KR20210118880A - 멜록시캄을 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

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KR20210118880A
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헤리엇 타부토
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액섬 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

시클로덱스트린 및/또는 탄산염 또는 중탄산염과 조합된 멜록시캄 및/또는 리자트립탄과 같은 NSAID를 포함하는 조성물이 본원에 개시된다. 이러한 조성물은 예컨대 편두통, 관절염 및 기타 병태와 같은 통증의 치료를 위한 NSAID의 생체이용률 또는 약물동태학을 개선하기 위해 경구 투여될 수 있다. 또한 편두통과 같은 통증으로 고통받는 인간에게 멜록시캄 및 리자트립탄을 투여하는 것을 포함하는, 편두통과 같은 통증을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 편두통의 경우, 이러한 방법은 인간이 편두통 통증 또는 편두통 조짐의 급성 발작으로 고통받는 동안 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여될 때 특히 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄의 조합은 3 시간 이하의 멜록시캄의 Tmax를 초래하는 방식으로 투여될 수 있다.

Description

멜록시캄을 포함하는 약학 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 2월 6일에 출원된 미국 가출원 제62/802,198호; 2019년 2월 11일에 출원된 미국 가출원 제62/803,756호; 2019년 4월 18일에 출원된 미국 가출원 제62/835,613호; 2019년 5월 10일에 출원된 미국 가출원 제62/846,311호; 2019년 6월 12일에 출원된 미국 가출원 제62/860,705호; 2019년 9월 4일에 출원된 미국 가출원 제62/895,933호; 2019년 9월 4일에 출원된 미국 가출원 제62/895,956호; 및 2019년 12월 31일에 출원된 미국 가출원 62/955,905호의 이익을 청구하며, 이들 모두는 그 전체가 참조로 포함된다.
하기 구조를 갖는 멜록시캄은 항염, 진통 및 해열 활성을 나타내는 비스테로이드성 항염증(NSAID) 약물이다:
Figure pct00001
멜록시캄 작용 기전은 아라키돈산 캐스케이드의 초기 단계에 관여하는 프로스타글란딘 합성효소(시클로-옥시게나제, COX) 억제와 관련이 있을 수 있으며, 이로 인해 프로스타글란딘, 트롬복산 및 프로스타실린 형성이 감소한다.
개요
멜록시캄 및 일부 다른 NSAID는 생체이용률을 감소시키고 이들의 사용으로 인한 통증 완화의 시작을 늦출 수 있는 불량한 수용해도를 갖는다. 멜록시캄의 용해도와 생체이용률을 높이는 한 가지 방법은 시클로덱스트린을 사용하는 것이다. 시클로덱스트린(시클로아밀로스로도 공지됨)은 일반적으로 양동이 유사 형상을 형성하는 환형 다당류이다. 시클로덱스트린은 내부가 소수성이고 내부가 친수성이어서 분자의 이동을 용이하게 하기 때문에, 다른 분자의 생체이용률을 높이는 데 도움이 된다. 자연적으로 발생하는 시클로덱스트린은 6, 7 및 8개의 포도당 단위(각각 α, β 및 γ-시클로덱스트린)를 포함한다. 그러나 더 많거나 더 적은 포도당 단위를 포함하는 합성 시클로덱스트린이 가능하다. 수용액 중에서, 시클로덱스트린은 시클로덱스트린 고리의 중심/소수성 부분에 약물을 혼입하여 약물과 복합체(즉, 포접 복합체)를 형성할 수 있지만; 시클로덱스트린 화합물은 또한 미셀형 구조로 약물 주위에 응집하는 것으로 알려져 있다. 시클로덱스트린의 이러한 능력은 덜 용해되는 약물의 생체이용률을 증가시키는 담체로 작용하게 할 수 있다.
일부 구체예는 편두통의 치료 방법으로서, 이전의 편두통 치료에 대한 부적절한 반응의 이력을 갖는 인간 편두통 환자를 선택하는 단계, 및 편두통 환자에게 제형을 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제형은 하기의 조합을 포함하는 방법을 포함한다: 1) 멜록시캄과 설포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)의 복합체, 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄.
일부 구체예는 시클로덱스트린 중의 멜록시캄의 포접 복합체를 포함한다.
일부 구체예는 1) 멜록시캄 및 시클로덱스트린 중의 포접 복합체, 또는 2) 멜록시캄 및 탄산염 또는 중탄산염을 포함하는 제형을 포함한다.
일부 구체예는 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 제형을 경구 투여하는 것을 포함하는, 멜록시캄을 경구 투여하는 방법을 포함한다.
일부 구체예는 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 제형을 정맥내 투여하는 것을 포함하는, 멜록시캄을 정맥내 투여하는 방법을 포함한다.
시클로덱스트린 및 멜록시캄의 포접 복합체 및 중탄산염을 위한 제제 및 그의 사용 방법이 본원에 개시된다.
본원에는 경구, 장내, 정맥내, 근육내, 피하, 비강내 또는 기타 비경구 수단에 의해 피험체에게 시클로덱스트린과 함께 멜록시캄을 전달하기 위한 제제 및 방법이 개시된다.
경구, 장내, 정맥내, 근육내, 피하, 비강내, 또는 기타 비경구 수단에 의해 멜록시캄, 시클로덱스트린 및 중탄산염을 갖는 제형을 전달함으로써, 통증 및 병태와 관련된 통증을 치료하는 방법이 또한 개시된다.
리자트립탄 및 멜록시캄의 조합(본원에서는 편의상 "대상 조합"으로 지칭됨)은 다양한 통증 병태의 치료에 사용될 수 있다.
리자트립탄은 하기 나타낸 구조를 갖는다.
Figure pct00002
리자트립탄
일부 구체예는 인간의 편두통을 치료하기 위한 1) 멜록시캄 및 시클로덱스트린의 포접 복합체, 2) 리자트립탄, 및 3) 중탄산염을 포함하는 대상 조합을 포함한다. 편두통은 치료 내성 편두통일 수 있다. 인간은 이전 치료에 대한 부적절한 반응의 이력을 가질 수 있다.
일부 구체예는 이전 급성 치료에 대한 부적절한 반응의 이력이 있는 환자에서의 편두통의 급성 치료에서 위약, 리자트립탄 또는 멜록시캄과 비교하여 신속하고 지속적이며 실질적이고 통계적으로 유의한 효능을 갖는, 리자트립탄 및 멜록시캄을 포함하는 대상 조합을 포함한다.
일부 구체예는 리자트립탄, 멜록시캄 또는 위약과 비교하여 구조 약물의 사용을 상당히 덜 요구하는, 리자트립탄 및 멜록시캄을 포함하는 대상 조합을 포함한다.
도 1은 실시예 2에 기재되고 표 6에 포함된 결과의 도면이다.
도 2는 실시예 2에 기재되고 표 6에 포함된 결과의 또 다른 도면이다.
도 3은 실시예 2에 기재되고 표 6에 포함된 결과의 또 다른 도면이다.
도 4는 실시예 2에 기재되고 표 6에 포함된 결과의 또 다른 도면이다.
도 5는 실시예 2에 기재되고 표 6에 포함된 결과의 또 다른 도면이다.
도 6은 실시예 2에 기재되고 표 6에 포함된 결과의 또 다른 도면이다.
도 7은 실시예 2에 기재되고 표 6에 포함된 결과의 또 다른 도면이다.
도 8은 실시예 2에 기재되고 표 6에 포함된 결과의 또 다른 도면이다.
도 9는 실시예 2에 기재되고 표 6에 포함된 결과의 또 다른 도면이다.
도 10은 실시예 2에 기재되고 표 6에 포함된 결과의 또 다른 도면이다.
도 11은 본원에 기재된 제형 및 상업적으로 입수가능한 멜록시캄 제형의 구체예에 대한 처음 24 시간에 걸친 다양한 시점에서의 멜록시캄 혈장 농도의 플롯이다.
도 12는 실시예 6에 기재된 멜록시캄/리자트립탄의 제형 및 상업적으로 입수가능한 멜록시캄 제형에 대한 처음 24 시간에 걸친 다양한 시점에서의 멜록시캄 혈장 농도의 플롯이다.
도 13은 실시예 6에 기재된 멜록시캄/리자트립탄의 제형 및 상업적으로 입수가능한 멜록시캄 제형에 대한 처음 12 시간에 걸친 다양한 시점에서의 리자트립탄 혈장 농도의 플롯이다.
도 14는 실시예 11에 기재된 멜록시캄/리자트립탄, 리자트립탄, MoSEIC 멜록시캄, 및 위약의 제형의 투여 후 처음 4 시간에 걸친 다양한 시점에서 통증 완화를 보고한 피험체의 백분율의 플롯을 나타낸다.
도 15는 실시예 11에 기재된 멜록시캄/리자트립탄, 리자트립탄, MoSEIC 멜록시캄 및 위약의 제형의 투여 후 2 시간, 4 시간, 12 시간 및 16 시간에서 통증 해소를 달성한 피험체의 백분율을 나타낸다.
도 16A는 실시예 11에 기재된 멜록시캄/리자트립탄, 리자트립탄, MoSEIC 멜록시캄, 및 위약의 제형의 투여 후 2 시간 내지 24 시간에서 지속되는 통증 해소를 달성한 피험체의 백분율을 나타낸다.
도 16B는 실시예 11에 기재된 멜록시캄/리자트립탄, 리자트립탄, MoSEIC 멜록시캄 및 위약의 제형의 투여 후 2 시간 내지 24 시간에서 지속되는 통증 완화를 달성한 피험체의 백분율을 나타낸다.
도 17A는 실시예 11에 기재된 멜록시캄/리자트립탄, 리자트립탄, MoSEIC 멜록시캄 및 위약의 제형의 투여 후 2 시간 내지 48 시간에서 지속되는 통증 해소를 달성한 피험체의 백분율을 나타낸다.
도 17B는 실시예 11에 기재된 멜록시캄/리자트립탄, 리자트립탄, MoSEIC 멜록시캄 및 위약의 제형의 투여 후 2 시간 내지 48 시간에서 지속되는 통증 완화를 달성한 피험체의 백분율을 나타낸다.
도 18은 실시예 11에 기재된 멜록시캄/리자트립탄, 리자트립탄, MoSEIC 멜록시캄, 및 위약의 제형의 투여 후 24 시간 동안의 구조 약물을 복용한 피험체의 백분율을 나타낸다.
상세한 설명
NSAID(예컨대 멜록시캄) 및 (임의로 포접 복합체로의) 시클로덱스트린, 및/또는 중탄산염을 갖는 제형, 및 제형을 사용한 치료 방법이 본원에 제공된다.
제형은 경구, 설하 또는 직장 전달을 포함하나 이에 한정되지 않는 장내로 제공될 수 있거나, 정맥내, 근육내, 비강내 또는 피하 전달을 포함하나 이에 한정되지 않는 비경구로 제공될 수 있다.
일부 방법은 a) 시클로덱스트린 및/또는 b) 완충제와 제제화된 NSAID를 조합한 제품의 투여를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 멜록시캄 및 시클로덱스트린 및/또는 탄산염/중탄산염을 포함하는 약학 제제로 환자를 치료하는 것을 포함한다. 방법 구체예는 또한 환자에서 멜록시캄의 생체이용률을 증가시키거나 멜록시캄이 생체이용 가능하게 되는 속도를 증가시키기 위해 환자를 치료하는 것을 포함할 수 있다.
멜록시캄, 시클로덱스트린(예컨대 SBEβCD) 및 중탄산염(예컨대 중탄산나트륨)의 조합은 경구 투여 후 인간과 같은 포유동물에서 이의 연장된 혈장 농도 반감기를 유지하면서, 경구 투여 후 멜록시캄의 용해도 및 흡수 속도를 실질적으로 증가시킬 수 있다.
멜록시캄, 시클로덱스트린(예컨대 SBEβCD) 및 중탄산염(예컨대 중탄산나트륨)의 조합은 경구 투여 후 인간과 같은 포유동물에서 멜록시캄의 경구 생체이용률을 실질적으로 증가시킬 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 구조, 명칭 또는 임의의 다른 수단에 의한 멜록시캄 또는 리자트립탄과 같은 본원의 화합물에 대한 임의의 지칭은 약학적으로 허용되는 염, 대체 고체 형태, 예컨대 다형체, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 호변이성질체, 중수소-변형된 형태, 또는 임의의 다른 화학 종, 예컨대 전구체, 전구약물, 또는 화합물이 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 조건 하에 본원에 기재된 화합물로 신속하게 전환될 수 있는 임의의 다른 화학종을 포함한다.
대상 조합은 경구, 설하 또는 직장 전달을 포함하지만 이에 한정되지 않는 장내로 제공될 수 있거나, 정맥내, 근육내, 비강내 또는 피하 전달을 포함하나 이에 한정되지 않는 비경구로 제공될 수 있다. 일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 모두 경구 투여된다. 일부 구체예에서, 멜록시캄은 정맥내 투여되고 리자트립탄은 경구 투여된다. 일부 구체예에서, 멜록시캄은 근육내 투여되고 리자트립탄은 경구 투여된다.
일반적으로 멜록시캄과 리자트립탄의 조합은 인간이 멜록시캄과 리자트립탄을 단기간에 서로에 대해 투여받을 수 있도록 투여된다. 예컨대, 멜록시캄 및 리자트립탄은 서로 약 2 시간 이내, 약 1 시간 이내, 약 30 분 이내, 약 20 분 이내, 약 15 분 이내, 약 10 분 이내, 약 5 분 이내, 또는 약 1 분 이내에 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에 투여되고, 이는 본 개시의 목적을 위해 약 5 분 이내 투여를 포함한다. 일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 단일 제형으로 투여된다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 인간 또는 다른 동물의 질병의 진단, 치료, 완화 또는 예방을 포함하는 모든 종류의 치료 활동, 또는 아니면 인간이나 다른 동물의 신체의 구조 또는 임의의 기능에 영향을 미치는 임의의 활동을 광범위하게 포함한다.
제형 또는 대상 조합은 편두통 및 기타 유형의 두통, 염증성 통증, 근골격계 통증, 신경병성 통증, 만성 통증, 급성 통증, 국소 통증, 전신 통증, 암 관련 통증, 급성 통증, 부상으로 인한 통증, 질병으로 인한 통증(예컨대 발열), 수술 후 통증을 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 유형의 통증 등을 치료하거나 완화시키기 위해 사용될 수 있다. 어떤 경우에는 통증 완화가 경감될 수 있거나, 또는 통증 완화는 질병 또는 병태의 개선 또는 질병 또는 병태의 근본 원인과 무관하게 제공될 수 있다. 예컨대, 기저 질환이 개선되지 않거나 계속 진행될 수 있지만, 질환을 앓고 있는 개인은 통증 완화를 경험할 수 있다. 일부 구체예에서, 통증은 근육, 신경, 연골, 뼈, 인대, 힘줄, 건초, 윤활낭, 또는 관절에 영향을 미친다.
편두통은 구역 및 빛과 소리에 대한 민감성을 동반하는 맥동성 두통의 반복적인 발작을 특징으로 하는 무력화 신경계 장애이다. 이 통증은 중등도 내지 중증일 수 있지만, 종종 심각하고 무력해져서 침상 안정이 필요하다. 두통은 머리의 1/2에 영향을 미칠 수 있고, 본질적으로 맥동성일 수 있으며, 2 시간에서 72 시간 동안 지속될 수 있다. 관련 증상에는 구역, 구토 및 빛에 대한 민감성(광선공포증), 소리에 대한 민감성(소리공포증) 또는 냄새에 대한 민감성이 포함될 수 있다. 통증은 신체 활동에 의해 악화될 수 있다. 편두통은 두통이 곧 발생할 것이라는 신호를 보내는 짧은 시간의 시각 장애일 수 있는 조짐과 관련될 수 있다. 일부 편두통 환자에는 조짐이 없을 수 있다.
일부 구체예에서, 편두통 통증에 대해 치료를 받고 있는 인간은 편두통 발작과 함께 이질통을 앓고 있다. 이질통은 일반적으로 통증이 없는 자극(예컨대 머리 빗기, 안경 착용, 샤워하기 등)으로 인한 통증이다. 이질통이 있는 환자는 트립탄 약물에 잘 반응할 가능성이 낮은 것으로 여겨진다.
현재 치료는 차선책이며, 환자의 70% 초과가 기존 급성 치료에 대한 불만을 보고하였다. 환자 불만족의 가장 일반적으로 보고되는 이유는 느린 통증 완화의 시작, 일관되지 않은 통증 완화 및 같은 날 통증의 재발이다. 차선의 급성 치료는 급성 치료 결과를 개선함으로써 예방할 수 있는 새로 발병하는 만성 편두통의 위험 증가와 관련이 있다.
편두통 통증 또는 조짐의 급성 발작과 같은 편두통을 앓고 있는 인간에게 대상 조합을 투여하면, 예컨대 약 5 분에 또는 그 이내에("약 5 분에 또는 약 5 분 이내에"의 약칭으로 의도됨), 약 10 분에 또는 그 이내에, 약 30 분에 또는 그 이내에, 약 1 시간에 또는 그 이내에, 약 90 분에 또는 그 이내에, 약 2 시간에 또는 그 이내에, 약 2.5 시간에 또는 그 이내에, 또는 약 3 시간에 또는 그 이내에 통증, 구역, 구토, 광선공포증 또는 소리공포증과 같은 편두통 증상의 감소를 신속하게 초래할 수 있다. 일부 구체예에서, 인간은 약 1 시간에 또는 그 이내에, 약 90 분에 또는 그 이내에, 약 2 시간에 또는 그 이내에, 약 2.5 시간에 또는 그 이내에, 또는 약 3 시간에 또는 그 이내에 두통 통증 또는 편두통 통증, 구역, 구토, 광선공포증 및/또는 소리공포증과 같은 통증의 감소 또는 완전한 완화를 경험한다. 일부 구체예에서, 경험되는 완화는 멜록시캄 없이 동일한 양의 리자트립탄을 투여받음으로써 경험할 수 있는 것보다 더 크다. 일부 구체예에서, 경험되는 완화는 리자트립탄 없이 동일한 양의 멜록시캄을 투여받음으로써 경험할 수 있는 것보다 더 크다.
멜록시캄 및 리자트립탄의 조합은 편두통의 급성 치료에 대해 뚜렷한 이중 작용 기전을 가질 수 있다. 멜록시캄은 느린 흡수로 한정되는 강력한 COX-2 우선 NSAID이다. 리자트립탄은 편두통에 효능이 있는 것으로 여겨지는 강력한 5-HT1B/D 작용제이다.
"2 시간에"와 같은 특정 기간에 증상의 완화 또는 감소를 관찰하는 것은, 치료의 효과를 특정 또는 일관된 시점에서 평가할 수 있게 하여, 환자 사이의 비교를 용이하게 하기 때문에 유용하다. "약 2 시간 이내"와 같이 특정 기간 내에 증상의 완화 또는 감소를 관찰하는 것은, 가능한 한 빨리 증상의 완화 또는 감소가 발생하는 것이 바람직하고, 특정 시간 내에 완화가 발생하는 것을 지정하는 것이 완화가 발생하는 것이 바람직한 지침을 설정하기 때문에 유용하다.
일부 방법의 경우, 대상 조합의 투여는 적어도 약 1 시간, 적어도 약 2 시간, 적어도 약 3 시간, 적어도 약 4 시간, 적어도 약 6 시간, 적어도 약 8 시간, 약 8-24 시간, 약 24 시간, 또는 24 시간 초과 지속되는 편두통 통증, 구역, 구토, 광선공포증, 또는 소리공포증의 감소를 달성할 수 있다.
일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예컨대, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여되고 2 시간 후에, 인간은 리자트립탄 없이 동일한 양의 멜록시캄을 투여받고 2 시간 후에 인간이 경험했을 것보다 더 큰 통증 완화를 경험한다.
일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예컨대, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여되고 24 시간 후에, 인간은 리자트립탄 없이 동일한 양의 멜록시캄을 투여받고 24 시간 후에 인간이 경험했을 것보다 더 큰 통증 완화를 경험한다.
일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예컨대, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여되고 2 시간 후에, 인간은 멜록시캄 없이 동일한 양의 리자트립탄을 투여받고 2 시간 후에 인간이 경험했을 것보다 더 큰 통증 완화를 경험한다.
일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예컨대, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여되고 24 시간 후에, 인간은 멜록시캄 없이 동일한 양의 리자트립탄을 투여받고 24 시간 후에 인간이 경험했을 것보다 더 큰 통증 완화를 경험한다.
일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예컨대, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여되고 2 시간 후에, 인간은 리자트립탄 없이 동일한 양의 멜록시캄을 투여받고 2 시간 후에 인간이 경험했을 것보다 더 큰 구역으로부터의 완화를 경험한다.
일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예컨대, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여되고 24 시간 후에, 인간은 리자트립탄 없이 동일한 양의 멜록시캄을 투여받고 24 시간 후에 인간이 경험했을 것보다 더 큰 구역으로부터의 완화를 경험한다.
일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예컨대, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여되고 2 시간 후에, 인간은 멜록시캄 없이 동일한 양의 리자트립탄을 투여받고 2 시간 후에 인간이 경험했을 것보다 더 큰 구역으로부터의 완화를 경험한다.
일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예컨대, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여되고 24 시간 후에, 인간은 멜록시캄 없이 동일한 양의 리자트립탄을 투여받고 24 시간 후에 인간이 경험했을 것보다 더 큰 구역으로부터의 완화를 경험한다.
일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예컨대, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여되고 2 시간 후에, 인간은 리자트립탄 없이 동일한 양의 멜록시캄을 투여받고 2 시간 후에 인간이 경험했을 것보다 더 큰 구토로부터의 완화를 경험한다.
일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예컨대, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여되고 24 시간 후에, 인간은 리자트립탄 없이 동일한 양의 멜록시캄을 투여받고 24 시간 후에 인간이 경험했을 것보다 더 큰 구토로부터의 완화를 경험한다.
일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예컨대, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여되고 2 시간 후에, 인간은 멜록시캄 없이 동일한 양의 리자트립탄을 투여받고 2 시간 후에 인간이 경험했을 것보다 더 큰 구토로부터의 완화를 경험한다.
일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예컨대, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여되고 24 시간 후에, 인간은 멜록시캄 없이 동일한 양의 리자트립탄을 투여받고 24 시간 후에 인간이 경험했을 것보다 더 큰 구토로부터의 완화를 경험한다.
일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예컨대, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여되고 2 시간 후에, 인간은 리자트립탄 없이 동일한 양의 멜록시캄을 투여받고 2 시간 후에 인간이 경험했을 것보다 더 큰 광선공포증으로부터의 완화를 경험한다.
일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예컨대, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여되고 24 시간 후에, 인간은 리자트립탄 없이 동일한 양의 멜록시캄을 투여받고 24 시간 후에 인간이 경험했을 것보다 더 큰 광선공포증으로부터의 완화를 경험한다.
일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예컨대, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여되고 2 시간 후에, 인간은 멜록시캄 없이 동일한 양의 리자트립탄을 투여받고 2 시간 후에 인간이 경험했을 것보다 더 큰 광선공포증으로부터의 완화를 경험한다.
일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예컨대, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여되고 24 시간 후에, 인간은 멜록시캄 없이 동일한 양의 리자트립탄을 투여받고 24 시간 후에 인간이 경험했을 것보다 더 큰 광선공포증으로부터의 완화를 경험한다.
일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예컨대, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여되고 2 시간 후에, 인간은 리자트립탄 없이 동일한 양의 멜록시캄을 투여받고 2 시간 후에 인간이 경험했을 것보다 더 큰 소리공포증으로부터의 완화를 경험한다.
일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예컨대, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여되고 24 시간 후에, 인간은 리자트립탄 없이 동일한 양의 멜록시캄을 투여받고 24 시간 후에 인간이 경험했을 것보다 더 큰 소리공포증으로부터의 완화를 경험한다.
일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예컨대, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여되고 2 시간 후에, 인간은 멜록시캄 없이 동일한 양의 리자트립탄을 투여받고 2 시간 후에 인간이 경험했을 것보다 더 큰 소리공포증으로부터의 완화를 경험한다.
일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예컨대, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여되고 24 시간 후에, 인간은 멜록시캄 없이 동일한 양의 리자트립탄을 투여받고 24 시간 후에 인간이 경험했을 것보다 더 큰 소리공포증으로부터의 완화를 경험한다.
일부 구체예에서, 대상 조합을 투여받은 인간은 이전의 편두통 치료에 대한 부적절한 반응의 이력을 갖는다. 예컨대, 인간이 대부분의 발작에 대해 치료 2 시간 이내에 통증이 해소되었는지 질문을 받고, "전혀", "드물게", "1/2 미만" 또는 " 1/2 이상"이라는 답변의 옵션이 주어진 경우; 그리고 인간이 "전혀", "드물게" 또는 "1/2 미만"이라고 대답하면, 인간은 치료에 대해 부적절한 반응을 한 것이다. 마찬가지로, 인간이 약물의 1회 용량이 일반적으로 인간의 두통을 완화하고 적어도 24 시간 동안 이를 유지하였는지 질문을 받고, "전혀", "드물게", "1/2 미만" 또는 "1/2 이상"이라는 답변의 옵션이 주어진 경우, 그리고 인간이 "전혀", "드물게" 또는 "1/2 미만"이라고 대답하면, 인간은 치료에 대해 부적절한 반응을 한 것이다.
일부 구체예에서, 대상 조합을 투여받은 인간은 대부분의 발작에 대해 치료 2 시간 이내에 "전혀" 통증이 해소되지 않았다고 나타냈다. 일부 구체예에서, 대상 조합을 투여받은 인간은 대부분의 발작에 대해 치료 2 시간 이내에 "드물게" 통증이 해소되었다고 나타냈다. 일부 구체예에서, 대상 조합을 투여받은 인간은 대부분의 발작에 대해 치료 2 시간 이내에 "1/2 미만으로" 통증이 해소되었다고 나타냈다.
일부 구체예에서, 대상 조합을 투여받은 인간은 약물의 1회 용량이 응답자의 두통을 "전혀" 완화시키지 않았고 적어도 24 시간 동안 이를 유지하였다고 나타냈다. 일부 구체예에서, 대상 조합을 투여받은 인간은 1회 용량의 약물이 응답자의 두통을 "드물게" 완화시켰고 적어도 24 시간 동안 이를 유지하였다고 나타냈다. 일부 구체예에서, 대상 조합을 투여받은 인간은 약물의 1회 용량이 응답자의 두통을 "1/2 미만으로" 완화시켰고 적어도 24 시간 동안 이를 유지하였다고 나타냈다.
일부 구체예에서, 대상 조합을 투여받는 인간은 편두통 치료 최적화 설문지(mTOQ-4)에서 7 미만, 6 미만, 5 미만, 4 미만, 3 미만, 2 미만, 1-2, 2-3, 3-4, 4-5, 5-6 또는 6-7의 총 평균 점수로 평가된 이전 두통 치료에 대한 부적절한 반응의 이력을 갖는다. 일부 구체예에서, 인간은 멜록시캄 및 리자트립탄을 포함하는 조합과 같은 대상 조합을 투여받기 전에, 이전에 트립탄을 사용한 적이 있다.
일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄을 포함하는 조합과 같은 대상 조합을 투여받는 인간은 편두통이 있고, 이전 편두통 치료에 대한 부적절한 반응의 이력을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 편두통이 있는 인간은 군발성 두통 또는 다른 유형의 편두통을 갖지 않는다. 일부 구체예에서, 편두통이 있는 인간은 만성 매일 두통을 갖지 않는다. 일부 구체예에서, 편두통이 있는 인간은 1개월에 15, 15-20, 20-25, 25-28, 28-30, 또는 30-31일 초과의 편두통이 아닌 두통을 갖지 않는다. 일부 구체예에서, 편두통이 있는 인간은 유의적인 심혈관 질환의 병력이 없다. 일부 구체예에서, 편두통이 있는 인간은 조절되지 않는 고혈압을 갖지 않는다.
일부 구체예에서, 제형은 또한 관절염 통증을 완화시키기 위해 투여될 수 있다. 일부 구체예에서 제형은 관절염의 다른 징후 및/또는 증상을 완화시키기 위해 투여될 수 있다. 관절염의 예에는 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염(소관절 및 다관절 경과), 골관절염, 미란성 골관절염, 혈청 음성(비류마티스), 관절병증, 비관절 류머티즘, 관절주위 질환, 축성 척추관절염, 고관절의 일과성 골관절염, 척추 골절, 골다공증 및 샤르코족을 포함하는 신경병성 관절병증, 강직성 척추염을 포함하는 축성 척추관절염 및 SAPHO 증후군이 포함된다. 다른 구체예에서, 관절염 통증은 만성 또는 급성일 수 있다. 일부 구체예에서, 제형은 골관절염을 포함하나 이에 한정되지 않는 관절염의 징후 및/또는 증상을 완화시키기 위해 투여될 수 있다.
일부 방법의 경우, 제형의 투여는 적어도 약 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 6 시간, 적어도 약 8 시간, 약 8 내지 약 24 시간, 또는 약 24 시간 지속되는 통증의 감소를 달성할 수 있다. 다른 구체예에서, 제형의 투여는 제형의 투여 후 약 10 분, 약 30 분, 약 1 시간, 약 2 시간, 약 3 시간, 약 4 시간, 5 시간, 약 6 시간, 15 분 미만, 20 분 미만, 30 분, 1 시간 미만, 2 시간 미만, 3 시간 미만, 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 또는 60 분에, 또는 이러한 범위에 의해 한정되는 다른 기간에 관찰되는 통증의 감소를 달성할 수 있다.
일부 구체예에서, 제형은 또한 당뇨병성 말초 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 단일신경근병증, 환상 사지 통증, 좌골 신경통, 음부 신경통 및 중추 통증을 포함하는 신경병성 통증을 완화시키기 위해 투여될 수 있다. 신경병성 통증의 다른 원인에는 암 관련 통증, 요추 신경근 압박, 척수 손상, 뇌졸중 후 통증, 중추성 다발성 경화증 통증, HIV 관련 신경병증 및 방사선 요법 또는 화학 요법 관련 신경병증이 포함될 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 치료되는 신경병성 통증은 만성 또는 급성일 수 있다.
일부 방법에서, 제형은 염증성 근골격 통증, 부상으로 인한 통증, 관절염 통증 및 복합 부위 통증 증후군을 포함하는 염증성 통증을 완화시키기 위해 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 염증성 통증은 만성 또는 급성일 수 있다.
관절염은 통증과 관련될 수 있는 염증성 관절 질환을 지칭한다. 관절염 통증의 예에는 골관절염, 미란성 골관절염, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 혈청 음성(비류마티스) 관절병증, 비관절 류머티즘, 관절주위 질환, 샤르코족을 포함하는 신경병성 관절병증, 강직성 척추염을 포함하는 축성 척추관절염, 및 SAPHO 증후군이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 치료되는 염증성 관절 질환은 만성 또는 급성일 수 있다.
일부 방법의 경우, 멜록시캄을 투여하여 근골격계 통증을 완화할 수 있다. 근골격계 통증의 예로는 요통, 허리아래 통증(예컨대 요추 통증), 목 통증, 감염, 경련, 건염, 상이염, 수근관 증후군, 관절 통증, 섬유근육통, 부상으로 인한 통증, 터널 증후군, 골절과 관련된 통증, 염좌, 섬유성 이형성증, 골형성부전증, 뼈의 파제트병, 일과성 골다공증 및 고관절의 일과성 골다공증이 포함될 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 다른 구체예에서, 근골격계 통증은 만성 또는 급성일 수 있다.
일부 방법의 경우, 제형 또는 대상 조합의 투여는 적어도 약 1 시간, 적어도 약 2 시간, 적어도 약 3 시간, 적어도 약 4 시간, 적어도 약 6 시간, 적어도 약 8 시간, 약 8 내지 약 24 시간, 또는 약 24 시간 동안 지속되는 통증 감소를 달성할 수 있다. 다른 구체예에서, 대상 조합의 투여는 대상 조합의 투여 후 약 10 분에, 약 30 분에, 약 1 시간에, 약 2 시간에, 약 3 시간에, 약 4 시간에, 5 시간에, 약 6 시간에, 약 5 분에 또는 그 이내에, 약 10 분에 또는 그 이내에, 약 15 분에 또는 그 이내에, 약 20 분에 또는 그 이내에, 약 25 분에 또는 그 이내에, 약 30 분에 또는 그 이내에, 약 35 분에 또는 그 이내에, 약 40 분에 또는 그 이내에, 약 45 분에 또는 그 이내에, 약 50 분에 또는 그 이내에, 또는 약 60 분에 또는 그 이내에, 2 시간에 또는 그 미만에, 3 시간에 또는 그 미만에, 또는 이들 범위에 의해 한정되는 다른 기간에 관찰되는 통증의 감소를 달성할 수 있다.
본원에 기재된 제형으로 질환 또는 병태에 대해 치료되는 인간은 임의의 연령일 수 있다. 예컨대, 인간은 약 10세 내지 약 90세, 약 20세 내지 약 80세, 약 30세 내지 약 75세, 약 40세 내지 약 70세, 약 1세 내지 약 16세, 약 80세 내지 약 95세, 약 18세 이상, 약 20세 이상, 약 25세 이상, 약 30세 이상, 약 40세 이상, 약 45세 이상, 약 50세 이상, 약 55세 이상, 약 60세 이상, 약 65세 이상의 연령, 또는 이들 값에 의해 경계가 지어지거나 또는 그 사이에 있는 범위의 기타 연령일 수 있다.
일부 구체예에서, 예컨대 멜록시캄, 리자트립탄, SBEβCD 및 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨을 포함하는 본원에 기재된 제형으로 편두통에 대해 치료받는 인간은 18-65세, 약 18-20세, 약 20-25세, 약 25-30세, 약 30-40세, 약 40-45세, 약 40-50세, 약 50-60세, 약 60-65세 또는 이러한 값에 의해 경계가 지어지거나 또는 그 사이에 있는 범위의 기타 연령일 수 있다.
일부 구체예에서, 멜록시캄, 리자트립탄, SBEβCD 및 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨을 포함하는 제형과 같은 본원에 기재된 제형으로 편두통을 치료받는 인간은 백인, 흑인 또는 아프리카계 미국인 또는 아시아인일 수 있다.
일부 구체예에서, 멜록시캄 또는 또 다른 NSAID를 포함하는 제형으로 질환 또는 병태에 대해 치료받는 인간은 적어도 1일, 적어도 1주일, 적어도 2주, 적어도 1개월, 적어도 6주, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월 또는 적어도 1년, 또는 이들 값에 의해 경계가 지어지거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 기간 동안 통증 또는 통증과 관련된 병태를 앓는다.
일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄을 포함하는 제형으로 편두통에 대해 치료받는 인간은 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 약 1-2년, 2-3년, 또는 그 이상, 또는 적어도 1년, 또는 값에 의해 경계가 지어지거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 기간 동안 ICHD-3 기준에 의해 정의된 조짐이 있거나 없는 편두통으로 진단되었다.
일부 구체예에서, 인간은 월 평균 2 내지 8, 2-3, 3-4, 4-5, 5-6, 6-7, 또는 7-8회의 중등도 내지 중증 편두통을 갖는다.
멜록시캄과 함께 제형에 사용되는 시클로덱스트린은 시클로덱스트린, 시클로덱스트린 유도체 및/또는 그의 염을 포함할 수 있다. 멜록시캄 및 시클로덱스트린의 포접 복합체는 비복합체 멜록시캄에 비해 더 수용성일 수 있다. 시클로덱스트린은 자연 발생 시클로덱스트린(예컨대, α, β, 또는 γ-시클로덱스트린) 또는 합성 시클로덱스트린일 수 있다. 일부 구체예에서, α-시클로덱스트린, 그의 유도체 또는 염이 사용될 수 있다. α-시클로덱스트린은 (2,3,6-트리-O-아세틸)-α-시클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-메틸)-α-시클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-옥틸)-α-시클로덱스트린, 6-브로모-6-데옥시-α-시클로덱스트린, 6-요오도-6-데옥시-α-시클로덱스트린, (6-O-tert부틸-디메틸실릴)-α-시클로덱스트린, 부틸-α-시클로덱스트린, 숙시닐-α-시클로덱스트린, (2-히드록시프로필)-α-시클로덱스트린, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, β-시클로덱스트린, 그의 유도체 또는 염이 사용될 수 있다. β-시클로덱스트린은 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노아미노-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 6-O-α-D-글루코실-β-시클로덱스트린, 6-O-α-말토실-β-시클로덱스트린, 6-아지도-6-데옥시-β-시클로덱스트린, (2,3-디-O-아세틸-6-O-설포)-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 디메틸-β-시클로덱스트린(DMβCD), 트리메틸-β-시클로덱스트린(TMβCD), (2,3-디-O-메틸-6-O-설포)-β-시클로덱스트린, (2,6-디-O-메틸)-β-시클로덱스트린, (2,6-디-O-에틸)-β-시클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-메틸)-β-시클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-아세틸)-β-시클로덱스트린, -(2,3,6-트리-O-벤조일)-β-시클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-에틸)-β-시클로덱스트린, 6-요오도-6-데옥시-β-시클로덱스트린, 6-(디메틸-tert-부틸실릴)-6-데옥시-β-시클로덱스트린, 6-브로모-6-데옥시-β-시클로덱스트린, 모노아세틸-β-시클로덱스트린, 디아세틸-β-시클로덱스트린, 트리아세틸-β-시클로덱스트린, (3-O-아세틸-2,6-디-O-메틸)-β-시클로덱스트린, (6-O-말토실)-β-시클로덱스트린, (6-O-설포)-β-시클로덱스트린, (6-O-t-부틸디메틸실릴-2,3-디-O-아세틸)-β-시클로덱스트린, 숙시닐-(2-히드록시프로필)-β-시클로덱스트린, (2,6-디-O-)에틸-β-시클로덱스트린, (2-카르복시에틸)-β-시클로덱스트린(CMEβCD), 히드록시에틸-β-시클로덱스트린(HEβCD), (2-히드록시프로필)-β-시클로덱스트린, (2-히드록시프로필)-β-시클로덱스트린(HPβCD), (3-히드록시프로필)-β-시클로덱스트린(3HPβCD), (2,3-히드록시프로필)-β-시클로덱스트린(DHPβCD), 부틸-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 실릴((6-O-tert-부틸디메틸)-2,3,-디-O-아세틸)-β-시클로덱스트린, 숙시닐-β-시클로덱스트린, (2-히드록시이소부틸)-β-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-β-시클로덱스트린, 분지형-β-시클로덱스트린, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
다른 구체예에서, β-시클로덱스트린은 설포알킬 에테르 시클로덱스트린, 그의 유도체 또는 염일 수 있다. 설포알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체의 예는 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린(예컨대 SBEβCD, betadex, CAPTISOL®)을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, SBEβCD는 시클로덱스트린 분자당 약 4-8, 약 5-8, 약 4-7, 약 6-7 또는 약 6.5개의 설포부틸 에테르기를 가질 수 있다.
일부 구체예에서, γ-시클로덱스트린, 그의 유도체 또는 염이 사용될 수 있다. γ-시클로덱스트린은 카르복시메틸-γ-시클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-아세틸)-γ-시클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-메틸)-γ-시클로덱스트린, (2,6-디-O-펜틸)-γ-시클로덱스트린, 6-(디메틸-tert-부틸실릴)-6-데옥시-γ-시클로덱스트린, 6-브로모-6-데옥시-γ-시클로덱스트린, 6-요오도-6-데옥시-γ-시클로덱스트린, (6-O-t-부틸디메틸실릴)-γ-시클로덱스트린, 숙시닐-γ-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린(2-히드록시프로필)-γ-시클로덱스트린, 아세틸-γ-시클로덱스트린, 부틸-γ-시클로덱스트린, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 제형은 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산마그네슘, 중탄산칼슘, 중탄산암모늄, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 중탄산염은 멜록시캄의 생체이용률을 높이는 데 도움이 될 수 있다.
다른 구체예에서, 제형은 탄산염, 그의 유도체 또는 염을 포함할 수 있다. 탄산염의 예는 탄산알루미늄, 탄산암모늄, 탄산바륨, 탄산칼슘, 탄산코발트(II), 탄산란탄, 탄산리튬, 탄산마그네슘, 탄산망간(II), 탄산칼륨, 탄산나트륨, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 멜록시캄의 염 형태를 포함하는 제형을 투여함으로써, 멜록시캄 및 시클로덱스트린과의 포접 복합체를 생성함으로써 및/또는 중탄산염을 포함시킴으로써 달성할 수 있다. 이것은 다른 멜록시캄 제형과 비교하여 사용되는 멜록시캄의 감소된 몰량을 허용할 수 있다.
달리 표시되지 않는 한, 구조, 명칭 또는 임의의 다른 수단에 의해 멜록시캄 또는 시클로덱스트린과 같은 본원의 화합물에 대한 임의의 지칭은 약학적으로 허용되는 염, 대체 고체 형태, 예컨대 다형체, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 호변이성질체, 중수소-변형된 형태, 또는 화합물이 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 조건 하에 본원에 기재된 화합물로 신속하게 전환될 수 있는 임의의 다른 화학종을 포함한다.
일부 구체예에서, 시클로덱스트린, 탄산염 또는 중탄산염의 사용은 멜록시캄 단독 투여와 비교하여 멜록시캄의 경구 생체이용률을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 약 100%까지, 약 200%까지, 또는 이들 값에 의해 경계가 지어지거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 양으로 개선할 수 있다.
개선된 생체이용률로 인해, 제형은 몰 기준으로 투여될 것보다 더 적은 양의 멜록시캄을 함유할 수 있거나, 또는 피험체가 이를 투여받을 수 있다. 예컨대, 제형은 멜록시캄을 투여했을 때보다 적어도 약 10 몰% 적게, 적어도 약 20 몰% 적게, 적어도 약 30 몰% 적게, 적어도 약 40 몰% 적게, 적어도 약 50 몰% 적게, 적어도 약 60 몰% 적게, 적어도 약 70 몰% 적게, 적어도 약 80 몰% 적게, 적어도 약 85 몰% 적게, 및/또는 약 90 몰%까지 적게, 95 몰% 적게, 또는 이들 값에 의해 경계가 지어지거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 양으로 함유할 수 있거나, 또는 포유동물이 이를 투여받을 수 있다.
다른 구체예에서, 다른 NSAID, 아편유사제 또는 기타 진통제의 사용은 시클로덱스트린, 탄산염 및/또는 중탄산염과 함께 멜록시캄을 투여하지 않은 다른 NSAID, 아편유사제 또는 기타 진통제의 사용과 비교하여 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%, 최대 약 100% 감소될 수 있다.
일부 구체예에서, 제형은 약 1-50 mg; 약 1-10 mg; 약 1-5 mg; 약 10-40 mg; 약 1-35 mg; 약 1-25 mg; 약 1-15 mg; 약 5-20 mg; 약 5-10 mg; 약 5-15 mg; 약 10-20 mg; 약 20-30 mg; 약 30-40 mg; 약 40-50 mg; 약 5 mg; 약 7.5 mg; 약 10 mg; 약 15 mg; 약 30 mg의 양으로; 또는 이들 값에 의해 경계가 지어지거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 양으로 멜록시캄을 함유할 수 있다. 이러한 용량은 반복 투여를 위한 안전한 용량일 수 있으며, 예컨대 1 시간 1회 투여 내지 1일 1회 투여, 1일 2회 투여, 1일 1 내지 12회 투여, 1일 3, 4, 5, 또는 6회 투여 등으로 수행할 수 있다. 일부 구체예에서, 멜록시캄은 1일 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15회, 또는 약 3 내지 약 10회, 1일 1회, 또는 덜 자주, 예컨대 일주일에 1회, 2주에 1회, 1개월에 1회 등으로 안전하게 투여될 수 있다.
일부 제형의 경우, 멜록시캄은 치환된-β-시클로덱스트린 또는 고체 제형으로 제제화될 수 있는 다른 기타 시클로덱스트린과 복합체를 형성한다. 이러한 제형은 경구 투여에 적절할 수 있다. 멜록시캄-시클로덱스트린 포접 복합체는 또한 물 또는 다른 용매에 용해되어 비경구 제형을 형성할 수 있다. 그러나, 멜록시캄과 치환된-β-시클로덱스트린 또는 기타 시클로덱스트린의 물리적 혼합물도 경구 또는 비경구 제형으로 사용할 수 있다.
멜록시캄 및 시클로덱스트린의 포접 복합체의 형성은 제형의 특성을 개선하는 데 도움이 될 수 있다. 일부 포접 복합체의 경우, 멜록시캄 및 시클로덱스트린(예컨대 SBEβCD)은 약 0.5-2(0.5의 몰비는 0.5몰의 멜록시캄 대 1몰의 시클로덱스트린임), 약 0.5-0.7, 약 0.6-0.8, 약 0.7-0.9, 약 0.8-1, 약 0.9-1.1, 약 1-1.2, 약 1.1-1.3, 약 1.2-1.4, 약 1.3-1.5, 약 1.4-1.6, 약 1.5-1.7, 약 1.6-1.8, 약 1.7-1.9, 약 1.8-2, 약 0.8-1.2, 약 1, 또는 이들 값 중 임의의 것에 의해 경계가 지는 범위의 임의의 비의 몰비를 가질 수 있다.
일부 제형의 경우, 시클로덱스트린(예컨대, SBEβCD)은 약 1-1000(예컨대, 멜록시캄 1 g당 시클로덱스트린 1 g은 1의 중량비임); 약 1-20; 약 1-10; 약 1-15; 약 2-4, 약 3-5, 약 4-6, 약 5-7, 약 6-8, 약 7-9, 약 8-10 범위의 멜록시캄에 대한 중량비로, 또는 이들 값에 의해 경계가 지어지거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 중량비로 사용될 수 있다. 일부 제형의 경우, 시클로덱스트린(예컨대, SBEβCD)은 약 0.001-1(예컨대, 멜록시캄 1 g당 시클로덱스트린 0.1 g은 0.1의 중량비임); 약 0.01-1; 약 0.05-1; 약 0.1-1; 약 0.2-1; 약 0.3-1, 약 0.4-1, 약 0.5-1, 약 0.6-1, 약 0.7-1, 약 0.8-1 범위의 멜록시캄에 대한 중량비로, 또는 이들 값 중 임의의 것에 의해 경계가 지어지거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 중량비로 사용될 수 있다. 사용된 시클로덱스트린의 각 유형은 상이한 비를 가질 수 있다.
일부 제형의 경우, 시클로덱스트린은 약 1-200 mg; 25-175 mg; 약 50-150 mg; 약 25-100 mg; 약 75-150 mg; 약 100-175 mg; 약 20-80 mg; 약 25-50 mg; 약 60-100 mg; 약 80-100 mg; 약 80-120 mg; 약 100-120 mg; 약 100-140 mg; 약 120-160 mg; 약 140-180 mg; 약 30-90 mg; 약 40-80 mg; 약 50-70 mg, 약 55-65 mg, 약 60-62 mg의 양, 또는 이들 값 중 임의의 것에 의해 경계가 지어지거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 양으로 존재할 수 있다.
일부 방법의 경우, 멜록시캄 및 치환된-β-시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린의 포접 복합체는 경구로(예컨대, 정제, 캡슐, 엘릭서 등에 의해) 전달된다. 다른 잠재적인 투여 경로는 정맥내, 근육내, 비강내, 동결건조된 비경구, 피하, 경피, 경점막, 또는 기타 비경구 수단을 포함한다. 멜록시캄은 또한 단독으로 또는 시클로덱스트린과 복합되지 않은 상태로 전달될 수 있다.
일부 제형은 중탄산염(예컨대 중탄산나트륨)을 약 1-2000 mg; 약 1-1000 mg; 약 100-1000 mg; 약 200-800 mg; 약 1-500 mg; 약 1-200 mg; 약 1-100 mg; 약 50-750 mg; 약 500-1000 mg; 약 100-500 mg; 약 100-300 mg; 약 500-1000 mg; 약 300-700 mg; 약 400-600 mg; 약 50-250 mg; 약 250-750 mg; 약 100-200 mg; 약 200-300 mg; 약 300-400 mg; 약 400-500 mg; 약 410-510 mg; 약 420-520 mg; 약 430-530 mg; 약 440-540 mg; 약 450-550 mg; 약 460-560 mg; 약 470-570 mg; 약 480-580 mg; 약 490-590 mg; 약 500-600 mg; 약 600-700 mg; 약 700-800 mg; 약 800-900 mg; 약 150-650 mg; 약 350-850 mg의 양으로; 또는 이들 값 중 임의의 것에 의해 경계가 지어지거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 양으로 함유한다.
일부 제형은 탄산염을 약 1-1000 mg; 약 1-500 mg; 약 1-200 mg; 약 1-100 mg; 약 50-750 mg; 약 500-1000 mg; 약 100-500 mg; 약 100-300 mg; 약 200-800 mg; 약 500-1000 mg; 약 300-700 mg; 약 400-600 mg; 약 50-250 mg; 약 250-750 mg; 약 100-200 mg; 약 200-300 mg; 약 300-400 mg; 약 400-500 mg; 약 500-600 mg; 약 600-700 mg; 약 700-800 mg; 약 800-900 mg; 약 150-650 mg; 약 350-850 mg의 양으로; 또는 이들 값 중 임의의 것에 의해 경계가 지어지거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 양으로 함유한다.
일부 구체예에서, 멜록시캄의 1일 용량(예컨대, 경구 용량, 비경구 용량 등)은 약 2-5 mg, 약 2-6 mg, 약 2-7 mg, 약 2-8 mg, 약 2-9 mg, 약 2-10 mg, 약 2-11 mg, 약 2-12 mg, 약 2-13 mg, 약 2-14 mg, 약 2-15 mg, 약 2-16 mg, 약 2-17 mg, 약 2-18 mg, 약 2-19 mg, 약 2-20 mg, 약 2-21 mg, 약 2-22 mg, 약 2-23 mg, 약 2-24 mg, 약 2-25 mg, 약 2-26 mg, 약 2-27 mg, 약 2-28 mg, 약 2-29 mg, 약 2-30 mg, 약 2-35 mg, 약 2-40 mg, 약 5-10 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-35 mg, 또는 이들 값 중 임의의 것에 의해 경계가 지어지는 범위의 임의의 양이다.
일부 구체예에서, 멜록시캄(예컨대 경구 용량)의 주간 용량은 약 1-1000 mg; 약 1-500 mg; 약 10-250 mg; 약 100-300 mg; 약 10-100 mg; 약 10-150 mg; 약 10-300 mg; 약 20-150 mg; 약 20-60 mg; 약 30-70 mg; 약 40-60 mg; 약 50-70 mg; 약 70-90 mg; 약 90-110 mg; 약 50 mg; 약 55 mg; 약 100-150 mg; 약 30-100 mg; 또는 이들 값 중 임의의 것에 의해 경계가 지어지거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 양이다. 주간 용량은 단일 용량으로 제공되거나, 1주 동안 1회 제공되거나, 1주 동안 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 개별 용량으로 제공될 수 있다.
일부 구체예에서, 멜록시캄의 월간 용량(예컨대, 경구 용량), 또는 1개월의 기간에 걸쳐 투여되는 용량은 약 5000 mg 이하; 약 4000 mg 이하; 약 3000 mg 이하; 약 2000 mg 이하; 약 1000 mg 이하; 약 700 mg 이하; 약 600 mg 이하; 약 1-4000 mg; 약 1-1000 mg; 약 10-1000 mg; 약 50-1000 mg; 약 10-600 mg; 약 40-600 mg; 약 50-600 mg; 약 40-400 mg; 약 50-200 mg; 약 200-240 mg; 약 240-280 mg; 약 280-320 mg; 약 320-360 mg; 약 360-400 mg; 약 400-450 mg; 약 450-500 mg; 약 500-600 mg; 약 250-350 mg; 약 100-600 mg; 약 40-2000 mg; 약 40-800 mg; 약 100-900 mg; 약 100-800 mg; 약 40-1000 mg; 약 50-1000 mg; 약 100-1000 mg; 또는 이들 값 중 임의의 것에 의해 경계가 지어지거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 월간 용량이다. 월간 용량은 단일 용량으로 제공될 수 있거나, 또는 1개월 동안 투여되는 2개 이상의 개별 용량으로 제공될 수 있다. 일부 구체예에서, 월간 용량은 2주 또는 3주의 격주 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 월간 용량은 4 또는 5개의 주간 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 월간 용량은 28 내지 31개의 1일 용량, 또는 56 내지 62개의 1일 용량 또는 그 이상으로 투여된다. 일부 구체예에서, 월간 용량은 1개월 동안 5 내지 15개의 개별 용량으로 투여된다. 월간 용량은 1개월 동안만 투여될 수 있거나, 또는 2개월 이상 반복 투여될 수 있다.
다른 구체예에서, 제형은 약 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 연속 주 동안 매주, 격주로 또는 2주마다, 또는 3주마다 1회 투여될 수 있다. 이 요법은 매주 1회, 1개월에 2회, 1개월에 3회, 1개월에 1회, 두 달에 1회, 세 달에 1회 또는 의료 전문가의 지시에 따라 반복할 수 있다.
특정 구체예에서, 약학 조성물은 멜록시캄을 함유하지만 시클로덱스트린, 산 억제제 또는 완충제(예컨대 중탄산염)을 함유하지 않는 제형과 비교하여 제형으로부터 멜록시캄의 증가된 생체이용률(예컨대, 감소된 Tmax, 증가된 Cmax, 증가된 AUC 등)을 초래한다. 일부 구체예에서, 멜록시캄의 생체이용률은 다중 투여로 증가할 것이다. 예컨대, 제형 중 멜록시캄의 생체이용률은 시클로덱스트린, 산 억제제 또는 완충제(예컨대 중탄산염)를 포함하지 않는 제형 중 멜록시캄의 생체이용률과 비교하여 투여 약 1-10일 후; 투여 약 2-6일 후; 약 3-5일 후; 투여 약 4-6일 후; 투여 약 5-8일 후; 투여 약 5일 후; 투여 약 6일 후; 투여 약 7일 후; 투여 약 8일 후; 투여 약 10일 후; 투여 약 15일 후; 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 경계지어지거나 또는 그 사이에 있는 임의의 범위의 시간 후에 증가할 수 있다.
일부 제형은 멜록시캄의 혈장 농도 곡선(AUC) 아래 면적에 대해 원하는 범위를 초래할 수 있다. 예컨대 멜록시캄을 갖는 제형은 약 1-150 ㎍·hr/mL; 약 10-30 ㎍·hr/mL; 약 20-40 ㎍·hr/mL; 약 30-50 ㎍·hr/mL; 약 40-60 ㎍·hr/mL; 약 50-70 ㎍·hr/mL; 약 60-80 ㎍·hr/mL; 약 70-90 ㎍·hr/mL; 약 80-100 ㎍·hr/mL; 약 10-100 ㎍·hr/mL; 약 50-150 ㎍·hr/mL; 약 25-125 ㎍·hr/mL; 약 75-150 ㎍·hr/mL; 약 20-50 ㎍·hr/mL; 약 40-70 ㎍·hr/mL; 약 60-90 ㎍·hr/mL; 약 80-110 ㎍·hr/mL; 약 100-130 ㎍·hr/mL; 약 120-150 ㎍·hr/mL의 멜록시캄의 AUC; 또는 이들 값 중 임의의 것에 의해 경계가 지어지거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 AUC를 초래할 수 있다.
달리 표시되지 않는 한, AUC는 6 시간의 기간(AUC0-6), 12 시간의 기간(AUC0-12), 24 시간의 기간(AUC0-24) 또는 무한대 외삽(AUC0-inf)에 걸친 것과 같이 마지막으로 측정된 농도(AUC0-t)로 계산된 AUC를 나타낸다
하기 실시예 3에서, 중탄산나트륨 및 설포부틸에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)을 함유하는 경구 제형에 대한 인간에서의 멜록시캄의 AUC0-24는 약 27 ㎍·hr/mL였다. 이 제형은 15 mg의 멜록시캄을 함유하였다.
15 mg IV 및 근육내 용량은 또한 인간에서 약 27 ㎍·hr/mL인 멜록시캄의 AUC0-24를 제공한다. 멜록시캄의 AUC는 대략적으로 용량에 비례하는 것으로 여겨진다. 따라서 이 경구 제형, 또는 IV 또는 근육내 제형의 경우, 예컨대 대략 17 mg 내지 약 30 mg의 멜록시캄 용량은 약 30-50 ㎍·hr/mL의 멜록시캄의 AUC0-24를 초래할 것으로 예상된다.
편두통 및 다른 유형의 두통과 같은 일부 급성 통증 병태의 경우, 6 시간에 걸쳐 측정된 AUC(또는 AUC0-6)와 같은 경구 투여 후 짧은 기간 동안의 AUC가 특히 중요할 수 있다. 예컨대, 일부 제형은 적어도 약 6 ㎍·hr/mL; 적어도 약 7 ㎍·hr/mL; 적어도 약 8 ㎍·hr/mL; 적어도 약 9 ㎍·hr/mL; 약 6-10 ㎍·hr/mL; 약 7-11 ㎍·hr/mL; 약 8-12 ㎍·hr/mL; 약 9-13 ㎍·hr/mL의 AUC0-6; 또는 이들 값 중 임의의 것에 의해 경계가 지어지거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 AUC를 초래할 수 있다.
일부 구체예에서, 제형은 약 10-2500 ng/mL; 약 100-2250 ng/mL; 약 500-2000 ng/mL; 약 1000-2500 ng/mL; 약 1000-2000 ng/mL; 약 100-900 ng/mL; 약 750-1500 ng/mL; 약 1250-2000 ng/mL; 약 1500-2300 ng/mL; 약 800-1200 ng/mL; 약 1900-2400 ng/mL; 약 50-500 ng/mL; 약 400-950 ng/mL; 약 900-1500 ng/mL; 약 1100-2200 ng/mL; 약 1300-1600 ng/mL; 약 1200-1500 ng/mL; 약 1400-2100 ng/mL; 약 1500-1900 ng/mL; 약 1600-2100 ng/mL; 약 1700-2000 ng/mL; 약 1800-2000 ng/mL; 약 1900-2500 ng/mL; 약 150-1700 ng/mL; 약 1600-1800 ng/mL; 약 1700-1900 ng/mL; 약 1800-2000 ng/mL; 약 1900-2100 ng/mL; 약 2000-2200 ng/mL; 약 2100-2300 ng/mL; 약 2200-2400 ng/mL; 약 2300-2500 ng/mL; 약 2500-3000 ng/mL의 멜록시캄의 Cmax; 또는 이들 값 중 임의의 것에 의해 경계가 지어지거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 Cmax를 초래할 수 있다.
예컨대, 본원에 기재된 방법은 멜록시캄의 Tmax를 감소시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 환자를 치료하여 투여 후 약 10 분; 약 20분; 약 30분; 약 40분; 약 50분; 약 60분; 약 70분; 약 80분; 약 90분; 약 100분; 약 110분; 약 120분; 약 180분; 약 1-10 시간; 약 2-9 시간; 약 3-7 시간; 약 4-6 시간; 약 1-5 시간; 약 2-7 시간; 약 3-8 시간; 약 4-9 시간; 약 1-4 시간; 약 2-5 시간; 약 3-6 시간; 약 4-7 시간; 약 5-8 시간; 약 6-9 시간; 약 7-10 시간 내의 환자에서의 멜록시캄의 Tmax; 또는 이들 값 중 임의의 것에 의해 경계가 지어지거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 Tmax를 달성하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 경구 제형은 근육내 주사에 의해 멜록시캄을 투여함으로써 달성되는 것보다 더 짧은 멜록시캄의 Tmax를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 경구 제형은 더 짧은 멜록시캄의 Tmax를 가질 수 있거나, 또는 멜록시캄 혈장 수준을 적어도 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 12, 약 15, 약 20배, 또는 약 1.5-1000, 약 2-100, 약 3-100, 약 4-100, 약 5-100, 약 6-100, 약 7-100, 약 8-100, 약 9-100, 약 10-100, 약 12-100, 약 15-100, 약 20-100 배, 또는 이들 값 중 어느 것에 의해 경계가 지어지는 범위의 배수 더 빠른 속도로 증가시킬 수 있다.
일부 구체예에서, 멜록시캄을 포함하는 제형은 12 시간에 약 0.01-0.5 ㎍/m; 약 0.5-0.7 ㎍/mL; 약 0.6-0.8 ㎍/mL; 약 0.7-0.9 ㎍/mL; 약 0.8-1 ㎍/mL; 약 0.9-1.1 ㎍/mL; 약 1-1.2 ㎍/mL; 약 1.1-1.3 ㎍/mL; 약 1.2-1.4 ㎍/mL; 약 1.3-1.5 ㎍/mL; 약 1.4-1.6 ㎍/mL; 약 1.5-1.7 ㎍/mL; 약 1.6-1.8 ㎍/mL; 약 1.7-1.9 ㎍/mL; 약 1.8-2 ㎍/mL; 약 1.9-2.1 ㎍/mL; 약 2-2.2 ㎍/mL; 약 2.1-2.3 ㎍/mL; 약 2.2-2.4 ㎍/mL; 약 2.3-2.5 ㎍/mL; 약 2.4-2.6 ㎍/mL; 약 2.5-2.7 ㎍/mL; 약 2.6-2.8 ㎍/mL; 약 2.7-2.9 ㎍/mL; 약 2.8-3 ㎍/mL; 약 2.9-3.1 ㎍/mL; 약 3-3.2 ㎍/mL; 약 3.1-3.3 ㎍/mL; 약 3.2-3.4 ㎍/mL; 약 3.3-3.5 ㎍/mL; 약 3.4-3.6 ㎍/mL; 약 3.5-3.7 ㎍/mL; 약 3.6-3.8 ㎍/mL; 약 3.7-3.9 ㎍/mL; 약 3.8-4 ㎍/mL인 멜록시캄의 혈장 농도; 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 경계가 지어지거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 혈장 농도를 초래할 수 있다.
일부 구체예에서, 멜록시캄은 약 0.01-0.5 ㎍/mL; 약 0.5-0.7 ㎍/mL; 약 0.6-0.8 ㎍/mL; 약 0.7-0.9 ㎍/mL; 약 0.8-1 ㎍/mL; 약 0.9-1.1 ㎍/mL; 약 1-1.2 ㎍/mL; 약 1.1-1.3 ㎍/mL; 약 1.2-1.4 ㎍/mL; 약 1.3-1.5 ㎍/mL; 약 1.4-1.6 ㎍/mL; 약 1.5-1.7 ㎍/mL; 약 1.6-1.8 ㎍/mL; 약 1.7-1.9 ㎍/mL; 약 1.8-2 ㎍/mL; 약 1.9-2.1 ㎍/mL; 약 2-2.2 ㎍/mL; 약 2.1-2.3 ㎍/mL; 약 2.2-2.4 ㎍/mL; 약 2.3-2.5 ㎍/mL; 약 2.4-2.6 ㎍/mL; 약 2.5-2.7 ㎍/mL; 약 2.6-2.8 ㎍/mL; 약 2.7-2.9 ㎍/mL; 약 2.8-3 ㎍/mL; 약 2.9-3.1 ㎍/mL; 약 3-3.2 ㎍/mL; 약 3.1-3.3 ㎍/mL; 약 3.2-3.4 ㎍/mL; 약 3.3-3.5 ㎍/mL; 약 3.4-3.6 ㎍/mL; 약 3.5-3.7 ㎍/mL; 약 3.6-3.8 ㎍/mL; 약 3.7-3.9 ㎍/mL; 약 3.8-4 ㎍/mL; 약 0.1-20 ㎍/mL; 약 0.5-15 ㎍/mL; 약 0.5-10 ㎍/mL; 약 5-15 ㎍/mL; 약 10-20 ㎍/mL; 약 7.5-15 ㎍/mL; 약 2-10 ㎍/mL; 약 1-8 ㎍/mL; 약 1-6 ㎍/mL; 약 1-2 ㎍/mL; 약 0.5-3.5 ㎍/mL; 약 0.5-7 ㎍/mL; 약 12-20 ㎍/mL; 약 8-12 ㎍/mL; 약 1-4 ㎍/mL; 약 4-7 ㎍/mL; 약 7-11 ㎍/mL; 약 11-15 ㎍/mL; 약 15-19 ㎍/mL; 약 16-20 ㎍/mL의 멜록시캄 혈장 수준(예컨대 Cavg, 또는 평균 혈장 수준); 또는 이들 값 중 임의의 것에 의해 경계가 지어지거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 양의 멜록시캄 혈장 수준을 초래하는 용량으로 투여된다.
본원에 기재된 제형의 투여는 멜록시캄의 치료 혈장 농도까지 감소된 시간을 초래할 수 있다. 치료 혈장 농도는 Mobic® 멜록시캄 15 mg 용량에 대한 Cavg이다. 일부 구체예에서, 멜록시캄의 치료 혈장 농도까지의 시간(Tthera)은 약 10-30 분, 약 10-15 분, 약 15-20 분, 약 20-25 분, 약 25-30 분, 약 10-20분, 약 20-30 분, 약 16-18 분, 또는 약 17분이다.
본원에 기재된 방법은 리자트립탄의 Tmax를 감소시킬 수 있다. 예컨대, 상기 방법은 투여 후 약 50 분 이내; 약 60 분 이내; 약 70 분 이내; 약 80 분 이내; 또는 약 90 분 이내의; 약 40-60 분, 약 40-45 분, 약 45-50 분, 약 50-55 분, 또는 약 55-60분에서의 환자에서의 리자트립탄의 Tmax, 또는 이들 값 중 어느 것에 의해 경계가 지어지는 범위 내의 임의의 Tmax를 달성할 수 있다.
일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예컨대, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여되고 2 시간 후에, 인간은 리자트립탄 없이 동일한 양의 멜록시캄을 투여받고 2 시간 후에 인간이 경험했을 것보다 더 큰 이질통으로부터의 완화를 경험한다.
일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예컨대, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여되고 24 시간 후에, 인간은 리자트립탄 없이 동일한 양의 멜록시캄을 투여받고 24 시간 후에 인간이 경험했을 것보다 더 큰 이질통으로부터의 완화를 경험한다.
일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예컨대, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여되고 2 시간 후에, 인간은 멜록시캄 없이 동일한 양의 리자트립탄을 투여받고 2 시간 후에 인간이 경험했을 것보다 더 큰 이질통으로부터의 완화를 경험한다.
일부 구체예에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예컨대, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여되고 24 시간 후에, 인간은 멜록시캄 없이 동일한 양의 리자트립탄을 투여받고 24 시간 후에 인간이 경험했을 것보다 더 큰 이질통으로부터의 완화를 경험한다.
일구체예는 특히 만성 치료 동안 통증 완화 및 기타 병태를 위해 NSAID를 복용하는 인간들에서 위장 부작용의 위험을 감소시키고 NSAID의 생체이용률을 개선하는 방법이다. 일구체예에서, 상기 방법은 a) 위내 pH를 능동적으로 높이는 제제; 및 b) 시클로덱스트린으로 제제화된 NSAID를 조합하는 제품의 투여를 수반한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 a) 위내 pH를 능동적으로 상승시키는 제제; b) 시클로덱스트린과 함께 제제화된 NSAID; 및 c) 완충제를 포함한다. 단기간 또는 장기간 작용하는 산 억제제가 제형에 효과적으로 사용될 수 있다. 이 방법은 NSAID 요법으로 인한 위 보호 프로스타글란딘의 파괴에 의해 효과가 강화될 수 있는 다른 위장관 궤양 유발 물질로부터 환자를 보호할 수 있다는 추가 이점이 있다.
수성 비경구 형태의 멜록시캄 제형은 수성 제형의 pH를 약 2 내지 약 5; 약 3.5 내지 약 5; 약 5 내지 약 11; 약 6 내지 약 9; 약 6 내지 약 8; 약 6 내지 약 7 내의 범위; 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 경계가 지어지거나 또는 그 사이에 있는 범위의 다른 pH의 범위 내로 조정하기 위한 완충제를 포함할 수 있다. 경구 형태의 멜록시캄 제형은 위액의 pH를 약 2 내지 약 5; 약 3.5 내지 약 5; 약 5 내지 약 11; 약 6 내지 약 9; 약 6 내지 약 8; 약 6 내지 약 7; 또는 이러한 값 중 임의의 것에 의해 경계가 지어지거나 또는 그 사이에 있는 범위의 다른 pH로 조정하기 위한 완충제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용하기에 적절한 완충제의 예는 황산염 완충제, 인산염 완충제, 붕산염 완충제, 탄산염 완충제, 시트르산염 완충제 등을 포함한다.
일부 구체예에서, 제형은 예컨대 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구 투여용으로 제제화될 수 있거나, 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 봉입되거나, 정제로 압축되거나, 다이어트의 식품에 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 활성 화합물은 부형제와 혼입될 수 있고, 섭취가능한 정제, 구강 정제, 코팅된 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 분산액, 현탁액, 용액, 시럽, 웨이퍼, 패치 등의 형태로 사용될 수 있다.
정제, 트로키, 환제, 캡슐 등은 또한 하기 중 하나 이상을 함유할 수 있다: 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제; 수크로오스, 락토오스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리 향료와 같은 향미제. 단위 제형이 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질 이외에 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 기타 물질이 코팅으로 존재할 수 있으며, 예컨대 정제, 환제 또는 캡슐은 셸락, 설탕 또는 둘다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서의 수크로오스, 보존제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 향료를 포함할 수 있다. 제형 또는 약학 조성물의 재료는 약학적으로 순수하고 사용된 양에서 실질적으로 무독성인 것이 바람직할 수 있다.
일부 조성물 또는 제형은 액체일 수 있거나, 액체에 분산된 고체상을 포함할 수 있다.
제형은 산 억제제 또는 진통제와 같은 제2 치료 활성제를 추가로 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 제형은 하나 이상의 단위 제형이 투여되는 경우, 환자의 위 pH를 2 이상, 2.5 이상, 3 이상, 3.5 이상, 4 이상, 및 5 이상으로 상승시키는 데에 효과적인 양으로 존재하는 산 억제제를 추가로 포함할 수 있다. 용어 "산 억제제"는 위산 분비를 억제하고 위 pH를 증가시키는 제제를 지칭한다. 사용될 수 있는 특정 H2 차단제(H2 길항제 또는 히스타민 H2 차단제 또는 길항제로도 지칭됨)는 시메티딘, 라니티딘, 에브로티딘, 파부티딘, 라푸티딘, 록스티딘, 파모티딘, 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
산 억제제로서 효과적으로 사용될 수 있는 다른 제제는 오메프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸, 덱스란소프라졸, 라베프라졸, 파리프라졸, 레미노프라졸 및 테나토프라졸과 같은 프로톤 펌프 억제제이다. 일부 구체예에서, 산 억제제의 1일 용량은 약 1-200 mg, 약 1-100 mg, 약 1-50 mg, 약 40-80 mg, 약 5-50 mg, 약 20-40 mg, 약 10-50 mg, 약 10-20 mg, 약 20-40 mg, 약 15-50 mg, 약 30-60 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg 또는 이들 값 중 임의의 것에 의해 경계가 지어지거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 다른 양이다.
특정 프로톤 펌프 억제제의 예는 5 mg 내지 50 mg의 양으로 단위 제형에 존재하는 에소메프라졸; 5 mg 내지 50 mg의 양으로 단위 제형에 존재하는 오메프라졸; 5 mg 내지 150 mg(바람직하게는 5 mg 내지 30 mg)의 양으로 단위 제형에 존재하는 란소프라졸; 및 10 mg 내지 200 mg의 양으로 단위 제형에 존재하는 판토프라졸을 포함한다. 일부 구체예에서, 프로톤 펌프 억제제는 제형에 약 10-30 mg, 약 20-40 mg, 약 30-50 mg, 약 40-60 mg, 약 50-70 mg, 약 60 mg-80 mg, 약 70-90 mg, 또는 약 80-100 mg의 양으로 존재한다. 최근에는 산 펌프에서 칼륨과 경쟁하는 새로운 종류의 산 억제제가 개발되었다. 이 부류의 화합물은 "가역적 프로톤 펌프 억제제" 또는 "산 펌프 길항제"로 지칭되어 왔으며, 이것 또한 사용될 수 있다. 예에는 AZD-0865, AR-H047108, CS-526, 푸마프라졸, 레바프라잔 및 소라프라잔이 포함된다(WO9605177 및 WO9605199 참조). 이 그룹의 다른 화합물은 H-335/25(AstraZeneca, Dialog 파일 128, 수탁 번호 020806); Sch-28080(Schering Plough, Dialog 파일 128, 수탁 번호 009663); Sch-32651(Schering Plough, Dialog 파일 128, 수탁 번호 006883) 및 SK&F-96067(CAS 등록 번호 115607-61-9)이다.
제2 치료 활성제는 진통제, 예컨대 제2 비스테로이드성 항염증제, 오피오이드, 스테로이드, 트립탄 등을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 제형 또는 치료는 또한 통증이나 염증을 줄이거나 없애는데 효과적인 양의 제2 비스테로이드성 항염증제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. NSAID에는 셀레콕십, 로페콕십, 루미라콕십, 발데콕십, 파레콕십, 에토리콕십, CS-502, JTE-522, L-745, 337, NS398, 아스피린, 아세트아미노펜(본 개시의 목적을 위해 NSAID로 간주됨), 이부프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 에토돌락, 인도메타신, 케토로락, 로녹시캄, 멜록시캄, 피록시캄, 드록시캄, 테녹시캄, 나부메톤, 디클로페낙, 메클로페나메이트, 메페남산, 디플루니살, 술린닥, 톨메틴, 페노프로펜, 수프로펜, 베녹사프로펜, 아세클로페낙, 톨페남산, 옥시펜부타존, 아자프로파존, 페닐부타존, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 본 개시의 목적을 위해, 산 억제제, NSAID 또는 진통제에 대한 지칭은 이들 화합물의 모든 일반적인 형태 및 특히 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 치료적으로 효과적인 NSAID의 양은 산 억제제의 존재 하에 및/또는 완충제의 존재 하에 잠재적인 양성 동역학적 상호작용 및 NSAID 흡수로 인해 실제로 발견되는 것보다 현재 구체예에서 더 낮을 수 있다.
다른 구체예에서, 제형 또는 치료는 통증 또는 염증을 감소 또는 제거하기에 효과적인 양으로 오피오이드를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 오피오이드는 (덱스트로)프로폭시펜, A-메틸펜타닐, 알펜타닐, 알릴프로딘, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 카르펜타닐, 데스메틸프로딘, 덱스트로모라미드, 데조신, 디아세틸모르핀, 디히드로코데이논, 디히드로에토르핀, 디모르폰, 디페녹실레이트, 디피파논, 에토르핀, 펜타닐, 케토베미돈, 레페타민, 레브아세틸메타돌, 레보메토르판, 레보르파놀, 로페라미드, 메페리딘, 펩타지놀, 메타돈, 메틸모르핀, 모르핀, 날부핀, 날메펜, 날록손, 날트렉손, 니코모르핀, 오메펜타닐, 오리파빈, 옥시코돈, 옥시모르핀, PEPAP, 파라모르핀, 페나조신, 페나조신, 피리트라미드, 프로딘, 레미펜타닐, 수펜타닐, 타펜타돌, 틸리딘, 트라마돌, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
유용한 트립탄은 수마트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 엘레트립탄, 도니트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 알비트립탄, 졸마트립탄 등을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 트립탄은 리자트립탄을 포함한다. 일부 구체예에서, 제형은 약 1-5 mg, 약 2-6 mg, 약 3-7 mg, 약 4-8 mg, 약 5-10 mg, 약 6-11 mg, 약 7-12 mg, 약 8-13 mg, 약 9-14 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 또는 약 20-30 mg, 또는 이들 값 중 어느 것에 의해 경계가 지어지는 범위의 임의의 양의 리자트립탄과 같은 트립탄을 함유할 수 있다.
일부 구체예에서; 대상 조합을 포함하는 제형은 약 1-50 mg; 약 1-10 mg; 약 10-20 mg; 약 20-30 mg; 약 30-40 mg; 또는 약 40-50 mg; 약 10-40 mg; 약 1-35 mg; 약 1-25 mg; 약 1-15 mg; 약 1-10 mg; 약 5-20 mg; 약 1-5 mg; 약 2-6 mg; 약 3-7 mg; 약 4-8 mg; 약 5-10 mg; 약 6-11 mg; 약 7-12 mg; 약 8-13 mg; 약 9-11 mg; 약 9-14 mg; 약 10-15 mg; 약 11-16 mg; 약 12-17 mg; 약 13-18 mg; 약 14-19 mg; 약 15-20 mg; 약 5-15 mg; 약 0.5 mg; 약 1 mg; 약 1.5 mg; 약 2 mg; 약 2.5 mg; 약 3 mg; 약 3.5 mg; 약 4 mg; 약 4.5 mg; 약 5 mg; 약 6 mg; 약 7 mg; 약 7.5 mg; 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg; 약 15 mg; 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg의 양으로; 또는 이들 값 중 임의의 것에 의해 경계가 지어지거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 양으로 리자트립탄을 함유할 수 있다.
급성 편두통의 경우, 단일 용량의 멜록시캄 및/또는 리자트립탄의 양, 또는 단일 용량과 관련된 멜록시캄 및/또는 리자트립탄의 AUC가 특히 중요하다. 예컨대, 단일 투여 후, 장기간에 걸쳐 증상이 완화될 수 있어 단기간에 반복 투여가 필요하지 않을 수 있다. 더 만성적이거나 지속적이거나 빈번한 편두통 증상을 포함하는 더 지속적인 상태의 경우, 매일, 매주 또는 매월 투여하는 것이 특히 중요할 수 있다.
본원에 기재된 리자트립탄의 임의의 양에 대해, 리자트립탄의 염 형태는 상기 언급된 양, 또는 리자트립탄 유리 염기에 대한 이러한 양과 몰 당량인 양으로 존재할 수 있다. 예컨대, 리자트립탄 유리 염기의 분자량이 269.3 g/mol이라고 가정하면, 리자트립탄 10 mg은 리자트립탄 37.1 mmol이다. 따라서, 리자트립탄 유리 염기 10 mg의 몰 당량은 해당 염 형태의 37.1 mmol의 질량이 된다. 예컨대, 벤조에이트 염(Mw = 391.2g/mol)의 경우, 유리 염기 10 mg(또는 37.1mmol)의 몰 당량은 14.5 mg이다. 이러한 용량은 1일 1, 2, 3 또는 4회와 같은 반복 투여에 대해 안전할 수 있거나, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 4주, 4-6주, 약 1-2개월, 약 6주, 약 2-3개월, 약 3-4개월, 약 4-5개월, 약 5-6개월, 약 6-7개월, 약 7-8개월, 약 8-9개월, 약 9-10개월, 약 10-11개월, 약 11-12개월 등의 간격으로 반복될 수 있다.
약학 조성물은 (a) 산 억제제; 및/또는 (b) 완충제; 및 (c) 상기 단위 제형 중 하나 이상을 투여할 때 환자의 통증 또는 염증을 감소 또는 제거하기에 효과적인 양으로 존재하는 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)을 갖는 정제 또는 제형의 형태일 수 있다. 약학 조성물의 성분은 개별적으로 또는 전체적으로 즉시 또는 연장된 방출 형태일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단위 제형"은 약물 투여를 위한 단일 개체를 지칭한다. 예컨대, 산 억제제와 NSAID를 모두 결합한 단일 정제 또는 캡슐은 단위 제형이 될 것이다. "단위 제형"는 또한 "고정 제형" 또는 "고정 투여 조합"으로 지칭될 수 있으며, 그렇지 않으면 교환 가능하다. 일구체예에서, 단위 제형은 다층 정제이다.
또 다른 구체예에서, 단위 제형은 환자에 대한 경구 투여에 적절하다. 또 다른 구체예에서, 단위 제형은 정제이다. 또 다른 구체예에서, 단위 제형은 단일 코어 및 코어 외부의 하나 이상의 층을 포함하는 다층 정제이다.
일부 제형은 멜록시캄, SBEβCD 및 중탄산염을 포함하는 제1 층; 및 제2 치료 활성제 및 중탄산염을 포함하는 제2 층을 포함할 수 있다.
제1 층은 예컨대, 상기 언급된 범위 중 하나의 임의의 양의 멜록시캄을 함유할 수 있다. 예컨대, 제형의 모든 멜록시캄은 제1 층에 존재할 수 있다. 제2 층은 제2 치료 활성제를 모두 함유할 수 있어서, 제2 치료 활성제에 대해 위에서 언급된 범위의 임의의 양이 제2 층에 적용될 수 있다.
일부 구체예에서, 제1 층은 약 10-200 mg, 약 50-150 mg, 약 50-100 mg, 약 70-120 mg, 약 90-140 mg, 또는 약 100 mg의 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨 또는 이들 값 중 어느 것에 의해 경계가 지어지는 범위의 임의의 양의 중탄산염을 포함한다.
일부 구체예에서, 제2 층은 약 100-500 mg, 약 200-500 mg, 약 300-500 mg, 약 350-450 mg, 약 380-420 mg, 또는 약 400 mg의 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨 또는 이들 값 중 어느 것에 의해 경계가 지어지는 범위의 임의의 양의 중탄산염을 포함한다.
일부 구체예에서, 약학 조성물은 멜록시캄의 생체이용률을 증가시키기 위해 유효량의 멜록시캄, 시클로덱스트린, 및 탄산염 또는 중탄산염을 가질 수 있다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 멜록시캄의 생체이용률을 증가시키거나 멜록시캄의 Tmax를 감소시키기 위해 유효량의 멜록시캄, 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린(SBEβCD), 및 중탄산나트륨을 가질 수 있다.
일부 경구 제형은 장용 코팅 또는 필름 코팅을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 제형은 장용 코팅을 갖는 정제 또는 캡슐을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 제형은 필름 코팅을 갖는 정제 또는 캡슐을 포함할 수 있다.
본 개시의 구체예는 하기를 포함하는, 환자에게 투여하기에 적절한 단위 제형의 약학 조성물에 관한 것이다:
(a) 장용성 코팅으로 둘러싸여 있을 수도 있고 그렇지 않을 수도 있는 에소메프라졸;
(b) 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨 및/또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨; 및
(c) 시클로덱스트린과 함께 제제화되거나 제제화되지 않을 수 있고 장용성 코팅으로 둘러싸여 있거나 그렇지 않을 수 있는 멜록시캄.
본 개시의 구체예는 하기를 포함하는 질환, 병태 또는 장애, 예컨대 편두통을 치료하기 위해 환자에게 투여하기에 적절한 단위 제형의 약학 조성물에 관한 것이다:
(1) 멜록시캄 및 설포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)의 포접 복합체;
(2) 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 중탄산염; 및
(3) 리자트립탄과 같은 트립탄.
특정 구체예에서, 약학 조성물은 멜록시캄을 함유하지만 산 억제제를 함유하지 않거나 완충제를 함유하지 않는 제형과 비교하여 제형으로부터의 멜록시캄의 더 빠른 방출 또는 용해를 초래한다.
리자트립탄과 멜록시캄의 조합("대상 조합")을 포함하는 제형은 편두통을 치료하는 데 사용될 수 있다. 대상 조합은 편두통의 급성 치료에 사용될 수 있다. 대상 조합은 리자트립탄, 멜록시캄 또는 위약과 비교하여 실질적으로 더 크고 더 지속되는 편두통 통증 완화를 제공할 수 있다. 대상 조합은 편두통 통증의 신속한 완화를 제공할 수 있다. 대상 조합은 리자트립탄, 멜록시캄 및 위약과 비교하여 구조 약물의 사용을 상당히 감소시킬 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄과 멜록시캄의 조합으로 치료되는 편두통 환자는 이전의 급성 치료에 대한 부적절한 반응의 이력이 있을 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄과 멜록시캄의 조합으로 치료되는 편두통 환자는 이질통을 가질 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄과 멜록시캄의 조합으로 치료되는 편두통 환자는 심한 통증 강도를 가질 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 조합으로 치료되는 편두통 환자는 비만을 가질 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 조합으로 치료되는 편두통 환자는 아침 편두통을 가질 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 조합으로 치료되는 편두통 환자는 편두통 치료 최적화 설문지(mTOQ-4)의 총 평균 점수가 7 미만, 예컨대 1-2, 2-3, 3-4, 4-5, 5-6 또는 6-7일 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄과 멜록시캄의 조합으로 치료되는 편두통 환자는 이질통, 심한 통증 강도, 비만, 아침 편두통, 7 미만의 mTOQ-4의 총 평균 점수, 이전 급성 치료에 대한 부적절한 반응의 이력이 있을 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 조합을 포함하는 제형은 치료되는 편두통 환자에서 안전하고 내약성이 우수하다.
본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 조합을 포함하는 제형은 투여 후 15 분 미만, 약 15 분, 30 분 미만, 15-30 분, 1 시간 미만, 0.5-0.75 시간, 또는 0.75-1 시간에 두통의 신속한 완화를 제공할 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 조합은 15 분 미만, 약 5 분, 약 5-10 분, 약 10-15 분, 약 15 분, 약 15-30 분, 약 30-45 분, 약 45-60 분, 약 1-1.5 시간, 약 1.5-2 시간, 약 2-2.5 시간, 약 2.5-3 시간, 약 3-3.5 시간, 약 3.5-4 시간, 투여 후 약 4-5 시간, 약 5-6 시간, 약 6-8 시간, 약 8-10 시간, 약 10-12 시간, 약 12-24 시간, 약 24-48 시간 또는 그 이상에서 리자트립탄보다 수치적으로 더 큰 편두통 통증의 완화를 제공할 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 조합 치료로의 통증 완화를 보고한 편두통 환자의 백분율은 1-100%, 3-100%, 4-100%, 5-100%, 3-5%, 5-10%, 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 80-90%, 90-95%, 또는 95-100%일 수 있다.
본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 조합("대상 조합")을 포함하는 제형을 투여받은 편두통 환자는 투여 후 2 시간 미만, 약 2 시간, 약 2-3 시간, 약 3-4 시간, 약 4-6 시간, 약 6-8 시간, 약 8-10 시간, 약 10-12 시간, 약 12-16 시간, 약 16-20 시간, 약 20-24 시간, 약 24-30 시간, 약 30-36 시간, 약 36-40 시간, 약 40-44 시간, 약 44-48 시간, 또는 그 이상에 통증 해소를 달성할 수 있다.
통증 해소를 달성한 편두통 환자의 백분율은 본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄 조합의 용량을 투여받은 후 시간이 지남에 따라 증가한다. 예컨대, 투여 후 2 시간에, 통증 해소를 달성한 편두통 환자의 백분율은 약 15-25%, 약 15-20%, 약 20%, 약 20-25%일 수 있다. 투여 후 4 시간에, 통증 해소를 달성한 편두통 환자의 백분율은 약 30-50%, 약 30-40%, 약 40%, 약 40-45%, 약 45-47%, 약 47-50%일 수 있다. 투여 후 12 시간에, 통증 해소를 달성한 편두통 환자의 백분율은 약 45-70%, 약 45-50%, 약 50-55%, 약 55-60%, 약 56-57%, 약 60-65%, 약 65-70%일 수 있다. 투여 후 16 시간에, 통증 해소를 달성한 편두통 환자의 백분율은 약 45-70%, 약 45-50%, 약 50-55%, 약 55-60%, 약 58-59%, 약 60-65%, 약 65-70%일 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 조합은 편두통 환자의 통증 해소에서 리자트립탄에 비해 상당한 개선을 제공할 수 있다. 투여 후 2 내지 16 시간에 리자트립탄을 투여받은 편두통 환자보다 약 10-25%, 10-15%, 14-15%, 15-16%, 16-17%, 17-18%, 18-19%, 19-20%, 20-21%, 또는 21-25% 개선된 통증 해소를 달성한, 본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 조합을 투여받은 편두통 환자가 약 2-10%, 2-3%, 3-5%, 5-7%, 6-7%, 7-8%, 8-9% 또는 9-10% 더 있을 수 있다. 예컨대, 투여 후 4 시간에 대상 조합을 투여받은 편두통 환자의 약 40%가 통증 해소를 달성한 반면, 리자트립탄을 투여받은 편두통 환자의 33%가 통증 해소를 달성한 경우, 대상 조합의 개선은 약 21%[(40-33)/33)x100%]이다. 통증 해소를 달성한 편두통 환자에서 멜록시캄에 비해 대상 조합의 개선이 리자트립탄보다 더 클 수 있다. 예컨대, 통증 해소를 달성한 편두통 환자에서 멜록시캄에 비해 대상 조합으로의 개선은 투여 후 2 내지 16 시간에 약 25-75%, 25-30%, 27-28%, 28-29%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 55-50%, 60-70%, 65-75%, 또는 70-75%이다.
본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 조합("대상 조합")을 투여받고 2 시간에 통증 해소를 달성한 편두통 환자의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 약 70-80%, 약 80-90%, 약 90-95%, 약 80%가 투여 후 24 시간 동안 이를 유지할 수 있다. 대상 조합의 투여 후 2-24 시간 동안 지속되는 통증 해소를 달성한 편두통 환자(또는 개선)의 수의 증가는 리자트립탄 투여와 비교하여 약 35-55%, 약 35-40%, 약 40-45%, 약 45-50%, 또는 약 50-55%일 수 있다. 대상 조합의 투여 후 2-24 시간에서 지속되는 통증 해소를 달성한 편두통 환자(또는 개선)의 수의 증가는 멜록시캄을 투여하는 것과 비교하여 약 100-165%, 약 100-110%, 약 110-120%, 약 120-130%, 약 130-140%, 약 140-150%, 약 150-160%, 또는 약 160-165%일 수 있다.
대상 조합의 투여 후 2-24 시간에서 지속되는 통증 완화를 달성한 편두통 환자(또는 개선)의 수의 증가는 리자트립탄 투여와 비교하여 약 15-30%, 약 15-20%, 약 20-25%, 약 25-30%, 약 20-22%, 또는 약 21%이다. 대상 조합의 투여 후 2-24 시간에서 지속되는 통증 완화를 달성한 편두통 환자(또는 개선)의 수의 증가는 멜록시캄을 투여하는 것과 비교하여 약 20-35%, 약 20-25%, 약 25-30%, 약 30-335%, 약 25-26%, 약 26-27%, 약 27-28%, 약 28-30%, 또는 약 27%일 수 있다.
본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 조합("대상 조합")을 투여받고 2 시간에 통증 해소를 달성한 편두통 환자의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 약 70-80%, 약 80-90%, 약 90-95%, 또는 약 77%가 투여 후 48 시간 동안 이를 유지할 수 있다. 대상 조합의 투여 후 2 내지 48 시간에서 지속되는 통증 해소를 달성한 편두통 환자(또는 개선)의 수의 증가는 리자트립탄 투여와 비교하여 약 60-90%, 약 60-70%, 약 70-75%, 약 75-80%, 약 80-90%, 또는 약 75%일 수 있다. 대상 조합의 투여 후 2 내지 48 시간에서 지속되는 통증 해소를 달성한 편두통 환자(또는 개선)의 수의 증가는 멜록시캄 투여와 비교하여 약 70-110%, 약 70-80%, 약 80-90%, 약 90-약 100%, 약 100-110%, 또는 약 90%일 수 있다.
대상 조합의 투여 후 2 내지 48 시간에서 지속되는 통증 완화를 달성한 편두통 환자(또는 개선)의 수의 증가는 리자트립탄을 투여하는 것과 비교하여 약 20-35%, 약 20-25%, 약 25-30%, 약 30-35%, 약 25-26%, 약 26-27%, 약 27-28%, 약 28-20%, 또는 약 27%일 수 있다. 대상 조합의 투여 후 2 내지 48 시간에서 지속되는 통증 완화를 달성한 편두통 환자(또는 개선)의 수의 증가는 멜록시캄을 투여하는 것과 비교하여 약 15-30%, 약 15-20%, 약 20-25%, 약 25-30%, 약 20-21%, 약 21-22%, 약 22-23%, 약 23-24%, 약 24-25%, 또는 약 23%일 수 있다.
본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 조합("대상 조합")을 투여받은 편두통 환자의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 약 60-65%, 약 65-70%, 약 70-75%, 약 75-80%, 약 80-85%, 약 85-90%, 약 90-95%, 또는 약 77%는 구조 약물을 필요로 하지 않을 수 있다. 대상 조합의 투여 후 24 시간 동안 구조 약물을 복용한 편두통 환자의 수의 감소는 위약 투여와 비교하여 약 35-60%, 약 35-40%, 약 40-45%, 약 45-50%, 약 50-55%, 약 55-60%, 약 47-48%, 또는 약 47%일 수 있다. 대상 조합의 투여 후 24 시간 동안 구조 약물을 복용한 편두통 환자의 수의 감소는 멜록시캄을 투여하는 것과 비교하여 약 25-45%, 약 25-30%, 약 30-35%, 약 35-40%, 약 40-45%, 약 34-36%, 또는 약 35%일 수 있다. 대상 조합의 투여 후 24 시간 동안 구조 약물을 복용한 편두통 환자의 수의 감소는 리자트립탄 투여와 비교하여 약 25-40%, 약 25-30%, 약 30-35%, 약 35-40%, 약 33-35% 또는 약 34%일 수 있다.
하기 구체예가 고려된다:
구체예 1. 시클로덱스트린 중의 멜록시캄의 포접 복합체.
구체예 2. 하기를 포함하는 제형: 1) 구체예 1의 포접 복합체, 또는 2) 멜록시캄 및 탄산염 또는 중탄산염.
구체예 3. 시클로덱스트린은 치환된 β-시클로덱스트린을 포함하는, 포접 복합체를 포함하는 구체예 2의 제형.
구체예 4. 치환된 β-시클로덱스트린은 설포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD) 또는 히드록시프로필 β-시클로덱스트린(HPBCD)인 구체예 3의 제형.
구체예 5. 시클로덱스트린은 SBEβCD인 구체예 4의 제형.
구체예 6. SBEβCD는 β-시클로덱스트린의 각각의 분자에 대해 약 6개 내지 약 7개의 설포부틸 에테르기를 갖는 구체예 5의 제형.
구체예 7. 멜록시캄 및 SBEβCD의 몰비는 약 0.8 내지 약 1.2인 구체예 6의 제형.
구체예 8. 멜록시캄 및 SBEβCD의 몰비는 약 1인 구체예 6의 제형.
구체예 9. 중탄산염을 포함하는 구체예 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8의 제형.
구체예 10. 중탄산염은 중탄산나트륨을 포함하는 구체예 9의 제형.
구체예 11. 경구 제형인 구체예 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10의 제형.
구체예 12. 약 50 mg 내지 약 200 mg의 SBEβCD가 제형에 존재하는 구체예 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 또는 11의 제형.
구체예 13. 탄산염 또는 중탄산염이 약 400 mg 내지 약 600 mg의 범위의 양으로 존재하는 구체예 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12의 제형.
구체예 14. 탄산염, 중탄산염, 또는 시클로덱스트린을 갖지 않는 제형에 비해 멜록시캄의 Tmax가 감소되는 구체예 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13의 제형.
구체예 15. 환자에서 투여 후 약 10 분 내지 약 180 분 범위의 시간에 멜록시캄의 Tmax가 달성되는 구체예 14의 제형.
구체예 16. 탄산염, 중탄산염, 또는 시클로덱스트린을 갖지 않는 제형보다 높은 멜록시캄의 경구 생체이용률을 갖는 구체예 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15의 제형.
구체예 17. 산 억제제를 더 포함하는 구체예 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20의 제형.
구체예 18. 산 억제제는 프로톤 펌프 억제제인 구체예 17의 제형.
구체예 19. 프로톤 펌프 억제제는 에소메프라졸인 구체예 18의 제형.
구체예 20. 약 30 mg 내지 약 50 mg의 에소메프라졸이 제형에 존재하는 구체예 19의 제형.
구체예 21. 치료를 필요로 하는 환자에게, 구체예 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20의 제형을 경구 투여하는 것을 포함하는, 멜록시캄의 경구 투여 방법.
구체예 22. 제형은 통증을 치료하기 위해 투여되는 구체예 21의 제형.
구체예 23. 제형은 염증 통증을 치료하기 위해 투여되는 구체예 21의 제형.
구체예 24. 제형은 골관절염, 류마티스 관절염 또는 청소년 류마티스 관절염을 치료하기 위해 투여되는 구체예 21의 제형.
구체예 25. 치료를 필요로 하는 환자에게, 구체예 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 또는 15의 제형을 정맥내 투여하는 것을 포함하는, 멜록시캄의 정맥내 투여 방법.
구체예 26. 제형은 편두통을 치료하기 위해 투여되는 구체예 21의 제형.
구체예 27. 하기를 포함하는 제형: 1) 시클로덱스트린 중의 멜록시캄의 포접 복합체, 2) 중탄산염, 및 3) 트립탄.
구체예 28. 트립탄은 리자트립탄인 구체예 27의 제형.
구체예 29. 중탄산염은 중탄산나트륨을 포함하는 구체예 27의 제형.
구체예 30. 시클로덱스트린은 설포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)인 구체예 27의 제형.
구체예 31. SBEβCD는 β-시클로덱스트린의 각각의 분자에 대해 약 6개 내지 약 7개의 설포부틸 에테르기를 갖는 구체예 30의 제형.
구체예 32. 멜록시캄 및 SBEβCD의 몰비는 약 0.8 내지 약 1.2인 구체예 30의 제형.
구체예 33. 멜록시캄 및 SBEβCD의 몰비는 약 1인 구체예 32의 제형.
구체예 34. 경구 제형인 구체예 27, 28, 29, 30, 31, 32, 또는 33의 제형.
구체예 35. 약 50 mg 내지 약 200 mg의 SBEβCD이 제형에 존재하는 구체예 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 또는 34의 제형.
구체예 36. 중탄산염이 약 400 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 존재하는 구체예 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 또는 35의 제형.
구체예 37. 편두통의 치료 방법으로서, 멜록시캄, 적어도 400 mg의 중탄산염, 및 리자트립탄을 포함하는 제형을 편두통을 앓고 있는 인간에게 투여하는 것을 포함하며; 제형 중 리자트립탄의 Tmax는 a) 동일량의 리자트립탄을 포함하고; 2) 멜록시캄을 포함하지 않고; c) 중탄산염을 포함하지 않는 기준 제형보다 짧은 방법.
구체예 38. 편두통의 치료 방법으로서, 멜록시캄 및 유리 염기 형태의 리자트립탄의 중량을 기준으로 약 8 mg 내지 약 13 mg의 리자트립탄을 편두통 통증의 급성 공격 또는 편두통 기운을 앓고 있는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 편두통의 치료 방법으로서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 서로 약 30 분 내에 투여되고, 인간에의 멜록시캄의 투여는 110 분 이하의 멜록시캄의 Tmax, 및 약 30 ㎍·hr/mL 내지 약 50 ㎍·hr/mL의 멜록시캄의 AUC0-24를 초래하는 방법.
구체예 39. 하기를 포함하는 약학 제형: 1) 유리 산 또는 염 형태의 약 0.028 mmol 내지 약 0.085 mmol의 멜록시캄, 2) 유리 염기 또는 염 형태의 약 0.019 mmol 내지 약 0.056 mmol의 리자트립탄, 3) 약 100 mg 내지 약 175 mg의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린(SBEβCD), 및 4) 약 400 mg 내지 약 600 mg의 중탄산나트륨.
구체예 40. 편두통의 치료 방법으로서, 이전의 편두통 치료에 대한 부적절한 반응의 이력을 갖는 인간 편두통 환자를 선택하는 단계, 및 편두통 환자에게 제형을 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제형은 하기의 조합을 포함하는 단계: 1) (임의로 설포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)과의 복합체로의) 멜록시캄, 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄.
구체예 41. 인간 편두통 환자는, 편두통 환자에게 제형을 경구 투여한 결과로서, 편두통 통증의 완화를 경험하는 구체예 40의 방법.
구체예 42. 제형이 인간 편두통 환자에게 경구 투여되고 2 시간 후에, 인간 편두통 환자에게 편두통 통증이 없는 구체예 40 또는 41의 방법.
구체예 43. 편두통 환자에게 제형을 경구 투여한 결과로서, 편두통 환자는 구역의 감소를 경험하는 구체예 40, 41, 또는 42의 방법.
구체예 44. 제형이 인간 편두통 환자에게 경구 투여되고 2 시간 후에, 인간 편두통 환자에게 구역이 없는 구체예 40, 41, 42, 또는 43의 방법.
구체예 45. 편두통 환자에게 제형을 경구 투여한 결과로서, 편두통 환자는 광선공포증의 감소를 경험하는 구체예 40, 41, 42, 43, 또는 44의 방법.
구체예 46. 제형이 인간 편두통 환자에게 경구 투여되고 2 시간 후에, 인간 편두통 환자에게 광선공포증이 없는 구체예 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45의 방법.
구체예 47. 편두통 환자에게 제형을 경구 투여한 결과로서, 편두통 환자는 소리공포증의 감소를 경험하는 구체예 40, 41, 42, 43, 44, 45, 또는 46의 방법.
구체예 48. 제형이 인간 편두통 환자에게 경구 투여되고 2 시간 후에, 인간 편두통 환자에게 소리공포증이 없는 구체예 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 또는 47의 방법.
구체예 49. 제형은 400 mg 내지 600 mg의 중탄산염을 함유하는 구체예 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 또는 48의 방법.
구체예 50. 제형은 약 5 mg 내지 약 50 mg의 멜록시캄을 함유하는 구체예 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 또는 49의 방법.
구체예 51. 제형은 약 50 mg 내지 약 200 mg의 SBEβCD를 함유하는 구체예 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50의 방법.
구체예 52. 제형은 1) 동일량의 멜록시캄을 함유하고, 2) SBEβCD를 함유하지 않고, 3) 중탄산염을 함유하지 않는 기준 제형보다 인간에서 멜록시캄의 Tmax가 더 짧은 고상 경구 제형인, 구체예 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 또는 51의 방법.
구체예 53. 유리 염기 형태의 리자트립탄의 중량을 기준으로, 약 1 mg 내지 약 50 mg의 리자트립탄이 경구 제형에 존재하는 구체예 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 또는 52의 방법.
구체예 54. 리자트립탄은 유리 염기 형태의 약 10 mg의 리자트립탄과 몰 등가인 양으로 염 형태로 존재하는 구체예 53의 방법.
구체예 55. 리자트립탄은 리자트립탄 벤조에이트로서 존재하는 구체예 53 또는 54의 방법.
구체예 56. 경구 제형은 약 10 mg 내지 약 30 mg의 멜록시캄을 함유하는 구체예 구체예 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 또는 55의 방법.
구체예 57. 경구 제형은 약 20 mg의 멜록시캄을 함유하는 구체예 56의 방법.
구체예 58. 경구 제형은 약 15 mg의 멜록시캄을 함유하는 구체예 56의 방법.
구체예 59. SBEβCD는 β-시클로덱스트린의 각각의 분자에 대해 약 6개 내지 약 7개의 설포부틸 에테르기를 갖는 구체예 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 또는 58의 방법.
구체예 60. 경구 제형은 약 50 mg 내지 약 150 mg의 SBEβCD를 함유하는 구체예 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 또는 59의 방법.
구체예 61. 경구 제형은 약 100 mg의 SBEβCD를 함유하는 구체예 60의 방법.
구체예 62. 멜록시캄에 대한 SBEβCD의 몰비는 약 0.5 내지 약 2인 구체예 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 또는 61의 방법.
구체예 63. 멜록시캄에 대한 SBEβCD의 몰비는 약 0.8 내지 약 1.2인 구체예 62의 방법.
구체예 64. 멜록시캄에 대한 SBEβCD의 몰비는 약 1인 구체예 62의 방법.
구체예 65. 경구 제형은 약 10 mg 내지 약 40 mg의 멜록시캄, 및 약 5 mg 내지 약 50 mg의 리자트립탄을 함유하는 구체예 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 또는 64의 방법.
구체예 66. 경구 제형은 약 1 내지 약 100의 범위의 리자트립탄에 대한 중량비의 SBEβCD를 함유하는 구체예 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 또는 65의 방법.
구체예 67. 경구 제형은 약 10의 리자트립탄에 대한 중량비의 SBEβCD를 함유하는 구체예 66의 방법.
구체예 68. 중탄산염은 중탄산나트륨을 포함하는 구체예 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 또는 67의 방법.
구체예 69. 경구 제형은 500 mg의 중탄산나트륨을 함유하는 구체예 68의 방법.
구체예 70. 경구 제형은 금식한 인간 피험체에서 약 90 분 미만의 멜록시캄의 중앙 Tmax를 갖는 것으로 밝혀진 구체예 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 또는 69의 방법.
구체예 71. 경구 제형은 금식한 인간 피험체에서 약 2 시간 미만의 멜록시캄의 중앙 Tmax를 갖는 것으로 밝혀진 구체예 70의 방법.
구체예 72. 경구 제형은 기준 제형에 비해, 인간에서의 치료 혈장 농도까지의 시간이 더 빠른 것으로 밝혀진 구체예 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 또는 71의 방법.
구체예 73. 편두통의 치료 방법으로서, 이전의 편두통 치료에 대한 부적절한 반응의 이력을 갖는 인간 편두통 환자를 선택하는 단계, 및 편두통 환자에게 제형을 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제형은 하기의 조합을 포함하고: 1) (임의로 설포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)과의 복합체로의) 멜록시캄, 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄, 인간 편두통 환자는, 편두통 환자에게 제형을 경구 투여한 결과로서, 편두통 통증의 완화를 경험하는 방법.
구체예 74. 편두통의 치료 방법으로서, 이전의 편두통 치료에 대한 부적절한 반응의 이력을 갖는 인간 편두통 환자를 선택하는 단계, 및 편두통 환자에게 제형을 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제형은 하기의 조합을 포함하고: 1) (임의로 설포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)과의 복합체로의) 멜록시캄, 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄, 제형이 인간 편두통 환자에게 경구 투여되고 2 시간 후에, 인간 편두통 환자에게 편두통 통증이 없는 방법.
구체예 75. 편두통의 치료 방법으로서, 이전의 편두통 치료에 대한 부적절한 반응의 이력을 갖는 인간 편두통 환자를 선택하는 단계, 및 편두통 환자에게 제형을 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제형은 하기의 조합을 포함하고: 1) (임의로 설포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)과의 복합체로의) 멜록시캄, 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄, 편두통 환자에게 제형을 경구 투여한 결과로서, 편두통 환자는 구역의 감소를 경험하는 방법.
구체예 76. 편두통의 치료 방법으로서, 이전의 편두통 치료에 대한 부적절한 반응의 이력을 갖는 인간 편두통 환자를 선택하는 단계, 및 편두통 환자에게 제형을 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제형은 하기의 조합을 포함하고: 1) (임의로 설포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)과의 복합체로의) 멜록시캄, 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄, 제형이 인간 편두통 환자에게 경구 투여되고 2 시간 후에, 인간 편두통 환자에게 구역이 없는 방법.
구체예 77. 편두통의 치료 방법으로서, 이전의 편두통 치료에 대한 부적절한 반응의 이력을 갖는 인간 편두통 환자를 선택하는 단계, 및 편두통 환자에게 제형을 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제형은 하기의 조합을 포함하고: 1) (임의로 설포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)과의 복합체로의) 멜록시캄, 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄, 편두통 환자에게 제형을 경구 투여한 결과로서, 편두통 환자는 광선공포증의 감소를 경험하는 방법.
구체예 78. 편두통의 치료 방법으로서, 이전의 편두통 치료에 대한 부적절한 반응의 이력을 갖는 인간 편두통 환자를 선택하는 단계, 및 편두통 환자에게 제형을 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제형은 하기의 조합을 포함하고: 1) (임의로 설포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)과의 복합체로의) 멜록시캄, 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄, 제형이 인간 편두통 환자에게 경구 투여되고 2 시간 후에, 인간 편두통 환자에게 광선공포증이 없는 방법.
구체예 79. 편두통의 치료 방법으로서, 이전의 편두통 치료에 대한 부적절한 반응의 이력을 갖는 인간 편두통 환자를 선택하는 단계, 및 편두통 환자에게 제형을 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제형은 하기의 조합을 포함하고: 1) (임의로 설포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)과의 복합체로의) 멜록시캄, 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄, 편두통 환자에게 제형을 경구 투여한 결과로서, 편두통 환자는 소리공포증의 감소를 경험하는 방법.
구체예 80. 편두통의 치료 방법으로서, 이전의 편두통 치료에 대한 부적절한 반응의 이력을 갖는 인간 편두통 환자를 선택하는 단계, 및 편두통 환자에게 제형을 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제형은 하기의 조합을 포함하고: 1) (임의로 설포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)과의 복합체로의) 멜록시캄, 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄, 제형이 인간 편두통 환자에게 경구 투여되고 2 시간 후에, 인간 편두통 환자에게 소리공포증이 없는 방법.
실시예 1
산성 매질의 pH에 대한 다양한 양의 탄산칼륨(K2CO3) 및 중탄산나트륨(NaHCO3)의 효과를 시험하였다. 산성 매질은 위 상태를 시뮬레이션하기 위해 선택되었다. K2CO3또는 NaHCO3을 0.01N HCl 용액(pH 2) 50 mL에 첨가하였다. K2CO3 또는 NaHCO3을 첨가한 후, 용액의 pH를 측정하였다. 이어서, 탈이온수(240 mL)를 혼합물에 첨가하고, pH를 다시 측정하였다. 결과를 표 1-4에 나타냈다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
실시예 2
멜록시캄, 및 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린(SBEβCD)(시클로덱스트린, β-시클로덱스트린의 각 분자에 대해 약 6 내지 약 7개의 설포부틸 에테르 기를 포함함), K2CO3, 또는 NaHCO3의 조합을 함유하는 정제를 제조하고, 용해에 대해 시험하였다. 멜록시캄만 함유하는 정제(MOBIC®)를 구입하고, 또한 용해도를 시험하였다. 시험된 정제는 표 5에 열거되어 있다. 멜록시캄/SBEβCD 포접 복합체 형태의 멜록시캄을, 멜록시캄 및 SBEβCD를 함유하는 정제에 사용하였다. 포접 복합체는 멜록시캄과 SBEβCD를 pH 조정된 수용액 중에서 혼합하여 형성하였다. 완충제를 사용하여 용액의 pH를 조정하였다. 생성된 가용성 멜록시캄/SBEβCD 포접 복합체를 그 다음 분무 건조시켰다. 이 분무 건조된 분산액을 SBEβCD를 포함하는 정제의 제조에 사용하였다.
Figure pct00007
산성 매질(위 상태를 시뮬레이션하기 위해 선택됨) 중에서의 용해 시험은, 정제를 0.01N HCl 용액에 75 RPM의 교반 속도 및 약 37℃의 용기 온도로 배치하여 수행하였다. 결과는 표 6 및 도 1-10에 나와 있다. 다양한 시점(0, 15, 30, 45, 60, 90 및 120 분)에서의 결과는 용해된 멜록시캄의 백분율(%)로 표시된다.
Figure pct00008
멜록시캄의 용해는 멜록시캄 단독을 함유하는 정제와 비교하여 멜록시캄 및 SBEβCD, K2CO3, 또는 NaHCO3의 다양한 조합을 함유하는 정제에서 더 컸다. 예컨대, 120분 후, NaHCO3을 함유한 멜록시캄 정제의 용해는 멜록시캄 단독 함유 정제의 경우 2%와 비교하여 95%였다.
멜록시캄의 용해는 SBEβCD의 부재 하에 K2CO3의 양이 증가함에 따라 증가한다. 그러나, SBEβCD의 존재 하에, K2CO3의 증가된 양은 멜록시캄 용해를 증가시키는 것으로 보이지 않았다. 시험된 탄산칼륨의 최고 용량에서, SBEβCD의 존재 하의 멜록시캄 용해는 120 분에 SBEβCD의 부재 하의 멜록시캄 용해와 비교하여 대략 50% 감소되었다.
NaHCO3에 의한 멜록시캄의 용해는 15 분(50% 대 30%) 및 120 분(92% 대 23%)에서 최고 용량의 K2CO3에서 관찰된 것보다 상당히 더 컸다. SBEβCD의 존재 하에서의 멜록시캄 용해도 15 분(85% 대 26%) 및 120 분(86% 대 12%)에서 최고 용량의 K2CO3와 비교하여 NaHCO3에서 상당히 더 컸다. SBEβCD 존재 하의 NaHCO3은 탄산칼륨에 비해 15분에서 멜록시캄 용해를 더 증가시켰고, 이는 용해 감소를 초래하였다.
실시예 3
1) 하기 기재된 대로 제조된 SBEβCD와 멜록시캄의 포접 복합체, 및 2) 중탄산나트륨을 함유하는 2층 정제를 제조하였다(SBEβCD-멜록시캄/중탄산염). 제1 층은 15 mg의 멜록시캄과 100 mg의 SBEβCD의 포접 복합체 및 100 mg의 중탄산나트륨을 포함하였다. 제2 층은 40 mg의 에소메프라졸과 400 mg의 중탄산나트륨을 함유하였다.
총 20명의 인간 피험체에게 상기 기재된 SBEβCD-멜록시캄/중탄산염 정제 또는 Mobic® 정제(15 mg 멜록시캄)로의 치료에 대해 1:1 비율로, 금식 상태 하에 6일 동안 1일 1회 무작위로 할당하였다.
투여 첫날, 여러 시점에서 멜록시캄의 농도 분석을 위해 혈장 샘플을 수집하였다. 멜록시캄의 농도는 LC-MS/MS를 사용하여 결정하였다. 약물동태학 파라미터를 계산하였다. 결과는 도 11에 도시되어 있다.
시험의 1차 종료점(endpoint)인 멜록시캄에 대한 중앙 Tmax는 Mobic®과 비교하여 SBEβCD-멜록시캄/중탄산염 정제에 대해 9배 더 빨랐다(각각 0.5 시간 대 4.5 시간, p<0.0001).
SBEβCD-멜록시캄/중탄산염 정제는 또한 Mobic®과 비교하여 더 높은 평균 최대 혈장 농도(Cmax)(p=0.0018), 치료 혈장 농도까지의 더 빠른 시간(p<0.0001), 및 최대 혈장 농도의 1/2까지의 더 빠른 시간(p<0.0001)을 나타냈다.
멜록시캄/SBEβCD 포접 복합체 형태의 멜록시캄을 멜록시캄 및 SBEβCD를 함유하는 정제에 사용하였다. 멜록시캄과 SBEβCD를 pH 조정 수용액 중에서 혼합하여 포접 복합체를 형성하였다. 완충제를 사용하여 용액의 pH를 조정하였다. 생성된 가용성 멜록시캄/SBEβCD 포접 복합체를 그 다음 분무 건조시켰다. 이 분무 건조된 분산액을 SBEβCD를 포함하는 정제의 제조에 사용하였다.
실시예 4
1) SBEβCD와 멜록시캄의 포접 복합체; 2) 리자트립탄; 및 3) 중탄산나트륨을 포함하는 단층 정제를 제조하였다(SBEβCD-멜록시캄/리자트립탄/중탄산염). 단층 정제는 20 mg의 멜록시캄, 10 mg의 리자트립탄 및 500 mg의 중탄산나트륨을 함유하였다. 포접 복합체는 실시예 3의 포접 복합체과 동일하였다.
산성 매질(위 상태를 시뮬레이션하기 위해 선택됨) 중에서의 정제의 용해 시험을, 0.01N HCl 용액 중에 75 RPM의 교반 속도 및 약 37℃의 용기 온도에서 정제를 배치하여 수행하였다. 결과는 표 7에 제시되어 있다. 다양한 시점(0, 15, 30, 45, 60, 90, 및 120분)에서의 결과가 용해된 멜록시캄의 백분율(%) 및 리자트립탄의 백분율(%)로 제시된다.
Figure pct00009
표 7에 나타난 바와 같이, 실시예 4의 정제의 용해 결과는 실시예 3의 용해 결과와 매우 유사하였다. 따라서, 실시예 4의 정제의 생체이용률, 멜록시캄의 Tmax 등의 약물동태학 특성은 실시예 3 및 도 11에 기재된 것과 유사할 것으로 예상되었다. 하기 실시예에서 볼 수 있듯이 이 예상은 맞았다.
실시예 5
실시예 4의 단층 정제를 6명의 인간 피험체에게 투여하였다. 투여 첫날, 여러 시점에서 리자트립탄의 농도 분석을 위해 혈장 샘플을 수집하였다. 리자트립탄 및 멜록시캄의 농도를 LC-MS/MS를 사용하여 결정하였다. 약물동태학 파라미터를 계산하였다. 멜록시캄에 대한 결과는 실시예 3의 2층 제형에 대해 보고된 결과와 유사하였다. 리자트립탄의 중앙 Tmax는 0.75 시간이었고, 리자트립탄의 평균 Cmax는 20.710 ng/mL였다. 이에 비해, 시판 리자트립탄 제형인 Maxalt®의 보고된 Tmax는 1.0-1.5 시간이다.
실시예 6
2) Maxalt®(10 mg 리자트립탄)와 비교하여, 1) 멜록시캄(20 mg), 리자트립탄(10 mg), SBEβCD 및 중탄산나트륨의 조합(멜록시캄/리자트립탄)의 PK, 안전성 및 내약성을 평가하기 위해, 1상, 무작위, 단일 용량, 병렬 그룹 임상 연구를, 금식 상태의 경구 투여 후의 건강한 인간 지원자에서 수행하였다. 멜록시캄/리자트립탄 또는 Maxalt®(리자트립탄 10 mg)의 단일 용량을 받도록, 총 20명의 건강한 성인 남성 또는 여성 지원자를 1:1 비율로 무작위 배정하였다.
PK 분석을 위한 혈액 샘플을 투여 전 및 투여 후 여러 시점에서 수집하였다. 사전 지정된 1차 종료점은 Tthera로, 표준 멜록시캄의 최고 승인 용량(15 mg)을 투여한 후 멜록시캄의 Cavg로 정의된 멜록시캄의 치료 혈장 농도에 도달하는 시간(약 1000 ng/mL)였다. 멜록시캄/리자트립탄의 리자트립탄 성분에 대한 PK 결과를 Maxalt®(리자트립탄)의 PK 결과와 비교하였다.
이 시험으로부터의 멜록시캄/리자트립탄의 멜록시캄(20 mg) 성분에 대한 PK 결과를 실시예 3의 Mobic®(15 mg 멜록시캄)에 대한 PK 결과와 비교하였다.
1상 결과
멜록시캄은 멜록시캄/리자트립탄(20 mg 멜록시캄/10 mg 리자트립탄)의 경구 투여 후 빠르게 흡수되었으며, 치료 혈장 농도까지의 중앙 시간(Tthera)은 1차 종료점인 17 분이었다(도 12 및 표 8). 중앙 Tmax는 15 mg 표준 멜록시캄(Mobic®)의 경우 4.5 시간에 비해 1 시간이었다. 매우 짧은 Tmax는 멜록시캄/리자트립탄이 편두통 치료에 빠르게 작용을 시작할 가능성을 시사한다. 멜록시캄의 평균 혈장 제거 반감기(T1/2)는 멜록시캄/리자트립탄 투여 후 18.2 시간이었고, 이는 표준 멜록시캄의 경우 21.5 시간과 비교된다. 긴 제거 반감기는 멜록시캄/리자트립탄이 효능을 향상 및 지속시키고 편두통 통증 재발을 감소시킬 가능성을 시사한다.
Figure pct00010
리자트립탄은 0.64 시간(38분)의 Tmax로 멜록시캄/리자트립탄의 경구 투여 후 빠르게 흡수되었으며, 이는 동일한 용량의 표준 리자트립탄(Maxalt®)의 경우 0.88 시간과 비교된다(도 13 및 표 9). Cmax 및 AUC를 사용하여 측정된 전신 노출은 또한 표준 리자트립탄에 비해 멜록시캄/리자트립탄 투여 후 리자트립탄에서 수치적으로 더 컸다.
Figure pct00011
멜록시캄/리자트립탄은 2개의 치료 아암 사이의 안전성 프로파일에서 관련 차이없이 내약성이 양호하였다. 연구에서 심각한 부작용은 없었다.
실시예 7
이전의 급성 편두통 치료에 대한 부적절한 반응의 이력이 있는 환자에서 중등도 및 중증 편두통의 급성 치료에서 멜록시캄/리자트립탄의 효능 및 안전성을 평가하기 위해, 무작위, 이중 맹검, 다기관, 활성 및 위약 대조 3상 시험을 수행하였다. 적격 환자를 2:2:2:1 비율로 멜록시캄/리자트립탄(20 mg 멜록시캄/10 mg 리자트립탄, 상기 실시예 4에 기재된 바와 같이 SBEβCD 및 중탄산나트륨 포함), 리자트립탄(10 mg)(리자트립탄 아암), SBEβCD 및 중탄산나트륨이 포함된 멜록시캄(20 mg)(멜록시캄 아암) 또는 위약으로의 치료에 무작위 배정하였다. 공동 1차 종료점은 위약과 비교하여 멜록시캄/리자트립탄의 경우 투여 2 시간 후, 두통 통증과 가장 성가신 편두통 관련 증상(구역, 광선공포증 또는 소리공포증)이 없는 것으로 나타났다.
리자트립탄 및 멜록시캄 아암에 대한 멜록시캄/리자트립탄의 우월성(성분 기여)은 투약 후 2 시간 내지 24 시간에서 두통 통증으로부터의 지속적인 해소에 기초하여 확립될 것이다(주요 2차 종료점).
적격 환자는 편두통 치료 최적화 설문지(mTOQ-4)를 사용하여 평가된 이전 급성 편두통 치료에 대한 부적절한 반응의 이력이 있어야 한다. mTOQ-4는 4가지 측면(2 시간의 통증 해소, 1회 용량으로 최소 24 시간 동안의 유효성, 일상 활동 계획 능력 및 일상 활동 중단)을 기반으로, 이전 급성 치료에 대한 효능 반응을 평가하는 검증된 설문지이다.
멜록시캄/리자트립탄은 본원에 기재된 멜록시캄/리자트립탄의 신속한 흡수 및 뚜렷한 이중 기전으로 인해, 위약에 비한 상당한 개선 및 리자트립탄 및 멜록시캄 아암에 비한 우수성을 나타낼 것으로 예상된다.
실시예 8
여성 편두통 환자가 편두통 통증을 완화하기를 희망하여 의사를 방문하였다. 그녀의 의사는 그녀에게 다음 급성 편두통 동안 복용하는 10 mg의 리자트립탄(Maxalt®)을 제공하였다. 이는 통증, 구역, 이질통, 광선공포증 및 소리공포증을 어느 정도 완화하였지만, 이러한 증상을 완전히 완화하지 못하였다. 그녀의 다음 방문에서, 그녀의 의사는 그녀에게 SBEβCD와 500 mg의 중탄산나트륨을 또한 함유한 정제에 20 mg의 멜록시캄을 제공하였고, 그녀는 다음 급성 편두통 동안 복용하였다. 이는 통증, 구역, 이질통, 광선공포증 및 소리공포증을 어느 정도 완화하였지만, 이러한 증상을 완전히 완화하지 못 하였다. 그녀의 다음 방문에서, 그녀의 의사는 그녀에게 위의 실시예 4에 기재된 정제를 제공하였다. 그녀는 정제를 복용하고 2 내지 24 시간에, 멜록시캄 또는 리자트립탄 단독 복용 후 경험한 것보다, 통증, 구역, 이질통, 광선공포증 및/또는 소리공포증이 약 10-30% 개선되었다고 보고하였다.
실시예 9
남성 편두통 환자가 편두통 통증을 완화하기를 희망하여 의사를 방문하였다 그의 의사는 그에게 다음 급성 편두통 동안 복용하는 10 mg의 리자트립탄(Maxalt®)을 제공하였다. 이는 통증, 구역, 이질통, 광선공포증 및 소리공포증을 어느 정도 완화하였지만, 이러한 증상을 완전히 완화하지 못 하였다. 다음 방문에서, 의사는 SBEβCD와 중탄산나트륨 500 mg을 또한 함유한 정제에 20 mg의 멜록시캄을 제공하였고, 그는 이를 다음 급성 편두통 동안 복용하였다. 이는 통증, 구역, 이질통, 광선공포증 및 소리공포증을 어느 정도 완화하였지만, 이러한 증상을 완전히 완화하지 못 하였다. 다음 방문에서, 의사는 상기 실시예 4에 기재된 정제를 그에게 제공하였다. 그는 정제를 복용하고 2 내지 24 시간에, 멜록시캄이나 리자트립탄을 단독 복용 후 경험한 것보다, 통증, 구역, 이질통, 광선공포증 및/또는 소리공포증이 약 30-60% 개선되었다고 보고하였다
실시예 10
여성 편두통 환자가 편두통 통증을 완화하기를 희망하여 의사를 방문하였다. 그녀의 의사는 그녀에게 다음 급성 편두통 동안 복용하는 10 mg의 리자트립탄(Maxalt®)을 제공하였다. 이는 통증, 구역, 이질통, 광선공포증 및 소리공포증을 어느 정도 완화하였지만, 이러한 증상을 완전히 완화하지 못 하였다. 그녀의 다음 방문에서, 그녀의 의사는 그녀에게 SBEβCD와 500 mg의 중탄산나트륨을 또한 함유한 정제에 20 mg의 멜록시캄을 제공하였고, 그녀는 다음 급성 편두통 동안 복용하였다. 이는 통증, 구역, 이질통, 광선공포증 및 소리공포증을 어느 정도 완화하였지만, 이러한 증상을 완전히 완화하지 못 하였다. 그녀의 다음 방문에서, 그녀의 의사는 그녀에게 상기 실시예 4에 기재된 정제를 제공하였다. 그녀는 정제를 복용하고 2 내지 24 시간에, 멜록시캄 또는 리자트립탄 단독 복용 후 경험한 것보다, 통증, 구역, 이질통, 광선공포증 및/또는 소리공포증이 약 60-100% 개선되었다고 보고하였다.
실시예 11
질병 통제 센터(Centers for Disease Control)에 따르면 3,700만 명이 넘는 미국인이 편두통을 앓고 있으며, 미국 편두통 재단(American Migraine Foundation)에 따르면 이는 미국의 신경계 질환 중 장애 초래(disabling)의 주요 원인이다. 편두통은 맥동의 반복적인 발작, 종종 구역과 관련된 심각하고 장애를 일으키는 머리 통증 및 빛 및/또는 소리에 대한 민감성을 특징으로 한다. 편두통은 미국에서 매년 직접(예컨대 의사 방문, 약물 치료) 및 간접(예컨대 결근, 생산성 손실) 비용으로 780억 달러를 차지하는 것으로 추산된다[Gooch CL, Pracht E, Borenstein AR, The burden of neurological disease in the United States: A summary report and call to action. Ann Neurol. 2017 Apr; 81(4):479-484]. 편두통 환자에 대한 발표된 설문 조사에 따르면, 70% 이상이 현재 치료에 완전히 만족하지 않고 거의 80%가 새로운 치료를 시도할 것이며 더 빠르고 더 일관되게 작용하고 증상 재발이 적은 치료를 원한다고 밝혔다[(1) Smelt AF, Louter MA, Kies DA, Blom JW, Terwindt GM, van der Heijden GJ, De Gucht V, Ferrari MD, Assendelft WJ, What do patients consider to be the most important outcomes for effectiveness studies on migraine treatment? Results of a Delphi study. PLoS One. 2014 Jun 16;9(6):e98933, 6; 및 (2) Lipton RB, Stewart WF, Acute migraine therapy: do doctors understand what patients with migraine want from therapy? Headache. 1999;39(suppl 2):S20-S26].
세계 보건 기구는 중증 편두통 발작을 치매, 사지 마비 및 활동성 정신병에 필적하는 가장 장애를 초래하는 질병 중 하나로 분류한다[[(1) Menken et al. Arch Neurol. 2000;57:418-420; 및 (2) Shapiro and Goadsby. Cephalalgia. 2007;27:991-4]. 쇠약하게 하는 통증 및 다음 편두통 발작에 대한 빈번한 끊이지 않는 두려움은 가족 생활, 사회 생활 및 고용에 피해를 제공하였다[Global Burden of Disease Study. Lancet. 2017;390:1211-1259]. 우울증과 불안은 건강한 개인보다 편두통이 있는 인간에게서 2배 더 흔하다[Antonaci et al. J Headache Pain. 2011;12:115-125]. 편두통의 심각성에 대한 광범위한 오해는 편두통에 대한 인식 부족과 치료 부족에 기여한다[Global Burden of Disease Study. Lancet. 2017;390:1211-1259]. 대부분의 환자는 현재 치료에 완전히 만족하지 않는다. 따라서, 이 심각한 신경계 질환에 대해 개선된 효능을 제공하는 새로운 치료법이 시급히 필요하다.
중등도 및 중증 편두통의 급성 치료에서 멜록시캄 및 리자트립탄 조합(멜록시캄/리자트립탄)의 효능 및 안전성을 평가하기 위해, 무작위, 이중 맹검, 다기관, 위약 및 활성 대조 3상 시험을 수행하였다. 적격 환자는 18세에서 65세 사이여야 하며, ICHD-3 기준에 의해 정의된 조짐이 있거나 없는 편두통의 확립된 진단(최소 1년)이 있어야 하며, 1개월에 평균 2-8회의 중등도 내지 중증 편두통이 있어야 하고, 이전 급성 치료에 대한 불량한 반응에 해당하는, 편두통 치료 최적화 설문지(mTOQ-4)를 사용하여 7점으로 평가된 이전 급성 편두통 치료에 대한 부적절한 반응의 이력(평균 점수는 3.6임)이 있었다. 제외 기준에는 군발성 두통 또는 기타 유형의 편두통, 만성 매일 두통(1개월에 편두통이 아닌 두통 일수 15일 이상), 심각한 심혈관 질환 병력 및 조절되지 않는 고혈압이 포함되었다. 부적절한 반응의 이력 외에도, 등록된 환자는 피부 이질통(75.4%), 심한 편두통 통증 강도(41.2%), 비만(43.7%) 및 아침 편두통(36.6%)을 포함하는 열악한 치료 결과와 강하게 연관된 특성의 높은 비율을 보였다. 총 1,594명의 환자에게, 중등도 또는 중증 강도의 단일 편두통 발작을 치료하기 위해, 실시예 4의 단층 정제(멜록시캄 20 mg/리자트립탄 10 mg, SBEβCD 및 중탄산나트륨 포함), 리자트립탄(10 mg), SBEβCD(MoSEIC 멜록시캄)를 포함하는 멜록시캄(20 mg) 또는 위약을, 2:2:2:1 비율로 무작위 배정하였다. 시험의 2개의 공동 1차 종료점은 위약과 비교하여 멜록시캄/리자트립탄에 대해, 투여 후 2 시간에 두통 통증이 없는 환자의 비율, 및 투여 후 2 시간에 가장 성가신 편두통 관련 증상(구역, 광선공포증 또는 소리공포증)을 더 이상 겪지 않은 환자의 비율이었다. 리자트립탄 및 멜록시캄 아암에 대한 멜록시캄/리자트립탄의 우월성(성분 기여)은, 투여 후 2 내지 24 시간에서의 두통 통증의 지속되는 해소를 기반으로 확립되었다(주요 2차 종료점). 연구는 FDA 특별 프로토콜 평가(SPA)에 따라 수행되었다. 시험에서 활성 대조약인 리자트립탄은 가장 빠르게 작용하는 경구 트립탄이며, 현재 편두통의 급성 치료에 사용할 수 있는 가장 효과적인 약물 중 하나로 간주된다. (Ferrari MD, Roon KI, Lipton RB, Goadsby PJ. Oral triptans (serotonin 5-HT(1B/1D) agonists) in acute migraine treatment: a meta-analysis of 53 trials. Lancet. 2001 Nov 17;358(9294):1668-75.)
멜록시캄/리자트립탄은 15 분에서 시작하여 측정된 모든 시점에서 멜록시캄/리자트립탄으로 통증 완화를 달성한 환자의 백분율이 리자트립탄보다 수치적으로 더 크고 60분까지 통계적으로 유의한(p=0.04) 편두통 통증의 신속한 완화를 제공하였다(도 14). 투여 1.5 시간 후 통증 완화를 경험한 환자의 비율은, 리자트립탄의 경우 52.5% 및 위약의 경우 48.3%와 비교하여, 멜록시캄/리자트립탄의 경우 60.5%였다(p=0.019, p=0.04, 각각 멜록시캄/리자트립탄에 대한 것)(도 14).
멜록시캄/리자트립탄은, 투여 후 2 시간에 높은 통계적 유의성과 함께, 통증 해소를 달성한 위약에 비해 더 큰 백분율의 환자(19.9% 대 6.7%, p<0.001, 도 15), 및 대부분의 성가신 증상의 부재(36.9% 대 24.4%, p=0.002)를 나타냄으로써, 2가지 규제 공동 1차 종료점을 충족하였다.
리자트립탄(활성 대조약) 및 MoSEIC™ 멜록시캄(성분 기여)에 대한 멜록시캄/리자트립탄의 우월성은, 성분 기여를 입증하기 위한 미리 지정된 주요 2차 종료점인, 리자트립탄, MoSEIC™ 멜록시캄 및 위약에 비한 투여 2 시간 내지 24 시간 후의 지속되는 통증 해소를 달성한 멜록시캄/리자트립탄을 투여받은 더 많은 비율의 환자(각각 16.1%, 11.2%, 6.8% 및 5.3%; p=0.038, p=0.001 및 p<0.001, 각각 멜록시캄/리자트립탄에 대한 것, 도 16A)의 입증에 의해, SPA에 명시된 바와 같이 확립되었다. 2 시간에 통증 해소를 달성한 멜록시캄/리자트립탄으로 치료받은 환자의 약 80%가 24 시간 동안 통증 해소를 유지하였다. 이러한 결과는 통증 해소에서의 유의적인 개선 및 편두통 치료에 있어서의 리자트립탄에 대한 멜록시캄/리자트립탄의 우월성을 입증하였다.
멜록시캄/리자트립탄은 위약 및 리자트립탄에 비해 실질적으로 더 크고 더 지속되는 편두통 통증 완화를 제공했으며, 이는 위약 및 리자트립탄에 비해 멜록시캄/리자트립탄에 대한 구제 약물 사용의 유의적인 감소로 해석되었다. 투여 후 2 시간부터 24 시간까지 지속되는 통증 완화를 경험한 환자의 백분율은 위약의 경우 33.5% 및 리자트립탄의 경우 43.9%와 비교하여, 멜록시캄/리자트립탄의 경우 53.3%였다(p<0.001, p=0.006, 각각 멜록시캄/리자트립탄에 대한 것)(도 16B).
2 시간에서 48 시간까지 지속되는 통증 완화는 위약(31.1%) 및 리자트립탄(36.5%) 환자에 비해 멜록시캄/리자트립탄 환자(46.5%)의 통계적으로 유의하게 더 많은 비율에 의해서도 경험되었다(p<0.001, p=0.003, 각각 멜록시캄/리자트립탄에 대한 것)(도 17B). 2 시간에서 48 시간까지 지속되는 통증 완화는 위약(5.3%) 및 리자트립탄(8.8%) 및 MoSEIC™ 멜록시캄(8.1%) 환자에 비한, 멜록시캄/리자트립탄 환자(15.4%)의 통계적으로 유의하게 더 많은 비율에 의해서도 경험되었다(p<0.001, p=0.003, p=<0.001, 각각 멜록시캄/리자트립탄에 대한 것)(도 17A). 2 시간에 통증 해소를 달성한 멜록시캄/리자트립탄으로 치료한 환자의 약 77%가 48 시간 동안 통증 해소를 유지하였다.
위약을 투여받은 환자의 43.5% 및 리자트립탄을 투여받은 환자의 34.7%와 비교하여, 멜록시캄/리자트립탄을 투여받은 환자의 23.0%가 구조 약물을 사용하였다(멜록시캄/리자트립탄에 비해 각 그룹에 대해 p<0.001)(도 18). 멜록시캄/리자트립탄을 투여받은 환자의 약 77%는 구조 약물을 필요로 하지 않았다. 이러한 결과는 편두통 치료에서 활성 대조약인 리자트립탄에 대한 멜록시캄/리자트립탄의 우월성을 입증하였다.
멜록시캄/리자트립탄은 환자의 전체적인 인상 변화(PGI-C)(p=0.022) 및 24 시간에 정상 기능으로의 복귀(p=0.027)를 포함하는 여러 다른 2차 종료점에 대해 리자트립탄보다 통계적으로 유의하게 우수하였다.
다양한 종료점에 대한 멜록시캄/리자트립탄 대 리자트립탄에 대한 일부 p-값이 하기 표 10에 열거되어 있으며, 이는 편두통 치료에서 리자트립탄에 비한 멜록시캄/리자트립탄의 통계적으로 유의한 우수성을 입증한다.
Figure pct00012
시험에서 활성 대조약인 리자트립탄이 가장 빠르게 작용하는 경구 트립탄이며, 현재 편두통의 급성 치료에 사용할 수 있는 가장 효과적인 약물 중 하나로 간주되고, 이 시험이 난치성 편두통 환자를 등록했다는 점을 감안할 때, 리자트립탄보다 더 크고 더 지속적인 편두통 통증 완화를 제공하는 멜록시캄/리자트립탄의 관찰된 치료 효과는 매우 중요하다. 많은 환자들이 현재의 급성 편두통 치료에 차선의 반응을 경험하며, 이로 인해 두통 관련 장애 초래 및 만성 편두통으로 진행될 위험이 증가하며, 이는 의료 비용 증가와 관련된 요인이다. 이 연구의 결과는, 멜록시캄/리자트립탄이 난치성 편두통을 가진 인간들에게 중요한 치료 옵션을 제공할 수 있음을 시사한다.
멜록시캄/리자트립탄은 시험에서 연구된 환자에서 안전하고 내약성이 좋았다. 멜록시캄/리자트립탄에서 가장 흔하게 보고된 부작용은 구역, 현기증 및 졸음이었고, 이는 위약보다 더 높거나 3%보다 더 높은 비율로 발생하지 않았다. 조사자가 연구 약물과 관련이 없는 것으로 간주한 멜록시캄/리자트립탄 아암에서 1건의 심각한 부작용이 있었다.
이 시험의 결과는 난치성 편두통 환자가 많은 가혹하게 설계된 시험에서, 멜록시캄/리자트립탄이 강력한 활성 대조약인 리자트립탄과 비교하여 빠르고 강하고 내구성있는 편두통 통증의 완화와 함께, 편두통 환자에게 고유한 이점을 제공하는 능력을 입증한다. 이러한 결과는 현재 치료에 대한 환자의 불만족과 부적절한 반응의 높은 비율을 기반으로 하는 환자 관리에 잠재적으로 중요한 의미를 갖는다.
멜록시캄/리자트립탄은 향상된 효과를 제공하기 위한 목적으로 다양한 편두통 과정을 해결하기 위해 여러 작용 기전을 통합한다. 멜록시캄/리자트립탄은 CGRP 방출을 억제하고 CGRP 매개 혈관 확장을 역전시키며 신경 염증, 통증 신호 전달 및 중추 감작을 억제함으로써 작용하는 것으로 생각된다. 이 시험의 결과는 이러한 접근 방식을 검증하여, 멜록시캄/리자트립탄이 난치성 편두통 환자에게도 현재 사용 가능한 치료법보다 더 큰 상당한 이점을 제공할 수 있음을 입증하였다. 멜록시캄/리자트립탄은 조짐이 있거나 없는 성인의 편두통의 급성 치료에 효과적으로 사용할 수 있다.
실시예 12
멜록시캄/리자트립탄을 또한 멜록시캄/리자트립탄을 사용한 편두통의 조기 치료를 평가하는 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구인 또 다른 3상 시험에서 평가하였다. 부적절한 반응의 이력이 있는 환자에게 중등도 또는 중증 강도의 편두통이 발생하면 편두통 발작을 치료한 이 진행 중인 시험과 대조적으로, 다른 시험에서는 환자가 편두통 통증의 가장 초기 징후에서 멜록시캄/리자트립탄을 투여해야 하였다.
적격 환자를, 멜록시캄/리자트립탄(20 mg 멜록시캄/10 mg 리자트립탄, 상기 실시예 4에 기재된 바와 같이 SBEβCD 및 중탄산나트륨 포함) 또는 위약을 사용한 치료에 대해 1:1 비율로 무작위 배정하였다. 조짐이 있거나 없는 편두통 진단이 확정된 성인 대상. 멜록시캄/리자트립탄으로의 치료는 편두통 발병의 제1 징후에서 시작하였다.
공동 1차 종료점은 위약과 비교하여 멜록시캄/리자트립탄에 대해 투여 2 시간 후 두통 통증 및 가장 성가신 편두통 관련 증상(구역, 광선공포증, 또는 소리공포증)이 없음이었다.
달리 표시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 성분의 양, 특성, 예컨대 양, 백분율 등을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 표시된 정확한 값 및 약"이라는 용어로 수정되는 값을 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 표시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 최소한 그리고 청구 범위에 대한 등가 원칙의 적용을 한정하려는 시도가 아니라, 각 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효 자릿수의 관점에서 그리고 일반적인 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다.
예를 설명하는 맥락에서(특히 다음 청구범위의 맥락에서) 사용된 용어 "a", "an", "the" 및 유사한 지칭은 본원에 달리 명시되지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 단수 및 복수를 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 기재된 모든 방법은 본 명세서에 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 그리고 모든 예 또는 예시적인 언어(예컨대 "∼와 같은")의 사용은 단지 구체예를 더 잘 설명하기 위한 것이며 임의의 청구범위의 범위에 한정을 두지 않는다. 명세서의 어떤 언어도 청구범위의 실행에 필수적인 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에 개시된 대안적 요소 또는 구체예의 그룹화는 한정으로 해석되어서는 안 된다. 각 그룹 구성원은 개별적으로 또는 그룹의 다른 구성원 또는 본원에서 발견되는 다른 요소와 임의의 조합으로 참조 및 청구될 수 있다. 편의상 및/또는 신속한 추진을 위해 그룹의 하나 이상의 구성원이 그룹에 포함되거나 그룹에서 삭제될 수 있음이 예상된다. 그러한 포함 또는 삭제가 발생하면, 명세서는 수정된 그룹을 포함하는 것으로 간주되어, 첨부된 청구범위에서 사용되는 경우 모든 마쿠쉬 그룹의 서면 설명을 충족한다.
청구된 구체예를 수행하기 위해 발명자에게 알려진 최상의 모드를 포함하는 특정 구체예가 본원에 설명되어 있다. 물론, 이들 설명된 구체예에 대한 변형은 전술한 설명을 읽을 때 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명자는, 숙련된 기술자가 그러한 변형을 적절하게 사용하기를 기대하며, 본 발명자는 청구된 구체예가 본원에 구체적으로 설명된 것과 다르게 실시되기를 의도한다. 따라서 청구 범위에는 해당 법률에서 허용하는 청구 범위에 언급된 주제의 모든 수정 및 등가물이 포함된다. 또한, 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 모든 가능한 변형에서 전술한 요소의 임의의 조합이 고려된다.
끝으로, 본원에 개시된 구체예는 청구범위의 원리를 예시하는 것임을 이해해야 한다. 채용될 수 있는 다른 수정은 청구범위의 범위 내에 있다. 따라서, 한정이 아닌 예로서, 대안적인 구체예가 본원의 교시에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 청구범위는 정확히 나타나고 설명된 구체예로 한정되지 않는다.

Claims (33)

  1. 편두통의 치료 방법으로서, 이전의 편두통 치료에 대한 부적절한 반응의 이력을 갖는 인간 편두통 환자를 선택하는 단계, 및 편두통 환자에게 제형을 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제형은 1) 멜록시캄과 설포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)의 복합체, 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄의 조합을 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 인간 편두통 환자는, 편두통 환자에게 제형을 경구 투여한 결과로서, 편두통 통증의 완화를 경험하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제형이 인간 편두통 환자에게 경구 투여되고 2 시간 후에, 인간 편두통 환자에게 편두통 통증이 없는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 편두통 환자에게 제형을 경구 투여한 결과로서, 편두통 환자는 구역의 감소를 경험하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 인간 편두통 환자에게 경구 투여되고 2 시간 후에, 인간 편두통 환자에게 구역이 없는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 편두통 환자에게 제형을 경구 투여한 결과로서, 편두통 환자는 광선공포증의 감소를 경험하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 인간 편두통 환자에게 경구 투여되고 2 시간 후에, 인간 편두통 환자에게 광선공포증이 없는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 편두통 환자에게 제형을 경구 투여한 결과로서, 편두통 환자는 소리공포증의 감소를 경험하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 인간 편두통 환자에게 경구 투여되고 2 시간 후에, 인간 편두통 환자에게 소리공포증이 없는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제형은 400 mg 내지 600 mg의 중탄산염을 함유하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제형은 약 5 mg 내지 약 50 mg의 멜록시캄을 함유하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제형은 약 50 mg 내지 약 200 mg의 SBEβCD를 함유하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제형은 1) 동일량의 멜록시캄을 함유하고, 2) SBEβCD를 함유하지 않고, 3) 중탄산염을 함유하지 않는 기준 제형보다, 인간에서 더 짧은 멜록시캄의 Tmax를 갖는 고상 경구 제형인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 염기 형태의 리자트립탄의 중량을 기준으로, 약 1 mg 내지 약 50 mg의 리자트립탄이 경구 제형에 존재하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 리자트립탄은 유리 염기 형태의 약 10 mg의 리자트립탄과 몰 등가인 양의 염 형태로 존재하는 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 리자트립탄은 리자트립탄 벤조에이트로서 존재하는 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 제형은 약 10 mg 내지 약 30 mg의 멜록시캄을 함유하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 경구 제형은 약 20 mg의 멜록시캄을 함유하는 방법.
  19. 제17항에 있어서, 경구 제형은 약 15 mg의 멜록시캄을 함유하는 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, SBEβCD는 β-시클로덱스트린의 각각의 분자에 대해 약 6개 내지 약 7개의 설포부틸 에테르기를 갖는 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 제형은 약 50 mg 내지 약 150 mg의 SBEβCD를 함유하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 경구 제형은 약 100 mg의 SBEβCD를 함유하는 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 멜록시캄에 대한 SBEβCD의 몰비는 약 0.5 내지 약 2인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 멜록시캄에 대한 SBEβCD의 몰비는 약 0.8 내지 약 1.2인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 멜록시캄에 대한 SBEβCD의 몰비는 약 1인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 제형은 약 10 mg 내지 약 40 mg의 멜록시캄, 및 약 5 mg 내지 약 50 mg의 리자트립탄을 함유하는 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 제형은 약 1 내지 약 100의 범위의 리자트립탄에 대한 중량비의 SBEβCD를 함유하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 경구 제형은 약 10의 리자트립탄에 대한 중량비의 SBEβCD를 함유하는 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 중탄산염은 중탄산나트륨을 포함하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 경구 제형은 500 mg의 중탄산나트륨을 함유하는 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 제형은 금식한 인간 피험체에서 약 90 분 미만의 멜록시캄의 중앙 Tmax를 갖는 것으로 밝혀진 방법.
  32. 제31항에 있어서, 경구 제형은 금식한 인간 피험체에서 약 2 시간 미만의 멜록시캄의 중앙 Tmax를 갖는 것으로 밝혀진 방법.
  33. 제13항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 제형은 기준 제형에 비해, 인간에서의 치료 혈장 농도까지의 시간이 더 빠른 것으로 밝혀진 방법.
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