KR20210129131A - 생물학적 입자의 농축막, 농축 디바이스, 농축 시스템 및 농축 방법, 그리고 생물학적 입자의 검출 방법 - Google Patents

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요시카즈 이쿠타
유 나가오
구니히로 가이하츠
이쿠코 유멘
가츠야 오가타
다이스케 아오키
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데이진 가부시키가이샤
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Abstract

다공질 기재와, 상기 다공질 기재의 적어도 한쪽의 주면 및 공공 내표면을 피복하는 친수성 수지를 구비한 친수성 복합 다공질막으로서, 막두께 t(㎛)와 펌 포로미터(perm porometer)로 측정한 평균 공경 x(㎛)와의 비 t/x가 50∼630인 친수성 복합 다공질막을 포함하는, 생물학적 입자를 농축하기 위하여 사용하는 농축막.
입구(21) 및 출구(22)를 가짐과 함께, 입구(21)와 출구(22)와의 차압에 의해 생물학적 입자(50) 및 물을 포함하는 피처리액(40)이, 입구(21)로부터 주입되어 출구(22)로부터 배출되도록 되어 있는 하우징(20)과, 하우징(20) 내에 있어서 입구(21)와 출구(22)를 격리하도록 마련되고, 생물학적 입자(50)가 흡착하지 않는 친수성의 다공막이고, 입구(21)측의 면으로부터 출구(22)측의 면으로, 피처리액(40)에서 생물학적 입자(50)의 농도를 줄인 액체인 배출액(42)을 투과시키는 농축막(30)과, 하우징(20) 내에 있어서의 농축막(30)의 상류측의 공간으로서, 농축막(30)에 의해 피처리액(40)에서 생물학적 입자(50)의 농도를 늘린 액체인 농축액(41)을 수용하는 농축 공간부(24)를 구비한, 생물학적 입자(50)의 농축 디바이스(10).

Description

생물학적 입자의 농축막, 농축 디바이스, 농축 시스템 및 농축 방법, 그리고 생물학적 입자의 검출 방법
본 발명은, 생물학적 입자의 농축막, 농축 디바이스, 농축 시스템 및 농축 방법, 그리고 생물학적 입자의 검출 방법에 관한 것이다.
특허문헌 1에는, 에틸렌·비닐알코올 공중합체를 표면에 피복한 폴리에틸렌 다공질 중공사막의 다발을 미생물의 포착에 사용하는 것이 개시되어 있다.
특허문헌 2에는, 1.0㎛를 초과하지 않는 버블 포인트 공경을 구비한 필터막을 미생물의 포착에 사용하는 것이 개시되어 있다.
특허문헌 3에는, 소수성 수지로 이루어지는 고분자 미다공막의 표면에 친수성 모노머를 방사선 그래프트 반응시키는, 친수화된 고분자 미다공막의 제조 방법이 개시되어 있다.
특허문헌 4에는, 고분자 미다공막에, 1개의 비닐기를 갖는 친수성 모노머와 2개 이상의 비닐기를 갖는 가교제를 그래프트 중합법에 의해서 공중합시켜서 얻어지는 친수성 미다공막이 개시되어 있다.
특허문헌 5에는, 폴리올레핀의 다공성 중공사 기체가 글리세린지방산에스테르로 피복된 다공성 중공사막을 균체의 농축 분리용 막으로서 사용하는 것이 개시되어 있다.
특허문헌 6에는, 점도 평균 분자량이 100만을 초과하는 폴리에틸렌 수지로 이루어지고, 융해 피크 온도가 145℃ 이상인 결정 성분을 적어도 1종 포함하고, 기공률이 20∼95%이고, 평균 공경이 0.01∼10㎛인 미다공막이 개시되어 있다.
특허문헌 7에는, 폴리에틸렌 수지로 이루어지고, 막두께가 25㎛를 초과하며 1㎜ 이하, 평균 공경이 0.01∼10㎛, 구조 팩터 F가 1.5×107초-2·m-1·Pa-2 이상인 고투과성 미다공막을 포함하는 의료용 분리 필터가 개시되어 있다.
특허문헌 8에는, 계면활성제로 사전 처리한 막 필터에 생물학적 생성물을 포함하는 유체를 통과시켜서, 당해 유체 중에 존재하는 응집물을 제거하는 방법이 개시되어 있다.
특허문헌 9에는, 피검액 중의 구강 내 미생물을 여과막 상에 포착하여 회수하는 방법이 개시되어 있다.
특허문헌 10에는, 폴리올레핀으로 이루어지는 다공질 구조 매트릭스와, 당해 매트릭스의 세공 표면을 피복하는 에틸렌·비닐알코올계 공중합체 피복층으로 이루어지는 친수성 복합 다공질막이 개시되어 있다.
일본국 특개평11-090184호 공보 일본국 특표 2013-531236호 공보 일본국 특개2009-183804호 공보 일본국 특개2003-268152호 공보 일본국 특공평06-057143호 공보 일본국 특개2004-016930호 공보 일본국 특개2002-265658호 공보 일본국 특표 2016-534748호 공보 일본국 특개2006-71478호 공보 일본국 특개소61-271003호 공보
예를 들면 감염증의 진단을 목적으로, 생물로부터 채취한 검체로부터 바이러스 또는 세균의 분리를 행하는 경우가 있다. 바이러스 또는 세균의 분리 방법의 하나로 원심 분리법이 있지만, 원심 분리법은, 원심력을 바꿔서 원심 분리 조작을 반복하거나, 밀도 구배를 갖는 완충액에 시료를 실어서 원심 분리하거나, 초원심 분리를 행하거나 하는, 설비, 수고 및 시간이 걸리는 방법이다. 그 외에 바이러스 또는 세균의 분리 방법의 하나로 다공질막을 사용해서 분리하는 방법이 있지만, 종래의 방법은 여과액으로부터 바이러스 등을 완전하게 제거하는 것만을 목적으로 하고 있거나, 바이러스 등을 막에 흡착시켜서 역세(逆洗) 처리에 의해 바이러스 등을 취출하는 것과 같은 복잡한 방법으로 되어 있어서, 검체 중의 바이러스 등을 효율 좋게 농축해서 회수한다는 관점은 결락되어 있었다.
본 개시의 실시형태는 상기 상황 하에 이루어졌다.
본 개시의 실시형태는, 생물학적 입자(biological particle)를 간이하며 신속하게 효율 좋게 농축하는, 농축막, 농축 디바이스, 농축 시스템 및 농축 방법, 그리고 생물학적 입자의 검출 방법을 제공하는 것을 목적으로 하며, 이를 해결하는 것을 과제로 한다.
상기 과제를 해결하기 위한 구체적 수단에는, 이하의 태양이 포함된다.
[A1] 다공질 기재와, 상기 다공질 기재의 적어도 한쪽의 주면(主面) 및 공공 내표면을 피복하는 친수성 수지를 구비한 친수성 복합 다공질막으로서, 막두께 t(㎛)와 펌 포로미터(perm porometer)로 측정한 평균 공경 x(㎛)와의 비 t/x가 50∼630인 친수성 복합 다공질막을 포함하는, 생물학적 입자를 농축하기 위하여 사용하는 농축막.
[A2] 상기 친수성 복합 다공질막은, 상기 평균 공경 x가 0.1㎛∼0.5㎛인, [A1]에 기재된 농축막.
[A3] 상기 친수성 복합 다공질막은, 펌 포로미터로 측정한 버블 포인트 세공경 y가 0.8㎛ 초과 3㎛ 이하인, [A1] 또는 [A2]에 기재된 농축막.
[A4] 상기 친수성 복합 다공질막은, 수류량 f(mL/(min·㎠·MPa))와 상기 버블 포인트 세공경 y(㎛)와의 비 f/y가 100∼480인, [A1]∼[A3] 중 어느 하나에 기재된 농축막.
[A5] 상기 친수성 복합 다공질막은, 막두께 t가 10㎛∼150㎛인, [A1]∼[A4] 중 어느 하나에 기재된 농축막.
[A6] 상기 친수성 복합 다공질막은, 표면 거칠기 Ra가 0.3㎛∼0.7㎛인, [A1]∼[A5] 중 어느 하나에 기재된 농축막.
[A7] 상기 친수성 수지가, 폴리머의 주쇄가 탄소 원자만으로 이루어지며 또한 측쇄에 히드록시기, 카르복시기 및 설포기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 관능기를 갖는 친수성 수지를 포함하는, [A1]∼[A6] 중 어느 하나에 기재된 농축막.
[A8] 상기 친수성 수지가, 폴리비닐알코올, 올레핀·비닐알코올계 수지, 아크릴·비닐알코올계 수지, 메타크릴·비닐알코올계 수지, 비닐피롤리돈·비닐알코올계 수지, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 퍼플루오로설폰산계 수지 및 폴리스티렌설폰산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 친수성 수지를 포함하는, [A1]∼[A7] 중 어느 하나에 기재된 농축막.
[A9] 상기 친수성 수지가 올레핀·비닐알코올계 수지를 포함하는, [A1]∼[A8] 중 어느 하나에 기재된 농축막.
[A10] 상기 다공질 기재가 폴리올레핀 미다공막인, [A1]∼[A9] 중 어느 하나에 기재된 농축막.
[A11] 상기 생물학적 입자는, 크기가 10㎚∼1000㎚인, [A1]∼[A10] 중 어느 하나에 기재된 농축막.
[A12] 상기 생물학적 입자가, 바이러스, 세균 또는 엑소좀인, [A1]∼[A11] 중 어느 하나에 기재된 농축막.
[B1] 입구 및 출구를 가짐과 함께, 상기 입구와 상기 출구와의 차압에 의해 생물학적 입자 및 물을 포함하는 피처리액이, 상기 입구로부터 주입되어 상기 출구로부터 배출되도록 되어 있는 하우징과, 상기 하우징 내에 있어서 상기 입구와 상기 출구를 격리하도록 마련되고, 상기 생물학적 입자가 흡착하지 않는 친수성의 다공막이고, 상기 입구측의 면으로부터 상기 출구측의 면으로, 상기 피처리액에서 상기 생물학적 입자의 농도를 줄인 액체인 배출액을 투과시키는 농축막과, 상기 하우징 내에 있어서의 상기 농축막의 상류측의 공간으로서, 상기 농축막에 의해 상기 피처리액에서 상기 생물학적 입자의 농도를 늘린 액체인 농축액을 수용하는 농축 공간부를 구비한, 생물학적 입자의 농축 디바이스.
[B2] 상기 하우징에 있어서, 상기 농축 공간부의 체적이 0.05㎤∼5㎤인, [B1]에 기재된 생물학적 입자의 농축 디바이스.
[B3] 상기 하우징에 있어서, 상기 농축막의 여과 면적이 1㎠∼20㎠인, [B1] 또는 [B2]에 기재된 생물학적 입자의 농축 디바이스.
[B4] 상기 하우징에 있어서, 상기 농축 공간부에 면해 있는 내벽부에, 상기 입구로부터 연속한 유도 홈이 형성되어 있는, [B1]∼[B3] 중 어느 하나에 기재된 생물학적 입자의 농축 디바이스.
[B5] 상기 하우징에 있어서, 상기 농축 공간부에 면해 있는 내벽부가, 상기 입구로부터 상기 농축막을 향해서 직경이 점증하는 형상인, [B1]∼[B4] 중 어느 하나에 기재된 생물학적 입자의 농축 디바이스.
[B6] 상기 농축막이, 다공질 기재와, 상기 다공질 기재의 적어도 한쪽의 주면 및 공공 내표면을 피복하는 친수성 수지를 구비한 친수성 복합 다공질막을 포함하는, [B1]∼[B5] 중 어느 하나에 기재된 생물학적 입자의 농축 디바이스.
[B7] 상기 다공질 기재가 폴리올레핀 미다공막인, [B6]에 기재된 생물학적 입자의 농축 디바이스.
[B8] 상기 친수성 수지가, 폴리머의 주쇄가 탄소 원자만으로 이루어지며 또한 측쇄에 히드록시기, 카르복시기 및 설포기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 관능기를 갖는 친수성 수지를 포함하는, [B6] 또는 [B7]에 기재된 생물학적 입자의 농축 디바이스.
[B9] 상기 친수성 수지가, 폴리비닐알코올, 올레핀·비닐알코올계 수지, 아크릴·비닐알코올계 수지, 메타크릴·비닐알코올계 수지, 비닐피롤리돈·비닐알코올계 수지, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 퍼플루오로설폰산계 수지 및 폴리스티렌설폰산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 친수성 수지를 포함하는, [B6]∼[B8] 중 어느 하나에 기재된 생물학적 입자의 농축 디바이스.
[B10] 상기 친수성 수지가 올레핀·비닐알코올계 수지를 포함하는, [B6]∼[B9] 중 어느 하나에 기재된 생물학적 입자의 농축 디바이스.
[B11] 상기 농축막은, 막두께 t(㎛)와, 펌 포로미터로 측정한 평균 공경 x(㎛)와의 비 t/x가 50∼630인, [B1]∼[B10] 중 어느 하나에 기재된 생물학적 입자의 농축 디바이스.
[B12] 상기 농축막은, 막두께 t가 10㎛∼150㎛인, [B1]∼[B11] 중 어느 하나에 기재된 생물학적 입자의 농축 디바이스.
[B13] 상기 농축막은, 펌 포로미터로 측정한 평균 공경 x가 0.1㎛∼0.5㎛인, [B1]∼[B12] 중 어느 하나에 기재된 생물학적 입자의 농축 디바이스.
[B14] 상기 농축막은, 펌 포로미터로 측정한 버블 포인트 세공경 y가 0.8㎛ 초과 3㎛ 이하인, [B1]∼[B13] 중 어느 하나에 기재된 생물학적 입자의 농축 디바이스.
[B15] 상기 농축막은, 수류량 f(mL/(min·㎠·MPa))와 펌 포로미터로 측정한 버블 포인트 세공경 y(㎛)와의 비 f/y가 100∼480인, [B1]∼[B14] 중 어느 하나에 기재된 생물학적 입자의 농축 디바이스.
[B16] 상기 농축막은, 표면 거칠기 Ra가 0.3㎛∼0.7㎛인, [B1]∼[B15] 중 어느 하나에 기재된 생물학적 입자의 농축 디바이스.
[B17] [B1]∼[B16] 중 어느 하나에 기재된 생물학적 입자의 농축 디바이스와, 상기 입구와 상기 출구와의 사이에 차압을 부여하는 수단을 구비한, 생물학적 입자의 농축 시스템.
[B18] [B1]∼[B16] 중 어느 하나에 기재된 생물학적 입자의 농축 디바이스에, 상기 피처리액을 공급하는 공정과, 상기 농축 디바이스의 상기 입구와 상기 출구와의 사이에 차압을 부여함에 의해, 상기 농축 공간부 내에 상기 농축액을 얻는 공정과, 당해 농축액을 상기 농축 공간부로부터 회수하는 공정을 포함하는, 생물학적 입자의 농축 방법.
[B19] [B1]∼[B16] 중 어느 하나에 기재된 생물학적 입자의 농축 디바이스에, 상기 피처리액을 공급하는 공정과, 상기 농축 디바이스의 상기 입구와 상기 출구와의 사이에 차압을 부여함에 의해, 상기 농축 공간부 내에 상기 농축액을 얻는 공정과, 당해 농축액을 상기 농축 공간부로부터 회수하는 공정과, 회수된 당해 농축액에 포함되는 상기 생물학적 입자를 검출하는 공정을 포함하는, 생물학적 입자의 검출 방법.
본 개시의 실시형태에 따르면, 생물학적 입자를 간이하며 신속하게 효율 좋게 농축하는, 농축막, 농축 디바이스, 농축 시스템 및 농축 방법, 그리고 생물학적 입자의 검출 방법이 제공된다.
도 1은 본 개시에 따른 생물학적 입자의 농축 디바이스의 일례를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 2는 도 1의 농축 디바이스의 단면을 모식적으로 나타냄.
도 3은 도 2의 농축 디바이스에 있어서, 입구로부터 피처리액이 공급되는 상태를 모식적으로 나타냄.
도 4는 도 3의 상태로부터, 입구와 출구와의 사이에 차압이 부여되어 있는 상태를 모식적으로 나타냄.
도 5는 도 4의 상태로부터, 농축액이 얻어지는 상태를 모식적으로 나타냄.
도 6은 도 5의 상태로부터, 농축액이 회수되는 상태를 모식적으로 나타냄.
도 7은 하우징의 전체 형상의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 8은 하우징의 전체 형상의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 9는 하우징의 전체 형상의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 10은 하우징의 전체 형상의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 11은 입구의 형상의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 12는 입구의 형상의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 13은 입구의 형상의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 14는 입구의 형상의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 15는 출구의 형상의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 16은 출구의 형상의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 17은 출구의 형상의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 18은 출구의 형상의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 19는 입구와 출구와의 위치 관계의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 20은 입구와 출구와의 위치 관계의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 21은 입구와 출구와의 위치 관계의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 22는 하우징의 내부 공간의 형상의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 23은 도 22의 단면을 모식적으로 나타냄.
도 24는 하우징의 내부 공간의 형상의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 25는 도 24의 단면을 모식적으로 나타냄.
도 26은 하우징의 내부 공간의 형상의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 27은 하우징의 내부 공간의 형상의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 28은 도 27의 단면을 모식적으로 나타냄.
도 29는 하우징의 내부 공간의 형상의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 30은 도 29의 단면을 모식적으로 나타냄.
도 31은 농축액의 회수 방법의 일례를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 32는 농축액의 회수 방법의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 33은 도 32의 상태로부터, 농축액을 회수한 상태를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 34는 농축막(30)의 형상의 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 35는 농축막(30)의 형상의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 36은 농축막(30)의 형상의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 37은 농축막(30)의 형상의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 38은 농축 시스템의 일례를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 39는 농축 시스템의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 40은 농축 시스템의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 41은 농축 시스템의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 42는 농축 시스템의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 43은 농축 시스템의 다른 예를 모식적으로 나타내는 사시도.
도 44는 농축 테스트의 기구 및 조작을 나타낸 모식도.
이하에, 발명의 실시형태를 설명한다. 이들 설명 및 실시예는 실시형태를 예시하는 것이며, 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 본 개시에 있어서 기술하는 작용 기서(機序)는 추정을 포함하고 있고, 그 정부(正否)는 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
본 개시에 있어서 실시형태를 도면을 참조해서 설명할 경우, 당해 실시형태의 구성은 도면에 나타난 구성으로 한정되지 않는다. 또한, 각 도면에 있어서의 부재의 크기는 개념적인 것이며, 부재 간의 크기의 상대적인 관계는 이것으로 한정되지 않는다.
본 개시에 있어서 「∼」를 사용해서 나타난 수치 범위는, 「∼」의 전후에 기재되는 수치를 각각 하한값 및 상한값으로서 포함하는 범위를 나타낸다.
본 개시 중에 단계적으로 기재되어 있는 수치 범위에 있어서, 하나의 수치 범위에서 기재된 상한값 또는 하한값은, 다른 단계적인 기재의 수치 범위의 상한값 또는 하한값으로 치환해도 된다. 또한, 본 개시 중에 기재되어 있는 수치 범위에 있어서, 그 수치 범위의 상한값 또는 하한값은, 실시예에 나타나 있는 값으로 치환해도 된다.
본 개시에 있어서 「공정」이란 단어는, 독립한 공정뿐만 아니라, 다른 공정과 명확히 구별할 수 없는 경우여도 그 공정의 소기의 목적이 달성되면, 본 용어에 포함된다.
본 개시에 있어서 각 성분은 해당하는 물질을 복수 종 포함하고 있어도 된다. 본 개시에 있어서 조성물 중의 각 성분의 양에 대하여 언급할 경우, 조성물 중에 각 성분에 해당하는 물질이 복수 종 존재하는 경우에는, 특히 한정하지 않는 한, 조성물 중에 존재하는 당해 복수 종의 물질의 합계량을 의미한다.
본 개시에 있어서 「(메타)아크릴」은 아크릴 및 메타크릴의 적어도 한쪽을 의미하고, 「(메타)아크릴레이트」는 아크릴레이트 및 메타크릴레이트의 적어도 한쪽을 의미한다.
본 개시에 있어서 「모노머 단위」란, 중합체의 구성 요소로서, 단량체가 중합해서 이루어지는 구성 요소를 의미한다.
본 개시에 있어서, 「기계 방향」이란, 장척상으로 제조되는 막, 필름 또는 시트에 있어서 장척 방향을 의미하고, 「폭 방향」이란, 「기계 방향」에 직교하는 방향을 의미한다. 본 개시에 있어서, 「기계 방향」을 「MD 방향」이라고도 하며, 「폭 방향」을 「TD 방향」이라고도 한다.
본 개시에 있어서, 막, 필름 또는 시트의 「주면」이란, 막, 필름 또는 시트가 구비하는 외면(外面) 중, 두께 방향으로 신장하는 외면 이외의 넓은 외면을 의미한다. 막, 필름 또는 시트는 주면을 2면 구비한다. 본 개시에 있어서, 막, 필름 또는 시트의 「측면」이란, 막, 필름 또는 시트가 구비하는 외면 중, 두께 방향으로 신장하는 외면을 말한다.
본 개시에 있어서, 농축막 또는 친수성 복합 다공질막에 대해서, 액체 조성물 또는 피처리액이 유입하는 측을 「상류」라 하며, 액체 조성물, 피처리액 또는 배출액이 유출하는 측을 「하류」라 한다.
<농축막>
본 개시는, 생물학적 입자를 농축하기 위하여 사용하는 농축막을 제공한다. 본 개시의 농축막은, 생물학적 입자를 포함할 가능성이 있는, 물을 포함하는 액체 조성물(이하, 수성 액체 조성물이라 한다)을 처리 대상으로 하고, 생물학적 입자의 농도가 높여진 수성 액체 조성물로 농축한다.
본 개시에서 말하는 생물학적 입자(biological particle)에는, 생물이 갖는 입자, 생물이 방출하는 입자, 생물에 기생하는 입자, 미소한 생물, 지질(脂質)을 막으로 하는 소포(小胞), 이들의 단편이 포함된다. 본 개시에서 말하는 생물학적 입자에는, 바이러스, 바이러스의 일부(예를 들면, 엔벨로프를 갖는 바이러스로부터 엔벨로프를 제거한 입자), 박테리오파지, 세균, 아포, 포자, 균류, 곰팡이, 효모, 시스트, 원생 동물, 단세포성 조류(藻類), 식물 세포, 동물 세포, 배양 세포, 하이브리도마, 종양 세포, 혈액 세포, 혈소판, 세포 소기관(예를 들면, 세포핵, 미토콘드리아, 소포), 엑소좀, 아포토시스 소체, 지질 이중층의 입자, 지질 일중층의 입자, 리포좀, 단백질의 응집체, 이들의 단편이 포함된다. 본 개시에서 말하는 생물학적 입자에는, 인공물도 포함된다.
본 개시의 농축막이 농축 대상으로 하는 생물학적 입자의 크기에 제한은 없다. 생물학적 입자의 직경 또는 장축 길이는, 예를 들면, 1㎚ 이상이고, 5㎚ 이상이고, 10㎚ 이상이고, 20㎚ 이상이고, 예를 들면, 100㎛ 이하이고, 50㎛ 이하이고, 1000㎚ 이하이고, 800㎚ 이하이다.
본 개시의 농축막이 구비하는 친수성 복합 다공질막의 다공질 기재가 폴리올레핀 미다공막(상세는 후술한다)일 경우, 당해 농축막이 농축 대상으로 하는 생물학적 입자는 나노오더의 크기인 것이 적절하다. 이 경우, 생물학적 입자의 직경 또는 장축 길이는, 예를 들면, 10㎚ 이상이고, 20㎚ 이상이고, 예를 들면, 1000㎚ 이하이고, 800㎚ 이하이고, 500㎚ 이하이다.
본 개시의 농축막이 구비하는 친수성 복합 다공질막의 다공질 기재가 폴리올레핀 미다공막일 경우, 당해 농축막은, 바이러스, 세균 또는 엑소좀의 농축에 호적하다.
본 개시의 농축막의 시료로 되는 수성 액체 조성물로서는, 동물(특히 사람)의 체액(예를 들면, 혈액, 혈청, 혈장, 수액, 누액(淚液), 땀, 오줌, 고름, 콧물, 객담); 동물(특히 사람)의 체액의 희석물; 동물(특히 사람)의 배설물(예를 들면, 분변)을 물에 현탁한 액체 조성물; 동물(특히 사람)의 양치액; 동물(특히 사람)의 장기, 조직, 점막, 피부, 착과(搾過) 검체, 스왑 등으로부터의 추출물을 포함하는 완충액; 어패류의 조직 추출액; 어패류의 양식지로부터 채취되는 물; 식물의 표면 와이프(wipe)액 또는 조직 추출액; 토양의 추출액; 식물로부터의 추출액; 식품으로부터의 추출액; 의약품의 원료액 등을 들 수 있다.
본 개시의 농축막은, 다공질 기재와 당해 다공질 기재의 적어도 한쪽의 주면 및 공공 내표면을 피복하는 친수성 수지를 구비한 친수성 복합 다공질막을 포함한다. 본 개시의 농축막은, 친수성 복합 다공질막 이외의 다른 부재를 포함하고 있어도 된다. 친수성 복합 다공질막 이외의 다른 부재로서는, 친수성 복합 다공질막의 주면 또는 측면의 일부 또는 전부에 접해서 배치된 시트상의 보강 부재; 농축막을 농축 장치에 탑재하기 위한 가이드 부재 등을 들 수 있다.
본 개시의 농축막이 구비하는 친수성 복합 다공질막은, 적어도 농축 처리 시에 상류측으로 되는 주면이 친수성 수지에 의해 피복되어 있으면 좋고, 양쪽의 주면이 친수성 수지에 의해 피복되어 있는 것이 바람직하다.
친수성 복합 다공질막에 있어서의 친수성 수지에 의한 다공질 기재의 주면의 피복 형태로서는, 예를 들면, 다공질 기재의 주면의 일부 혹은 전부를 친수성 수지가 피복하고 있는 형태, 다공질 기재의 개구의 일부 혹은 전부를 친수성 수지가 충전하고 있는 형태, 또는 다공질 기재의 주면의 일부를 친수성 수지가 피복하고 개구의 일부를 친수성 수지가 충전하고 있는 형태를 들 수 있다. 다공질 기재의 개구를 친수성 수지가 충전하고 있을 경우, 당해 친수성 수지는, 다공질 구조를 형성하고 있는 것이 바람직하다. 여기에서 다공질 구조란, 내부에 다수의 미세공을 갖고, 이들 미세공이 연결되어 있어, 한쪽의 측으로부터 다른 쪽의 측으로 기체 혹은 액체가 통과 가능하게 되어 있는 구조를 의미한다.
친수성 복합 다공질막에 있어서의 친수성 수지에 의한 다공질 기재의 공공 내표면의 피복 형태로서는, 예를 들면, 다공질 기재의 공공의 벽면의 일부 혹은 전부를 친수성 수지가 피복하고 있는 형태, 다공질 기재의 공공의 일부 혹은 전부를 친수성 수지가 충전하고 있는 형태, 또는 다공질 기재의 공공의 벽면의 일부를 친수성 수지가 피복하고 공공의 일부를 친수성 수지가 충전하고 있는 형태를 들 수 있다. 다공질 기재의 공공을 친수성 수지가 충전하고 있을 경우, 당해 친수성 수지는, 다공질 구조를 형성하고 있는 것이 바람직하다. 여기에서 다공질 구조란, 내부에 다수의 미세공을 갖고, 이들 미세공이 연결되어 있어, 한쪽의 측으로부터 다른 쪽의 측으로 기체 혹은 액체가 통과 가능하게 되어 있는 구조를 의미한다.
본 개시의 농축막을 사용한 생물학적 입자의 농축은, 친수성 복합 다공질막의 한쪽의 주면으로부터 다른 쪽의 주면으로 수성 액체 조성물을 통과시켰을 때에, 수성 액체 조성물에 포함되는 생물학적 입자의 일부 또는 전부가 친수성 복합 다공질막을 통과하지 않고, 친수성 복합 다공질막의 상류, 상류측의 주면 및 공공 내의 적어도 어느 하나의 부위에 있어서의 수성 액체 조성물 중에 잔류함에 의해서 행해진다. 농축 처리 전의 수성 액체 조성물과, 농축 처리 후에 친수성 복합 다공질막의 상류, 상류측의 주면 및 공공 내의 적어도 어느 하나의 부위로부터 회수되는 수성 액체 조성물을 비교해서, 후자에 포함되는 생물학적 입자의 농도가 높으면, 생물학적 입자의 농축이 행해졌다고 할 수 있다. 본 개시의 농축막에 의해서 실현되는 생물학적 입자의 농축률(하기의 식에 의한다)은, 100% 초과이고, 200% 이상이 바람직하고, 300% 이상이 보다 바람직하다.
농축률=(농축 처리 후에 친수성 복합 다공질막의 상류, 상류측의 주면 및 공공 내의 적어도 어느 하나의 부위로부터 회수되는 수성 액체 조성물의 생물학적 입자 농도)÷(농축 처리 전의 수성 액체 조성물의 생물학적 입자 농도)×100
상세한 기서는 반드시 명백하지는 않지만, 본 개시의 농축막이 구비하는 친수성 복합 다공질막이, 상류측의 주면과 공공 내표면에 친수성 수지를 가짐에 의해서, 친수성 복합 다공질막의 상류측의 주면 및 공공 내의 적어도 어느 하나에 잔류한 생물학적 입자가 회수하기 쉬워져, 생물학적 입자의 농축률이 향상한다고 추측된다.
본 개시의 농축막이 구비하는 친수성 복합 다공질막은, 다공질 기재와 당해 다공질 기재의 적어도 한쪽의 주면 및 공공 내표면을 피복하는 친수성 수지를 구비하고, 막두께 t(㎛)와 펌 포로미터로 측정한 평균 공경 x(㎛)와의 비 t/x가 50∼630이다.
친수성 복합 다공질막의 t/x가 50 미만이면, 평균 공경 x의 크기에 비해 막두께 t가 너무 얇거나, 또는, 막두께 t의 두께에 비해 평균 공경 x가 너무 크기 때문에, 생물학적 입자가 친수성 복합 다공질막을 통과하기 쉬워, 친수성 복합 다공질막의 상류, 상류측의 주면 및 공공 내의 적어도 어느 하나에 잔류하는 생물학적 입자의 잔류율(이하, 단순히 「생물학적 입자의 잔류율」이라 한다)이 떨어지고, 그 결과, 생물학적 입자의 농축률이 떨어진다. 이 관점에서, t/x는, 50 이상이고, 바람직하게는 80 이상이고, 보다 바람직하게는 100 이상이다.
친수성 복합 다공질막의 t/x가 630 초과이면, 평균 공경 x의 크기에 비해 막두께 t가 너무 두껍거나, 또는, 막두께 t의 두께에 비해 평균 공경 x가 너무 작기 때문에, 수성 액체 조성물이 친수성 복합 다공질막을 통과하기 어려워, 수성 액체 조성물이 친수성 복합 다공질막을 통과하는데 시간이 걸린다(즉, 수성 액체 조성물의 농축 처리에 시간이 걸린다). 이 관점에서, t/x는, 630 이하이고, 바람직하게는 600 이하이고, 보다 바람직하게는 500 이하이고, 더 바람직하게는 400 이하이고, 보다 더 바람직하게는 240 이하이다.
본 개시의 농축막을 사용하면, 원심 분리법에 비해서, 생물학적 입자를 간이하며 또한 신속하게 농축할 수 있다. 본 개시의 농축막을 사용하면, 종래의 다공질막에 비해서, 생물학적 입자를 신속하며 또한 효율 좋게 농축할 수 있다.
이하, 본 개시의 농축막이 구비하는, 친수성 복합 다공질막, 다공질 기재 및 친수성 수지에 대하여 상세히 설명한다.
[친수성 복합 다공질막]
친수성 복합 다공질막은, 편면 또는 양면에 있어서, 하기의 측정 조건에 의해서 측정하는 물의 접촉각이, 90도 이하인 것이 바람직하고, 상기 물의 접촉각이 작을수록 바람직하다. 친수성 복합 다공질막은, 편면 또는 양면에 있어서, 하기의 측정 조건에 의해서 물의 접촉각을 측정하려고 했을 때, 수적이 막 내부에 침투해서 측정할 수 없는 상태로 될 정도의 친수성인 것이 보다 바람직하다.
여기에서 물의 접촉각은, 다음의 측정 방법에 의해서 측정되는 값이다. 다공질막을 온도 25℃ 및 상대 습도 60%의 환경에 24시간 이상 방치해서 조습(調濕)한 후, 같은 온도 및 습도의 환경 하에서, 다공질막의 표면에 주사기로 1μL의 이온 교환수의 수적을 떨어뜨리고, 전자동 접촉각계(교와가이멘가가쿠샤, 형식 번호 Drop Master DM500)를 사용해서 θ/2법에 의해 수적 낙하 후 30초 후의 접촉각을 측정한다.
친수성 복합 다공질막의 두께 t는, 친수성 복합 다공질막의 강도를 높이는 관점, 및, 생물학적 입자의 잔류율을 높이는 관점에서, 10㎛ 이상이 바람직하고, 15㎛ 이상이 보다 바람직하고, 20㎛ 이상이 더 바람직하고, 30㎛ 이상이 더 바람직하다. 친수성 복합 다공질막의 두께 t는, 수성 액체 조성물이 친수성 복합 다공질막을 통과하는데 요하는 시간(이하, 수성 액체 조성물의 처리 시간이라 한다)을 짧게 하는 관점에서, 150㎛ 이하가 바람직하고, 100㎛ 이하가 보다 바람직하고, 80㎛ 이하가 더 바람직하고, 70㎛ 이하가 더 바람직하다.
친수성 복합 다공질막의 두께 t는, 접촉식의 막두께계로 20점을 측정하고, 이를 평균함으로써 구한다.
친수성 복합 다공질막의 펌 포로미터로 측정한 평균 공경 x는, 수성 액체 조성물의 처리 시간을 짧게 하는 관점, 및, 친수성 복합 다공질막의 공공 내에 잔류한 생물학적 입자를 회수하기 쉬운 관점에서, 0.1㎛ 이상이 바람직하고, 0.15㎛ 이상이 보다 바람직하고, 0.2㎛ 이상이 더 바람직하다. 친수성 복합 다공질막의 펌 포로미터로 측정한 평균 공경 x는, 생물학적 입자의 잔류율을 높이는 관점에서, 0.5㎛ 이하가 바람직하고, 0.45㎛ 이하가 보다 바람직하고, 0.4㎛ 이하가 더 바람직하다.
친수성 복합 다공질막의 펌 포로미터로 측정한 평균 공경 x는, 펌 포로미터(PMI사, 형식 : CFP-1200-AEXL)를 사용해서, 침액에 PMI사제의 갈윅(표면 장력 15.9dyn/㎝)을 사용해서, ASTM E1294-89로 규정하는 하프 드라이법에 의해서 구한다. 친수성 복합 다공질막의 한쪽의 주면만이 친수성 수지로 피복되어 있는 경우는, 친수성 수지로 피복되어 있는 주면을 펌 포로미터의 가압부를 향해서 설치하여, 측정을 행한다.
친수성 복합 다공질막의 펌 포로미터로 측정한 버블 포인트 세공경 y는, 수성 액체 조성물의 처리 시간을 짧게 하는 관점, 및, 친수성 복합 다공질막의 공공 내에 잔류한 생물학적 입자를 회수하기 쉬운 관점에서, 0.8㎛ 초과가 바람직하고, 0.9㎛ 이상이 보다 바람직하고, 1.0㎛ 이상이 더 바람직하다. 친수성 복합 다공질막의 펌 포로미터로 측정한 버블 포인트 세공경 y는, 생물학적 입자의 잔류율을 높이는 관점에서, 3㎛ 이하가 바람직하고, 2.5㎛ 이하가 보다 바람직하고, 2.2㎛ 이하가 더 바람직하다.
친수성 복합 다공질막의 펌 포로미터로 측정한 버블 포인트 세공경 y는, 펌 포로미터(PMI사, 형식 : CFP-1200-AEXL)를 사용해서, 버블 포인트법(ASTM F316-86, JIS K3832:1990)에 의해서 구한다. 단, 시험 시의 침액을 PMI사제의 갈윅(표면 장력 15.9dyn/㎝)으로 변경해서 구하는 값이다. 친수성 복합 다공질막의 한쪽의 주면만이 친수성 수지로 피복되어 있는 경우는, 친수성 수지로 피복되어 있는 주면을 펌 포로미터의 가압부를 향해서 설치하여, 측정을 행한다.
친수성 복합 다공질막의 버블 포인트압은, 예를 들면, 0.01MPa 이상 0.20MPa 이하이고, 0.02MPa∼0.15MPa이다.
본 개시에 있어서 친수성 복합 다공질막의 버블 포인트압은, 친수성 복합 다공질막을 에탄올에 침지하고, JIS K3832:1990의 버블 포인트 시험 방법에 따라서, 단, 시험 시의 액온을 24±2℃로 변경하고, 인가 압력을 승압 속도 2kPa/초로 승압하면서 버블 포인트 시험을 행해서 구하는 값이다. 친수성 복합 다공질막의 한쪽의 주면만이 친수성 수지로 피복되어 있는 경우는, 친수성 수지로 피복되어 있는 주면을 측정 장치의 가압부를 향해서 설치하여, 측정을 행한다.
친수성 복합 다공질막의 수류량 f(mL/(min·㎠·MPa))는, 수성 액체 조성물의 처리 시간을 짧게 하는 관점에서, 20 이상이 바람직하고, 50 이상이 보다 바람직하고, 100 이상이 더 바람직하다. 친수성 복합 다공질막의 수류량 f(mL/(min·㎠·MPa))는, 생물학적 입자의 잔류율을 높이는 관점에서, 1000 이하가 바람직하고, 800 이하가 보다 바람직하고, 700 이하가 더 바람직하다.
친수성 복합 다공질막의 수류량 f는, 일정한 투액 면적(㎠)을 갖는 투액 셀에 세팅한 시료에, 일정한 차압(20kPa)으로 물 100mL를 투과시켜서, 물 100mL가 투과하는데 요하는 시간(sec)을 측정하고, 단위 환산해서 구한다. 친수성 복합 다공질막의 한쪽의 주면만이 친수성 수지로 피복되어 있는 경우는, 친수성 수지로 피복되어 있는 주면으로부터 친수성 수지로 피복되어 있지 않은 주면으로 물을 투과시켜서 측정을 행한다.
친수성 복합 다공질막은, 수류량 f(mL/(min·㎠·MPa))와 버블 포인트 세공경 y(㎛)와의 비 f/y가, 수성 액체 조성물의 처리 시간을 짧게 하는 관점에서, 100 이상인 것이 바람직하고, 150 이상인 것이 보다 바람직하고, 200 이상인 것이 더 바람직하다. 친수성 복합 다공질막은, 수류량 f(mL/(min·㎠·MPa))와 버블 포인트 세공경 y(㎛)와의 비 f/y가, 생물학적 입자의 잔류율을 높이는 관점에서, 480 이하인 것이 바람직하고, 400 이하인 것이 보다 바람직하고, 350 이하인 것이 더 바람직하다.
친수성 복합 다공질막은, 잔류한 생물학적 입자의 회수율을 높이는 관점에서, 적어도 농축 처리 시에 상류측으로 되는 주면에 있어서, 표면 거칠기 Ra가 0.3㎛ 이상인 것이 바람직하고, 0.4㎛ 이상인 것이 보다 바람직하다. 친수성 복합 다공질막은, 생물학적 입자의 잔류율을 높이는 관점에서, 적어도 농축 처리 시에 상류측으로 되는 주면에 있어서, 표면 거칠기 Ra가 0.7㎛ 이하인 것이 바람직하고, 0.6㎛ 이하인 것이 보다 바람직하다.
친수성 복합 다공질막의 표면 거칠기 Ra는, 광파 간섭식 표면 거칠기계(Zygo사, NewView5032)를 사용해서, 비접촉식으로 시료의 표면을 무작위로 3개소 측정하고, 거칠기 평가를 위한 해석 소프트를 사용해서 구한다.
친수성 복합 다공질막의 단위 두께당의 걸리값(초/100mL·㎛)은, 예를 들면, 0.001∼5이고, 0.01∼3이고, 0.05∼1이다. 친수성 복합 다공질막의 걸리값은, JIS P8117:2009에 따라서 측정한 값이다.
친수성 복합 다공질막의 공공률은, 예를 들면, 70%∼90%이고, 72%∼89%이고, 74%∼87%이다. 친수성 복합 다공질막의 공공률은, 하기의 산출 방법에 따라서 구한다. 즉, 친수성 복합 다공질막의 구성 재료 1, 구성 재료 2, 구성 재료 3, …, 구성 재료 n에 대하여, 각 구성 재료의 질량이 W1, W2, W3, …, Wn(g/㎠)이고, 각 구성 재료의 진밀도가 d1, d2, d3, …, dn(g/㎤)이고, 막두께를 t(㎝)로 했을 때, 공공률 ε(%)은 하기의 수식에 의해 구해진다.
Figure pct00001
친수성 복합 다공질막은, 핸들링성의 관점에서, 컬하기 어려운 것이 바람직하다. 친수성 복합 다공질막의 컬을 억제하는 관점에서, 친수성 복합 다공질막은 양쪽의 주면이 친수성 수지로 피복되어 있는 것이 바람직하다.
[다공질 기재]
본 개시에 있어서 다공질 기재란, 내부에 공공 내지 공극을 갖는 기재를 의미한다. 다공질 기재로서는, 미다공막; 섬유상물(纖維狀物)로 이루어지는, 부직포, 지(紙) 등의 다공성 시트 등을 들 수 있다. 다공질 기재로서는, 본 개시의 농축막의 박막화 및 강도의 관점에서, 미다공막이 바람직하다. 미다공막이란, 내부에 다수의 미세공을 갖고, 이들 미세공이 연결된 구조로 되어 있어, 한쪽의 면으로부터 다른 쪽의 면으로 기체 혹은 액체가 통과 가능하게 된 막을 의미한다.
다공질 기재의 재료는, 유기 재료 또는 무기 재료의 어느 것이어도 된다.
다공질 기재는, 친수성 또는 소수성의 어느 것이어도 된다. 본 개시의 농축막은, 다공질 기재가 소수성이어도, 친수성 수지가 다공질 기재를 피복하고 있음에 의해서 친수성을 나타낸다.
다공질 기재의 하나의 실시형태로서, 수지로 이루어지는 미다공막을 들 수 있다. 미다공막을 구성하는 수지로서는, 폴리에틸렌테레프탈레이트 등의 폴리에스테르; 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등의 폴리올레핀; 전방향족 폴리아미드, 폴리아미드이미드, 폴리이미드, 폴리에테르설폰, 폴리설폰, 폴리에테르케톤, 폴리에테르이미드 등의 내열 수지 등을 들 수 있다.
다공질 기재의 하나의 실시형태로서, 섬유상물로 이루어지는 다공성 시트를 들 수 있으며, 예를 들면, 부직포, 지를 들 수 있다. 다공성 시트를 구성하는 섬유상물로서는, 폴리에틸렌테레프탈레이트 등의 폴리에스테르의 섬유상물; 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등의 폴리올레핀의 섬유상물; 전방향족 폴리아미드, 폴리아미드이미드, 폴리이미드, 폴리에테르설폰, 폴리설폰, 폴리에테르케톤, 폴리에테르이미드 등의 내열 수지의 섬유상물; 셀룰로오스의 섬유상물 등을 들 수 있다.
다공질 기재의 표면에는, 다공질 기재를 친수성 수지로 피복하기 위하여 사용하는 도공액의 젖음성을 향상시킬 목적으로, 각종 표면 처리를 실시해도 된다. 다공질 기재의 표면 처리로서는, 코로나 처리, 플라스마 처리, 화염 처리, 자외선 조사 처리 등을 들 수 있다.
[다공질 기재의 물성]
다공질 기재의 두께는, 다공질 기재의 강도를 높이는 관점, 및, 생물학적 입자의 잔류율을 높이는 관점에서, 10㎛ 이상이 바람직하고, 15㎛ 이상이 보다 바람직하고, 20㎛ 이상이 더 바람직하다. 다공질 기재의 두께는, 수성 액체 조성물의 처리 시간을 짧게 하는 관점에서, 150㎛ 이하가 바람직하고, 120㎛ 이하가 보다 바람직하고, 100㎛ 이하가 더 바람직하다. 다공질 기재의 두께의 측정 방법은, 친수성 복합 다공질막의 두께 t의 측정 방법과 같다.
다공질 기재의 펌 포로미터로 측정한 평균 공경은, 수성 액체 조성물의 처리 시간을 짧게 하는 관점, 및, 친수성 복합 다공질막의 공공 내에 잔류한 생물학적 입자를 회수하기 쉬운 관점에서, 0.1㎛ 이상이 바람직하고, 0.15㎛ 이상이 보다 바람직하고, 0.2㎛ 이상이 더 바람직하다. 다공질 기재의 펌 포로미터로 측정한 평균 공경은, 생물학적 입자의 잔류율을 높이는 관점에서, 0.8㎛ 이하가 바람직하고, 0.7㎛ 이하가 보다 바람직하고, 0.6㎛ 이하가 더 바람직하다. 다공질 기재의 펌 포로미터로 측정한 평균 공경은, 펌 포로미터를 사용해서 ASTM E1294-89로 규정하는 하프 드라이법으로 구하는 값이고, 측정 방법의 상세는, 친수성 복합 다공질막의 평균 공경 x에 따른 측정 방법과 같다.
다공질 기재의 펌 포로미터로 측정한 버블 포인트 세공경은, 수성 액체 조성물의 처리 시간을 짧게 하는 관점, 및, 친수성 복합 다공질막의 공공 내에 잔류한 생물학적 입자를 회수하기 쉬운 관점에서, 0.8㎛ 초과가 바람직하고, 0.9㎛ 이상이 보다 바람직하고, 1.0㎛ 이상이 더 바람직하다. 다공질 기재의 펌 포로미터로 측정한 버블 포인트 세공경은, 생물학적 입자의 잔류율을 높이는 관점에서, 3㎛ 이하가 바람직하고, 2.8㎛ 이하가 보다 바람직하고, 2.5㎛ 이하가 더 바람직하다. 다공질 기재의 펌 포로미터로 측정한 버블 포인트 세공경은, 펌 포로미터를 사용해서 ASTM F316-86, JIS K3832로 규정하는 버블 포인트법으로 구하는 값이고, 측정 방법의 상세는, 친수성 복합 다공질막의 버블 포인트 세공경 y에 따른 측정 방법과 같다.
다공질 기재의 수류량(mL/(min·㎠·MPa))은, 수성 액체 조성물의 처리 시간을 짧게 하는 관점에서, 20 이상이 바람직하고, 50 이상이 보다 바람직하고, 100 이상이 더 바람직하다. 다공질 기재의 수류량(mL/(min·㎠·MPa))은, 생물학적 입자의 잔류율을 높이는 관점에서, 1000 이하가 바람직하고, 800 이하가 보다 바람직하고, 700 이하가 더 바람직하다. 다공질 기재의 수류량의 측정 방법은, 친수성 복합 다공질막의 수류량 f의 측정 방법과 같다. 단, 다공질 기재가 소수성인 경우는, 에탄올에 침지한 후 실온 하에서 건조시킨 다공질 기재를 시료로 하고, 투액 셀 상에 세팅한 시료를 소량(0.5mL)의 에탄올로 습윤시킨 후에 측정을 행한다.
다공질 기재는, 편면 또는 양면에 있어서, 표면 거칠기 Ra가 0.3㎛ 이상인 것이 바람직하고, 0.4㎛ 이상인 것이 보다 바람직하다. 다공질 기재는, 편면 또는 양면에 있어서, 표면 거칠기 Ra가 0.7㎛ 이하인 것이 바람직하고, 0.6㎛ 이하인 것이 보다 바람직하다. 다공질 기재의 표면 거칠기 Ra에 따른 측정 방법은, 친수성 복합 다공질막의 표면 거칠기 Ra에 따른 측정 방법과 같다.
다공질 기재의 단위 두께당의 걸리값(초/100mL·㎛)은, 예를 들면 0.001∼5이고, 바람직하게는 0.01∼3이고, 보다 바람직하게는 0.05∼1이다. 다공질 기재의 걸리값은, JIS P8117:2009에 따라서 측정한 값이다.
다공질 기재의 공공률은, 예를 들면 70%∼90%이고, 바람직하게는 72%∼89%이고, 보다 바람직하게는 74%∼87%이다. 다공질 기재의 공공률은, 하기의 산출 방법에 따라서 구한다. 즉, 다공질 기재의 구성 재료 1, 구성 재료 2, 구성 재료 3, …, 구성 재료 n에 대하여, 각 구성 재료의 질량이 W1, W2, W3, …, Wn(g/㎠)이고, 각 구성 재료의 진밀도가 d1, d2, d3, …, dn(g/㎤)이고, 막두께를 t(㎝)로 했을 때, 공공률 ε(%)은 하기의 수식에 의해 구해진다.
Figure pct00002
다공질 기재의 BET 비표면적은, 예를 들면 1㎡/g∼40㎡/g이고, 바람직하게는 2㎡/g∼30㎡/g이고, 보다 바람직하게는 3㎡/g∼20㎡/g이다. 다공질 기재의 BET 비표면적은, 마이크로트랙·벨가부시키가이샤의 비표면적 측정 장치(형식 : BELSORP-mini)를 사용하여, 액체 질소 온도 하에 있어서의 질소 가스 흡착법으로, 설정 상대압 : 1.0×10-3∼0.35의 흡착 등온선을 측정하고, BET법으로 해석해서 구한 값이다.
[폴리올레핀 미다공막]
다공질 기재의 하나의 실시형태로서, 폴리올레핀을 포함하는 미다공막(본 개시에 있어서 폴리올레핀 미다공막이라 한다)을 들 수 있다. 폴리올레핀 미다공막에 포함되는 폴리올레핀으로서는, 특히 한정되지 않지만, 예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부틸렌, 폴리메틸펜텐, 폴리프로필렌과 폴리에틸렌과의 공중합체 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 폴리에틸렌이 바람직하고, 고밀도 폴리에틸렌, 고밀도 폴리에틸렌과 초고분자량 폴리에틸렌의 혼합물 등이 호적하다. 폴리올레핀 미다공막의 하나의 실시형태로서, 포함되는 폴리올레핀이 폴리에틸렌뿐인 폴리에틸렌 미다공막을 들 수 있다.
폴리올레핀 미다공막에 포함되는 폴리올레핀의 중량 평균 분자량(Mw)은, 예를 들면, 10만∼500만이다. 폴리올레핀의 Mw가 10만 이상이면, 미다공막에 충분한 역학 특성을 부여할 수 있다. 폴리올레핀의 Mw가 500만 이하이면, 미다공막의 성형이 하기 쉽다.
폴리올레핀 미다공막의 하나의 실시형태로서, 폴리올레핀 조성물(본 개시에 있어서, 2종 이상의 폴리올레핀을 포함하는 폴리올레핀의 혼합물을 의미하고, 포함되는 폴리올레핀이 폴리에틸렌뿐인 경우는 폴리에틸렌 조성물이라 한다)을 포함하는 미다공막을 들 수 있다. 폴리올레핀 조성물은, 연신 시의 피브릴화에 수반해서 네트워크 구조를 형성하여, 폴리올레핀 미다공막의 공공률을 증가시키는 효용이 있다.
폴리올레핀 조성물로서는, 중량 평균 분자량이 9×105 이상인 초고분자량 폴리에틸렌을, 폴리올레핀의 총량에 대해서, 5질량%∼40질량% 포함하는 폴리올레핀 조성물이 바람직하고, 10질량%∼35질량% 포함하는 폴리올레핀 조성물이 보다 바람직하고, 15질량%∼30질량% 포함하는 폴리올레핀 조성물이 더 바람직하다.
폴리올레핀 조성물은, 중량 평균 분자량이 9×105 이상인 초고분자량 폴리에틸렌과, 중량 평균 분자량이 2×105∼8×105이고 밀도가 920kg/㎥∼960kg/㎥인 고밀도 폴리에틸렌이, 질량비 5:95∼40:60(보다 바람직하게는 10:90∼35:65, 더 바람직하게는 15:85∼30:70)으로 혼합한 폴리올레핀 조성물인 것이 바람직하다.
폴리올레핀 조성물은, 폴리올레핀 전체의 중량 평균 분자량이 2×105∼2×106인 것이 바람직하다.
폴리올레핀 미다공막을 구성하는 폴리올레핀의 중량 평균 분자량은, 폴리올레핀 미다공막을 o-디클로로벤젠 중에 가열 용해하고, 겔 침투 크로마토그래피(시스템 : Waters사제 Alliance GPC 2000형, 칼럼 : GMH6-HT 및 GMH6-HTL)에 의해, 칼럼 온도 135℃, 유속 1.0mL/분의 조건에서 측정을 행함으로써 얻어진다. 분자량의 교정에는 분자량 단분산 폴리스티렌(도소샤제)을 사용한다.
폴리올레핀 미다공막의 하나의 실시형태로서, 고온에 노출되었을 때에 용이하게 파막하지 않는 내열성을 구비하는 관점에서, 폴리프로필렌을 포함하는 미다공막을 들 수 있다.
폴리올레핀 미다공막의 하나의 실시형태로서, 적어도 폴리에틸렌과 폴리프로필렌이 혼합해서 포함되어 있는 폴리올레핀 미다공막을 들 수 있다.
폴리올레핀 미다공막의 하나의 실시형태로서, 2층 이상의 적층 구조를 구비하고, 적어도 1층은 폴리에틸렌을 함유하고, 적어도 1층은 폴리프로필렌을 함유하는 폴리올레핀 미다공막을 들 수 있다.
[폴리올레핀 미다공막의 제조 방법]
폴리올레핀 미다공막은, 예를 들면, 하기의 공정(I)∼(IV)을 포함하는 제조 방법으로 제조할 수 있다.
공정(I) : 폴리올레핀 조성물과 대기압에 있어서의 비점이 210℃ 미만인 휘발성의 용제를 포함하는 용액을 조제하는 공정.
공정(II) : 상기 용액을 용융 혼련(混練)하여, 얻어진 용융 혼련물을 다이로부터 압출하고, 냉각 고화해서 제1 겔상 성형물을 얻는 공정.
공정(III) : 상기 제1 겔상 성형물을 적어도 일방향으로 연신(일차 연신)하며 또한 용제의 건조를 행하여 제2 겔상 성형물을 얻는 공정.
공정(IV) : 상기 제2 겔상 성형물을 적어도 일방향으로 연신(이차 연신)하는 공정.
공정(I)은, 폴리올레핀 조성물과 대기압에 있어서의 비점이 210℃ 미만인 휘발성의 용제를 포함하는 용액을 조제하는 공정이다. 상기 용액은, 바람직하게는 열가역적 졸겔 용액이고, 폴리올레핀 조성물을 용제에 가열 용해시킴에 의해 졸화시켜서, 열가역적 졸겔 용액을 조제한다. 대기압에 있어서의 비점이 210℃ 미만인 휘발성의 용제로서는 폴리올레핀을 충분히 용해할 수 있는 용제이면 특히 한정되지 않는다. 상기 휘발성의 용제로서는, 예를 들면, 테트랄린(206℃∼208℃), 에틸렌글리콜(197.3℃), 데칼린(데카히드로나프탈렌, 187℃∼196℃), 톨루엔(110.6℃), 자일렌(138℃∼144℃), 디에틸트리아민(107℃), 에틸렌디아민(116℃), 디메틸설폭시드(189℃), 헥산(69℃) 등을 들 수 있고, 데칼린 또는 자일렌이 바람직하다(괄호 내의 온도는, 대기압에 있어서의 비점이다). 상기 휘발성의 용제는, 단독으로 사용해도 되고 2종 이상을 조합해서 사용해도 된다.
공정(I)에 사용하는 폴리올레핀 조성물(본 개시에 있어서, 2종 이상의 폴리올레핀을 포함하는 폴리올레핀의 혼합물을 의미하고, 포함되는 폴리올레핀이 폴리에틸렌뿐인 경우는 폴리에틸렌 조성물이라 한다)은, 폴리에틸렌을 포함하는 것이 바람직하고, 폴리에틸렌 조성물인 것이 보다 바람직하다.
공정(I)에 있어서 조제하는 용액은, 폴리올레핀 미다공막의 다공질 구조를 제어하는 관점에서, 폴리올레핀 조성물의 농도가 10질량%∼40질량%인 것이 바람직하고, 15질량%∼35질량%인 것이 보다 바람직하다. 폴리올레핀 조성물의 농도가 10질량% 이상이면, 폴리올레핀 미다공막의 제막 공정에 있어서 절단의 발생을 억제할 수 있고, 또한, 폴리올레핀 미다공막의 역학 강도가 높아져서 핸들링성이 향상한다. 폴리올레핀 조성물의 농도가 40질량% 이하이면, 폴리올레핀 미다공막의 공공이 형성되기 쉽다.
공정(II)은, 공정(I)에서 조제한 용액을 용융 혼련하여, 얻어진 용융 혼련물을 다이로부터 압출하고, 냉각 고화해서 제1 겔상 성형물을 얻는 공정이다. 공정(II)은, 예를 들면, 폴리올레핀 조성물의 융점 내지 융점+65℃의 온도 범위에 있어서 다이로부터 압출해서 압출물을 얻고, 이어서 상기 압출물을 냉각해서 제1 겔상 성형물을 얻는다. 제1 겔상 성형물은 시트상으로 부형하는 것이 바람직하다. 냉각은, 물 또는 유기 용매에의 침지에 의해서 행해도 되고, 냉각된 금속 롤에의 접촉에 의해서 행해도 되고, 일반적으로는 공정(I)에 사용한 휘발성의 용제에의 침지에 의해서 행해진다.
공정(III)은, 제1 겔상 성형물을 적어도 일방향으로 연신(일차 연신)하며 또한 용제의 건조를 행하여 제2 겔상 성형물을 얻는 공정이다. 공정(III)의 연신 공정은, 이축 연신이 바람직하고, 종연신과 횡연신을 개별적으로 실시하는 축차 이축 연신이어도 되고, 종연신과 횡연신을 동시에 실시하는 동시 이축 연신이어도 된다. 일차 연신의 연신 배율(종연신 배율과 횡연신 배율의 곱)은, 폴리올레핀 미다공막의 다공질 구조를 제어하는 관점에서, 1.1배∼3배가 바람직하고, 1.1배∼2배가 보다 바람직하다. 일차 연신의 연신 시의 온도는 75℃ 이하가 바람직하다. 공정(III)의 건조 공정은 제2 겔상 성형물이 변형하지 않는 온도이면 특히 제한 없이 실시되지만, 60℃ 이하에서 행해지는 것이 바람직하다.
공정(III)의 연신 공정과 건조 공정은, 동시에 행해도 되고, 단계적으로 행해도 된다. 예를 들면, 예비 건조하면서 일차 연신하고, 이어서 본 건조를 행해도 되고, 예비 건조와 본 건조와의 사이에 일차 연신을 행해도 된다. 일차 연신은, 건조를 제어하여, 용제를 호적한 상태로 잔존시킨 상태에서도 행할 수 있다.
공정(IV)은, 제2 겔상 성형물을 적어도 일방향으로 연신(이차 연신)하는 공정이다. 공정(IV)의 연신 공정은, 이축 연신이 바람직하다. 공정(IV)의 연신 공정은, 종연신과 횡연신을 개별적으로 실시하는 축차 이축 연신; 종연신과 횡연신을 동시에 실시하는 동시 이축 연신; 종방향으로 복수 회 연신한 후에 횡방향으로 연신하는 공정; 종방향으로 연신하고 횡방향으로 복수 회 연신하는 공정; 축차 이축 연신한 후에 종방향 및/또는 횡방향으로 1회 또는 복수 회 더 연신하는 공정의 어느 것이어도 된다.
이차 연신의 연신 배율(종연신 배율과 횡연신 배율의 곱)은, 폴리올레핀 미다공막의 다공질 구조를 제어하는 관점에서, 바람직하게는 5배∼90배이고, 보다 바람직하게는 10배∼60배이다. 이차 연신의 연신 온도는, 폴리올레핀 미다공막의 다공질 구조를 제어하는 관점에서, 90℃∼135℃가 바람직하고, 90℃∼130℃가 보다 바람직하다.
공정(IV)에 이어서 열고정 처리를 행해도 된다. 열고정 온도는, 폴리올레핀 미다공막의 다공질 구조를 제어하는 관점에서, 110℃∼160℃가 바람직하고, 120℃∼150℃가 보다 바람직하다.
열고정 처리 후에, 폴리올레핀 미다공막에 잔존하고 있는 용매의 추출 처리와 어닐 처리를 더 행해도 된다. 잔존 용매의 추출 처리는, 예를 들면, 열고정 처리 후의 시트를 염화메틸렌욕에 침지시켜서, 염화메틸렌에 잔존 용매를 용출시킴에 의해 행한다. 염화메틸렌욕에 침지한 폴리올레핀 미다공막은, 염화메틸렌욕으로부터 인양한 후, 염화메틸렌을 건조에 의해서 제거하는 것이 바람직하다. 어닐 처리는, 잔존 용매의 추출 처리 후에, 폴리올레핀 미다공막을 예를 들면 100℃∼140℃로 가열한 롤러 상을 반송함으로써 행한다.
공정(I)∼(IV)의 각 조건을 제어함에 의해, 막두께 t(㎛)와 평균 공경 x(㎛)와의 비 t/x가 50∼630인 폴리올레핀 미다공막을 제조하는 것이 가능하게 된다. 예를 들면, 종연신 배율을 작게 함에 의해, 비 t/x를 50 이상으로 제어할 수 있다. 예를 들면, 종연신 배율을 크게 함에 의해, 비 t/x를 630 이하로 제어할 수 있다.
[친수성 수지]
친수성 수지는, 특히 제한되는 것은 아니지만, 예를 들면, 히드록시기, 카르복시기, 설포기 등의 친수성기를 갖는 수지를 들 수 있다.
친수성 수지는, 다공질 기재로부터 탈락하기 어려운 관점과 생물학적 입자의 농축률의 관점에서, 폴리머의 주쇄가 탄소 원자만으로 이루어지며 또한 측쇄에 히드록시기, 카르복시기 및 설포기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 관능기를 갖는 수지인 것이 바람직하다.
친수성 수지로서는, 폴리머의 주쇄에 탄소 원자뿐만 아니라 산소 원자가 포함되는 수지(예를 들면, 폴리에틸렌글루콜, 셀룰로오스 등)도 들 수 있지만, 폴리머의 주쇄에 산소 원자가 포함되는 친수성 수지는 다공질 기재로부터 비교적 탈락하기 쉽다. 다공질 기재로부터 탈락하기 어려운 관점에서, 폴리머의 주쇄가 탄소 원자만으로 이루어지는 수지가 바람직하고, 폴리머의 주쇄가 탄소 원자만으로 이루어지며 또한 측쇄에 히드록시기, 카르복시기 및 설포기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 관능기를 갖는 수지가 보다 바람직하다.
친수성 수지는, 폴리비닐알코올, 올레핀·비닐알코올계 수지, 아크릴·비닐알코올계 수지, 메타크릴·비닐알코올계 수지, 비닐피롤리돈·비닐알코올계 수지, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 퍼플루오로설폰산계 수지 및 폴리스티렌설폰산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 친수성 수지를 포함하는 것이 바람직하다. 그 중에서도, 올레핀·비닐알코올계 수지를 포함하는 것이 보다 바람직하다.
친수성 수지로서는, 다공질 기재의 표면에 친수성 모노머를 그래프트 중합해서 이루어지는 친수성 수지도 들 수 있다. 이 경우, 친수성 수지는 다공질 기재의 표면과 직접적으로 화학 결합한 형태로 된다. 다공질 기재의 표면에 그래프트 중합하는 친수성 모노머로서는, 아크릴산, 메타크릴산, 비닐알코올, N-비닐-2-피롤리돈, 비닐설폰산 등을 들 수 있다. 친수성 복합 다공질막의 제조성의 관점에서는, 그래프트 중합과 같이 친수성 수지가 다공질 기재의 표면과 직접적으로 화학 결합한 형태보다도, 도공 방법 등에 의해 친수성 수지를 다공질 기재의 표면에 부착시킨 형태(친수성 수지가 다공질 기재의 표면과 화학 결합하고 있지 않은 형태)의 편이 바람직하다.
친수성 수지는, 1종이어도 되고, 2종 이상이어도 된다.
친수성 수지로서는, 생물학적 입자에 대한 자극이 적은 관점, 및, 친수성 복합 다공질막의 상류측의 주면 및 공공 내에 잔류한 생물학적 입자를 회수하기 쉬운 관점에서, 올레핀·비닐알코올계 수지가 바람직하다.
올레핀·비닐알코올계 수지를 구성하는 올레핀으로서는, 에틸렌, 프로필렌, 부텐, 펜텐, 헥센, 헵텐, 옥텐, 노넨, 데센 등을 들 수 있다. 올레핀으로서는, 탄소수 2∼6의 올레핀이 바람직하고, 탄소수 2∼6의 α-올레핀이 보다 바람직하고, 탄소수 2∼4의 α-올레핀이 더 바람직하고, 에틸렌이 특히 바람직하다. 올레핀·비닐알코올계 수지에 포함되는 올레핀 단위는, 1종이어도 되고, 2종 이상이어도 된다.
올레핀·비닐알코올계 수지는, 올레핀 및 비닐알코올 이외의 모노머를 구성 단위에 포함하고 있어도 된다. 올레핀 및 비닐알코올 이외의 모노머로서는, 예를 들면, (메타)아크릴산, (메타)아크릴산염, (메타)아크릴산에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 아크릴계 모노머; 스티렌, 메타클로로스티렌, 파라클로로스티렌, 파라플루오로스티렌, 파라메톡시스티렌, 메타-tert-부톡시스티렌, 파라-tert-부톡시스티렌, 파라비닐벤조산, 파라메틸-α-메틸스티렌 등의 스티렌계 모노머 등을 들 수 있다. 이들 모노머 단위는, 올레핀·비닐알코올계 수지에 1종 포함되어 있어도 되고, 2종 이상 포함되어 있어도 된다.
올레핀·비닐알코올계 수지는, 올레핀 및 비닐알코올 이외의 모노머를 구성 단위에 포함하고 있어도 되지만, 생물학적 입자에 대한 자극이 적은 관점, 및, 친수성 복합 다공질막의 공공 내에 잔류한 생물학적 입자를 회수하기 쉬운 관점에서, 올레핀 단위와 비닐알코올 단위를 합친 비율이, 85몰% 이상인 것이 바람직하고, 90몰% 이상인 것이 보다 바람직하고, 95몰% 이상인 것이 더 바람직하고, 100몰%인 것이 특히 바람직하다. 올레핀·비닐알코올계 수지로서는, 올레핀과 비닐알코올과의 이원 공중합체가 바람직하고(여기에서, 올레핀의 바람직한 태양은 상술한 바와 같다), 에틸렌과 비닐알코올과의 이원 공중합체가 보다 바람직하다.
올레핀·비닐알코올계 수지에 있어서의 올레핀 단위의 비율은, 20몰%∼55몰%인 것이 바람직하다. 올레핀 단위의 비율이 20몰% 이상이면, 올레핀·비닐알코올계 수지가 물에 용해하기 어렵다. 이 관점에서는, 올레핀 단위의 비율은, 23몰% 이상이 보다 바람직하고, 25몰% 이상이 더 바람직하다. 올레핀 단위의 비율이 55몰% 이하이면, 올레핀·비닐알코올계 수지의 친수성이 보다 높다. 이 관점에서는, 올레핀 단위의 비율은, 52몰% 이하가 보다 바람직하고, 50몰% 이하가 더 바람직하다.
올레핀·비닐알코올계 수지의 시판품으로서는, 니혼고세이가가쿠고교샤제 「소아놀」, 가부시키가이샤구라레제 「에발」 등을 들 수 있다.
다공질 기재에 대한 친수성 수지의 부착량은, 예를 들면, 0.01g/㎡∼5g/㎡이고, 0.02g/㎡∼2g/㎡이고, 0.03g/㎡∼1g/㎡이다. 다공질 기재에 대한 친수성 수지의 부착량은, 친수성 복합 다공질막의 단위면적당 질량 Wa(g/㎡)로부터 다공질 기재의 단위면적당 질량 Wb(g/㎡)를 감산한 값(Wa-Wb)이다.
[친수성 복합 다공질막의 제조 방법]
친수성 복합 다공질막의 제조 방법은, 특히 제한되지 않는다. 일반적인 제조 방법으로서는, 친수성 수지를 포함하는 도공액을 다공질 기재에 부여하고, 도공액을 건조시켜서 다공질 기재를 친수성 수지로 피복하는 방법; 다공질 기재에 친수성 모노머를 그래프트 중합시켜서, 다공질 기재를 친수성 수지로 피복하는 방법을 들 수 있다.
친수성 수지를 포함하는 도공액은, 친수성 수지의 융점 이상의 온도로 승온한 용매에 친수성 수지를 혼합하여 교반함으로써, 친수성 수지를 용매에 용해 또는 분산시켜서 조제할 수 있다. 용매로서는, 친수성 수지에 대해서 양용매(良溶媒)인 용매이면 특히 한정되지 않지만, 구체적으로는 예를 들면, 1-프로판올 수용액, 2-프로판올 수용액, N,N-디메틸포름아미드 수용액, 디메틸설폭시드 수용액, 에탄올 수용액 등을 들 수 있다. 이들 수용액에 있어서의 유기 용제의 비율은 30질량%∼70질량%가 바람직하다.
친수성 수지를 포함하는 도공액을 다공질 기재에 부여할 때의, 도공액에 있어서의 친수성 수지의 농도는, 0.01질량∼5질량%인 것이 바람직하다. 도공액에 있어서의 친수성 수지의 농도가 0.01질량% 이상이면, 다공질 기재에 친수성을 효율 좋게 부여할 수 있다. 이 관점에서는, 도공액에 있어서의 친수성 수지의 농도는, 0.05질량% 이상이 보다 바람직하고, 0.1질량% 이상이 더 바람직하다. 도공액에 있어서의 친수성 수지의 농도가 5질량% 이하이면, 제조된 친수성 복합 다공질막에 있어서의 수류량이 크다. 이 관점에서는, 도공액에 있어서의 친수성 수지의 농도는 3질량% 이하가 보다 바람직하고, 2질량% 이하가 더 바람직하다.
도공액을 다공질 기재에 부여하는 것은, 공지의 도공 방법에 의해서 행할 수 있다. 도공 방법으로서는, 예를 들면, 침지법, 나이프 코터법, 그라비어 코터법, 스크린 인쇄법, 마이어 바법, 다이 코터법, 리버스 롤 코터법, 잉크젯법, 스프레이법, 롤 코터법 등을 들 수 있다. 도공 시의 도공액의 온도를 조정함으로써 친수성 수지의 층을 안정적으로 형성할 수 있다. 도공액의 온도는 특히 한정되는 것은 아니지만, 5℃∼40℃의 범위가 바람직하다.
도공액을 건조시킬 때의 온도는, 25℃∼100℃가 바람직하다. 건조 온도가 25℃ 이상이면, 건조에 필요한 시간을 단축할 수 있다. 이 관점에서는, 건조 농도는, 40℃ 이상이 보다 바람직하고, 50℃ 이상이 더 바람직하다. 건조 온도가 100℃ 이하이면, 다공질 기재의 수축이 억제된다. 이 관점에서는, 건조 온도는 90℃ 이하가 보다 바람직하고, 80℃ 이하가 더 바람직하다.
친수성 복합 다공질막은, 계면활성제, 습윤제, 소포제, pH조정제, 착색제 등을 포함하고 있어도 된다.
<농축 디바이스>
본 개시는, 생물학적 입자를 농축하기 위하여 사용하는 농축 디바이스를 제공한다. 본 개시의 농축 디바이스는, 생물학적 입자를 포함할 가능성이 있는, 물을 포함하는 액체인 「피처리액」을 처리 대상으로 하고, 생물학적 입자의 농도가 높여진 「농축액」으로 농축한다.
여기에서, 피처리액에 대하여, 「물을 포함하는」 것이란, 물을 용매 내지 성분으로 하고 있는 것을 의미하며, 그 함유율에 대해서는 특히 한정되지 않는다. 또한, 피처리액에 대하여, 「생물학적 입자를 포함하는」 것이란, 생물학적 입자가, 피처리액 중에서 용해되지 않고, 부유, 현탁 또는 침전하고 있는 상태를 말한다.
본 개시에 따른 생물학적 입자(50)의 농축 디바이스(10)는, 도 1의 모식 사시도에 나타내는 바와 같이, 내부 공간을 갖는 하우징(20)에 개구하는 입구(21) 및 출구(22)를 구비한 외관을 나타낸다. 본 도면에서는, 하우징(20)의 형상으로서, 높이에 비해서 직경이 긴 원주(圓柱) 형상의 예를 나타내고 있다. 보다 구체적으로는, 도 2의 모식 단면도에 나타내는 바와 같이, 하우징(20)의 내부 공간에 있어서, 상류측에 위쪽으로 돌출한 원통상의 입구(21)가 개구하고, 하류측에 아래쪽으로 돌출한 원통상의 출구(22)가 개구하고 있다. 하우징(20)의 내부 공간에 있어서는, 농축막(30)에 의해서 입구(21)와 출구(22)가 격리되어 있다. 하우징(20) 내에 있어서의, 농축막(30)의 상류측의 공간이, 농축 공간부(24)이다.
환언하면, 하우징(20)은, 입구(21) 및 출구(22)를 갖는다. 또한, 입구(21)와 출구(22)와의 차압에 의해 생물학적 입자(50) 및 물을 포함하는 피처리액(40)이, 입구(21)로부터 주입되어 출구(22)로부터 배출되도록 되어 있다.
또한, 농축막(30)은, 하우징(20) 내에 있어서 입구(21)와 출구(22)를 격리하도록 마련되어 있다. 농축막(30)은, 생물학적 입자(50)가 흡착하지 않는 친수성의 다공막이고, 입구(21)측의 면으로부터 출구(22)측의 면으로, 피처리액(40)에서 생물학적 입자(50)의 농도를 줄인 액체인 배출액(42)을 투과시킨다.
그리고, 농축 공간부(24)는, 하우징(20) 내에 있어서의 농축막(30)의 상류측의 공간(환언하면, 하우징(20)의 내벽부(23)와 농축막(30)의 상류측의 주면으로 구획되는 영역)이다. 농축 공간부(24)는, 농축막(30)에 의해 피처리액(40)에서 생물학적 입자(50)의 농도를 늘린 액체인 농축액(41)을 수용한다.
본 개시의 농축 디바이스(10)에 주입되는 피처리액(40)으로서는, 동물(특히 사람)의 체액(예를 들면, 혈액, 혈청, 혈장, 수액, 누액, 땀, 오줌, 고름, 콧물, 객담); 동물(특히 사람)의 체액의 희석물; 동물(특히 사람)의 배설물(예를 들면, 분변)을 물에 현탁한 액체 조성물; 동물(특히 사람)의 양치액; 동물(특히 사람)의 장기, 조직, 점막, 피부, 착과 검체, 스왑 등으로부터의 추출물을 포함하는 완충액; 어패류의 조직 추출액; 어패류의 양식지로부터 채취되는 물; 식물의 표면 와이프액 또는 조직 추출액; 토양의 추출액; 식물로부터의 추출액; 식품으로부터의 추출액; 의약품의 원료액 등을 들 수 있다.
[생물학적 입자(50)의 농축 방법 및 검출 방법]
본 개시의 농축 디바이스(10)에 의한 생물학적 입자(50)의 농축 방법은 이하와 같다.
이 농축 디바이스(10)에, 도 3에 나타내는 바와 같이, 생물학적 입자(50) 및 물을 포함하는 피처리액(40)이, 입구(21)로부터 공급되는 공정이 실시된다.
다음으로, 입구(21)와 출구(22)와의 사이에 차압이 부여됨에 의해, 농축 공간부(24) 내에 농축액을 얻는 공정이 실시된다.
즉, 주입된 피처리액(40)에 대하여, 입구(21)와 출구(22)와의 사이에 차압이 부여됨에 의해, 도 4에 나타내는 바와 같이, 농축막(30)을 투과한 배출액(42)이 배출된다. 이때의 차압은, 입구(21)로부터 가압하는 것, 혹은, 출구(22)로부터 감압하는 것, 또는 그 양쪽에 의해서 발생시킬 수 있다. 배출액(42)은, 상술과 같이, 피처리액(40)에 대해서 생물학적 입자(50)의 농도가 줄어 있다.
그리고, 도 5에 나타내는 바와 같이, 농축 공간부(24) 내에, 농축액(41)이 얻어진다. 농축액(41)은, 상술과 같이, 피처리액(40)에 대해서 생물학적 입자(50)의 농도가 늘어 있다.
이어서, 농축액(41)을 농축 공간부(24)로부터 회수하는 공정이 실시된다. 즉, 도 6에 나타내는 바와 같이, 마이크로 피펫 등의 적의(適宜)의 도구 또는 장치를 사용해서, 농축액(41)이 농축 공간부(24)로부터 회수된다.
마지막으로, 회수된 농축액(41)에 포함되는 생물학적 입자(50)를 검출하는 공정이 실시된다. 회수된 농축액(41)으로부터는, 이것에 포함되는 생물학적 입자(50)가, 그 종류나 성상에 따른 적의의 수단에 의해 검출된다. 예를 들면, 생물학적 입자(50)의 검출 대상이 핵산(DNA 또는 RNA)인 경우에는, 폴리머라제 연쇄 반응(PCR), 써던 블로팅, 노던 블로팅 등이 실시된다. 생물학적 입자(50)의 검출 대상이 단백질인 경우에는, 질량 분석, 웨스턴 블로팅, 이뮤노크로마토그래피 등이 실시된다. 생물학적 입자(50)의 검출 대상이 당, 지질인 경우에는, 질량 분석 등이 실시된다.
하우징(20)에 있어서, 농축 공간부(24)의 체적은, 피처리액(40)의 성상이나 양에 따라서 적의 정할 수 있지만, 사용의 편의를 고려하면, 0.05㎤∼5㎤인 것이 바람직하다.
하우징(20)에 있어서, 농축막(30)이 실제로 피처리액(40)과 접촉하는 부분인, 여과 면적은, 피처리액(40)의 성상이나 양에 따라서 적의 정할 수 있지만, 사용의 편의를 고려하면, 1㎠∼20㎠인 것이 바람직하다.
<하우징(20)의 전체 형상>
하우징(20)의 전체 형상은, 도 1에 나타내는 바와 같은 원주 형상으로 한정되지 않으며, 다양한 형상으로 할 수 있다.
예를 들면, 삼각주 형상(도 7), 사각주 형상(도 8) 및 그 밖의 다각주 형상, 예를 들면 육각주 형상(도 9)으로 할 수 있다. 어느 경우도, 각주(角柱) 형상의 양 저면의 한쪽(예를 들면 상측 저면)에 입구(21)가 마련되고, 다른 쪽(예를 들면 하측 저면)에 출구(22)가 마련된다.
또한, 하우징(20)의 전체 형상을, 도 10에 나타내는 바와 같은 구 형상으로 할 수도 있다. 이 경우도, 구 형상의 한쪽의 극(예를 들면 상단의 극)에 입구(21)가 마련되고, 다른 쪽의 극(예를 들면 하단의 극)에 출구(22)가 마련된다.
하우징(20)의 재질은 특히 한정되지 않지만, 합성 수지, 특히 폴리프로필렌 수지, 폴리에틸렌 수지, 염화비닐 수지, 불소 수지, ABS 수지, MBS 수지, 폴리카보네이트 수지, 아크릴 수지, 폴리스티렌 수지가 바람직하다. 하우징(20)의 성형 방법에 대해서도 특히 한정은 없지만, 입구(21)를 포함하는 상류측의 부재와, 출구(22)를 포함하는 하류측의 부재를 각각 사출 성형으로 형성하고, 이들 부재의 사이에 농축막(30)을 둔 상태에서, 접착, 용착, 나착(螺着) 등, 적의의 방법으로 양쪽의 부재를 결합함에 의해, 하우징(20)을 형성할 수 있다.
<입구(21)의 형상>
입구(21)의 형상은, 도 1에 나타내는 바와 같은 위쪽으로 돌출한 원통 형상으로 한정하지 않으며, 다양한 형상으로 할 수 있다.
예를 들면, 도 11에 나타내는 바와 같이, 위쪽으로 돌출한 구조를 취하지 않고, 단순한 구멍으로 해서 입구(21)를 형성할 수 있다. 이 경우, 입구(21)에는 피처리액(40)의 수송관을 삽입할 수 있다.
또한, 도 12에 나타내는 바와 같이, 위쪽으로 돌출한 원통 형상의 입구(21)의 외주면에 나사 홈(수나사)을 마련할 수도 있다. 이 경우, 피처리액(40)의 수송로의 말단에 이 나사 홈과 맞춰감기하는 암나사를 마련해 둠으로써, 수송로와 입구(21)와의 풀림방지부로 할 수 있다.
또한, 도 13에 나타내는 바와 같이, 위쪽으로 돌출한 원통 형상의 입구(21)의 선단 외주면에 루어록(Luer lock)의 수측(male side)을 마련할 수도 있다. 이 경우, 피처리액(40)의 수송로의 말단에 이 루어록의 수측과 감합(嵌合)하는 암측(female side)을 마련해 둠으로써, 수송로와 입구(21)와의 풀림방지부로 할 수 있다.
또한, 도 14에 나타내는 바와 같이, 상면이 개방한 하우징(20)을 위쪽으로부터 폐색하는 덮개상의 형상으로 입구(21)를 형성할 수도 있다.
<출구(22)의 형상>
출구(22)의 형상은, 도 1에 나타내는 바와 같은 아래쪽으로 돌출한 원통 형상으로 한정하지 않으며, 다양한 형상으로 할 수 있다.
예를 들면, 도 15에 나타내는 바와 같이, 입구(21)와는 다른 관경(管徑)으로 할 수 있다.
또한, 도 16에 나타내는 바와 같이, 아래쪽으로 돌출한 원통 형상의 출구(22)의 외주면에 나사 홈(수나사)을 마련할 수도 있다. 이 경우, 배출액(42)의 회수로의 선단에 이 나사 홈과 맞춰감기하는 암나사를 마련해 둠으로써, 회수로와 출구(22)와의 풀림방지부로 할 수 있다.
또한, 도 17에 나타내는 바와 같이, 아래쪽으로 돌출한 원통 형상의 출구(22)의 선단 외주면에 루어록의 수측을 마련할 수도 있다. 이 경우, 배출액(42)의 회수로의 선단에 이 루어록의 수측과 감합하는 암측을 마련해 둠으로써, 회수로와 출구(22)와의 풀림방지부로 할 수 있다.
또한, 도 18에 나타내는 바와 같이, 하면이 개방한 하우징(20)을 하면으로부터 폐색하는 원주상의 형상으로 출구(22)를 형성할 수도 있다. 이때, 예를 들면, 하우징(20)의 내주면에 암나사를 형성하고, 출구(22)의 외주면에 수나사를 형성하고, 이들을 맞춰감기시킴으로써, 하우징(20)과 출구(22)와의 결합을 강고하게 할 수 있다.
<입구(21)와 출구(22)와의 위치 관계>
또, 도 19에 나타내는 바와 같이, 입구(21)와 출구(22)를, 원주 형상의 측면에 마련할 수도 있다. 이 경우, 입구(21)와 출구(22)는, 서로 농축막(30)으로 격리되어 있을 필요가 있기 때문에, 원주 형상의 높이 방향으로 서로 다른 위치에 마련되어 있을 필요가 있다. 이와 같은 위치에 마련되어 있으면, 입구(21)와 출구(22)는, 도 19에 나타내는 바와 같이 반대 방향으로 마련되어 있어도 되고, 도 20에 나타내는 바와 같이 같은 방향으로 마련되어 있어도 되고, 또한 도 21에 나타내는 바와 같이 서로 임의의 평면각을 사이에 두도록 마련되어 있어도 된다.
<하우징(20)의 내부 형상>
하우징(20)의 내부도, 도 1 및 도 2에 나타내는 바와 같은 형상으로 한정하지 않으며, 다양한 형상으로 할 수 있다.
예를 들면, 하우징(20)에 있어서, 농축 공간부(24)에 면해 있는 내벽부(23)(도 2 참조)에, 입구(21)로부터 연속한 유도 홈(25)이 형성되어 있는 것으로 할 수 있다. 예를 들면, 도 22의 사시도 및 도 23의 단면도에 나타내는 바와 같이, 농축 공간부(24)에 면해 있는 내벽부(23)(환언하면, 내벽부(23)에 있어서의 상측의 면)에, 입구(21)로부터 연속하는 방사상의 홈으로서의 유도 홈(25)을 마련할 수 있다. 또한, 도 24의 사시도 및 도 25의 단면도에 나타내는 바와 같이, 농축 공간부(24)에 면해 있는 내벽부(23)에, 입구(21)로부터 연속하는 나선상의 홈으로서의 유도 홈(25)을 마련할 수 있다. 또한, 도 26의 사시도에 나타내는 바와 같이, 도 22에 나타내는 바와 같은 방사상의 홈과, 이 방사상의 홈과 교차하는, 입구(21)를 중심으로 하는 동심원상의 홈을 아우르는 유도 홈(25)을 마련할 수도 있다. 이와 같은 유도 홈(25)을 마련함으로써, 입구(21)로부터 주입된 피처리액(40)이, 유도 홈(25)의 모세관력에 의해서 농축 공간부(24)에 유도되기 쉬워진다.
한편, 하우징(20)을, 도 27의 사시도에 나타내는 바와 같이 입구(21)를 향해서 끝이 가늘게 되는 테이퍼 형상으로 형성함으로써, 도 28의 단면도에 나타내는 바와 같이, 하우징(20)에 있어서, 농축 공간부(24)에 면해 있는 내벽부(23)가, 입구(21)로부터 농축막(30)을 향해서 직경이 점증하는 형상으로 할 수 있다. 또한, 하우징(20)을, 도 29의 사시도에 나타내는 바와 같이 입구(21)를 향해서 볼록한 반구상으로 형성함에 의해서도, 도 30의 단면도에 나타내는 바와 같이, 하우징(20)에 있어서, 농축 공간부(24)에 면해 있는 내벽부(23)가, 입구(21)로부터 농축막(30)을 향해서 직경이 점증하는 형상으로 할 수 있다. 하우징(20)을 이와 같은 형상으로 함으로써, 입구로부터 주입된 피처리액(40)을, 내벽부(23)의 경사를 따라 농축막(30)으로 유도할 수 있다. 이때, 상기 도 22∼도 26에 나타낸 바와 같은 유도 홈(25)을 내벽부(23)에 마련하면 더 효과적으로 피처리액(40)을 유도할 수 있다.
<농축액(41)의 회수 방법>
농축액(41)은, 상기한 도 6에 나타내는 바와 같이, 예를 들면, 마이크로 피펫과 같은 적의의 도구의 선단을 입구(21)로부터 삽입해서, 농축 공간부(24)로부터 회수할 수 있다.
또한, 도 31에 나타내는 바와 같이, 하우징(20)의 상류측에 절제편(折除片)(14)을 형성할 수 있다. 이 절제편(14)를 절취하면, 하우징(20)의 상류측에 소공(小孔)이 출현한다. 그리고, 농축 디바이스(10)에 의한 피처리액(40)의 농축이 종료한 후에, 이 소공에, 예를 들면, 마이크로 피펫과 같은 적의의 도구의 선단을 삽입해서, 농축 공간부(24)로부터 농축액(41)을 회수할 수 있다.
또한, 농축 디바이스(10)에 의한 피처리액(40)의 농축이 종료한 후에, 도 32에 나타내는 바와 같이, 입구(21)에 시린지(60)를 장착하고, 플런저(61)를 흡인함으로써, 도 33에 나타내는 바와 같이, 시린지(60) 내에 농축액(41)을 회수할 수 있다.
<농축막>
농축막(30)은, 피처리액(40)에 포함되는 생물학적 입자(50)의 종류 및 성상에 따라 적의의 재질 및 형상의 것이 사용된다. 생물학적 입자(50)가, 예를 들면, 지질 이중층으로 형성되는 입자(예를 들면, 바이러스, 세균 또는 엑소좀)일 경우, 농축막(30)은, 다공질 기재와, 상기 다공질 기재의 적어도 한쪽의 주면 및 공공 내표면을 피복하는 친수성 수지를 구비한 친수성 복합 다공질막을 포함하는 것이 바람직하다. 또, 본 개시의 농축막(30)에 있어서, 「생물학적 입자가 흡착하지 않는 친수성의 다공막」이란, 생물학적 입자(50)가 흡착하지 않으며, 또한, 친수성을 갖는 다공막을 의미한다. 「생물학적 입자가 흡착하지 않는 친수성」이라는 성상은, 대상으로 되는 생물학적 입자(50)의 성상과의 균형도 있기 때문에, 특히 한정되는 것은 아니지만, 농축 처리를 실시한 경우에 농축률이 100%를 초과하는 경우는 농축이 행해져 있으므로, 그와 같은 다공막은 생물학적 입자(50)가 흡착하지 않는 친수성을 갖고 있다고 할 수 있다. 예를 들면 농축막(30)이 후술하는 친수성 수지를 함유하고 있는 경우나, 농축막(30)의 물의 접촉각이 90도 이하인 경우는, 「친수성」을 갖고 있다고 할 수 있지만, 본 개시에 있어서의 농축막(30)은 이것으로 한정되는 것은 아니다.
본 개시의 농축막(30)이 농축 대상으로 하는 생물학적 입자(50)의 크기에 제한은 없다. 생물학적 입자(50)의 직경 또는 장축 길이는, 예를 들면, 1㎚ 이상이고, 5㎚ 이상이고, 10㎚ 이상이고, 또는 20㎚ 이상이며, 또한, 예를 들면, 100㎛ 이하이고, 50㎛ 이하이고, 1000㎚ 이하이고, 또는 800㎚ 이하이다.
본 개시의 농축막(30)은, 친수성 복합 다공질막 이외의 다른 부재를 포함하고 있어도 된다. 친수성 복합 다공질막 이외의 다른 부재로서는, 친수성 복합 다공질막의 주면 또는 측면의 일부 또는 전부에 접해서 배치된 시트상의 보강 부재; 농축막(30)을 농축 디바이스(10)에 탑재하기 위한 가이드 부재 등을 들 수 있다.
본 개시의 농축막(30)이 구비하는 친수성 복합 다공질막은, 적어도 농축 처리 시에 상류측으로 되는 주면이 친수성 수지에 의해 피복되어 있으면 좋고, 양쪽의 주면이 친수성 수지에 의해 피복되어 있는 것이 바람직하다. 혹은, 농축막(30)으로서는, 친수성 수지를 포함하는 단층 구조의 다공질막이어도 된다.
친수성 복합 다공질막에 있어서의 친수성 수지에 의한 다공질 기재의 주면의 피복 형태로서는, 상술의 <농축막>에 있어서 설명한 다공질 기재의 주면의 피복 형태를 들 수 있고, 바람직한 피복 형태도 마찬가지이다.
친수성 복합 다공질막에 있어서의 친수성 수지에 의한 다공질 기재의 공공 내표면의 피복 형태로서는, 상술의 <농축막>에 있어서 설명한 다공질 기재의 공공 내표면의 피복 형태를 들 수 있고, 바람직한 피복 형태도 마찬가지이다.
본 개시의 농축막(30)을 사용한 생물학적 입자(50)의 농축은, 친수성 복합 다공질막의 한쪽의 주면으로부터 다른 쪽의 주면으로 피처리액(40)을 통과시켰을 때에, 피처리액(40)에 포함되는 생물학적 입자(50)의 일부 또는 전부가 친수성 복합 다공질막을 통과하지 않고, 친수성 복합 다공질막의 상류, 상류측의 주면, 및 공공 내의 적어도 어느 하나의 부위에 있어서의 피처리액(40)에 잔류함에 의해서 행해진다. 농축 처리 전의 피처리액(40)과, 농축 처리 후에 친수성 복합 다공질막의 상류, 상류측의 주면, 및 공공 내의 적어도 어느 하나의 부위로부터 회수되는 피처리액(40)을 비교해서, 후자에 포함되는 생물학적 입자(50)의 농도가 높으면, 생물학적 입자(50)의 농축이 행해졌다고 할 수 있다. 본 개시의 농축막(30)에 의해서 실현되는 생물학적 입자(50)의 농축률(하기 식 참조)은, 100% 초과이고, 200% 이상이 바람직하고, 300% 이상이 보다 바람직하다.
농축률=(농축 처리 후에 친수성 복합 다공질막의 상류, 상류측의 주면 및 공공 내의 적어도 어느 하나의 부위로부터 회수되는 피처리액의 생물학적 입자 농도)÷(농축 처리 전의 피처리액의 생물학적 입자 농도)×100
상세한 기서는 반드시 명백하지는 않지만, 본 개시의 농축막(30)이 구비하는 친수성 복합 다공질막이, 상류측의 주면과 공공 내표면에 친수성 수지를 가짐에 의해서, 친수성 복합 다공질막의 상류측의 주면, 및 공공 내의 적어도 어느 하나에 잔류한 생물학적 입자(50)가 회수하기 쉬워져, 생물학적 입자(50)의 농축률이 향상한다고 추측된다.
본 개시의 농축 디바이스(10)가 구비하는 농축막(30)에 있어서의 친수성 복합 다공질막, 다공질 기재 및 친수성 수지는, 상술의 <농축막>에 있어서의 친수성 복합 다공질막, 다공질 기재 및 친수성 수지와 마찬가지이고, 형태예, 바람직한 형태, 물성 및 제조 방법도 마찬가지이다.
[농축막(30)의 물성]
농축막(30)은, 편면 또는 양면에 있어서, 하기의 측정 조건에 의해서 측정하는 물의 접촉각이, 90도 이하인 것이 바람직하고, 상기 물의 접촉각이 작을수록 바람직하다. 농축막(30)은, 편면 또는 양면에 있어서, 하기의 측정 조건에 의해서 물의 접촉각을 측정하려고 했을 때, 수적이 막 내부에 침투해서 측정할 수 없는 상태로 될 정도의 친수성인 것이 보다 바람직하다.
여기에서 물의 접촉각은, 다음의 측정 방법에 의해서 측정되는 값이다. 농축막(30)을 온도 25℃ 및 상대 습도 60%의 환경에 24시간 이상 방치해서 조습한 후, 같은 온도 및 습도의 환경 하에서, 농축막(30)의 표면에 주사기로 1μL의 이온 교환수의 수적을 떨어뜨리고, 전자동 접촉각계(교와가이멘가가쿠샤, 형식 번호 Drop Master DM500)를 사용해서 θ/2법에 의해 수적 낙하 후 30초 후의 접촉각을 측정한다.
본 개시의 농축 디바이스(10)에서 사용되는 농축막(30)은, 다공질 기재와 당해 다공질 기재의 적어도 한쪽의 주면 및 공공 내표면을 피복하는 친수성 수지를 구비한 친수성 복합 다공질막을 포함하고, 막두께 t(㎛)와 펌 포로미터로 측정한 평균 공경 x(㎛)와의 비 t/x가 50∼630이다.
농축막(30)의 t/x가 50 미만이면, 평균 공경 x의 크기에 비해 막두께 t가 너무 얇거나, 또는, 막두께 t의 두께에 비해 평균 공경 x가 너무 크기 때문에, 생물학적 입자(50)가 농축막(30)을 통과하기 쉬워, 농축막(30)의 상류, 상류측의 주면 및 공공 내의 적어도 어느 하나에 잔류하는 생물학적 입자(50)의 잔류율(이하, 단순히 「생물학적 입자(50)의 잔류율」이라 한다)이 떨어지고, 그 결과, 생물학적 입자(50)의 농축률이 떨어진다. 이 관점에서, t/x는, 50 이상이고, 바람직하게는 80 이상이고, 보다 바람직하게는 100 이상이다.
농축막(30)의 t/x가 630 초과이면, 평균 공경 x의 크기에 비해 막두께 t가 너무 두껍거나, 또는, 막두께 t의 두께에 비해 평균 공경 x가 너무 작기 때문에, 피처리액(40)이 농축막(30)을 통과하기 어려워, 피처리액(40)이 농축막(30)을 통과하는데 시간이 걸린다(즉, 피처리액(40)의 농축 처리에 시간이 걸린다). 이 관점에서, t/x는, 630 이하이고, 바람직하게는 600 이하이고, 보다 바람직하게는 500 이하이고, 더 바람직하게는 400 이하이고, 보다 더 바람직하게는 240 이하이다.
농축막(30)의 두께 t는, 농축막(30)의 강도를 높이는 관점, 및, 생물학적 입자(50)의 잔류율을 높이는 관점에서, 10㎛ 이상이 바람직하고, 15㎛ 이상이 보다 바람직하고, 20㎛ 이상이 더 바람직하고, 30㎛ 이상이 더 바람직하다. 농축막(30)의 두께 t는, 피처리액(40)이 농축막(30)을 통과하는데 요하는 시간(이하, 피처리액(40)의 처리 시간이라 한다)을 짧게 하는 관점에서, 150㎛ 이하가 바람직하고, 100㎛ 이하가 보다 바람직하고, 80㎛ 이하가 더 바람직하고, 70㎛ 이하가 더 바람직하다.
농축막(30)의 두께 t는, 접촉식의 막두께계로 20점을 측정하고, 이를 평균함으로써 구한다.
농축막(30)의 펌 포로미터로 측정한 평균 공경 x는, 피처리액(40)의 처리 시간을 짧게 하는 관점, 및, 농축막(30)의 공공 내에 잔류한 생물학적 입자(50)를 회수하기 쉬운 관점에서, 0.1㎛ 이상이 바람직하고, 0.15㎛ 이상이 보다 바람직하고, 0.2㎛ 이상이 더 바람직하다. 농축막(30)의 펌 포로미터로 측정한 평균 공경 x는, 생물학적 입자(50)의 잔류율을 높이는 관점에서, 0.5㎛ 이하가 바람직하고, 0.45㎛ 이하가 보다 바람직하고, 0.4㎛ 이하가 더 바람직하다.
농축막(30)의 펌 포로미터로 측정한 평균 공경 x는, 예를 들면, 펌 포로미터(PMI사, 형식 : CFP-1200-AEXL)를 사용해서, 침액에 PMI사제의 갈윅(표면 장력 15.9dyn/㎝)을 사용해서, ASTM E1294-89로 규정하는 하프 드라이법에 의해서 구한다. 농축막(30)의 한쪽의 주면만이 친수성 수지로 피복되어 있는 경우는, 친수성 수지로 피복되어 있는 주면을 펌 포로미터의 가압부를 향해서 설치하여, 측정을 행한다.
농축막(30)의 펌 포로미터로 측정한 버블 포인트 세공경 y는, 피처리액(40)의 처리 시간을 짧게 하는 관점, 및, 농축막(30)의 공공 내에 잔류한 생물학적 입자(50)를 회수하기 쉬운 관점에서, 0.8㎛ 초과가 바람직하고, 0.9㎛ 이상이 보다 바람직하고, 1.0㎛ 이상이 더 바람직하다. 농축막(30)의 펌 포로미터로 측정한 버블 포인트 세공경 y는, 생물학적 입자(50)의 잔류율을 높이는 관점에서, 3㎛ 이하가 바람직하고, 2.5㎛ 이하가 보다 바람직하고, 2.2㎛ 이하가 더 바람직하다.
농축막(30)의 펌 포로미터로 측정한 버블 포인트 세공경 y란, 예를 들면, 펌 포로미터(PMI사, 형식 : CFP-1200-AEXL)를 사용해서, 버블 포인트법(ASTM F316-86, JIS K3832)에 의해서 구한다. 단, 시험 시의 침액을 PMI사제의 갈윅(표면 장력 15.9dyn/㎝)으로 변경해서 구하는 값이다. 농축막(30)의 한쪽의 주면만이 친수성 수지로 피복되어 있는 경우는, 친수성 수지로 피복되어 있는 주면을 펌 포로미터의 가압부를 향해서 설치하여, 측정을 행한다.
농축막(30)의 버블 포인트압은, 예를 들면, 0.01MPa 이상 0.20MPa 이하이고, 바람직하게는 0.02MPa∼0.15MPa이다.
본 개시에 있어서 농축막(30)의 버블 포인트압은, 폴리올레핀 미다공막을 에탄올에 침지하고, JIS K3832:1990의 버블 포인트 시험 방법에 따라서, 단, 시험 시의 액온을 24±2℃로 변경하고, 인가 압력을 승압 속도 2kPa/초로 승압하면서 버블 포인트 시험을 행해서 구하는 값이다. 농축막(30)의 한쪽의 주면만이 친수성 수지로 피복되어 있는 경우는, 친수성 수지로 피복되어 있는 주면을 측정 장치의 가압부를 향해서 설치하여, 측정을 행한다.
농축막(30)의 수류량 f(mL/(min·㎠·MPa))는, 피처리액(40)의 처리 시간을 짧게 하는 관점에서, 20 이상이 바람직하고, 50 이상이 보다 바람직하고, 100 이상이 더 바람직하다. 농축막(30)의 수류량 f(mL/(min·㎠·MPa))는, 생물학적 입자(50)의 잔류율을 높이는 관점에서, 1000 이하가 바람직하고, 800 이하가 보다 바람직하고, 700 이하가 더 바람직하다.
농축막(30)의 수류량 f는, 예를 들면, 일정한 투액 면적(㎠)을 갖는 투액 셀에 세팅한 시료에, 일정한 차압(20kPa)으로 물 100mL를 투과시켜서, 물 100mL가 투과하는데 요하는 시간(sec)을 측정하고, 단위 환산해서 구한다. 농축막(30)의 한쪽의 주면만이 친수성 수지로 피복되어 있는 경우는, 친수성 수지로 피복되어 있는 주면으로부터 친수성 수지로 피복되어 있지 않은 주면으로 물을 투과시켜서 측정을 행한다.
농축막(30)은, 수류량 f(mL/(min·㎠·MPa))와 버블 포인트 세공경 y(㎛)와의 비 f/y가, 피처리액(40)의 처리 시간을 짧게 하는 관점에서, 100 이상인 것이 바람직하고, 150 이상인 것이 보다 바람직하고, 200 이상인 것이 더 바람직하다. 농축막(30)은, 상기한 비 f/y가, 생물학적 입자(50)의 잔류율을 높이는 관점에서, 480 이하인 것이 바람직하고, 400 이하인 것이 보다 바람직하고, 350 이하인 것이 더 바람직하다.
농축막(30)은, 생물학적 입자(50)의 회수율을 높이는 관점에서, 적어도 농축 처리 시에 상류측으로 되는 주면에 있어서, 표면 거칠기 Ra가 0.3㎛ 이상인 것이 바람직하고, 0.4㎛ 이상인 것이 보다 바람직하다. 농축막(30)은, 생물학적 입자(50)의 잔류율을 높이는 관점에서, 적어도 농축 처리 시에 상류측으로 되는 주면에 있어서, 표면 거칠기 Ra가 0.7㎛ 이하인 것이 바람직하고, 0.6㎛ 이하인 것이 보다 바람직하다.
농축막(30)의 표면 거칠기 Ra는, 광파 간섭식 표면 거칠기계(Zygo사, NewView5032)를 사용해서, 비접촉식으로 시료의 표면을 무작위로 3개소 측정하고, 거칠기 평가를 위한 해석 소프트를 사용해서 구한다.
농축막(30)의 단위 두께당의 걸리값(초/100mL·㎛)은, 예를 들면, 0.001∼5이고, 바람직하게는 0.01∼3이고, 보다 바람직하게는 0.05∼1이다. 농축막(30)의 걸리값은, JIS P8117:2009에 따라서 측정한 값이다.
농축막(30)의 공공률은, 예를 들면, 70%∼90%이고, 바람직하게는 72%∼89%이고, 보다 바람직하게는 74%∼87%이다. 농축막(30)의 공공률은, 하기의 산출 방법에 따라서 구한다. 즉, 농축막(30)의 구성 재료 1, 구성 재료 2, 구성 재료 3, …, 구성 재료 n에 대하여, 각 구성 재료의 질량이 W1, W2, W3, …, Wn(g/㎠)이고, 각 구성 재료의 진밀도가 d1, d2, d3, …, dn(g/㎤)이고, 막두께를 t(㎝)로 했을 때, 공공률 ε(%)은 하기의 수식에 의해 구해진다.
Figure pct00003
농축막(30)은, 핸들링성의 관점에서, 컬하기 어려운 것이 바람직하다. 농축막(30)의 컬을 억제하는 관점에서, 농축막(30)은 양쪽의 주면이 친수성 수지로 피복되어 있는 것이 바람직하다.
본 개시의 농축 디바이스(10)는, 상기와 같은 농축막(30)을 사용하고 있으므로, 원심 분리법에 비해서, 생물학적 입자(50)를 간이하며, 또한 신속하게 농축할 수 있다. 본 개시의 농축막(30)을 사용함으로써, 종래의 다공질막에 비해서, 생물학적 입자(50)를 신속하며, 또한 효율 좋게 농축할 수 있다.
[농축막(30)의 형상]
하우징(20) 내에 있어서의 농축막(30)의 형상은, 도 34에 나타내는 바와 같이, 평탄한 것으로 할 수 있다. 또한, 도 35에 나타내는 바와 같이, 일방향으로 절첩(折疊)한 형상으로 해도 되고, 또한 도 36에 나타내는 바와 같이, 둘레 방향으로 절첩한 형상으로 해도 된다.
또한, 도 37에 나타내는 바와 같이, 원형의 농축막(30)의 변연(邊緣)에 환상의 프레임 부재(33)를 장착하고, 상하로 이분할된 하우징(20) 내에 착탈 가능하게 장착되는 것으로 해도 된다.
<생물학적 입자(50)의 농축 시스템(70)>
상기한 어느 하나의 생물학적 입자(50)의 농축 디바이스(10)에, 입구(21)와 출구(22)와의 사이에 차압을 부여하는 수단을 조합시킴으로써, 생물학적 입자(50)의 농축 시스템(70)이 구성된다.
예를 들면, 도 38에 나타내는 예에서는, 농축 디바이스(10)의 입구(21)에, 가압 수단(71)으로서의 시린지(60)가 장착된다. 입구(21)와 시린지(60)는, 예를 들면 루어록(도 13 참조)에 의해서 확실히 접속하는 것이 바람직하다. 시린지(60) 내에는, 피처리액(40)이 수용되어 있다. 한편, 농축 디바이스(10)의 출구(22)의 아래쪽에는, 폐액 탱크(80)가 설치되어 있다. 농축 디바이스(10)는 시린지와 함께, 도시하지 않은 스탠드 등의 적의의 장치로 지지된다. 이 상태로부터, 가압 수단(71)에 있어서 플런저(61)가 수동 또는 적의의 장치에 의해 압압(押壓)되면, 피처리액(40)은 가압되고, 하우징(20) 내의 농축막(30)을 통과해서, 출구(22)로부터 배출액(42)으로서, 아래쪽에 설치되어 있는 폐액 탱크(80)에 낙하한다.
또한, 도 39에 나타내는 예에서는, 농축 디바이스(10)의 입구(21)에, 가압 수단(71)으로서의 시린지(60)가 장착된다. 입구(21)와 시린지(60)는, 예를 들면 루어록(도 13 참조)에 의해서 확실히 접속하는 것이 바람직하다. 시린지(60) 내에는, 피처리액(40)이 수용되어 있다. 한편, 농축 디바이스(10)의 출구(22)에는, 폐액 탱크(80)가 접속되어 있다. 출구(22)와 폐액 탱크(80)와의 사이도, 예를 들면 루어록(도 17 참조)에 의해서 확실히 접속하는 것이 바람직하다. 본 예에서는, 농축 디바이스(10)는 시린지(60)와 함께, 폐액 탱크(80)에 의해서 자립하고 있다. 이 상태로부터, 가압 수단(71)에 있어서 플런저(61)가 수동 또는 적의의 장치에 의해 압압되면, 피처리액(40)은 가압되고, 하우징(20) 내의 농축막(30)을 통과해서, 출구(22)로부터 배출액(42)으로서, 아래쪽에 설치되어 있는 폐액 탱크(80)로 유출한다. 여기에서, 출구(22)로부터 폐액 탱크(80)까지는 외계에 대해서 밀폐되어 있으므로, 폐액 탱크(80)에 낙하한 배출액(42)의 주위에의 비산이 방지된다.
또한, 도 40에 나타내는 예에서는, 농축 디바이스(10)의 입구(21)에, 가압 수단(71)으로서의 시린지(60)가 장착된다. 입구(21)와 시린지(60)는, 예를 들면 루어록(도 13 참조)에 의해서 확실히 접속하는 것이 바람직하다. 시린지(60) 내에는, 피처리액(40)이 수용되어 있다. 한편, 농축 디바이스(10)의 출구(22)에는, 폐액 탱크(80)가 접속되어 있다. 출구(22)와 폐액 탱크(80)와의 사이도, 예를 들면 루어록(도 17 참조)에 의해서 확실히 접속하는 것이 바람직하다. 또한, 농축 디바이스(10)의 전체는, 피처리액(40)의 비산 방지를 위하여 원통상의 가드 유닛(90)으로 피복되어 있다. 시린지(60)의 선단 부분으로부터, 농축 디바이스(10)를 포함해서 폐액 탱크(80)에는, 내부의 공기 빼기를 위한 배기구(81)가 개구하고 있다. 또, 배기구(81)의 도중에는, 도시하지 않은 감염 방지 필터가 장착되어 있다. 이 상태로부터, 가압 수단(71)에 있어서 플런저(61)가 수동 또는 적의의 장치에 의해 압압되면, 피처리액(40)은 가압되고, 하우징(20) 내의 농축막(30)을 통과해서, 출구(22)로부터 배출액(42)으로서, 아래쪽에 설치되어 있는 폐액 탱크(80)로 유출한다. 여기에서, 출구(22)로부터 폐액 탱크(80)까지는 외계에 대해서 밀폐되어 있으므로, 폐액 탱크(80)에 낙하한 배출액(42)의 비산으로 주위를 오염하는 것이 방지된다. 또한, 배기구(81)에는 감염 방지 필터가 장착되어 있으므로, 농축막(30)을 통과해서 배출액(42)과 함께 폐액 탱크(80)에 낙하한 생물학적 입자(50)의 주위에의 비산이 방지된다. 또, 이 배기구(81)에, 후술하는 감압 수단(72)을 연결해서, 가압 수단(71)에 의한 압압과 감압 수단(72)에 의한 흡인을 동시에 행해도 된다.
또한, 도 41에 나타내는 예에서는, 농축 디바이스(10)의 입구(21)에, 피처리액(40)을 수용하는 시린지(60)가 장착된다. 입구(21)와 시린지(60)는, 예를 들면 루어록(도 13 참조)에 의해서 확실히 접속하는 것이 바람직하다. 한편, 농축 디바이스(10)의 출구(22)에는, 폐액 탱크(80)가 접속되어 있다. 출구(22)와 폐액 탱크(80)와의 사이도, 예를 들면 루어록(도 17 참조)에 의해서 확실히 접속하는 것이 바람직하다. 폐액 탱크(80)에는, 내부의 공기 빼기를 위한 배기구(81)가 개구하고 있다. 또, 배기구(81)의 도중에는, 도시하지 않은 감염 방지 필터가 장착되어 있다. 또한, 배기구(81)에는 감압 수단(72)이 연결되어 있다. 이 상태로부터, 감압 수단(72)을 작동시켜서 폐액 탱크(80) 내의 공기를 흡인하면, 하우징(20) 내가 감압된다. 그리고, 시린지(60) 내의 피처리액(40)은, 하우징(20) 내로 흡인되고, 농축막(30)을 통과해서, 출구(22)로부터 배출액(42)으로서, 아래쪽에 설치되어 있는 폐액 탱크(80)로 유출한다. 여기에서, 출구(22)로부터 폐액 탱크(80)까지는 외계에 대해서 밀폐되어 있으므로, 폐액 탱크(80)에 낙하한 배출액(42)의 비산으로 주위를 오염하는 것이 방지된다. 또한, 배기구(81)에는 감염 방지 필터가 장착되어 있으므로, 농축막(30)을 통과해서 배출액(42)과 함께 폐액 탱크(80)에 낙하한 생물학적 입자(50)에 의한, 감압 수단(72)의 오염이 방지된다.
또, 도 42에 나타내는 예와 같이, 하나의 폐액 탱크(80)에, 도 41에 나타내는 바와 같은, 시린지(60)가 장착된 농축 디바이스(10)의 복수 조(組)를 설치해서, 1기(基)의 감압 수단(72)에 의해서 복수 검체의 피처리액(40)을 처리하는 것도 가능하다. 또, 배기구(81) 및 감압 수단(72)에 대해서도 도 41에 나타내는 예와 마찬가지이다.
또한, 도 43에 나타내는 예에서는, 농축 디바이스(10)의 입구(21)에, 피처리액(40)을 수용하는 시린지(60)가 장착된다. 입구(21)와 시린지(60)는, 예를 들면 루어록(도 13 참조)에 의해서 확실히 접속하는 것이 바람직하다. 한편, 농축 디바이스(10)의 출구(22)에는, 폐액 탱크(80)가 접속되어 있다. 출구(22)와 폐액 탱크(80)와의 사이도, 예를 들면 루어록(도 17 참조)에 의해서 확실히 접속하는 것이 바람직하다. 또한, 본 예에서는, 출구(22)로부터는 흡인구(82)가 분기하고, 그 끝은 수도의 수도꼭지에 의한 감압 수단(72)이 접속되어 있다. 또, 흡인구(82)의 도중에는, 도시하지 않은 감염 방지 필터가 장착되어 있다. 이 상태로부터, 감압 수단(72)으로서의 수도꼭지를 개방하면, 수류에 의해 하우징(20) 내의 공기가 흡인구(82)의 쪽으로 흡인됨으로써, 하우징(20) 내가 감압된다. 그리고, 시린지(60) 내의 피처리액(40)은, 하우징(20) 내로 흡인되고, 농축막(30)을 통과해서, 출구(22)로부터 배출액(42)으로서, 아래쪽에 설치되어 있는 폐액 탱크(80)로 유출한다. 여기에서, 출구(22)로부터 폐액 탱크(80)까지는 외계에 대해서 밀폐되어 있으므로, 폐액 탱크(80)에 낙하한 배출액(42)의 비산으로 주위를 오염하는 것이 방지된다. 또한, 흡인구(82)에는 감염 방지 필터가 장착되어 있으므로, 농축막(30)을 통과해서 배출액(42)과 함께 폐액 탱크(80)에 낙하한 생물학적 입자(50)에 의한 수류의 오염이 방지된다.
(실시예)
이하에 실시예를 들어서, 본 개시의 농축막 및 농축 디바이스를 더 구체적으로 설명한다. 이하의 실시예에 나타내는 재료, 사용량, 비율, 처리 수순 등은, 본 개시의 취지를 일탈하지 않는 한 적의 변경할 수 있다. 따라서, 본 개시의 농축막 및 농축 디바이스의 범위는, 이하에 나타내는 구체예에 의해 한정적으로 해석되어야 하는 것은 아니다.
<친수성 복합 다공질막의 제작>
[실시예 1(샘플 1)]
-폴리에틸렌 미다공막의 제작-
중량 평균 분자량 460만의 초고분자량 폴리에틸렌(이하 「UHMWPE」라 한다) 3.75질량부와, 중량 평균 분자량 56만 및 밀도 950kg/㎥의 고밀도 폴리에틸렌(이하 「HDPE」라 한다) 21.25질량부를 혼합한 폴리에틸렌 조성물을 준비했다. 폴리머 농도가 25질량%로 되도록 폴리에틸렌 조성물과 데칼린을 혼합하여 폴리에틸렌 용액을 조제했다.
상기한 폴리에틸렌 용액을 온도 147℃에서 다이로부터 시트상으로 압출하고, 이어서 압출물을 수온 20℃의 수욕 중에서 냉각하여, 제1 겔상 시트를 얻었다.
제1 겔상 시트를 70℃의 온도 분위기 하에서 10분간 예비 건조하고, 이어서, MD 방향으로 1.8배로 일차 연신을 하고, 이어서, 본 건조를 57℃의 온도 분위기 하에서 5분간 행해서, 제2 겔상 시트(베이스 테이프)를 얻었다(제2 겔상 시트 중의 용제의 잔류량은 1% 미만으로 했다). 이어서 이차 연신으로서, 제2 겔상 시트(베이스 테이프)를 MD 방향으로 온도 90℃에서 배율 4배로 연신하고, 계속해서 TD 방향으로 온도 125℃에서 배율 9배로 연신하고, 그 후 바로 144℃에서 열처리(열고정)를 행했다.
열고정 후의 시트를, 2조(槽)로 나누어진 염화메틸렌욕에 각각 30초간씩 연속해서 침지시키면서, 시트 중의 데칼린을 추출했다. 시트를 염화메틸렌욕으로부터 반출한 후, 40℃의 온도 분위기 하에서 염화메틸렌을 건조 제거했다. 이렇게 해서, 폴리에틸렌 미다공막을 얻었다.
-폴리에틸렌 미다공막의 친수화 처리-
친수성 수지로서, 에틸렌·비닐알코올 이원 공중합체(니혼고세이가가쿠고교샤제, 소아놀DC3203R, 에틸렌 단위 32몰%)(이하, EVOH라 한다)를 준비했다. EVOH의 농도가 0.2질량%로 되도록, 1-프로판올과 물의 혼합 용매(1-프로판올:물=3:2[체적비])에 EVOH를 용해시켜서, 도공액을 얻었다.
금속 프레임에 고정한 폴리에틸렌 미다공막을 도공액에 침지해서 폴리에틸렌 미다공막의 공공 내에 도공액을 함침시킨 후 인양했다. 이어서, 폴리에틸렌 미다공막의 양쪽의 주면에 부착하고 있는 여분의 도공액을 제거하고, 상온에서 2시간 건조시켰다. 이어서, 폴리에틸렌 미다공막으로부터 금속 프레임을 제거했다. 이렇게 해서, 폴리에틸렌 미다공막의 양쪽의 주면 및 공공 내표면이 친수성 수지로 피복된 친수성 복합 다공질막을 얻었다.
[실시예 2∼7(샘플 2∼7)]
-폴리에틸렌 미다공막의 제작-
폴리에틸렌 용액의 조성 또는 폴리에틸렌 미다공막의 제조 공정을 표 1에 기재된 바와 같이 변경한 것 이외는 실시예 1(샘플 1)과 마찬가지로 해서, 폴리에틸렌 미다공막을 제작했다. 실시예 3∼6(샘플 3∼6)에 있어서는, 시트를 염화메틸렌욕으로부터 반출한 후, 40℃의 온도 분위기 하에서 염화메틸렌을 건조 제거하고, 120℃로 가열한 롤러 상을 반송시키면서 어닐 처리를 했다.
-폴리에틸렌 미다공막의 친수화 처리-
실시예 1(샘플 1)과 마찬가지로 해서 폴리에틸렌 미다공막에 EVOH를 부여하여, 친수성 복합 다공질막을 제작했다. 단, 실시예 5∼6(샘플 5∼6)에 있어서는, 도공액의 EVOH 농도를 1질량%로 했다.
[비교예 1(샘플 8)]
-폴리에틸렌 미다공막의 제작-
폴리에틸렌 용액의 조성 및 폴리에틸렌 미다공막의 제조 공정을 표 1에 기재된 바와 같이 변경한 것 이외는 실시예 1(샘플 1)과 마찬가지로 해서, 폴리에틸렌 미다공막을 제작했다. 비교예 1(샘플 8)에 있어서는, 시트를 염화메틸렌욕으로부터 반출한 후, 40℃의 온도 분위기 하에서 염화메틸렌을 건조 제거하고, 120℃로 가열한 롤러 상을 반송시키면서 어닐 처리를 했다.
-폴리에틸렌 미다공막의 친수화 처리-
폴리에틸렌 미다공막의 편면에, 플라스마 처리(Nordson MARCH사제 AP-300 : 출력 150W, 처리 압력 400mTorr, 가스 유량 160sc㎝, 처리 시간 45초)를 실시하여, 친수성 복합 다공질막을 얻었다.
[비교예 2(샘플 9)]
-폴리에틸렌 미다공막의 제작-
폴리에틸렌 미다공막의 제조 공정을 표 1에 기재된 바와 같이 변경한 것 이외는 실시예 1(샘플 1)과 마찬가지로 해서, 폴리에틸렌 미다공막을 제작했다.
-폴리에틸렌 미다공막의 친수화 처리-
폴리에틸렌 미다공막의 편면에, 플라스마 처리(Nordson MARCH사제 AP-300 : 출력 150W, 처리 압력 400mTorr, 가스 유량 160sc㎝, 처리 시간 45초)를 실시하여, 친수성 복합 다공질막을 얻었다.
[비교예 3(샘플 10)]
-폴리에틸렌 미다공막의 제작-
폴리에틸렌 미다공막의 제조 공정을 표 1에 기재된 바와 같이 변경한 것 이외는 실시예 1(샘플 1)과 마찬가지로 해서, 폴리에틸렌 미다공막을 제작했다.
-폴리에틸렌 미다공막의 친수화 처리-
실시예 1(샘플 1)과 마찬가지로 해서 폴리에틸렌 미다공막에 EVOH를 부여하여, 친수성 복합 다공질막을 제작했다.
[비교예 4(샘플 11)]
비교예 4(샘플 11)로서, 시린지 필터인 mdi사제의 SYNN0601MNXX104를 준비했다. 이 시린지 필터가 구비하는 다공질막은, 나일론제이다.
[비교예 5(샘플 12)]
비교예 5(샘플 12)로서, 시린지 필터인 Membrane Solutions사제의 CA025022를 준비했다. 이 시린지 필터가 구비하는 다공질막은, 아세트산셀룰로오스제이다.
<친수성 복합 다공질막의 물성 측정>
실시예 1∼7(샘플 1∼7) 및 비교예 1∼5(샘플 8∼12)의 각 친수성 복합 다공질막 또는 다공질막을 시료로 해서 하기의 물성 측정을 행했다. 비교예 1∼2(샘플 8∼9)의 각 친수성 복합 다공질막에 대해서는, 플라스마 처리를 실시한 주면의 물성을 측정했다. 비교예 4∼5(샘플 11∼12)의 시린지 필터가 구비하는 각 다공질막에 대해서는, 시린지 필터로부터 다공질막을 취출하고, 시린지 필터의 입구측의 주면의 물성을 측정했다. 표 2에 그 결과를 나타낸다.
[막두께]
친수성 복합 다공질막 또는 다공질막의 막두께는, 접촉식의 막두께계(미쓰토요샤제)로 20점 측정하고, 이를 평균함으로써 구했다. 접촉 단자는 저면이 직경0.5㎝의 원주상의 단자를 사용했다. 측정압은 0.1N으로 했다.
[평균 공경 x]
친수성 복합 다공질막 또는 다공질막의 평균 공경 x(㎛)는, PMI사의 펌 포로미터(형식 : CFP-1200-AEXL)를 사용하여, 침액에 PMI사제의 갈윅(표면 장력 15.9dyn/㎝)을 사용해서, ASTM E1294-89로 규정하는 하프 드라이법에 의해 구했다. 측정 온도는 25℃이고, 측정 압력은 0∼600kPa의 범위에서 변화시켰다.
[버블 포인트 세공경 y]
친수성 복합 다공질막 또는 다공질막의 버블 포인트 세공경 y(㎛)는, PMI사의 펌 포로미터(형식 : CFP-1200-AEXL)를 사용하여, 버블 포인트법(ASTM F316-86, JIS K3832:1990)에 의해 구했다. 단, 시험 시의 침액을 PMI사제의 갈윅(표면 장력 15.9dyn/㎝)으로 변경해서 구했다. 측정 온도는 25℃이고, 측정 압력은 0∼600kPa의 범위에서 변화시켰다.
[버블 포인트압]
친수성 복합 다공질막 또는 다공질막을 에탄올에 침지하고, JIS K3832:1990의 버블 포인트 시험 방법에 따라서, 단, 시험 시의 액온을 24±2℃로 변경하고, 인가 압력을 승압 속도 2kPa/초로 승압하면서 버블 포인트 시험을 행해서 구했다.
[수류량 f]
친수성 복합 다공질막을 MD 방향 10㎝×TD 방향 10㎝로 잘라내고, 투액 면적이 17.34㎠인 스테인리스제의 원형 투액 셀에 세팅했다. 20kPa의 차압으로 물 100mL를 투과시켜서, 물 100mL가 투과하는데 요하는 시간(sec)을 계측했다. 측정은 실온 24℃의 온도 분위기에서 행했다. 측정 조건 및 측정값을 단위 환산해서 수류량 f(mL/(min·㎠·MPa))를 구했다.
[표면 거칠기 Ra]
광파 간섭식 표면 거칠기계(Zygo사, NewView5032)를 사용해서 하기의 조건에서의 산술 평균 높이를 측정하고, 표면 거칠기 Ra를 구했다.
·대물 렌즈 : 20배 미라우형(Mirau형)
·이미지줌 : 1.0×
·FDA Res : Normal 또는 Low
·해석 조건 : Zygo사의 표준 어플리케이션인 Stich.app을 사용해서 비접촉식으로 각 샘플 3개소의 데이터를 취득한 후, 거칠기 평가를 위한 옵션 어플리케이션인 Advance Texture.app을 사용해서 표면 거칠기를 해석했다.
<농축막의 성능 평가>
실시예 1∼7(샘플 1∼7) 및 비교예 1∼5(샘플 8∼12)의 각 친수성 복합 다공질막 또는 다공질막을 농축막으로서 사용해서 농축 테스트를 행했다. 비교예 1∼2(샘플 8∼9)의 각 친수성 복합 다공질막을 농축막으로서 사용할 때는, 플라스마 처리를 실시한 주면을 상류측으로 했다. 비교예 4∼5(샘플 11∼12)의 시린지 필터가 구비하는 각 다공질막을 농축막으로서 사용할 때는, 시린지 필터로부터 다공질막을 취출하고, 시린지 필터의 입구측의 주면을 상류측으로 했다. 표 2에 농축 테스트의 결과를 나타낸다. 농축 테스트의 상세는 다음과 같다.
완충액에 뎅기열 바이러스를 현탁한 바이러스 현탁액을 준비했다. 바이러스 단위는, 1×104FFU/mL로 했다. 뎅기열 바이러스는, 엔벨로프를 갖는 직경 40㎚∼60㎚ 정도의 구상 바이러스이다.
친수성 복합 다공질막 또는 다공질막을 직경 13㎜의 원형으로 펀치로 펀칭하고, 필터 홀더(메르크밀리포아제, 스위넥스35)의 하우징 내에 설치하여, 농축 디바이스로 했다. 이 하우징에는, 입구 및 출구가 마련됨과 함께, 하우징 내에는 농축막으로서 사용한 친수성 복합 다공질막 또는 다공질막의 상류측에 농축 공간부가 마련되어 있다(도 2 참조). 10mL 용량의 시린지(테루모샤제)에 바이러스 현탁액 10mL를 채취했다. 그리고, 도 38에 나타내는 예와 같이, 시린지의 선단을 농축 디바이스에 접속하고, 농축 디바이스에 바이러스 현탁액을 통액했다. 플런저에 인가하는 압력은 약 30N으로 했다. 당해 압력으로 플런저가 이동하지 않는 경우는, 인가 압력을 서서히 올려서, 플런저가 이동하는 최저한의 압력을 인가했다.
[처리 시간]
플런저를 누르기 시작한 시점부터 플런저를 다 누른 시점까지의 시간(초)을 계측했다.
[농축률]
플런저를 다 누른 후, 농축 디바이스를 위로 하고 시린지를 밑으로 한 상태에서, 플런저를 수회 왕복시키고, 농축막의 상류에 잔류한 바이러스 현탁액을 회수했다. 회수한 바이러스 현탁액을 시료로 해서, Viral RNA Mini Kit(QIAGEN)를 사용해서 토탈 RNA를 추출했다. ReverTra Ace(등록상표)(도요보샤)를 사용해서, 추출한 토탈 RNA를 역전사해서 cDNA를 제작했다. 뎅기열 바이러스 RNA에 특이적으로 결합하는 프라이머 및 SYBR Green I(다카라바이오샤)(SYBR은 등록상표)를 사용해서 qRT-PCR을 행하고, 시료 중의 바이러스 RNA를 정량했다. 통액 전의 바이러스 현탁액의 바이러스 RNA 농도 Ca와, 회수한 바이러스 현탁액의 바이러스 RNA 농도 Cb로부터, 농축률(%)=Cb÷Ca×100을 산출했다.
도 44는, 농축 테스트의 기구 및 조작을 나타낸 모식도이다. 도 44의 (a)에 있어서 화살표는, 바이러스 현탁액이 흐르는 방향을 나타내고 있다. 도 44의 (b)에 있어서 화살표는, 농축막의 상류에 잔류한 바이러스 현탁액을 회수하는 방향을 나타내고 있다.
[표 1]
Figure pct00004
[표 2]
Figure pct00005
샘플 1∼7에 있어서의 바이러스 농축률에 대해서는, 이하와 같았다. 샘플 1에서는 900%를 웃돌았다. 샘플 2에서는 600%를 웃돌았다. 샘플 3에서는 300%를 웃돌았다. 샘플 4에서는 400%를 웃돌았다. 샘플 5에서는 156%였다. 샘플 6에서는 700%를 웃돌았다. 샘플 7에서는 200%를 웃돌았다. 이상으로부터, 샘플 1∼7의 농축막을 사용한 농축 디바이스에서는 적어도 150%를 초과하는 바이러스 농축률이 확인되었기 때문에, 생물학적 입자의 농축 효과는 현저했다.
이에 대하여, 샘플 8∼12에 있어서의 바이러스 농축률에 대해서는, 이하와 같았다. 샘플 8에서는 89%였다. 샘플 9에서는 66%였다. 샘플 10에서는 489%였다. 샘플 11에서는 98%였다. 샘플 12에서는 96%였다. 이상으로부터, 샘플 8, 9, 11 및 12의 농축막을 사용한 농축 디바이스에 있어서의 바이러스 농축률은 모두 100%에 미치지 못하고, 생물학적 입자의 농축 효과는 전혀 확인되지 않았다.
샘플 1∼7에 있어서의 처리 시간에 대해서는, 이하와 같았다. 샘플 1에서는 40초였다. 샘플 2에서는 34초였다. 샘플 3에서는 72초였다. 샘플 4에서는 26초였다. 샘플 5에서는 60초였다. 샘플 6에서는 71초였다. 샘플7에서는 96초였다. 이상으로부터, 샘플 1∼7의 농축막을 사용한 농축 디바이스에 있어서의 처리 시간은 100초 이하로서, 신속하게 농축할 수 있었다.
샘플 8∼12에 있어서의 처리 시간에 대해서는, 이하와 같았다. 샘플 8에서는 47초였다. 샘플 9에서는 30초였다. 샘플 10에서는 162초였다. 샘플 11에서는 132초였다. 샘플 12에서는 126초였다. 이상으로부터, 샘플 10∼12의 농축막을 사용한 농축 디바이스에 있어서의 처리 시간은 100초를 웃돌고 있어, 신속하게 농축할 수 없었다.
이상의 결과로부터, 샘플 1∼7의 농축막을 사용한 농축 디바이스는 모두, 바이러스 농축률이 150%를 웃돎과 함께, 처리 시간은 100초 이하로, 생물학적 입자의 고농축률과, 신속한 처리 시간을 겸비하고 있어, 실용상 유용하다고 생각되었다.
한편, 샘플 8∼12의 농축막을 사용한 농축 디바이스에서는, 바이러스 농축률이 150%를 밑돌거나, 혹은 처리 시간이 100초를 웃돌거나, 또는 그 양쪽이어서, 생물학적 입자의 고농축률과, 신속한 처리 시간의 어느 하나, 또는 양쪽이 결여되어 있어, 실용에는 적합하지 않다고 생각되었다.
2019년 3월 14일에 출원된 일본국 출원번호 제2019-047540호의 개시는, 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 도입된다. 2019년 3월 14일에 출원된 일본국 출원번호 제2019-047541호의 개시는, 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 도입된다.
본 명세서에 기재된 모든 문헌, 특허출원, 및 기술규격은, 개개의 문헌, 특허출원, 및 기술규격이 참조에 의해 도입되는 것이 구체적이며 또한 개별적으로 기재된 경우와 동(同)정도로, 본 명세서 중에 참조에 의해 도입된다.
10 : 농축 디바이스
14 : 절제편
20 : 하우징
21 : 입구
22 : 출구
23 : 내벽부
24 : 농축 공간부
25 : 유도 홈
30 : 농축막
33 : 프레임 부재
40 : 피처리액
41 : 농축액
42 : 배출액
50 : 생물학적 입자
60 : 시린지
61 : 플런저
70 : 농축 시스템
71 : 가압 수단
72 : 감압 수단
80 : 폐액 탱크
81 : 배기구
82 : 흡인구
90 : 가드 유닛

Claims (31)

  1. 다공질 기재와, 상기 다공질 기재의 적어도 한쪽의 주면 및 공공 내표면을 피복하는 친수성 수지를 구비한 친수성 복합 다공질막으로서,
    막두께 t(㎛)와 펌 포로미터(perm porometer)로 측정한 평균 공경 x(㎛)와의 비 t/x가 50∼630인 친수성 복합 다공질막
    을 포함하는, 생물학적 입자를 농축하기 위하여 사용하는 농축막.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 복합 다공질막은, 상기 평균 공경 x가 0.1㎛∼0.5㎛인, 농축막.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 친수성 복합 다공질막은, 펌 포로미터로 측정한 버블 포인트 세공경 y가 0.8㎛ 초과 3㎛ 이하인, 농축막.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 친수성 복합 다공질막은, 수류량 f(mL/(min·㎠·MPa))와 펌 포로미터로 측정한 버블 포인트 세공경 y(㎛)와의 비 f/y가 100∼480인, 농축막.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 친수성 복합 다공질막은, 막두께 t가 10㎛∼150㎛인, 농축막.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 친수성 복합 다공질막은, 표면 거칠기 Ra가 0.3㎛∼0.7㎛인, 농축막.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 친수성 수지가, 폴리머의 주쇄가 탄소 원자만으로 이루어지며 또한 측쇄에 히드록시기, 카르복시기 및 설포기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 관능기를 갖는 친수성 수지를 포함하는, 농축막.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 친수성 수지가, 폴리비닐알코올, 올레핀·비닐알코올계 수지, 아크릴·비닐알코올계 수지, 메타크릴·비닐알코올계 수지, 비닐피롤리돈·비닐알코올계 수지, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 퍼플루오로설폰산계 수지 및 폴리스티렌설폰산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 친수성 수지를 포함하는, 농축막.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 친수성 수지가 올레핀·비닐알코올계 수지를 포함하는, 농축막.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 다공질 기재가 폴리올레핀 미다공막인, 농축막.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생물학적 입자는, 크기가 10㎚∼1000㎚인, 농축막.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생물학적 입자가, 바이러스, 세균 또는 엑소좀인, 농축막.
  13. 입구 및 출구를 가짐과 함께, 상기 입구와 상기 출구와의 차압에 의해 생물학적 입자 및 물을 포함하는 피처리액이, 상기 입구로부터 주입되어 상기 출구로부터 배출되도록 되어 있는 하우징과,
    상기 하우징 내에 있어서 상기 입구와 상기 출구를 격리하도록 마련되고, 상기 생물학적 입자가 흡착하지 않는 친수성의 다공막이고, 상기 입구측의 면으로부터 상기 출구측의 면으로, 상기 피처리액에서 상기 생물학적 입자의 농도를 줄인 액체인 배출액을 투과시키는 농축막과,
    상기 하우징 내에 있어서의 상기 농축막의 상류측의 공간으로서, 상기 농축막에 의해 상기 피처리액에서 상기 생물학적 입자의 농도를 늘린 액체인 농축액을 수용하는 농축 공간부
    를 구비한, 생물학적 입자의 농축 디바이스.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 하우징에 있어서, 상기 농축 공간부의 체적이 0.05㎤∼5㎤인, 생물학적 입자의 농축 디바이스.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    상기 하우징에 있어서, 상기 농축막의 여과 면적이 1㎠∼20㎠인, 생물학적 입자의 농축 디바이스.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하우징에 있어서, 상기 농축 공간부에 면해 있는 내벽부에, 상기 입구로부터 연속한 유도 홈이 형성되어 있는, 생물학적 입자의 농축 디바이스.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하우징에 있어서, 상기 농축 공간부에 면해 있는 내벽부가, 상기 입구로부터 상기 농축막을 향해서 직경이 점증하는 형상인, 생물학적 입자의 농축 디바이스.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 농축막이, 다공질 기재와, 상기 다공질 기재의 적어도 한쪽의 주면 및 공공 내표면을 피복하는 친수성 수지를 구비한 친수성 복합 다공질막을 포함하는, 생물학적 입자의 농축 디바이스.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 다공질 기재가 폴리올레핀 미다공막인, 생물학적 입자의 농축 디바이스.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서,
    상기 친수성 수지가, 폴리머의 주쇄가 탄소 원자만으로 이루어지며 또한 측쇄에 히드록시기, 카르복시기 및 설포기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 관능기를 갖는 친수성 수지를 포함하는, 생물학적 입자의 농축 디바이스.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 친수성 수지가, 폴리비닐알코올, 올레핀·비닐알코올계 수지, 아크릴·비닐알코올계 수지, 메타크릴·비닐알코올계 수지, 비닐피롤리돈·비닐알코올계 수지, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 퍼플루오로설폰산계 수지 및 폴리스티렌설폰산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 친수성 수지를 포함하는, 생물학적 입자의 농축 디바이스.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 친수성 수지가 올레핀·비닐알코올계 수지를 포함하는, 생물학적 입자의 농축 디바이스.
  23. 제13항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 농축막은, 막두께 t(㎛)와, 펌 포로미터로 측정한 평균 공경 x(㎛)와의 비 t/x가 50∼630인, 생물학적 입자의 농축 디바이스.
  24. 제13항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 농축막은, 막두께 t가 10㎛∼150㎛인, 생물학적 입자의 농축 디바이스.
  25. 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 농축막은, 펌 포로미터로 측정한 평균 공경 x가 0.1㎛∼0.5㎛인, 생물학적 입자의 농축 디바이스.
  26. 제13항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 농축막은, 펌 포로미터로 측정한 버블 포인트 세공경 y가 0.8㎛ 초과 3㎛ 이하인, 생물학적 입자의 농축 디바이스.
  27. 제13항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 농축막은, 수류량 f(mL/(min·㎠·MPa))와 펌 포로미터로 측정한 버블 포인트 세공경 y(㎛)와의 비 f/y가 100∼480인, 생물학적 입자의 농축 디바이스.
  28. 제13항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 농축막은, 표면 거칠기 Ra가 0.3㎛∼0.7㎛인, 생물학적 입자의 농축 디바이스.
  29. 제13항 내지 제28항 중 어느 한 항에 기재된 생물학적 입자의 농축 디바이스와,
    상기 입구와 상기 출구와의 사이에 차압을 부여하는 수단
    을 구비한, 생물학적 입자의 농축 시스템.
  30. 제13항 내지 제28항 중 어느 한 항에 기재된 생물학적 입자의 농축 디바이스에, 상기 피처리액을 공급하는 공정과,
    상기 농축 디바이스의 상기 입구와 상기 출구와의 사이에 차압을 부여함에 의해, 상기 농축 공간부 내에 상기 농축액을 얻는 공정과,
    당해 농축액을 상기 농축 공간부로부터 회수하는 공정
    을 포함하는, 생물학적 입자의 농축 방법.
  31. 제13항 내지 제28항 중 어느 한 항에 기재된 생물학적 입자의 농축 디바이스에, 상기 피처리액을 공급하는 공정과,
    상기 농축 디바이스의 상기 입구와 상기 출구와의 사이에 차압을 부여함에 의해, 상기 농축 공간부 내에 상기 농축액을 얻는 공정과,
    당해 농축액을 상기 농축 공간부로부터 회수하는 공정과,
    회수된 당해 농축액에 포함되는 상기 생물학적 입자를 검출하는 공정
    을 포함하는, 생물학적 입자의 검출 방법.
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