KR20210125558A - 방향족 아민계 화합물 및 이의 ar 및 brd4 이중 억제제 및 조절제의 제조에서의 용도 - Google Patents

방향족 아민계 화합물 및 이의 ar 및 brd4 이중 억제제 및 조절제의 제조에서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 방향족 아민계 화합물 및 이의 AR 및 BRD4 이중 억제제 및 조절제의 제조에의 용도에 관한 것이다. 구체적으로 AR 및 BRD4에 대해 이중 억제 작용이 있는 식(I)로 표시되는 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체AR가 많이 발현되는 전립선암 세포계 LNCaP/AR의 증식을 억제할 수 있을 뿐만 아니라, 시판되는 전립선암 약물(엔잘루타마이드)에 대해 내성을 가진 전립선암 세포계 VCaP 및 22RV1에 대해서도 우수한 억제 작용을 보였다. 본 발명의 화합물 자체는 AR 및 BRD4 이중 표적을 동시에 인식할 수 있는 화합물로서, AR/BRD4 이중 억제제로 사용될 수 있으며, 또한 AR/BRD4 이중 표적의 분해를 유도하는 단백질 분해 표적 키메라(PROTACs)의 제조에 사용될 수 있고, AR 및 BRD4 관련 질병을 치료하는 약물의 제조에서 우수한 응용 전망이 있다.
Figure pct00132

식(I)

Description

방향족 아민계 화합물 및 이의 AR 및 BRD4 이중 억제제 및 조절제의 제조에서의 용도
본 발명은 약물 합성 분야에 관한 것으로, 구체적으로 방향족 아민계 화합물 및 이의 AR 및 BRD4 이중 억제제 및 조절제의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
전 세계 인구의 증가 및 고령화에 따라, 전립선암의 발병률은 계속 증가하고 있으며, 현재 전립선암의 주요 치료수단은 안드로겐 차단 요법이다. 안드로겐 수용체(androgen receptor, AR)는 핵 수용체 패밀리에 속하며, 일종의 리간드 의존성 전사 인자이다. AR신호 경로의 비정상적인 조절은 전립선암의 발생, 발달에 중요한 역할을 하며, 연구에 의하면 거세저항성 전립선암(castration-resistant prostate cancer, CRPC)은 여전히 AR의 역할에 의존하고 있다. 안드로겐 수용체는 918개의 아미노산을 포함하고, 다른 핵 수용체와 유사한 구조 및 기능을 가지며, 이는 각각 DNA 결합 도메인(DNA binding domain, DBD), 리간드 결합 도메인(ligand binding domain, LBD) 및 N-말단 도메인(N-terminal domain, NTD)인 3가지 중요한 도메인으로 구성되며, DBD와 LBD 사이는 하나의 힌지(Hinge)를 통해 연결된다. AR탄소 말단에 존재하는 LBD는 AR이 리간드와 결합하는 부위로, 리간드와 AR결합의 특이성을 결정하고, 리간드가 LBD와 결합하면서 AR을 활성화시킨다. 현재, AR에서 2개의 전사 활성화 기능 영역, 즉 NTD 도메인 중의 활성화 기능 영역 1(activation function 1, AF1)과 LBD 도메인 중의 고도로 보존된 소수성 포켓 활성화 기능 영역 2(AF2)이 결정되었다. 2010년 이전에, 도세탁셀을 기반으로 하는 화학 요법은 전이성 CRPC환자의 생존기를 연장할 수 있는 유일한 치료 방법이었다. 2011년부터, FDA는 3개 AR신호 경로의 억제제를 잇따라 승인하였고, 각각 2011과 2012년에 승인된 전이성 거세 저항성 전립선암의 아비라테론 아세테이트(Abiraterone Acetate)와 엔잘루타마이드(Enzalutamide) 및 2018년에 승인된 비전이성 CRPC의 아팔루타미드(Apalutamide)이다.
2세대 AR신호 경로의 억제제인 아비라테론과 엔잘루타마이드는 임상 치료에서 어느 정도 성공을 했지만, 임상에서 약물 내성이 나타났다. 리간드 결합 영역의 F876L 돌연변이는 엔잘루타마이드에 대해 약물 내성을 나타냈고, 엔잘루타마이드를 길항제에서 작용제로 변화시키는 미스센스 돌연변이이다. 또한, AR스플라이스 돌연변이, 특히 리간드 결합 영역이 결여된 AR-v7돌연변이는 2 세대 약물 내성을 매개하는 중요한 원인이다. 따라서, 현재 새로운 AR신호 경로의 억제제로 CRPC를 치료하는 것은 임상적으로 매우 시급하다.
BET(bromodomain and extra-terminal domain)는 BD1 및 BD2 도메인을 통해 DNA상의 아세틸화된 히스톤을 인식하여 유전자 발현을 조절하는 후성 유전 조절 인자이다. BET단백질 패밀리는 BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT로 구성되고, 이중 고환에만 존재하는 BRDT 외에, 기타 3가지 단백질 아형은 다양한 조직 세포에서 광범위하게 발현된다. 연구에 의하면, BRD2＼3＼4는 AR와 직접 결합하여 하류 유전자의 발현을 조절할 수 있으며, AR과 BD1의 이러한 상호 작용은 BET 억제제에 의해 차단되어, AR 매개 유전자 전사를 차단하고, CRPC종양의 성장을 억제한다. 또한 연구에 의하면, 이러한 상호 작용은 AR-v7 양성 및 안드로겐 비의존성 22Rv1종양 모델에 대해서도 매우 우수한 억제 작용이 있다. 최근, CRPC의 치료를 위한 복수의 BRD단백질 억제제에 대한 임상 연구에 들어갔으며, 이러한 억제제는 OTX-105, ZEN003694 및 GS-5829 등을 포함하고, GS-5829는 림프종에도 사용할 수 있다.
연구에 의하면, 말기 전립선암에서, AR의 상향 조절은 브로모 도메인을 매개하는 염색질 개방을 증가시키고, 또한 AR 과발현 세포는 BET억제제에 대해 더욱 민감하다. 또한, 연구에 의하면, 엔잘루타마이드에 대해 내성을 갖는 CRPC세포는 여전히 BET억제제(예를 들면 JQ1)에 대해 민감하다. 따라서, 항안드로겐 약물을 단독으로 사용하는 것보다, 항AR 및 BET 억제제를 병용하면 전립선암 종양의 성장을 더 잘 억제할 수 있다.
종래의 저분자 억제제는 표적 단백질과의 결합을 통해 표적 단백질의 기능을 억제하나, 저분자 약물의 장기 사용은 불가피하게 약물 내성을 유발하며, 또한 원하는 효과에 도달하기 위하여, 저분자 화합물은 세포 내에서 일정한 농도를 유지해야 하나, 비교적 높은 농도의 저분자는 표적 이탈로 인해 불량 반응이 발생할 수 있으므로, 이러한 결함을 극복할 수 있는 저분자 화합물을 찾아내는 것은 신약 연구에서 중요한 의미를 갖는다.
최근, 단백질 분해 표적 키메라(PROTACs)는 표적 단백질의 분해를 유도할 수 있는 저분자로서 널리 주목받고 있다. PROTACs는 이중기능성 분자로서, 표적 단백질(protein of interest, POI)과 결합할 수 있는 저분자 화합물, 적절한 위치에 도입된 연결기 및 E3유비퀴틴화 효소와 결합할 수 있는 저분자 화합물을 포함한다. PROTACs는 저분자 프로브로서 표적 단백질 및 E3유비퀴틴화 효소와 동시에 결합할 수 있으므로, 표적 단백질의 유비퀴틴화를 촉진하고, 프로테아좀에 의해 인식되어 분해된다.
지난 10년 동안, 종양과 관련된 많은 목표 단백질(AR, ER, BRD4, ERRa, RIPK2 등을 포함)은 PROTACs를 기반으로 조절 및 분해된다는 것은 이미 검증되었다. 또한 최신의 연구에서 PROTACs의 촉매 성질이 검증되었으며, 키메라 분자 농도가 단일 억제제에 필요한 농도보다 낮으면 동일한 치료 효과에 도달할 수 있음을 의미한다. 따라서, PROTACs를 이용하여 단백질 분해를 유도하는 신규 종양 치료 전략은 세포 내 유비퀴틴-프로테아좀 분해 시스템을 통해 표적 단백질의 수준을 조절함으로써, 종래의 저분자 억제제의 결함을 극복할 수 있다.
따라서, AR 및 BET에 대해 이중 억제 효과가 있는 억제제를 제조하는 것은, 이중 표적 분해 AR 및 BET의 PROTACs를 제조 및 악성 종양(특히 전립선암)의 치료에서 매우 중요하다.
본 발명의 목적은 AR 및 BET에 대해 이중 억제 효과가 있는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태를 제공하고,
Figure pct00001
식(I)
상기 식에서, 고리 A, B, C는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 치환 또는 비치환된 불포화 헤테로 고리, 치환 또는 비치환된 불포화 탄소 고리, 치환 또는 비치환된 융합 고리로부터 선택되고, 바람직하게는 존재하지 않거나, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 방향족 고리, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로 방향족 고리, 치환 또는 비치환된 융합 고리이고, 더욱 바람직하게는 존재하지 않거나, 치환 또는 비치환된 3~8원 모노사이클릭 방향족 고리, 치환 또는 비치환된 3~8원 모노사이클릭 헤테로 방향족 고리, 치환 또는 비치환된 헤테로 방향족 고리-헤테로 방향족 고리, 치환 또는 비치환된 벤조-방향족 고리, 치환 또는 비치환된 벤조-헤테로 방향족 고리, 치환 또는 비치환된 벤조-포화 탄소 고리, 치환 또는 비치환된 벤조-포화 헤테로 고리이고, 고리 A, B, C는 동시에 존재하지 않는 것은 아니다.
상기 A, B, C 고리 상의 치환기는 각각 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, 히드록실, 니트로, 아미노,
Figure pct00002
, -L0-OH, -L3-C(O)R7, -L4-CO(O)R8, -L5-(O)COR9, -L6-NHC(O)R10, -L7-C(O)NHR11, -L8-CN, 하나 이상의 R12에 의해 치환된 알케닐, 하나 이상의 R13에 의해 치환된 알키닐, 하나 이상의 R1에 의해 치환된 알킬, 하나 이상의 R2에 의해 치환된 알콕시, 하나 이상의 R3에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로 아릴, 하나 이상의 R5에 의해 치환된 사이클로알킬, 하나 이상의 R6에 의해 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 RX, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13은 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, -CN, 히드록실, 니트로, 아미노, 알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물, -L0-OH로부터 선택되고, L0, L3, L4, L5, L6, L7, L8은 각각 존재하지 않거나, C1-C8알킬, 사이클로알킬로부터 선택되고,
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, 히드록실, 니트로, 아미노,
Figure pct00003
, -L0-OH, -L3-C(O)R7, -L4-CO(O)R8, -L5-(O)COR9, -L6-NHC(O)R10, -L7-C(O)NHR11, 하나 이상의 R12에 의해 치환된 알케닐, 하나 이상의 R13에 의해 치환된 알키닐, 하나 이상의 R1에 의해 치환된 알킬, 하나 이상의 R2에 의해 치환된 알콕시, 하나 이상의 R3에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로 아릴, 하나 이상의 R5에 의해 치환된 사이클로알킬, 하나 이상의 R6에 의해 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 RX, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13은 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, -CN, 히드록실, 니트로, 아미노, 알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물, -L0-OH로부터 선택되고, L0, L3, L4, L5, L6, L7은 각각 독립적으로 0-8개의 메틸렌으로부터 선택되거나;
또는, 상기 A, B, C 고리 상의 치환기, R4 중의 임의의 두 기는 이들에 연결된 치환된 원자와 함께 고리로 연결된다.
추가적으로, 상기 화합물은 식(II)로 표시된 바와 같은 구조를 가지며,
Figure pct00004
식(II)
상기 식에서, B1, B2, B3, B4, B5, B6, A1, A2, A3, A4, A5, A6은 각각 독립적으로 CR0 또는 N로부터 선택되고, R0은 H, -CN, 아미노, 니트릴, 할로겐, -L0-OH,
Figure pct00005
, -C(O)NHR11, C1~C5알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물 또는 시아노 치환물, C1~C5알콕시 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물 또는 시아노 치환물, 치환 또는 비치환된 3~6원 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~6원 사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 고리 상의 인접한 두 치환기는 이들에 연결된 치환된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 3~6원 헤테로 고리를 형성하고, 상기 3~6원 사이클로알킬, 3~6원 사이클로알킬 상의 치환기는 각각 독립적으로 -CN, 아미노, 니트릴, 할로겐, C1~C3알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물, -L1-OH로부터 선택되고, 상기 L0, L1은 각각 독립적으로 0-5개의 메틸렌으로부터 선택되고, 상기 Rx, R11은 각각 독립적으로 H, C1~C3알킬로부터 선택되며,
C 고리, R4는 상술한 바와 같다.
추가적으로,
상기 화합물은 식(III-A)로 표시된 바와 같은 구조를 가지며,
Figure pct00006
식(III-A)
상기 식에서, Ra4, Ra6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 5원 불포화 헤테로 고리로부터 선택되고, 상기 5원 불포화 헤테로 고리 상의 치환기는 중수소화되거나 또는 중수소화되지 않은 C1~C2알킬, -L1-OH로부터 선택되고, L1은 0-2개의 메틸렌으로부터 선택되며,
R4는 수소, 중수소화되거나 또는 중수소화되지 않은 C1~C2알킬, -L2-OH로부터 선택되고, L2는 0-5개의 메틸렌으로부터 선택되며,
B1은 CH, N으로부터 선택되고,
Rb2는 중수소화되거나 또는 중수소화되지 않은 메틸로부터 선택되고,
Rb3, Rb6은 각각 독립적으로 H, -CN, 아미노, 니트릴, 할로겐,
Figure pct00007
, -C(O)NHR11, C1~C3알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물 또는 시아노 치환물, C1~C3알콕시 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물 또는 시아노 치환물, 치환 또는 비치환된 3~6원 포화 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 5원 불포화 헤테로사이클릴로부터 선택되거나, 또는 Rb3, Rb6, 이들에 연결된 치환된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 5원 불포화 헤테로 고리를 형성하고, 상기 5원 불포화 헤테로사이클릴, 5원 불포화 헤테로 고리 상의 치환기는 각각 독립적으로 -CN, 아미노, 니트릴, 할로겐, C1~C2알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물, -L1-OH로부터 선택되고, L1은 0-2개의 메틸렌으로부터 선택되고, 상기 3~6원 포화 사이클로알킬 상의 치환기는 -CN으로부터 선택된다.
추가적으로,
상기 화합물은 식(III-B)로 표시된 바와 같은 구조를 가지며,
Figure pct00008
식(III-B)
상기 식에서, C 고리는
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
로부터 선택되고, C3은 O, S 또는 NRc3으로부터 선택되고, Rc2, Rc3, Rc5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C3알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물, -L0-OH로부터 선택되고, L0은 0-5개의 메틸렌으로부터 선택되며, B1, B3, B5는 각각 독립적으로 CH, N으로부터 선택되고,
Rb0은 수소, 할로겐, C1~C3알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물로부터 선택되고,
R4는 수소, C1~C2알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물, -L2-OH로부터 선택되고, L2는 0-5개의 메틸렌으로부터 선택되며,
A1, A2, A3, A4는 각각 독립적으로 N, CRa0으로부터 선택되고, A5는 C이고, A6은 N, CRa6으로부터 선택되고, Ra0, Ra6은 각각 독립적으로 H, -CN, 아미노, 니트릴, 할로겐,
Figure pct00013
, -C(O)NHR11, C1~C3알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물 또는 시아노 치환물, C1~C3알콕시 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물 또는 시아노 치환물, 치환 또는 비치환된 3~6원 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 5원 헤테로사이클릴로부터 선택되거나, 또는 Ra6, Ra6의 오르토 위치의 치환기, 이에 연결된 치환된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 5원 헤테로 고리를 형성하고, 상기 5원 헤테로 고리, 3~6원 사이클로알킬, 5원 헤테로사이클릴 상의 치환기는 각각 독립적으로 -CN, 아미노, 니트릴, 할로겐, C1~C2알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물, -L1-OH로부터 선택되고, L1은 0-2개의 메틸렌으로부터 선택되고, 상기 Rx, R11은 각각 독립적으로 H, C1~C2알킬로부터 선택되며,
바람직하게, 상기 5원 헤테로 고리는 5원 불포화 헤테로 고리이고, 5원 헤테로사이클릴은 5원 불포화 헤테로사이클릴이며, 헤테로 원자는 N, S, O로부터 선택되고, 상기 3~6원 사이클로알킬은 3~6원 포화 사이클로알킬이다.
추가적으로,
상기 화합물은 식(III-B1)로 표시된 바와 같은 구조를 가지며,
Figure pct00014
식(III-B1)
상기 식에서, C3은 O, S 또는 NRc3으로부터 선택되고, Rc2, Rc5, Rc3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C3알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물, -L0-OH로부터 선택되고, L0은 0-5개의 메틸렌으로부터 선택되며,
B1, B3, B5는 각각 독립적으로 CH, N으로부터 선택되고,
Rb2는 중수소화되거나 또는 중수소화되지 않은 메틸로부터 선택되고,
R4는 수소, 중수소화되거나 또는 중수소화되지 않은 C1~C2알킬, -L2-OH로부터 선택되고, L2는 0-5개의 메틸렌으로부터 선택되며,
A1, A2, A3, A4는 각각 독립적으로 N, CRa0으로부터 선택되고, Ra0, Ra6은 각각 독립적으로 H, -CN, 아미노, 니트릴, 할로겐,
Figure pct00015
, -C(O)NHR11, C1~C3알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물 또는 시아노 치환물, C1~C3알콕시 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물 또는 시아노 치환물, 치환 또는 비치환된 3~6원 포화 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 5원 불포화 헤테로사이클릴로부터 선택되거나, 또는 Ra6, Ra6의 오르토 위치의 치환기, 이에 연결된 치환된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 5원 불포화 헤테로 고리를 형성하고, 상기 5원 불포화 헤테로사이클릴, 5원 불포화 헤테로 고리 상의 치환기는 각각 독립적으로 -CN, 아미노, 니트릴, 할로겐, C1~C2알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물, -L1-OH로부터 선택되고, L1은 0-2개의 메틸렌으로부터 선택되고, 상기 3~6원 포화 사이클로알킬 상의 치환기는 -CN으로부터 선택되고, 상기 Rx, R11은 각각 독립적으로 H, C1~C2알킬로부터 선택된다.
추가적으로,
상기 화합물은 식(III-B1a)로 표시된 바와 같은 구조를 가지며,
Figure pct00016
식(III-B1a)
상기 식에서, C3은 O 또는 S로부터 선택되고,
Rc2, Rc5는 각각 독립적으로 수소, C1~C3알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물로부터 선택되고, 바람직하게, Rc2, Rc5는 메틸로부터 선택되고,
B1, B3, B5는 각각 독립적으로 CH, N으로부터 선택되고,
Rb2는 중수소화되거나 또는 중수소화되지 않은 메틸로부터 선택되고,
R4는 수소, 중수소화되거나 또는 중수소화되지 않은 C1~C2알킬, -L2-OH로부터 선택되고, L2는 0-5개의 메틸렌으로부터 선택되며,
A1, A2, A3, A4는 각각 독립적으로 N, CRa0으로부터 선택되고, Ra0, Ra6은 각각 독립적으로 H, -CN, 아미노, 니트릴, 할로겐,
Figure pct00017
, -C(O)NHR11, C1~C3알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물 또는 시아노 치환물, C1~C3알콕시 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물 또는 시아노 치환물, 치환 또는 비치환된 3~6원 포화 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 5원 불포화 헤테로사이클릴로부터 선택되거나, 또는 Ra6, Ra6의 오르토 위치의 치환기, 이에 연결된 치환된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 5원 불포화 헤테로 고리를 형성하고, 상기 5원 불포화 헤테로사이클릴, 5원 불포화 헤테로 고리 상의 치환기는 각각 독립적으로 -CN, 아미노, 니트릴, 할로겐, C1~C2알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물, -L1-OH로부터 선택되고, L1은 0-2개의 메틸렌으로부터 선택되고, 상기 3~6원 포화 사이클로알킬 상의 치환기는 -CN으로부터 선택되고, 상기 Rx, R11은 각각 독립적으로 H, C1~C2알킬로부터 선택되거나,
또는, 상기 화합물은 식(III-B1b)로 표시된 바와 같은 구조를 가지며,
Figure pct00018
식(III-B1b)
상기 식에서, Rc2, Rc3, Rc5는 각각 독립적으로 수소, C1~C3알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물, -L0-OH로부터 선택되고, 바람직하게, Rc3은 수소, C1~C3알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물, -L0-OH로부터 선택되고, Rc2, Rc5는 메틸로부터 선택되고, L0은 0-5개의 메틸렌으로부터 선택되며,
R4는 수소, 중수소화되거나 또는 중수소화되지 않은 C1~C2알킬, -L2-OH로부터 선택되고, L2는 0-5개의 메틸렌으로부터 선택되며,
Rb2는 중수소화되거나 또는 중수소화되지 않은 메틸로부터 선택되고,
A2는 N 또는 CH로부터 선택되며,
Ra4, Ra6은 각각 독립적으로 H, -CN, 아미노, 니트릴, 할로겐,
Figure pct00019
, -C(O)NHR11, C1~C3알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물 또는 시아노 치환물, C1~C3알콕시 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물 또는 시아노 치환물, 치환 또는 비치환된 3~6원 포화 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 5원 불포화 헤테로사이클릴로부터 선택되거나, 또는 Ra6, Ra6의 오르토 위치의 치환기, 이에 연결된 치환된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 5원 불포화 헤테로 고리를 형성하고, 상기 5원 불포화 헤테로사이클릴, 5원 불포화 헤테로 고리 상의 치환기는 각각 독립적으로 -CN, 아미노, 니트릴, 할로겐, C1~C2알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물, -L1-OH로부터 선택되고, L1은 0-2개의 메틸렌으로부터 선택되고, 상기 3~6원 포화 사이클로알킬 상의 치환기는 -CN으로부터 선택되고, 상기 Rx, R11은 각각 독립적으로 H, C1~C2알킬로부터 선택된다.
추가적으로,
상기 화합물은 식(III-B2)로 표시된 바와 같은 구조를 가지며,
Figure pct00020
식(III-B2)
상기 식에서, C 고리는
Figure pct00021
,
Figure pct00022
로부터 선택되고, Rc2, Rc3, Rc5는 각각 독립적으로 수소, C1~C3알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 메틸이며,
R4는 수소, 중수소화되거나 또는 중수소화되지 않은 C1~C2알킬, -L2-OH로부터 선택되고, L2는 0-5개의 메틸렌으로부터 선택되며,
Rb2는 중수소화되거나 또는 중수소화되지 않은 메틸로부터 선택되고,
Ra4, Ra6은 각각 독립적으로 H, -CN, 아미노, 니트릴, 할로겐,
Figure pct00023
, -C(O)NHR11, C1~C3알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물 또는 시아노 치환물, C1~C3알콕시 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물 또는 시아노 치환물, 치환 또는 비치환된 3~6원 포화 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 5원 불포화 헤테로사이클릴로부터 선택되거나, 또는, Ra6, Ra6의 오르토 위치의 치환기, 이에 연결된 치환된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 5원 불포화 헤테로 고리를 형성하고, 상기 5원 불포화 헤테로사이클릴, 5원 불포화 헤테로 고리 상의 치환기는 각각 독립적으로 -CN, 아미노, 니트릴, 할로겐, C1~C2알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물, -L1-OH로부터 선택되고, L1은 0-2개의 메틸렌으로부터 선택되고, 상기 3~6원 포화 사이클로알킬 상의 치환기는 -CN으로부터 선택되고, 상기 Rx, R11은 각각 독립적으로 H, C1~C2알킬로부터 선택된다.
추가적으로,
상기 화합물의 구조는 하기 구조로부터 선택된다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
.
실험 결과에 의하면, 본 발명이 제공하는 화합물은 AR 및 BRD4에 대해 이중 억제 작용이 있다. 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체(AR)가 많이 발현되는 전립선암 세포계 LNCaP/AR의 증식을 억제할 수 있을 뿐만 아니라, 시판되는 전립선암 약물(엔잘루타마이드)에 대해 내성을 가진 전립선암 세포계 VCaP 및 22RV1에 대해서도 우수한 억제 작용을 보였다. 본 발명의 화합물 자체는 AR 및 BRD4 이중 표적을 동시에 인식할 수 있는 화합물로서, AR/BRD4 이중 억제제로 사용될 수 있으며, 또한 AR/BRD4 이중 표적 분해를 유도하는 단백질 분해 표적 키메라(PROTACs)의 제조에 사용될 수 있고, AR 및 BRD4 관련 질병을 치료하는 약물의 제조에서 우수한 응용 전망이 있다.
본 발명에서, "치환"이란 분자 중의 1개, 2개 또는 복수의 수소 원자가 기타 서로 다른 원자 또는 분자에 의해 치환되는 것을 의미하며, 상기 분자 중 동일 위치 원자 또는 상이 위치 원자 상의 1개, 2개 또는 복수개의 치환을 포함한다.
본 발명에서, 상기 C1~C5알킬은 C1, C2, C3, C4, C5의 알킬, 즉 1~5개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미하고, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸 등이다. 유사하게, C1~C3알콕시는 C1, C2, C3의 알콕시를 의미한다.
본 발명에서, “약학적으로 허용 가능한”이란 특정 담체, 비히클, 희석제, 부형제 및/또는 형성된 염이 일반적으로 화학적 또는 물리적으로 어떤 약물 제형을 구성하는 다른 성분과 상용성이 있고, 수용체와 생리학적으로 양립 가능한 것을 의미한다.
본 발명에서, "염"은 화합물 또는 이의 입체이성질체가, 무기 및/또는 유기 산 및/또는 염기와 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 의미하며, 양성 이온염(내염)도 포함하고, 4급 암모늄염(예를 들면 알킬암모늄염)도 포함한다. 이러한 염은 화합물의 최종 분리 및 정제에서 직접 얻을 수 있다. 또한, 화합물 또는 이의 입체이성질체를 일정한 수량의 산 또는 염기와 적절하게(예를 들면 당량으로) 혼합하여 얻을 수도 있다. 이러한 염은 용액에서 침전되어 여과방법으로 수집하거나, 또는 용매 증발 후 회수하여 얻거나, 또는 수성 매질에서 반응 후 냉동 건조하여 얻을 수 있다. 본 발명에서 상기 염은 화합물의 염산염, 황산염, 구연산염, 벤젠술폰산염, 브롬화수소산염, 불화수소산염, 인산염, 아세트산염, 프로피오산염, 숙신산염, 옥살산염, 말산염, 호박산염, 푸마르산염, 말레산염, 타르타르산염 또는 트리플루오로아세트산염일 수 있다.
본 발명에서, "방향족 고리"는 벤젠 및 나프탈렌과 같이 공액 π전자 시스템을 갖는 모두 탄소로 구성된 단일환 또는 융합된 다중환을 의미한다. 상기 방향족 고리는 기타 고리형 구조(포화, 불포화 고리를 포함)에 융합될 수 있지만, 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로 원자를 포함할 수 없으며, 동시에 모체에 대한 연결 지점은 반드시 공액 π전자 시스템을 갖는 고리 상의 탄소 원자에 위치해야 하며, "단일환 방향족 고리"는 공액 π전자 시스템을 갖는 모두 탄소로 구성된 단일환을 의미한다.
"헤테로 방향족 고리"는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 공액 π전자시스템을 갖는 단일환 또는 융합된 다중환을 의미한다. 적어도 하나의 N, O 또는 S로부터 선택된 고리 헤테로 원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 C이고, 또한 완전 공액의 π전자 시스템을 가진다. 예를 들면, 푸란, 피롤, 퀴놀린, 티오펜, 피리딘, 피라졸, N-알킬피롤, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 테트라졸, 티에노피리딘 등이다. 상기 헤테로 방향족 고리는 방향족 고리, 헤테로 고리 또는 알칸 고리에 융합될 수 있다. "단일환 헤테로 방향족 고리"는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하고, 공액 π전자 시스템을 갖는 단일환을 의미한다.
본 발명에서, 상기 "A, B, C 고리 상의 치환기, R4 중의 임의의 두 기는 이들에 연결된 치환된 원자와 함께 고리로 연결된다"는 것은 상기 A, B, C 고리 상의 치환기, R4 중 임의의 두 기를 선택하고, 이 두 기는 각자와 연결된 치환된 원자와 함께 다른 고리로 연결 형성되는 것을 의미하며, 예를 들면
Figure pct00043
구조 중의 두 치환기 Ra4, Ra6은 해당 치환기 각자와 연결된 탄소 원자와 함께 아래 구조
Figure pct00044
로 연결 형성된다.
본 발명에서, "Ra6의 오르토 위치의 치환기"란 Ra6에 의해 치환된 원자와 인접한, 다른 원자 상의 치환기를 의미하며, 예를 들면
Figure pct00045
구조 중 "Ra6의 오르토 위치의 치환기"는 바로 A1 또는 A4 상의 치환기를 의미한다.
본 발명의 상술한 내용에 근거하여, 해당 분야의 일반적인 기술 지식과 관용 수단에 따라, 본 발명의 상술한 기본 기술 사상을 벗어나지 않으면서, 다양한 형태의 수정, 대체 또는 변경이 가능한 것을 자명하다.
이하, 실시예 형태의 구체적인 실시 형태를 통해, 본 발명의 상기 내용을 더 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 상술한 주제의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것으로 이해해서는 안 된다. 본 발명의 상기 내용을 바탕으로 구현된 모든 기술은 모두 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명에서 사용하는 원료, 장치는 모두 기성품이며, 모두 시중에서 판매되는 제품이다.
실시예 1: N-(3-브로모-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-에틸-2-메틸 아닐린(화합물31)의 합성
Figure pct00046
제1 단계:
2-브로모-1-플루오로-4-요오도벤젠(3.0g, 10mmol), 이미다졸(680mg, 10mmol) 및 탄산세슘(4.9g, 15mmol)을 50 mL의 DMA에 순차적으로 첨가하고, 질소 가스 보호하에서 120℃로 가열하여 밤새 반응시키고, TLC로 반응 종료가 모니터링되면, 실온으로 자연 냉각시키고, 100mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화식염수로 세척하고(3*50mL), 무수황산나트륨으로 건조시키며, 농축하고, 컬럼크로마토그래피를 통해 분리 정제(PE/EA=4/1)하여, 3.4g의 화합물 1-(2-브로모-4-요오도벤젠)-1H-이미다졸을 얻었고, 수율은 95%이다.
제2 단계:
(1) 원료 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸 아닐린(즉, 화합물31-2)의 합성: (3,5-디메틸이속사졸-4-일)붕산(16.9g, 120mmol), 5-브로모-2-메틸 아닐린(22.3g, 120mmol)을 240ml의 1,4-디옥산에 용해시키고, 80ml의 물을 첨가하고, 탄산칼륨(41.5g, 300mmol)을 첨가하고, 테트라트리페닐포스핀팔라듐(4.16g, 3.6mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 보호하고, 85℃에서 밤새 반응시키고, 물층을 제거하고, 유기층을 농축 및 건조시키고, 300ml의 물로 세척하고, 300ml의 에틸아세테이트로 추출하고, 물층을 1회 역추출하고, 유기층을 합치고, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 컬럼크래마토그래피를 통해 정제하여, 13.5g의 화합물 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸 아닐린을 얻었고, 수율은 56%이다.
(2) 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸 아닐린(606mg, 3mmol)을 20ml의 1,4-디옥산에 용해시키고, 1-(2-브로모-4-요오도벤젠)-1H-이미다졸(1.06g, 3mmol)을 첨가하고, 탄산세슘(2.45g, 7.5mmol), BINAP(93mg, 0.15mmol), 팔라듐 아세테이트(36mg, 0.15mmol)를 첨가하고, 아르곤 가스로 보호하고, 110℃에서 밤새 반응시켰다. 여과하고, 여과액을 50ml로 물 세척하고, 50ml의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 790mg의 화합물 N-(3-브로모-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸 아닐린을 얻었고, 수율은 62%이다.
제3 단계:
60%의 수산화나트륨(40mg, 1.0mmol)을 3ml의 디메틸 설폭사이드에 용해시키고, N-(3-브로모-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸 아닐린(213mg, 0.5mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하고, 브로모에탄(273mg, 2.5mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시키고, 10ml의 물로 세척하고, 10ml의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 감압 농축하며, TLC를 통해 분리 정제하여 183mg의 화합물 N-(3-브로모-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-에틸-2-메틸 아닐린을 얻었고, 수율은 81%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 3.70 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.27 (dt, J = 9.7, 7.1 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) C23H23FN4O( [M+H]+ ) m/z: 451.1(계산치(calcd for)); 451.1(실측치(found)).
실시예 2: 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-)- N -에틸-2-메틸- N -(4-(5-메틸-1 H -피라졸-3-)페닐)아닐린(화합물97)의 합성
Figure pct00047
제1 단계:
60%의 수산화나트륨(80mg, 2mmol)을 10ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 3-(4-브로모페닐)-5-메틸-1H-피라졸(236mg, 1mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하고, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드(182mg, 1.1mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 반응시키고, 10ml의 물로 세척하고, 10ml의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 감압 농축하며, TLC를 통해 분리 정제하여 341mg의 화합물 3-(4-브로모페닐)-5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸을 얻었고, 수율은 93%이다.
제2 단계:
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-)-2-메틸 아닐린(202mg, 1mmol)을 5ml의 1,4-디옥산에 용해시키고, 3-(4-브로모페닐)-5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(341mg, 0.93mmol)을 첨가하고, 탄산세슘(650mg, 2mmol), BINAP(62mg, 0.1mmol), 팔라듐 아세테이트(11mg, 0.05mmol)를 첨가하고, 아르곤 가스로 보호하고, 110℃에서 밤새 반응시켰다. 여과하고, 여과액을 10ml의 물로 세척하고, 10ml의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 308mg의 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-)-2-메틸-N-(4-(5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-)페닐)아닐린을 얻었고, 수율은 68%이다.
제3 단계:
60%의 수산화나트륨(8mg, 0.2mmol)을 3ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-)-2-메틸-N-(4-(5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-)페닐)아닐린(49mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하고, 브로모에탄(22mg, 0.2mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시키고, 5ml의 물로 세척하고, 5ml의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 감압 농축하며, TLC를 통해 분리 정제하여 43mg의 화합물 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-)-N-에틸-2-메틸-N-(4-(5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-)페닐)아닐린을 얻었고, 수율은 84%이다.
제4 단계:
화합물 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-)-N-에틸-2-메틸-N-(4-(5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-)페닐)아닐린(43mg, 0.084mmol)을 2ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 2 ml의 트리플루오로아세테이트를 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응계 중의 디클로로메탄과 트리플루오로아세테이트를 감압 농축하여 제거하고, 5ml의 디클로로메탄을 첨가하고, 탄산칼륨(28mg, 0.2mmol)을 첨가하여, 실온에서 30분 동안 교반했다. 여과하고, 감압 농축하고, TLC를 통해 분리 정제하여 28mg의 화합물 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-)-N-에틸-2-메틸-N-(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-)페닐)아닐린을 얻었고, 수율은 88%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.71 (q, J =7.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.26 (td, J = 7.2, 2.0 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) C24H27N4O( [M+H]+ ) m/z: 387.2(계산치); 387.2(실측치).
실시예 3: 4-(4-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)페닐)티아졸-2-아민(화합물98)의 합성
Figure pct00048
제1 단계:
4-(4-브로모페닐)티아졸-2-아민(254mg, 1mmol)을 10ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 프탈산 무수물(140mg, 0.96mmol)을 첨가하고, 트리에틸아민(202mg, 2 mmol)을 첨가하고, 6시간 동안 환류 교반하고, 10ml의 1N 염산으로 세척하고, 10ml의 에틸아세테이트로 추출하고, 10ml의 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 10ml의 포화식염수로 세척했다. 유기층을 감압 농축하며, TLC를 통해 분리 정제하여 360mg의 화합물 2-(4-(4-브로모페닐)티아졸-2-)이소인돌린-1,3-디온을 얻었고, 수율은 94%이다.
제2 단계:
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-)-2-메틸 아닐린(202mg, 1mmol)을 5ml의 1,4-디옥산에 용해시키고, 2-(4-(4-브로모페닐)티아졸-2-)이소인돌린-1,3-디온(360mg, 0.94mmol)을 첨가하고, 탄산세슘(650mg, 2mmol), BINAP(62mg, 0.1mmol), 팔라듐 아세테이트(11mg, 0.05mmol)를 첨가하고, 아르곤 가스로 보호하고, 110℃에서 밤새 반응시켰다. 여과하고, 여과액을 10ml의 물로 세척하고, 10ml의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 261mg의 2-(4-(4-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-)-2-메틸페닐)아미노)페닐)티아졸-2-)이소인돌린-1,3-디온을 얻었고 수율은 55%이다.
제3 단계:
60%의 수산화나트륨(8mg, 0.2mmol)을 3ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 2-(4-(4-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-)-2-메틸페닐)아미노)페닐)티아졸-2-)이소인돌린-1,3-디온(50mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하고, 브로모에탄(22mg, 0.2mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시키고, 5ml의 물로 세척하고, 5ml의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 감압 농축하며, TLC를 통해 분리 정제하여 41mg의 화합물 2-(4-(4-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)페닐)티아졸-2-)이소인돌린-1,3-디온을 얻었고, 수율은 77%이다.
제4 단계:
화합물 2-(4-(4-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)페닐)티아졸-2-)이소인돌린-1,3-디온(41mg, 0.077mmol)을 2ml의 테트라히드로푸란에 첨가하고, 39mg의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(41mg, 1.5mmol)를 첨가했다. 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응계 중의 테트라히드로푸란을 감압 농축하여 제거하고, TLC를 통해 분리 정제하여 25mg의 화합물4-(4-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)페닐)티아졸-2-아민을 얻었고, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 3.70 (q, J =7.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.26 (t, J = 6.4 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) C23H25N4OS( [M+H]+ ) m/z: 405.2(계산치); 405.2(실측치).
실시예 4: N -(4-(1,2,3-티아졸-4-)페닐)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-)- N -에틸-2-메틸 아닐린(화합물108)의 합성
Figure pct00049
제1 단계:
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-)-2-메틸 아닐린(202mg, 1mmol)을 5ml의 1,4-디옥산에 용해시키고, 4-(4-브로모페닐)1,2,3-티아졸을 첨가하고, 탄산세슘(650mg, 2mmol), BINAP(62mg, 0.1mmol), 팔라듐 아세테이트(11mg, 0.05mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 보호하고, 110℃에서 밤새 반응시켰다. 여과하고, 여과액을 10ml의 물로 세척하고, 10ml의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 260mg의 화합물 N-(4-(1,2,3-티아졸-4-)페닐)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-)-2-메틸 아닐린을 얻었고, 수율은 72%이다.
제2 단계:
60%의 수산화나트륨(8mg, 0.2mmol)을 3ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, N-(4-(1,2,3-티아졸-4-일)페닐)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-)-2-메틸 아닐린(36mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하고, 브로모에탄(22mg, 0.2mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시키고, 5ml의 물로 세척하고, 5ml의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 감압 농축하며, TLC를 통해 분리 정제하여 30mg의 화합물 N-(4-(1,2,3-티아졸-4-)페닐)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-)-N-에틸-2-메틸 아닐린을 얻었고, 수율은 77%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.57 (m, 2H), 3.63 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.24 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) C22H23N4OS ( [M+H]+ ) m/z: 391.2(계산치); 391.2(실측치).
실시예 5: N-1-(5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸페닐-N1-에틸벤젠-1,4-디아민(화합물100)의 합성
Figure pct00050
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-에틸-2-메틸-N-(4-니트로페닐)아닐린(30mg, 0.085mmol)을 3ml의 아세트산에 용해시키고, 철분(15mg, 0.27mmol)을 첨가하고, 65℃에서 4시간 동안 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 건조시켰다. 5ml의 에틸아세테이트를 첨가하고, 포화탄산나트륨 수용액으로 1회 세척하고, 다시 포화식염수로 1회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 건조시키고, TLC를 통해 분리하여, 생성물 N1-(5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸페닐)-N1-에틸벤젠-1,4-디아민 8mg을 얻었고, 수율은 29.3%이다. MS (ESI) m/e 322.1(M+H)+.
실시예 6: 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)- N -에틸-2-메틸- N -(4-(1-메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아닐린(화합물102)의 합성
Figure pct00051
제1 단계: 화합물 4-(4-브로모페닐)-1H-1,2,3-트리아졸의 합성
4-브로모페닐아세틸렌(815mg, 4.50mmol), 요오드화 제1구리(44mg, 0.23mmol)를 칭량하여 밀봉된 튜브에 넣고, 9mL의 DMF와 메탄올의 혼합 용액(9:1)을 첨가하고, 실온에서 균일하게 교반하고, 이후 반응계에 트리메틸실릴아지드(778mg, 6.75mmol)를 첨가하고, 완료되면, 반응계에 대해 진공 배기하고 아르곤 가스를 투입하는 작업을 5회 반복하여, 반응계 내의 불활성 가스 분위기를 확보했다. 이후, 반응계를 100℃의 오일 배스에 배치하고, 가열 및 교반 반응시켰다. 12시간 후, TLC로 반응 종료를 모니터링하였다. 실온으로 냉각되면, 반응계를 에틸아세테이트(30mL) 및 물(15ml)이 담긴 원형 플라스크로 옮겨, 강하게 교반한 다음, 방치하여 층을 분리시켰다. 수성상을 에틸아세테이트(10ml*3)로 역추출하고, 유기상을 합치고, 순수한 물(10mL*3), 포화식염수(15mL)로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 이후 컬럼크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 화합물 4-(4-브로모페닐)-1H-1,2,3-트리아졸(631mg)을 얻었다. 수율은 63%이다.
LC/MS (ESI+) C8H6BrN3 + (M + H+) m/z, 224.1(계산치); 224.0(실측치).
제2 단계: 화합물4-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸의 합성
4-(4-브로모페닐)-1H-1,2,3-트리아졸(224mg, 1.00mmol)을 칭량하여 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 여기에 DMF(4mL)를 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 했다. 반응계를 얼음 배스로 옮겨 온도를 낮추고 냉각시키면서 교반하고, 반응계 내의 온도가 약 0℃로 낮아지면, 반응계에 수산화나트륨(60mg, 1.50mmol)을 첨가하고, 완료되면, 반응계가 온도를 유지하면서 교반 반응하도록 하였다. 15분 후, 반응계에 요오드메탄(170mg, 1.20mmol)이 용해된 DMF(1mL) 용액을 적가하고, 적가 완료 후, 얼음물 배스를 제거하고, 반응계가 실온에서 반응하도록 하였다. 1.5 시간 후, TLC에 의해 원료가 완전히 소모된 것으로 나타나면, 반응을 정지시켰다. 반응계에 에틸아세테이트(15mL)와 물(15mL)을 첨가하고, 격렬히 교반한 다음, 방치하여 층을 분리시켰다. 수성상은 에틸아세테이트(10mL*3)로 역추출하고, 유기상을 합치고, 물(10mL*3), 포화식염수(15mL)로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여, 조물질을 얻었고, Pre-TLC분리 정제를 거쳐 화합물 4-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸(86mg)을 얻었다. 수율은 36%이다.
LC/MS (ESI+) C9H8BrN3 + (M + H+) m/z, 238.1(계산치); 238.1(실측치).
제3 단계: 화합물 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아닐린의 합성
순차적으로 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸 아닐린(73mg, 0.36mmol), 4-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸(86mg, 0.36mmol), Binap(12mg, 0.02mmol), 팔라듐 아세테이트(5mg, 0.02mmol) 및 탄산세슘(293mg, 0.90mmol)을 칭량하여 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 5mL의 디옥산을 첨가하고, 완료되면, 반응계에 대해 진공 배기하고 아르곤 가스를 투입하는 작업을 5회 반복하여, 반응계 내의 불활성 가스 분위기를 확보했다. 이후, 반응계를 110℃의 오일 배스로 옮겨, 가열하여 교반 반응시켰다. 다음날, TLC로 반응 종료를 모니터링했다. 가열을 정지시키고, 반응계가 실온으로 냉각되면, 반응계에 에틸아세테이트(30mL)와 물(15mL)을 첨가하고, 격렬히 교반한 다음, 방치하여 층을 분리시켰다. 수성상은 에틸아세테이트(10mL*3)로 역추출하고, 유기상을 합치고, 물(10mL*3), 포화식염수(15mL)로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여, 조물질을 얻었고, 이후 컬럼크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 화합물 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아닐린(40mg)을 얻었다. 수율은 31%이다.
LC/MS (ESI+) C21H21N5O+ (M + H+) m/z, 359.4(계산치); 360.2(실측치).
제4 단계: 화합물 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-에틸-2-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아닐린의 합성
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아닐린(40mg, 0.11mmol)을 칭량하여 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 여기에 DMF(4mL)를 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 했다. 반응계를 얼음 배스로 옮겨 온도를 낮추고 냉각시키면서 교반하고, 반응계 내의 온도가 약 0℃로 낮아지면, 반응계에 수소화나트륨(7mg, 0.17mmol)을 추가하고, 완료되면, 반응계가 온도를 유지하면서 교반 반응하도록 했다. 15분 후, 반응계에 브로모에탄(14mg, 0.13mmol)이 용해된 DMF(1ml) 용액을 적가하고, 적가 완료 후, 얼음물 배스를 제거하고, 반응계가 실온에서 반응하도록 하였다. 30분 후, TLC에 의해 원료가 거의 완전히 소모된 것으로 나타나면, 반응을 정지시켰다. 반응계에 에틸아세테이트(15mL)과 물(15mL)을 첨가하고, 격렬히 교반한 다음, 방치하여 층을 분리시켰다. 수성상은 에틸아세테이트(10mL*3)로 역추출하고, 유기상을 합치고, 물(10mL*3), 포화식염수(15mL)로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여, 조물질을 얻었고, Pre-TLC 분리 정제를 거쳐 화합물 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-에틸-2-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아닐린(33mg)을 얻었다. 수율은 77%이다.
LC/MS (ESI+) C23H25N5O+ (M + H+) m/z, 387.5(계산치); 388.2(실측치).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.72 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 7: N -(4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)- N -에틸-2-메틸 아닐린(화합물105)의 합성
Figure pct00052
제1 단계: 화합물 4-((5-(3,5-디메틸-2,3-디히드로이속사졸-4-일)-2-메틸페닐)아미노)벤조니트릴의 합성
순차적으로 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸 아닐린(500mg, 2.47mmol), 4-브로모벤조니트릴(450mg, 2.47mmol), Binap(75mg, 0.12mmol), 팔라듐 아세테이트(27mg, 0.12mmol) 및 탄산세슘(2.01 g, 6.18mmol)을 칭량하여 50mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 15mL의 디옥산을 첨가하고, 완료되면, 반응계에 대해 진공 배기하고 아르곤 가스를 투입하는 작업을 5회 반복하여, 반응계 내의 불활성 가스 분위기를 확보했다. 이후, 반응계를 110℃의 오일 배스로 옮겨, 가열하여 교반 반응시켰다. 다음날, TLC로 반응 종료를 모니터링했다. 가열을 정지하고, 반응계를 실온으로 냉각시킨 후, 반응계에 에틸아세테이트(30mL)와 물(15mL)을 첨가하고, 격렬히 교반한 다음, 방치하여 층을 분리시켰다. 수성상은 에틸아세테이트(10mL*3)로 역추출하고, 유기상을 합치고, 물(10mL*2), 포화식염수(15mL)로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여, 조물질을 얻었고, 이후 컬럼크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 화합물 4-((5-(3,5-디메틸-2,3-디히드로이속사졸-4-일)-2-메틸페닐)아미노)벤조니트릴(690mg)을 얻었다. 수율은 91%이다.
LC/MS (ESI+) C19H17N3O+ (M + H+) m/z, 303.4(계산치); 304.1(실측치).
제2 단계: 화합물 4-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)벤조니트릴의 합성
4-((5-(3,5-디메틸-2,3-디히드로이속사졸-4-일)-2-메틸페닐)아미노)벤조니트릴(100mg, 0.33mmol)을 칭량하여 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 여기에 DMF(4mL)를 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 했다. 반응계를 얼음 배스로 옮겨 온도를 낮추고 냉각시키면서 교반하고, 반응계 내의 온도가 약 0℃로 낮아지면, 반응계에 수산화나트륨(40mg, 0.99mmol)을 첨가하고, 완료되면, 반응계가 온도를 유지하면서 교반 반응하도록 했다. 15분 후, 반응계에 브로모에탄(108mg, 0.99mmol)이 용해된 DMF(1mL) 용액을 적가하고, 적가 완료 후, 얼음물 배스를 제거하고, 반응계가 실온에서 반응하도록 했다. 1.5시간 후, TLC에 의해 원료가 거의 완전히 소모된 것으로 나타나면, 반응을 정지시켰다. 반응계에 에틸아세테이트(15mL)와 물(15mL)을 첨가하고, 격렬히 교반한 다음, 방치하여 층을 분리시켰다. 수성상은 에틸아세테이트(10mL*3)로 역추출하고, 유기상을 합치고, 물(10mL*2), 포화식염수(15mL)로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여, 조물질을 얻었고, Pre-TLC 분리 정제를 거쳐 화합물 4-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)벤조니트릴(95mg)을 얻었다. 수율은 87%이다.
LC/MS (ESI+) C21H21N3O+ (M + H+) m/z, 331.4(계산치); 332.3(실측치).
제3 단계: 화합물 4-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)-N'-히드록시벤즈아미딘의 합성
4-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)벤조니트릴(95mg, 0.29mmol), 염산히드록실아민(44mg, 0.64mmol)을 칭량하여 50mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 여기에 에탄올(10mL)을 첨가하고, 실온에서 균일하게 교반했다. 이어서 반응계에 수산화나트륨(26mg, 0.64mmol)이 용해된 수용액(1mL)을 첨가하고, 완료되면, 반응계를 오일 배스로 옮기고 교반하면서 환류 반응시켰다. 다음날, TLC로 반응 종료를 모니터링했다. 오일 배스를 제거하고, 반응계를 실온으로 회복시켰다. 반응계에 에틸아세테이트(25mL)와 물(10mL)을 첨가하고, 격렬히 교반한 다음, 방치하여 층을 분리시켰다. 수성상은 에틸아세테이트(10mL*3)로 역추출하고, 유기상을 합치고, 물(15mL*3), 포화식염수(15mL)로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여, 조물질을 얻었고, Pre-TLC 분리 정제를 거쳐 화합물 4-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)-N'-히드록시벤즈아미딘(68mg)를 얻었다. 수율은 65%이다.
LC/MS (ESI+) C21H24N4O2 + (M + H+) m/z, 364.4(계산치); 365.2(실측치).
제4 단계: 화합물 N-(4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-에틸-2-메틸 아닐린의 합성
4-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)-N'-히드록시벤즈아미딘(68mg, 0.19mmol)을 칭량하여 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 여기에 트리에톡시메탄(5mL)을 첨가하고, 실온에서 균일하게 교반했다. 이후 반응계에 트리플루오로아세트산을 한 방울 적가하고, 완료되면, 반응계를 110℃의 오일 배스로 옮겨 가열하여 교반 반응시켰다. 4시간 후, 샘플링하여 플레이트에 점적하고, TLC는 원료가 소실되었음을 나타냈다. 오일 배스를 제거하고, 실온으로 회복시켰다. 반응계에 에틸아세테이트(20mL)와 물(10mL)을 첨가하고, 격렬히 교반한 다음, 방치하여 층을 분리시켰다. 수성상은 에틸아세테이트(10mL*3)로 역추출하고, 유기상을 합치고, 물(10mL*3), 포화식염수(15mL)로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여, 조물질을 얻었고, Pre-TLC 분리 정제를 거쳐 화합물 N-(4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-에틸-2-메틸 아닐린(18mg)을 얻었다. 수율은 26%이다.
LC/MS (ESI+) C22H22N4O2 + (M + H+) m/z, 374.4(계산치); 375.1(실측치).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.74 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 8: N -(4-(1,2,3-티아졸-4-)페닐)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-)- N -에틸-2-메틸아닐린(화합물111)의 합성
Figure pct00053
제1 단계:
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-)-2-메틸 아닐린(202mg, 1mmol)을 5ml의 1,4-디옥산에 용해시키고, 1-(4-브로모페닐)사이클로프로판카르보니트릴(221mg, 1mmol)을 첨가하고, 탄산세슘(650mg, 2mmol), BINAP(62mg, 0.1mmol), 팔라듐 아세테이트(11mg, 0.05mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 보호하고, 110℃에서 밤새 반응시켰다. 여과하고, 여과액을 10ml의 물로 세척하고, 10ml의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 274mg의 화합물 1-(4-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-)-2-메틸페닐)아미노)페닐)사이클로프로판카르보니트릴을 얻었고, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.66 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.35 (q, J = 4.0 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) C22H22N3O ( [M+H]+ ) m/z: 344.2(계산치); 344.2(실측치).
제2 단계:
60%의 수산화나트륨(8mg, 0.2mmol)을 3ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 1-(4-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-)-2-메틸페닐)아미노)페닐)사이클로프로판카르보니트릴(34mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하고, 브로모에탄(22mg, 0.2mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시키고, 5ml의 물로 세척하고, 5ml의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 감압 농축하며, TLC를 통해 분리 정제하여 35mg의 화합물 1-(4-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)페닐)사이클로프로판카르보니트릴을 얻었고, 수율은 94%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.48 (m, 2H), 3.66 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) C24H25N3O ( [M+H]+ ) m/z: 371.2(계산치); 371.2(실측치).
실시예 9: N -(5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸페닐)-N-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-아민(화합물115)의 합성
Figure pct00054
제1 단계:
6-브로모-1H-벤즈이미다졸(788mg, 4.0mmol)을 10ml의 DMF에 용해시키고, 수산화나트륨(320mg, 8.0mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하고, SEM-Cl(1.0g, 6.0mmol)을 적가하고, 적가가 완료되면, 실온에서 3시간 반응시키고, 20ml의 물을 첨가하고, 20ml의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 각각 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 건조시키고, 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여, 생성물 6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤즈이미다졸 700mg을 얻었고, 수율은 53.5%이고, MS (ESI) m/e 327.0(M+H)+ 이다.
제2 단계:
6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤즈이미다졸(164mg, 0.5mmol), 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸 아닐린(101mg, 0.5mmol)을 5ml의 1,4-디옥산에 용해시키고, 탄산세슘(406mg, 1.25mmol), BINAP(16mg, 0.025mmol), 팔라듐 아세테이트(6mg, 0.025mmol)를 첨가하고, 아르곤 가스로 3회 치환하고, 110℃에서 밤새 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 20ml의 물을 첨가하고, 20ml의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 각각 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 건조시키고, TLC를 통해 분리하여, 생성물 N-(5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-아민 50mg을 얻었고, 수율은 22.3%이고, MS (ESI) m/e 449.2(M+H)+ 이다.
제3 단계:
N-(5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-아민(45mg, 0.1mmol)을 3ml의 DMF에 용해시키고, 수산화나트륨(20mg, 0.5mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하고, 브로모에탄(55mg, 0.5mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 반응시키고, 10ml의 물을 첨가하고, 10ml의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 각각 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 건조시켜, 화합물 115-3을 얻었다.
제4 단계:
제3 단계에서 얻은 화합물 115-3를 3ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 3ml의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하고, 감압 농축하여 건조시키고, 10ml의 에틸아세테이트를 첨가하고, 포화탄산나트륨 수용액으로 1회 세척하고, 포화식염수로 1회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 건조시키고, TLC를 통해 분리하여, 생성물 N-(5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸페닐)-N-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-아민 13mg을 얻었고, 수율은 37.5%이다. MS (ESI) m/e 347.2(M+H)+ , 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.29 - 1.25 (m, 3H).
상술한 실시예의 방법을 참조하여, 본 발명의 나머지 화합물을 합성하고, 합성 시 사용하는 원료는 모두 시판 제품이다. 각 화합물의 구조, 질량 스펙트럼 및 핵자기 특성 데이터는 표 1에 나타낸 바와 같다.
[표 1] 본 발명의 화합물의 구조 특성
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
이하, 시험예를 통해 본 발명의 유익한 효과를 증명한다.
시험예 1. 전립선암 세포에 대한 본 발명의 화합물의 증식 억제 활성
실험 방법:
1. 전립선암 세포LNCaP/AR증식 억제 작용에 대한 생물학적 측정
(1) 실험 재료와 기기:
LNCaP/AR 세포주(cell line)(스촨 캉청 바이오테크놀로지 유한공사에서 제공)
소태아혈청 FBS(Gibco, Cat. No. 10099-141)
0.01M PBS(Biosharp, Cat. No. 162262)
RIPM1640 배양 배지(Hyclone, Cat. No. 308090.01)
페니실린-스트렙토마이신(Penicillin-Streptomycin)(Hyclone, Cat. No. SV30010)
세포 계수 키트(Cell counting kit)-8키트(Signalway Antibody, Cat. No. CP002)
DMSO(Sigma, Cat. No. D5879)
원심 분리관(Centrifuge Tube), 15mL(Excell Bio, Cat. No. CS015-0001)
세포 배양 디쉬(Cell Culture Dish)(Excell Bio, Cat. No. CS016-0128)
96-웰 세포 배양 클러스터(96-well cell culture cluster)(Corning, Cat. No. 3599)
마이크로플레이트 판독기(Thermo Multiskan MK3모델)
(2) 실험 방법:
a. 완충액 배합
세포배양액: RIPM1640 배양 배지, 10%FBS, 1% Pen Strep;
PBS완충액: PBS분말을 2L의 초순수에 용해시켜 멸균한다.
b. 실험 단계:
1) LNCaP/AR 세포를 세포배양액으로 계대 배양하고, 상태가 양호한 세포를 96-웰 플레이트에 웰당 80μL씩, 웰당 1000개 세포를 접종하고, 37℃, 5% CO2에서 세포 인큐베이터에서 밤새 배양한다.
2) 약물용 디메틸 설폭사이드(DMSO)를 10Mm의 저장액으로 배합한다. 사용하기 직전에 DMSO로 3배 희석한 다음, 3배 구배로 희석하여, 9개의 농도 구배를 얻고, 배양액으로 각 농도의 화합물을 200배로 희석시키고(이로써 배양 체계 중 DMSO 농도를 0.1%로 보장하고), 각 농도에 대해 2개의 웰을 반복하였다. 20μL의 희석된 화합물을 취하여 세포 배양 웰에 추가하고(최종 농도는 10μM, 3.3μM, 1.1μM, ...이고), 부드럽게 흔들어 균일하게 혼합한다. 또한 세포만 있는 3개의 음성 대조 웰 및 배양액만 있는 블랭크 대조 웰을 설치한다(6개의 웰은 각각 20μL의 배양액으로 200배 희석된 DMSO를 추가한다).
c. 결과 검측:
1) 6일 배양 후, 각 웰에 10μL의 CCK-8을 첨가하고, 37℃, 5% CO2의 세포 인큐베이터에서 계속하여 1시간 동안 배양시킨다.
2) 다기능 마이크로플레이트 판독기로 450nm에서 흡광도(OD값)을 측정한다.
3) 데이터용 소프트웨어 GraphPad Prism5에서 Dose-response-inhibition 방정식으로 분석하여, IC50 값을 얻는다.
2. 기타 전립선암 세포 증식 억제 작용에 대한 생물학적 측정
기타 약물 내성을 가진 전립선암 세포에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성은 상기와 같은 방법으로 측정하고, 여기서, VCaP, 22RV1 세포는 시중에서 구할 수 있다.
결과 분석：
각 전립선암 세포에 대한 본 발명의 화합물의 증식 억제 활성 결과는 표 2, 표 3에 나타낸 바와 같으며, 이를 통해, 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체AR가 많이 발현되는 전립선암 세포계 LNCaP/AR의 증식을 억제할 수 있을 뿐만 아니라, 시판되는 전립선암 약물(엔잘루타마이드)에 대해 내성을 가진 전립선암 세포계 VCap 및 22RV1에 대해서도 우수한 억제 작용을 보여줌을 알 수 있었다.
[표 2] 전립선암 세포 LNCap/AR에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성
Figure pct00085
[표 3] 기타 전립선암 세포에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성
Figure pct00086
표 3에서, "-"는 테스트하지 않았음을 의미한다.
시험예 2. 안드로겐 수용체(AR)에 대한 본 발명의 화합물의 기능 억제 활성
실험 재료:
HEK293 세포주(cell line)
페놀 레드(phenol red) 함유 DMEM(Invitrogen, Cat. No. 11960051)
페놀 레드 비함유 DMEM (Gibco, Cat. No.31053028)
FBS(Hyclone, Cat. No.SV30087.03)
투석 FBS(Biological Industries, Cat. No.04-011-1A)
Fugene(Promega, Cat. No.E2311)
Opti-MEM(Gibco, Cat. No.11058021)
안드로겐 수용체 클론(Androgen receptor clone)(Origene, Cat. No.RC235415)
pGL4.36 벡터(Promega, Cat. No.E1360)
Steady-Glo(Promega, Cat. No.E2550)
분석 플레이트(Assay plate)(Greiner, Cat. No.655098)
실험 방법:
1. 시약 제조
Figure pct00087
2. 실험 단계：
1) 세포를 접종하는 배양 배지로 세포 현택액을 희석시켜, 농도가 밀리리터당 4.0×105개 세포에 도달하도록 하여, 이후 접종 및 트랜스펙션 시약 추가를 위해 준비한다.
2) 희석된 세포 현탁액을 세포 배양 플레이트에 웰당 100 uL씩 접종하고, 세포 배양 인큐베이터에 넣어 밤새 배양한다.
3) 웰당 10uL로 트랜스펙션 시약을 준비하고, 실온에서 15분 동안 방치한 후 세포 배양 플레이트에 추가하고, 세포 배양 인큐베이터에 넣어 밤새 배양한다.
4) TECAN피펫을 사용하여 3배 구배로 화합물을 희석하여, 8개의 농도 구배를 얻고, 최종적으로 DMSO농도는 0.25%이며, 희석된 화합물을 37℃ 배양 인큐베이터에 넣어 30분 동안 배양한다.
5) EC80피펫을 사용하여 대조 웰에 최종 농도가 2nM인 테스토스테론 250 nL을 첨가하고, 세포 배양 인큐베이터에 넣어 밤새 배양한다.
6) Steady-Glo를 웰당 100 uL씩 세포 배양판에 추가하고, 실온에서 15분 동안 방치하고, Envision에서 판독한다.
결과 분석:
XL-fit 소프트웨어(Business Solutions Ltd.에서 제공, XL fit 5.0 버전)을 사용하여, 공식 %Effect = (표본값(Sample value) - LC)/(HC - LC) * 100에 따라 데이터를 분석하고, 안드로겐 수용체(AR)에 대한 각 화합물의 억제율을 계산하여 얻고, 나아가 안드로겐 수용체(AR)에 대한 각 화합물의 반억제 농도 IC50를 계산하였다.
[표 4] 안드로겐 수용체(AR)에 대한 본 발명의 화합물의 기능 억제 활성
Figure pct00088
본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체(AR)의 활성을 효과적으로 억제할 수 있음을 알 수 있다.
시험예 3. BRD4에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성
균일 시간 분해 형광 기술(HTRF)로 BRD4(D1+D2) 단백질에 대한 화합물의 결합 작용을 검측한다.
실험 재료:
BRD4(1, 2) (BPS, Cat. No. 31044),
I-CBP 112 (MCE, Cat. No. HY-19541),
(+)-JQ1 (BPS, Cat. No. 27402).
실험 방법:
균일 시간 분해 형광법을 사용하면, 검측 단계는 아래와 같다:
1. 검측판의 레이아웃에 따라 Echo플레이트 상에서 측정 대상 화합물을 농도 구배로 희석하고, DMSO의 최종 희석 농도는 0.1%이다.
2. Echo 자동 피펫으로 화합물 또는 DMSO를 384웰의 검측판으로 옮긴다.
3. 2배 농도의 단백질과 펩타이드 혼합물을 검측판에 추가한다.
4. 2배 농도의 검측 혼합액을 측정판에 추가하고, 30초 동안 흔든다.
5. 실온에서 2시간 동안 배양한다.
6. Envision 다기능 마이크로플레이트 판독기에서 형광 신호를 판독한다(여기광 파장은 340nm이고, 방출광 파장은 615nm 및 665m이다).
결과 분석:
곡선 맞춤(curve fitting)
1. 실험 데이터를 Excel 파일에 입력하고 하기 방정식(1)을 사용하여 억제율을 구한다.
방정식(1): Inh %=(Max-Signal)/(Max-Min)*100
2. 얻어진 데이터를 GraphPad 소프트웨어에 입력하고, 하기 방정식(2)를 사용하여 IC50의 값을 구한다.
방정식 (2): Y=Bottom + (Top-Bottom) / (1+10^((LogIC50-X)*Hill Slope))
여기서, Y축은 억제율이고, X축은 화합물의 농도이다.
BRD4에 대한 본 발명의 화합물의 반억제 농도 IC50는 표 5에 나타낸 바와 같다. 본 발명 화합은 BRD4의 활성을 효과적으로 억제할 수 있음을 알 수 있었다. 상기 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체(AR)의 활성을 효과적으로 억제할 수 있다는 결론과 결합하면, 본 발명의 화합물은 AR와 BRD4를 동시에 인식할 수 있고, AR 및 BRD4에 대해 효과적인 억제 작용을 동시에 발휘할 수 있음을 알 수 있었다.
[표 5] BRD4에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성
Figure pct00089
종합하자면, 본 발명은 식(I)로 표시되는 화합물을 제공하고, 상기 화합물은 AR 및 BRD4에 대해 이중 억제 작용을 가진다. 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체(AR)가 많이 발현되는 전립선암 세포계 LNCaP/AR의 증식을 억제할 수 있을 뿐만 아니라, 시판되는 전립선암 약물(엔잘루타마이드)에 대해 내성을 가진 전립선암 세포계 VCaP 및 22RV1에 대해서도 우수한 억제 작용을 보였다. 본 발명의 화합물 자체는 AR 및 BRD4 이중 표적을 동시에 인식할 수 있는 화합물로서, AR/BRD4 이중 억제제로 사용될 수 있으며, 또한 AR/BRD4 이중 표적의 분해를 유도하는 단백질 분해 표적 키메라(PROTACs)의 제조에 사용될 수 있고, AR 및 BRD4 관련 질병을 치료하는 약물의 제조에서 우수한 응용 전망이 있다.

Claims (10)

  1. 식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태로서,
    Figure pct00090

    식(I)
    상기 식(I)에서,
    고리 A, B, C는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 치환 또는 비치환된 불포화 헤테로 고리, 치환 또는 비치환된 불포화 탄소 고리, 치환 또는 비치환된 융합 고리로부터 선택되고, 바람직하게는 존재하지 않거나, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 방향족 고리, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로 방향족 고리, 치환 또는 비치환된 융합 고리이고, 더욱 바람직하게는 존재하지 않거나, 치환 또는 비치환된 3~8원 모노사이클릭 방향족 고리, 치환 또는 비치환된 3~8원 모노사이클릭 헤테로 방향족 고리, 치환 또는 비치환된 헤테로 방향족 고리-헤테로 방향족 고리, 치환 또는 비치환된 벤조-방향족 고리, 치환 또는 비치환된 벤조-헤테로 방향족 고리, 치환 또는 비치환된 벤조-포화 탄소 고리, 치환 또는 비치환된 벤조-포화 헤테로 고리이고, 고리 A, B, C는 동시에 존재하지 않는 것은 아니며,
    상기 A, B, C 고리 상의 치환기는 각각 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, 히드록실, 니트로, 아미노,
    Figure pct00091
    , -L0-OH, -L3-C(O)R7, -L4-CO(O)R8, -L5-(O)COR9, -L6-NHC(O)R10, -L7-C(O)NHR11, -L8-CN, 하나 이상의 R12에 의해 치환된 알케닐, 하나 이상의 R13에 의해 치환된 알키닐, 하나 이상의 R1에 의해 치환된 알킬, 하나 이상의 R2에 의해 치환된 알콕시, 하나 이상의 R3에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로 아릴, 하나 이상의 R5에 의해 치환된 사이클로알킬, 하나 이상의 R6에 의해 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고, RX, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13은 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, -CN, 히드록실, 니트로, 아미노, 알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물, -L0-OH으로부터 선택되고, L0, L3, L4, L5, L6, L7, L8은 각각 존재하지 않거나, C1-C8알킬, 사이클로알킬로부터 선택되고,
    R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, 히드록실, 니트로, 아미노,
    Figure pct00092
    , -L0-OH, -L3-C(O)R7, -L4-CO(O)R8, -L5-(O)COR9, -L6-NHC(O)R10, -L7-C(O)NHR11, 하나 이상의 R12에 의해 치환된 알케닐, 하나 이상의 R13에 의해 치환된 알키닐, 하나 이상의 R1에 의해 치환된 알킬, 하나 이상의 R2에 의해 치환된 알콕시, 하나 이상의 R3에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로 아릴, 하나 이상의 R5에 의해 치환된 사이클로알킬, 하나 이상의 R6에 의해 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고, RX, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13은 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, -CN, 히드록실, 니트로, 아미노, 알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물, -L0-OH로부터 선택되고, L0, L3, L4, L5, L6, L7은 각각 독립적으로 0~8개의 메틸렌으로부터 선택되거나,
    또는, 상기 A, B, C 고리 상의 치환기, R4 중의 임의의 두 기는 이들에 연결된 치환된 원자와 함께 고리로 연결되는 것을 특징으로 하는, 식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 식(II)로 표시된 바와 같은 구조를 가지며,
    Figure pct00093

    식(II)
    상기 식(II)에서,
    B1, B2, B3, B4, B5, B6, A1, A2, A3, A4, A5, A6은 각각 독립적으로 CR0 또는 N로부터 선택되고, R0은 H, -CN, 아미노, 니트로, 할로겐, -L0-OH,
    Figure pct00094
    ,-C(O)NHR11, C1~C5알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물 또는 시아노 치환물, C1~C5알콕시 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물 또는 시아노 치환물, 치환 또는 비치환된 3~6원 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~6원 사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는, 고리 상의 인접한 두 치환기는 이들에 연결된 치환된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 3~6원 헤테로 고리를 형성하고, 상기 3~6원 사이클로알킬, 3~6원 사이클로알킬 상의 치환기는 각각 독립적으로 -CN, 아미노, 니트로, 할로겐, C1~C3알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물, -L1-OH으로부터 선택되고, 상기 L0, L1은 각각 독립적으로 0~5개의 메틸렌으로부터 선택되고, Rx, R11은 각각 독립적으로 H, C1~C3알킬로부터 선택되고,
    C 고리, R4는 제1항에 기재된 바와 같은 것을 특징으로 하는, 식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 화합물은 식(III-A)로 표시된 바와 같은 구조를 가지며,
    Figure pct00095

    식(III-A)
    상기 식(III-A)에서,
    Ra4, Ra6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 5원 불포화 헤테로 고리로부터 선택되고, 상기 5원 불포화 헤테로 고리 상의 치환기는 중수소화되거나 또는 중수소화되지 않은 C1~C2알킬, -L1-OH로부터 선택되고, L1은 0~2개의 메틸렌으로부터 선택되고,
    R4는 수소, 중수소화되거나 또는 중수소화되지 않은 C1~C2알킬, -L2-OH로부터 선택되고, L2는 0~5개의 메틸렌으로부터 선택되며,
    B1은 CH, N로부터 선택되고,
    Rb2는 중수소화되거나 또는 중수소화되지 않은 메틸로부터 선택되고,
    Rb3, Rb6은 각각 독립적으로 H, -CN, 아미노, 니트로, 할로겐,
    Figure pct00096
    , -C(O)NHR11, C1~C3알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물 또는 시아노 치환물, C1~C3알콕시 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물 또는 시아노 치환물, 치환 또는 비치환된 3~6원 포화 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 5원 불포화 헤테로사이클릴로부터 선택되거나, 또는, Rb3, Rb6, 이들에 연결된 치환된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 5원 불포화 헤테로 고리를 형성하고, 상기 5원 불포화 헤테로사이클릴, 5원 불포화 헤테로 고리 상의 치환기는 각각 독립적으로 -CN, 아미노, 니트로, 할로겐, C1~C2알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물, -L1-OH로부터 선택되고, L1은 0~2개의 메틸렌으로부터 선택되고, 상기 3~6원 포화 사이클로알킬 상의 치환기는 -CN으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 화합물은 식(III-B)로 표시된 바와 같은 구조를 가지며,
    Figure pct00097

    식(III-B)
    상기 식(III-B)에서,
    C 고리는
    Figure pct00098
    ,
    Figure pct00099
    ,
    Figure pct00100
    ,
    Figure pct00101
    로부터 선택되고, C3은 O, S 또는 NRc3으로부터 선택되고, Rc2, Rc3, Rc5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C3알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물, -L0-OH로부터 선택되고, L0은 0~5개의 메틸렌으로부터 선택되며, B1, B3, B5는 각각 독립적으로 CH, N로부터 선택되고；
    Rb0은 수소, 할로겐, C1~C3알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물로부터 선택되고,
    R4는 수소, C1~C2알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물, -L2-OH로부터 선택되고, L2는 0~5개의 메틸렌으로부터 선택되며,
    A1, A2, A3, A4는 각각 독립적으로 N, CRa0으로부터 선택되고, A5는 C이고, A6은 N, CRa6으로부터 선택되고, Ra0, Ra6은 각각 독립적으로 H, -CN, 아미노, 니트로, 할로겐,
    Figure pct00102
    , -C(O)NHR11, C1~C3알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물 또는 시아노 치환물, C1~C3알콕시 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물 또는 시아노 치환물, 치환 또는 비치환된 3~6원 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 5원 헤테로사이클릴로부터 선택되거나, 또는 Ra6, Ra6의 오르토 위치의 치환기, 이에 연결된 치환된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 5원 헤테로 고리를 형성하고, 상기 5원 헤테로 고리, 3~6원 사이클로알킬, 5원 헤테로사이클릴 상의 치환기는 각각 독립적으로 -CN, 아미노, 니트로, 할로겐, C1~C2알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물, -L1-OH로부터 선택되고, L1은 0~2개의 메틸렌으로부터 선택되고, Rx, R11은 각각 독립적으로 H, C1~C2알킬로부터 선택되고,
    바람직하게, 상기 5원 헤테로 고리는 5원 불포화 헤테로 고리이고, 5원 헤테로사이클릴은 5원 불포화 헤테로사이클릴이며, 헤테로 원자는 N, S, O로부터 선택되고, 상기 3~6원 사이클로알킬은 3~6원 포화 사이클로알킬인 것을 특징으로 하는, 식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 화합물은 식(III-B1)로 표시된 바와 같은 구조를 가지며,
    Figure pct00103

    식(III-B1)
    상기 식(III-B1)에서,
    C3은 O, S 또는 NRc3으로부터 선택되고, Rc2, Rc5, Rc3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C3알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물, -L0-OH로부터 선택되고, L0은 0~5개의 메틸렌으로부터 선택되며,
    B1, B3, B5는 각각 독립적으로 CH, N로부터 선택되고,
    Rb2는 중수소화되거나 또는 중수소화되지 않은 메틸로부터 선택되고,
    R4는 수소, 중수소화되거나 또는 중수소화되지 않은 C1~C2알킬, -L2-OH로부터 선택되고, L2는 0~5개의 메틸렌으로부터 선택되며,
    A1, A2, A3, A4는 각각 독립적으로 N, CRa0으로부터 선택되고, Ra0, Ra6은 각각 독립적으로 H, -CN, 아미노, 니트로, 할로겐,
    Figure pct00104
    , -C(O)NHR11, C1~C3알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물 또는 시아노 치환물, C1~C3알콕시 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물 또는 시아노 치환물, 치환 또는 비치환된 3~6원 포화 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 5원 불포화 헤테로사이클릴로부터 선택되거나, 또는 Ra6, Ra6의 오르토 위치의 치환기, 이에 연결된 치환된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 5원 불포화 헤테로 고리를 형성하고, 상기 5원 불포화 헤테로사이클릴, 5원 불포화 헤테로 고리 상의 치환기는 각각 독립적으로 -CN, 아미노, 니트로, 할로겐, C1~C2알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물, -L1-OH로부터 선택되고, L1은 0~2개의 메틸렌으로부터 선택되고, 상기 3~6원 포화 사이클로알킬 상의 치환기는 -CN으로부터 선택되고, Rx, R11은 각각 독립적으로 H, C1~C2알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 화합물은 식(III-B1a)로 표시된 바와 같은 구조를 가지며,
    Figure pct00105

    식(III-B1a)
    상기 식(III-B1a)에서,
    C3은 O 또는 S로부터 선택되고,
    Rc2, Rc5는 각각 독립적으로 수소, C1~C3알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물로부터 선택되고, 바람직하게, Rc2, Rc5는 메틸로부터 선택되고,
    B1, B3, B5는 각각 독립적으로 CH, N로부터 선택되고,
    Rb2는 중수소화되거나 또는 중수소화되지 않은 메틸로부터 선택되고,
    R4는 수소, 중수소화되거나 또는 중수소화되지 않은 C1~C2알킬, -L2-OH로부터 선택되고, L2는 0~5개의 메틸렌으로부터 선택되며,
    A1, A2, A3, A4는 각각 독립적으로 N, CRa0으로부터 선택되고, Ra0, Ra6은 각각 독립적으로 H, -CN, 아미노, 니트로, 할로겐,
    Figure pct00106
    , -C(O)NHR11, C1~C3알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물 또는 시아노 치환물, C1~C3알콕시 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물 또는 시아노 치환물, 치환 또는 비치환된 3~6원 포화 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 5원 불포화 헤테로사이클릴로부터 선택되거나, 또는 Ra6, Ra6의 오르토 위치의 치환기, 이에 연결된 치환된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 5원 불포화 헤테로 고리를 형성하고, 상기 5원 불포화 헤테로사이클릴, 5원 불포화 헤테로 고리 상의 치환기는 각각 독립적으로 -CN, 아미노, 니트로, 할로겐, C1~C2알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물, -L1-OH로부터 선택되고, L1은 0~2개의 메틸렌으로부터 선택되고, 상기 3~6원 포화 사이클로알킬 상의 치환기는 -CN으로부터 선택되고, Rx, R11은 각각 독립적으로 H, C1~C2알킬로부터 선택되거나,
    또는 상기 화합물은 식(III-B1b)로 표시된 바와 같은 구조를 가지고,
    Figure pct00107

    식(III-B1b)
    상기 식(III-B1b)에서,
    Rc2, Rc3, Rc5는 각각 독립적으로 수소, C1~C3알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물, -L0-OH로부터 선택되고, 선택적으로, Rc3은 수소, C1~C3알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물, -L0-OH로부터 선택되고, Rc2, Rc5는 메틸로부터 선택되고, L0은 0~5개의 메틸렌으로부터 선택되며,
    R4는 수소, 중수소화되거나 또는 중수소화되지 않은 C1~C2알킬, -L2-OH로부터 선택되고, L2는 0~5개의 메틸렌으로부터 선택되며,
    Rb2는 중수소화되거나 또는 중수소화되지 않은 메틸로부터 선택되고,
    A2는 N 또는 CH로부터 선택되며,
    Ra4, Ra6은 각각 독립적으로 H, -CN, 아미노, 니트로, 할로겐,
    Figure pct00108
    , -C(O)NHR11, C1~C3알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물 또는 시아노 치환물, C1~C3알콕시 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물 또는 시아노 치환물, 치환 또는 비치환된 3~6원 포화 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 5원 불포화 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 또는 Ra6, Ra6의 오르토 위치의 치환기, 이에 연결된 치환된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 5원 불포화 헤테로 고리를 형성하고, 상기 5원 불포화 헤테로사이클릴, 5원 불포화 헤테로 고리 상의 치환기는 각각 독립적으로 -CN, 아미노, 니트로, 할로겐, C1~C2알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물, -L1-OH로부터 선택되고, L1은 0~2개의 메틸렌으로부터 선택되고, 상기 3~6원 포화 사이클로알킬 상의 치환기는 -CN으로부터 선택되고, Rx, R11은 각각 독립적으로 H, C1~C2알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 화합물은 식(III-B2)로 표시된 바와 같은 구조를 가지며,
    Figure pct00109

    식(III-B2)
    상기 식(III-B2)에서,
    C 고리는
    Figure pct00110
    ,
    Figure pct00111
    로부터 선택되고, Rc2, Rc3, Rc5는 각각 독립적으로 수소, C1~C3알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 메틸이고,
    R4는 수소, 중수소화되거나 또는 중수소화되지 않은 C1~C2알킬, -L2-OH로부터 선택되고, L2는 0~5개의 메틸렌으로부터 선택되며,
    Rb2는 중수소화되거나 또는 중수소화되지 않은 메틸로부터 선택되고,
    Ra4, Ra6은 각각 독립적으로 H, -CN, 아미노, 니트로, 할로겐,
    Figure pct00112
    , -C(O)NHR11, C1~C3알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물 또는 시아노 치환물, C1~C3알콕시 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물 또는 시아노 치환물, 치환 또는 비치환된 3~6원 포화 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 5원 불포화 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 또는 Ra6, Ra6의 오르토 위치의 치환기, 이에 연결된 치환된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 5원 불포화 헤테로 고리를 형성하고, 상기 5원 불포화 헤테로사이클릴, 5원 불포화 헤테로 고리 상의 치환기는 각각 독립적으로 -CN, 아미노, 니트로, 할로겐, C1~C2알킬 또는 이의 중수소화물 또는 할로겐화물, -L1-OH로부터 선택되고, L1은 0~2개의 메틸렌으로부터 선택되고, 상기 3~6원 포화 사이클로알킬 상의 치환기는 -CN으로부터 선택되고, Rx, R11은 각각 독립적으로 H, C1~C2알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물의 구조는 하기 구조로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 하기 화합물로부터 선택되는, 식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태.
    Figure pct00113

    Figure pct00114

    Figure pct00115

    Figure pct00116

    Figure pct00117

    Figure pct00118

    Figure pct00119

    Figure pct00120
    Figure pct00121

    Figure pct00122
    Figure pct00123
    Figure pct00124
    Figure pct00125
    Figure pct00126
    Figure pct00127
    Figure pct00128
    Figure pct00129
    Figure pct00130
    Figure pct00131
    .
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 메소머, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물 형태, 또는 이의 대사 산물, 또는 이의 대사 전구체, 또는 동위원소 치환 형태의 AR 및/또는 BRD4 억제제, 및/또는 단백질 분해 표적 키메라의 제조에서의 용도로서,
    바람직하게, 상기 억제제 및/또는 단백질 분해 표적 키메라는 AR 및/또는 BRD4 관련 질병을 치료하는 약물이며, 상기 약물은 바람직하게 전립선암을 치료하는 약물이며, 상기 전립선암은 바람직하게 엔잘루타마이드에 대해 내성을 가진 전립선암인, 용도.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 단백질 분해 표적 키메라는 AR 및/또는 BRD4를 표적 분해하고, 및/또는 전장 안드로겐 수용체 및/또는 변이 안드로겐 수용체의 발현을 하향 조절할 수 있는, 용도.
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