KR20210133997A - 알도즈 환원효소 억제제의 염, 및 그의 제조 방법 및 응용 - Google Patents

알도즈 환원효소 억제제의 염, 및 그의 제조 방법 및 응용 Download PDF

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샤오펑 리우
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Abstract

본 발명은 구조식 A-N으로 표시되는 알도즈 환원효소 억제제의 염을 제공한다. 이 염은 결정 형태로 제조할 수 있으며, 이는 구조식 A 화합물에 비해 현저히 개선된 용해도를 가지며, 흡습성이 낮아 안정적으로 존재할 수 있고, 따라서 구조식 A 화합물 또는 다른 염보다 약물로 형성하기 쉽다.
Figure pct00007
A-N

Description

알도즈 환원효소 억제제의 염, 및 그의 제조 방법 및 응용
본 발명은 약물 화학 분야에 속하며, 특히 알도즈 환원효소 억제제의 염, 및 그의 제조 방법 및 응용에 관한 것이다.
당뇨병은 가장 흔한 만성 질환 중 하나이다. 고혈당 레벨은 인슐린 생산 및/또는 인슐린 민감성의 부족으로 인해 발생한다. 고혈당을 가진 사람은 수정체, 말초 신경, 및 사구체와 같은 인슐린 불감성 세포에서 포도당이 소르비톨로, 과당으로 바뀌는 경로를 통해 더 많은 포도당을 대사한다. 이것은 세포에서 소르비톨 과다로 이어져, 세포막을 통해 쉽게 확산되지 않는다. 증가된 소르비톨 농도는 세포로의 물의 유입을 유발하여 부종과 잠재적 손상을 야기한다.
신체의 많은 부분에 존재하는 효소인 알도즈 환원효소는 포도당으로부터 과당 형성을 담당하는 소르비톨 경로의 단계 중 하나인 포도당의 소르비톨로의 환원을 촉매한다. 조직이 더 이상 인슐린에 민감하지 않은 당뇨병 상태에서 포도당 농도가 증가함에 따라 알도즈 환원효소 활성이 증가한다. 이들 조직에는 예를 들어, 렌즈, 말초 신경, 및 신장의 사구체가 포함된다. 소르비톨은 세포막을 통해 쉽게 확산되지 않으므로, 축적되어 삼투압 손상을 일으켜 차례로 망막병증, 신경병증, 및 신장병증을 유발한다. 따라서, 알도즈 환원효소의 억제는 당뇨병 환자의 인슐린 불감성 세포에서 소르비톨의 축적을 방지할 수 있으며, 당뇨병 환자의 대혈관 및 미세혈관 합병증을 예방하는 신규 방법을 제시한다. 또한, 조폴레스타트(zopolrestat)와 같은 알도즈 환원효소 억제제는 이러한 효과의 치료 또는 개선에 도움이 될 수 있으며 당뇨병 동물 모델의 각막 상피에서 상처 치유 효능을 보였다.
중국 발명 특허 CN201180034944.5호는 하기 일반식으로 표시되는 알도즈 환원효소 억제제를 개시한다:
Figure pct00001
.
여기에서, 실시예 1 및 2는 하기 구조를 갖는 화합물을 개시한다:
Figure pct00002
본 발명자들은 구조식 A의 화합물이 물에 불용성이며, 이는 그의 약물성에 심각하게 영향을 미친다는 것을 발견하였다. 따라서, 약물 제조의 요건을 만족시키기 위해 구조식 A의 화합물의 구조를 변형시킬 필요가 있다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 구조식 A-N으로 표시되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00003
(A-N).
일부 실시 형태에 있어서, 구조식 A-N으로 표시되는 화합물은 1675.5, 1611.0, 1379.6, 1333.4, 1152.6, 및 1119.1에서 흡수 피크를 갖는 파장(cm-1)의 역수로 표시되는 적외선 스펙트럼을 갖는다.
일부 실시 형태에 있어서, 구조식 A-N으로 표시되는 화합물은 결정 형태로 존재한다.
일부 실시 형태에 있어서, 구조식 A-N으로 표시되는 화합물의 결정 형태는 Cu-Kα 방사선을 사용하여 2θ각도로 표현되는 17.2±0.2°, 21.4±0.2°, 21.9±0.2°, 및 25.9±0.2°에서 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에 있어서, 구조식 A-N으로 표시되는 화합물의 결정 형태는 Cu-Kα 방사선을 사용하여 2θ각도로 표현되는 7.1±0.2°, 12.5±0.2°, 17.2±0.2°, 21.4±0.2°, 21.9±0.2°, 24.1±0.2°, 및 25.9±0.2°에서 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에 있어서, 구조식 A-N으로 표시되는 화합물의 결정 형태는 Cu-Kα 방사선을 사용하여 2θ각도로 표현되는 7.1±0.2°, 10.1±0.2°, 10.9±0.2°, 12.5±0.2°, 13.7±0.2°, 14.4±0.2°, 17.2±0.2°, 19.4±0.2°, 21.4±0.2°, 21.9±0.2°, 24.1±0.2°, 및 25.9±0.2°에서 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에 있어서, 구조식 A-N으로 표시되는 화합물의 결정 형태는 Cu-Kα 방사선을 사용하여 2θ각도로 표현되는 7.1±0.2°, 10.1±0.2°, 10.9±0.2°, 12.5±0.2°, 13.7±0.2°, 14.4±0.2°, 17.2±0.2°, 19.4±0.2°, 21.4±0.2°, 21.9±0.2°, 24.1±0.2°, 25.9±0.2°, 27.6±0.2°, 및 30.6±0.2° 에서 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에 있어서, 구조식 A-N으로 표시되는 화합물의 상기 결정 형태는 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD)을 갖는다.
일부 실시 형태에 있어서, 구조식 A-N으로 표시되는 화합물의 상기 결정 형태는 260-270℃에서 상당히 분해되기 시작한다.
일부 실시 형태에 있어서, 구조식 A-N으로 표시되는 화합물의 상기 결정 형태는 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 DSC-TGA 곡선을 갖는다.
본 발명은 또한 하기 단계들을 포함하는, 구조식 A-N으로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
구조식 A로 표시되는 화합물을 물에 현탁시키는 단계, 알칼리성 나트륨 화합물의 수용액을 첨가하여 염 형성 반응을 수행하는 단계, 고체를 분리하는 단계, 및 건조시켜 구조식 A-N으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계.
본 발명의 구조식 A의 화합물은 특허 문헌 CN201180034944.5호의 실시예1 및 2에 기재된 방법을 참조하여 제조할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 알칼리성 나트륨 화합물은 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 아세테이트, 및 나트륨 포르메이트, 바람직하게는 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 및 중탄산 나트륨, 보다 바람직하게는 탄산 나트륨 및 중탄산 나트륨 중에서 선택된다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 알칼리성 나트륨 화합물의 수용액은 임의의 적절한 농도일 수 있으며, 바람직하게는 1-50%, 더 바람직하게는 5-20%, 예를 들어, 5%, 10%, 또는 20%의 질량 부피 농도를 갖는다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 상기 구조식 A의 화합물에 대한 알칼리성 나트륨 화합물의 몰비는 1-3:1, 바람직하게는 1-1.5:1, 보다 바람직하게는 1-1.1:1이며, 여기서 알칼리성 나트륨의 몰수는 1가 기준이다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 알칼리성 나트륨 화합물의 수용액을 첨가하는 온도는 0-50℃, 바람직하게는 10-40℃, 보다 바람직하게는 10-25℃이다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 염 형성 반응의 반응 온도는 20-80℃, 바람직하게는 40-70℃, 보다 바람직하게는 60-65℃이다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 상기 구조식 A의 화합물 대 물의 질량 부피비는 1:5-50, 바람직하게는 1:5-20, 보다 바람직하게는 1:10-20이다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 반응 종료 후, 온도를 -5℃ 내지 10℃로 냉각하고, 8-24시간 동안 결정화를 정치한 후, 고체를 분리하여 건조시키고, 구조식 A-N으로 표시되는 화합물의 상기 언급한 결정 형태를 수득한다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 분리 단계는 구조식 A-N으로 표시되는 화합물의 얻어진 결정을 여과, 원심분리 등과 같은 적절한 공정으로 결정화액으로부터 분리하는 것을 포함한다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 건조 공정은 공지된 임의의 적절한 공정을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 감압 하(진공 중) 건조이다. 구체적인 건조 조건은 예를 들어, 건조 온도가 바람직하게는 40-70℃, 보다 바람직하게는 45-65℃이고; 압력은 바람직하게는 진공도>0.090MPa이고; 건조 시간은 바람직하게는 10-50시간, 보다 바람직하게는 20-40시간이다. 어떤 건조 공정을 사용하든, 수득된 생성물 중 용매의 잔류량이 품질 표준을 만족시키는 것이 바람직하다.
다른 측면에서, 본 발명은 또한 상기 언급된 구조식 A-N으로 표시되는 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 약물의 제조에 있어서 구조식 A-N으로 표시되는 상기 언급한 화합물 또는 구조식 A-N으로 표시되는 화합물을 함유하는 상기 언급한 약학 조성물의 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 약물은 대상에서 알도즈 환원효소의 활성을 억제하는 데 유용하며, 예를 들어, 피부의 건강한 노화 촉진, 피부 질환의 치료, 암과 같은 혈관 신생 질환의 치료, 조직 손상의 치료, 심혈관 질환의 치료, 신장 질환의 치료, 진행성 심근 경색의 치료, 및 당뇨병으로 인한 합병증과 같은 다양한 기타 질환의 치료에 유용하다. 그러한 질환은 아테롬성 동맥경화증, 관상 동맥 질환, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 피부 감염, 말초 혈관 질환, 뇌졸증 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 대상에서 알도즈 환원효소의 활성을 억제하는 데 있어서, 예를 들어, 피부의 건강한 노화 촉진, 피부 질환의 치료, 암과 같은 혈관 신생 질환의 치료, 조직 손상의 치료, 심혈관 질환의 치료, 신장 질환의 치료, 진행성 심근 경색의 치료 및 당뇨병으로 인한 합병증과 같은 다양한 기타 질환의 치료에 사용하기 위한 구조식 A-N으로 표시되는 상기 언급한 화합물 또는 구조식 A-N으로 표시되는 화합물을 함유하는 상기 언급한 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 질환은 아테롬성 동맥경화증, 관상 동맥 질환, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 피부 감염, 말초 혈관 질환, 뇌졸증 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 환자에게 구조식 A-N으로 표시되는 상기 언급한 화합물 또는 구조식 A-N으로 표시되는 화합물을 함유하는 상기 언급한 약학 조성물을 투여함으로써 환자의 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 환자의 질환 치료는 환자에서 알도즈 환원효소의 활성을 억제하는 것으로, 예를 들어, 피부의 건강한 노화 촉진, 피부 질환의 치료, 암과 같은 혈관 신생 질환의 치료, 조직 손상의 치료, 심혈관 질환의 치료, 신장 질환의 치료, 진행성 심근 경색의 치료 및 당뇨병으로 인한 합병증과 같은 다양한 기타 질환의 치료이다. 이러한 질환은 아테롬성 동맥경화증, 관상 동맥 질환, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 피부 감염, 말초 혈관 질화, 뇌졸증 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
상기 "대상(subject)" 및 "환자"는 포유류(예들 들어, 마우스, 래트, 고양이, 원숭이, 개, 말, 돼지 등) 및 인간을 포함하나 이에 제한되지 않는 동물계의 모든 구성원을 포함한다.
본 발명은 구조식 A의 화합물의 나트륨염을 제공한다. 본 발명자들은 놀랍게도 구조식 A의 화합물에 비해 용해도가 현저히 개선되고, 흡습성이 낮으며, 안정하게 존재할 수 있어 구조식 A의 화합물 또는 구조식 A 화합물의 다른 염에 비해 약물로 형성되기 쉬운 결정 형태로 염을 제조할 수 있음을 발견하였다.
도 1은 구조식 A의 화합물의 나트륨염에 대한 XRPD 스펙트럼이다.
도 2는 구조식 A의 화합물의 나트륨염에 대한 결합 시차 열-열 중량 분석(DSC-TGA) 곡선이다.
도 3은 구조식 A의 화합물의 나트륨염에 대한 적외선 흡수 스펙트럼이다.
본 발명의 기술적 해결 방안은 특정 실시예를 참조하여 더욱 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 단지 본 발명의 예시 및 설명에 지나지 않으며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 상기 언급한 내용에 기초하여 구현된 모든 기술은 본 발명의 보호 범위에 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 하기 실시예에 사용된 원료 및 시약은 모두 시판 제품이거나 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 실시예에서, XRPD 스펙트럼, DSC-TGA 곡선 및 적외선 흡수 스펙트럼에 대한 검출 조건은 다음과 같다:
XRPD 검출 조건:
기기: 독일 BRUKER D2 PHASER 분말 X선 회절계
조건: Cu-Kα1 방사, 관 전압 40kV, 관 전류 150mA, 2θ 스캔 범위 1.5-40°, 스캔 속도 0.15°/초, 및 스텝 크기 0.02°
DSC-TGA 검출 조건:
기기: 메틀러 톨레도 열 분석기(Mettler Toledo thermal analyzer)
조건: 초기 온도 30℃, 10℃/분의 속도로 300℃까지 온도 상승, 27.5분 유지, 10℃/분의 속도로 400℃까지 온도 상승
적외선 흡수 스펙트럼:
기기: 퍼킨엘머(PerkinElmer) 스펙트럼 100 적외선 스펙트로포토미터
제조 실시예 1: 구조식 A의 화합물의 제조
Figure pct00004
특허 문헌 CN201180034944.5호의 실시예 1에 기술된 방법에 의해 구조식 A로
표시된 화합물 23.0g을 제조하였다.
실시예 1: 구조식 A 화합물의 나트륨염(구조식 A-N으로 표시된 화합물)의 제조
Figure pct00005
(A-N)
구조식 A의 화합물(5.2 g, 12.35 mmol) 및 물(52 mL)을 반응 플라스크에 넣고 20분간 교반한 후, 10% 탄산 나트륨 용액(7.2 mL, 6.79 mmol)을 10-25℃에서 가하여 반응 용액을 60-65℃로 가열하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 0-5℃로 냉각시키고 온도를 유지하면서 12시간 동안 정치시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 45-60℃에서 진공 하에 20시간 동안 건조시켜 구조식 A 화합물의 나트륨염을 얻었다(4.5 g, 수율 82.2%).
1H NMR(600MHz, d6-DMSO)δ:3.664(s, 2H), 5.828(s, 2H), 7.767-7.781(d, 1H), 8.332-8.346(d, 1H), 8.372(s, 1H), 9.135-9.138(d, 1H), 9.215-9.218(d, 1H); [M+H]+: 444.0353, [M+Na]+: 466.0177; 나트륨 함량: 5.03%(이론치: 5.19%).
적외선 흡수 스펙트럼은 도 3에 나타나 있으며, 여기서 1675.5, 1611.0, 1379.6, 1333.4, 1152.6 및 1119.1에서 강한 흡수 피크(cm-1)가 있다.
얻어진 나트륨염은 양호한 결정성을 나타내며, 그의 XRPD-특성화 스펙트럼은 도 1에 도시되어 있다. DSC-TGA 검출 결과는 도 2에 나타나 있으며, 검출 결과는 시료에 결정성 물 또는 결정성 용매가 포함되어 있지 않고, 260-270℃에서 시료가 상당히 분해되기 시작함을 나타낸다.
실시예 2: 구조식 A 화합물의 나트륨염(구조식 A-N으로 표시되는 화합물)의 제조
구조식 A의 화합물(5.2 g, 12.35 mmol) 및 물(52 mL)을 반응 플라스크에 넣고 20분간 교반한 후, 5% 수산화 나트륨 용액(10 mL, 12.5 mmol)을 10-25℃에서 가하여 반응 용액을 60-65℃로 가열하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 0-5℃로 냉각시키고 온도를 유지하면서 12시간 동안 정치시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 45-60℃에서 진공 하에 20시간 동안 건조시켜 구조식 A 화합물의 나트륨염을 얻었다(4.2 g, 수율 76.7%). 얻어진 나트륨염은 양호한 결정성을 나타내며, 그의 XRPD-특성화 스펙트럼은 실질적으로 도 1에 도시되어 있다.
실시예 3: 구조식 A 화합물의 나트륨염(구조식 A-N으로 표시되는 화합물)의 제조
구조식 A의 화합물(5.2 g, 12.35 mmol) 및 물(52 mL)을 반응 플라스크에 넣고 20분간 교반한 후, 20% 중탄산 나트륨 용액(5.7mL, 13.57mmol)을 10-25℃에서 가하여 반응 용액을 60-65℃로 가열하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 0-5℃로 냉각시키고 온도를 유지하면서 12시간 동안 정치시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 45-60℃에서 진공 하에 20시간 동안 건조시켜 구조식 A 화합물의 나트륨염을 얻었다(4.4 g, 수율 80.4%). 얻어진 나트륨염은 양호한 결정성을 나타내며, 그의 XRPD-특성화 스펙트럼은 실질적으로 도 1에 도시되어 있다.
비교 실시예 1-5: 구조식 A 화합물의 다른 염의 제조
(1) 칼슘염의 제조
구조식 A의 화합물(5.2 g) 및 물(52 mL)을 반응 플라스크에 넣고 20분간 교반한 후, 10% 탄산 나트륨 용액(7.2mL)을 10-25℃에서 가하여 반응 용액을 60-65℃로 가열하고, 10% 염화칼슘 수용액(9.5mL)을 가하여 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 혼합물을 0-5℃로 냉각시켜 여과하고, 여과 케이크를 45-60℃에서 진공 하에 20시간 동안 건조시켜 구조식 A 화합물의 칼슘염을 얻었다.
(2) 마그네슘염의 제조
구조식 A의 화합물(5.2 g) 및 물(52 mL)을 반응 플라스크에 넣고 20분간 교반한 후, 10% 탄산 나트륨 용액(7.2mL)을 10-25℃에서 가하여 반응 용액을 60-65℃로 가열하고, 10% 염화 마그네슘 수용액(8.1mL)을 가하여 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 혼합물을 0-5℃로 냉각시켜 여과하고, 여과 케이크를 45-60℃에서 진공 하에 20시간 동안 건조시켜 구조식 A 화합물의 칼슘염[마그네슘염의 오기]을 얻었다.
(3) 알칼리성 아미노산염의 제조
실시예 1의 제조 방법을 참조하여, 반응 용매로서 메탄올을 사용하여 구조식 A 화합물의 알칼리성 아미노산염: 라이신염, 아르기닌염 및 프롤린염의 제조를 수행하였다.
(4) 칼륨염의 제조
알칼리로서 탄산 칼륨을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 제조 방법을 참조하여, 구조식 A 화합물의 칼륨염을 수득하였다.
상기 언급한 비교 실시예에 대한 실험 결과는 다음과 같다:
비교 실시예 제조할 염 실험 결과
1 칼슘염 백색 고체(4.8 g) 수득
2 마그네슘염 백색 고체(4.7 g) 수득
3 라이신염 얻어진 고체는 흡습성이 높아 안정적으로 존재하지 않았음
4 아르기닌염 얻어진 고체는 흡습성이 높아 안정적으로 존재하지 않았음
5 프롤린염 반응 용액은 변하지 않았고 염도 형성되지 않았음
6 칼륨염 백색 고체(4.9 g) 수득
비교 실시예 7-14: 구조식 A 화합물의 나트륨염의 제조 방법에 대한 조사
반응 용매로서 물 대신 다른 용매를 사용하고, 알칼리 타입 및 반응 온도를 적절히 조정한 것을 제외하고는 실시예 1의 제조 방법을 참조하여, 다음과 같은 실험 결과를 얻었다.
비교
실시예 		반응 용매 알칼리 반응
온도 		실험 결과
7 메탄올 52mL 10% 수산화 나트륨 10mL 55-60℃ 용액이 검게 변했고
고체를 얻을 수 없음
8 1:1(v:v)
물-메탄올, 52mL		 10% 탄산
나트륨 용액 7.2mL		 55-60℃ 용액이 검게 변했고
고체를 얻을 수 없음
9 1:1(v:v)
물-메탄올, 52mL		 20% 중탄산 나트륨 용액, 5.7mL 55-60℃ 용액이 검게 변했고
고체를 얻을 수 없음
10 에탄올, 52mL 10% 중탄산 나트륨 용액, 11.4mL 60-65℃ 용액이 검게 변했고
고체를 얻을 수 없음
11 1:1(v:v)
물-에탄올, 52mL		 10% 탄산
나트륨 용액, 7.2mL		 60-65℃ 용액이 검게 변했고
고체를 얻을 수 없음
12 1:1(v:v)
물-에탄올, 52mL		 10% 중탄산 나트륨 용액, 11.4mL 60-65℃ 용액이 검게 변했고
고체를 얻을 수 없음
13 10:1(v:v)
물-아세톤, 52mL		 10% 중탄산 나트륨 용액, 11.4mL 50-55℃ 용액이 검게 변했고
고체를 얻을 수 없음
14 10:1(v:v)물-테트라히드로푸란, 52mL 10% 중탄산 나트륨 용액, 11.4mL 55-60℃ 용액이 검게 변했고
고체를 얻을 수 없음
시험 실시예 1: 용해도 시험
실시예 1, 비교 실시예 1, 2 및 6에서 수득된 염, 및 구조식 A 화합물의 물에 대한 용해도를 시험하였으며, 시험 방법은 다음과 같다:
시험 방법: 시험할 샘플을 일정량 취하여 각각 정제수에 서서히 첨가하고, 샘플이 포화 상태가 될 때까지 계속 진탕하고, 시험할 샘플의 칭량 및 용매의 사용량을 기록하고, 샘플이 용해되는 농도를 계산하여, 시험 결과를 하기 표에 나타내었다:
실시예 염 용해도(mg/mL)
실시예 1 나트륨염 10.05
비교 실시예 1 칼슘염 불용
비교 실시예 2 마그네슘염 불용
비교 실시예 6 칼륨염 5.67
구조식 A의 화합물 0.035
시험 실시예 2: 안정성 시험
실시예 1에서 얻어진 구조식 A 화합물의 나트륨염(포장 조건: 저밀도 폴리에틸렌 백+폴리에스테르/알루미늄/약물 포장용 폴리에틸렌 복합 백)을 40℃±2℃/75% RH±5% RH에서 가속 시험하였으며, 결과는 다음과 같았다:
조사 항목 0 개월 1 개월 2 개월 3 개월 6 개월
성상 회백색
결정성
분말 		회백색
결정성
분말 		회백색
결정성
분말 		회백색
결정성
분말 		회백색
결정성
분말
최대 단일
순도(%)		 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03
전체 순도 (%) 0.40 0.45 0.37 0.42 0.54
수분 (%) 0.6 0.7 0.7 0.8 0.8
함량 (%) 100.8 99.6 99.9 99.6 100.9
결정 형태 도 1에 나타낸 바와 같은 XRPD 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 XRPD
결론적으로, 본 발명에 따른 구조식 A 화합물의 나트륨염은 양호한 용해도, 낮은 흡습성 및 안정한 품질을 가지며, 구조식 A 화합물 또는 구조식 A 화합물의 다른 염에 비해 약물로 형성하기 쉬웠다.

Claims (14)

  1. 구조식 A-N으로 표시되는 화합물:
    Figure pct00006
    A-N.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 1675.5, 1611.0, 1379.6, 1333.4, 1152.6, 및 1119.1에서 흡수 피크를 갖는 파장(cm-1)의 역수로 표시되는 적외선 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 구조식 A-N으로 표시되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 결정 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는, 구조식 A-N으로 표시되는 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    구조식 A-N으로 표시되는 화합물의 상기 결정 형태가 Cu-Kα 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표시된 17.2±0.2°, 21.4±0.2°, 21.9±0.2°, 및 25.9±0.2° 에서 특징 피크를 갖는 X선 분말 회절을 특징으로 하며;
    바람직하게는 구조식 A-N으로 표시되는 화합물의 상기 결정 형태가 Cu-Kα 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표시된 7.1±0.2°, 12.5±0.2°, 17.2±0.2°, 21.4±0.2°, 21.9±0.2°, 24.1±0.2°, 및 25.9±0.2°에서 특징 피크를 갖는 X선 분말 회절을 특징으로 하고;
    더 바람직하게는 구조식 A-N으로 표시되는 화합물의 상기 결정 형태가 Cu-Kα 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표시된 7.1±0.2°, 10.1±0.2°, 10.9±0.2°, 12.5±0.2°, 13.7±0.2°, 14.4±0.2°, 17.2±0.2°, 19.4±0.2°, 21.4±0.2°, 21.9±0.2°, 24.1±0.2°, 및 25.9±0.2°에서 특징 피크를 갖는 X선 분말 회절을 특징으로 하며;
    더 바람직하게는 구조식 A-N으로 표시되는 화합물의 상기 결정 형태가 Cu-Kα 방사선을 사용함으로써 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는, 구조식 A-N으로 표시되는 화합물.
  5. 제3항에 있어서,
    구조식 A-N으로 표시되는 화합물의 상기 결정 형태가 260-270℃에서 상당히 분해되기 시작하는 것을 특징으로 하는, 구조식 A-N으로 표시되는 화합물.
  6. 제3항에 있어서,
    구조식 A-N으로 표시되는 화합물의 상기 결정 형태가 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 DSC-TGA 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는, 구조식 A-N으로 표시되는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 구조식 A-N으로 표시되는 화합물의 제조 방법으로, 상기 방법이 하기 단계들을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    구조식 A의 화합물을 물에 현탁시키는 단계, 알칼리성 나트륨 화합물의 수용액을 가하여 염 형성 반응을 수행하는 단계, 고체를 분리하는 단계, 및 건조시켜 구조식 A-N으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 알칼리성 나트륨 화합물이 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 아세테이트, 및 나트륨 포르메이트, 바람직하게는 수산화 나트륨, 탄산 나트륨 및 중탄산 나트륨, 더 바람직하게는 탄산 나트륨 및 중탄산 나트륨 중에서 선택되고;
    바람직하게는 상기 알칼리성 나트륨 화합물의 수용액은 1-50%, 바람직하게는 5-20%의 질량 부피 농도를 가지며;
    더 바람직하게는 알칼리성 나트륨 화합물 대 구조식 A 화합물의 몰비가 1-3:1, 바람직하게는 1-1.5:1, 더 바람직하게는 1-1.1:1인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제7항에 있어서,
    알칼리성 나트륨 화합물의 수용액을 첨가하는 온도가 0-50℃, 바람직하게는 10-40℃, 더 바람직하게는 10-25℃이고, 염 형성 반응의 반응 온도는 20-80℃, 바람직하게는 40-70℃, 더 바람직하게는 60-65℃인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 제7항에 있어서,
    구조식 A 화합물 대 물의 질량 부피비가 1:5-50, 바람직하게는 1:5-20, 더 바람직하게는 1:10-20인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 구조식 A-N으로 표시되는 상기 화합물을 함유하는, 약학 조성물.
  12. 대상에서 알도즈 환원효소의 활성을 억제하는 데 있어서, 바람직하게는 피부의 건강한 노화 촉진, 피부 질환의 치료, 암과 같은 혈관 신생 질환의 치료, 조직 손상의 치료, 심혈관 질환의 치료, 신장 질환의 치료, 진행성 심근 경색의 치료 및 당뇨병으로 인한 합병증과 같은 다양한 기타 질환의 치료에 사용하기 위한 것으로, 상기 질환은 아테롬성 동맥경화증, 관상 동맥 질환, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 피부 감염, 말초 혈관 질환, 및 뇌졸증 중에서 선택되는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 구조식 A-N으로 표시되는 화합물 또는 제11항에 따른 약학 조성물.
  13. 약물의 제조에 있어서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 구조식 A-N으로 표시되는 화합물 또는 제11항에 따른 약학 조성물의 용도에 관한 것이며, 상기 약물은 대상에서 알도즈 환원효소의 활성을 억제하는 데 사용되며, 바람직하게는, 피부의 건강한 노화 촉진, 피부 질환의 치료, 암과 같은 혈관 신생 질환의 치료, 조직 손상의 치료, 심혈관 질환의 치료, 신장 질환의 치료, 진행성 심근 경색의 치로, 및 당뇨병으로 인한 합병증과 같은, 다양한 기타 질환의 치료에 사용되며, 상기 질환은 아테롬성 동맥경화증, 관상 동맥 질환, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 피부 감염, 말초 혈관 질환, 및 뇌졸증 중에서 선택되는 용도.
  14. 환자에게 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 구조식 A-N으로 표시되는 화합물 또는 제11항에 따른 약학 조성물을 투여함으로써 환자의 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 환자의 질환 치료는 환자에서 알도즈 환원효소의 활성을 억제하는 것으로, 바람직하게는, 피부의 건강한 노화 촉진, 피부 질환의 치료, 암과 같은 혈관 신생 질환의 치료, 조직 손상의 치료, 심혈관 질환의 치료, 신장 질환의 치료, 진행성 심근 경색의 치료 및 당뇨병으로 인한 합병증과 같은 다양한 기타 질환의 치료이며, 상기 질환은 아테롬성 동맥경화증, 관상 동맥 질환, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 피부 감염, 말초 혈관 질화, 및 뇌졸증 중에서 선택되는 치료 방법.

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