在50℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，在旋转蒸发仪下浓缩并将残余物在DCM(15mL)中提取，用水(2X 5mL)、盐水洗涤并经Na2SO4(无水)干燥。过滤DCM提取物，浓缩，得到粗反应混合物。将粗产物通过硅胶柱色谱使用DCM-MeOH(0-5％)进行纯化。分离粗产物(80mg，32％)。LCMS:m/z 511.12(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ6.88(s,br,1H),4.39(m,1H),4.32(t,2H),3.90(s,br.,2H),2.60(s,3H)2.13(m,2H),1.79(m,2H),1.60(m,2H),1.45(d,6H),1.34(m,22H)。
步骤2：向小瓶CDI(20mg，1.7eq)中的羧酸肼(38mg，0.074mmol)和1,4-二噁烷(无水.1mL)的溶液中添加TEA(无水.0.1mL)。将反应混合物加热至90℃持续2h。将反应混合物冷却，浓缩，在DCM(2x 5mL)中提取，用水(3ml)、盐水(2ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥。将混合物过滤，浓缩，得到干净产物(35mg，88％)LCMS:m/z 537.20(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ9.25(s,br.,1H),4.39(m,1H),4.27(t,2H),2.63(s,3H)2.55(m,2H),1.79(m,2H),1.68(m,2H),1.49(d,6H),1.30(m,22H)。
步骤3：向在冰冷水中冷却的、噁二氮唑酮(oxadiazalone)衍生物(35mg，0.077mmol)在DCM(2mL)中的溶液里缓慢添加mCPBA(77％，53mg，3eq)。将反应混合物搅拌过夜，并通过TLC检测起始材料的消失。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，用NaHSO3(5％，3ml)淬灭，用NaHCO3(5％，3X 5mL)、盐水(5mL)反复彻底洗涤，并将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤混合物，浓缩得到粗产物，将其使用硅胶柱使用己烷:EtOAC的混合物纯化，以分离噁二唑酮(oxadiazolone)的纯砜衍生物。LCMS:m/z 567.22(M-H)；m/z 569.07(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ8.41(s,br.,1H),4.57(t,2H),4.43(m,1H),2.77(s,3H)2.55(m,2H),1.81(m,2H),1.69(m,2H),1.52(d,6H),1.53(m,22H)。
化合物166：N-(16-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷基)乙酰胺
Figure BDA0003245411030001631
步骤1：将7-(16-氨基十六烷基)-6-羟基-3,8-二甲基-3,7-二氢-2H-嘌呤-2-酮(100mg(0.24mmol)溶于DMF中并向其中添加0.04mL(29mg，0.29mmol)的TEA。将反应混合物冷却至0℃，向其中滴加0.03mL(33mg，0.42mmol)乙酰氯，并在0℃下搅拌约4小时。将反应混合物倒入冰上。将所得的沉淀滤出。获得了60mg(54％)的N-(16-(6-羟基-3,8-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-7H-嘌呤-7-基)十六烷基)乙酰胺，为黄色结晶，不纯固体。LCMS:m/z 462.4(M+H)。
步骤2：使用方法2A中所述的POCl3程序获得2mg(3.2％)的N-(16-(2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷基)乙酰胺，为棕褐色/白色粉末。LCMS:m/Z 484(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ5.44(bs,1H),4.37(t,2H),3.25(m,2H),2.72(s,3H),1.99(s,3H),1.84(t,2H),1.50(m,2H),1.26(m,24H)。
化合物167：3-(15-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十五烷基)-4-甲基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮：
Figure BDA0003245411030001632
步骤1：在0℃在氩气氛下，将BOP(苯并三唑-1基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻)(597mg，1.35mmol)和HOBt(182mg，1.35mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液滴加到16-(2-氯-6-(异丙硫基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十六烷酸(610mg，1.22mmol)和MeNH2.HCl(91mg，1.35mmol)在DMF(5.0mL)中的搅拌溶液里。将DIPEA(472μL，2.7mmol)滴加到反应混合物中。然后在室温下搅拌反应混合物2h。反应的完成通过LC-MS进行确认。将水(5.0mL)添加到反应混合物中并搅拌5min。将溶剂在减压下蒸发。将反应混合物悬浮于DCM(50mL)中，用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩至干燥，得到粗残余物。将粗产物在Combi-flash硅胶梯度柱色谱上使用0-5％MeOH(DCM中)纯化，得到380mg所需产物，为浅黄色固体。LCMS:m/Z 510.04(M+H)+。
步骤2：在0℃，向碘(249mg，0.981mmol)和三苯基膦(257mg，0.981mmol)在干燥DCM(10mL)中的溶液里添加16-(2-氯-6-(异丙硫基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)-N-甲基十六碳酰胺(350mg，0.654mmol)、三乙胺(455μL，3.27mmol)和盐酸羟胺(68mg，0.981mmol)。然后将反应混合物升温至室温并搅拌3h。反应的完成通过LC-MS进行确认。将反应混合物减压浓缩。将粗产物在Combi-flash硅胶梯度柱色谱上使用0-10％MeOH(DCM中)纯化，得到250mg所需产物，为浅色粘固体。LCMS:m/Z 525(M+H)+。
步骤3：向16-(2-氯-6-(异丙硫基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)-N'-羟基-N-甲基十六烷亚胺酰胺(225mg，0.428mmol)在乙腈(5.0mL)中的溶液里添加1,1’-羰基二咪唑(83mg，0.51mmol)，随后添加K2CO3(295mg，2.14mmol)。将所得混合物在室温下搅拌15min。反应的完成通过LC-MS进行确认。将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将粗产物在Combi-flash硅胶梯度柱色谱上使用0-5％MeOH(DCM中)纯化，得到100mg所需产物，为粘固体。LCMS:m/Z 551(M+H)+。
步骤4：向3-(15-(2-氯-6-(异丙硫基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)十五烷基)-4-甲基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(30mg，0.054mmol)在DCM(1.0mL)中的冷却溶液(冰水浴)里一次性添加mCPBA(77％，36mg，0.162mmol)，并将反应混合物在该温度下搅拌30min。将反应混合物加温至室温并且搅拌2小时。反应的完成通过LC-MS进行确认。将DCM(20mL)添加到反应混合物中并用5％aq.NaHCO3(2X 10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，将其在C18反相梯度色谱上使用如下纯化：溶剂A：水和溶剂B：乙腈，产物用80％乙腈洗脱，合并纯级分并冻干，得到20mg为蓬松白色固体的所需产物。LCMS:m/Z 583(M+H)+。1H-NMR(CDCl3)δ4.54(m,2H),4.43(m,1H),3.2(s,3H),2.77(s,3H),2.53(m,2H)1.85(m,2H),1.71(m,2H),1.53(s,3H),1.5(s,3H),1.25(m,22H)。
化合物168：7-((8-(2-氯-6-(异丙基磺酰基)-8-甲基-7H-嘌呤-7-基)辛基)氨基)庚酸甲酯
Figure BDA0003245411030001651
步骤1：按照一般程序，粗二氯嘌呤衍生物155(约320mg，0.677mmol)在反相色谱后得到纯硫化物(54mg，15.7％)，为橙色油，将其用于下一步。LCMS:m/Z 512(M+H)；1H-NMR(CDCl3与0.03％v/v TMS)δ4.38(七重峰,J＝6.9Hz,1H),4.29(m,2H),3.65(s,3H),2.88(m,4H),2.65(s,3H),2.28(t,J＝7.4Hz,2H),1.79(m,6H),1.59(m,2H),1.49(d,J＝6.9Hz,6H),1.4-1.24(m,12H)。
步骤2：将硫化物(48mg，0.102mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)中，得到略混浊的黄色溶液。在室温下向搅拌溶液中滴加4M HCl/二噁烷(1.0mL)，并形成白色沉淀。将混合物在室温下搅拌30min。小心地从白色固体中吸出乙酸乙酯。再次用乙酸乙酯(3mL)离心固体，并小心地吸出上清液。在高真空下干燥白色固体(约54mg)并进行下一步骤。
步骤3：将盐酸盐(54mg，0.098mmol)溶于MeOH/水(1:1，5mL)中。搅拌2min后，添加过硫酸氢钾固体(184mg，0.6mmol)，并将混合物在室温下搅拌20h。LCMS显示所有起始材料被转化为砜。用5％水性氯化铵(3-4mL)淬灭后，真空蒸发甲醇并用DCM(2x 15mL)提取水层。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到呈红色油的粗品(52mg)，将其通过制备型HPLC纯化得到所需产物(6mg，11.8％)，为橙色油。LCMS:m/Z 544(M+H)；HPLC纯度90％；1H-NMR(CDCl3与0.03％v/v TMS)δ4.57(m,2H),4.43(七重峰,J＝7.1Hz,1H),3.66(s,3H),2.78(s,3H),2.66(m,4H),2.30(t,J＝7.2Hz,2H),1.84(m,2H),1.61(m,6H),1.52(d,J＝6.9Hz,6H),1.44-1.26(m,12H)。
实例2：在THP-1和RAW细胞中测试本披露示例性化合物的STING拮抗活性的方案
细胞和细胞培养条件
将THP-1双细胞(InvivoGen)在37℃下在5％CO2下，在含有10％胎牛血清(FBS)、100IU mL-1青霉素和100μg mL-1链霉素的RPMI中培养。将RAW-ISG细胞(InvivoGen)在37℃下在5％CO2下，在含有10％胎牛血清(FBS)、100IU mL-1青霉素和100μg mL-1链霉素的DMEM中培养。在测定当天将THP-1双细胞接种到96孔测定板中，而在测定前18小时将RAW细胞接种到96孔测定板中。
THP-1双细胞中IRF活性的基于细胞的ISG54启动子-报告基因荧光素酶测量：
将接种在96孔平底白色测定板中的50,000个细胞用不同浓度(10uM至0.01uM)的化合物处理1h，然后用30nM SB 11285或10ug/mL 2’-3’cGAMP进行STING诱导。然后将细胞在CO2培养箱中在37℃下孵育20小时，然后使用Quanti-Luc(InvivoGen)测量IRF激活。将％抑制计算为100-{[(COI处理的孔的发光/非-COI处理的孔的发光)/100]X 100}。IC50通过在Xlfit中作图计算。
RAW-ISG细胞中IRF活性的基于细胞的ISG54启动子-报告基因荧光素酶测量：
将接种在96孔平底白色测定板中的50,000个细胞用不同浓度(10uM至0.01uM)的化合物处理1h，然后用1μM SB 11285或10ug/mL 2’-3’cGAMP进行STING诱导。然后将细胞在CO2培养箱中在37℃下孵育20小时，然后使用Quanti-Luc(InvivoGen)测量IRF激活。将％抑制计算为100-{[(COI处理的孔的发光/非-COI处理的孔的发光)/100]X 100}。IC50通过在Xlfit中作图计算。
在THP1-Dual-WT细胞中评估STING拮抗剂化合物的方案
将THP1-Dual-WT细胞(InvivoGen)以5x 10^4细胞/140μL/孔一式三份接种到96孔平底板中。然后用稀释的拮抗剂化合物以10μL/孔处理细胞1h，然后用化合物或2’3’-cGAMP/脂质混合物处理18h。使用Quanti-luc(InvivoGen)测定IRF活性的水平，并对DMSO处理细胞中的IRF活性进行计算。使用Xlfit计算IC50和CC50值。
使用合成的STING激动剂抑制THP-1细胞中的IRF3
将THP-1 dual WT细胞接种到96孔板中。将细胞用测试化合物预处理。在96孔板中用拮抗剂化合物预处理THP1-Dual-WT细胞1h，然后用合成的STING激动剂刺激18h。与DMSO处理的细胞相比，使用Quanti-luc和IC50值确定IRF活性水平。
使用天然的STING激动剂2’3’-cGAMP抑制THP-1细胞中的IRF3
在96孔板中用拮抗剂化合物预处理THP1-Dual-WT细胞1h，然后用2`3`-cGAMP(10μM)刺激19h。使用Quanti-luc测定IRF活性的水平，并对DMSO处理细胞中的IRF活性进行计算。
使用天然的STING激动剂2’3’-cGAMP评估RAW-WT细胞中的拮抗剂化合物
在96孔板中用拮抗剂化合物预处理RAW-WT细胞1h，然后用2`3`-cGAMP(10μM)刺激18h。与DMSO处理的细胞相比，使用Quanti-luc和IC50值确定IRF活性水平。
使用HEK-92衍生的SZ-14细胞筛选具有拮抗活性的化合物
在96孔板中用拮抗剂预处理SZ14细胞1h，然后用SB 11285(0.5μM)刺激5h。使用Steady-Glo缓冲液测定ISG54 ISRE-luc活性的水平，并对DMSO处理细胞中的ISRE-luc活性进行计算。
评估化合物在THP-1细胞中抑制STING、LPS、ppp-dsRNA&Poly IC诱导的活性：将THP-1细胞用不同浓度(10uM至0.01uM)的化合物处理1小时，随后通过相应的激动剂进行STING/TLR3/TLR4/RIG-I/TLR7/9激活。使用Lipofectamine(LTX)连同dsRNA，2’-3’cGAMP&VACV-70。然后将细胞在37℃下孵育20小时，然后使用Quanti-Luc测量IRF激活。将％抑制计算为100-[(COI处理的孔的发光/非-COI处理的孔的发光)/100]X 100。通过使用CellTiter Glo测量细胞毒性。
1.Cmd 6弱抑制dsDNA诱导的cGAS-STING-IRF/NF-κB信号传导通路
2.Cmd 6弱抑制3p-hpRNA-诱导的RIG-I-IRF/NF-κB信号传导通路
3.Cmd 6不影响TLR7/9信号传导通路。Cmd 6似乎在RAW-WT细胞中抑制LPS诱导的TLR4/NF-κB激活，但在THP1-WT细胞中没有。
评估化合物在RAW细胞中抑制STING诱导的活性：将THP-1细胞用不同浓度(10uM到0.01uM)的化合物处理1h，然后用不同浓度的2’-3’cGAMP(与Lipofectamine LTX一起)激活STING。然后将细胞在37℃下孵育20小时，然后使用Quanti-Luc测量IRF激活。将％抑制计算为100-[(COI处理的孔的发光/非-COI处理的孔的发光)/100]X 100。通过使用Cell TiterGlo测量细胞毒性。
评估化合物在TREX-1 KO和STING GOF M155突变体THP-1细胞中的活性：
(a)将THP-1细胞用不同浓度(10uM至0.01uM)的化合物处理并在37℃下孵育20小时，然后使用Quanti-Luc测量IRF激活。将％抑制计算为100-[(COI处理的孔的发光/非-COI处理的孔的发光)/100]X 100。
(b)将96孔板中的THP1-TREX1 KO-细胞或THP1-KI STING-M155(GoF)细胞每天用化合物或溶媒DMSO处理一次，持续3天。将细胞培养约22h，并在添加新的另外的化合物之前使用Quanti-luc测定IRF活性的水平。处理期间不更换培养基。将IRF活性相对于DMSO处理的细胞中的IRF活性进行了归一化。使用Xlfit计算IC50值。
评估化合物在人PBMC中对天然的STING配体2’-3’cGAMP的STING拮抗剂活性：将人PBMC用3uM的每种化合物处理，然后添加200uM 2’-3’cGAMP。然后将细胞在收集上清液之前孵育20小时37℃并通过ELISA测量分泌的细胞因子。通过学生t检验计算统计学显著性。
评估化合物在THP-1细胞&RAW巨噬细胞中抑制STING激活的活性：将THP-1细胞用不同浓度(10uM到0.01uM)的化合物处理1h，然后通过添加10ug/mL 2’-3’cGAMP激活STING。然后将细胞在37℃下孵育20小时，然后使用Quanti-Luc测量IRF激活。将％抑制计算为100-[(COI处理的孔的发光/非-COI处理的孔的发光)/100]X 100。通过使用Cell Titer Glo测量细胞毒性。
评估化合物在人PBMC中对天然的STING配体2’-3’cGAMP的STING拮抗剂活性：将人PBMC用6.25uM的每种化合物处理，然后添加200uM 2’-3’cGAMP。然后将细胞在收集上清液之前孵育20小时37℃并通过ELISA测量分泌的细胞因子。通过学生t检验计算统计学显著性。
化合物在小鼠体内拮抗活性的体内评价
将小鼠通过腹膜内注射用溶媒或化合物(50mg/kg)预处理1h，随后用合成的STING激动剂(2mg/kg i.p.)处理。在激动剂处理后1h、4h和24h收集血液、脾脏和肝脏样品。使用ELISA监测IFN-β的产生。未处理小鼠(n＝2)中的IFN-β的基础水平在所有测试组织中均未检出。
将小鼠通过腹膜内注射用溶媒或化合物(50mg/kg)预处理1h，随后用合成的STING激动剂(2mg/kg i.p.)处理。在激动剂处理后1h、4h和24h收集血液、脾脏和肝脏样品。使用ELISA监测RANTES的产生。未处理小鼠(n＝2)中的RANTES的基础水平为血液(未检出)、脾(26.6ng/g脾)、肝(6.17ng/g肝)。
将小鼠通过腹膜内注射用溶媒或化合物(10mg/kg)预处理1h，随后用2’3’-cGAMP(10mg/kg i.p.)处理。在cGAMP处理后4h和6h，收集血液样品。使用ELISA监测IFN-β的产生。
评估模拟胃液(SGF)&模拟肠液SIF中化合物的稳定性：将每种测试化合物以100μM化合物的终浓度在总SIF或SGF中孵育。在37℃针对不同的时间点进行孵育，包括0、0.5h、1h、2h、4h、和6h，之后通过添加乙腈淬灭。然后将样品在干冰中冷冻至少10分钟以沉淀出蛋白质，随后高速离心以收集透明的上清液用于HPLC分析。从测试化合物的消失速率计算化合物的稳定性。
表2：示例性化合物的拮抗剂活性
Figure BDA0003245411030001701
Figure BDA0003245411030001711
Figure BDA0003245411030001721
Figure BDA0003245411030001731
Figure BDA0003245411030001741
Figure BDA0003245411030001751
Figure BDA0003245411030001761
Figure BDA0003245411030001771
Figure BDA0003245411030001781
Figure BDA0003245411030001791
Figure BDA0003245411030001801
Figure BDA0003245411030001811
Figure BDA0003245411030001821
Figure BDA0003245411030001831
Figure BDA0003245411030001841
Figure BDA0003245411030001851
Figure BDA0003245411030001861
Figure BDA0003245411030001871
Figure BDA0003245411030001881
Figure BDA0003245411030001891
Figure BDA0003245411030001901
活性代码：1nm-1μM＝A；1μM-5μM＝B；5μM-10μM＝C；10μM-20μM＝D；以及>20μM＝E。
实例3：在毒性研究中评估本披露示例性化合物的预言性通用方案
体外评估：将HEK293和HEK293衍生的SZ14、HEK293T、表达野生型STING的HEK293T、HepG2、Huh7、HCT116和A549 dual WT STING细胞接种在96孔板中，并用不同浓度的化合物处理19hr。使用CellTiter-glo(普洛麦格(Promega))监测细胞存活率。使用Xlfit计算CC50值。
实例4：在毒性研究中评估本披露示例性化合物的通用方案
体内评估：将5只C57BL/6小鼠(雌性，12周龄)的组通过腹膜内注射用溶媒(90％生理盐水/5％乙醇/5％克列莫佛)以10mg/kg、5mg/kg和1mg/kg处理。每隔一天记录小鼠体重，持续5天。
实例5：评估本披露示例性化合物拮抗小鼠中合成的STING激动剂诱导的细胞因子 活性的能力的通用方案
将小鼠组通过腹膜内注射用溶媒或化合物(10mg/kg)预处理1h，随后用合成的STING拮抗剂(2mg/kg i.p.)处理。在激动剂处理后1h、4h和24h收集血液、脾脏和肝脏样品。使用ELISA监测IFN-β的产生。未处理小鼠(n＝2)中的IFN-β的基础水平未检出。使用ELISA监测RANTES的产生。未处理小鼠(n＝2)中的RANTES的基础水平为血液(未检出)、脾(26.6ng/g脾)、肝(6.17ng/g肝)。这些研究的结果描绘于图1-3中。
实例6：评估本披露示例性化合物拮抗小鼠中2’,3’-cGAMP-诱导的细胞因子活性 的能力的通用方案
将小鼠组通过腹膜内注射用溶媒或化合物(10mg/kg)预处理1h，随后用2’3’-cGAMP(10mg/kg i.p.)处理。在cGAMP处理后4h和6h，收集血液样品。使用ELISA监测IFN-β的产生。该研究的结果描绘于图4中。
通过援引并入
在本文中提及的所有美国和PCT专利申请出版物和美国专利都通过引用以其全文特此并入，如同各个单独的出版物或专利被确切地并且单独地指明为通过引用而并入。在有冲突的情况下，将以本申请(包括本文的任何定义)为准。
等同物
虽然已经讨论了本发明的特定实施例，但上述说明是说明性而非限制性的。在综述本说明书和以下权利要求书之后，本发明的许多修改对于本领域的技术人员将是显而易见的。应当通过参考权利要求书及其等同物的全范围以及说明书连同此类变化来确定本发明的全范围。

Claims (170)

1.一种具有式I、II、III、IV、或V的化合物：
Figure FDA0003245411020000011
或其药学上可接受的盐；
其中
A、A1和2各自独立地是N或CH；
E、E1和E2各自独立地是N或CR3；
X是N或CH；
Y是N或CH；
M和Z各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、CN、CF3、烷基氧基、SR1、SOR1、SO2R1、SO2N(R1)(R2)、OR1、NHCOR1、NHSO2R1、NHCONHR1、NHSO2NHR1、N(R1)(R2)、COR1、CO2R1、CON(R1)(R2)、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；
L1和L2各自独立地选自由以下组成的组：键、O、S、N(R10)、亚烷基、亚烯基、亚炔基、酰基、杂芳基、酰氨基、磺酰氨基和杂亚烷基；或L1或L2与R3或Z连接以形成环烷基、芳基、酰氨基、磺酰氨基或杂芳基；
R1、R2、R5、R6、R7 R8、R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、酰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基酸和氨基酯；或R1和R2组合以形成杂环基；
R3是氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷基氧基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基烷基、SOR5、SO2R5、SO2N(R5)(R6)、COR5、CON(R5)(R6)、卤代、CN、CF3、SR5、OR5、NHCOR5、NHCONHR5、NHSO2NHR5、或N(R5)(R6)；
每个R4独立地是卤代、CN、CF3、SR7、SOR7、SO2R7、SO2N(R7)(R8)、OR7、NHCOR7、NHSO2R7、NHCONHR7、NHSO2NHR7、NR8CO2R7、N(R7)(R8)、COR7、CO2R7、OC(O)R7、CON(R7)(R8)、OP(O)(OR7)2或OP(S)(OR7)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基；并且
n是从0至18的整数。
2.如权利要求1所述的化合物，其中E是CR3。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中E1是CR3。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中E2是CR3。
5.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物由式I`、II`、III`、IV`、或V`表示：
Figure FDA0003245411020000031
或其药学上可接受的盐；
其中
A、A1和2各自独立地是N或CH；
X是N或CH；
Y是N或CH；
M和Z各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、CN、CF3、SR1、SOR1、SO2R1、SO2N(R1)(R2)、OR1、NHCOR1、NHSO2R1、NHCONHR1、NHSO2NHR1、N(R1)(R2)、COR1、CO2R1、CON(R1)(R2)、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；
L1和L2各自独立地选自由以下组成的组：键、O、S、N(R10)、亚烷基、亚烯基、亚炔基、杂芳基、酰氨基、磺酰氨基和杂亚烷基；或L1或L2与R3或Z连接以形成环烷基、芳基、酰氨基、磺酰氨基或杂芳基；
R1、R2、R5、R6、R7 R8、R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、羟烷基、炔基、酰基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基和杂芳基；
R3是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、SOR5、SO2R5、SO2N(R5)(R6)、COR5、CON(R5)(R6)、卤代、CN、CF3、SR5、OR5、NHCOR5、NHCONHR5、NHSO2NHR5、或N(R5)(R6)；
每个R4独立地是卤代、CN、CF3、SR7、SOR7、SO2R7、SO2N(R7)(R8)、OR7、NHCOR7、NHSO2R7、NHCONHR7、NHSO2NHR7、N(R7)(R8)、COR7、CO2R7、CON(R7)(R8)、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基；并且
n是从0至18的整数。
6.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物由式I``、II``、III``、IV``、或V``表示：
Figure FDA0003245411020000041
Figure FDA0003245411020000051
或其药学上可接受的盐，
其中
A、A1和2各自独立地是N或CH；
X是N或CH；
Y是N或CH；
M和Z各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、CN、CF3、SR1、SOR1、SO2R1、SO2N(R1)(R2)、OR1、NHCOR1、NHSO2R1、NHCONHR1、NHSO2NHR1、N(R1)(R2)、COR1、CO2R1、CON(R1)(R2)、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；
L1和L2各自独立地选自由以下组成的组：键、O、S、N(R10)、亚烷基、亚烯基、和亚炔基；或L1或L2与R3或Z连接以形成环烷基、芳基或杂芳基；
R1、R2、R5、R6、R7 R8、R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和杂芳基；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、SOR5、SO2R5、SO2N(R5)(R5)、COR5、或CON(R5)(R6)；
每个R4独立地是卤代、CN、CF3、SR7、SOR7、SO2R7、SO2N(R7)(R8)、OR7、NHCOR7、NHSO2R7、NHCONHR7、NHSO2NHR7、N(R7)(R8)、COR7、CO2R7、CON(R7)(R8)、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基；并且
n是从0至10的整数。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中该化合物由式I表示：
Figure FDA0003245411020000061
或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中该化合物由式II表示：
Figure FDA0003245411020000062
或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中该化合物由式I表示：
Figure FDA0003245411020000063
或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中该化合物由式II表示：
Figure FDA0003245411020000071
或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中A是CH。
12.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中A是N。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中L1是C1-C15亚烷基或C1-C15杂亚烷基(例如，三甘醇基)。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中L1是C1亚烷基、C1-C6亚烷基、C1-C7亚烷基、C1-C9亚烷基、C1-C10亚烷基、C1-C15亚烷基或C1-C16亚烷基。
15.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中L1是C1亚烷基、C1-C6亚烷基、C1-C7亚烷基、C1-C9亚烷基、C1-C10亚烷基或C1-C15亚烷基。
16.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中L1是C1亚烷基、C2亚烷基、C3亚烷基、C4亚烷基、C5亚烷基、C6亚烷基、C7亚烷基、C9亚烷基、C10亚烷基、C15亚烷基或C16亚烷基。
17.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中L1是C1亚烷基、C2亚烷基、C3亚烷基、C4亚烷基、C5亚烷基、C6亚烷基、C7亚烷基、C9亚烷基、C10亚烷基或C15亚烷基。
18.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中L1是C11杂亚烷基(例如，三甘醇基)。
19.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中L1是酰基(例如，C4酰基)。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中L1的碳被杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基)代替。
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中L1的碳被氧代替。
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中L1的碳被氮(例如，-NH-或-N(烷基)-)代替。
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R4是CO2R7、COR7、芳基(例如，甲氧基苯基)、杂环基(例如，哌嗪酮基)、OR7、杂环基(例如，吗啉基)、杂芳基(例如，四唑基或甲基四唑基)、CON(R7)(R8)、OP(O)(OR7)2、或OP(S)(OR7)2。
24.如权利要求23所述的化合物，其中R7和R8组合以形成杂环基(例如，哌啶基或吗啉基)。
25.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R4是CO2R7、芳基(例如，甲氧基苯基)、杂环基(例如，哌嗪酮基)或OR7。
26.如权利要求25所述的化合物，其中该杂环基包含氮(例如，哌啶基)。
27.如权利要求25所述的化合物，其中该杂环基包含氮(例如，哌啶基、甲基哌啶基或噁二唑酮基)。
28.如权利要求25-27中任一项所述的化合物，其中该氮被氧取代(例如，氧化物)。
29.如权利要求25-27中任一项所述的化合物，其中该氮被酰基取代。
30.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中R4是OC(O)R7。
31.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中R4是COR7。
32.如权利要求131中任一项所述的化合物，其中R7是烷基(例如，甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、杂烷基、芳烷基(例如，甲氧基苯基亚甲基)、羟烷基(例如，羟乙基、羟丙基或二羟丙基)或杂环基烷基(例如，二甲基二氧戊环甲基)。
33.如权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中R7是酰基(例如，C(O)CH3)。
34.如权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中R7是氨基酸或氨基酯。
35.如权利要求34所述的化合物，其中该氨基酸或氨基酯是天然存在的。
36.如权利要求34或35所述的化合物，其中该氨基酯是缬氨酸甲酯。
37.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中R7是烷基(例如，甲基或乙基)或芳烷基(例如，甲氧基苯基亚甲基)。
38.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中R7是烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。
39.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中R7是杂烷基(例如，二甘醇基、羟乙基、羟丙基或二羟基丙基)。
40.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中R7是环烷基烷基(例如，环丙基烷基)。
41.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中R7是氘代烷基(例如，氘代甲基)。
42.如权利要求37-41中任一项所述的化合物，其中与R4结合的R7的碳处于S构型。
43.如权利要求37-41中任一项所述的化合物，其中与R4结合的R7的碳处于R构型。
44.如权利要求38-43中任一项所述的化合物，其中R7被羟基取代。
45.如权利要求1-41中任一项所述的化合物，其中R7是H。
46.如权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中R7的一个或多个氢被氘代替。
47.如权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中R4是OP(O)(OR7)2’或OP(S)(OR7)2。
48.如权利要求47所述的化合物，其中每个R7都是H。
49.如权利要求47所述的化合物，其中一个R7是H，另一个R7是烷基(例如，氰基乙基)。
50.如权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中R4是CON(R7)(R8)。
51.如权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中R4是N(R7)(R8)。
52.如权利要求50或51所述的化合物，其中R7和R8两者都是H。
53.如权利要求50或51所述的化合物，其中R7是H，并且R8是烷基(例如，甲基)。
54.如权利要求50或51所述的化合物，其中R7是H，并且R8是酰基(例如，乙酰基)。
55.如权利要求50或51所述的化合物，其中R7和R8两者都是烷基(例如，甲基)。
56.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R4是卤代(例如，氯代)。
57.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R4是CN。
58.如权利要求1-57中任一项所述的化合物，其中n是0、1、或2。
59.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物由式III表示：
Figure FDA0003245411020000101
或其药学上可接受的盐。
60.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物由式IV表示：
Figure FDA0003245411020000111
或其药学上可接受的盐。
61.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物由式V表示：
Figure FDA0003245411020000112
或其药学上可接受的盐。
62.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物由式III表示：
Figure FDA0003245411020000113
或其药学上可接受的盐。
63.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物由式IV表示：
Figure FDA0003245411020000121
或其药学上可接受的盐。
64.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物由式V表示：
Figure FDA0003245411020000122
或其药学上可接受的盐。
65.如权利要求59-64中任一项所述的化合物，其中A1是N。
66.如权利要求59-64中任一项所述的化合物，其中A2是N。
67.如权利要求59-64中任一项所述的化合物，其中L1是C1-C17亚烷基、C1-C17亚烯基或C1-C17亚炔基。
68.如权利要求59-67中任一项所述的化合物，其中L1是C4亚烷基、C8亚烷基、C10亚烷基或C12亚烷基。
69.如权利要求59-68中任一项所述的化合物，其中每个L1都是氧。
70.如权利要求59-68中任一项所述的化合物，其中每个L1都是键。
71.如权利要求59-70中任一项所述的化合物，其中L2是C1-C17亚烷基、C1-C17亚烯基或C1-C17亚炔基。
72.如权利要求59-70中任一项所述的化合物，其中L2是C1-C17亚烷基。
73.如权利要求59-70中任一项所述的化合物，其中L2是C2亚烷基或C4亚烷基。
74.如权利要求59-70中任一项所述的化合物，其中L2是C4亚烯基。
75.如权利要求74所述的化合物，其中烯基的立体化学是顺式的。
76.如权利要求474所述的化合物，其中烯基的立体化学是反式的。
77.如权利要求60-76中任一项所述的化合物，其中L1或L2的碳被酰基或酰氨基代替。
78.如权利要求60-77中任一项所述的化合物，其中L1或L2的碳被磺酰氨基代替。
79.如权利要求60-78中任一项所述的化合物，其中L1或L2的碳被氧代(即，＝O)取代。
80.如权利要求60-79中任一项所述的化合物，其中L1或L2的碳被CO2R11取代。
81.如权利要求80所述的化合物，其中R11是烷基(例如，甲基)。
82.如权利要求1-81中任一项所述的化合物，其中X是N。
83.如权利要求1-81中任一项所述的化合物，其中X是CH。
84.如权利要求1-83中任一项所述的化合物，其中Y是N。
85.如权利要求1-83中任一项所述的化合物，其中Y是CH。
86.如权利要求1-85中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
87.如权利要求1-85中任一项所述的化合物，其中R3是烷基(例如，甲基)。
88.如权利要求1-85中任一项所述的化合物，其中R3是卤代烷基(例如，氯甲基)。
89.如权利要求1-85中任一项所述的化合物，其中R3是烷基氧基烷基(例如，甲氧基甲基)。
90.如权利要求1-85中任一项所述的化合物，其中R3是羟烷基(例如，羟甲基)。
91.如权利要求1-85中任一项所述的化合物，其中R3是氨基烷基(例如，二乙基氨基)。
92.如权利要求1-85中任一项所述的化合物，其中R3是羟基。
93.如权利要求1-85中任一项所述的化合物，其中R3是芳基(例如，苯基)。
94.如权利要求1-85中任一项所述的化合物，其中R3是炔基(例如，乙炔基)。
95.如权利要求94所述的化合物，其中炔烃被环烷基(例如，环丙基)取代。
96.如权利要求1-85中任一项所述的化合物，其中R3是杂环基烷基(例如，吗啉基烷基)。
97.如权利要求1-96中任一项所述的化合物，其中Z是氢。
98.如权利要求1-96中任一项所述的化合物，其中Z是烷基氧基(例如，乙氧基)。
99.如权利要求1-96中任一项所述的化合物，其中Z是羟基或卤代(例如，Cl)。
100.如权利要求1-95中任一项所述的化合物，其中Z是CN。
101.如权利要求1-95中任一项所述的化合物，其中Z是氨基(例如，NH2)。
102.如权利要求1-95中任一项所述的化合物，其中Z是SR1、SO2R1或N(R1)(R2)。
103.如权利要求102所述的化合物，其中R1是氢或烷基(例如，甲基、乙基或己基)。
104.如权利要求102所述的化合物，其中R1是烷基(例如，甲基、乙基、异丙基或己基)。
105.如权利要求103或104所述的化合物，其中该烷基被磺酰氨基(例如，SO2NH2)或羧基(例如，CO2H)取代。
106.如权利要求103或104所述的化合物，其中该烷基被氨基或烷基氨基(例如，二甲基氨基)取代。
107.如权利要求103 104所述的化合物，其中该烷基被羟基取代。
108.如权利要求103或104所述的化合物，其中该烷基被杂环基(例如，吗啉基)取代。
109.如权利要求102-108中任一项所述的化合物，其中R2是氢或烷基。
110.如权利要求102-108中任一项所述的化合物，其中R2是烷基(例如，甲基)。
111.如权利要求1-110中任一项所述的化合物，其中M是氢、卤代(例如，Cl)或NH2。
112.如权利要求1-111中任一项所述的化合物，其中M是卤代(例如，Cl或F)。
113.如权利要求1-110中任一项所述的化合物，其中M是CN。
114.如权利要求1-110中任一项所述的化合物，其中M是N(R1)(R2)。
115.如权利要求114所述的化合物，其中R1是H且R2是酰基。
116.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物由式Ia或IIa表示：
Figure FDA0003245411020000161
或其药学上可接受的盐。
117.如权利要求116所述的化合物，其中L1是C1亚烷基、C1-C6亚烷基、C1-C7亚烷基、C1-C9亚烷基、C1-C10亚烷基或C1-C15亚烷基。
118.如权利要求116或117所述的化合物，其中L1是C1亚烷基、C6亚烷基、C7亚烷基、C9亚烷基、C10亚烷基或C15亚烷基。
119.如权利要求116-118中任一项所述的化合物，其中R4是CO2R7、芳基(例如，甲氧基苯基)、杂环基(例如，哌嗪酮基)或OR7。
120.如权利要求119所述的化合物，其中R1是烷基(例如，甲基或乙基)或芳烷基(例如，甲氧基苯基亚甲基)。
121.如权利要求116-120中任一项所述的化合物，其中n是0、1、或2。
122.一种化合物，该化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0003245411020000162
Figure FDA0003245411020000171
Figure FDA0003245411020000181
Figure FDA0003245411020000191
Figure FDA0003245411020000201
或其药学上可接受的盐。
123.一种化合物，该化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0003245411020000202
Figure FDA0003245411020000211
Figure FDA0003245411020000221
Figure FDA0003245411020000231
Figure FDA0003245411020000241
Figure FDA0003245411020000251
Figure FDA0003245411020000261
或其药学上可接受的盐。
124.一种化合物，该化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0003245411020000262
Figure FDA0003245411020000271
Figure FDA0003245411020000281
Figure FDA0003245411020000291
Figure FDA0003245411020000301
Figure FDA0003245411020000311
Figure FDA0003245411020000321
Figure FDA0003245411020000331
Figure FDA0003245411020000341
Figure FDA0003245411020000351
Figure FDA0003245411020000361
Figure FDA0003245411020000371
Figure FDA0003245411020000381
Figure FDA0003245411020000391
以及
Figure FDA0003245411020000392
或其药学上可接受的盐。
125.一种药物组合物，其包含如权利要求1-124中任一项所述的化合物；和药学上可接受的赋形剂。
126.一种抑制患有疾病或障碍的受试者中的模式识别受体的表达的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如权利要求1-124中任一项所述的化合物。
127.如权利要求126所述的方法，其中该疾病或障碍是I型干扰素病变(例如，发病于婴儿期的STING相关血管病变(SAVI))。
128.如权利要求126或127所述的方法，其中该疾病或障碍是艾卡尔迪-古捷雷斯综合征(AGS)。
129.如权利要求126或127所述的方法，其中该疾病或障碍是狼疮(例如，遗传形式的狼疮)。
130.如权利要求126所述的方法，其中该疾病或障碍是炎性障碍。
131.如权利要求126所述的方法，其中该疾病或障碍是癌症。
132.一种抑制受试者的免疫应答的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如权利要求1-124中任一项所述的化合物。
133.如权利要求132所述的方法，其中抑制该免疫应答包括PRR(例如，STING、RIG-I、MDA5)的抑制。
134.一种治疗受试者的炎性障碍的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如权利要求1-124中任一项所述的化合物。
135.如权利要求134所述的方法，其中该炎性障碍是关节炎、SLE、SAVI、AGS、家族性冻疮狼疮(CHBL)、视网膜血管病伴脑白质营养不良(RVCL)、干燥综合征、成人发作型斯蒂尔综合征(AOSS/威斯勒-范可尼综合征)、CANDLE、辛-梅二氏综合征(SGMRT)、X-连锁网状色素异常症(XLPDR)、脊椎软骨发育不全(SPENCD)、血管和肺综合征、NASH、肺纤维化、特发性肺纤维化、或地图样萎缩(GA)。
136.如权利要求134所述的方法，其中该炎性障碍是眼过敏、结膜炎、干燥性角结膜炎、春季结膜炎、过敏性鼻炎、自身免疫性血液病(例如，溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少症)、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂文-约翰逊综合征、特发性脂肪泻、自身免疫性炎性肠病(例如，溃疡性结肠炎和克罗恩病)、肠易激综合征、乳糜泻、牙周炎、肺透明膜病、肾脏疾病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化、内分泌性眼病、格雷夫病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、干燥综合征、间质性肺纤维化、银屑病关节炎、全身性幼年特发性关节炎、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、肾小球肾炎(例如，包括特发性肾病综合征或微小病变肾病)、慢性肉芽肿病、子宫内膜异位症、钩端螺旋体病肾病、青光眼、视网膜疾病、头痛、疼痛、复杂性局部疼痛综合征、心脏肥大、肌肉萎缩、分解代谢障碍、肥胖、胎儿生长发育迟缓、高胆固醇血症、心脏疾病、慢性心力衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、白塞氏病、色素失禁症、佩吉特病、胰腺炎、遗传性周期性发热综合征、哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、嗜酸性粒细胞增多症、超敏反应、过敏反应、纤维炎、胃炎、肠胃炎、鼻窦炎、二氧化硅引起的疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化、酸性肺损伤、肺动脉高压、多发性神经病、白内障、肌肉炎症连同系统性硬化、包涵体肌炎、甲状腺炎、阿狄森氏病、扁平苔藓、阑尾炎、特应性皮炎、过敏、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥、结肠炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、幼年类风湿性关节炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、亨-舒紫癜、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎肿、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、外阴炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、白癜风、过敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、银屑病、冷炎素相关周期热综合征(CAPS)或骨关节炎。
137.如权利要求134所述的方法，其中该炎性障碍是系统性红斑狼疮。
138.一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如权利要求1-124中任一项所述的化合物。
139.如权利要求138所述的方法，其中该癌症是乳腺癌、骨癌、脑癌、子宫颈癌、结肠癌、胃肠道癌、眼癌、胆囊癌、淋巴结癌、血液癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、卵巢癌、阴茎癌、胰腺癌、子宫癌、睾丸癌、胃癌、胸腺癌、甲状腺癌或身体的其他部位。
140.如权利要求138所述的方法，其中癌症选自由以下组成的组：黑色素瘤、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肉瘤、结肠直肠腺癌、胃肠道间质瘤、胃食管癌、结直肠癌、胰腺癌、肾癌、肝细胞癌、恶性间皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、移行细胞癌、神经母细胞瘤、浆细胞肿瘤、维尔姆氏瘤或肝细胞癌瘤。
141.如权利要求138所述的方法，其中该癌症是肝癌。
142.如权利要求138-141所述的方法，其中该癌症是难治性的。
143.如权利要求126-142中任一项所述的方法，该方法进一步包括联合施用另外的药剂(例如，抗癌剂)。
144.如权利要求143所述的方法，其中该另外的药剂选自由以下组成的组：甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、多柔比星、长春新碱、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪、托泊苷、顺铂、表柔比星和甲苯磺酸索拉非尼。
145.一种抑制受试者中用于免疫调节的模式识别受体(PRR)的表达的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如权利要求1-124中任一项所述的化合物。
146.一种治疗受试者的神经退行性疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如权利要求1-124中任一项所述的化合物。
147.如权利要求146所述的方法，其中该神经退行性疾病是通过炎性反应介导的。
148.如权利要求146或147所述的方法，其中该神经退行性疾病选自由以下组成的组：阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、中风、肌萎缩侧索硬化、小脑性共济失调、痴呆、额颞叶痴呆、朊病毒病、亨廷顿病、脑缺血、脑痴呆综合征、感染诱导的神经退行性疾病、艾滋病脑病、克雅病、溶剂诱导的脑病、外伤诱导的脑损伤和脊髓损伤。
149.如权利要求146或147所述的方法，其中该疾病选自由以下组成的组：涉及中枢神经系统(脑、脑干和小脑)、外周神经系统(包括颅神经)和自主神经系统(其中一部分位于中枢和外周神经系统两者)的障碍。
150.如权利要求146或147所述的方法，其中该疾病或障碍选自由以下组成的组：获得性癫痫样失语症、急性播散性脑脊髓炎、肾上腺脑白质营养不良、年龄相关性黄斑变性、胼胝体发育不全、失认症、艾卡迪综合征、亚历山大病、阿尔卑斯病、交替性偏瘫、阿尔茨海默病、血管性痴呆、肌萎缩侧索硬化、无脑畸形、天使综合征、血管瘤病、缺氧、失语症、失用症、蛛网膜囊肿、蛛网膜炎、阿诺德-基亚里(Anronl-Chiari)畸形、动静脉畸形、阿斯伯格综合征、共济失调、注意缺陷多动障碍、自闭症、自主神经功能障碍、背疼、巴顿病、白塞氏病、贝尔麻痹、良性特发性眼睑痉挛、良性局灶性肌萎缩、良性颅内高压、宾斯旺格病、眼睑痉挛、布洛赫苏兹伯格(Bloch Sulzberger)综合征、臂丛神经损伤、脑脓肿、脑损伤、脑肿瘤(包括多形性胶质母细胞瘤)、脊柱肿瘤、布朗-塞加尔(Brown-Sequard)综合征、卡纳旺病、腕管综合征、灼痛、中枢痛综合征、脑桥中央髓鞘溶解症、头部疾病、脑动脉瘤、脑动脉硬化、脑萎缩、脑性巨人症、脑瘫、夏科-马里-图思(Charcot-Marie-Tooth)病、化疗引起的神经病变和神经性疼痛、基亚里畸形、舞蹈病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、慢性疼痛、慢性局部疼痛综合征、科芬劳里(Coffin Lowry)综合征、包括持续植物人状态在内的昏迷、先天性面瘫、皮质基底节变性、颅动脉炎、颅缝早闭、克雅病、累积性创伤障碍、库欣综合征、巨细胞性包涵体病、巨细胞病毒感染、舞眼舞足综合征、丹迪-沃克(Dandy-Walker)综合征、道森(Dawson)病、德莫尔西耶综合征(De Morsier's syndrome)、德杰林-克鲁姆克(Dejerine-Klumke)麻痹、痴呆、皮肌炎、糖尿病神经病变、弥漫性硬化症、自主神经功能障碍、书写困难、阅读障碍、肌张力障碍、早期婴儿癫痫性脑病、空蝶鞍综合征、脑炎、脑膨出、脑三叉神经血管瘤病、癫痫、厄尔布麻痹、特发性震颤、法布里病、法尔综合征、晕倒、家族性痉挛性麻痹、热性惊厥、费雪综合征、弗里德赖希共济失调、额颞叶痴呆和其他“Tau蛋白病(taupathies)”、戈谢病、格斯特曼综合征、巨细胞动脉炎、巨细胞包涵体病、球状细胞脑白质营养不良、吉兰-巴利综合征、HTLV-1相关脊髓病、哈勒沃登-施帕茨(Hallervorden-Spatz)病、头部受伤、头痛、面肌痉挛、遗传性痉挛性截瘫、多神经炎型遗传性共济失调、耳带状疱疹、带状疱疹、平山综合征、HIV相关痴呆和神经病变(以及艾滋病的神经系统表现)、全前脑畸形、亨廷顿病和其他多聚谷氨酰胺重复序列病、积水性无脑畸形、脑积水、皮质醇增多症、缺氧、免疫介导的脑脊髓炎、包涵体肌炎、色素失禁症、婴儿植烷酸贮积病、婴儿雷弗素姆病、婴儿痉挛症、炎性肌病、颅内囊肿、颅内高压、乔伯特综合征、卡恩斯-赛尔(Kearns-Sayre)综合征、肯尼迪病金斯伯姆(Kinsboume)综合征、克利佩尔费尔(KlippelFeil)综合征、克拉伯病、库杰尔博格-伟兰德病(Kugelberg-Welander)病、库鲁病、拉福拉病、兰伯特-伊顿肌无力综合征、兰道-克莱夫纳综合征、外侧延髓(瓦伦堡)综合征、学习障碍、雷氏病、伦诺克斯-古斯托(Lennox-Gustaut)综合征、莱施-奈恩(Lesch-Nyhan)综合征、脑白质营养不良、路易体痴呆、无脑回畸形、闭锁综合征、卢伽雷氏病(即，、运动神经元疾病或肌萎缩侧索硬化)、腰椎间盘病、莱姆病——神经系统后遗症、马查多-约瑟夫病、巨脑畸形、巨脑症、梅尔克森-罗森塔尔综合征、梅尼埃病、脑膜炎、门克斯病、异染性脑白质营养不良、小头畸形、偏头痛、米勒费雪综合征、微卒中、线粒体肌病、莫比乌斯综合征、单体肌萎缩症、运动神经元病、烟雾病、粘多糖病、多发性梗塞性痴呆、多灶性运动神经病、多发性硬化和其他脱髓鞘病变、多系统萎缩伴体位性低血压、p肌营养不良症、重症肌无力、破髓细胞性弥漫性硬化(myelinoclastic diffuse sclerosis)、婴儿肌阵挛性脑病、肌阵挛、肌病、先天性肌强直、发作性睡病、神经纤维瘤病、抗精神病药恶性综合征、艾滋病的神经系统表现、狼疮的神经后遗症、神经性肌强直、神经元蜡样脂褐质沉积症、神经元迁移障碍、尼曼-匹克病、奥沙利文-麦克劳德综合征、枕神经痛、隐性脊柱神经管闭合不全序列征、大田原综合征、橄榄体脑桥小脑萎缩、眼阵挛-肌阵挛、视神经炎、直立性低血压、过度使用综合征、感觉异常、帕金森病、先天性副肌强直、副肿瘤疾病、阵发性发作、帕里罗姆伯格综合征、佩梅病、周期性麻痹、周围神经病、疼痛性神经病和神经性疼痛、持续植物人状态、广泛性发育障碍、光喷嚏反射、植烷酸贮积病、皮克氏病、捏神经病(pinched nerve)、垂体瘤、多发性肌炎、脑穿孔、脊髓灰质炎后综合征、带状疱疹后遗神经痛、感染后脑脊髓炎、体位性低血压、普拉德-威利综合征、原发性侧索硬化、朊病毒病、进行性面肌萎缩、进行性多病灶脑白质营养不良、进行性硬化性灰质营养不良、进行性核上性麻痹、假性脑瘤、拉姆齐-亨特(Ramsay-Hunt)综合征(I型和II型)、拉斯穆森脑炎、反射性交感神经营养不良综合征、雷弗素姆病、重复性运动障碍、重复性压力损伤、不安腿综合征、逆转录病毒相关脊髓病、雷特综合征、雷氏综合征、圣维特斯舞蹈病、桑德霍夫病、希尔德病、脑裂畸形、视-隔发育不良、摇晃婴儿综合征、带状疱疹、夏伊-德雷格综合征、干燥综合征、睡眠呼吸暂停、索托综合征、痉挛、脊柱裂、脊髓损伤、脊髓肿瘤、脊髓性肌萎缩、僵人综合征、中风、斯特奇-韦伯综合征、亚急性硬化性全脑炎、皮层下动脉硬化性脑病、西德纳姆舞蹈病、昏厥、脊髓空洞症、迟发性运动障碍、泰伊-萨克斯二氏病、颞动脉炎、脊髓栓系综合征、汤姆森病、胸廓出口综合征、蒂克杜洛勒病(Tic Douloureux)、托德瘫痪、图雷特综合征、短暂性脑缺血发作、传染性海绵状脑病、横贯性脊髓炎、创伤性脑损伤、震颤、三叉神经痛、热带痉挛性轻截瘫、结节性硬化、血管性痴呆(多发梗塞性痴呆)、包括颞动脉炎在内的血管炎、冯希佩尔-林道病、瓦伦堡综合征、沃德尼格-霍夫曼病(Werdnig-Hoffman)病、西方综合征、鞭打症(whiplash)、威廉姆斯综合征、威尔顿氏病、肌萎缩侧索硬化和泽尔韦格(Zellweger)综合征。
151.一种治疗受试者的全身毒性的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如权利要求1-124中任一项所述的化合物。
152.一种治疗受试者的I型干扰素病变(例如，发病于婴儿期的STING相关血管病变(SAVI))的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如权利要求1-124中任一项所述的化合物。
153.如权利要求152所述的方法，其中该干扰素病变是艾卡尔迪-古捷雷斯综合征(AGS)。
154.如权利要求152所述的方法，其中该干扰素病变是狼疮(例如，遗传形式的狼疮)。
155.一种治疗受试者的感染性疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如权利要求1-124中任一项所述的化合物。
156.如权利要求155所述的方法，其中该感染性疾病是细菌感染(例如，革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌感染)。
157.如权利要求155所述的方法，其中该细菌感染是大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、沙门氏菌属物种、金黄色葡萄球菌、链球菌属物种、耐万古霉素肠球菌感染或败血症。
158.如权利要求155所述的方法，其中该感染性疾病是真菌感染。
159.如权利要求158所述的方法，其中该真菌感染是霉菌、酵母或高等真菌感染。
160.如权利要求155所述的方法，其中该感染性疾病是寄生虫感染。
161.如权利要求160所述的方法，其中该寄生虫感染是单细胞或多细胞寄生虫，包括十二指肠贾第鞭毛虫、小隐孢子虫、环孢子虫和弓形虫感染。
162.如权利要求155所述的方法，其中该感染性疾病是病毒感染。
163.如权利要求162所述的方法，其中该病毒感染是艾滋病、禽流感、水痘、唇疱疹、普通感冒、肠胃炎、腺热、流感、麻疹、腮腺炎、咽炎、肺炎、风疹、SARS病毒感染，以及下呼吸道或上呼吸道感染(例如，呼吸道合胞病毒感染)。
164.如权利要求162所述的方法，其中该病毒感染是乙型肝炎感染。
165.如权利要求162所述的方法，其中该病毒感染是冠状病毒(例如，COVID-19)感染。
166.如权利要求126-165中任一项所述的方法，其中肠胃外施用(例如，静脉内、皮下、腹膜内或肌内施用)或瘤内施用该化合物。
167.如权利要求166所述的方法，其中腹膜内施用该化合物。
168.如权利要求166所述的方法，其中静脉内施用该化合物。
169.如权利要求166所述的方法，其中瘤内施用该化合物。
170.如权利要求126-165中任一项所述的方法，其中口服施用该化合物。
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