BR112021015467A2 - Composições farmacêuticas compreendendo meloxicam - Google Patents
Composições farmacêuticas compreendendo meloxicam Download PDFInfo
- Publication number
- BR112021015467A2 BR112021015467A2 BR112021015467-1A BR112021015467A BR112021015467A2 BR 112021015467 A2 BR112021015467 A2 BR 112021015467A2 BR 112021015467 A BR112021015467 A BR 112021015467A BR 112021015467 A2 BR112021015467 A2 BR 112021015467A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- meloxicam
- rizatriptan
- migraine
- hours
- dosage form
- Prior art date
Links
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 461
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 title claims abstract description 457
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 13
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 claims abstract description 333
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 250
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 239
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 147
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 146
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 141
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 129
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 81
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 62
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 71
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 59
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 56
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 38
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 36
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 35
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 31
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 30
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 30
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 29
- 206010054956 Phonophobia Diseases 0.000 claims description 27
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 claims description 27
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 19
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 16
- JPRXYLQNJJVCMZ-UHFFFAOYSA-N Rizatriptan benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.C1=C2C(CC[NH+](C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=NC=N1 JPRXYLQNJJVCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 9
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 229960004789 rizatriptan benzoate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 claims 6
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 54
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 26
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 abstract description 26
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 24
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 13
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 9
- 208000000060 Migraine with aura Diseases 0.000 abstract description 2
- ULFRLSNUDGIQQP-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=NC=N1 ULFRLSNUDGIQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 319
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 212
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 51
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 46
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 32
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 32
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 25
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 25
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 21
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 20
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 20
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 19
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 19
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 19
- ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N triptane Chemical compound CC(C)C(C)(C)C ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 17
- -1 cyclic polysaccharides Chemical class 0.000 description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 16
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 13
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 9
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 9
- 229940103177 maxalt Drugs 0.000 description 9
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229940112801 mobic Drugs 0.000 description 8
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 6
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 6
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 6
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 5
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 4
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 4
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 3
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 3
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007815 Acquired Hyperostosis Syndrome Diseases 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 2
- 208000025705 Axial Spondyloarthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 2
- 102100025588 Calcitonin gene-related peptide 1 Human genes 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000005268 Neurogenic Arthropathy Diseases 0.000 description 2
- 206010029326 Neuropathic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014677 Periarticular disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 201000004854 SAPHO syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H dialuminum;tricarbonate Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 2
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 description 2
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010922 spray-dried dispersion Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-37,39,41,43,45,47,49-heptakis(2-hydroxyethoxy)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38,40,42,44,46,48-heptol Chemical compound OCCO[C@H]1[C@H](O)[C@@H]2O[C@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]4O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]5O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]6O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]7O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]8O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]1O[C@@H]2CO)[C@@H](O)[C@@H]8OCCO)[C@@H](O)[C@@H]7OCCO)[C@@H](O)[C@@H]6OCCO)[C@@H](O)[C@@H]5OCCO)[C@@H](O)[C@@H]4OCCO)[C@@H](O)[C@@H]3OCCO PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PWILYDZRJORZDR-MISYRCLQSA-N (7r,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OCCOC)=CC=CC=C1 PWILYDZRJORZDR-MISYRCLQSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- QFSFPJHBIGWPMD-PBVGKYIBSA-N 104723-60-6 Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](OC[C@@H]2[C@H]3O[C@@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O4)CO)O[C@@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O4)CO)O[C@@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O4)CO)OC4[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O4)CO)O[C@@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O4)CO)O[C@@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O4)CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O2)[C@H](O)[C@H]1O QFSFPJHBIGWPMD-PBVGKYIBSA-N 0.000 description 1
- PLHMLIDUVYHXHF-ZQSHRCRISA-N 2,6-di-o-ethyl-β-cyclodextrin Chemical compound CCOC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OCC)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OCC)O)O[C@H]3O[C@H](COCC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OCC)O)O[C@H]3O[C@H](COCC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OCC)O)O[C@H]3O[C@H](COCC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OCC)O)O3)[C@H](O)[C@H]2OCC)COCC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](OCC)[C@@H]3O[C@@H]1COCC PLHMLIDUVYHXHF-ZQSHRCRISA-N 0.000 description 1
- PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-n-methyl-n-(2-methylpropyl)aniline Chemical compound CC(C)CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYKJFEPAUKAXNN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-8-phenylmethoxy-3-imidazo[1,2-a]pyridinyl)acetonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 PYKJFEPAUKAXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WZMOWQCNPFDWPA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methyl-1-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 WZMOWQCNPFDWPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZOKIXJLLVLEO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyrazin-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C=CN2C(N)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 PMZOKIXJLLVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOPKOJDDVCBPTP-DJSZNTTKSA-N 23739-88-0 Chemical compound CC(=O)OC[C@H]([C@H]([C@H]([C@@H]1OC(C)=O)OC(C)=O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC(C)=O)[C@H]([C@H]([C@@H]3OC(C)=O)OC(C)=O)O[C@H]3O[C@H](COC(C)=O)[C@H]([C@H]([C@@H]3OC(C)=O)OC(C)=O)O[C@H]3O[C@H](COC(C)=O)[C@H]([C@H]([C@@H]3OC(C)=O)OC(C)=O)O[C@H]3O[C@H](COC(C)=O)[C@H]([C@H]([C@@H]3OC(C)=O)OC(C)=O)O3)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(C)=O)COC(=O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]3O[C@@H]1COC(C)=O NOPKOJDDVCBPTP-DJSZNTTKSA-N 0.000 description 1
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710138639 5-hydroxytryptamine receptor 1B Proteins 0.000 description 1
- ZBFDAUIVDSSISP-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound N=1C2=NC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C ZBFDAUIVDSSISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFANTYPKDIONG-UHFFFAOYSA-N 6-O-alpha-D-glucosyl-beta-cyclodextrin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(C(O)C2O)OC(OC3CO)C(O)C(O)C3OC(OC3CO)C(O)C(O)C3OC(OC3CO)C(O)C(O)C3OC(OC3CO)C(O)C(O)C3OC(OC3CO)C(O)C(O)C3OC(OC3CO)C(O)C(O)C3OC2O1 XXFANTYPKDIONG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFANTYPKDIONG-WJMYNTJYSA-N 6-o-α-d-glucosyl-β-cyclodextrin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@H]([C@H](O)[C@H]2O)O[C@@H](O[C@@H]3CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H](O[C@@H]3CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H](O[C@@H]3CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H](O[C@@H]3CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H](O[C@@H]3CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H](O[C@@H]3CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@H]2O1 XXFANTYPKDIONG-WJMYNTJYSA-N 0.000 description 1
- NXPLYKRKIFPEOA-BLLLJJGKSA-N 7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2,3-dimethyl-1-[[(1s,2s)-2-methylcyclopropyl]methyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazine Chemical compound C[C@H]1C[C@@H]1CN1C2=C(OCC=3C=CC(F)=CC=3)N=NC=C2C(C)=C1C NXPLYKRKIFPEOA-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- GHVIMBCFLRTFHI-UHFFFAOYSA-N 8-[(2,6-dimethylphenyl)methylamino]-n-(2-hydroxyethyl)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C=1C(C(=O)NCCO)=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1NCC1=C(C)C=CC=C1C GHVIMBCFLRTFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDSZXCFCCNVXER-UHFFFAOYSA-N 8-[(2-ethyl-6-methylphenyl)methylamino]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxamide Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC(C(N)=O)=CN2C1=NC(C)=C2C IDSZXCFCCNVXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N Almogran Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N Biofenac Chemical compound OC(=O)COC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010064269 Bone marrow oedema syndrome Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001260012 Bursa Species 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000025962 Crush injury Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N Ketobemidone Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)CC)CCN(C)CC1 ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017569 La2(CO3)3 Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KMZQAVXSMUKBPD-DJWKRKHSSA-N Lafutidine Chemical compound C=1C=COC=1C[S+]([O-])CC(=O)NC\C=C/COC(N=CC=1)=CC=1CN1CCCCC1 KMZQAVXSMUKBPD-DJWKRKHSSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTDZCOWXCWUPEO-UHFFFAOYSA-N NS-398 Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1CCCCC1 KTDZCOWXCWUPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 208000031264 Nerve root compression Diseases 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- ZKLXUUYLEHCAMF-UUWFMWQGSA-N Oripavine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 ZKLXUUYLEHCAMF-UUWFMWQGSA-N 0.000 description 1
- ZKLXUUYLEHCAMF-UHFFFAOYSA-N Oripavine Natural products COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(O)C5=C4C23C1O5 ZKLXUUYLEHCAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 206010031243 Osteogenesis imperfecta Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 208000027067 Paget disease of bone Diseases 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006294 Pudendal Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010037714 Quadriplegia Diseases 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N Remifentanil Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- JVFGXECLSQXABC-UHFFFAOYSA-N ac1l3obq Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(O)C2O)C(COCC(O)C)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2COCC(C)O JVFGXECLSQXABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004420 aceclofenac Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- KGYFOSCXVAXULR-UHFFFAOYSA-N allylprodine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CCN(C)CC1CC=C KGYFOSCXVAXULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004361 allylprodine Drugs 0.000 description 1
- 229960002133 almotriptan Drugs 0.000 description 1
- 229940118662 aluminum carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 1
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000001680 brushing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YDSDEBIZUNNPOB-UHFFFAOYSA-N carfentanil Chemical group C1CN(CCC=2C=CC=CC=2)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 YDSDEBIZUNNPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- ZOTKGJBKKKVBJZ-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+);carbonate Chemical compound [Co+2].[O-]C([O-])=O ZOTKGJBKKKVBJZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000001 cobalt(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- BCQMRZRAWHNSBF-UHFFFAOYSA-N desmethylprodine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CCN(C)CC1 BCQMRZRAWHNSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N dexlansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1C[S@@](=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 229960003568 dexlansoprazole Drugs 0.000 description 1
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 description 1
- INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N dextromoramide Chemical compound C([C@@H](C)C(C(=O)N1CCCC1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CCOCC1 INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 229960003701 dextromoramide Drugs 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960003461 dezocine Drugs 0.000 description 1
- VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N dezocine Chemical compound C1CCCC[C@H]2CC3=CC=C(O)C=C3[C@]1(C)[C@H]2N VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- BRTSNYPDACNMIP-FAWZKKEFSA-N dihydroetorphine Chemical compound O([C@H]1[C@@]2(OC)CC[C@@]34C[C@@H]2[C@](C)(O)CCC)C2=C5[C@]41CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C2O BRTSNYPDACNMIP-FAWZKKEFSA-N 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N dipipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCCCC1 SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002500 dipipanone Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229950010344 donitriptan Drugs 0.000 description 1
- SOHCKWZVTCTQBG-UHFFFAOYSA-N donitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1OCC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(C#N)C=C1 SOHCKWZVTCTQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- ZQHFZHPUZXNPMF-UHFFFAOYSA-N ebrotidine Chemical compound S1C(N=C(N)N)=NC(CSCCN=CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 ZQHFZHPUZXNPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002377 ebrotidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 1
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004155 etorphine Drugs 0.000 description 1
- CAHCBJPUTCKATP-FAWZKKEFSA-N etorphine Chemical compound O([C@H]1[C@@]2(OC)C=C[C@@]34C[C@@H]2[C@](C)(O)CCC)C2=C5[C@]41CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C2O CAHCBJPUTCKATP-FAWZKKEFSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010103 fibrous dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960002284 frovatriptan Drugs 0.000 description 1
- SIBNYOSJIXCDRI-SECBINFHSA-N frovatriptan Chemical compound C1=C(C(N)=O)[CH]C2=C(C[C@H](NC)CC3)C3=NC2=C1 SIBNYOSJIXCDRI-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000006204 intramuscular dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229960003029 ketobemidone Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960003303 lafutidine Drugs 0.000 description 1
- NZPIUJUFIFZSPW-UHFFFAOYSA-H lanthanum carbonate Chemical compound [La+3].[La+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O NZPIUJUFIFZSPW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960001633 lanthanum carbonate Drugs 0.000 description 1
- YEJZJVJJPVZXGX-MRXNPFEDSA-N lefetamine Chemical compound C([C@@H](N(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YEJZJVJJPVZXGX-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229950008279 lefetamine Drugs 0.000 description 1
- 229950007395 leminoprazole Drugs 0.000 description 1
- XBMIVRRWGCYBTQ-AVRDEDQJSA-N levacetylmethadol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C[C@H](C)N(C)C)([C@@H](OC(C)=O)CC)C1=CC=CC=C1 XBMIVRRWGCYBTQ-AVRDEDQJSA-N 0.000 description 1
- 229940087121 levomethadyl Drugs 0.000 description 1
- 229950004990 levomethorphan Drugs 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-CGTJXYLNSA-N levomethorphan Chemical compound C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(C)[C@@H]2CC2=CC=C(OC)C=C21 MKXZASYAUGDDCJ-CGTJXYLNSA-N 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- VTLNPNNUIJHJQB-UHFFFAOYSA-N loxtidine Chemical compound CN1N=C(CO)N=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 VTLNPNNUIJHJQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L magnesium bicarbonate Chemical compound [Mg+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000022 magnesium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014824 magnesium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002370 magnesium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011656 manganese carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000006748 manganese carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000016 manganese(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XMWCXZJXESXBBY-UHFFFAOYSA-L manganese(ii) carbonate Chemical compound [Mn+2].[O-]C([O-])=O XMWCXZJXESXBBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N markiertes Thebain Natural products COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940013798 meclofenamate Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000365 meptazinol Drugs 0.000 description 1
- JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N meptazinol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1[C@@]1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- NZQTVUWEPPDOKK-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-[[(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)amino]methyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2C NZQTVUWEPPDOKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 229960004300 nicomorphine Drugs 0.000 description 1
- HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N nicomorphine Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)OC(=O)C=4C=NC=CC=4)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)C(=O)C1=CC=CN=C1 HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone hydrate Chemical compound O.O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- BVURVTVDNWSNFN-UHFFFAOYSA-N pepap Chemical compound C1CC(OC(=O)C)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=CC=C1 BVURVTVDNWSNFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N phenazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CCC1=CC=CC=C1 ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N 0.000 description 1
- 229960000897 phenazocine Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- UVAZQQHAVMNMHE-CJNGLKHVSA-N prodine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@]1(OC(=O)CC)CCN(C)C[C@H]1C UVAZQQHAVMNMHE-CJNGLKHVSA-N 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229950000313 pumaprazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003394 remifentanil Drugs 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229950004825 soraprazan Drugs 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- DIRLEDPEXJLCIL-JCWBWLHSSA-N succinyl-β-cyclodextrin Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC[C@H]([C@H]([C@H]([C@@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC(=O)CCC(O)=O)[C@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COC(=O)CCC(O)=O)[C@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COC(=O)CCC(O)=O)[C@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COC(=O)CCC(O)=O)[C@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O3)[C@@H](O)[C@@H]2O)COC(=O)CCC(=O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COC(=O)CCC(O)=O DIRLEDPEXJLCIL-JCWBWLHSSA-N 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 description 1
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229950008375 tenatoprazole Drugs 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N thebaine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 description 1
- MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N tilmacoxib Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C(F)=CC=1C=1OC(C)=NC=1C1CCCCC1 MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N trimethyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)OC)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O3)[C@H](OC)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
composições farmacêuticas compreendendo meloxicam. são reveladas na presente invenção composições compreendendo um aine tal como meloxicam e/ou rizatriptana em combinação com uma ciclodextrina e/ou um carbonato ou um bicarbonato. essas composições podem ser oralmente administradas, por exemplo, para melhorar a biodisponibilidade ou farmacocinética do aine para o tratamento de dor, tais como enxaqueca, artrite, e outras condições. também são revelados na presente invenção métodos de tratamento de dor, tal como enxaqueca, compreendendo administrar meloxicam e rizatriptana a um ser humano sofrendo de dor, tal como enxaqueca. para enxaqueca, esses métodos podem ser particularmente úteis quando o meloxicam e a rizatriptana são administrados enquanto o ser humano sofre de um ataque agudo de dor de enxaqueca ou de aura de enxaqueca. em algumas modalidades, a combinação de meloxicam e rizatriptana pode ser administrada de uma maneira que resulta em um tmáx de meloxicam de 3 horas ou menos.
Description
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório dos EUA. Nos. 62/802,198, depositado em 6 de fevereiro de 2019; 62/803,756, depositado em 11 de fevereiro de 2019; 62/835,613, depositado em 18 de abril de 2019; 62/846,311, depositado em 10 de maio de 2019; 62/860,705, depositado em 12 de junho de 2019; 62/895,933, depositado em 4 de setembro de 2019; 62/895,956, depositado em 4 de setembro de 2019; 62/955,905, e depositado em 31 de dezembro de 2019; todos os quais são incorporados por referência em sua totalidade.
[002] Meloxicam, que tem a estrutura: é um fármaco anti-inflamatório não esteroidal (AINE) que exibe atividades anti-inflamatórias, analgésicas e antipiréticas. O mecanismo de ação do meloxicam pode estar relacionado à inibição da prostaglandina sintetase (ciclooxigenase, COX), que está envolvida nas etapas iniciais da cascata do ácido araquidônico, resultando na redução da formação de prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclina.
[003] O meloxicam e alguns outros AINEs têm baixa solubilidade aquosa, o que pode reduzir a biodisponibilidade e retardar o início do alívio da dor resultante de seu uso. Um meio de aumentar a solubilidade e a biodisponibilidade do meloxicam é através do uso de ciclodextrinas. As ciclodextrinas (também conhecidas como cicloamiloses) são geralmente polissacarídeos cíclicos que têm a forma de balde. As ciclodextrinas ajudam a aumentar a biodisponibilidade de outras moléculas porque as ciclodextrinas são hidrofóbicas por dentro e hidrofílicas por dentro, o que ajuda a facilitar o transporte de moléculas. As ciclodextrinas de ocorrência natural incluem seis, sete e oito unidades de glicose (α, β e γ-ciclodextrina, respectivamente). No entanto, ciclodextrinas sintéticas contendo mais ou menos unidades de glicose são possíveis. Em soluções aquosas, as ciclodextrinas podem formar complexos (isto é, um complexo de inclusão) com os fármacos ao incorporar o fármaco na porção central/hidrofóbica do anel da ciclodextrina; embora os compostos de ciclodextrina também sejam conhecidos por se agregarem em torno de um fármaco em uma estrutura do tipo micela. Esta capacidade das ciclodextrinas pode permitir que atuem como veículos para aumentar a biodisponibilidade de fármacos menos solúveis.
[004] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de enxaqueca compreendendo: selecionar um paciente humano com enxaqueca com um histórico de resposta inadequada a tratamentos prévios para enxaqueca e administrar oralmente uma forma de dosagem ao paciente com enxaqueca, em que a forma de dosagem compreende uma combinação de: 1) um complexo de meloxicam com uma β-ciclodextrina sulfobutil éter (SBEβCD), 2) um bicarbonato e 3) uma rizatriptana.
[005] Algumas modalidades incluem um complexo de inclusão de meloxicam em uma ciclodextrina.
[006] Algumas modalidades incluem uma forma de dosagem compreendendo: 1) um complexo de inclusão de meloxicam e uma ciclodextrina, ou 2) meloxicam e um carbonato ou bicarbonato.
[007] Algumas modalidades incluem um método de administração oral de meloxicam, compreendendo oralmente administrar uma forma de dosagem descrita na presente invenção a um paciente em necessidade de tratamento.
[008] Algumas modalidades incluem um método de administração de meloxicam por via intravenosa, compreendendo a administração por via intravenosa de uma forma de dosagem descrita na presente invenção para um paciente em necessidade de tratamento.
[009] São reveladas na presente invenção formulações para um complexo de inclusão de ciclodextrina e meloxicam com bicarbonato e métodos de uso dos mesmos.
[010] São reveladas aqui formulações e métodos para a distribuição de meloxicam com ciclodextrina a um indivíduo por via oral, enteral, intravenosa, intramuscular, subcutânea, intranasal ou outro meio parenteral.
[011] Também são revelados métodos para tratar a dor e a dor associada a condições por meio da distribuição de uma forma de dosagem com meloxicam, ciclodextrina e bicarbonato por via oral, enteral, intravenosa, intramuscular, subcutânea, intranasal ou outro meio parenteral a um indivíduo.
[012] Uma combinação de rizatriptana e meloxicam (referida na presente invenção por conveniência como uma “combinação do indivíduo”) pode ser usada para tratar uma variedade de condições de dor.
[013] A rizatriptana tem a estrutura mostrada abaixo.
Rizatriptana
[014] Algumas modalidades incluem uma combinação de indivíduo compreendendo: 1) um complexo de inclusão de meloxicam e uma ciclodextrina, 2) rizatriptana e 3) um bicarbonato para tratar a enxaqueca em um ser humano. A enxaqueca pode ser uma enxaqueca resistente ao tratamento. O ser humano pode ter histórico de resposta inadequada a tratamentos prévios.
[015] Algumas modalidades incluem uma combinação em questão compreendenda rizatriptana e meloxicam que tem eficácia rápida, sustentada, substancial e estatisticamente significativa em comparação com placebo, rizatriptana ou meloxicam no tratamento agudo da enxaqueca em pacientes com um histórico de resposta inadequada a tratamentos agudos prévios.
[016] Algumas modalidades incluem uma combinação em questão compreendenda rizatriptana e meloxicam que requer significativamente menos uso de medicamento de emergência em comparação com rizatriptana, meloxicam ou placebo.
[017] A Figura 1 é uma representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[018] A Figura 2 é outra representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[019] A Figura 3 é outra representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[020] A Figura 4 é outra representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[021] A Figura 5 é outra representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[022] A Figura 6 é outra representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[023] A Figura 7 é outra representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[024] A Figura 8 é outra representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[025] A Figura 9 é outra representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[026] A Figura 10 é outra representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[027] FIG. 11 é um gráfico da concentração plasmática de meloxicam em vários pontos de tempo ao longo das primeiras 24 horas para uma modalidade de uma forma de dosagem descrita na presente invenção e uma forma de dosagem de meloxicam disponível comercialmente.
[028] FIG. 12 é um gráfico da concentração plasmática de meloxicam em vários pontos de tempo ao longo das primeiras 24 horas para uma forma de dosagem de Meloxicam/Rizatriptana descrita no Exemplo 6 e uma forma de dosagem de meloxicam disponível comercialmente.
[029] FIG. 13 é um gráfico da concentração plasmática de rizatriptana em vários pontos de tempo ao longo das primeiras 12 horas para uma forma de dosagem de Meloxicam/Rizatriptana descrita no Exemplo 6 e uma forma de dosagem de meloxicam disponível comercialmente.
[030] A Fig. 14 mostra gráficos das percentagens de indivíduos que relataram alívio da dor em vários pontos de tempo ao longo das primeiras 4 horas pós-dose das formas de dosagem de Meloxicam/Rizatriptana, rizatriptana, Meloxicam MoSEIC e placebo descrito no Exemplo 11.
[031] A Fig. 15 mostra as porcentagens de indivíduos que alcançaram a liberdade da dor em 2 horas, 4 horas, 12 horas e 16 horas pós-dose das formas de dosagem de Meloxicam/Rizatriptana, rizatriptana, Meloxicam MoSEIC e placebo descrito no Exemplo 11.
[032] A Fig. 16A mostra as porcentagens de indivíduos que alcançaram liberdade sustentada de dor de 2 horas a 24 horas pós-dose das formas de dosagem de Meloxicam/Rizatriptana, rizatriptana, Meloxicam MoSEIC e placebo descrito no Exemplo 11.
[033] A Fig. 16B mostra as porcentagens de indivíduos que alcançaram o alívio sustentado de dor de 2 horas a 24 horas pós-dose das formas de dosagem de Meloxicam/Rizatriptana, rizatriptana, Meloxicam MoSEIC e placebo descrito no Exemplo 11.
[034] A Fig. 17A mostra as porcentagens de indivíduos que alcançaram liberdade sustentada de dor de 2 horas a 48 horas pós-dose das formas de dosagem de Meloxicam/Rizatriptana, rizatriptana, Meloxicam MoSEIC e placebo descrito no Exemplo 11.
[035] A Fig. 17B mostra as porcentagens de indivíduos que alcançaram o alívio sustentado de dor de 2 horas a 48 horas pós-dose das formas de dosagem de Meloxicam/Rizatriptana, rizatriptana, Meloxicam MoSEIC e placebo descrito no Exemplo 11.
[036] A Fig. 18 mostra as percentagens de indivíduos que tomaram medicamento de emergência até as 24 horas pós-dose das formas de dosagem de Meloxicam/Rizatriptana, rizatriptana, Meloxicam MoSEIC e placebo descrito no Exemplo 11.
[037] São fornecidas na presente invenção formas de dosagem com AINEs (tal como meloxicam) e ciclodextrina (opcionalmente em um complexo de inclusão) e/ou bicarbonato e métodos de tratamento usando a forma de dosagem.
[038] Uma forma de dosagem pode ser dada por via enteral, incluindo, mas não se limitando a distribuição oral, sublingual ou retal, ou por via parental incluindo, mas não se limitando a distribuição intravenosa, intramuscular, intranasal ou subcutânea.
[039] Alguns métodos incluem a administração de um produto que combina um AINE formulado com: a) uma ciclodextrina e/ou b) um agente tampão. Em algumas modalidades, o método envolve o tratamento de um paciente com uma formulação farmacêutica que compreende meloxicam e uma ciclodextrina e/ou um carbonato/bicarbonato. As modalidades do método também podem incluir tratar um paciente para aumentar a biodisponibilidade de meloxicam no paciente ou aumentar a taxa na qual o meloxicam se torna biodisponível.
[040] A combinação de meloxicam, uma ciclodextrina (tal como SBEβCD) e um bicarbonato (tal como o bicarbonato de sódio) pode aumentar substancialmente a solubilidade e a taxa de absorção do meloxicam após a administração oral, enquanto mantém sua meia-vida de concentração plasmática estendida em mamíferos, tal como humanos após administração oral.
[041] A combinação de meloxicam, uma ciclodextrina (tal como SBEβCD) e um bicarbonato (tal como bicarbonato de sódio) pode aumentar substancialmente a biodisponibilidade oral de meloxicam em mamíferos, tais como humanos, após administração oral.
[042] Salvo indicado de outra forma, qualquer referência a um composto na presente invenção, tal como meloxicam ou rizatriptana, por estrutura, nome ou qualquer outro meio, inclui sais farmaceuticamente aceitáveis, formas sólidas alternativas, tais como polimorfos, solvatos, hidratos, enantiômeros, tautômeros, formas modificadas com deutério, ou qualquer outra espécie química, tais como precursores, pró-fármacos ou qualquer outra espécie química que pode se converter rapidamente em um composto descrito na presente invenção sob condições em que os compostos são usados conforme descrito na presente invenção.
[043] Uma combinação em questão pode ser dada por via enteral, incluindo, mas não se limitando a, distribuição oral, sublingual ou retal, ou parenteralmente incluindo, mas não se limitando a, distribuição intravenosa, intramuscular, intranasal ou subcutânea. Em algumas modalidades, o meloxicam e a rizatriptana são administrados oralmente. Em algumas modalidades, o meloxicam é administrado por via intravenosa e a rizatriptana é administrada oralmente. Em algumas modalidades, o meloxicam é administrado por via intramuscular e a rizatriptana é administrada oralmente.
[044] Normalmente, a combinação de meloxicam e rizatriptana é administrada de modo que o ser humano receba o meloxicam e a rizatriptana dentro de um curto período de tempo um em relação ao outro. Por exemplo, o meloxicam e a rizatriptana podem ser administrados dentro de cerca de 2 horas, dentro de cerca de 1 hora, dentro de cerca de 30 minutos, dentro de cerca de 20 minutos, dentro de cerca de 15 minutos, dentro de cerca de 10 minutos, dentro de cerca de 5 minutos ou dentro de cerca de 1 minuto um do outro. Em algumas modalidades, o meloxicam e a rizatriptana são administrados simultaneamente, o que para o propósito desta invenção inclui a administração dentro de cerca de 5 minutos. Em algumas modalidades, o meloxicam e a rizatriptana são administrados em uma forma de dosagem única.
[045] O termo “tratar” ou “tratamento” inclui amplamente qualquer tipo de atividade de tratamento, incluindo o diagnóstico, cura, mitigação ou prevenção de doenças no homem ou outros animais, ou qualquer atividade que afete a estrutura ou qualquer função do corpo de homem ou outros animais.
[046] A forma de dosagem ou a combinação em questão pode ser usada para tratar ou fornecer alívio de qualquer tipo de dor, incluindo, mas não se limitando a enxaqueca e outros tipos de dor de cabeça, dor inflamatória, dor musculoesquelética, dor neuropática, dor crônica, dor aguda, dor localizada, dor sistêmica, dor relacionada ao câncer, dor aguda, dor devido a lesão, dor devido a doença (por exemplo, febre), dor pós-operatória etc. Em alguns casos, o alívio da dor pode ser paliativo ou o alívio da dor pode ser fornecido independentemente da melhora da doença ou condição ou da causa subjacente da doença ou condição. Por exemplo, embora a doença subjacente possa não melhorar ou continuar a progredir, um indivíduo que sofre da doença pode experimentar alívio da dor. Em algumas modalidades, a dor afeta um músculo, nervo, cartilagem, osso, ligamento, tendão, bainhas do tendão, bursa ou articulação.
[047] A enxaqueca é uma doença neurológica incapacitante caracterizada por ataques recorrentes de dor de cabeça pulsante acompanhada de náusea e sensibilidade à luz e ao som. Essa dor pode ser moderada a severa, mas geralmente é severa e incapacitante, exigindo repouso. As dores de cabeça podem afetar metade da cabeça, podem ser pulsantes por natureza e durar de 2 a 72 horas. Os sintomas associados podem incluir náuseas, vômitos e sensibilidade à luz (fotofobia), som (fonofobia) ou cheiro. A dor pode ser agravada pela atividade física. A enxaqueca pode estar associada com uma aura, que pode ser um curto período de distúrbio visual que sinaliza que a dor de cabeça ocorrerá em breve. Alguns pacientes com enxaqueca podem não ter aura.
[048] Em algumas modalidades, o ser humano que está sendo tratado para a dor da enxaqueca sofre de alodinia com seus ataques de enxaqueca. Alodinia, que é a dor causada por estímulos normalmente não dolorosos (tais como escovar o cabelo, usar óculos, tomar banho etc.). Acredita-se que os pacientes com alodinia têm menor probabilidade de responder bem aos medicamentos de triptanas.
[049] Os tratamentos atuais são subótimos, com mais de 70% dos pacientes relatando insatisfação com os tratamentos agudos existentes. Os motivos mais comumente relatados para a insatisfação do paciente são o início lento do alívio da dor, o alívio inconsistente da dor e a recorrência da dor no mesmo dia. O tratamento agudo subótimo está associado a um risco significativamente aumentado de novo início de enxaqueca crônica, que pode ser evitado ao melhorar os resultados do tratamento agudo.
[050] A administração de uma combinação em questão a um ser humano sofrendo de enxaqueca, tal como um ataque agudo de aura ou dor de enxaqueca, pode resultar rapidamente na redução de um sintoma de enxaqueca, tal como dor, náusea, vômito, fotofobia ou fonofobia, tal como em ou dentro de cerca de 5 minutos (pretendido como uma abreviação para “em cerca de 5 minutos, ou dentro de cerca de 5 minutos”), em ou dentro de cerca de 10 minutos, em ou dentro de cerca de 30 minutos, em ou dentro de cerca de 1 hora, ou dentro de cerca de 90 minutos, em ou dentro de cerca de 2 horas, em ou dentro de cerca de 2,5 horas, ou em ou dentro de cerca de 3 horas. Em algumas modalidades, um ser humano experimenta uma redução ou alívio completo da dor, tal como dor de cabeça ou dor de enxaqueca, náusea, vômito, fotofobia e/ou fonofobia, em ou dentro de cerca de 1 hora, em ou dentro de cerca de 90 minutos, em ou dentro de cerca de 2 horas, em ou dentro de cerca de 2,5 horas, ou em ou dentro de cerca de 3 horas. Em algumas modalidades, o alívio experimentado é maior do que seria experimentado ao receber a mesma quantidade de rizatriptana sem meloxicam. Em algumas modalidades, o alívio experimentado é maior do que seria experimentado ao receber a mesma quantidade de meloxicam sem rizatriptana.
[051] A combinação de meloxicam e rizatriptana pode ter mecanismos de ação duplos distintos para o tratamento agudo da enxaqueca. O meloxicam é um potente AINE preferencial para COX-2 que é limitado pela absorção lenta. Rizatriptana é um potente agonista 5-HT1B/D que se acredita ter eficácia na enxaqueca.
[052] A observação do alívio ou redução de um sintoma em um período específico de tempo, tal como “às 2 horas”, é útil porque permite que a eficácia do tratamento seja avaliada em um ponto de tempo específico ou consistente, o que facilita a comparação entre os pacientes. A observação de alívio ou redução em um sintoma dentro de um período específico de tempo, tal como “dentro de cerca de 2 horas”, é útil porque é desejável que o alívio ou redução de um sintoma ocorra o mais cedo possível, e especificando que o alívio ocorra dentro de um tempo especificado define uma diretriz na qual é desejável que ocorra o alívio.
[053] Para alguns métodos, a administração da combinação em questão pode alcançar uma redução na dor de enxaqueca, náusea, vômito, fotofobia ou fonofobia que dura pelo menos cerca de uma hora, pelo menos cerca de duas horas, pelo menos cerca de três horas, pelo menos cerca de quatro horas, pelo menos cerca de seis horas, pelo menos cerca de oito horas, cerca de 8-24 horas, cerca de 24 horas ou mais de 24 horas.
[054] Em algumas modalidades, o meloxicam e a rizatriptana são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, tal como uma forma de dosagem oral única), e duas horas após o meloxicam e a rizatriptana serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio da dor do que o ser humano teria experimentado duas horas após receber a mesma quantidade de meloxicam sem a rizatriptana.
[055] Em algumas modalidades, o meloxicam e a rizatriptana são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, tal como uma forma de dosagem oral única) e vinte e quatro horas após o meloxicam e a rizatriptana serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio da dor do que o ser humano teria experimentado vinte e quatro horas após receber a mesma quantidade de meloxicam sem a rizatriptana.
[056] Em algumas modalidades, o meloxicam e a rizatriptana são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, tal como uma forma de dosagem oral única), e duas horas após o meloxicam e a rizatriptana serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio da dor do que o ser humano teria experimentado duas horas após receber a mesma quantidade de rizatriptana sem o meloxicam.
[057] Em algumas modalidades, o meloxicam e a rizatriptana são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, tal como uma forma de dosagem oral única) e vinte e quatro horas após o meloxicam e a rizatriptana serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio da dor do que o ser humano teria experimentado vinte e quatro horas após receber a mesma quantidade de rizatriptana sem o meloxicam.
[058] Em algumas modalidades, o meloxicam e a rizatriptana são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, tal como uma forma de dosagem oral única) e duas horas após o meloxicam e a rizatriptana serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio das náuseas do que o ser humano teria experimentado duas horas após receber a mesma quantidade de meloxicam sem a rizatriptana.
[059] Em algumas modalidades, o meloxicam e a rizatriptana são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, tal como uma forma de dosagem oral única) e vinte e quatro horas após o meloxicam e a rizatriptana serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio das náuseas do que o ser humano teria experimentado vinte e quatro horas após receber a mesma quantidade de meloxicam sem a rizatriptana.
[060] Em algumas modalidades, o meloxicam e a rizatriptana são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, tal como uma forma de dosagem oral única) e duas horas após o meloxicam e a rizatriptana serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio das náuseas do que o ser humano teria experimentado duas horas após receber a mesma quantidade de rizatriptana sem o meloxicam.
[061] Em algumas modalidades, o meloxicam e a rizatriptana são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, tal como uma forma de dosagem oral única) e vinte e quatro horas após o meloxicam e a rizatriptana serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio das náuseas do que o ser humano teria experimentado vinte e quatro horas após receber a mesma quantidade de rizatriptana sem o meloxicam.
[062] Em algumas modalidades, o meloxicam e a rizatriptana são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, tal como uma forma de dosagem oral única), e duas horas após o meloxicam e a rizatriptana serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio dos vômitos do que o ser humano teria experimentado duas horas após receber a mesma quantidade de meloxicam sem a rizatriptana.
[063] Em algumas modalidades, o meloxicam e a rizatriptana são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, tal como uma forma de dosagem oral única) e vinte e quatro horas após o meloxicam e a rizatriptana serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio dos vômitos do que o ser humano teria experimentado vinte e quatro horas após receber a mesma quantidade de meloxicam sem a rizatriptana.
[064] Em algumas modalidades, o meloxicam e a rizatriptana são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, tal como uma forma de dosagem oral única), e duas horas após o meloxicam e a rizatriptana serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio dos vômitos do que o ser humano teria experimentado duas horas após receber a mesma quantidade de rizatriptana sem o meloxicam.
[065] Em algumas modalidades, o meloxicam e a rizatriptana são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, tal como uma forma de dosagem oral única) e vinte e quatro horas após o meloxicam e a rizatriptana serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio dos vômitos do que o ser humano teria experimentado vinte e quatro horas após receber a mesma quantidade de rizatriptana sem o meloxicam. Em algumas modalidades, o meloxicam e a rizatriptana são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, tal como uma forma de dosagem oral única) e duas horas após o meloxicam e a rizatriptana serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio da fotofobia do que o ser humano teria experimentado duas horas após receber a mesma quantidade de meloxicam sem a rizatriptana.
[066] Em algumas modalidades, o meloxicam e a rizatriptana são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, tal como uma forma de dosagem oral única) e vinte e quatro horas após o meloxicam e a rizatriptana serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio de fotofobia do que o ser humano teria experimentado vinte e quatro horas após receber a mesma quantidade de meloxicam sem a rizatriptana.
[067] Em algumas modalidades, o meloxicam e a rizatriptana são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, tal como uma forma de dosagem oral única) e duas horas após o meloxicam e a rizatriptana serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio da fotofobia do que o ser humano teria experimentado duas horas após receber a mesma quantidade de rizatriptana sem o meloxicam.
[068] Em algumas modalidades, o meloxicam e a rizatriptana são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, tal como uma forma de dosagem oral única) e vinte e quatro horas após o meloxicam e a rizatriptana serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio de fotofobia do que o ser humano teria experimentado vinte e quatro horas após receber a mesma quantidade de rizatriptana sem o meloxicam.
[069] Em algumas modalidades, o meloxicam e a rizatriptana são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, tal como uma forma de dosagem oral única) e duas horas após o meloxicam e a rizatriptana serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio da fonofobia do que o ser humano teria experimentado duas horas após receber a mesma quantidade de meloxicam sem a rizatriptana.
[070] Em algumas modalidades, o meloxicam e a rizatriptana são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, tal como uma forma de dosagem oral única) e vinte e quatro horas após o meloxicam e a rizatriptana serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio de fonofobia do que o ser humano teria experimentado vinte e quatro horas após receber a mesma quantidade de meloxicam sem a rizatriptana.
[071] Em algumas modalidades, o meloxicam e a rizatriptana são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, tal como uma forma de dosagem oral única) e duas horas após o meloxicam e a rizatriptana serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio da fonofobia do que o ser humano teria experimentado duas horas após receber a mesma quantidade de rizatriptana sem o meloxicam.
[072] Em algumas modalidades, o meloxicam e a rizatriptana são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, tal como uma forma de dosagem oral única) e vinte e quatro horas após o meloxicam e a rizatriptana serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio de fonofobia do que o ser humano teria experimentado vinte e quatro horas após receber a mesma quantidade de rizatriptana sem o meloxicam.
[073] Em algumas modalidades, o ser humano que recebe a combinação em questão tem um histórico de resposta inadequada a tratamentos prévios para enxaqueca. Por exemplo, se for perguntado ao ser humano se ele ou ela estava sem dor dentro de duas horas de tratamento para a maioria dos ataques e dada a opção de responder “nunca”, “raramente”, “menos da metade do tempo” ou “ metade do tempo ou mais;” e o ser humano responde “nunca”, “raramente” ou “menos da metade do tempo”, então o ser humano teve uma resposta inadequada ao tratamento. Da mesma forma, se o ser humano for questionado se uma dose de medicamento geralmente alivia a dor de cabeça do ser humano e a mantém inativa por pelo menos 24 horas, e se tem a opção de responder “nunca”, “raramente”, “menos da metade do tempo,” ou “metade do tempo ou mais; “ e o ser humano responde “nunca”, “raramente” ou “menos da metade do tempo”, então o ser humano teve uma resposta inadequada ao tratamento.
[074] Em algumas modalidades, o ser humano que recebe a combinação em questão indicou que ele ou ela “nunca” estava sem dor dentro de duas horas de tratamento para a maioria dos ataques. Em algumas modalidades, o ser humano que recebe a combinação em questão indicou que ele ou ela estava “raramente” sem dor dentro de duas horas de tratamento para a maioria dos ataques. Em algumas modalidades, o ser humano que recebe a combinação em questão indicou que ele ou ela estava sem dor dentro de duas horas de tratamento para a maioria dos ataques “menos da metade do tempo”.
[075] Em algumas modalidades, o ser humano que recebe a combinação em questão indicou que uma dose de medicamento “nunca” aliviou a dor de cabeça do respondente e a manteve inativa por pelo menos 24 horas. Em algumas modalidades, o ser humano que recebe a combinação em questão indicou que uma dose de medicamento “raramente” alivia a dor de cabeça do respondente e a mantém inativa por pelo menos 24 horas. Em algumas modalidades, o ser humano que recebe a combinação em questão indicou que uma dose de medicamento aliviou a dor de cabeça do respondente e a manteve inativa por pelo menos 24 horas “menos da metade do tempo.”
[076] Em algumas modalidades, o ser humano que recebe a combinação em questão tem um histórico de resposta inadequada a tratamentos prévios para enxaqueca, como avaliado por um escore médio total de menos de 7, menos de 6, menos de 5, menos de 4, menos de 3, menos de 2, 1-2, 2-3, 3-4, 4- 5, 5-6 ou 6-7 no Questionário de Otimização do Tratamento da Enxaqueca (mTOQ-4). Em algumas modalidades, o ser humano teve uso prévio de triptanas antes de receber a combinação em questão, tal como uma combinação compreendendo meloxicam e rizatriptana.
[077] Em algumas modalidades, o ser humano que recebe a combinação em questão, tal como uma combinação compreendendo meloxicam e rizatriptana, tem enxaqueca e pode ter um histórico de resposta inadequada a tratamentos prévios para enxaqueca. Em algumas modalidades, o ser humano com enxaqueca não tem cefaleias em salvas ou outros tipos de enxaqueca. Em algumas modalidades, o ser humano com enxaqueca não tem dor de cabeça crônica diária. Em algumas modalidades, o ser humano com enxaqueca não tem mais do que 15, 15-20, 20-25, 25-28, 28-30 ou 30-31 dias sem enxaqueca por mês. Em algumas modalidades, o ser humano com enxaqueca não tem histórico de doença cardiovascular significativa. Em algumas modalidades, o ser humano com enxaqueca não tem hipertensão não controlada.
[078] Em algumas modalidades, a forma de dosagem também pode ser administrada para aliviar a dor da artrite. Em algumas modalidades, a forma de dosagem pode ser administrada para aliviar outros sinais e/ou sintomas de artrite. Exemplos de artrite incluem, mas não estão limitados a artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil (tipo pauciarticular e poliarticular), osteoartrite, osteoartrite erosiva, soronegativa (não reumatoide), artropatias, reumatismo não articular, distúrbios peri-articulares, espondiloartrite axial, osteoartrite transitória de quadril, fraturas por esmagamento vertebral, osteoporose e artropatias neuropáticas incluindo pé de Charcot, espondiloartrite axial incluindo espondilite anquilosante e síndrome SAPHO. Em outras modalidades, a dor da artrite pode ser crônica ou aguda. Em algumas modalidades, a forma de dosagem pode ser administrada para aliviar os sinais e/ou sintomas de uma artrite, incluindo, mas não se limitando a osteoartrite.
[079] Para alguns métodos, a administração da forma de dosagem pode alcançar uma redução da dor que dura pelo menos cerca de uma hora, duas horas, três horas, quatro horas, seis horas, pelo menos cerca de oito horas, cerca de oito a cerca de 24 horas, ou cerca de 24 horas. Em outras modalidades, a administração da forma de dosagem pode alcançar uma redução na dor que é observada em cerca de 10 minutos, em cerca de 30 minutos, em cerca de uma hora, em cerca de duas horas, em cerca de três horas, em cerca de quatro horas, em cerca de cinco horas, em cerca de seis horas, em menos de 15 minutos, em menos de 20 minutos, 30 minutos, em menos de uma hora, em menos de duas horas, em menos de três horas, em cerca de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 ou 60 minutos, ou outro período de tempo limitado por essas faixas, após a administração da forma de dosagem.
[080] Em algumas modalidades, a forma de dosagem também pode ser administrada para aliviar a dor neuropática, incluindo neuropatia diabética periférica, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, mono radiculopatias, dor do membro fantasma, ciática, neuralgia do pudendo e dor central. Outras causas de dor neuropática podem incluir, mas não estão limitadas a dor relacionada ao câncer, compressão da raiz do nervo lombar, lesão da medula espinhal, dor pós-AVC, dor de esclerose múltipla central, neuropatia associada ao HIV e radioterapia ou quimioterapia neuropatia associada à terapia. A dor neuropática tratada pode ser crônica ou aguda.
[081] Em alguns métodos, a forma de dosagem pode ser administrada para aliviar a dor inflamatória, incluindo dor musculoesquelética inflamatória, dor devido a lesão, dor da artrite e síndrome de dor regional complexa. Em outras modalidades, a dor inflamatória pode ser crônica ou aguda.
[082] A artrite se refere a doenças inflamatórias das articulações que podem estar associadas à dor. Exemplos de dor da artrite incluem, mas não estão limitados a dor associada a osteoartrite, osteoartrite erosiva, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, artropatias soronegativas (não reumatoides), reumatismo não articular, distúrbios periarticulares, artropatias neuropáticas, incluindo pé de Charcot, espondiloartrite axial incluindo espondilite anquilosante e síndrome SAPHO. A doença inflamatória articular tratada pode ser crônica ou aguda.
[083] Para alguns métodos, o meloxicam pode ser administrado para aliviar a dor musculoesquelética. Exemplos de dor musculoesquelética podem incluir, mas não estão limitados a dor nas costas, dor lombar (por exemplo, dor lombossacral), dor no pescoço, infecção, cãibras, tendinite, epidondilite, síndrome do túnel do carpo, dor nas articulações, fibromialgia, dor devido a lesão, Síndromes de túnel, dor associada a fraturas ósseas, entorses, displasia fibrosa, osteogênese imperfeita, doença óssea de Paget, osteoporose transitória e osteoporose transitória do quadril. Em outras modalidades, a dor musculoesquelética pode ser crônica ou aguda.
[084] Para alguns métodos, a administração da forma de dosagem ou a combinação em questão pode alcançar uma redução na dor que dura pelo menos cerca de uma hora, pelo menos cerca de duas horas, pelo menos cerca de três horas, pelo menos cerca de quatro horas, pelo menos cerca de seis horas, pelo menos cerca de oito horas, cerca de 8 a cerca de 24 horas ou cerca de 24 horas. Em outras modalidades, a administração da combinação em questão pode alcançar uma redução na dor que é observada em cerca de 10 minutos, em cerca de 30 minutos, em cerca de uma hora, em cerca de duas horas, em cerca de três horas, em cerca de quatro horas, dentro de cerca de cinco horas, em cerca de seis horas, em ou dentro de cerca de 5 minutos, em ou dentro de cerca de 10 minutos, em ou dentro de cerca de 15 minutos, em ou dentro de cerca de 20 minutos, em ou dentro de cerca de 25 minutos, em ou dentro de cerca de 30 minutos, em ou dentro de cerca de 35 minutos, em ou dentro de cerca de 40 minutos, em ou dentro de cerca de 45 minutos, em ou dentro de cerca de 50 minutos, ou em ou dentro de cerca de 60 minutos, em duas horas ou menos, em três horas ou menos, ou outro período de tempo limitado por essas faixas, após a administração da combinação em questão.
[085] Um ser humano que é tratado para uma doença ou condição com as formas de dosagem descritas na presente invenção pode ser de qualquer idade. Por exemplo, a pessoa pode ter uma idade de cerca de 10 anos a cerca de 90 anos, cerca de 20 anos a cerca de 80 anos, cerca de 30 anos a cerca de 75 anos, cerca de 40 anos a cerca de 70 anos, cerca de 1 ano a cerca de 16 anos, cerca de 80 anos a cerca de 95 anos, cerca de 18 anos ou mais, cerca de 20 anos ou mais, cerca de 25 anos ou mais, cerca de 30 anos ou mais, cerca de 40 anos ou mais, cerca de 45 anos ou mais, cerca de 50 anos ou mais, cerca de 55 anos ou mais, cerca de 60 anos ou mais, cerca de 65 anos ou mais, ou qualquer outra idade em uma faixa delimitada por, ou entre, esses valores.
[086] Em algumas modalidades, um ser humano que é tratado para enxaqueca com as formas de dosagem descritas na presente invenção, por exemplo, compreendendo meloxicam, rizatriptana, SBEβCD e um bicarbonato, tal como bicarbonato de sódio, pode ter de 18 anos a 65 anos de idade, cerca de 18-20 anos de idade, cerca de 20-25 anos de idade, cerca de 25-30 anos de idade, cerca de 30-40 anos de idade, cerca de 40-45 anos de idade, cerca de 40-50 anos de idade, cerca de 50-60 anos de idade, cerca de 60-65 anos de idade, ou qualquer outra idade em uma faixa delimitada por, ou entre, esses valores.
[087] Em algumas modalidades, um ser humano que é tratado para enxaqueca com formas de dosagem descritas na presente invenção, tal como uma forma de dosagem compreendendo meloxicam, rizatriptana, SBEβCD e um bicarbonato, tal como bicarbonato de sódio, pode ser branco, negro ou afro- americano, ou asiático.
[088] Em algumas modalidades, um ser humano que é tratado para uma doença ou condição com uma forma de dosagem compreendendo meloxicam ou outro AINE sofreu da dor ou condição associada à dor por pelo menos 1 dia, pelo menos uma semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 6 semanas, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 6 meses, ou pelo menos 1 ano, ou qualquer duração em uma faixa delimitada por, ou entre, esses valores.
[089] Em algumas modalidades, um ser humano que é tratado para enxaqueca com uma forma de dosagem compreendendo meloxicam e rizatriptana foi diagnosticado com enxaqueca com ou sem aura conforme definido pelos critérios ICHD-3 por pelo menos 3 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 1 ano, pelo menos 2 anos, cerca de 1-2 anos, 2-3 anos ou mais, ou pelo menos 1 ano, ou qualquer duração em uma faixa delimitada por, ou entre, esses valores.
[090] Em algumas modalidades, um ser humano tem em média 2 a 8, 2-3, 3-4, 4-5, 5-6, 6-7 ou 7-8 enxaquecas moderadas a severas por mês.
[091] Uma ciclodextrina usada em uma forma de dosagem com meloxicam pode incluir uma ciclodextrina, um derivado de ciclodextrina e/ou um sal do mesmo. Um complexo de inclusão de meloxicam e ciclodextrina pode ser mais solúvel em água em relação ao meloxicam não complexado. A ciclodextrina pode ser uma ciclodextrina de ocorrência natural (por exemplo, α, β ou γ- ciclodextrinas) ou uma ciclodextrina sintética. Em algumas modalidades, α- ciclodextrinas, derivados ou sais dos mesmos podem ser usados. α- ciclodextrinas podem incluir, mas não estão limitados a (2,3,6-tri-O-acetila)-α- ciclodextrina, (2,3,6-tri-O-metila)-α-ciclodextrina, (2,3,6-tri-O-octila)-α- ciclodextrina, 6-bromo-6-desoxi-α-ciclodextrina, 6-iodo-6-desoxi-α- ciclodextrina, (6-O-terc-butil-dimetilsilila)-α-ciclodextrina, butil-α-ciclodextrina, suciei-α-ciclodextrina, (2-hidroxipropil)-α-ciclodextrina ou combinações dos mesmos.
[092] Em algumas modalidades, β-ciclodextrinas, derivados ou sais dos mesmos podem ser usados. β-ciclodextrinas podem incluir, mas não estão limitadas a hidroxipropil-β-ciclodextrina, 6-monodeoxi-6-monoamino-β-
ciclodextrina, glucosil-β-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, 6-O-α-D-glucosil- β-ciclodextrina, 6-O-α-maltosil-β-ciclodextrina, 6-azido-6-desoxi-β- ciclodextrina, (2,3-di-O-acetil-6-O-sulfo)-β-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, dimetil-β-ciclodextrina (DMβCD), trimetil-β-ciclodextrina (TMβCD), (2,3-di-O- metil-6-O-sulfo)-β-ciclodextrina, (2,6-di-O-metil)-β-ciclodextrina, (2,6-di-O-etil)- β-ciclodextrina, (2,3,6-tri-O-metil)-β-ciclodextrina, (2,3,6-tri-O-acetil)-β- ciclodextrina,-(2,3,6-tri-O-benzoil)-β-ciclodextrina, (2,3,6-tri-O-etil)-β- ciclodextrina, 6-iodo-6-desoxi-β-ciclodextrina, 6-(dimetil-terc-butilsilil)-6- desoxi-β-ciclodextrina, 6-bromo-6-desoxi-β-ciclodextrina, monoacetil-β- ciclodextrina, diacetil-β-ciclodextrina, triacetil-β-ciclodextrina, (3-O-acetil-2,6- di-O-metil)-β-ciclodextrina, (6-O-maltosil)-β-ciclodextrina, (6-O-sulfo)-β- ciclodextrina, (6-O-t-butildimetilsilil-2,3-di-O-acetil)-β-ciclodextrina, succinil-(2- hidroxipropil)-β-ciclodextrina, (2,6-di-O-)etil-β-ciclodextrina, (2-carboxietil)-β- ciclodextrina (CMEβCD), hidroxietil-β-ciclodextrina (HEβCD), (2-hidroxipropil)-β- ciclodextrina, (2-hidroxipropil)-β-ciclodextrina (HPβCD), (3-hidroxipropil)-β- ciclodextrina (3HPβCD), (2,3-hidroxipropil)-β-ciclodextrina (DHPβCD), butil-β- ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, silil((6-O-terc-butildimetil)-2,3,-di-O-acetil)- β-ciclodextrina, succinil-β-ciclodextrina, (2-hidroxiisobutil)-β-ciclodextrina, β- ciclodextrina metilada aleatoriamente, β-ciclodextrina ramificada ou combinações dos mesmos.
[093] Em outras modalidades, uma β-ciclodextrina pode ser uma ciclodextrina de éter sulfoalquílico, derivado ou sal do mesmo. Exemplos de derivados de éter sulfoalquílico de ciclodextrina podem incluir, mas não estão limitados a éter sulfobutílico-β-ciclodextrina (por exemplo, SBEβCD, betadex, CAPTISOL®). Em algumas modalidades, um SBEβCD pode ter cerca de 4-8, cerca de 5-8, cerca de 4-7, cerca de 6-7 ou cerca de 6,5 grupos de sulfobutil éter por molécula de ciclodextrina.
[094] Em algumas modalidades, γ-ciclodextrinas, derivados ou sais dos mesmos podem ser usados. γ-ciclodextrinas podem incluir carboximetil-γ- ciclodextrina, (2,3,6-tri-O-acetil)-γ-ciclodextrina, (2,3,6-tri-O-metil)-γ- ciclodextrina, (2,6-di-O-pentil)-γ-ciclodextrina, 6- (dimetil-terc-butilsilil)-6- desoxi-γ-ciclodextrina, 6-bromo-6-desoxi-γ-ciclodextrina, 6-iodo-6-desoxi-γ- ciclodextrina, (6-O-t-butildimetilsilil)-γ-ciclodextrina, succinil-γ-ciclodextrina, hidroxipropil-γ-ciclodextrina (2-hidroxipropil)-γ-ciclodextrina, acetil-γ- ciclodextrina, butil-γ-ciclodextrina, butil-γ-ciclodextrina ou combinações dos mesmos.
[095] Em algumas modalidades, a forma de dosagem pode incluir um bicarbonato, tais como bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de magnésio, bicarbonato de cálcio, bicarbonato de amônio ou uma combinação dos mesmos. Um bicarbonato pode ajudar a aumentar a biodisponibilidade do meloxicam.
[096] Em outras modalidades, a forma de dosagem pode incluir um carbonato, derivados ou sais dos mesmos. Exemplos de carbonatos podem incluir carbonato de alumínio, carbonato de amônio, carbonato de bário, carbonato de cálcio, carbonato de cobalto (II), carbonato de lantânio, carbonato de lítio, carbonato de magnésio, carbonato de manganês (II), carbonato de potássio, carbonato de sódio ou combinações dos mesmos.
[097] Em algumas modalidades, a biodisponibilidade aprimorada da forma de dosagem pode ser alcançada ao tratar de uma dessas condições, ao administrar uma forma de dosagem que compreende uma forma de sal do meloxicam, criando um complexo de inclusão com meloxicam e ciclodextrina e/ou incluindo um bicarbonato. Isso pode permitir que uma quantidade molar reduzida de meloxicam seja usada em comparação com outras formas de dosagem de meloxicam.
[098] Salvo indicado de outra forma, qualquer referência a um composto na presente invenção, tal como meloxicam ou uma ciclodextrina, por estrutura, nome ou qualquer outro meio, inclui sais farmaceuticamente aceitáveis, formas sólidas alternativas, tais como polimorfos, solvatos, hidratos, enantiômeros, tautômeros, formas modificadas de deutério, ou qualquer outra espécie química que pode se converter rapidamente em um composto descrito na presente invenção sob condições em que os compostos são usados como descrito na presente invenção.
[099] Em algumas modalidades, o uso de uma ciclodextrina, carbonato ou bicarbonato pode melhorar a biodisponibilidade oral do meloxicam em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, até cerca de 100%, até a cerca de 200%, ou qualquer quantidade em uma faixa delimitada por, ou entre, esses valores em comparação com a administração de apenas meloxicam.
[100] Devido à biodisponibilidade melhorada, a forma de dosagem pode conter, ou um indivíduo pode receber, numa base molar, menos meloxicam do que seria administrado de outra forma. Por exemplo, uma forma de dosagem pode conter, ou um mamífero pode receber, pelo menos cerca de 10% a menos em mol, pelo menos cerca de 20% a menos em mol, pelo menos cerca de 30% em mol, pelo menos cerca de 40% a menos em mol, pelo menos cerca de 50% a menos em mol, pelo menos cerca de 60% a menos em mol, pelo menos cerca de 70% a menos em mol, pelo menos cerca de 80% a menos em mol, pelo menos cerca de 85% a menos em mol e/ou até cerca de 90% a menos em mol, 95 % a menos em mol, ou qualquer quantidade em uma faixa delimitada por, ou entre, esses valores como seriam administrados de meloxicam.
[101] Em outras modalidades, o uso de outros AINEs, opioides ou outros medicamentos para a dor pode ser reduzido em pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, em pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80% ou pelo menos cerca de 90%, até cerca de 100%, em comparação com o uso de outros AINEs, opioides ou outros medicamentos para a dor sem administração de meloxicam com ciclodextrina, carbonato e/ou bicarbonato.
[102] Em algumas modalidades, uma forma de dosagem pode conter meloxicam em uma quantidade de cerca de 1-50mg; cerca de 1-10mg; cerca de 1-5mg; cerca de 10-40mg; cerca de 1-35mg; cerca de 1-25mg; cerca de 1-15mg; cerca de 5-20mg; cerca de 5-10mg; cerca de 5-15mg; cerca de 10-20mg; cerca de 20-30mg; cerca de 30-40mg; cerca de 40-50mg; cerca de 5mg; cerca de 7,5mg; cerca de 10mg; cerca de 15mg; cerca de 30mg; ou qualquer quantia em uma faixa delimitada por, ou entre, qualquer um desses valores. Estas doses podem ser uma dose segura para administração repetida, tal como uma dosagem de uma hora para uma dosagem diária, uma dosagem de duas vezes ao dia, uma dosagem de uma a 12 vezes ao dia, fazendo 3, 4, 5 ou 6 vezes ao dia etc. Em algumas modalidades, o meloxicam pode ser administrado com segurança 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 vezes, ou cerca de 3 a cerca de 10 vezes por dia, uma vez por dia, ou com menos frequência, tal como uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez por mês etc.
[103] Para algumas formas de dosagem, o meloxicam forma um complexo com a β-ciclodextrina substituída ou outra ciclodextrina que pode ser formulada em uma forma de dosagem sólida. Essa forma de dosagem pode ser adequada para administração oral. Um complexo de inclusão de meloxicam-ciclodextrina também pode ser dissolvido em água ou outro solvente para formar uma formulação parenteral. No entanto, as misturas físicas de meloxicam e a β- ciclodextrina substituída ou outras ciclodextrinas também podem ser usadas em formas de dosagem oral ou parentérica.
[104] A formação de um complexo de inclusão de meloxicam e ciclodextrina pode ajudar a melhorar as propriedades de uma forma de dosagem. Para alguns complexos de inclusão, o meloxicam e a ciclodextrina (por exemplo, SBEβCD) podem ter uma razão molar de cerca de 0,5-2 (uma razão molar de 0,5 é 0,5 em mol de meloxicam para 1 em mol de ciclodextrina), cerca de 0,5-0,7, cerca de 0,6-0,8, cerca de 0,7-0,9, cerca de 0,8-1, cerca de 0,9-1,1, cerca de 1-1,2, cerca de 1,1-1,3, cerca de 1,2-1,4, cerca de 1,3-1,5, cerca de 1,4- 1,6, cerca de 1,5-1,7, cerca de 1,6-1,8, cerca de 1,7-1,9, cerca de 1,8-2, cerca de 0,8-1,2, cerca de 1 ou qualquer razão em uma faixa delimitada por qualquer um desses valores.
[105] Para algumas formas de dosagem, uma ciclodextrina (por exemplo, SBEβCD) pode ser empregada em uma razão em peso para o meloxicam dentro da faixa de cerca de 1-1000 (por exemplo, 1g de ciclodextrina por 1g de meloxicam é uma razão em peso de 1); cerca de 1-20; cerca de 1-10; cerca de 1- 15; cerca de 2-4, cerca de 3-5, cerca de 4-6, cerca de 5-7, cerca de 6-8, cerca de 7-9, cerca de 8-10, ou qualquer razão em peso em uma faixa delimitada por, ou entre, qualquer um de esses valores. Para algumas formas de dosagem, uma ciclodextrina (por exemplo, SBEβCD) pode ser empregada em uma razão em peso para o meloxicam dentro da faixa de cerca de 0,001-1 (por exemplo, 0,1g de ciclodextrina por 1g de meloxicam é uma razão em peso de 0,1); cerca de 0,01-1; cerca de 0,05-1; cerca de 0,1-1; cerca de 0,2-1; cerca de 0,3-1, cerca de 0,4-1, cerca de 0,5-1, cerca de 0,6-1, cerca de 0,7-1, cerca de 0,8-1 ou qualquer razão em peso em uma faixa delimitada por, ou entre, qualquer um desses valores. Cada tipo de ciclodextrina empregado pode ter uma razão diferente.
[106] Para algumas formas de dosagem, a ciclodextrina pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1-200mg; 25-175mg; cerca de 50- 150mg; cerca de 25-100mg; cerca de 75-150mg; cerca de 100-175mg; cerca de 20-80mg; cerca de 25-50mg; cerca de 60-100mg; cerca de 80-100mg; cerca de 80-120mg; cerca de 100-120mg; cerca de 100-140mg; cerca de 120-160mg; cerca de 140-180mg; cerca de 30-90mg; cerca de 40-80mg; cerca de 50-70mg, cerca de 55-65mg, cerca de 60-62mg, ou qualquer quantidade em uma faixa delimitada por, ou entre, qualquer um destes valores.
[107] Para alguns métodos, o complexo de inclusão de meloxicam e ciclodextrina, tal como uma β-ciclodextrina substituída, é liberado oralmente (por exemplo, por comprimido, cápsula, elixir ou semelhantes). Outras potenciais vias de administração incluem intravenosa, intramuscular, intranasal, liofilizada parenteral, subcutânea, transdérmica, transmucosa ou por outros meios parenterais. O meloxicam também pode ser liberado sozinho ou não complexado com ciclodextrina.
[108] Algumas formas de dosagem contêm um bicarbonato (por exemplo, bicarbonato de sódio) em uma quantidade de cerca de 1-2000mg; cerca de 1- 1000mg; cerca de 100-1000mg; cerca de 200-800mg; cerca de 1-500mg; cerca de 1-200mg; cerca de 1-100mg; cerca de 50-750mg; cerca de 500-1000mg; cerca de 100-500mg; cerca de 100-300mg; cerca de 500-1000mg; cerca de 300-700mg; cerca de 400-600mg; cerca de 50-250mg; cerca de 250-750mg; cerca de 100- 200mg; cerca de 200-300mg; cerca de 300-400mg; cerca de 400-500mg; cerca de 410-510mg; cerca de 420-520mg; cerca de 430-530mg; cerca de 440-540mg; cerca de 450-550mg; cerca de 460-560mg; cerca de 470-570mg; cerca de 480- 580mg; cerca de 490-590mg; cerca de 500-600mg; cerca de 600-700mg; cerca de 700-800mg; cerca de 800-900mg; cerca de 150-650mg; cerca de 350-850mg;
ou qualquer quantia em uma faixa delimitada por, ou entre, qualquer um desses valores.
[109] Algumas formas de dosagem contêm um carbonato em quantidade de cerca de 1-1000mg; cerca de 1-500mg; cerca de 1-200mg; cerca de 1-100mg; cerca de 50-750mg; cerca de 500-1000mg; cerca de 100-500mg; cerca de 100- 300mg; cerca de 200-800mg; cerca de 500-1000mg; cerca de 300-700mg; cerca de 400-600mg; cerca de 50-250mg; cerca de 250-750mg; cerca de 100-200mg; cerca de 200-300mg; cerca de 300-400mg; cerca de 400-500mg; cerca de 500- 600mg; cerca de 600-700mg; cerca de 700-800mg; cerca de 800-900mg; cerca de 150-650mg; cerca de 350-850mg; ou qualquer quantia em uma faixa delimitada por, ou entre, qualquer um desses valores.
[110] Em algumas modalidades, a dose diária de meloxicam (por exemplo, uma dose oral, uma dose parenteral etc.) é de cerca de 2-5mg, cerca de 2-6mg, cerca de 2-7mg, cerca de 2-8mg, cerca de 2-9mg, cerca de 2-10mg, cerca de 2- 11mg, cerca de 2-12mg, cerca de 2-13mg, cerca de 2-14mg, cerca de 2-15mg, cerca de 2-16mg, cerca de 2-17mg, cerca de 2-18mg, cerca de 2-19mg, cerca de 2-20mg, cerca de 2-21mg, cerca de 2-22mg, cerca de 2-23mg, cerca de 2-24mg, cerca de 2-25mg, cerca de 2-26mg, cerca de 2-27mg, cerca de 2-28mg, cerca de 2-29mg, cerca de 2-30mg, cerca de 2-35mg, cerca de 2-40mg, cerca de 5-10mg, cerca de 10-15mg, cerca de 15-20mg, cerca de 20-25mg, cerca de 25-30mg, cerca de 30-35mg ou qualquer quantidade em uma faixa delimitada por qualquer um desses valores.
[111] Em algumas modalidades, a dose semanal de meloxicam (por exemplo, uma dose oral) é de cerca de 1-1000mg; cerca de 1-500mg; cerca de 10-250mg; cerca de 100-300mg; cerca de 10-100mg; cerca de 10-150mg; cerca de 10-300mg; cerca de 20-150mg; cerca de 20-60mg; cerca de 30-70mg; cerca de 40-60mg; cerca de 50-70mg; cerca de 70-90mg; cerca de 90-110mg; cerca de
50mg; cerca de 55mg; cerca de 100-150mg; cerca de 30-100mg; ou qualquer quantia em uma faixa delimitada por, ou entre, qualquer um desses valores. A dose semanal pode ser dada como uma dose única, dada uma vez durante a semana, ou pode ser dada em 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 doses individuais durante a semana.
[112] Em algumas modalidades, a dose mensal de meloxicam (por exemplo, uma dose oral), ou uma dose administrada ao longo de um período de um mês, é de cerca de 5000mg ou menos; cerca de 4000mg ou menos; cerca de 3000mg ou menos; cerca de 2000mg ou menos; cerca de 1000mg ou menos; cerca de 700mg ou menos; cerca de 600mg ou menos; cerca de 1-4000mg; cerca de 1- 1000mg; cerca de 10-1000mg; cerca de 50-1000mg; cerca de 10-600mg; cerca de 40-600mg; cerca de 50-600mg; cerca de 40-400mg; cerca de 50-200mg; cerca de 200-240mg; cerca de 240-280mg; cerca de 280-320mg; cerca de 320-360mg; cerca de 360-400mg; cerca de 400-450mg; cerca de 450-500mg; cerca de 500- 600mg; cerca de 250-350mg; cerca de 100-600mg; cerca de 40-2000mg; cerca de 40-800mg; cerca de 100-900mg; cerca de 100-800mg; cerca de 40-1000mg; cerca de 50-1000mg; cerca de 100-1000mg; ou qualquer dose mensal em uma faixa delimitada por, ou entre, qualquer um desses valores. Uma dose mensal pode ser administrada como uma dose única, ou como duas ou mais doses individuais administradas durante o mês. Em algumas modalidades, a dose mensal é administrada em 2 ou 3 doses quinzenais. Em algumas modalidades, a dose mensal é administrada em 4 ou 5 doses semanais. Em algumas modalidades, a dose mensal é administrada em 28 a 31 doses diárias ou em 56 a 62 doses diárias ou mais. Em algumas modalidades, a dose mensal é administrada em 5 a 15 doses individuais durante o mês. A dose mensal pode ser administrada por apenas 1 mês, ou pode ser administrada repetidamente por 2 ou mais meses.
[113] Em outras modalidades, a forma de dosagem pode ser administrada semanalmente por cerca de uma, duas, três, quatro ou mais semanas consecutivas, a cada duas semanas ou duas vezes por semana, ou uma vez a cada três semanas. Este regime pode ser repetido uma vez por semana, duas vezes por mês, três vezes por mês, uma vez por mês, uma vez a cada dois meses, uma vez a cada três meses ou como orientado por um profissional médico.
[114] Em certas modalidades, a composição farmacêutica resulta em biodisponibilidade aumentada (por exemplo, Tmáx reduzido, Cmáx aumentada, AUC aumentada etc.) do meloxicam da forma de dosagem em comparação com uma forma de dosagem contendo meloxicam, mas não contendo uma ciclodextrina, um inibidor de ácido, ou um agente tampão (tal como um bicarbonato). Em algumas modalidades, a biodisponibilidade de meloxicam aumentará com dosagem múltipla. Por exemplo, a biodisponibilidade do meloxicam na forma de dosagem pode aumentar após cerca de 1 a 10 dias de dosagem; cerca de 2 a 6 dias de dosagem; cerca de 3-5 dias após a administração; cerca de 4 a 6 dias de dosagem; cerca de 5 a 8 dias de dosagem; cerca de 5 dias de dosagem; cerca de 6 dias de dosagem; cerca de 7 dias de dosagem; cerca de 8 dias de dosagem; cerca de 10 dias de dosagem; cerca de 15 dias após a administração; ou tempo em qualquer faixa delimitada por, ou entre, qualquer um desses valores; em comparação com a biodisponibilidade do meloxicam em uma forma de dosagem que não contém uma ciclodextrina, um inibidor de ácido ou um agente tampão(tal como um bicarbonato).
[115] Algumas das formas de dosagem podem resultar em uma faixa desejada para uma área sob a curva de concentração plasmática (AUC) do meloxicam. Por exemplo, a dosagem com meloxicam pode resultar em uma AUC de meloxicam de cerca de 1-150 µg h/mL; cerca de 10-30 µg h/mL; cerca de 20- 40 µg h/mL; cerca de 30-50 µg h/mL; cerca de 40-60 µg h/mL; cerca de 50-70 µg h/mL; cerca de 60-80 µg h/mL; cerca de 70-90 µg h mL; cerca de 80-100 µg h/mL; cerca de 10-100 µg h/mL; cerca de 50-150 µg h/mL; cerca de 25-125 µg h/mL; cerca de 75-150 µg h/mL; cerca de 20-50 µg h/mL; cerca de 40-70 µg h/mL; cerca de 60-90 µg h/mL; cerca de 80-110 µg h/mL; cerca de 100-130 µg h/mL; cerca de 120-150 µg h/mL; ou qualquer AUC em uma faixa delimitada por, ou entre, qualquer um desses valores.
[116] Salvo indicado de outra forma, a AUC refere-se à AUC calculada para a última concentração medida (AUC0-t), tal como, ao longo de um período de 6 horas (AUC0-6), ao longo de um período de 12 horas (AUC0-12), ao longo de um período de 24 horas (AUC0-24), ou extrapolado ao infinito (AUC0-inf).
[117] No Exemplo 3 abaixo, a AUC0-24 de meloxicam em seres humanos para uma forma de dosagem oral contendo bicarbonato de sódio e β-ciclodextrina sulfobutil éter (SBEβCD) foi de cerca de 27 µg hr/mL. Esta forma de dosagem continha 15mg de meloxicam.
[118] As doses de 15mg IV e intramuscular também fornecem uma AUC0-24 de meloxicam em seres humanos que é de cerca de 27 µg hr/mL. Acredita-se que a AUC de meloxicam seja aproximadamente proporcional à dose. Então, para esta forma de dosagem oral, ou para uma forma de dosagem IV ou intramuscular, uma dose de meloxicam de, por exemplo, aproximadamente 17mg a cerca de 30mg, seria esperado para resultar em uma AUC0-24 de meloxicam de cerca de 30-50 µg hr/mL.
[119] Para algumas condições de dor aguda, tais como enxaqueca e outros tipos de dor de cabeça, a AUC por um curto período após a administração oral, tal como uma AUC medida ao longo de 6 horas (ou AUC0-6), pode ser de particular interesse. Por exemplo, algumas formas de dosagem podem resultar em uma AUC0-6 de pelo menos cerca de 6 µg h/mL; pelo menos cerca de 7 µg h/mL; pelo menos cerca de 8 µg h/mL; pelo menos cerca de 9 µg h/mL; cerca de 6-10 µg h/mL; cerca de 7-11 µg h/mL; cerca de 8-12 µg h/mL; cerca de 9-13 µg h/mL; ou qualquer AUC em uma faixa delimitada por, ou entre, qualquer um desses valores.
[120] Em algumas modalidades, a forma de dosagem pode resultar em uma Cmáx de meloxicam de cerca de 10-2500 ng/mL; cerca de 100-2250 ng/mL; cerca de 500-2000 ng/mL; cerca de 1000-2500 ng/mL; cerca de 1000-2000 ng/mL; cerca de 100-900 ng/mL; cerca de 750-1500 ng/mL; cerca de 1250-2000 ng/mL; cerca de 1500-2300 ng/mL; cerca de 800-1200 ng/mL; cerca de 1900-2400 ng/mL; cerca de 50-500 ng/mL; cerca de 400-950 ng/mL; cerca de 900-1500 ng/mL; cerca de 1100-2200 ng/mL; cerca de 1300-1600 ng/mL; cerca de 1200- 1500 ng/mL; cerca de 1400-2100 ng/mL; cerca de 1500-1900 ng/mL; cerca de 1600-2100 ng/mL; cerca de 1700-2000 ng/mL; cerca de 1800-2000 ng/mL; cerca de 1900-2500 ng/mL; cerca de 150-1700 ng/mL; cerca de 1600-1800 ng/mL; cerca de 1700-1900 ng/mL; cerca de 1800-2000 ng/mL; cerca de 1900-2100 ng/mL; cerca de 2000-2200 ng/mL; cerca de 2100-2300 ng/mL; cerca de 2200- 2400 ng/mL; cerca de 2300-2500 ng/mL; cerca de 2500-3000 ng/mL; ou qualquer Cmáx em uma faixa delimitada por, ou entre, qualquer um desses valores.
[121] Por exemplo, um método descrito na presente invenção pode reduzir o Tmáx de meloxicam. Em algumas modalidades, o método pode incluir o tratamento de um paciente para alcançar o Tmáx de meloxicam no paciente dentro de cerca de 10 minutos; cerca de 20 minutos; apenas 30 minutos; cerca de 40 minutos; cerca de 50 minutos; cerca de 60 minutos; cerca de 70 minutos; cerca de 80 minutos; cerca de 90 minutos; cerca de 100 minutos; cerca de 110 minutos; cerca de 120 minutos; cerca de 180 minutos; cerca de 1-10 horas; cerca de 2-9 horas; cerca de 3-7 horas; cerca de 4-6 horas; cerca de 1-5 horas; cerca de 2-7 horas; cerca de 3-8 horas; cerca de 4-9 horas; cerca de 1-4 horas; cerca de 2-5 horas; cerca de 3-6 horas; cerca de 4-7 horas; cerca de 5-8 horas; cerca de 6-9 horas; cerca de 7-10 horas; após a administração ou qualquer Tmáx em uma faixa delimitada por, ou entre, qualquer um desses valores.
[122] Em algumas modalidades, uma forma de dosagem oral pode ter um Tmáx de meloxicam que é mais curto do que seria alcançado pela administração de meloxicam por injeção intramuscular. Em algumas modalidades, uma forma de dosagem oral pode ter um Tmáx de meloxicam que é mais curto ou pode aumentar os níveis plasmáticos de meloxicam a uma taxa mais acelerada, por um fator de pelo menos cerca de 1,5, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 12, cerca de 15, cerca de 20, ou por um fator de cerca de 1,5-1000, cerca de 2-100, cerca de 3-100, cerca de 4-100, cerca de 5-100, cerca de 6-100, cerca de 7-100, cerca de 8-100, cerca de 9-100, cerca de 10-100, cerca de 12-100, cerca de 15-100, cerca de 20-100, ou por um fator em uma faixa delimitada por qualquer um desses valores.
[123] Em algumas modalidades, uma forma de dosagem compreendendo meloxicam pode resultar em uma concentração plasmática de meloxicam em 12 horas que é cerca de 0,01-0,5 µg/mL; cerca de 0,5-0,7 µg/mL; cerca de 0,6-0,8 µg/mL; cerca de 0,7-0,9 µg/mL; cerca de 0,8-1 µg/mL; cerca de 0,9-1,1 µg/mL; cerca de 1-1,2 µg/mL; cerca de 1,1-1,3 µg/mL; cerca de 1,2-1,4 µg/mL; cerca de 1,3-1,5 µg/mL; cerca de 1,4-1,6 µg/mL; cerca de 1,5-1,7 µg/mL; cerca de 1,6-1,8 µg/mL; cerca de 1,7-1,9 µg/mL; cerca de 1,8-2 µg/mL; cerca de 1,9-2,1 µg/mL; cerca de 2-2,2 µg/mL; cerca de 2,1-2,3 µg/mL; cerca de 2,2-2,4 µg/mL; cerca de 2,3-2,5 µg/mL; cerca de 2,4-2,6 µg/mL; cerca de 2,5-2,7 µg/mL; cerca de 2,6-2,8 µg/mL; cerca de 2,7-2,9 µg/mL; cerca de 2,8-3 µg/mL; cerca de 2,9-3,1 µg/mL; cerca de 3-3,2 µg/mL; cerca de 3,1-3,3 µg/mL; cerca de 3,2-3,4 µg/mL; cerca de 3,3-3,5 µg/mL; cerca de 3,4-3,6 µg/mL; cerca de 3,5-3,7 µg/mL; cerca de 3,6-3,8 µg/mL; cerca de 3,7-3,9 µg/mL; cerca de 3,8-4 µg/mL; ou qualquer concentração plasmática em uma faixa delimitada por, ou entre, qualquer um desses valores.
[124] Em algumas modalidades, o meloxicam é administrado em uma dose que resulta em um nível plasmático de meloxicam (tal como uma Cmédia, ou nível médio no plasma) de cerca de 0,01-0,5 µg/mL; cerca de 0,5-0,7 µg/mL; cerca de 0,6-0,8 µg/mL; cerca de 0,7-0,9 µg/mL; cerca de 0,8-1 µg/mL; cerca de 0,9-1,1 µg/mL; cerca de 1-1,2 µg/mL; cerca de 1,1-1,3 µg/mL; cerca de 1,2-1,4 µg/mL; cerca de 1,3-1,5 µg/mL; cerca de 1,4-1,6 µg/mL; cerca de 1,5-1,7 µg/mL; cerca de 1,6-1,8 µg/mL; cerca de 1,7-1,9 µg/mL; cerca de 1,8-2 µg/mL; cerca de 1,9-2,1 µg/mL; cerca de 2-2,2 µg/mL; cerca de 2,1-2,3 µg/mL; cerca de 2,2-2,4 µg/mL; cerca de 2,3-2,5 µg/mL; cerca de 2,4-2,6 µg/mL; cerca de 2,5-2,7 µg/mL; cerca de 2,6-2,8 µg/mL; cerca de 2,7-2,9 µg/mL; cerca de 2,8-3 µg/mL; cerca de 2,9-3,1 µg/mL; cerca de 3-3,2 µg/mL; cerca de 3,1-3,3 µg/mL; cerca de 3,2-3,4 µg/mL; cerca de 3,3-3,5 µg/mL; cerca de 3,4-3,6 µg/mL; cerca de 3,5-3,7 µg/mL; cerca de 3,6-3,8 µg/mL; cerca de 3,7-3,9 µg/mL; cerca de 3,8-4 µg/mL; cerca de 0,1-20 µg/mL; cerca de 0,5-15 µg/mL; cerca de 0,5-10 µg/mL; cerca de 5-15 µg/mL; cerca de 10-20 µg/mL; cerca de 7,5-15 µg/mL; cerca de 2-10 µg/mL; cerca de 1- 8 µg/mL; cerca de 1-6 µg/mL; cerca de 1-2 µg/mL; cerca de 0,5-3,5 µg/mL; cerca de 0,5-7 µg/mL; cerca de 12-20 µg/mL; cerca de 8-12 µg/mL; cerca de 1-4 µg/mL; cerca de 4-7 µg/mL; cerca de 7-11 µg/mL; cerca de 11-15 µg/mL; cerca de 15-19 µg/mL; cerca de 16-20 μg/mL; ou qualquer quantidade de nível plasmático de meloxicam em uma faixa delimitada por, ou entre, qualquer um desses valores.
[125] A administração de uma forma de dosagem descrita na presente invenção pode resultar em uma diminuição do tempo para a concentração plasmática terapêutica de meloxicam. A concentração plasmática terapêutica é a Cmédia para uma dose de 15mg de meloxicam Mobic®. Em algumas modalidades, o tempo para a concentração plasmática terapêutica de meloxicam (Ttera) é de cerca de 10-30 minutos, cerca de 10-15 minutos, cerca de
15-20 minutos, cerca de 20-25 minutos, cerca de 25-30 minutos, cerca de 10-20 minutos, cerca de 20-30 minutos, cerca de 16-18 minutos, ou cerca de 17 minutos.
[126] Um método descrito na presente invenção pode reduzir o Tmáx de rizatriptana. Por exemplo, o método pode alcançar um Tmáx de rizatriptana no paciente dentro de cerca de 50 minutos; dentro de cerca de 60 minutos; dentro de cerca de 70 minutos; dentro de cerca de 80 minutos; ou dentro de cerca de 90 minutos; em cerca de 40-60 minutos, em cerca de 40-45 minutos, em cerca de 45-50 minutos, em cerca de 50-55 minutos, ou cerca de 55-60 minutos após a administração, ou qualquer Tmáx em uma faixa delimitado por qualquer um desses valores.
[127] Em algumas modalidades, o meloxicam e a rizatriptana são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, tal como uma forma de dosagem oral única), e duas horas após o meloxicam e a rizatriptana serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio da alodinia do que o ser humano teria experimentado duas horas após receber a mesma quantidade de meloxicam sem a rizatriptana.
[128] Em algumas modalidades, o meloxicam e a rizatriptana são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, tal como uma forma de dosagem oral única) e vinte e quatro horas após o meloxicam e a rizatriptana serem administrados, o ser humano experimenta um maior alívio de alodinia do que o ser humano teria experimentado vinte e quatro horas após receber a mesma quantidade de meloxicam sem a rizatriptana.
[129] Em algumas modalidades, o meloxicam e a rizatriptana são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, tal como uma forma de dosagem oral única), e duas horas após o meloxicam e a rizatriptana serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio da alodinia do que o ser humano teria experimentado duas horas após receber a mesma quantidade de rizatriptana sem o meloxicam.
[130] Em algumas modalidades, o meloxicam e a rizatriptana são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, tal como uma forma de dosagem oral única) e vinte e quatro horas após o meloxicam e a rizatriptana serem administrados, o ser humano experimenta um maior alívio de alodinia do que o ser humano teria experimentado vinte e quatro horas após receber a mesma quantidade de rizatriptana sem o meloxicam.
[131] Uma modalidade é um método para reduzir o risco de efeitos colaterais gastrointestinais em pessoas que tomam AINEs para o alívio da dor e para outras condições, particularmente durante o tratamento crônico, e para melhorar a biodisponibilidade do AINE. Em uma modalidade, o método envolve a administração de um produto que combina: a) um agente que eleva ativamente o pH intragástrico; e b) um AINE que é formulado com uma ciclodextrina. Em outra modalidade, o método envolve a administração de um produto que combina: a) um agente que aumenta ativamente o pH intragástrico; b) um AINE que é formulado com uma ciclodextrina; e c) um agente tampão. Os inibidores de ácido de ação curta ou longa podem ser usados com eficácia nas formas de dosagem. Este método tem o benefício adicional de ser capaz de proteger os pacientes de outros ulcerogênicos gastrointestinais, cujo efeito pode, de outra forma, ser aprimorado pela interrupção das prostaglandinas gastroprotetoras devido à terapia com AINE.
[132] A formulação de meloxicam em uma forma parenteral aquosa pode incluir um tampão para ajustar o pH de uma formulação aquosa, dentro de uma faixa de cerca de 2 a cerca de 5; cerca de 3,5 a cerca de 5; cerca de 5 a cerca de
11; cerca de 6 a cerca de 9; cerca de 6 a cerca de 8; cerca de 6 a cerca de 7; ou qualquer outro pH em uma faixa delimitada por, ou entre, qualquer um desses valores. A formulação de meloxicam em uma forma oral pode incluir um tampão para ajustar o pH do fluido estomacal dentro de uma faixa de cerca de 2 a cerca de 5; cerca de 3,5 a cerca de 5; cerca de 5 a cerca de 11; cerca de 6 a cerca de 9; cerca de 6 a cerca de 8; cerca de 6 a cerca de 7; ou qualquer outro pH em uma faixa delimitada por, ou entre, qualquer um desses valores. Exemplos de tampões adequados para uso na presente invenção incluem tampões de sulfato, tampões de fosfato, tampões de borato, tampões de carbonato, tampões de citrato etc.
[133] Em algumas modalidades, a forma de dosagem pode ser formulada para administração oral, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo comestível, ou pode ser contida em cápsulas de gelatina dura ou mole, comprimida em comprimidos ou incorporada diretamente com o alimento na dieta. Para administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com um excipiente e usado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, comprimidos revestidos, trociscos, cápsulas, elixires, dispersões, suspensões, soluções, xaropes, pastilhas, adesivos e semelhantes.
[134] Comprimidos, trociscos, pílulas, cápsulas e semelhantes também podem conter um ou mais dos seguintes: um aglutinante tal como goma de tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; um excipiente, tal como fosfato dicálcico; um agente desintegrante, tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e semelhantes; um lubrificante tal como o estearato de magnésio; um edulcorante tal como sacarose, lactose ou sacarina; ou um agente aromatizante tal como menta, óleo de gaultéria ou aroma de cereja. Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, pode conter, além dos materiais do tipo acima, um veículo líquido. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimento, por exemplo, comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter o composto ativo, sacarose como agente edulcorante, metil e propilparabenos como conservantes, um corante e aromatizante, tal como cereja ou laranja. Pode ser desejável que o material em uma forma de dosagem ou composição farmacêutica seja farmaceuticamente puro e substancialmente não tóxico nas quantidades empregadas.
[135] Algumas composições ou formas de dosagem podem ser líquidas ou podem compreender uma fase sólida dispersa em um líquido.
[136] A forma de dosagem pode compreender adicionalmente um segundo agente terapeuticamente ativo, tal como um inibidor de ácido ou um analgésico.
[137] Em algumas modalidades, a forma de dosagem pode compreender adicionalmente um inibidor de ácido presente em uma quantidade eficaz para aumentar o pH gástrico de um paciente para pelo menos 2, pelo menos 2,5, pelo menos 3, pelo menos 3,5, pelo menos 4, e mais a pelo menos 5, quando uma ou mais formas de dosagem unitária são administradas. O termo “inibidor de ácido” refere-se a agentes que inibem a secreção de ácido gástrico e aumentam o pH gástrico. Bloqueadores de H2 específicos, também referidos como antagonistas H2 ou bloqueadores ou antagonistas de histamina H2, que podem ser usados incluem, mas não estão limitados a cimetidina, ranitidina, ebrotidina, pabutidina, lafutidina, loxtidina, famotidina ou combinações dos mesmos.
[138] Outros agentes que podem ser efetivamente usados como inibidores de ácido são os inibidores da bomba de prótons, tais como omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol, pariprazol, leminoprazol e tenatoprazol. Em algumas modalidades, a dose diária do inibidor de ácido é cerca de 1-200mg, cerca de 1-100mg, cerca de 1-50mg, cerca de 40- 80mg, cerca de 5-50mg, cerca de 20-40mg, cerca de 10- 50mg, cerca de 10-
20mg, cerca de 20-40mg, cerca de 15-50mg, cerca de 30-60mg, cerca de 10mg, cerca de 20mg, cerca de 30mg, cerca de 40mg ou qualquer outra quantidade em uma faixa delimitada por, ou entre, qualquer um desses valores.
[139] Exemplos de inibidores da bomba de prótons particulares incluem esomeprazol, presente em formas de dosagem unitária em uma quantidade entre 5mg e 50mg; omeprazol, presente em formas de dosagem unitária em uma quantidade entre 5mg e 50mg; lansoprazol, presente em formas de dosagem unitária em uma quantidade entre 5mg e 150mg (e preferencialmente entre 5mg e 30mg); e pantoprazol, presente em formas de dosagem unitária em uma quantidade entre 10mg e 200mg. Em algumas modalidades, o inibidor da bomba de prótons está presente na forma de dosagem em uma quantidade de cerca de 10-30mg, cerca de 20-40mg, cerca de 30-50mg, cerca de 40-60mg, cerca de 50- 70mg, cerca de 60-80mg, cerca de 70-90mg ou cerca de 80-100mg. Recentemente, foi desenvolvida uma nova classe de inibidor de ácido que compete com o potássio na bomba de ácido. Os compostos nesta classe foram referidos como “inibidores reversíveis da bomba de prótons” ou “antagonistas da bomba de ácido” e também podem ser usados. Os exemplos incluem AZD- 0865, AR-H047108, CS-526, pumaprazol, revaprazana e soraprazana (vide WO9605177 e WO9605199). Outros compostos neste grupo são H-335/25 (AstraZeneca, arquivo Dialog 128, número de acesso 020806); Sch-28080 (Schering Plough, arquivo Dialog 128, número de acesso 009663); Sch-32651 (Schering Plough, arquivo Dialog 128, número de acesso 006883) e SK & F-96067 (número de registro CAS. 115607-61-9).
[140] O segundo agente terapeuticamente ativo pode incluir um analgésico, tal como um segundo fármaco anti-inflamatório não esteroidal, um opioide, um esteroide, uma triptana etc. Em algumas modalidades, a forma de dosagem ou tratamento também compreende adicionalmente a administração de um segundo fármaco anti-inflamatório não esteroidal em quantidade eficaz para reduzir ou eliminar a dor ou inflamação. O AINE pode incluir, mas não está limitado a celecoxibe, rofecoxib, lumiracoxibe, valdecoxibe, parecoxibe, etoricoxibe, CS-502, JTE-522, L-745.337, NS398, aspirina, acetaminofeno (considerado um AINE para os fins da presente invenção), ibuprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, naproxeno, oxaprozina, etodolaco, indometacina, cetorolaco, lornoxicam, meloxicam, piroxicam, droxicam, tenoxicam, nabumetona, diclofenaco, meclofenamato, ácido mefenâmico, diflunisal, sulindaco, tolmetina, fenoprofeno, suprofeno, benoxaprofeno, aceclofenaco, ácido tolfenâmico, oxifenbutazona, azapropazona, fenilbutazona ou combinações dos mesmos. Será entendido que, para os fins da presente invenção, a referência a um inibidor de ácido, AINE ou agente analgésico incluirá todas as formas comuns desses compostos e, em particular, seus sais farmaceuticamente aceitáveis. As quantidades de AINEs que são terapeuticamente eficazes podem ser menores nas modalidades atuais do que as encontradas na prática devido à potencial interação cinética positiva e absorção de AINE na presença de um inibidor de ácido e ou na presença de um agente tampão.
[141] Em outras modalidades, a forma de dosagem ou tratamento pode compreender adicionalmente a administração de um opioide em uma quantidade eficaz para reduzir ou eliminar a dor ou inflamação. O opioide pode incluir, mas não está limitado a dextropropoxifeno, A-metilfentanil, alfentanil, alilprodina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, carfentanil, desmetilprodina, dextromoramida, dezocina, diacetilmorfina, dihidrocodeinona, diidroetorfina, dimorfona, difenoxilato, dipipanona, etorfina, fentanil, cetobemidona, lefetamina, levacetilmetadol, levometorfano, levorfanol, loperamida, meperidina, meptazinol, metadona, metilmorfina, morfina, nalbufina,
nalmefeno, naloxona, naltrexona, nicomorfina, ohmefentanil ou oripavina, oxicodona, oximorfona, PEPAP, paramorfina, pentazocina, fenazocina, piritramida, prodina, remifentanil, sufentanil, tapentadol, tilidina, tramadol ou combinações dos mesmos.
[142] Triptanas úteis podem incluir sumatriptana, rizatriptana, naratriptana, eletriptana, donitriptana, almotriptana, frovatriptana, alvitriptana, zolmatriptana etc. Em algumas modalidades, a triptana compreende rizatriptana. Em algumas modalidades, a forma de dosagem pode conter cerca de 1-5mg, cerca de 2-6mg, cerca de 3-7mg, cerca de 4-8mg, cerca de 5-10mg, cerca de 6-11mg, cerca de 7-12mg, cerca de 8-13mg, cerca de 9-14mg, cerca de 10-15mg, cerca de 15-20mg ou cerca de 20-30mg, da triptana, tal como a rizatriptana, ou qualquer quantidade em uma faixa delimitada por qualquer um desses valores.
[143] Em algumas modalidades; uma forma de dosagem compreendendo a combinação em questão pode conter rizatriptana em uma quantidade de cerca de 1-50mg; cerca de 1-10mg; cerca de 10-20mg; cerca de 20-30mg; cerca de 30- 40mg; ou cerca de 40-50mg; cerca de 10-40mg; cerca de 1-35mg; cerca de 1- 25mg; cerca de 1-15mg; cerca de 1-10mg; cerca de 5-20mg; cerca de 1-5mg; cerca de 2-6mg; cerca de 3-7mg; cerca de 4-8mg; cerca de 5-10mg; cerca de 6- 11mg; cerca de 7-12mg; cerca de 8-13mg; cerca de 9-11mg; cerca de 9-14mg; cerca de 10-15mg; cerca de 11-16mg; cerca de 12-17mg; cerca de 13-18mg; cerca de 14-19mg; cerca de 15-20mg; cerca de 5-15mg; cerca de 0,5mg; cerca de 1mg; cerca de 1,5mg; cerca de 2mg; cerca de 2,5mg; cerca de 3mg; cerca de 3,5mg; cerca de 4mg; cerca de 4,5mg; cerca de 5mg; cerca de 6mg; cerca de 7mg; cerca de 7,5mg; cerca de 8mg, cerca de 9mg, cerca de 10mg; cerca de 15mg; cerca de 20mg, cerca de 25mg, cerca de 30mg; ou qualquer quantia em uma faixa delimitada por, ou entre, qualquer um desses valores.
[144] Para enxaquecas agudas, a quantidade de meloxicam e/ou rizatriptana em uma dose única, ou a AUC do meloxicam e/ou rizatriptana associada a uma dose única, é de particular interesse. Por exemplo, após uma dose única, os sintomas podem ser aliviados por um longo período de tempo, de modo que, em curto prazo, doses repetidas podem não ser necessárias. Para condições mais contínuas, incluindo sintomas de enxaqueca mais crônicos, contínuos ou frequentes, doses diárias, semanais ou mensais podem ser de particular interesse.
[145] Para quaisquer quantidades de rizatriptana descritas na presente invenção, as formas de sal de rizatriptana podem estar presentes nas quantidades citadas acima, ou quantidades que são equivalentes molares a estas quantidades para a base livre de rizatriptana. Por exemplo, assumindo que o peso molecular da base livre de rizatriptana é 269,3 g/mol, 10mg de rizatriptana são 37,1 mmol de rizatriptana. Assim, um equivalente molar de 10mg de base livre de rizatriptana seria a massa de 37,1 mmol dessa forma de sal. Por exemplo, para o sal benzoato (mw = 391,2 g/mol), o equivalente molar de 10mg da base livre (ou 37,1 mmol) seria 14,5mg. Essas doses podem ser seguras para administração repetida, tais como 1, 2, 3 ou 4 vezes ao dia, ou repetida em um intervalo de 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 15 dias, 16 dias, 17 dias, 18 dias, 19 dias, 20 dias, 21 dias, 22 dias, 23 dias, 24 dias, 25 dias, 26 dias, 27 dias, 28 dias, 29 dias, 30 dias, 31 dias, 4 semanas, 4 a 6 semanas, cerca de 1 a 2 meses, cerca de 6 semanas, cerca de 2 a 3 meses, cerca de 3 a 4 meses, cerca de 4 a 5 meses, cerca de 5 a 6 meses, cerca de 6 a 7 meses, cerca de 7 a 8 meses, cerca de 8 a 9 meses, cerca de 9 a 10 meses, cerca de 10 a 11 meses, cerca de 11 a 12 meses etc.
[146] Uma composição farmacêutica pode estar na forma de um comprimido ou cápsula que tem: (a) o inibidor de ácido; e/ou (b) um agente tampão; e (c) o fármaco anti-inflamatório não esteroidal (AINE) presente em uma quantidade eficaz para reduzir ou eliminar a dor ou inflamação em um paciente após a administração de uma ou mais das referidas formas de dosagem unitária. Os componentes da composição farmacêutica podem estar em uma forma de liberação imediata ou prolongada, individualmente ou no total.
[147] O termo “forma de dosagem unitária”, como usado na presente invenção, se refere a uma única entidade para administração de fármaco. Por exemplo, um único comprimido ou cápsula combinando um inibidor de ácido e um AINE seria uma forma de dosagem unitária. Uma “forma de dosagem unitária” (ou “forma de dose unitária”) também pode ser referida como uma “forma de dosagem fixa” (ou “forma de dose fixa”) ou “combinação de dosagem fixa” (ou “combinação de dose fixa”) e são, de outra forma, intercambiáveis. Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária é um comprimido de multicamadas.
[148] Em outra modalidade, a forma de dosagem unitária é adequada para administração oral a um paciente. Em ainda outra modalidade, a forma de dosagem unitária é um comprimido. Em ainda outra modalidade, a forma de dosagem unitária é um comprimido de multicamadas compreendendo um único núcleo e uma ou mais camadas fora do núcleo.
[149] Algumas formas de dosagem podem compreender uma primeira camada compreendendo meloxicam, uma SBEβCD e um bicarbonato; e uma segunda camada compreendendo um segundo agente terapeuticamente ativo e um bicarbonato.
[150] A primeira camada pode conter, por exemplo, qualquer quantidade de meloxicam em uma das faixas citadas acima. Por exemplo, todo o meloxicam na forma de dosagem pode estar presente na primeira camada. A segunda camada pode conter todo o segundo agente terapeuticamente ativo, tal como qualquer quantidade nas faixas citadas acima em relação ao segundo agente terapeuticamente ativo pode ser aplicada à segunda camada.
[151] Em algumas modalidades, a primeira camada contém cerca de 10- 200mg, cerca de 50-150mg, cerca de 50-100mg, cerca de 70-120mg, cerca de 90- 140mg ou cerca de 100mg do bicarbonato, tal como bicarbonato de sódio ou qualquer quantidade de bicarbonato em uma faixa delimitada por qualquer um desses valores.
[152] Em algumas modalidades, a segunda camada contém cerca de 100- 500mg, cerca de 200-500mg, cerca de 300-500mg, cerca de 350-450mg, cerca de 380-420mg ou cerca de 400mg de bicarbonato, tal como bicarbonato de sódio ou qualquer quantidade de bicarbonato em uma faixa delimitada por qualquer um desses valores.
[153] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode ter uma quantidade eficaz de meloxicam, uma ciclodextrina e um carbonato ou bicarbonato para aumentar a biodisponibilidade de meloxicam. Em outras modalidades, a composição farmacêutica pode ter uma quantidade eficaz de meloxicam, β-ciclodextrina sulfobutil éter (SBEβCD) e bicarbonato de sódio para aumentar a biodisponibilidade de meloxicam ou reduzir o Tmáx de meloxicam.
[154] Algumas formas de dosagem oral podem ter revestimentos entéricos ou revestimentos de filme. Em algumas modalidades, uma forma de dosagem pode compreender um comprimido ou uma cápsula tendo um revestimento entérico. Em algumas modalidades, uma forma de dosagem pode compreender um comprimido ou uma cápsula tendo um revestimento de filme.
[155] Uma modalidade da presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica em forma de dosagem unitária adequada para administração a um paciente, compreendendo: (a) esomeprazol, que pode ou não ser envolvido por um revestimento entérico; (b) bicarbonato de sódio ou potássio e/ou carbonato de sódio ou potássio; e (c) meloxicam, que pode ou não ser formulado com uma ciclodextrina e que pode ou não ser envolvido por um revestimento entérico.
[156] Uma modalidade da presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica em forma de dosagem unitária adequada para administração a um paciente para tratar uma doença, uma condição ou distúrbio, tal como enxaqueca, compreendendo: (1) um complexo de inclusão de um meloxicam e uma β-ciclodextrina sulfobutil éter (SBEβCD); (2) um bicarbonato, tal como bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio; e (3) uma triptana, tal como a rizatriptana.
[157] Em certas modalidades, a composição farmacêutica resulta em liberação ou dissolução mais acelerada do meloxicam da forma de dosagem em comparação com uma forma de dosagem contendo meloxicam, mas não contendo o inibidor de ácido ou não contendo o agente tampão.
[158] Uma forma de dosagem compreendendo uma combinação de rizatriptana e meloxicam (uma “combinação em questão”) pode ser usada para tratar enxaqueca. A combinação em questão pode ser usada para o tratamento agudo de enxaqueca. A combinação em questão pode fornecer alívio de dor de enxaqueca substancialmente superior e mais sustentado em comparação com rizatriptana, meloxicam ou placebo. A combinação em questão pode fornecer alívio rápido de dor de enxaqueca. A combinação em questão pode reduzir significativamente o uso de medicamento de emergência em comparação com rizatriptana, meloxicam e placebo. Os pacientes com enxaqueca sendo tratados com uma combinação de rizatriptana e meloxicam descritos na presente invenção podem ter um histórico de resposta inadequada a tratamentos agudos prévios. Os pacientes com enxaqueca sendo tratados com uma combinação de rizatriptana e meloxicam descritos na presente invenção podem ter alodinia. Os pacientes com enxaqueca sendo tratados com uma combinação de rizatriptana e meloxicam descritos na presente invenção podem ter intensidade de dor severa. Os pacientes com enxaqueca sendo tratados com uma combinação de rizatriptana e meloxicam descritos na presente invenção podem ter obesidade. Os pacientes com enxaqueca sendo tratados com uma combinação de rizatriptana e meloxicam descritos na presente invenção podem ter enxaqueca matinal. Os pacientes com enxaqueca sendo tratados com uma combinação de rizatriptana e meloxicam descritos na presente invenção podem ter um escore médio total do Questionário de Otimização doTratamento da Enxaqueca (mTOQ-4) de menos de 7, tal como 1-2, 2-3, 3-4, 4-5, 5-6 ou 6-7. Os pacientes com enxaqueca sendo tratados com uma combinação de rizatriptana e meloxicam descritos na presente invenção podem ter alodinia, intensidade de dor severa, obesidade, enxaqueca matinal, um escore médio total do mTOQ-4 de menos de 7 e um histórico de resposta inadequada a tratamentos agudos prévios. Uma forma de dosagem compreendendo uma combinação de rizatriptana e meloxicam descrita na presente invenção é segura e bem tolerada nos pacientes com enxaqueca sendo tratados.
[159] Uma forma de dosagem compreendendo uma combinação de rizatriptana e meloxicam descrita na presente invenção pode fornecer alívio rápido de dor de enxaqueca em menos de 15 minutos, cerca de 15 minutos, menos de 30 minutos, 15-30 minutos, menos de 1 hora, 0,5-0,75 hora ou 0,75-1 hora pós-dose. A combinação de rizatriptana e meloxicam descrita na presente invenção pode fornecer alívio de dor de enxaqueca que é numericamente superior que a rizatriptana em menos de 15 minutos, cerca de 5 minutos, cerca de 5-10 minutos, cerca de 10-15 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 15-30 minutos, cerca de 30-45 minutos, cerca de 45-60 minutos, cerca de 1-1,5 horas, cerca de 1,5-2 horas, cerca de 2-2,5 horas, cerca de 2,5-3 horas, cerca de 3-3,5 horas, cerca de 3,5-4 horas, cerca de 4-5 horas, cerca de 5-6 horas, cerca de 6-8 horas, cerca de 8-10 horas, cerca de 10-12 horas, cerca de 12-24 horas, cerca de 24-48 horas ou mais longo pós-dose. A porcentagem de pacientes com enxaqueca relatando alívio de dor com o tratamento de uma combinação de rizatriptana e meloxicam descrita na presente invenção pode ser 1-100%, 3- 100%, 4-100%, 5-100%, 3-5%, 5-10 %, 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 80-90%, 90-95% ou 95-100%.
[160] Os pacientes com enxaqueca recebendo uma forma de dosagem compreendendo uma combinação de rizatriptana e meloxicam descrita na presente invenção (“combinação em questão”) podem alcançar a liberdade de dor em menos de 2 horas, cerca de 2 horas, cerca de 2-3 horas, cerca de 3-4 horas, cerca de 4 -6 horas, cerca de 6-8 horas, cerca de 8-10 horas, cerca de 10- 12 horas, cerca de 12-16 horas, cerca de 16-20 horas, cerca de 20-24 horas, cerca de 24-30 horas, cerca de 30-36 horas, cerca de 36-40 horas, cerca de 40-44 horas, cerca de 44-48 horas ou pós-dose mais longo.
[161] A porcentagem de pacientes com enxaqueca alcançando a liberdade de dor aumenta com o tempo após receber uma dose de uma combinação de rizatriptana e meloxicam descrita na presente invenção. Por exemplo, no pós- dose de 2 horas, a porcentagem de pacientes com enxaqueca alcançando a liberdade de dor pode ser cerca de 15-25%, cerca de 15-20%, cerca de 20%, cerca de 20-25%. No pós-dose de 4 horas, a porcentagem de pacientes com enxaqueca alcançando liberdade de dor pode ser cerca de 30-50%, cerca de 30-40%, cerca de 40%, cerca de 40-45%, cerca de 45-47%, cerca de 47-50%. No pós-dose de 12 horas, a porcentagem de pacientes com enxaqueca alcançando a liberdade de dor pode ser cerca de 45-70%, cerca de 45-50%, cerca de 50-55%, cerca de 55- 60%, cerca de 56-57%, cerca de 60-65 %, cerca de 65-70%. No pós-dose de 16 horas, a porcentagem de pacientes com enxaqueca alcançando a liberdade de dor pode ser cerca de 45-70%, cerca de 45-50%, cerca de 50-55%, cerca de 55- 60%, cerca de 58-59%, cerca de 60-65 %, cerca de 65-70%. A combinação de rizatriptana e meloxicam descrita na presente invenção pode fornecer melhoria significativa sobre a rizatriptana na liberdade de dor nos pacientes com enxaqueca. Pode haver cerca de 2-10%, 2-3%, 3-5%, 5-7%, 6-7%, 7-8%, 8-9% ou 9-10% mais pacientes com enxaqueca recebendo a combinação de rizatriptana e meloxicam descritos na presente invenção alcançando a liberdade de dor que os pacientes com enxaqueca recebendo a rizatriptana no pós-dose de 2-16 horas com uma melhora de cerca de 10-25%, 10-15%, 14-15%, 15-16%, 16-17 %, 17- 18%, 18-19%, 19-20%, 20-21% ou 21-25%. Por exemplo, no pós-dose de 4 horas, se cerca de 40% dos pacientes com enxaqueca recebendo a combinação em questão alcançam a liberdade de dor, enquanto 33% dos pacientes com enxaqueca recebendo a rizatriptana alcançam a liberdade de dor, então a melhoria da combinação em questão é cerca de 21% [((40-33)/33)x100%]. A melhora com a combinação em questão sobre o meloxicam pode ser maior que sobre a rizatriptana em pacientes com enxaqueca alcançando a liberdade de dor. Por exemplo, a melhora com a combinação em questão sobre o meloxicam em pacientes com enxaqueca alcançando a liberdade de dor pode ser cerca de 25- 75%, 25-30%, 27-28%, 28-29%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 55-50%, 60-70%, 65- 75% ou 70-75% 2-16 horas pós-dose.
[162] Pode haver pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, cerca de 70-80%, cerca de 80-90%, cerca de 90-95%, cerca de 80% de pacientes com enxaqueca recebendo a combinação de rizatriptana e meloxicam descritos na presente invenção (“combinação em questão”) alcançando a liberdade de dor em 2 horas podem mantê-la por 24 horas pós- dose. O aumento do número de pacientes com enxaqueca (ou melhoria) alcançando liberdade de dor sustentada de 2-24 horas pós-dose da combinação em questão pode ser cerca de 35-55%, cerca de 35-40%, cerca de 40-45%, cerca de 45-50% ou cerca de 50-55% em comparação com a administração de rizatriptana. O aumento do número de pacientes com enxaqueca (ou melhoria) alcançando liberdade de dor sustentada de 2-24 horas pós-dose da combinação em questão pode ser cerca de 100-165%, cerca de 100-110%, cerca de 110- 120%, cerca de 120-130%, cerca de 130-140%, cerca de 140-150%, cerca de 150- 160% ou cerca de 160-165% em comparação com a administração de meloxicam.
[163] O aumento do número de pacientes com enxaqueca (ou melhoria) alcançando alívio de dor sustentado de 2-24 horas pós-dose da combinação em questão pode ser cerca de 15-30%, cerca de 15-20%, cerca de 20-25%, cerca de 25-30%, cerca de 20-22% ou cerca de 21% em comparação com a administração de rizatriptana. O aumento do número de pacientes com enxaqueca (ou melhoria) alcançando alívio de dor sustentado de 2-24 horas pós-dose da combinação em questão pode ser cerca de 20-35%, cerca de 20-25%, cerca de 25-30%, cerca de 30-35%, cerca de 25-26%, cerca de 26-27%, cerca de 27-28%, cerca de 28-30% ou cerca de 27% em comparação com a administração de meloxicam.
[164] Pode haver pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, cerca de 70-80%, cerca de 80-90%, cerca de 90-95% ou cerca de 77% de pacientes com enxaqueca recebendo a combinação de rizatriptana e meloxicam descritos na presente invenção (“combinação em questão”) alcançando a liberdade de dor em 2 horas, podendo mantê-la por 48 horas pós-
dose. O aumento do número de pacientes com enxaqueca (ou melhoria) alcançando liberdade de dor sustentada de 2-48 horas pós-dose da combinação em questão pode ser cerca de 60-90%, cerca de 60-70%, cerca de 70-75%, cerca de 75-80%, cerca de 80-90% ou cerca de 75% em comparação com a administração de rizatriptana. O aumento do número de pacientes com enxaqueca (ou melhoria) alcançando liberdade de dor sustentada de 2-48 horas pós-dose da combinação em questão pode ser cerca de 70-110%, cerca de 70- 80%, cerca de 80-90%, cerca de 90-100%, cerca de 100-110% ou cerca de 90% em comparação com a administração de meloxicam.
[165] O aumento do número de pacientes com enxaqueca (ou melhoria) alcançando alívio de dor sustentado de 2-48 horas pós-dose da combinação em questão pode ser cerca de 20-35%, cerca de 20-25%, cerca de 25-30%, cerca de 30-35%, cerca de 25-26%, cerca de 26-27%, cerca de 27-28%, cerca de 28-20% ou cerca de 27% em comparação com a administração de rizatriptana. O aumento do número de pacientes com enxaqueca (ou melhoria) alcançando alívio de dor sustentado de 2-48 horas pós-dose da combinação em questão pode ser cerca de 15-30%, cerca de 15-20%, cerca de 20-25%, cerca de 25-30%, cerca de 20-21%, cerca de 21-22%, cerca de 22-23%, cerca de 23-24%, cerca de 24-25% ou cerca de 23% em comparação com a administração de meloxicam.
[166] Pode haver pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, cerca de 60-65%, cerca de 65-70%, cerca de 70-75%, cerca de 75-80%, cerca de 80- 85%, cerca de 85-90%, cerca de 90-95% ou cerca de 77% dos pacientes com enxaqueca recebendo a combinação de rizatriptana e meloxicam descrita na presente invenção (“combinação em questão”) podem não exigir medicamento de emergência. A diminuição do número de pacientes com enxaqueca que tomaram medicamento de emergência por 24 horas pós-dose da combinação em questão pode ser cerca de 35-60%, cerca de 35-40%, cerca de 40-45%, cerca de 45-50%, cerca de 50-55%, cerca de 55-60%, cerca de 47-48% ou cerca de 47% em comparação com a administração de placebo. A diminuição do número de pacientes com enxaqueca que tomaram medicamento de emergência por 24 horas pós-dose da combinação em questão pode ser cerca de 25-45%, cerca de 25-30%, cerca de 30-35%, cerca de 35-40%, cerca de 40-45%, cerca de 34-36% ou cerca de 35% em comparação com a administração de meloxicam. A diminuição do número de pacientes com enxaqueca que tomaram medicamento de emergência por 24 horas pós-dose da combinação em questão pode ser cerca de 25-40%, cerca de 25-30%, cerca de 30-35%, cerca de 35-40%, cerca de 33- 35%, ou cerca de 34% em comparação com a administração de rizatriptana.
[167] As seguintes modalidades são contempladas:
[168] Modalidade 1. Um complexo de inclusão de meloxicam em uma ciclodextrina.
[169] Modalidade 2. Uma forma de dosagem compreendendo: 1) o complexo de inclusão da modalidade 1 ou 2) meloxicam e um carbonato ou um bicarbonato.
[170] Modalidade 3. A forma de dosagem da modalidade 2 compreendendo o complexo de inclusão, em que a ciclodextrina compreende β- ciclodextrina substituída.
[171] Modalidade 4. A forma de dosagem da modalidade 3, em que a β- ciclodextrina substituída é uma β-ciclodextrina sulfobutil éter (SBEβCD) ou hidroxipropil β-ciclodextrina (HPBCD).
[172] Modalidade 5. A forma de dosagem da modalidade 4, em que a ciclodextrina é a SBEβCD.
[173] Modalidade 6. A forma de dosagem da modalidade 5, em que a SBEβCD tem cerca de 6 a cerca de 7 grupos de sulfobutil éter para cada molécula de β-ciclodextrina.
[174] Modalidade 7. A forma de dosagem da modalidade 6, em que o meloxicam e a SBEβCD têm uma razão molar de cerca de 0,8 a cerca de 1,2.
[175] Modalidade 8. A forma de dosagem da modalidade 6, em que o meloxicam e a SBEβCD têm uma razão molar de cerca de 1.
[176] Modalidade 9. A forma de dosagem da modalidade 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, compreendendo um bicarbonato.
[177] Modalidade 10. A forma de dosagem da modalidade 9, em que o bicarbonato compreende bicarbonato de sódio.
[178] Modalidade 11. A forma de dosagem da modalidade 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, que é uma forma de dosagem oral.
[179] Modalidade 12. A forma de dosagem da modalidade 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10 ou 11, em que cerca de 50mg a cerca de 200mg de SBEβCD está presente na forma de dosagem.
[180] Modalidade 13. A forma de dosagem da modalidade 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, em que o carbonato ou bicarbonato está presente em uma quantidade em uma faixa de cerca de 400mg a cerca de 600mg.
[181] Modalidade 14. A forma de dosagem da modalidade 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13, em que o Tmáx de meloxicam é diminuído em comparação com uma forma de dosagem não tendo um carbonato, um bicarbonato ou uma ciclodextrina.
[182] Modalidade 15. O método da modalidade 14, em que o Tmáx de meloxicam é alcançado no paciente em um tempo em uma faixa de cerca de 10 minutos a cerca de 180 minutos após a administração.
[183] Modalidade 16. A forma de dosagem da modalidade 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15, tendo uma biodisponibilidade oral de meloxicam que é mais alta que uma forma de dosagem não tendo um carbonato, um bicarbonato ou uma ciclodextrina.
[184] Modalidade 17. A forma de dosagem da modalidade 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20, compreendendo adicionalmente um inibidor de ácido.
[185] Modalidade 18. A forma de dosagem da modalidade 17, em que o inibidor de ácido é um inibidor da bomba de prótons.
[186] Modalidade 19. A forma de dosagem da modalidade 18, em que o inibidor da bomba de prótons é esomeprazol.
[187] Modalidade 20. A forma de dosagem da modalidade 19, em que cerca de 30mg a cerca de 50mg de esomeprazol está presente na forma de dosagem.
[188] Modalidade 21. Um método de administrar meloxicam oralmente, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem da modalidade 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 a um paciente com necessidade de tratamento.
[189] Modalidade 22. O método da modalidade 21, em que a forma de dosagem é administrada para tratar dor.
[190] Modalidade 23. O método da modalidade 21, em que a forma de dosagem é administrada para tratar dor inflamatória.
[191] Modalidade 24. O método da modalidade 21, em que a forma de dosagem é administrada para tratar osteoartrite, artrite reumatoide ou artrite reumatoide juvenil.
[192] Modalidade 25. Um método de administração de meloxicam por via intravenosa, compreendendo administrar por via intravenosa uma forma de dosagem da modalidade 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14 ou 15, a um paciente em necessidade de tratamento.
[193] Modalidade 26. O método da modalidade 21, em que a forma de dosagem é administrada para tratar enxaqueca.
[194] Modalidade 27. Uma forma de dosagem compreendendo: 1) o complexo de inclusão de meloxicam em uma ciclodextrina, 2) um bicarbonato e 3) uma triptana.
[195] Modalidade 28. A forma de dosagem da modalidade 27, em que a triptana é rizatriptana.
[196] Modalidade 29. A forma de dosagem da modalidade 27, em que o bicarbonato compreende bicarbonato de sódio.
[197] Modalidade 30. A forma de dosagem da modalidade 27, em que a ciclodextrina é uma β-ciclodextrina sulfobutil éter (SBEβCD).
[198] Modalidade 31. A forma de dosagem da modalidade 30, em que a SBEβCD tem cerca de 6 a cerca de 7 grupos de sulfobutil éter para cada molécula de β-ciclodextrina.
[199] Modalidade 32. A forma de dosagem da modalidade 30, em que o meloxicam e a SBEβCD têm uma razão molar de cerca de 0,8 a cerca de 1,2.
[200] Modalidade 33. A forma de dosagem da modalidade 32, em que o meloxicam e a SBEβCD têm uma razão molar de cerca de 1.
[201] Modalidade 34. A forma de dosagem da modalidade 27, 28, 29, 30, 31, 32 ou 33, que é uma forma de dosagem oral.
[202] Modalidade 35. A forma de dosagem da modalidade 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 ou 34, em que cerca de 50mg a cerca de 200mg de SBEβCD está presente na forma de dosagem.
[203] Modalidade 36. A forma de dosagem da modalidade 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 ou 35, em que o bicarbonato está presente em uma quantidade de cerca de 400mg a cerca de 1000mg.
[204] Modalidade 37. Um método de tratamento de enxaqueca, compreendendo administrar uma forma de dosagem compreendendo meloxicam, pelo menos 400mg de um bicarbonato e uma rizatriptana a um ser humano sofrendo de enxaqueca; em que o Tmáx de rizatriptana na forma de dosagem é mais curto que aquele em uma forma de dosagem de referência compreendendo a) a mesma quantidade de rizatriptana; 2) sem meloxicam; e c) sem bicarbonato.
[205] Modalidade 38. Um método de tratamento de enxaqueca, compreendendo administrar meloxicam e cerca de 8mg a cerca de 13mg de rizatriptana, com base no peso da rizatriptana na forma de base livre, a um ser humano que está sofrendo de um ataque agudo de dor de enxaqueca ou aura de enxaqueca, em que o meloxicam e a rizatriptana são administrados dentro de cerca de 30 minutos um do outro, em que administrar o meloxicam ao ser humano resulta em um Tmáx de meloxicam de 110 minutos ou menos e uma AUC0-24 de meloxicam de cerca de 30 µg h/mL a cerca de 50 µg h/mL.
[206] Modalidade 39. Uma forma de dosagem farmacêutica compreendendo: 1) cerca de 0,028 mmol a cerca de 0,085 mmol de meloxicam em uma forma de ácido ou sal livre, 2) cerca de 0,019 mmol a cerca de 0,056 mmol de rizatriptana em uma base livre ou uma forma de sal, 3) cerca de 100mg a cerca de 175mg de uma β-ciclodextrina sulfobutil éter (SBEβCD), e 4) cerca de 400mg a cerca de 600mg de bicarbonato de sódio.
[207] Modalidade 40. Um método de tratamento de enxaqueca compreendendo: selecionar um paciente humano com enxaqueca com um histórico de resposta inadequada a tratamentos prévios de enxaqueca e administrar oralmente uma forma de dosagem ao paciente com enxaqueca, em que a forma de dosagem compreende uma combinação de: 1) meloxicam (opcionalmente em um complexo com uma β-ciclodextrina sulfobutil éter (SBEβCD)), 2) um bicarbonato e 3) uma rizatriptana.
[208] Modalidade 41. O método da modalidade 40, em que o paciente humano com enxaqueca experimenta alívio da dor de enxaqueca como um resultado de administrar oralmente a forma de dosagem ao paciente com enxaqueca.
[209] Modalidade 42. O método da modalidade 40 ou 41, em que o paciente humano com enxaqueca está livre da dor de enxaqueca duas horas após a forma de dosagem ser oralmente administrada ao paciente humano com enxaqueca.
[210] Modalidade 43. O método da modalidade 40, 41 ou 42, em que o paciente com enxaqueca experimenta uma redução na náusea como um resultado de administrar oralmente a forma de dosagem ao paciente com enxaqueca.
[211] Modalidade 44. O método da modalidade 40, 41, 42 ou 43, em que o paciente humano com enxaqueca está livre de náuseas duas horas após a forma de dosagem ser oralmente administrada ao paciente humano com enxaqueca.
[212] Modalidade 45. O método da modalidade 40, 41, 42, 43 ou 44, em que o paciente com enxaqueca experimenta uma redução na fotofobia como um resultado de administrar oralmente a forma de dosagem ao paciente com enxaqueca.
[213] Modalidade 46. O método da modalidade 40, 41, 42, 43, 44 ou 45, em que o paciente humano com enxaqueca está livre de fotofobia duas horas após a forma de dosagem ser oralmente administrada ao paciente humano com enxaqueca.
[214] Modalidade 47. O método da modalidade 40, 41, 42, 43, 44, 45 ou 46, em que o paciente com enxaqueca experimenta uma redução de fonofobia como um resultado de administrar oralmente a forma de dosagem ao paciente com enxaqueca.
[215] Modalidade 48. O método da modalidade 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 ou 47, em que o paciente humano com enxaqueca está livre de fonofobia duas horas após a forma de dosagem ser oralmente administrada ao paciente humano com enxaqueca.
[216] Modalidade 49. O método da modalidade 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 ou 48, em que a forma de dosagem contém de 400mg a 600mg de bicarbonato.
[217] Modalidade 50. O método da modalidade 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 ou 49, em que a forma de dosagem contém cerca de 5mg a cerca de 50mg de meloxicam.
[218] Modalidade 51. O método da modalidade 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50, em que a forma de dosagem contém cerca de 50mg a cerca de 200mg da SBEβCD.
[219] Modalidade 52. O método da modalidade 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 ou 51, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem oral sólida tendo um Tmáx mais curto de meloxicam no ser humano que uma forma de dosagem de referência que: 1) contém a mesma quantidade de meloxicam, 2) não contém uma SBEβCD e 3) não contém um bicarbonato.
[220] Modalidade 53. O método da modalidade 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 ou 52, em que cerca de 1mg a cerca de 50mg da rizatriptana está presente na forma de dosagem oral com base no peso da rizatriptana na forma de base livre.
[221] Modalidade 54. O método da modalidade 53, em que a rizatriptana está presente na forma de sal em uma quantidade que é um equivalente molar de cerca de 10mg da rizatriptana na forma de base livre.
[222] Modalidade 55. O método da modalidade 53 ou 54, em que a rizatriptana está presente como benzoato de rizatriptana.
[223] Modalidade 56. O método da modalidade 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54 ou 55, em que a forma de dosagem oral contém cerca de 10mg a cerca de 30mg de meloxicam.
[224] Modalidade 57. O método da modalidade 56, em que a forma de dosagem oral contém cerca de 20mg de meloxicam.
[225] Modalidade 58. O método da modalidade 56, em que a forma de dosagem oral contém cerca de 15mg de meloxicam.
[226] Modalidade 59. O método da modalidade 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57 ou 58, em que a SBEβCD tem cerca de 6 a cerca de 7 grupos sulfobutil éter para cada molécula de β-ciclodextrina.
[227] Modalidade 60. O método da modalidade 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58 ou 59 em que a forma de dosagem oral contém cerca de 50mg a cerca de 150mg de SBEβCD.
[228] Modalidade 61. O método da modalidade 60, em que a forma de dosagem oral contém cerca de 100mg da SBEβCD.
[229] Modalidade 62. O método da modalidade 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 ou 61, em que a razão molar da SBEβCD para meloxicam é cerca de 0,5 a cerca de 2.
[230] Modalidade 63. O método da modalidade 62, em que a razão molar da SBEβCD para meloxicam é cerca de 0,8 a cerca de 1,2.
[231] Modalidade 64. O método da modalidade 62, em que a razão molar da SBEβCD para meloxicam é cerca de 1.
[232] Modalidade 65. O método da modalidade 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63 ou 64, em que a forma de dosagem oral contém cerca de 10mg a cerca de 40mg de meloxicam e cerca de 5mg a cerca de 50mg de rizatriptana.
[233] Modalidade 66. O método da modalidade 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64 ou 65, em que a forma de dosagem oral contém SBEβCD que está em uma razão em peso para rizatriptana que está dentro de uma faixa de cerca de 1 a cerca de 100.
[234] Modalidade 67. O método da modalidade 66, em que a forma de dosagem oral contém SBEβCD que está em uma razão em peso para rizatriptana que é cerca de 10.
[235] Modalidade 68. O método da modalidade 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66 ou 67, em que o bicarbonato compreende bicarbonato de sódio.
[236] Modalidade 69. O método da modalidade 68, em que a forma de dosagem oral contém 500mg de bicarbonato de sódio.
[237] Modalidade 70. O método da modalidade 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68 ou 69, em que a forma de dosagem oral mostrou ter um Tmáx mediano de meloxicam que é menos de cerca de 90 minutos em indivíduos humanos em jejum.
[238] Modalidade 71. O método da modalidade 70, em que a forma de dosagem oral mostrou ter um Tmáx mediano de meloxicam que é menos de cerca de 2 horas em indivíduos humanos em jejum.
[239] Modalidade 72. O método da modalidade 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 ou 71, em que a forma de dosagem oral mostrou ter um tempo mais acelerado para concentração plasmática terapêutica no ser humano em comparação com a forma de dosagem de referência.
[240] Modalidade 73. Um método de tratamento de enxaqueca compreendendo: selecionar um paciente humano com enxaqueca com um histórico de resposta inadequada a tratamentos prévios de enxaqueca e administrar oralmente uma forma de dosagem ao paciente com enxaqueca, em que a forma de dosagem compreende uma combinação de: 1) meloxicam
(opcionalmente em um complexo com uma β-ciclodextrina sulfobutil éter (SBEβCD)), 2) um bicarbonato e 3) uma rizatriptana, em que o paciente humano com enxaqueca experimenta alívio da dor de enxaqueca como um resultado de administrar oralmente a forma de dosagem ao paciente com enxaqueca.
[241] Modalidade 74. Um método de tratamento de enxaqueca compreendendo: selecionar um paciente humano com enxaqueca com um histórico de resposta inadequada a tratamentos prévios de enxaqueca e administrar oralmente uma forma de dosagem ao paciente com enxaqueca, em que a forma de dosagem compreende uma combinação de: 1) meloxicam (opcionalmente em um complexo com uma β-ciclodextrina sulfobutil éter (SBEβCD)), 2) um bicarbonato e 3) uma rizatriptana, em que o paciente humano com enxaqueca está livre da dor de enxaqueca duas horas após a forma de dosagem ser oralmente administrada ao paciente humano com enxaqueca.
[242] Modalidade 75. Um método de tratamento de enxaqueca compreendendo: selecionar um paciente humano com enxaqueca com um histórico de resposta inadequada a tratamentos prévios de enxaqueca e administrar oralmente uma forma de dosagem ao paciente com enxaqueca, em que a forma de dosagem compreende uma combinação de: 1) meloxicam (opcionalmente em um complexo com uma β-ciclodextrina sulfobutil éter (SBEβCD)), 2) um bicarbonato e 3) uma rizatriptana, em que o paciente com enxaqueca experimenta uma redução na náusea como um resultado de administrar oralmente a forma de dosagem ao paciente com enxaqueca.
[243] Modalidade 76. Um método de tratamento de enxaqueca compreendendo: selecionar um paciente humano com enxaqueca com um histórico de resposta inadequada a tratamentos prévios de enxaqueca e administrar oralmente uma forma de dosagem ao paciente com enxaqueca, em que a forma de dosagem compreende uma combinação de: 1) meloxicam
(opcionalmente em um complexo com uma β-ciclodextrina sulfobutil éter (SBEβCD)), 2) um bicarbonato e 3) uma rizatriptana, em que o paciente humano com enxaqueca está livre de náuseas duas horas após a forma de dosagem ser oralmente administrada ao paciente humano com enxaqueca.
[244] Modalidade 77. Um método de tratamento de enxaqueca compreendendo: selecionar um paciente humano com enxaqueca com um histórico de resposta inadequada a tratamentos prévios de enxaqueca e administrar oralmente uma forma de dosagem ao paciente com enxaqueca, em que a forma de dosagem compreende uma combinação de: 1) meloxicam (opcionalmente em um complexo com uma β-ciclodextrina sulfobutil éter (SBEβCD)), 2) um bicarbonato e 3) uma rizatriptana, em que o paciente com enxaqueca experimenta uma redução na fotofobia como um resultado de administrar oralmente a forma de dosagem ao paciente com enxaqueca.
[245] Modalidade 78. Um método de tratamento de enxaqueca compreendendo: selecionar um paciente humano com enxaqueca com um histórico de resposta inadequada a tratamentos prévios de enxaqueca e administrar oralmente uma forma de dosagem ao paciente com enxaqueca, em que a forma de dosagem compreende uma combinação de: 1) meloxicam (opcionalmente em um complexo com uma β-ciclodextrina sulfobutil éter (SBEβCD)), 2) um bicarbonato e 3) uma rizatriptana, em que o paciente humano com enxaqueca está livre de fotofobia duas horas após a forma de dosagem ser oralmente administrada ao paciente humano com enxaqueca.
[246] Modalidade 79. Um método de tratamento de enxaqueca compreendendo: selecionar um paciente humano com enxaqueca com um histórico de resposta inadequada a tratamentos prévios de enxaqueca e administrar oralmente uma forma de dosagem ao paciente com enxaqueca, em que a forma de dosagem compreende uma combinação de: 1) meloxicam
(opcionalmente em um complexo com uma β-ciclodextrina sulfobutil éter (SBEβCD)), 2) um bicarbonato e 3) uma rizatriptana, em que o paciente com enxaqueca experimenta uma redução na fonofobia como um resultado de administrar oralmente a forma de dosagem ao paciente com enxaqueca.
[247] Modalidade 80. Um método de tratamento de enxaqueca compreendendo: selecionar um paciente humano com enxaqueca com um histórico de resposta inadequada a tratamentos prévios de enxaqueca e administrar oralmente uma forma de dosagem ao paciente com enxaqueca, em que a forma de dosagem compreende uma combinação de: 1) meloxicam (opcionalmente em um complexo com uma β-ciclodextrina sulfobutil éter (SBEβCD)), 2) um bicarbonato e 3) uma rizatriptana, em que o paciente humano com enxaqueca está livre de fonofobia duas horas após a forma de dosagem ser oralmente administrada ao paciente humano com enxaqueca. EXEMPLO 1
[248] O efeito de quantidades variáveis de carbonato de potássio (K2CO3) e bicarbonato de sódio (NaHCO3) no pH de meio ácido foi testado. O meio ácido foi escolhido para simular as condições gástricas. K2CO3 ou NaHCO3 foi adicionado a 50 mL de uma solução de HCl a 0,01 N (pH 2). O pH da solução foi medido após a adição do K2CO3 ou NaHCO3. Água deionizada (240 mL) foi então adicionada à mistura e o pH foi medido novamente. Os resultados são mostrados na Tabela 1-4. Tabela 1. Resultados com K2CO3 (HCl a 0,01 N) K2CO3 (mg) pH 25 2,84 35 6,29 45 8,05 50 8,29 100 9,43
K2CO3 (mg) pH 200 10,14 300 10,39 400 10,55 450 10,58
Tabela 2. Resultados com K2CO3 (HCl a 0,01 N + Água) K2CO3 (mg) pH 200 10,27 300 10,46 400 10,57 450 10,63
Tabela 3. Resultados com NaHCO3 (HCl a 0,01 N) NaHCO3 (mg) pH 200 5,28 300 5,90 400 6,44 450 6,86 500 8,23 750 8,30 1000 8,36
Tabela 4. Resultados com NaHCO3 (HCl a 0,01 N + Água) NaHCO3 (mg) pH 200 5,41 300 5,89 400 6,11 450 6,46 500 8,33 750 8,54 1000 8,60
EXEMPLO 2
[249] Comprimidos contendo meloxicam e combinações de uma β- ciclodextrina sulfobutil éter (SBEβCD) (uma ciclodextrina, contendo cerca de 6 a cerca de 7 grupos sulfobutil éter para cada molécula de β-ciclodextrina), K2CO3 ou NaHCO3 foram fabricados e testados para dissolução. Comprimidos contendo apenas meloxicam (MOBIC®) foram adquiridos e também testados para dissolução. Os comprimidos testados são listados na Tabela 5. O meloxicam na forma de complexos de inclusão meloxicam/SBEβCD foi usado nos comprimidos contendo meloxicam e SBEβCD. Os complexos de inclusão foram formados pela mistura de meloxicam e SBEβCD em uma solução aquosa de pH ajustado. O pH da solução foi ajustado usando agentes tampões. Os complexos de inclusão de meloxicam/SBEβCD solúveis resultantes foram então secos por pulverização. Essa dispersão seca por pulverização foi usada na fabricação dos comprimidos contendo SBEβCD. Tabela 5. Comprimidos Comprimido A 15mg de meloxicam + 25mg de K2CO3 Comprimido B 15mg de meloxicam + 50mg de K2CO3 Comprimido C 15mg de meloxicam + 100mg de K2CO3 Comprimido D 15mg de meloxicam + 150mg de K2CO3 Comprimido E 15mg de meloxicam + 500mg de NaHCO3 Comprimido F 15mg de meloxicam + 100mg de SBEβCD Comprimido G 15mg de meloxicam + 100mg de SBEβCD + 25mg de K2CO3 Comprimido H 15mg de meloxicam + 100mg de SBEβCD + 50mg de K2CO3 Comprimido I 15mg de meloxicam + 100mg de SBEβCD + 100mg de K2CO3 Comprimido J 15mg de meloxicam + 100mg de SBEβCD + 150mg de K2CO3 Comprimido K 15mg de meloxicam + 100mg de SBEβCD + 500mg de NaHCO3 Comprimido L 15mg de meloxicam (MOBIC®)
[250] O teste de dissolução em meio ácido (escolhido para simular as condições gástricas) foi desempenhado colocando os comprimidos em uma solução de HCl a 0,01 N, a uma taxa de agitação de 75 RPM e temperatura de recipiente de aproximadamente 37°C. Os resultados são apresentados na Tabela 6 e nas Figuras 1-10. Os resultados em vários pontos de tempo (0, 15, 30, 45, 60, 90 e 120 minutos) são apresentados como porcentagem (%) de meloxicam dissolvido. Tabela 6. Resultados de Dissolução 0 15 30 45 60 90 120 minuto minutos minutos minutos minutos minutos minutos Comprimido A 0% 23% 17% 15% 13% 12% 11% Comprimido B 0% 27% 20% 17% 16% 17% 15% Comprimido C 0% 31% 26% 25% 24% 23% 21% Comprimido D 0% 30% 26% 25% 24% 23% 22% Comprimido E 0% 50% 66% 77% 84% 92% 95% Comprimido F 0% 26% 17% 14% 12% 11% 10% Comprimido G 0% 48% 39% 26% 20% 16% 14% Comprimido H 0% 44% 30% 22% 17% 16% 13% Comprimido I 0% 32% 33% 27% 21% 16% 15% Comprimido J 0% 26% 27% 19% 15% 12% 11% Comprimido K 0% 85% 86% 86% 86% 86% 86% Comprimido L 0% 2% 2% 2% 2% 2% 2%
[251] A dissolução do meloxicam foi superior com os comprimidos contendo várias combinações de meloxicam e SBEβCD, K2CO3 ou NaHCO3, em comparação com comprimidos contendo apenas meloxicam. Por exemplo, após 120 minutos, a dissolução de comprimidos de meloxicam contendo NaHCO 3 foi de 95% em comparação com 2% para os comprimidos contendo apenas meloxicam.
[252] A dissolução do meloxicam aumenta com o aumento da quantidade de K2CO3 na ausência de SBEβCD. No entanto, na presença de SBEβCD, o aumento da quantidade de K2CO3 não pareceu aumentar a dissolução de meloxicam. Na dose mais alta de carbonato de potássio testada, a dissolução de meloxicam na presença de SBEβCD foi reduzida em aproximadamente 50% em comparação a dissolução de meloxicam na ausência de SBEβCD aos 120 minutos.
[253] A dissolução de meloxicam com NaHCO3 foi significativamente superior que o observado com a dose mais alta de K2CO3 aos 15 minutos (50% versus 30%) e aos 120 minutos (92% versus 23%). A dissolução de meloxicam na presença de SBEβCD também foi significativamente superior com NaHCO 3 em comparação com a dose mais alta de K2CO3 aos 15 minutos (85% versus 26%) e aos 120 minutos (86% versus 12%). O NaHCO3 na presença de SBEβCD aumentou a dissolução de meloxicam mais em 15 minutos em comparação ao carbonato de potássio, que resultou em uma redução na dissolução. EXEMPLO 3
[254] Foi preparado um comprimido de bicamadas contendo 1) um complexo de inclusão de SBEβCD com meloxicam, preparado como descrito abaixo e 2) bicarbonato de sódio (SBEβCD-Meloxicam/Bicarbonato). A primeira camada continha um complexo de inclusão de 15mg de meloxicam e 100mg de SBEβCD e 100mg de bicarbonato de sódio. A segunda camada continha 40mg de esomeprazol e 400mg de bicarbonato de sódio.
[255] Um total de 20 indivíduos humanos foram atribuídos aleatoriamente em uma razão de 1:1 para o tratamento com os comprimidos de SBEβCD- Meloxicam/Bicarbonato descritos acima ou comprimidos Mobic® (15mg de meloxicam), uma vez ao dia por 6 dias sob condições de jejum.
[256] No primeiro dia de dosagem, as amostras de plasma foram coletadas para análise da concentração de meloxicam em diversos pontos de tempo. As concentrações de meloxicam foram determinadas usando LC-MS/MS. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados. Os resultados são representados na FIG. 11.
[257] O Tmáx mediano para meloxicam, o desfecho primário do ensaio, foi 9 vezes mais acelerado para os comprimidos de SBEβCD-Meloxicam/Bicarbonato em comparação com Mobic® (0,5 horas versus 4,5 horas, respectivamente, p<0,0001).
[258] Os comprimidos de SBEβCD-Meloxicam/Bicarbonato também demonstraram uma média mais alta de concentração plasmática máxima (Cmáx) (p=0,0018), tempo mais acelerado para concentração plasmática terapêutica (p<0,0001) e tempo mais acelerado para metade da concentração plasmática máxima (p<0,0001) em comparação com Mobic®.
[259] O meloxicam na forma de complexos de inclusão meloxicam/SBEβCD foi usado nos comprimidos contendo meloxicam e SBEβCD. Os complexos de inclusão foram formados pela mistura de meloxicam e SBEβCD em uma solução aquosa de pH ajustado. O pH da solução foi ajustado usando agentes tampões. Os complexos de inclusão de meloxicam/SBEβCD solúveis resultantes foram então secos por pulverização. Essa dispersão seca por pulverização foi usada na fabricação dos comprimidos contendo SBEβCD. EXEMPLO 4
[260] Um comprimido de monocamada contendo 1) o complexo de inclusão de SBEβCD com meloxicam; 2) rizatriptana; e 3) bicarbonato de sódio, foi preparado (SBEβCD-Meloxicam/rizatriptana/Bicarbonato). O comprimido de monocamada continha 20mg de meloxicam, 10mg de rizatriptana e 500mg de bicarbonato de sódio. O complexo de inclusão foi o mesmo complexo de inclusão do Exemplo 3.
[261] O teste de dissolução dos comprimidos em meio ácido (escolhido para simular as condições gástricas) foi desempenhado colocando os comprimidos em uma solução de HCl a 0,01 N, a uma taxa de agitação de 75 RPM e temperatura de recipiente de aproximadamente 37°C. Os resultados são apresentados na Tabela 7. Os resultados em vários pontos de tempo (0, 15, 30,
45, 60, 90 e 120 minutos) são apresentados como porcentagem (%) de meloxicam e porcentagem (%) de rizatriptana dissolvido. Tabela 7. Resultados de dissolução Ponto de tempo 0 15 30 45 60 90 120 (minutos) min min min min min min min Rizatriptana 0% 89% 102% 103% 103% 103% 103% Meloxicam 0% 79% 92% 93% 93% 93% 94%
[262] Como mostrado na Tabela 7, os resultados de dissolução dos comprimidos no Exemplo 4 são muito semelhantes ao resultado de dissolução do Exemplo 3. Portanto, esperávamos que as propriedades farmacocinéticas, incluindo biodisponibilidade, Tmáx de meloxicam etc., dos comprimidos no Exemplo 4 fossem semelhantes as descritas no Exemplo 3 e FIG. 11. Essa expectativa acabou sendo correta, como mostrado nos exemplos a seguir. EXEMPLO 5
[263] O comprimido de monocamada do Exemplo 4 foi administrado a seis indivíduos humanos. No primeiro dia de dosagem, as amostras de plasma foram coletadas para análise da concentração de rizatriptana em diversos pontos de tempo. As concentrações de rizatriptana e meloxicam foram determinadas usando LC-MS/MS. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados. Os resultados para meloxicam foram comparáveis aos relatados para a forma de dosagem de bicamada do Exemplo 3. O Tmáx mediano de rizatriptana foi de 0,75 horas e a Cmáx médio de rizatriptana foi de 20,710 ng/mL. Por comparação, o Tmáx relatado da forma de dosagem comercial de rizatriptana, Maxalt®, é de 1,0-1,5 horas. EXEMPLO 6
[264] Um estudo clínico de Fase 1, randomizado, de dose única, de grupo paralelo foi conduzido para avaliar a PK, segurança e tolerabilidade de 1) uma combinação de meloxicam (20mg), rizatriptana (10mg), SBEβCD e bicarbonato de sódio (meloxicam/rizatriptana), em comparação com 2) e Maxalt® (10mg de rizatriptana), em voluntários humanos saudáveis após administração oral sob condições de jejum. Um total de 20 voluntários saudáveis, adultos do sexo masculino ou feminino foram randomizados em uma razão de 1:1 para receber uma dose única de meloxicam/rizatriptana ou Maxalt® (10mg de rizatriptana).
[265] Amostras de sangue para análise de PK foram coletadas pré-dose e em múltiplos pontos de tempo pós-dose. O desfecho primário pré-especificado foi Ttera, o tempo para atingir uma concentração plasmática terapêutica de meloxicam, definida como a Cmédia de meloxicam após a administração da dose mais alta aprovada (15mg) de meloxicam padrão, que é de aproximadamente 1000 ng/mL. Os resultados de PK para o componente rizatriptana do meloxicam/rizatriptana foram comparados aos do Maxalt® (rizatriptana).
[266] Os resultados de PK para o componente meloxicam (20mg) de meloxicam/rizatriptana desse ensaio foram comparados aos resultados de PK para Mobic® (15mg de meloxicam) do Exemplo 3. Resultados de Fase 1
[267] O meloxicam foi rapidamente absorvido após a administração oral de meloxicam/rizatriptana (20mg de meloxicam/10mg de rizatriptana), com um tempo mediano para a concentração plasmática terapêutica (Ttera) de 17 minutos, o desfecho primário (Figura 12 e Tabela 8). O Tmáx mediano foi de 1 hora em comparação com 4,5 horas para 15mg de meloxicam padrão (Mobic®). O Tmáx muito curto sugere o potencial do meloxicam/rizatriptana para ter rápido início de ação no tratamento de enxaqueca. A meia-vida (T1/2) de eliminação plasmática média para o meloxicam foi de 18,2 horas após a administração de meloxicam/rizatriptana, que se compara a 21,5 horas para o meloxicam padrão. A meia-vida de eliminação longa sugere o potencial do meloxicam/rizatriptana para aprimorar e sustentar a eficácia e para reduzir a recorrência de dor de enxaqueca. Tabela 8. Parâmetros Farmacocinéticos de Meloxicam para Meloxicam/Rizatriptana Estatística AUC0-inf (ng∙h/mL) T1/2 el (h) Cmáx (ng/mL) Tmáx (h)a Ttera (h)a N 10 10 10 10 10 Média Geométrica 46.865 17,5 2.532 1,0 0,29 SD 11.965 5,25 607 0,5-2,5 0,20-0,61 a Tmáx e Ttera apresentam o valor como uma mediana ou uma faixa.
[268] A rizatriptana foi rapidamente absorvida após a administração oral de meloxicam/rizatriptana, com um Tmáx de 0,64 hora (38 minutos), que se compara a 0,88 hora para a mesma dose de rizatriptana padrão (Maxalt®) (Figura 13 e Tabela 9). A exposição sistêmica medida usando Cmáx e AUC também foi numericamente superior para a rizatriptana após a administração de meloxicam/rizatriptana versus a rizatriptana padrão. Tabela 9. Parâmetros Farmacocinéticos de Rizatriptana para Meloxicam/Rizatriptana e Rizatriptana Padrão Estatística AUC0-inf T1/2 el (h) Cmax Tmáx (h)a (pg∙h/mL) (ng/mL) Meloxicam/Rizatriptana N 10 10 10 10 (20mg de Média 83.800 1,98 29.991 0,64 meloxicam/10mg de Geométrica rizatriptana) SD 22.787 0,28 11.041 0,5-2,5 Rizatriptana Padrão N 10 10 10 10 (Maxalt®) (10mg de Média 71.811 1,81 23.236 0,88 rizatriptana) Geométrica SD 24.287 0,11 9.476 0,5-2 a Tmáx apresenta o valor como uma mediana ou uma faixa.
[269] O meloxicam/rizatriptana foi bem tolerado, sem diferenças relevantes no perfil de segurança entre os dois braços de tratamento. Não houve eventos adversos graves no estudo. EXEMPLO 7
[270] Um ensaio de Fase 3, randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado por ativo e placebo é realizado para verificar a eficácia e segurança do meloxicam/rizatriptana no tratamento agudo de enxaqueca moderada e severa, em pacientes com um histórico de resposta inadequada a tratamentos prévios de enxaqueca aguda. Os pacientes elegíveis são randomizados em uma razão de 2:2:2:1 para o tratamento com meloxicam/rizatriptana (20mg de meloxicam/10mg de rizatriptana, com SBEβCD e bicarbonato de sódio como descrito no Exemplo 4 acima), rizatriptana (10mg) (braço de rizatriptana), meloxicam (20mg) com SBEβCD e bicarbonato de sódio (braço de meloxicam) ou placebo. Os desfechos co-primários são liberdade de dor de cabeça e liberdade do sintoma associado à enxaqueca mais incômodo (náusea, fotofobia ou fonofobia), duas horas após a dosagem, para meloxicam/rizatriptana em comparação com placebo.
[271] A superioridade de meloxicam/rizatriptana para a rizatriptana e aos braços de meloxicam (componente de contribuição) será estabelecida com base na liberdade de dor de cabeça sustentada de 2 horas a 24 horas após a dosagem (desfecho secundário chave).
[272] Os pacientes elegíveis devem ter um histórico de resposta inadequada a tratamentos prévios de enxaqueca aguda, verificados usando o Questionário de Otimização do Tratamento da Enxaqueca (mTOQ-4). O mTOQ-4 é um questionário validado que verifica a resposta de eficácia a tratamentos agudos prévios com base em quatro aspectos (liberdade de dor por duas horas, eficácia por pelo menos 24 horas com uma dose, capacidade de planejar atividades diárias e interrupção de atividades diárias).
[273] Espera-se que o meloxicam/rizatriptana mostre melhora significativa sobre o placebo e superioridade sobre a rizatriptana e os braços de meloxicam devido à rápida absorção e aos distintos mecanismos duplos de ação do meloxicam/rizatriptana descritos na presente invenção. EXEMPLO 8
[274] Uma mulher que sofre de enxaqueca visita seu médico na esperança de ter alívio para sua dor de enxaqueca. Seu médico lhe dá 10mg de rizatriptana (Maxalt®), que ela toma durante sua próxima enxaqueca aguda. Ela fornece algum alívio de dor, náusea, alodinia, fotofobia e fonofobia, mas não alívio completo desses sintomas. Em sua próxima visita, seu médico lhe dá 20mg de meloxicam em um comprimido também contendo SBEβCD e 500mg de bicarbonato de sódio, que ela toma durante sua próxima enxaqueca aguda. Ele fornece algum alívio de dor, náusea, alodinia, fotofobia e fonofobia, mas não alívio completo desses sintomas. Em sua próxima visita, seu médico lhe dá um comprimido descrito no Exemplo 4 acima. Ela relata que em 2 horas e 24 horas após tomar o comprimido, ela teve melhora de cerca de 10-30% na dor, náusea, alodinia, fotofobia e/ou fonofobia sobre o que experimentou após tomar apenas meloxicam ou rizatriptana. EXEMPLO 9
[275] Um homem que sofre de enxaqueca visita seu médico na esperança de ter alívio para sua dor de enxaqueca. Seu médico lhe dá 10mg de rizatriptana (Maxalt®), que ele toma durante sua próxima enxaqueca aguda. Ela fornece algum alívio de dor, náusea, alodinia, fotofobia e fonofobia, mas não alívio completo desses sintomas. Em sua próxima visita, seu médico lhe dá 20mg de meloxicam em um comprimido também contendo SBEβCD e 500mg de bicarbonato de sódio, que ele toma durante sua próxima enxaqueca aguda. Ele fornece algum alívio de dor, náusea, alodinia, fotofobia e fonofobia, mas não alívio completo desses sintomas. Em sua próxima visita, seu médico lhe dá um comprimido descrito no Exemplo 4 acima. Ele relata que em 2 horas e 24 horas após tomar o comprimido, ele teve melhora de cerca de 30-60% na dor, náusea, alodinia, fotofobia e/ou fonofobia sobre o que experimentou após tomar apenas meloxicam ou rizatriptana. EXEMPLO 10
[276] Uma mulher que sofre de enxaqueca visita seu médico na esperança de ter alívio para sua dor de enxaqueca. Seu médico lhe dá 10mg de rizatriptana (Maxalt®), que ela toma durante sua próxima enxaqueca aguda. Ela fornece algum alívio de dor, náusea, alodinia, fotofobia e fonofobia, mas não alívio completo desses sintomas. Em sua próxima visita, seu médico lhe dá 20mg de meloxicam em um comprimido também contendo SBEβCD e 500mg de bicarbonato de sódio, que ela toma durante sua próxima enxaqueca aguda. Ele fornece algum alívio de dor, náusea, alodinia, fotofobia e fonofobia, mas não alívio completo desses sintomas. Em sua próxima visita, seu médico lhe dá um comprimido descrito no Exemplo 4 acima. Ela relata que em 2 horas e 24 horas após tomar o comprimido, ela teve melhora de cerca de 60-100% na dor, náusea, alodinia, fotofobia e/ou fonofobia sobre o que experimentou após tomar apenas meloxicam ou rizatriptana. EXEMPLO 11
[277] Mais de 37 milhões de americanos sofrem de enxaqueca de acordo com os Centros de Controle de Doenças e é a principal causa de incapacidade entre distúrbios neurológicos nos Estados Unidos, de acordo com a Fundação Americana de Enxaqueca. A enxaqueca é caracterizada por ataques recorrentes de dor de cabeça pulsante, frequentemente severa e incapacitante, associada a náuseas e sensibilidade à luz e/ou som. Estima-se que a enxaqueca seja responsável por $78 bilhões em custos diretos (por exemplo, visitas médicas, medicamentos) e indiretos (por exemplo, faltas ao trabalho, perda de produtividade) a cada ano nos Estados Unidos [Gooch CL, Pracht E, Borenstein AR, The burden of neurological disease in the United States: A summary report and call to action. Ann Neurol. Abril de 2017; 81(4):479-484]. Pesquisas publicadas com pessoas que sofrem de enxaqueca indicam que mais de 70% não estão totalmente satisfeitos com seu tratamento atual, que quase 80% tentariam uma nova terapia e que desejam tratamentos que funcionem mais rapidamente, mais consistentemente e resultem em menos recorrência de sintomas [(1) Smelt AF, Louter MA, Kies DA, Blom JW, Terwindt GM, van der Heijden GJ, De Gucht V, Ferrari MD, Assendelft WJ, What do patients consider to be the most important outcomes for effectiveness studies on migraine treatment? Results of a Delphi study. PLoS One. 16 de junho de 2014; 9(6):e98933, 6; e (2) Lipton RB, Stewart WF, Acute migraine therapy: do doctors understand what patients with migraine want from therapy? Headache. 1999; 39(suppl 2):S20-S26].
[278] A Organização Mundial de Saúde classifica os ataques de enxaqueca severos como uma dentre as doenças mais incapacitantes, comparáveis à demência, tetraplegia e psicose ativa [(1) Menken et al. Arch Neurol. 2000; 57:418-420; e (2) Shapiro e Goadsby. Cephalalgia. 2007, 27:991-4]. Debilitating pain, and the often-constant fear of the next migraine attack, damage family life, social life, and employment [Global Burden of Disease Study. Lancet. 2017, 390:1211-1259]. Depression and anxiety are twice as common in people with migraine than in healthy individuals [Antonaci et al. J Headache Pain. 2011; 12:115:125]. Widespread misperception of the seriousness of migraine contributes to its under-recognition and under-treatment [Global Burden of Disease Study. Lancet. 2017, 390:1211-1259]. A maioria dos pacientes não está totalmente satisfeita com seu tratamento atual. Assim, há uma necessidade urgente de novos tratamentos que forneçam eficácia melhorada para essa séria doença neurológica.
[279] Um ensaio de Fase 3, randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado com placebo e ativo foi conduzido para verificar a eficácia e segurança da combinação de meloxicam e rizatriptana (meloxicam/rizatriptana) no tratamento agudo de enxaqueca moderada e severa. Os pacientes elegíveis devem ter uma idade de 18 a 65 anos, um diagnóstico estabelecido (de pelo menos 1 ano) de enxaqueca com ou sem aura, como definido pelos critérios ICHD-3, uma média de 2 a 8 enxaquecas moderadas a severas por mês, teve um histórico de resposta inadequada a tratamentos prévios para enxaqueca aguda, verificada por um escore de 7 usando o Questionário de Otimização do Tratamento da Enxaqueca (mTOQ-4) (o escore médio foi de 3,6), correspondendo a uma resposta baixa a tratamentos agudos prévios. Os critérios de exclusão incluíram dores de cabeça em salvas ou outros tipos de enxaqueca, dor de cabeça diária crônica (≥ 15 dias de dor de cabeça sem enxaqueca por mês), histórico de doença cardiovascular significativa e hipertensão não controlada. Além de um histórico de resposta inadequada, os pacientes envolvidos exibiram uma alta taxa de características que estão fortemente associadas a baixos resultados de tratamento, incluindo alodinia cutânea (75,4%), intensidade de enxaqueca severa (41,2%), obesidade (43,7%) e enxaqueca matinal (36,6%). Um total de 1.594 pacientes foram randomizados em uma razão de 2:2:2:1 para o comprimido de monocamada do Exemplo 4 (20mg de meloxicam/10mg de rizatriptana, com SBEβCD e bicarbonato de sódio), rizatriptana (10mg), meloxicam (20mg) com SBEβCD (Meloxicam MoSEIC) ou placebo, para tratar um único ataque de enxaqueca de intensidade moderada ou severa. Os dois desfechos co-primários do ensaio foram a proporção de pacientes sem dor de cabeça duas horas após a dosagem e a proporção de pacientes que não sofriam mais do seu sintoma associado à enxaqueca mais incômodo (náusea, fotofobia ou fonofobia) duas horas após a dosagem, para meloxicam/rizatriptana em comparação com placebo. A superioridade de meloxicam/rizatriptana para a rizatriptana e braços de meloxicam (componente de contribuição) seria estabelecida com base na liberdade de dor de cabeça sustentada de duas a 24 horas após a dosagem (desfecho secundário chave). O estudo foi conduzido de acordo com uma Verificação de Protocolo Especial (SPA) da FDA. A rizatriptana, um ativo comparador no ensaio, é considerada como a triptana oral de ação mais acelerada e um dos medicamentos mais eficazes atualmente disponíveis para o tratamento agudo de enxaqueca. (Ferrari MD, Roon KI, Lipton RB, Goadsby PJ. Oral triptans (serotonin 5-HT(1B/1D) agonists) in acute migraine treatment: a meta-analysis of 53 trials. Lancet. 17 de novembro de 2001; 358(9294):1668-75).
[280] O meloxicam/rizatriptana forneceu alívio rápido de dor de enxaqueca com a porcentagem de pacientes alcançando o alívio de dor com meloxicam/rizatriptana sendo numericamente superior que com rizatriptana em cada ponto de tempo medido começando em 15 minutos e estatisticamente significativo por 60 minutos (p=0,04) (Fig. 14). As proporções de pacientes que experimentaram alívio de dor 1,5 horas após a dosagem foram de 60,5% para meloxicam/rizatriptana em comparação com 52,5% para rizatriptana e 48,3% para placebo (p=0,019, p=0,04, respectivamente versus meloxicam/rizatriptana) (Fig. 14).
[281] O meloxicam/rizatriptana atendeu aos dois desfechos co-primários regulatórios, demonstrando, com alta significância estatística, uma porcentagem superior de pacientes em comparação com o placebo alcançando a liberdade de dor (19,9% versus 6,7%, p <0,001, Fig. 15) e ausência do sintoma mais incômodo (36,9% versus 24,4%, p=0,002), 2 horas após a dosagem.
[282] A superioridade de meloxicam/rizatriptana para rizatriptana (ativo comparador e meloxicam MoSEIC™ (componente de contribuição) foi estabelecida como especificado no SPA, pela demonstração de uma porcentagem superior de pacientes recebendo meloxicam/rizatriptana alcançando liberdade de dor sustentada de 2 horas a 24 horas após dosagem, em comparação com rizatriptana, meloxicam MoSEIC™ e placebo (16,1%, 11,2%, 6,8% e 5,3%, respectivamente; p=0,038, p=0,001 e p <0,001, respectivamente, versus meloxicam/rizatriptana, Fig. 16A), o desfecho secundário chave pré- especificado para demonstrar a componente de contribuição. Cerca de 80% dos pacientes tratados com meloxicam/rizatriptana que alcançaram a liberdade de dor em 2 horas mantiveram a liberdade de dor por 24 horas. Estes resultados demonstraram a melhoria significativa na liberdade de dor e superioridade do meloxicam/rizatriptana para rizatriptana no tratamento de enxaqueca.
[283] O meloxicam/rizatriptana forneceu um alívio substancialmente superior e mais sustentada de dor de enxaqueca em comparação com o placebo e rizatriptana, o que se traduziu em uma redução significativa no uso de medicamento de emergência para o meloxicam/rizatriptana em comparação com o placebo e rizatriptana. A porcentagem de pacientes que experimentaram alívio de dor sustentado de 2 horas a 24 horas após a dosagem foi de 53,3% para meloxicam/rizatriptana, em comparação com 33,5% para placebo e 43,9% para rizatriptana (p <0,001, p=0,006, respectivamente versus meloxicam/rizatriptana) (Fig. 16B).
[284] O alívio de dor sustentado de 2 horas a 48 horas também foi experimentado por uma proporção estatisticamente, significativamente, superior de pacientes com meloxicam/rizatriptana (46,5%), em comparação com pacientes com placebo (31,1%) e rizatriptana (36,5%) (p<0,001, p=0,003, respectivamente versus meloxicam/rizatriptana) (Fig. 17B). A liberdade de dor sustentada de 2 horas a 48 horas também foi experimentada por uma proporção estatisticamente, significativamente, superior de pacientes com meloxicam/rizatriptana (15,4%), em comparação com pacientes com placebo (5,3%) e rizatriptana (8,8%) e meloxicam MoSEIC™ (8,1 %) (p<0,001, p=0,003, p=<0,001, respectivamente versus meloxicam/rizatriptana) (Fig. 17A). Cerca de 77% de pacientes tratados com meloxicam/rizatriptana que alcançaram a liberdade de dor em 2 horas mantiveram a liberdade de dor por 48 horas.
[285] O medicamento de emergência foi usado por 23,0% dos pacientes que receberam meloxicam/rizatriptana, em comparação com 43,5% dos pacientes que receberam placebo e 34,7% dos pacientes que receberam rizatriptana (p<0,001 para cada grupo versus meloxicam/rizatriptana) (Fig. 18). Cerca de 77% dos pacientes que receberam meloxicam/rizatriptana não exigiram medicamento de emergência. Esses resultados demonstraram a superioridade do meloxicam/rizatriptana para rizatriptana, um ativo comparador, no tratamento de enxaqueca.
[286] O meloxicam/rizatriptana foi estatisticamente, significativamente, superior a rizatriptana em diversos outros desfechos secundários, incluindo Impressão Global de Mudança do Paciente (PGI-C) (p=0,022) e retorno ao funcionamento normal em 24 horas (p=0,027).
[287] Alguns dos valores de p para meloxicam/rizatriptana versus rizatriptana para vários desfechos estão listados na Tabela 10 abaixo, demonstrando a superioridade estatisticamente significativa do meloxicam/rizatriptana sobre a rizatriptana no tratamento de enxaqueca. Tabela 10. Valores de p para Meloxicam/Rizatriptana vs. Rizatriptana para Vários Desfechos Desfecho Valor de p Meloxicam/Rizatriptana vs Rizatriptana 1 hora de Alívio de Dor 0,04
Desfecho Valor de p Meloxicam/Rizatriptana vs Rizatriptana Alívio de Dor Sustentado por 2-24 horas 0,006 Alívio de Dor Sustentado por 2-48 horas 0,003 Liberdade de Dor Sustentada por 2-24 horas 0,038 Liberdade de Dor Sustentada por 2-48 horas 0,003 PGI-C 0,022 Melhoria Funcional em 24 horas 0,027 Uso de Medicamento de Emergência <0,001
[288] Dado que a rizatriptana, um ativo comparador no ensaio, é considerado a triptana oral de ação mais acelerada e um dos medicamentos mais eficazes atualmente disponíveis para o tratamento agudo de enxaqueca e que esse ensaio envolveu pacientes com enxaqueca difícil de tratar, os efeitos observados do tratamento com meloxicam/rizatriptana que forneceu alívio superior e mais duradouro de dor de enxaqueca que a rizatriptana, são altamente significativos. Muitos pacientes experimentam uma resposta subótima aos seus tratamentos de enxaqueca aguda atuais, colocando-os em risco aumentado de incapacidade relacionada à dor de cabeça e progressão para enxaqueca crônica, fatores associados a custos de assistência médica aumentados. Os resultados desse estudo sugerem que meloxicam/rizatriptana pode fornecer uma opção de tratamento importante para pessoas com enxaqueca difícil de tratar.
[289] O meloxicam/rizatriptana foi seguro e bem tolerado nos pacientes estudados no ensaio. Os eventos adversos mais comumente relatados com meloxicam/rizatriptana foram náuseas, tonturas e sonolência, nenhum dos quais ocorreu a uma taxa superior ao placebo ou superior a 3%. Houve um evento adverso sério no braço de meloxicam/rizatriptana que foi considerado pelo investigador como não relacionado ao fármaco de estudo.
[290] Os resultados desse ensaio demonstram a capacidade de meloxicam/rizatriptana de fornecer benefícios únicos para pacientes com enxaqueca, com alívio acelerado, forte e durável de dor de enxaqueca em comparação com um ativo comparador potente, rizatriptana, em um ensaio rigidamente projetado enriquecido com pacientes com enxaqueca difícil de tratar. Esses resultados têm implicações potencialmente importantes para o cuidado ao paciente, com base na alta taxa de resposta inadequada e insatisfação do paciente com os tratamentos atuais.
[291] O meloxicam/rizatriptana incorpora múltiplos mecanismos de ação visando vários processos de enxaqueca com o objetivo de fornecer eficácia aprimorada. Acredita-se que o meloxicam/rizatriptana atue inibindo a liberação de CGRP, revertendo a vasodilatação mediada por CGRP e inibindo a neuroinflamação, a transmissão do sinal de dor e a sensibilização central. Os resultados desse ensaio validam essa abordagem, demonstrando que meloxicam/rizatriptana pode fornecer benefício significativo que é superior aos tratamentos disponíveis atualmente, mesmo em pacientes com enxaqueca difícil de tratar. O meloxicam/rizatriptana pode ser usado para o tratamento agudo de enxaqueca em adultos com ou sem aura de forma eficaz. EXEMPLO 12
[292] O meloxicam/rizatriptana também está sendo avaliado em outro ensaio de Fase 3, que é um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo avaliando o tratamento precoce de enxaqueca com meloxicam/rizatriptana. Em contraste com esse ensaio em andamento no qual os pacientes com um histórico de resposta inadequada trataram ataques de enxaqueca uma vez que desenvolveram enxaqueca de intensidade moderada ou severa, no outro ensaio, os pacientes devem administrar meloxicam/rizatriptana ao mais breve sinal de dor de enxaqueca.
[293] Os pacientes elegíveis são randomizados em uma razão de 1:1 para o tratamento com meloxicam/rizatriptana (20mg de meloxicam/10mg de rizatriptana, com SBEβCD e bicarbonato de sódio como descrito no Exemplo 4 acima) ou placebo. Indivíduos adultos com um diagnóstico estabelecido de enxaqueca com ou sem aura. O tratamento com meloxicam/rizatriptana é iniciado ao primeiro sinal de início de dor de enxaqueca.
[294] Os desfechos co-primários são liberdade de dor de cabeça e liberdade do sintoma associado à enxaqueca mais incômodo (náusea, fotofobia ou fonofobia), duas horas após a dosagem, para meloxicam/rizatriptana em comparação com placebo.
[295] Salvo indicado de outra forma, todos os números expressando quantidades de ingredientes, propriedades tais como quantidades, porcentagem e assim por diante, usados na especificação e reivindicações devem ser entendidos em todos os casos como indicando os valores exatos, como mostrado, e como sendo modificados pelo termo “cerca de.” Por conseguinte, salvo indicação em contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos na especificação e nas reivindicações anexas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que se buscam obter. No mínimo e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deve pelo menos ser interpretado à luz do número de dígitos significativos relatados e aplicando técnicas de arredondamento comuns.
[296] Os termos “um”, “uma”, “o/a” e referentes semelhantes usados no contexto de descrever as modalidades (especialmente no contexto das seguintes reivindicações) devem ser interpretados para cobrir tanto o singular quanto o plural, salvo indicado de outra forma na presente invenção ou claramente contradito pelo contexto. Todos os métodos descritos na presente invenção podem ser desempenhados em qualquer ordem adequada, salvo indicado de outra forma na presente invenção ou de outra forma claramente contradito pelo contexto. O uso de todo e qualquer exemplo ou linguagem exemplar (por exemplo, “tal como”) fornecido na presente invenção pretende-se meramente para iluminar melhor as modalidades e não representa uma limitação no escopo de qualquer reivindicação. Nenhuma linguagem na especificação deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado essencial para a prática das reivindicações.
[297] Os agrupamentos de elementos alternativos ou modalidades revelados na presente invenção não devem ser interpretados como limitações. Cada membro do grupo pode ser referido e reivindicado individualmente ou em qualquer combinação com outros membros do grupo ou outros elementos encontrados na presente invenção. Prevê-se que um ou mais membros de um grupo possam ser incluídos ou deletados de um grupo por razões de conveniência e/ou para acelerar o processo. Quando qualquer tal inclusão ou deleção ocorre, a especificação é considerada como contendo o grupo modificado, cumprindo assim a descrição escrita de todos os grupos Markush se usado nas reivindicações anexas.
[298] Certas modalidades são descritas na presente invenção, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventores para realizar as modalidades reivindicadas. Com certeza, variações nessas modalidades descritas se tornarão aparentes para aqueles técnicos no assunto mediante a leitura da descrição precedente. O inventor espera que os técnicos no assunto empreguem tais variações como apropriado e os inventores pretendem que as modalidades reivindicadas sejam praticadas de outra forma que as especificamente descritas na presente invenção. Por conseguinte, as reivindicações incluem todas as modificações e equivalentes da matéria citada nas reivindicações, como permitido pela lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos acima descritos em todas as variações possíveis dos mesmos é contemplada, salvo indicado de outra forma na presente invenção ou de outra forma claramente contradito pelo contexto.
[299] Ao encerrar, deve ser entendido que as modalidades reveladas na presente invenção são ilustrativas dos princípios das reivindicações. Outras modificações que podem ser empregadas estão dentro do escopo das reivindicações. Assim, a título de exemplo, mas não de limitação, modalidades alternativas podem ser utilizadas de acordo com os ensinamentos na presente invenção. Por conseguinte, as reivindicações não estão limitadas a modalidades precisamente como mostrado e descrito.
Claims (21)
1. Uso de uma combinação, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar enxaqueca em um paciente humano com enxaqueca com um histórico de resposta inadequada a tratamentos prévios de enxaqueca, em que o medicamento é formulado para ser oralmente administrado ao paciente com enxaqueca, e em que o medicamento compreende uma combinação de meloxicam e uma rizatriptana.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o paciente humano com enxaqueca experimenta alívio da dor de enxaqueca como um resultado da administração oral do medicamento ao paciente com enxaqueca.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o paciente humano com enxaqueca está livre da dor de enxaqueca duas horas após o medicamento ser oralmente administrado ao paciente humano com enxaqueca.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o paciente tem náusea, fotofobia ou fonofobia, ou uma combinação das mesmas, e em que o paciente com enxaqueca experimenta uma redução na náusea, fotofobia ou fonofobia como um resultado da administração oral do medicamento ao paciente com enxaqueca.
5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o paciente humano com enxaqueca está livre de náusea, fotofobia ou fonofobia duas horas após o medicamento ser oralmente administrado ao paciente humano com enxaqueca.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a combinação contém cerca de 5 mg a cerca de 50 mg de meloxicam.
7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o medicamento é um medicamento oral sólido compreendendo uma combinação de: 1) um complexo de meloxicam com uma β-ciclodextrina sulfobutil éter (SBEβCD), 2) um bicarbonato, e 3) a rizatriptana, em que o medicamento tem um Tmáx mais curto de meloxicam no ser humano do que um medicamento de referência que: 1) contém a mesma quantidade de meloxicam, 2) não contém uma SBEβCD, 3) não contém uma rizatriptana, e 4) não contém um bicarbonato.
8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que cerca de 1 mg a cerca de 50 mg de rizatriptana está presente no medicamento oral com base no peso de rizatriptana na forma de base livre.
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a rizatriptana está presente na forma de sal em uma quantidade que é um equivalente molar de cerca de 10 mg de rizatriptana na forma de base livre.
10. Uso de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que a rizatriptana está presente como benzoato de rizatriptana.
11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o medicamento oral contém cerca de 10 mg a cerca de 30 mg de meloxicam.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o medicamento oral contém cerca de 20 mg de meloxicam.
13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 12, caracterizado pelo fato de que a SBEβCD tem cerca de 6 a cerca de 7 grupos sulfobutil éter para cada molécula de β-ciclodextrina.
14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 13, caracterizado pelo fato de que o medicamento oral contém cerca de 50 mg a cerca de 200 mg de SBEβCD.
15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o medicamento oral contém cerca de 100 mg de SBEβCD.
16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o medicamento oral contém cerca de 10 mg a cerca de 40 mg de meloxicam e cerca de 5 mg a cerca de 50 mg de rizatriptana.
17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 16, caracterizado pelo fato de que o bicarbonato compreende 500 mg de bicarbonato de sódio.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o medicamento oral mostrou ter um Tmáx médio de meloxicam que é menor que cerca de 2 horas em indivíduos humanos em jejum.
19. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 18, caracterizado pelo fato de que o medicamento oral mostrou ter um tempo mais rápido para concentração plasmática terapêutica no ser humano em comparação com o medicamento de referência.
20. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 19, caracterizado pelo fato de que a combinação contém 400 mg a 600 mg do bicarbonato.
21. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.
Applications Claiming Priority (17)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962802198P | 2019-02-06 | 2019-02-06 | |
US62/802,198 | 2019-02-06 | ||
US201962803756P | 2019-02-11 | 2019-02-11 | |
US62/803,756 | 2019-02-11 | ||
US201962835613P | 2019-04-18 | 2019-04-18 | |
US62/835,613 | 2019-04-18 | ||
US201962846311P | 2019-05-10 | 2019-05-10 | |
US62/846,311 | 2019-05-10 | ||
US201962860705P | 2019-06-12 | 2019-06-12 | |
US62/860,705 | 2019-06-12 | ||
US201962895956P | 2019-09-04 | 2019-09-04 | |
US201962895933P | 2019-09-04 | 2019-09-04 | |
US62/895,956 | 2019-09-04 | ||
US62/895,933 | 2019-09-04 | ||
US201962955905P | 2019-12-31 | 2019-12-31 | |
US62/955,905 | 2019-12-31 | ||
PCT/US2020/017046 WO2020163620A1 (en) | 2019-02-06 | 2020-02-06 | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR112021015467A2 true BR112021015467A2 (pt) | 2021-10-05 |
Family
ID=71947112
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR112021015467-1A BR112021015467A2 (pt) | 2019-02-06 | 2020-02-06 | Composições farmacêuticas compreendendo meloxicam |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3920909A4 (pt) |
JP (3) | JP7237386B2 (pt) |
KR (1) | KR20210118880A (pt) |
CN (1) | CN113423397A (pt) |
AU (2) | AU2020218253B2 (pt) |
BR (1) | BR112021015467A2 (pt) |
CA (2) | CA3213549A1 (pt) |
CL (1) | CL2021002070A1 (pt) |
CO (1) | CO2021010380A2 (pt) |
CR (1) | CR20210420A (pt) |
EC (1) | ECSP21060962A (pt) |
IL (1) | IL285389A (pt) |
MA (1) | MA54904A (pt) |
MX (1) | MX2021009435A (pt) |
PE (1) | PE20212157A1 (pt) |
SG (1) | SG11202107926XA (pt) |
WO (1) | WO2020163620A1 (pt) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2021414212A1 (en) * | 2020-12-31 | 2023-07-20 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2348979A1 (en) * | 1998-11-02 | 2000-05-11 | Merck & Co., Inc. | Method of treating migraines and pharmaceutical compositions |
US20040214861A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-28 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine |
US8268791B2 (en) * | 2004-08-25 | 2012-09-18 | Aegis Therapeutics, Llc. | Alkylglycoside compositions for drug administration |
US20090068262A1 (en) * | 2007-04-04 | 2009-03-12 | Ilan Zalit | Rapid dissolution of combination products |
PT3100728T (pt) * | 2009-05-13 | 2020-02-21 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Composições farmacêuticas que compreendem prasugrel e derivados da ciclodextrina e métodos de produção e utilização dos mesmos |
US9821075B2 (en) * | 2015-02-10 | 2017-11-21 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
KR102550497B1 (ko) * | 2015-02-10 | 2023-07-03 | 액섬 테라퓨틱스, 인크. | 멜록시캄을 포함하는 약학 조성물 |
DK3256138T3 (da) * | 2015-11-25 | 2022-05-16 | Axsome Therapeutics Inc | Farmaceutiske sammensætninger omfattende meloxicam |
SG10201913032TA (en) * | 2016-09-23 | 2020-02-27 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Treating refractory migraine |
KR102627411B1 (ko) * | 2017-01-04 | 2024-01-18 | 액섬 테라퓨틱스, 인크. | 멜록시캄을 포함하는 약학적 조성물 |
US10471014B2 (en) * | 2017-01-04 | 2019-11-12 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
CA3063095A1 (en) * | 2017-05-10 | 2018-11-15 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising an nsaid |
-
2020
- 2020-02-06 BR BR112021015467-1A patent/BR112021015467A2/pt unknown
- 2020-02-06 KR KR1020217026519A patent/KR20210118880A/ko not_active Application Discontinuation
- 2020-02-06 CR CR20210420A patent/CR20210420A/es unknown
- 2020-02-06 PE PE2021001288A patent/PE20212157A1/es unknown
- 2020-02-06 EP EP20752178.2A patent/EP3920909A4/en active Pending
- 2020-02-06 WO PCT/US2020/017046 patent/WO2020163620A1/en unknown
- 2020-02-06 MX MX2021009435A patent/MX2021009435A/es unknown
- 2020-02-06 CA CA3213549A patent/CA3213549A1/en active Pending
- 2020-02-06 CA CA3128940A patent/CA3128940C/en active Active
- 2020-02-06 AU AU2020218253A patent/AU2020218253B2/en active Active
- 2020-02-06 SG SG11202107926XA patent/SG11202107926XA/en unknown
- 2020-02-06 JP JP2021545919A patent/JP7237386B2/ja active Active
- 2020-02-06 MA MA054904A patent/MA54904A/fr unknown
- 2020-02-06 CN CN202080012487.9A patent/CN113423397A/zh active Pending
-
2021
- 2021-08-04 IL IL285389A patent/IL285389A/en unknown
- 2021-08-05 CL CL2021002070A patent/CL2021002070A1/es unknown
- 2021-08-06 CO CONC2021/0010380A patent/CO2021010380A2/es unknown
- 2021-08-17 EC ECSENADI202160962A patent/ECSP21060962A/es unknown
-
2023
- 2023-02-21 JP JP2023025218A patent/JP7420990B2/ja active Active
- 2023-04-27 AU AU2023202545A patent/AU2023202545A1/en active Pending
-
2024
- 2024-01-11 JP JP2024002855A patent/JP2024026732A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2020218253A1 (en) | 2021-08-12 |
KR20210118880A (ko) | 2021-10-01 |
MA54904A (fr) | 2021-12-15 |
CL2021002070A1 (es) | 2022-04-01 |
EP3920909A4 (en) | 2022-11-30 |
JP7420990B2 (ja) | 2024-01-23 |
MX2021009435A (es) | 2021-09-10 |
JP7237386B2 (ja) | 2023-03-13 |
JP2023062144A (ja) | 2023-05-02 |
CR20210420A (es) | 2021-12-22 |
CA3128940C (en) | 2023-11-07 |
WO2020163620A1 (en) | 2020-08-13 |
JP2024026732A (ja) | 2024-02-28 |
CO2021010380A2 (es) | 2021-09-30 |
AU2023202545A1 (en) | 2023-05-18 |
IL285389A (en) | 2021-09-30 |
EP3920909A1 (en) | 2021-12-15 |
AU2020218253B2 (en) | 2023-02-23 |
SG11202107926XA (en) | 2021-08-30 |
CA3128940A1 (en) | 2020-08-13 |
CN113423397A (zh) | 2021-09-21 |
PE20212157A1 (es) | 2021-11-09 |
JP2022519670A (ja) | 2022-03-24 |
CA3213549A1 (en) | 2020-08-13 |
ECSP21060962A (es) | 2021-11-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10894053B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam | |
US11426414B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam | |
US10780166B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam | |
US10799588B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam | |
US10987358B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam | |
US10940153B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam | |
US10780165B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam | |
US11045549B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam | |
US10933136B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam | |
US11285213B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam | |
US10933137B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam | |
US11266657B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam | |
US10758618B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam | |
US11285214B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam | |
US11571428B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam | |
US10821181B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam | |
US11110173B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam | |
US20210000956A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam | |
US20220088027A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam | |
US11738085B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam | |
US20230000879A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam | |
US12005118B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam | |
US20240066036A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam | |
US20240082254A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam | |
CN115697326A (zh) | 包含美洛昔康的药物组合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] |