KR20210134443A - 탄닌산을 포함하는 보툴리눔 독소 약제학적 조성물 - Google Patents

탄닌산을 포함하는 보툴리눔 독소 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 탄닌산을 유효성분으로 포함하는 보툴리눔 독소 약제학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 일 측면에서 제공하는 탄닌산을 포함하는 보툴리눔 독소 약제학적 조성물은 보툴리눔 신경 독소 자체의 활성이 개선될 뿐만 아니라, 탄닌산의 특성에 의해 주사된 곳에 보툴리눔 신경 독소가 머물고 혈액으로 확산되는 것이 방지되어, 결과적으로 보툴리눔 신경 독소 확산에 의한 종래 보톡스의 부작용을 최소화할 수 있는 효과가 있다.

Description

탄닌산을 포함하는 보툴리눔 독소 약제학적 조성물{Botulinum toxin pharmaceutical composition comprising tannic acid}
본 발명은 탄닌산을 유효성분으로 포함하는 보툴리눔 독소 약제학적 조성물에 관한 것이다.
통조림 및 살균되지 않은 밀봉된 식품 용기에서 배양되는 혐기성 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum)은 강력한 폴리펩티드 신경독인, 보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox)를 생성하며, 보툴리눔 독소 또는 포자에 감염된 음식물을 먹은 후 18에서 36시간이 지나면 사람 및 동물에서 신경마비 질환을 유발한다. 보툴리눔 독소 구조는 중연쇄(Heavy chain)와 경쇄(Light chain)으로 구성되어 있고, 이 독소는 독성이 감소되지 않은채로 장 내막을 통과하여 말초 운동 뉴런의 시냅스 이전(Presynaptic terminal)의 세포외 유출(Exocytosis) 과정에서 노출되는 소포체 단백질(Synaptic vesicle protein)과 결합하여, 클라트린(clathrin)에 의한 세포흡수 소포체(Endocytotic vesicles)를 통하여 말초 운동 뉴런으로 유입된다. 세포흡수 소포체(Endocytotic vesicles)들의 높은 내부 산도가 보툴리눔 독소 중 중연쇄(Heavy chain)를 vesicle 막에 채널(channel)을 형성하고, 형성된 채널을 통해서 경쇄(Light chain)가 세포질(cytoplasm)로 나오게 된다.
세포질로 나온 경쇄(Light chain)는 아연 엔도펩티다아제(endopeptidase) 기능을 가지므로, 소포 관련 단백질들(vesicle proteins)을 공격한다. 이 결과, 신경전달 물질인 아세틸콜린의 방출이 억제되어 보툴리눔 독소 중독의 증상을 보이는데, 해당 증상으로는 보행장애, 연하장애 및 언어장애로부터 호흡근육의 마비 등이 있고, 죽음까지 유발할 수 있다.
보툴리눔 독소 단백질의 분자량은 약 150 kDa이고, 현재까지 알려진 보툴리눔 독소는 7가지(A, B, C, D, E, F, G)이다. 보툴리눔 독소는 클로스트리디움계 박테리아에 의해서, 비독성 단백질과 함께 150 kDa 보툴리눔 독소 단백질 분자를 포함하는 복합체(complex)로서 방출된다. 그러므로, 보툴리눔 독소 타입 A 복합체는 클로스트리디움계 박테리아에 의해서, 900, 500 및 300 kDa형으로 생성될 수 있다. 보툴리눔 독소 타입 B 및 C는 500 kDa 복합체로서만 생성되는 것으로 보인다. 보툴리눔 독소 타입 D는 300kD 및 500 kDa 복합체로서 생성된다. 마지막으로, 보툴리눔 독소 타입 E 및 F는 약 300kD 복합체로서만 생성된다. 복합체들의 구성은 비독성 및 비 적혈구응집소 단백질 구조와 적혈구 응집소 단백질을 포함하는 것으로 여겨진다. 이러한 두 가지 비독성 단백질은 보툴리눔 독소 분자 변성에 대한 안정성 및 독소가 섭취될 때 소화성 산에 대 한 보호를 제공하는 데에 작용할 것이다. 보툴리눔 독소의 복합체가 클수록 근육 주사된 부위로부터 보툴리눔 독소가 더 천천히 확산되는 것으로 알려져 있다. 독소 복합체는 pH 7.3에서 적혈구 세포로 처리하면 복합체가 독소 단백질과 적혈구응집소 단백질로 분리될수 있다. 적혈구응집소 단백질의 제거시, 독소 단백질은 현저한 불안정해진다.
상업적으로 입수가능한 보툴리눔 독소들은 BOTOX®(Allergan, Inc., 900 kDa의 full accessory protein complex), Jeuveau(900 kDa의 full accessory protein complex), Dysport(Undisclosed complex), Xeomin(150 kDa의 no accessory proteins), Medytox(Korea), Botulax(Hugel)등이 시중에 유통되고 있다. 대부분의 BOTOX®, Jeuveau, Dysport, Medytox, Botulax의 조성은 정제 보툴리눔 독소 타입 A 복합체, 알부민 및 염화나트륨으로 구성되며, 살균, 진공건조 형태로 포장된다. 보툴리눔 독소 타입 A는, N-Z 아민 및 효모 추출물을 함유하는 배지에서 배양된 클로스트리디움 보툴리눔 홀 종(Hall strain)의 배양물로부터 제조한다. 보툴리눔 독소 타입 A 복합체를 배양물 용액으로부터 일련의 산 침전을 통하여, 활성 고분자량 독소 단백질 및 관련 적혈구응집소 단백질로 구성되는 결정형 복합체로 정제한다. 결정형 복합체를 염수 및 알부민에 재-용해하고, 살균 여과(0.2미크론)한 후, 진공건조한다.
보툴리눔 독소는 뇌성마비, 뇌졸증등에 의한 경련성(활동항진성 골격근)을 특징으로 하는 신경근 장애 치료를 위해 임상 세팅에 사용되고 있다. 보툴리눔 독소 타입 A는 1989년 미국 식품의약청에 의해서, 12세 이상 환자에서의 본태성 안검경련, 사시 및 반측안면 경련의 치료에 사용되는 것이 허가되었다. 말초 근육내 주사된 보툴리눔 독소 타입 A의 임상 효과는 보통 주사 후 1주 내에 나타난다. 일 회 보툴리눔 독소 타입 A의 근육내 주사에 의한 증상 구제(즉, 이완 근육 마비)의 전형적인 지속시간은 약 3개월이다. 최근에는 여성의 주름을 개선하기위한 주름 개선 치료제로도 많이 활용되고 있다.
한편, 보툴리눔 독소 제품을 의료용도나 미용용도로 사용한 후, 의도하지 않는 부작용이 발생하는 심각한 문제가 있다. 구체적으로, 독소는 주사 부위에서 신체의 다른 부위로 퍼져 근육 마비를 일으킬 수 있다. 또한, 호흡 곤란과 음식을 삼키기 어려울 수도 있다. 전 세계적으로 600건이 넘는 원치 않는 부작용과 28명이 사망한 것으로 보고되었다. 2008년 2월 미국 식품의 약국 (FDA)은 더 심각한 부작용을 보고했는데, 치료 후 사지 경련이 있는 여러 어린이가 사망하였다. 최근 제약회사, 환자, 그리고 미용을 위한 사용자들로부터, 보톡스 약효는 증가시키되, 부작용은 최소화할 수 있는 제품의 요구가 증가하고 있는 추세이다.
보톡스 약효를 증가시키기 위한 목적으로 개망초(Erigeron annuus) 꽃 에센셜 오일(essential oil)을 보톡스 보조제로 사용한 일 사례로는 특허문헌 1(등록특허 10-2088104)이 있다. 보다 구체적으로, 특허문헌 1은 보툴리눔 신경 독소 조성물에 개망초(Erigeron annuus) 꽃 에센셜 오일(essential oil)을 더 포함시켜 보툴리눔 신경 독소의 효과 유지 기간을 연장시키는데 목적이 있으며, 이를 근육 마비 유지 기간을 통해 확인하고 있다. 하지만, 앞서 언급한 보톡스가 주사 부위에 머물지 않고 확산하여 발생하는 부작용 저감 필요성과, 부작용 최소화를 위한 시도에 대하여는 교시하고 있지 않다.
본 출원인은 보톡스 자체의 활성개선 뿐만 아니라, 보톡스가 주사 부위로부터 확산됨에 따라 발생하는 부작용도 최소화할 수 있는 보조제와, 이들을 포함하는 조성물을 도출하기 위해 연구하던 중,
본 발명의 일 측면에서 제공하는 탄닌산을 포함하는 보툴리눔 독소 약제학적 조성물이 보툴리눔 신경 독소 자체의 활성이 개선될 뿐만 아니라, 탄닌산의 특성에 의해 주사된 곳에 보툴리눔 신경 독소가 머물고 혈액으로 확산되는 것이 방지되어, 결과적으로 보툴리눔 신경 독소 확산에 의한 종래 보톡스의 부작용을 최소화할 수 있는 효과를 입증하고 본 발명을 완성하였다.
한국 등록특허 10-2088104
본 발명의 일 측면에서의 목적은,
보툴리눔 신경 독소 자체의 활성이 개선될 뿐만 아니라, 탄닌산의 특성에 의해 주사된 곳에 보툴리눔 신경 독소가 머물고 혈액으로 확산되는 것이 방지되어, 결과적으로 보툴리눔 신경 독소 확산에 의한 종래 보톡스의 부작용을 최소화할 수 있는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은,
보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox)를 포함하는 제1성분; 및
탄닌산(Tannic acid, TA)을 포함하는 제2성분;을 포함하는 신경근육 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은,
보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox)에 탄닌산(Tannic acid, TA)을 처리하여 보툴리눔 독소를 탄닌산화하는 단계를 포함하는, 보툴리눔 독소의 활성을 개선시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은,
보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox)에 탄닌산(Tannic acid, TA)을 처리하여 보툴리눔 독소를 탄닌산화하는 단계를 포함하는, 보툴리눔 독소의 생체 내 확산에 따른 부작용을 저감시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은,
보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox); 및
탄닌산(Tannic acid, TA)을 포함하는, 미용적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은,
탄닌산(Tannic acid, TA)을 유효성분으로 포함하는 보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox) 보조제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은,
보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox); 및
탄닌산(Tannic acid, TA)을 포함하는, 신경근육 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은,
보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox)를 포함하는 제1성분; 및
탄닌산(Tannic acid, TA)을 포함하는 제2성분;을 포함하는 신경근육 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 키트를 제공한다.
나아가, 본 발명의 또 다른 일 측면은,
보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox)에 탄닌산(Tannic acid, TA)을 처리하여 보툴리눔 독소를 탄닌산화하는 단계를 포함하는, 보툴리눔 독소의 활성을 개선시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은,
보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox)에 탄닌산(Tannic acid, TA)을 처리하여 보툴리눔 독소를 탄닌산화하는 단계를 포함하는, 보툴리눔 독소의 생체 내 확산에 따른 부작용을 저감시키는 방법을 제공한다.
나아가, 본 발명의 또 다른 일 측면은,
보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox); 및
탄닌산(Tannic acid, TA)을 포함하는, 미용적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은,
탄닌산(Tannic acid, TA)을 유효성분으로 포함하는 보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox) 보조제를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 탄닌산을 포함하는 보툴리눔 독소 약제학적 조성물은 보툴리눔 신경 독소 자체의 활성이 개선될 뿐만 아니라, 탄닌산의 특성에 의해 주사된 곳에 보툴리눔 신경 독소가 머물고 혈액으로 확산되는 것이 방지되어, 결과적으로 보툴리눔 신경 독소 확산에 의한 종래 보톡스의 부작용을 최소화할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 CHO(Chinese Hamster Ovary) 세포에 형광 단백질(Green Fluorescent Protein, GFP)만 처리하거나, 형광 단백질 및 탄닌산을 혼합하여 제조되는 탄닌산화된 형광 단백질을 처리할 경우, 형광 단백질의 세포내 유입 정도를 비교 평가한 결과를 나타내는 사진이다.

도 2는 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin, BTX)를 단독으로 처리한 군(도면에서 BoNT 50U에 해당함)과, 탄닌산(TA, tannic acid)을 처리함에 따라 탄닌산화된 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin, BTX)를 처리한 군(도면에서 BoNT 50U / TA 250 nM에 해당함)의 patch-clamp 결과를 나타내는 도면이다.

도 3은 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin, BTX)를 단독으로 처리한 군(도면에서 BoNT 50U에 해당함)과, 탄닌산(TA, tannic acid)을 처리함에 따라 탄닌산화된 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin, BTX)를 처리한 군(도면에서 BoNT 50U / TA 250 nM에 해당함)의 patch-clamp 결과로부터, 보툴리눔 독소의 처리 농도별 LogIC50 값을 도출한 결과를 나타내는 도면이다.

도 4는 탄닌산(TA, tannic acid)을 처리함에 따라 탄닌산화된 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin, BTX)를 처리하기 전과, 처리한 후의 Axion MEA 결과를 나타내는 도면이다.

도 5는 탄닌산을 단독으로 처리한 군(도면에서 TA[250]에 해당함), 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin, BTX)를 단독으로 처리한 군(도면에서 B[5], B[10], B[25]에 해당함), 탄닌산(TA, tannic acid)을 처리함에 따라 탄닌산화된 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin, BTX)를 처리한 군(도면에서 B-T[5], B-T[10], B-T[25]에 해당함)의 버스트 주파수(Burst Frequency)와 네트워크 버스트 주파수(Network Burst Frequency)를 기록한 결과를 나타내는 도면이다. TA의 경우 농도 단위가 nM이고, B의 경우 농도 단위가 U(unit)이다. B-T에서 [ ] 안의 수치는 B의 농도이며, TA 농도는 250 nM로 고정하였다.

도 6은 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin, BTX)와 탄닌산을 혼합하여 보툴리눔 독소를 탄닌산화할 경우, 종래 보툴리눔 독소를 피부 내 주사할 경우 발생하던 부작용도 저감될 수 있는지에 대해 in vivo 실험을 통해 평가할 때의 실험과정과 결과를 나타내는 도면이다.

도 7은 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin, BTX)를 단독으로 주사한 군(도면에서 BoNT/A only에 해당함)과, 보툴리눔 독소 및 탄닌산 혼합액(도면에서 BoNT/A + TA에 해당함)을 주사한 군에서, 주사한 위치와 주사하지 않은 위치(Vehicle)에서의 CMAP 전기적 파형을 측정하여, 보툴리눔 독소가 주사한 위치로부터 혈관을 통해 확장하여 부작용을 유발할 가능성이 있는지 비교한 결과를 나타내는 도면이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 일 측면은,
보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox); 및
탄닌산(Tannic acid, TA)을 포함하는, 신경근육 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 보툴리눔 독소 단백질의 분자량은 약 150 kDa이고, 현재까지 알려진 보툴리눔 독소는 7가지(A, B, C, D, E, F, G)이다. 보툴리눔 독소는 클로스트리디움계 박테리아에 의해서, 비독성 단백질과 함께 150 kDa 보툴리눔 독소 단백질 분자를 포함하는 복합체(complex)로서 방출된다. 그러므로, 보툴리눔 독소 타입 A 복합체는 클로스트리디움계 박테리아에 의해서, 900, 500 및 300 kDa형으로 생성될 수 있다. 보툴리눔 독소 타입 B 및 C는 500 kDa 복합체로서만 생성되는 것으로 보인다. 보툴리눔 독소 타입 D는 300kD 및 500 kDa 복합체로서 생성된다. 마지막으로, 보툴리눔 독소 타입 E 및 F는 약 300kD 복합체로서만 생성된다. 복합체들의 구성은 비독성 및 비 적혈구응집소 단백질 구조와 적혈구 응집소 단백질을 포함한다. 본 발명에서 상기 보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox)는, 보툴리눔 신경독소 A형 (Botulinum Neurotoxin type A, BoNT/A)을 사용할 수 있다.
상기 보툴리눔 독소는 조성물에 5 내지 10,000 U/ml 농도 범위로 포함될 수 있으나, 특별히 해당 농도 범위에 제한되는 것은 아니고, 조성물의 사용처에 따라 농도 범위를 적절히 조절할 수 있다. 일 구체예로, 몇 가지 농도범위를 들면 5 내지 8,000 U/ml의 농도 범위, 5 내지 6,000 U/ml의 농도 범위, 5 내지 4,000 U/ml의 농도 범위, 5 내지 2,000 U/ml의 농도 범위, 5 내지 1,000 U/ml의 농도 범위, 5 내지 900 U/ml의 농도 범위, 5 내지 800 U/ml의 농도 범위, 5 내지 700 U/ml의 농도 범위, 5 내지 600 U/ml의 농도 범위, 5 내지 500 U/ml의 농도 범위, 5 내지 400 U/ml의 농도 범위, 5 내지 300 U/ml의 농도 범위, 5 내지 200 U/ml의 농도 범위, 5 내지 100 U/ml의 농도 범위, 5 내지 90 U/ml의 농도 범위, 5 내지 80 U/ml의 농도 범위, 5 내지 70 U/ml의 농도 범위, 5 내지 60 U/ml의 농도 범위, 5 내지 50 U/ml의 농도 범위일 수 있다.
상기 탄닌산(Tannic acid, TA)은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
탄닌산(Tannic acid, TA)은 과일, 채소, 올리브, 카카오 등의 식물에서 발견되는 가장 풍부한 폴리페놀 중 하나로서, 근래 탄닌산은 다기능 코팅 분자로 이용되고 있다. 또한 DNA 및 트롬빈, 젤라틴, 콜라겐 및 뮤신과 같은 프롤린이 풍부한 단백질을 포함한 생체거대분자(biomacromolecules)과의 친화력이 뛰어난 분자로 알려져 있다. 탄닌산은 페놀성 히드록시기가 풍부한 모이어티 (5개의 갈롤 그룹(방향족 고리에 연결된 3개의 -OH기) 및 5개의 카테콜 그룹(방향족 고리에 공유결합으로 연결된 2개의 -OH기))가 표적 단백질과 다중 수소결합 및 소수성 상호작용을 통해 단백질과 결합할 수 있다.
상기 탄닌산(Tannic acid, TA)은 조성물에서 보툴리눔 독소의 양에 따라, 및/또는 보툴리눔 독소 자체의 활성을 최대화하거나 부작용을 최소화하기 위한 적절한 양을 채택하여 사용할 수 있으며, 일 구체예로, 몇 가지 농도범위를 들면 10nM 내지 500μM 농도로 조성물에 포함될 수 있다. 또 다른 측면에서 탄닌산은 10nM 내지 480μM의 농도 범위, 10nM 내지 460μM의 농도 범위, 10nM 내지 440μM의 농도 범위, 10nM 내지 420μM의 농도 범위, 10nM 내지 400μM의 농도 범위, 10nM 내지 380μM의 농도 범위, 10nM 내지 360μM의 농도 범위, 10nM 내지 340μM의 농도 범위, 10nM 내지 320μM의 농도 범위, 10nM 내지 300μM의 농도 범위, 10nM 내지 280μM의 농도 범위, 10nM 내지 260μM의 농도 범위, 10nM 내지 240μM의 농도 범위, 10nM 내지 220μM의 농도 범위, 10nM 내지 200μM의 농도 범위, 10nM 내지 180μM의 농도 범위, 10nM 내지 160μM의 농도 범위, 10nM 내지 140μM의 농도 범위, 10nM 내지 120μM의 농도 범위, 10nM 내지 100μM의 농도 범위, 30nM 내지 500μM의 농도 범위, 50nM 내지 500μM의 농도 범위, 70nM 내지 500μM의 농도 범위, 90nM 내지 500μM의 농도 범위, 110nM 내지 500μM의 농도 범위, 130nM 내지 500μM의 농도 범위, 150nM 내지 500μM의 농도 범위, 170nM 내지 500μM의 농도 범위, 190nM 내지 500μM의 농도 범위, 210nM 내지 500μM의 농도 범위, 230nM 내지 500μM의 농도 범위 등일 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 신경근육 관련 질환은,
근육간대경련(myoclonus), 반측성 안면경련(hemifacial spasm), 경련성 사경(spasmodic torticollis), 열항(anal fissure), 안검경련(blepharospasm), 안면 경련(facial spasm), 뇌성마비(cerebral palsy), 약물과용 두통(medication overuse headache), 만성 편두통(chronic migraine), 근육통(myalgia), 사시(strabismus), 측두하악장애(temporomandibular disorder), 신경 통증(neuralgia), 과민성 방광(overactive bladder), 절박성 요실금(urge urinary incontinence), 비염(rhinitis), 여드름(acne), 근긴장 이상증(dystonia), 다한증(hyperhidrosis) 및 성대 육아종(vocal fold granuloma)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
상기 탄닌산(Tannic acid, TA)은 보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox)의 활성을 1.5 내지 10배 개선시키며, 보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox)가 주사된 위치로부터 확산되는 것을 방지하여 보툴리눔 독소 확산에 의한 부작용을 저감시키는 역할을 수행한다.
본 발명의 다른 일 측면은,
보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox)를 포함하는 제1성분; 및
탄닌산(Tannic acid, TA)을 포함하는 제2성분;을 포함하는 신경근육 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 키트를 제공한다.
상기 제1성분에서 보툴리눔 독소는 5 내지 10,000 U/ml 농도 범위로 포함될 수 있으나, 특별히 해당 농도 범위에 제한되는 것은 아니고, 키트의 사용처에 따라 농도 범위를 적절히 조절할 수 있다. 일 구체예로, 몇 가지 농도범위를 들면 5 내지 8,000 U/ml의 농도 범위, 5 내지 6,000 U/ml의 농도 범위, 5 내지 4,000 U/ml의 농도 범위, 5 내지 2,000 U/ml의 농도 범위, 5 내지 1,000 U/ml의 농도 범위, 5 내지 900 U/ml의 농도 범위, 5 내지 800 U/ml의 농도 범위, 5 내지 700 U/ml의 농도 범위, 5 내지 600 U/ml의 농도 범위, 5 내지 500 U/ml의 농도 범위, 5 내지 400 U/ml의 농도 범위, 5 내지 300 U/ml의 농도 범위, 5 내지 200 U/ml의 농도 범위, 5 내지 100 U/ml의 농도 범위, 5 내지 90 U/ml의 농도 범위, 5 내지 80 U/ml의 농도 범위, 5 내지 70 U/ml의 농도 범위, 5 내지 60 U/ml의 농도 범위, 5 내지 50 U/ml의 농도 범위일 수 있다.
상기 제2성분에서 탄닌산(Tannic acid, TA)은 키트에서 보툴리눔 독소의 양에 따라, 및/또는 보툴리눔 독소 자체의 활성을 최대화하거나 부작용을 최소화하기 위한 적절한 양을 채택하여 사용할 수 있으며, 일 구체예로, 10nM 내지 500μM 농도로 제2성분에 포함될 수 있다. 또 다른 측면에서 탄닌산은 10nM 내지 480μM의 농도 범위, 10nM 내지 460μM의 농도 범위, 10nM 내지 440μM의 농도 범위, 10nM 내지 420μM의 농도 범위, 10nM 내지 400μM의 농도 범위, 10nM 내지 380μM의 농도 범위, 10nM 내지 360μM의 농도 범위, 10nM 내지 340μM의 농도 범위, 10nM 내지 320μM의 농도 범위, 10nM 내지 300μM의 농도 범위, 10nM 내지 280μM의 농도 범위, 10nM 내지 260μM의 농도 범위, 10nM 내지 240μM의 농도 범위, 10nM 내지 220μM의 농도 범위, 10nM 내지 200μM의 농도 범위, 10nM 내지 180μM의 농도 범위, 10nM 내지 160μM의 농도 범위, 10nM 내지 140μM의 농도 범위, 10nM 내지 120μM의 농도 범위, 10nM 내지 100μM의 농도 범위, 30nM 내지 500μM의 농도 범위, 50nM 내지 500μM의 농도 범위, 70nM 내지 500μM의 농도 범위, 90nM 내지 500μM의 농도 범위, 110nM 내지 500μM의 농도 범위, 130nM 내지 500μM의 농도 범위, 150nM 내지 500μM의 농도 범위, 170nM 내지 500μM의 농도 범위, 190nM 내지 500μM의 농도 범위, 210nM 내지 500μM의 농도 범위, 230nM 내지 500μM의 농도 범위 등일 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 일 측면은,
보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox)에 탄닌산(Tannic acid, TA)을 처리하여 보툴리눔 독소를 탄닌산화하는 단계를 포함하는, 보툴리눔 독소의 활성을 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은,
보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox)에 탄닌산(Tannic acid, TA)을 처리하여 보툴리눔 독소를 탄닌산화하는 단계를 포함하는, 보툴리눔 독소의 생체 내 확산에 따른 부작용을 저감시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은,
보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox); 및
탄닌산(Tannic acid, TA)을 포함하는, 미용적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 미용적 조성물의 미용 효과는,
미세 라인(fine line)의 외형(appearance) 감소, 주름의 외형 감소, 눈의 확장(widening), 구각 리프팅(lifting the corner of the mouth), 근육양의 감소 및 윗 입술로부터 전개되는 라인의 평탄화로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종, 또는 1종 이상일 수 있다.
마찬가지로, 상기 보툴리눔 독소는 5 내지 10,000 U/ml 농도 범위로 조성물에 포함될 수 있으나, 특별히 해당 농도 범위에 제한되는 것은 아니고, 미용적 조성물의 사용처에 따라 농도 범위를 적절히 조절할 수 있다. 일 구체예로, 몇 가지 농도범위를 들면 5 내지 8,000 U/ml의 농도 범위, 5 내지 6,000 U/ml의 농도 범위, 5 내지 4,000 U/ml의 농도 범위, 5 내지 2,000 U/ml의 농도 범위, 5 내지 1,000 U/ml의 농도 범위, 5 내지 900 U/ml의 농도 범위, 5 내지 800 U/ml의 농도 범위, 5 내지 700 U/ml의 농도 범위, 5 내지 600 U/ml의 농도 범위, 5 내지 500 U/ml의 농도 범위, 5 내지 400 U/ml의 농도 범위, 5 내지 300 U/ml의 농도 범위, 5 내지 200 U/ml의 농도 범위, 5 내지 100 U/ml의 농도 범위, 5 내지 90 U/ml의 농도 범위, 5 내지 80 U/ml의 농도 범위, 5 내지 70 U/ml의 농도 범위, 5 내지 60 U/ml의 농도 범위, 5 내지 50 U/ml의 농도 범위일 수 있다.
또한, 상기 탄닌산(Tannic acid, TA)은 조성물에서 보툴리눔 독소의 양에 따라, 및/또는 보툴리눔 독소 자체의 활성을 최대화하거나 부작용을 최소화하기 위한 적절한 양을 채택하여 사용할 수 있으며, 일 구체예로, 몇 가지 농도범위를 들면 10nM 내지 500μM 농도로 조성물에 포함될 수 있다. 또 다른 측면에서 탄닌산은 10nM 내지 480μM의 농도 범위, 10nM 내지 460μM의 농도 범위, 10nM 내지 440μM의 농도 범위, 10nM 내지 420μM의 농도 범위, 10nM 내지 400μM의 농도 범위, 10nM 내지 380μM의 농도 범위, 10nM 내지 360μM의 농도 범위, 10nM 내지 340μM의 농도 범위, 10nM 내지 320μM의 농도 범위, 10nM 내지 300μM의 농도 범위, 10nM 내지 280μM의 농도 범위, 10nM 내지 260μM의 농도 범위, 10nM 내지 240μM의 농도 범위, 10nM 내지 220μM의 농도 범위, 10nM 내지 200μM의 농도 범위, 10nM 내지 180μM의 농도 범위, 10nM 내지 160μM의 농도 범위, 10nM 내지 140μM의 농도 범위, 10nM 내지 120μM의 농도 범위, 10nM 내지 100μM의 농도 범위, 30nM 내지 500μM의 농도 범위, 50nM 내지 500μM의 농도 범위, 70nM 내지 500μM의 농도 범위, 90nM 내지 500μM의 농도 범위, 110nM 내지 500μM의 농도 범위, 130nM 내지 500μM의 농도 범위, 150nM 내지 500μM의 농도 범위, 170nM 내지 500μM의 농도 범위, 190nM 내지 500μM의 농도 범위, 210nM 내지 500μM의 농도 범위, 230nM 내지 500μM의 농도 범위 등일 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 일 측면은,
탄닌산(Tannic acid, TA)을 유효성분으로 포함하는 보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox) 보조제를 제공한다.
상기 보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox) 보조제는,
근육간대경련(myoclonus), 반측성 안면경련(hemifacial spasm), 경련성 사경(spasmodic torticollis), 열항(anal fissure), 안검경련(blepharospasm), 안면 경련(facial spasm), 뇌성마비(cerebral palsy), 약물과용 두통(medication overuse headache), 만성 편두통(chronic migraine), 근육통(myalgia), 사시(strabismus), 측두하악장애(temporomandibular disorder), 신경 통증(neuralgia), 과민성 방광(overactive bladder), 절박성 요실금(urge urinary incontinence), 비염(rhinitis), 여드름(acne), 근긴장 이상증(dystonia), 다한증(hyperhidrosis) 및 성대 육아종(vocal fold granuloma)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경근육 관련 질환의 예방 또는 치료용일 수 있다.
또한, 상기 보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox) 보조제는 미용을 위한 것일 수 있다. 상기 보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox) 보조제는, 보툴리눔 독소와 동시에 투여할 수 있다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 탄닌산을 포함하는 보툴리눔 독소 약제학적 조성물은 보툴리눔 신경 독소 자체의 활성이 개선될 뿐만 아니라, 탄닌산의 특성에 의해 주사된 곳에 보툴리눔 신경 독소가 머물고 혈액으로 확산되는 것이 방지되어, 결과적으로 보툴리눔 신경 독소 확산에 의한 종래 보톡스의 부작용을 최소화할 수 있는 효과가 있다. 특히, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 보툴리눔 독소를 유효성분으로 포함하여 고효율 표적화 치료 및 근육 주사된 부위로부터 보툴리눔 독소의 확산을 감소시켜, 부작용을 최소화할 수 있다. 이는 후술하는 실험예에 의해 직접적으로 뒷받침된다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실험예 1> 탄닌산(TA, tannic acid)과 단백질 결합을 통한, 탄닌화된 단백질의 세포내 유입(Tannylated protein endocytosis) 정도 평가
탄닌산이 단백질과 결합력이 높은 장점을 활용하여, 세포 내로 단백질을 전달할 수 있는지 확인하였다. 단백질의 경우 친수성이기 때문에 단백질이 세포 내로 전달되려면 수용체나 혹은 터널(channel)이 있어야 한다. 탄닌산의 경우 모든 단백질과 결합이 가능하기 때문에 탄닌산과 단백질의 결합하고 남은 free OH 그룹들이 세포막에 있는 다양한 단백질과도 결합이 가능하다. 세포는 계속해서 세포내 이입(Endocytosis)과 세포외 유출(Exocytosis)이 반복적으로 일어난다. 만약, 탄닌산과 결합된 단백질이 세포막에 결합하면 세포내 이입(Endocytosis)을 통해 세포 내로 유입이 가능하다. 본 출원인은 탄닌산과 단백질의 혼합물이 세포 내로 유입되는지를 확인하였다. 실험은 CHO(Chinese Hamster Ovary) 세포에 탄닌산화된 단백질을 처리하고 4시간 뒤에 형광 단백질(Green Fluorescent Protein, GFP)을 처리한 군과 형광 단백질(Green Fluorescent Protein, GFP)에 탄닌산을 결합한 군에서 세포 내 유입 정도의 차이를 비교하였다.
그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1은 CHO(Chinese Hamster Ovary) 세포에 형광 단백질(Green Fluorescent Protein, GFP)만 처리하거나, 형광 단백질 및 탄닌산을 혼합하여 제조되는 탄닌산화된 형광 단백질을 처리할 경우, 형광 단백질의 세포내 유입 정도를 비교 평가한 결과를 나타내는 사진이다.
도 1에 나타난 바와 같이,
CHO(Chinese Hamster Ovary) 세포에 형광 단백질만 처리한 경우 형광 단백질이 세포 내로 전혀 유입되지 않고 세포막 밖에 분포하고 있음이 확인되었다(도 1의 위 그림). 반면, 형광 단백질 및 탄닌산을 혼합하여 제조되는 탄닌산화된 형광 단백질을 처리할 경우 형광 단백질이 세포 내로 유입되어 세포 핵과 결합되어 있음이 확인되었다(도 1의 아래 그림).
이로부터, 탄닌산이 단백질과 결합하여, 단백질을 세포 내로 용이하게 전달할 수 있음을 알 수 있다.
<실험예 2> 탄닌산이 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin, BTX) 자체의 활성을 현저히 증가시킬 수 있는지에 대한 평가 (보톡스 약효 개선효과 확인)
보툴리눔 독소(Botulinum Toxin, BTX)와 탄닌산을 혼합하여 보툴리눔 독소를 탄닌산화할 경우, 보툴리눔 독소 자체의 활성이 증가하는지 평가하기 위하여 하기와 같은 전기생리학적 측정방법(patch-clamp CMAP)을 수행하였다.
전기생리학적 측정방법 및 결과는 다음과 같다.
(1) 랫 대뇌피질 뉴런 배양
A. SD rat 임신 18일 째 CO2 gas로 안락사 후, 태반에서 18일 배아의 뇌에서 대뇌 영역을 분리한다.
B. 분리한 뇌-대뇌 조직을 5 mL 소화 용액(digestion solution), 구체적으로, 파파인(papain), Dnase I 및 EBSS(Earle's Balanced Salt Solution)으로 37℃에서 35분 동안 반응시킨다.
C. 반응시킨 소화된 세포 용액(digested cell solution)의 상층액에, 5 mL blocking solution (FBS + Ovomucoid protease inhibitor + Dnase I + EBSS)을 추가하여 300g 3분 동안 원심분리를 수행한다.
D. 상기 상층액을 버리고, 세포 펠렛(pellet)을 5 mL blocking solution으로 suspend 한 후 300g 3분 동안 원심분리를 수행한다.
E. 상층액을 버리고, 세포 펠릿(pellet)을 5 mL seeding solution (FBS + B-27 + Glutamax + penicillin/streptomycin + Neurobasal media)으로 suspending 하였다.
F. Poly-D-lysine 코팅된 12 mm 커버슬립(coverslip) 위에 2.0×105 세포 / 100 ㎕로 시딩(seeding) 하였다.
(Poly-D-lysine 코팅된 Axion MEA 플레이트에 1.5×105 세포 / 100 ㎕ 시딩)
G. 2시간 후, 500 ㎕ seeding solution을 추가하였다.
H. 2 내지 3일마다 feeding solution (B-27 + Glutamax + Neurobasal media) 배양액으로 교환하였다.
(2) 처리조건
A. 보툴리눔 신경독소 A형 (Botulinum Neurotoxin type A, BoNT/A, 휴젤사의 보툴렉스) 50 units을 용해시킨 100 ㎕ PBS 용액 [500 U/mL]을 준비하였다.
B. 탄닌산(TA, tannic acid)을 PBS 용액에 25 μM 농도로 녹여 준비하였다.
C. 50 ㎕ BoNT/A와 5 ㎕ TA를 섞고 상온에서 5분 동안 반응하였다.
D. 최종 배양액이 500 ㎕이 되도록, 반응시킨 BoNT/A와 TA 용액을 처리한다.
(3) 전기생리학적 측정방법(patch-clamp CMAP)을 활용한 mIPSC (mini inhibitory post synaptic current) 기록
유리 파이펫의 용액조건 (mM): 135 CsCl, 10 HEPES, 1 EGTA, 1 Na-GTP, 4□Mg-ATP 및 10 QX-314 (pH 7.4, CsOH로 조정). 유리 파이펫 끝의 저항은 4 에서 5□MΩ정도가 측정되게 만든다. 전기생리학적 기록을 수행할 때 뉴런을 보관하는 용액조성은 (mM): 140 NaCl, 5 KCl, 2 CaCl, 1 MgCl2, 10 HEPES, 10 글루코스 (pH 7.4, NaOH로 조정)이다. 자발적인 억제성을 기록하기 위해서는 자발적인(Spontaneous) AMPA와 NMDA 수용체 억제제인 CNQX 및 APV을 뉴런을 보관하는 용액에 넣어준다. 전기적 기록은 Axon Patch-Clamp (Molecular Devices) 장비를 사용하고, 뉴런의 막전압을 -70mV로 고정하여 mIPSC 기록한다. 분석은 Clampfit 10 (Molecular Devices), Origin8 software (Mocrocal Inc)를 사용한다. 통계분석은 Student's t-test (*P□<□0.01)로 한다.
(4) Axion MEA 측정방법
Axion MEA는 뉴런 배양액에 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin, BTX)를 처리하기 전에 버스트 주파수(Burst Frequency)와 네트워크 버스트 주파수(Network Burst Frequency)를 기록하며, 보툴리눔 독소를 처리하고 24시간 후에 다시 버스트 주파수(Burst Frequency)와 네트워크 버스트 주파수(Network Burst Frequency)를 기록하여 처리 전과 처리 후를 비교한다.
(5) 실험결과
실험결과를 도 2 내지 도 5에 나타내었다.
도 2는 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin, BTX)를 단독으로 처리한 군(도면에서 BoNT 50U에 해당함)과, 탄닌산(TA, tannic acid)을 처리함에 따라 탄닌산화된 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin, BTX)를 처리한 군(도면에서 BoNT 50U / TA 250 nM에 해당함)의 patch-clamp 결과를 나타내는 도면이다.
도 3은 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin, BTX)를 단독으로 처리한 군(도면에서 BoNT 50U에 해당함)과, 탄닌산(TA, tannic acid)을 처리함에 따라 탄닌산화된 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin, BTX)를 처리한 군(도면에서 BoNT 50U / TA 250 nM에 해당함)의 patch-clamp 결과로부터, 보툴리눔 독소의 처리 농도별 LogIC50 값을 도출한 결과를 나타내는 도면이다.
도 2 및 도 3에 나타난 바와 같이,
보툴리눔 독소(Botulinum Toxin, BTX)를 단독으로 처리한 실험군보다, 탄닌산(TA, tannic acid)을 처리함에 따라 탄닌산화된 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin, BTX)를 처리한 실험군에서, 보툴리눔 독소 자체의 효과가 약 1.8배 더욱 높게 나오는 것을 알 수 있다. LogIC50 값이 작을수록 톡신의 효과가 큰 것이다. 또한, 도 3에서 x축의 0.5, 1.0, 1.5는, 보툴리눔 독소의 농도 U/ml를 의미한다.
도 4는 탄닌산(TA, tannic acid)을 처리함에 따라 탄닌산화된 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin, BTX)를 처리하기 전과, 처리한 후의 Axion MEA 결과를 나타내는 도면이다.
도 5는 탄닌산을 단독으로 처리한 군(도면에서 TA[250]에 해당함), 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin, BTX)를 단독으로 처리한 군(도면에서 B[5], B[10], B[25]에 해당함), 탄닌산(TA, tannic acid)을 처리함에 따라 탄닌산화된 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin, BTX)를 처리한 군(도면에서 B-T[5], B-T[10], B-T[25]에 해당함)의 버스트 주파수(Burst Frequency)와 네트워크 버스트 주파수(Network Burst Frequency)를 기록한 결과를 나타내는 도면이다. TA의 경우 농도 단위가 nM이고, B의 경우 농도 단위가 U(unit)이다. B-T에서 [ ] 안의 수치는 B의 농도이며, TA 농도는 250 nM로 고정하였다.
도 4 및 도 5에 나타난 바와 같이,
Axion MEA를 활용하여 기록한 결과인 버스트 주파수(Burst Frequency)와 네트워크 버스트 주파수(Network Burst Frequency)의 발생 빈도가,
탄닌산 또는 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin, BTX)만 처리한 군보다, 탄닌산화된 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin, BTX)를 처리한 군에서 상대적으로 현저하게 감소하는 것을 알 수 있다.
참고로, 도 5에서, B[5]는 보툴리눔 독소의 농도를 5 U/ml만큼 사용한 것이고, B[10]는 보툴리눔 독소의 농도를 10 U/ml만큼 사용한 것이고, B[25]는 보툴리눔 독소의 농도를 25 U/ml만큼 사용한 것을 의미한다.
상기 전기생리학적 결과를 정리하면,
보툴리눔 독소(Botulinum Toxin, BTX)에 의한 신경전달물질(즉, 아세틸콜린)의 분비가, 탄닌산화된 보툴리눔 독소를 처리한 실험군에서 현저하게 감소한 것을 의미하며, 이는 결과적으로 탄닌산에 의해 보툴리눔 독소 자체의 활성이 현저히 상승하였음을 의미한다.
<실험예 3> 탄닌산화된 보툴리눔 독소를 피부 내 주사할 경우 부작용 저감효과 평가 (보톡스 부작용 저감효과 확인)
보툴리눔 독소(Botulinum Toxin, BTX)와 탄닌산을 혼합하여 보툴리눔 독소를 탄닌산화할 경우 보툴리눔 독소 자체의 활성이 증가할 뿐만 아니라, 종래 보툴리눔 독소를 피부 내 주사할 경우 발생하던 부작용도 저감될 수 있는지에 대해 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적인 실험방법 및 결과는 다음과 같다.
(1) 랫 대뇌피질 뉴런 배양
사용한 장비, 처리농도, 자극조건, 마우스 자료는 다음과 같으며, 실험과정을 도 6에 나타내었다. 도 6은 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin, BTX)와 탄닌산을 혼합하여 보툴리눔 독소를 탄닌산화할 경우, 종래 보툴리눔 독소를 피부 내 주사할 경우 발생하던 부작용도 저감될 수 있는지에 대해 in vivo 실험을 통해 평가할 때의 실험과정과 결과를 나타내는 도면이다.
A. 장비 : PowerLab 26T, needle electrode, LabChart software
B. BoNT/A [100 unit/mL], TA [100 nM] 농도로 준비 후 1:1 부피비로 섞어 최종 BoNT/A [50 unit/mL], TA [50nM] 농도로 반응시켰다.
C. ICR 마우스 7주령 (35±3g)을 호흡 마취시킨 후, 꼬리 root로부터 2 ㎝, 5 ㎝ 부위에 70V / 4mA / 0.1ms에 해당하는 전기 자극을 주고, 좌/우 뒷다리의 비복근(gastrocnemius) 상/하단에 전극을 꽂아 10회 가량 반응을 측정하였다. 이때 tail root에 ground reference 전극을 위치시켰다.
D. 측정 후 비복근(gastrocnemius)에 BoNT/A 또는 BoNT/A + TA 혼합액을 10 ㎕ 만큼 주사하였다.
(2) 실험결과
실험결과를 도 7에 나타내었다.
도 7은 보툴리눔 독소(Botulinum Toxin, BTX)를 단독으로 주사한 군(도면에서 BoNT/A only에 해당함)과, 보툴리눔 독소 및 탄닌산 혼합액(도면에서 BoNT/A + TA에 해당함)을 주사한 군에서,
주사한 위치와 주사하지 않은 위치(Vehicle)에서의 CMAP 전기적 파형을 측정하여, 보툴리눔 독소가 주사한 위치로부터 혈관을 통해 확장하여 부작용을 유발할 가능성이 있는지 비교한 결과를 나타내는 도면이다.
도 7에 나타난 바와 같이,
보툴리눔 신경 독소만 마우스에 주사한 경우(좌측 그래프), 주사한 위치와 주사하지 않은 위치(Vehicle)에서의 CMAP 전기적 파형이 모두 감소하여,
이로부터 보툴리눔 신경 독소가 주사한 위치로부터 혈관을 통해 확산하여 의도치 않은 곳에서도 보툴리눔 신경 독소가 효과를 내어 부작용을 유발할 수 있음을 알 수 있다.
반면, 보툴리눔 신경 독소와 탄닌산을 포함하는 혼합액(조성물)을 마우스에 주사한 경우(우측 그래프), 주사한 위치에서는 CMAP 전기적 파형이 감소하나, 주사하지 않은 위치(Vehicle)에서는 CMAP 전기적 파형이 감소하지 않으며, 이로부터 탄닌화된 보툴리눔 신경 독소는, 단백질과 결합력이 높은 탄닌산의 특성에 의해 주사된 곳에 잘 머물고 혈액으로 확산되는 것이 방지되어, 결과적으로 보툴리눔 신경 독소 확산에 의한 종래 보톡스의 부작용을 최소화할 수 있는 효과가 나타남을 알 수 있다.

Claims (16)

  1. 보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox); 및
    탄닌산(Tannic acid, TA)을 포함하는, 신경근육 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox)는,
    보툴리눔 신경독소 A형 (Botulinum Neurotoxin type A, BoNT/A)인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 신경근육 관련 질환은,
    근육간대경련(myoclonus), 반측성 안면경련(hemifacial spasm), 경련성 사경(spasmodic torticollis), 열항(anal fissure), 안검경련(blepharospasm), 안면 경련(facial spasm), 뇌성마비(cerebral palsy), 약물과용 두통(medication overuse headache), 만성 편두통(chronic migraine), 근육통(myalgia), 사시(strabismus), 측두하악장애(temporomandibular disorder), 신경 통증(neuralgia), 과민성 방광(overactive bladder), 절박성 요실금(urge urinary incontinence), 비염(rhinitis), 여드름(acne), 근긴장 이상증(dystonia), 다한증(hyperhidrosis) 및 성대 육아종(vocal fold granuloma)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 탄닌산(Tannic acid, TA)은 10nM 내지 500μM 농도로 조성물에 포함되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 탄닌산(Tannic acid, TA)은 보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox)의 활성을 1.5 내지 10배 개선시키며,
    보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox)가 주사된 위치로부터, 보툴리눔 독소가 확산되는 것을 방지하여 보툴리눔 독소 확산에 의한 부작용을 저감시키는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  6. 보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox)를 포함하는 제1성분; 및
    탄닌산(Tannic acid, TA)을 포함하는 제2성분;을 포함하는 신경근육 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 키트.
  7. 보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox)에 탄닌산(Tannic acid, TA)을 처리하여 보툴리눔 독소를 탄닌산화하는 단계를 포함하는, 보툴리눔 독소의 활성을 개선시키는 방법.
  8. 보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox)에 탄닌산(Tannic acid, TA)을 처리하여 보툴리눔 독소를 탄닌산화하는 단계를 포함하는, 보툴리눔 독소의 생체 내 확산에 따른 부작용을 저감시키는 방법.
  9. 보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox); 및
    탄닌산(Tannic acid, TA)을 포함하는, 미용적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 미용적 조성물의 미용 효과는,
    미세 라인(fine line)의 외형(appearance) 감소, 주름의 외형 감소, 눈의 확장(widening), 구각 리프팅(lifting the corner of the mouth), 근육양의 감소 및 윗 입술로부터 전개되는 라인의 평탄화로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 미용적 조성물.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 탄닌산(Tannic acid, TA)은 10nM 내지 500μM 농도로 조성물에 포함되는 것을 특징으로 하는, 미용적 조성물.
  12. 탄닌산(Tannic acid, TA)을 유효성분으로 포함하는 보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox) 보조제.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox)는,
    보툴리눔 신경독소 A형 (Botulinum Neurotoxin type A, BoNT/A)인 것을 특징으로 하는, 보툴리눔 독소 보조제.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox) 보조제는,
    근육간대경련(myoclonus), 반측성 안면경련(hemifacial spasm), 경련성 사경(spasmodic torticollis), 열항(anal fissure), 안검경련(blepharospasm), 안면 경련(facial spasm), 뇌성마비(cerebral palsy), 약물과용 두통(medication overuse headache), 만성 편두통(chronic migraine), 근육통(myalgia), 사시(strabismus), 측두하악장애(temporomandibular disorder), 신경 통증(neuralgia), 과민성 방광(overactive bladder), 절박성 요실금(urge urinary incontinence), 비염(rhinitis), 여드름(acne), 근긴장 이상증(dystonia), 다한증(hyperhidrosis) 및 성대 육아종(vocal fold granuloma)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경근육 관련 질환의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는, 보툴리눔 독소 보조제.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox) 보조제는 미용을 위한 것을 특징으로 하는, 보툴리눔 독소 보조제.
  16. 제12항에 있어서,
    상기 보툴리눔 독소(Botulinum toxin, Botox) 보조제는, 보툴리눔 독소 투여와 동시에 투여하는 것을 특징으로 하는, 보툴리눔 독소 보조제.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100509288B1 (ko) * 1999-11-29 2005-08-22 카가쿠키쥬쯔 신코지교단 클로스트리듐속 미생물독소 억제제
US8119109B2 (en) * 2002-10-25 2012-02-21 Foamix Ltd. Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis
CA2552442A1 (en) * 2002-12-31 2004-06-30 Avon Products, Inc. Compositions and delivery methods for the treatment of wrinkles, fine lines and hyperhidrosis
AU2006315117A1 (en) * 2005-11-17 2007-05-24 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods of topical application and transdermal delivery of botulinum toxins with reduced non-toxin proteins
EP2072039A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-24 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA Use of a neurotoxic component of Clostridium botulinum toxin complex to reduce or prevent side effects
JP4232850B1 (ja) * 2008-01-28 2009-03-04 学校法人北里研究所 麻痺性貝毒成分の除去
US20140242110A1 (en) * 2013-02-28 2014-08-28 Dt Scimed, Llc Dose, localization, and formulation of botulinum toxins in skin and muscle
AU2016343748A1 (en) * 2015-10-29 2018-05-17 Revance Therapeutics, Inc. Injectable botulinum toxin formulations and methods of use thereof having long duration of therapeutic or cosmetic effect
KR20190038292A (ko) * 2017-09-29 2019-04-08 한국프라임제약주식회사 효능 지속시간이 연장된 보툴리눔 독소 조성물
KR102059504B1 (ko) * 2018-03-22 2019-12-26 한국화학연구원 탄닌산을 포함하는 심장 표적화제
WO2020010171A1 (en) * 2018-07-06 2020-01-09 Elastogenesis, Llc Dermal compositions and methods of use

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102088104B1 (ko) 2018-06-29 2020-03-11 호서대학교 산학협력단 개망초 꽃 에센셜 오일을 포함하는 신경 근육 관련 질환 예방 및 치료용 조성물

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ISABELLE THOMAS et al. NPalmoplantar Hyperhidrosis: A Therapeutic Challenge. American Family Physician, v.69(5), pp.1117-1120 (2004.03.01.) *

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