KR20210106457A - Setd2를 억제함으로써 whsc1을 과발현하는 암을 치료하는 방법 - Google Patents

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KR20210106457A
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마이클 토메니우스
캐서린 루이스 코스모풀로스
제니퍼 앤 토트만
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에피자임, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 치료학적 유효량의 히스톤 메틸전환효소의 억제제인 SETD2를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 히스톤 메틸전환효소 WHSC1을 과발현하는 암, 예를 들어, t(4;14) 다발성 골수종을 치료하거나 이의 진행을 느리게 하기 위한 방법 및 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

SETD2를 억제함으로써 WHSC1을 과발현하는 암을 치료하는 방법
전자로 제출된 서열 목록에 대한 참조
본 출원과 함께 제출된 ASCII 텍스트 파일(명칭: 3562_018PC04_Seqlisting_ST25.txt; 크기: 1,882 바이트; 및 작성일: 2019년 11월 26일)의 전자로 제출된 서열 목록의 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 일반적으로 후성적-기반 암 치료의 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 개시내용은 히스톤 메틸전환효소인 SETD2를 억제함으로써 히스톤 메틸전환효소인 WHSC1을 과발현하는 암을 치료하기 위한 방법 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.
히스톤 리신 메틸화는 기본적인 핵 과정에 영향을 미치는 주요 염색질-조절 기전이다. 히스톤에 대한 특정 아미노산 부위에 대한 메틸기의 선택적 첨가는 히스톤 메틸전환효소(HMT: histone methyltransferase)로 공지된 효소의 패밀리의 작용에 의해 제어된다. 특정 유전자의 발현 수준은 관련 히스톤 부위에서의 하나 이상의 메틸기의 존재 또는 부재에 의해 영향을 받는다. 메틸기가 히스톤 데메틸라아제에 의해 제거될 때까지 또는 변형된 히스톤이 뉴클레오솜 턴오버를 통해 대체될 때까지 특정 히스톤 부위에서의 메틸기의 특정 효과는 지속한다. 유사한 방식으로, 다른 효소 종류는 다른 화학 종에 의해 DNA 및 히스톤을 장식할 수 잇고, 더 다른 효소는 유전자 발현의 제어를 제공하도록 이들 종을 제거할 수 있다.
WHSC1(울프-허쉬호른 증후군(Wolf-Hirschhorn Syndrome) 후보 유전자 1, MMSET, NSD2, REIIBP, TRX5 및 WHS로도 공지됨)은 염색체 4의 세포성 밴드 p16.3(4p16.3)에 위치한 HMT이다. WHSC1의 주요 염색질-조절 효과는 전사를 활성화하는 리신 36에서의 히스톤 H3의 디메틸화(H3K36me2)이다. Kuo, A.J. et al., Mol. Cell. 44:609-620 (2011). WHSC1은 이들의 정상 대응물과 비교하여 많은 암에서 과발현되고, 종양 공격성과 연결된다. Kassambara, A. et. al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 379:840-845 (2009). 특히, WHSC1은 불량한 예후와 연관된 t(4;14) 다발성 골수종(MM)에서 고도로 과발현되는 것으로 나타났다. Id.
SETD2는 염색체 3의 세포성 밴드 p21.31(3p21.31)에 위치한 다른 HMT이다. 두문자어 "SETD2"는 다양성 억제자(Suppressor of variegation), 제스트 인핸서(Enhancer of zeste) 및 트리토락스(Trithorax) 도메인 함유 2를 나타낸다. SETD2 단백질은 3개의 보존된 기능적 도메인: (1) 삼중 AWS-SET-PostSET 도메인; (2) WW 도메인; 및 (3) Set2-Rbp1 상호작용("SRI") 도메인을 포함한다. 이 3개의 기능적 도메인은 SETD2의 생물학적 기능을 한정한다. 문헌[Li, J. et al., Oncotarget 7:50719-50734 (2016)]을 참조한다. SETD2는 기질로서 디메틸화된 Lys-36(H3K36me2)을 사용하여 히스톤 H3의 리신 36(Lys-36)의 트리메틸화(H3K36me3)를 책임지는 단일 인간 유전자인 것으로 생각된다. Edmunds, J.W. et al., The EMBO Journal 27:406-420 (2008).
인간 SETD2는 또한 추정상 종양 억제자이다. Li, J. et al., Oncotarget 7:50719-50734 (2016). 예를 들어, 인간 SETD2의 불활성화는 신장 세포 암종(RCC: renal cell carcinoma)에서 보고되었다. Larkin, J., et al., Nature Reviews 9:147-155 (2012). 또한, 유방암 샘플에서의 SETD2의 발현 수준은 인접한 비암성 조직(ANCT) 샘플에서보다 상당히 더 낮은 것으로 보고되었다. Newbold, R.F. and Mokbel, K., Anticancer Research 30: 3309-3311 (2010). 추가로, SETD2에서의 이대립인자성 돌연변이 및 기능 소실 점 돌연변이는 급성 백혈병을 갖는 환자에서 보고되었다. Zhu, X. et al., Nature Genetics 46: 287-293 (2014). SETD2의 돌연변이는 소아 고등급 신경교종에 또한 보고되었다. Fontebasso, A.M. et al., Acta Neuropathol. 125: 659-669 (2013).
백년이 넘는 헌신적인 과학 및 임상 연구에도 불구하고, 암의 치유는 현재까지 가장 큰 의학 도전과제 중 하나로 남아 있다. 암 치료는 수술, 방사선요법, 및/또는 세포독성 화학요법의 조합에 주로 의존한다. 그리고 효과적인 암 치료가 존재하지만, 준최적 반응, 재발성-불응성 질병, 및/또는 하나 이상의 치료제에 대한 내성은 특히 다발성 골수종의 소정의 하위유형(즉, t(4;14) 다발성 골수종)에 도전과제로 남이 있다. 따라서, 모든 유형의 암의 치료에 대해 보다 효과적이고, 안전하고, 오래가는 치료에 대한 의학 수요가 있다.
본 개시내용은 후성적-기반 암 치료 및 SETD2를 억제하는 것이 종양 억제자로서의 이의 기능에도 불구하고 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다는 예상치 못한 발견에 관한 것이다. 추가로, 본 개시내용은 SETD2를 억제하는 것이 WHSC1을 과발현하는 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다는 예상치 못한 발견에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 SETD2 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 암은 WHSC1을 과발현한다.
소정의 구현예에서, 상기 암에 의한 WHSC1의 과발현은 상기 SETD2 억제제를 투여하기 전에 결정된다.
소정의 구현예에서, SETD2 억제제는 상세한 설명의 "정의" 부문에 정의된 바와 같은 "치환된 인돌 화합물"이다.
소정의 구현예에서, SETD2 억제제는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
소정의 구현예에서, SETD2 억제제는 치환된 인돌 화합물이 아니다.
소정의 구현예에서, WHSC1을 과발현하는 암은 혈액 암이다.
소정의 구현예에서, 혈액 암은 급성 림프구성 백혈병(ALL: acute lymphocytic leukemia), 급성 골수성 백혈병(AML: acute myeloid leukemia), 만성 림프구성 백혈병(CLL: chronic lymphocytic leukemia), 소형 림프구성 림프종(SLL: small lymphocytic lymphoma), 다발성 골수종(MM: multiple myeloma), 호지킨 림프종(HL: Hodgkin's lymphoma), 비호지킨 림프종(NHL: non-Hodgkin's lymphoma), 외투 세포 림프종(MCL: mantle cell lymphoma), 변연부 B 세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 소포성 림프종(FL: follicular lymphoma), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM: Waldenstrom's macroglobulinemia), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL: diffuse large B-cell lymphoma), 변연부 림프종(MZL: marginal zone lymphoma), 모발 세포 백혈병(HCL: hairy cell leukemia), 버킷 림프종(BL: Burkitt's lymphoma), 리히터 형질전환, 급성 호산구성 백혈병, 급성 적혈구 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 거핵아세포성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, B 세포 림프종, MALT 림프종, 전구 T 림프아구성 림프종, T 세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 성체 T 세포 백혈병/림프종, 공격성 NK 세포 백혈병 및 혈관면역모구 T 세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정의 구현예에서, 혈액 암은 다발성 골수종이다.
소정의 구현예에서, 다발성 골수종은 염색체 전좌 또는 염색체 결실을 함유한다.
소정의 구현예에서, 염색체 전좌는 염색체 14를 수반한다. 소정의 구현예에서, 염색체 전좌는 t(4;14) 전좌이다. 소정의 구현예에서, 염색체 전좌는 비-t(4;14) 전좌이다. 소정의 구현예에서, 비-t(4;14) 전좌는 t(14;16); t(11;14); t(14;20), t(8;14) 및 t(6;14) 전좌로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정의 구현예에서, 다발성 골수종은 결실을 함유한다. 소정의 구현예에서, 결실은 del(17p) 및 del(13)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정의 구현예에서, WHSC1을 과발현하는 암은 고형 종양이다.
소정의 구현예에서, 고형 종양은 식도암, 신장암, 위암, 간세포 암종, 교모세포종, 중추 신경계(CNS) 암, 연조직암, 폐암, 유방암, 방광/요로암, 두경부암, 흑색종, 전립선암, 고환암, 췌장암, 피부암, 자궁내막암, 난소암, 결장암 및 결장직장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정의 구현예에서, 대상체는 포유동물이다. 소정의 구현예에서, 대상체는 인간이다.
소정의 구현예에서, SETD2 억제제는 전신 또는 국소 투여를 위해 제형화된다. 소정의 구현예에서, SETD2 억제제는 경구, 비강, 복강내 또는 종양내 투여를 위해 제형화된다. 소정의 구현예에서, SETD2 억제제는 정맥내 투여, 근육내 투여 또는 피하 투여를 위해 제형화된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 세포에서 히스톤 H3에서의 리신 36의 트리메틸화(H3K36me3)를 억제하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 세포를 SETD2 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하고, 세포는 WHSC1을 과발현한다.
소정의 구현예에서, SETD2 억제제는 상세한 설명의 "정의" 부문에 정의된 바와 같은 "치환된 인돌 화합물"이다.
소정의 구현예에서, SETD2 억제제는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
소정의 구현예에서, SETD2 억제제는 치환된 인돌 화합물이 아니다.
소정의 구현예에서, 세포에서 히스톤 H3에서의 리신 36의 트리메틸화의 억제는 시험관내 발생한다. 소정의 구현예에서, 세포에서 히스톤 H3에서의 리신 36의 트리메틸화의 억제는 생체내 발생한다.
소정의 구현예에서, 세포는 혈액 암으로부터 유래된다. 소정의 구현예에서, 혈액 암은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소형 림프구성 림프종(SLL), 다발성 골수종(MM), 호지킨 림프종(HL), 비호지킨 림프종(NHL), 외투 세포 림프종(MCL), 변연부 B 세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 소포성 림프종(FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 변연부 림프종(MZL), 모발 세포 백혈병(HCL), 버킷 림프종(BL), 리히터 형질전환, 급성 호산구성 백혈병, 급성 적혈구 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 거핵아세포성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, B 세포 림프종, MALT 림프종, 전구 T 림프아구성 림프종, T 세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 성체 T 세포 백혈병/림프종, 공격성 NK 세포 백혈병 및 혈관면역모구 T 세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정의 구현예에서, 혈액 암은 다발성 골수종이다.
소정의 구현예에서, 다발성 골수종은 염색체 전좌 또는 염색체 결실을 함유한다.
소정의 구현예에서, 염색체 전좌는 염색체 14를 수반한다. 소정의 구현예에서, 염색체 전좌는 t(4;14) 전좌이다. 소정의 구현예에서, 염색체 전좌는 비-t(4;14) 전좌이다. 소정의 구현예에서, 비-t(4;14) 전좌는 t(14;16); t(11;14); t(14;20), t(8;14) 및 t(6;14) 전좌로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정의 구현예에서, 다발성 골수종은 결실을 함유한다. 소정의 구현예에서, 결실은 del(17p) 및 del(13)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정의 구현예에서, 세포는 고형 종양으로부터 유래된다.
소정의 구현예에서, 고형 종양은 식도암, 신장암, 위암, 간세포 암종, 교모세포종, 중추 신경계(CNS) 암, 연조직암, 폐암, 유방암, 방광/요로암, 두경부암, 흑색종, 전립선암, 고환암, 췌장암, 피부암, 자궁내막암, 난소암, 결장암 및 결장직장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정의 구현예에서, 생체내 세포는 포유동물에 있다. 소정의 구현예에서, 생체내 세포는 인간에 있다.
도 1a 내지 도 1b는 다발성 골수종 세포주의 패널에 대한 화합물 번호 15(N-((1R,3S)-3-(4-아세틸피페라진-1-일)사이클로헥실)-4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복사미드)의 항증식성 효과를 보여주고, 표 1을 참조한다. 도 1a는 전좌 상태, 아이소타입 및 14일 증식 절반 최대 억제 농도 IC50으로 장기간 증식(LTP: Long-Term Proliferation) 14일 검정에서 시험된 다발성 골수종(MM) 세포주의 표이다. 도 1b는 시험된 MM 세포주에 대한 14일 증식 IC50을 도시하는 그래프이다. 각각의 점은 상이한 세포주를 나타낸다. 세포주는 t(4;14) 상태에 의해 그룹화된다. 14일 증식 IC50은 y축에 도시되어 있다.
도 2a 내지 도 2d는 t(4;14) 다발성 골수종 세포주 KMS-34의 화합물 번호 15 매개된 억제가 SETD2 억제로 인한다는 것을 보여준다. 도 2a는 KMS-34가 14일 LTP 검정에서 80 nM 증식 IC50으로 화합물 번호 15에 대해 세포독성 반응을 갖는다는 것을 보여주는 그래프이다. 각각의 점은 각각의 농도에 대한 평균(n=3)을 나타낸다. 도 2b는 KMS-34가 화합물 번호 15로 H3K36me3에서 용량 의존적 감소를 보여주는 반면, H3K36me2는 14일 후 영향을 받지 않는다는 것을 보여주는 전개된 웨스턴 블롯이다. 도 2c는 화합물 번호 15의 활성이 가장 생화학적으로 활성인 거울상이성질체로서 입체특이적이라는 것을 보여주는 표이다. 도 2d는 H3K36me3 억제 효력 및 항증식성 활성을 비교할 때 SETD2 억제제에 의해 관찰된 구조-활성 관계(SAR: structure-activity relationship)를 보여주는 그래프이다. 각각의 점은 A549 H3K36me3 검정 및 KMS-34 장기간 증식 검정에서 SETD2 억제제 실행을 나타낸다.
도 3a 내지 도 3c는 화합물 번호 15에 대한 민감도가 일부 구현예에서 WHSC1 과발현 상태와 연관된다는 것을 보여준다. KMS11 세포의 2개의 동질유전자 변이체인 TKO 및 NTKO가 이전에 특징화되었다(Kuo A.J. et al., Mol. Cell. 44: 609-620 (2011)). 비-전좌 넉아웃(NTKO: non-translocation knock-out) 세포는 전위된 WHSC1만을 발현한다. 전좌 넉아웃(TKO: translocation knock-out) 세포는 WHSC1의 비전위된 대립유전자만을 발현한다. 도 3a는 화합물 번호 15에 의한 14일 증식 검정의 결과를 보여주는 그래프이다. 도 3b 및 도 3c는 화합물 번호 15로 처리된 KMS11 모, TKO 및 NTKO 세포주로부터의 H3K36me2 및 H3K36me3 웨스턴 블롯(도 3b)을 도시하고; 도 3c는 각각 도 3a 및 도 3b에서 발견된 각각의 세포주에 대한 증식 IC50 및 H3K36me3 수준을 도시하는 막대 그래프이다.
도 4a 내지 도 4b는, 일부 구현예에서, KMS34 세포가 증식을 위해 WHSC1을 필요로 하지만, KMS-28-BM 세포는 그렇지 않다는 것을 보여준다. 도 4a는 WHSC1-CRISPR 표적화된 세포주에서 장기간 증식(LTP) 검정 결과를 도시하는 그래프이다. 도 4b는 CRISPR 표적화 후 시간에 따른 WHSC1 유전자형을 도시하는 막대 그래프이다.
도 5a 내지 도 5c는 마우스에서의 7일 용량 범위 발견 연구에 대한 약물 노출 및 체중을 도시하고, 화합물 번호 15가 시험관내 효과적인 농도에서 관용되고 유지될 수 있다는 것을 보여준다. 도 5a는 화합물 번호 15의 수준이 1일 2회(BID) 또는 1일 1회(QD) 투약 중 어느 하나에 의해 마우스에서 KMS11 증식 IC50의 10배를 초과하여 유지된다는 것을 보여주는 그래프이다. 도 5b는 비히클 대조군과 비교할 때 62.5 및 125 mg/kg BID 투약에서 체중 감소가 관찰되지 않는다는 것을 보여주는 그래프이다. 도 5c는 H3K36me3에 의해 프로빙된 히스톤 H3 또는 전체 H3 항체의 웨스턴 블롯 및 그래프 제시를 도시한다.
도 6a 내지 도 6c는 화합물 번호 15가 t(4;14) 다발성 골수종 이종이식 모델인 KMS11에서 강한 항종양 활성을 나타낸다는 것을 보여준다. 도 6a는 28일 동안 화합물 번호 15의 BID 투약에 의한 KMS11 이종이식 종양 성장 퇴화를 보여주는 그래프이다. 도 6b는 비히클 대조군과 비교할 때 31.25 및 62.5 mg/kg(28일 BID)에서 최소 체중 감소를 보여주는 그래프이다. 도 6c는 KMS11 종양 샘플의 형광-기반 ELISA를 보여준다.
도 7a 내지 도 7c는 화합물 번호 15가 비-t(4;14) 다발성 골수종 이종이식 모델인 MM.1S에서 항종양 활성을 나타낸다는 것을 보여준다. 도 7a는 23일 동안 화합물 번호 15의 BID 투약에 의한 MM.1S 이종이식 종양 성장 억제를 보여주는 그래프이다. 도 7b는 비히클 대조군과 비교할 때 모든 용량에서 최소 체중 감소를 보여주는 그래프이다. 도 7c는 MM.1S 종양 샘플에서 화합물 번호 15 치료에 의한 H3K36me3의 감소를 도시하는 형광-기반 ELISA 데이터를 보여준다.
정의
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어 및 구절은 하기에 정의되어 있다.
"포함한다", "포함하는", "함유한다", "함유하는" 등과 같은 개방 용어는 "포함하는"을 의미한다. 이들 개방형 전환 구절은 추가의, 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는 요소, 방법 단계 등의 개방형 목록을 도입하는 데 사용된다. 양태가 언어 "포함하는"으로 본원에 기재될 때마다, "이루어진" 및/또는 "본질적으로 이루어진"의 관점에서 기재된 달리 유사한 양태가 또한 제공된다.
본 개시내용 및 청구항에 사용된 바대로, 단수 형태("a," "an" 및 "the")는, 문맥이 명확히 다르게 나타내지 않는 한, 복수 형태를 포함한다. 예를 들어, "세포"는 단일 세포, 및 이들의 혼합물을 포함하는 복수의 세포를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치환된 인돌 화합물"은 2019년 8월 14일에 출원된 국제 출원 PCT/US2019/046569호에 개시된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 지칭한다. 따라서, 일 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 화학식 I를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1a는 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, (하이드록시)알킬 및 (사이클로알킬)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q1은 -C(R1b)= 및 -N=으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q2는 -C(R1c)= 및 -N=으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q3은 -C(R1d)= 및 -N=으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, Q1, Q2 또는 Q3 중 적어도 하나는 각각 -C(R1b)=, -C(R1c)= 또는 -C(R1d)=이고;
R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, (하이드록시)알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1e는 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, (하이드록시)알킬 및 (사이클로알킬)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00002
은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
G1은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬, (헤테로사이클로)알킬, (아미노)(아릴)알킬, (헤테로아릴)(아릴)알킬, (헤테로아릴)(헤테로사이클로)알킬, (헤테로아릴)(카복사미도)알킬, (헤테로아릴)(사이클로알킬)알킬, (아릴)(알콕시카보닐)알킬, (사이클로알킬)알킬, (헤테로아릴)(아미노)알킬, (사이클로알킬)(알콕시카보닐)알킬, (헤테로아릴)(알콕시카보닐)알킬, (헤테로사이클로)(사이클로알킬)알킬, (아릴)(사이클로알킬)알킬, (아릴)(하이드록시)알킬, (사이클로알킬)(하이드록시)알킬, (하이드록시)알킬, 선택적으로 치환된 알킬, (아릴)(할로알킬)알킬, (사이클로알킬)(할로알킬)알킬, (하이드록시)(할로알킬)알킬 및 (알콕시카보닐)(할로알킬)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G2는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
G1 및 G2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성한다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은
R1a가 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, (하이드록시)C1-6 알킬 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b, R1c 및 R1d가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, (하이드록시)C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1e가 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1이 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, (C6-C10 아릴)C1-C6 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)C1-C6 알킬, (3원 내지 10원 헤테로사이클로)C1-C6 알킬, (아미노)(C6-C10 아릴)C1-C6 알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)(C6-C10 아릴)C1-C6 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)(3원 내지 10원 헤테로사이클로)C1-C6 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)(카복사미도)C1-C6 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)(C3-C6 사이클로알킬)C1-C6 알킬, (C6-C10 아릴)(알콕시카보닐)C1-C6 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)C1-C6 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)(아미노)C1-C6 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)(알콕시카보닐)C1-C6 알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)(알콕시카보닐)C1-C6 알킬, (3원 내지 14원 헤테로사이클로)(C3-C8 사이클로알킬)C1-C6 알킬, (C6-10 아릴)(C3-C8 사이클로알킬)C1-C6 알킬, (C6-C10 아릴)(하이드록시)C1-C6 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)(하이드록시)C1-C6 알킬, (하이드록시)C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, (C6-C10 아릴)(C1-C6 할로알킬)C1-C6 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)(C1-C6 할로알킬)C1-C6 알킬, (하이드록시)(C1-C6 할로알킬)C1-C6 알킬; 및 (알콕시카보닐)(C1-C6 할로알킬)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G2가 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
G1 및 G2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 5원 내지 10원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하는, 화학식 I를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은
R1a가 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, (하이드록시)C1-4 알킬 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b, R1c 및 R1d가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, (하이드록시)C1-C4 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1e가 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1이 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, (C6-C10 아릴)C1-C4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)C1-C6 알킬, (3원 내지 10원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬, (아미노)(C6-C10 아릴)C1-C6 알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)(C6-C10 아릴)C1-C4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)(3원 내지 10원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)(카복사미도)C1-C4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)(C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬, (C6-C10 아릴)(알콕시카보닐)C1-C4 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)(아미노)C1-C4 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)(알콕시카보닐)C1-C4 알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)(알콕시카보닐)C1-C4 알킬, (3원 내지 14원 헤테로사이클로)(C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬, (C6-10 아릴)(C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬, (C6-C10 아릴)(하이드록시)C1-C4 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)(하이드록시)C1-C4 알킬, (하이드록시)C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, (C6-C10 아릴)(C1-C4 할로알킬)C1-C4 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)(C1-C4 할로알킬)C1-C4 알킬, (하이드록시)(C1-C4 할로알킬)C1-C4 알킬 및 (알콕시카보닐)(C1-C4 할로알킬)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G2가 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
G1 및 G2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 5원 내지 10원 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하는, 화학식 I를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은
Figure pct00003
이 이중 결합인, 화학식 I를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 Q1 및 Q2가 -C(H)=인, 화학식 I를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 Q3이 -C(R1d)=이고; R1d가 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R1e가 수소인, 화학식 I를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R1a가 C1-C3 알킬인, 화학식 I를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 G2가 수소인, 화학식 I를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 화학식 II를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 II]
Figure pct00004
상기 식에서, R1d 및 G1은 화학식 I과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R1d가 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I 또는 II를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 화학식 II-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 II-A]
Figure pct00005
상기 식에서, G1은 화학식 II와 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 G1이 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5원 내지 9원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 C6-C8 사이클로알킬, (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C6 알킬, (5원 내지 9원 헤테로아릴)(C6-10 아릴)C1-C4 알킬, (5원 내지 9원 헤테로아릴 헤테로아릴)(C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I, II 또는 II-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 화학식 III를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 III]
Figure pct00006
상기 식에서,
A1은 -N= 및 -C(R2a)=로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a는 수소, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2b는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, (카복사미도)알킬, -OR10c, 아미노, (헤테로사이클로)알킬, (아미노)알킬, (하이드록시)알킬, 카복사미도, (헤테로아릴)알킬, -S(=O)R9b, -S(=O)2R9b 및 -C(=O)R9c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A2는 -N= 및 -C(R2c)=로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2c는 수소, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2d는 수소, 알킬, 할로겐, 시아노 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2e는 수소, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9b는 아미노, 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9c는 아미노, 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10c는 알킬, (하이드록시)알킬 및 (아미노)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1d는 화학식 I과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 III-A]
Figure pct00007
상기 식에서, R1d, R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e는 화학식 III과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은
R2a가 수소, C1-C4 알킬, 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2b가
(A) 비치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로;
(B) (i) -N(R3a)C(=O)R4a; (ii) -NR5aR5b; (iii) 비치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로; (iv) 하이드록시, -NR5cR5d, C1-C4 알킬, C1-C6 알콕시, -C(R6a)(R6b)C(=O)NR5eR5f, -C(=O)R4b, (하이드록시)C1-C4 알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로; (v) 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; (vi) (하이드록시)C1-C4 알킬; (vii) C1-C6 알킬; (viii) -C(=O)NR5gR5h; (ix) 할로; (x) -C(=O)R4c; (xi) C1-C6 할로알킬; (xii) 하이드록시; (xiii) (아미노)C1-C4 알킬; (xiv) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (xv) -S(=O)2R9a; (xvi) (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬; (xvii) C1-C6 알콕시; (xviii) (C3-C6 사이클로알킬)C1-4 알킬; (xix) (C6-10 아릴)C1-C4 알킬; 및 (xxii) -OR10b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로;
(C) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬;
(D) (i) 비치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로; (ii) 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로; (iii) 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (iv) 할로, C1-C4 알킬, (3원 내지 8원 헤테로사이클로)알킬, 하이드록시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (v) -NR5iR5j; (vi) 시아노; (vii) -N(R3d)C(=O)R4f; (viii) 하이드록시; 및 (ix) C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬;
(E) 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
(F) (i) 할로; (ii) C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; C3-C6 사이클로알킬; (아미노)C1-C4 알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; -NR5gR5h로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; -NR5qR5r; 및 (ix) (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
(G) 비치환된 C6-C10 아릴;
(H) (i) 할로; (ii) C1-C4 알킬; (iii) -CH2N(H)S(=O)2R8; (iv) (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; (v) -OR10a; (vi) -N(R3b)C(=O)R4b; (vii) (아미노)C1-C4 알킬; 및 (viii) (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴;
(I) (카복사미도)C1-C4 알킬;
(J) -OR10c;
(K) -NR5oR5p;
(L) (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬;
(M) (아미노)C1-C4 알킬;
(N) (하이드록시)C1-C4 알킬;
(O) -C(=O)NR5sR5t;
(P) (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 및
(Q) -S(=O)2R9b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2c가 수소, C1-C4 알킬, 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2d가 수소, C1-C4 알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2e가 수소, C1-C4 알킬, 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a, R3b, R3c 및 R3d가 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e 및 R4f가 각각 독립적으로 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; C3-C6 사이클로알킬; C1-C6 알콕시; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (C6-10 아릴)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (시아노)C1-C4 알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 비치환된 C6-C10 아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 및 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5a 및 R5b가 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5c 및 R5d가 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R5c 및 R5d가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R5e 및 R5f가 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R5e 및 R5f가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R5g 및 R5h가 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R5g 및 R5h가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R5i 및 R5j가 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R5i 및 R5j가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R5k 및 R5l이 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R5k 및 R5l이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R5m 및 R5n이 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R5m 및 R5n이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R5o 및 R5p가 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R5o 및 R5p가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R5q 및 R5r이 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5s 및 R5t가 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6a, R6b, R6c 및 R6d가 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8이 C1-C6 알킬이고;
R9a가 C1-C6 알킬; 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 할로, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9b가 C1-C6 알킬 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a가 알킬, (하이드록시)C1-C4 알킬 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10b가 (아미노)C1-C4 알킬이고;
R10c가 (아미노)C1-C4 알킬인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클이고, 예를 들어 R2b가
Figure pct00008
및 기타인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은
R2b가
Figure pct00009
Figure pct00010
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra1이 -N(R3a)C(=O)R4a; -NR5aR5b; 비치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로; 하이드록시, -NR5cR5d, C1-C4 알킬, C1-C6 알콕시, -C(R6a)(R6b)C(=O)NR5eR5f, -C(=O)R4b, (하이드록시)C1-C4 알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra2 및 Ra3이 각각 수소이거나;
Ra2 및 Ra3이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C(=O) 기를 형성하고;
Ra4가 수소, 할로 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra5가 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb1이 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc1이 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc2 및 Rc3이 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
Rc2 및 Rc3이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C(=O) 기를 형성하고;
Rc4가 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m이 1 또는 2이고;
Rd1이 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rd2 및 Rd3이 각각 독립적으로 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re1이 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf1이 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rg1이 수소, C1-C4 알킬, -C(=O)R4c, C1-C4 할로알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rh1이 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rh2가 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rh3 및 Rh4가 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
Rh3 및 Rh4가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C(=O) 기를 형성하고;
Ri1이 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, (하이드록시)C1-C4 알킬, -N(R3a)C(=O)R4a 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z1이 -CH2- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rj1이 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rk1이 C1-C4 알킬, 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로 및 -NR5aR5b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rk2가 수소, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
r이 0, 1 또는 2이고;
Z2가 -O- 및 -N(Rm3)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rm3이 수소, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rn3이 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Ro1이 하이드록시, (하이드록시)C1-C4 알킬, (아미노)C1-C4 알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NR5aR5b, 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로, 할로, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ro2가 수소, C1-C4 알킬 및 (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ro3이 수소, 플루오로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rp1이 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Z3이 -O- 및 -N(Rq1)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rq1이 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rr1이 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rs1이 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rt1이 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Ru1이 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rv1이 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rw1이 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rx1이 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Ry1이 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rz1이 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은
R2b가
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-1, R2b-1A, R2b-1B, R2b-1C 또는 R2b-1D인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Ra1은 -N(R3a)C(=O)R4a이다. 다른 구현예에서, Ra1은 -NR5aR5b이다. 다른 구현예에서, Ra1은 -NR5aR5b이고, R5a 및 R5b는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구현예에서, Ra1은 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-2, R2b-2A 또는 R2b-2b인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rb1은 C1-C4 알킬이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-3, R2b-3A 또는 R2b-3B인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rc1은 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, Rc2 및 Rc3은 각각 수소이다. 다른 구현예에서, Rc2 및 Rc3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C(=O) 기를 형성한다. 다른 구현예에서, Rc4는 수소이다. 다른 구현예에서, m은 1이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-4인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rd1은 C(=O)R4c이다. 다른 구현예에서, Rd2 및 Rd3은 각각 수소 또는 플루오로이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-5, R2b-5A 또는 R2b-5B인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Re1은 -C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-6, R2b-6A 또는 R2b-6B인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rf1은 C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-7인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rg1은 C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-8, R2b-8A, R2b-8B, R2b-8C 또는 R2b-8D인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rh1은 -C(=O)R4c이다. 다른 구현예에서, Rh2는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, Rh3은 수소이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b는 R2b-9인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-10, R2b-10A, R2b-10B, R2b-10C 및 R2b-10d로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-11, R2b-11A 및 R2b-11B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-12인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rj1은 -C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-13, R2b-13A, R2b-13B, R2b-13C, R2b-13D, R2b-13E 및 R2b-13F로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-14인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-15인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-16, R2b-16A 및 R2b-16B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rn3은 -C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-17인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-18인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-19인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-20인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-21, R2b-21A 및 R2b-21B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-22, R2b-22A 및 R2b-22B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 III를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-23인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-24인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-25인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-26, R2b-26A 및 R2b-26B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-27, R2b-27A 및 R2b-27B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-28, R2b-28A 및 R2b-28B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-29인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 R2b-30, R2b-30A 또는 R2b-30B인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2b가 화학식 IV와 연결되어 제공된 R11a 기의 임의의 하나 이상(하기 참조)인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R4c가 C1-C4 알킬인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2d가 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2d가 수소인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 A1 및 A2가 -C(H)=이고; R2e가 수소이고; R2d가 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 임의의 상기 기재된 구현예에서의 화학식 III를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R2d가 플루오로인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 화학식 IV를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 IV]
Figure pct00014
상기 식에서,
Z4는 -O-, -C(R28a)(R28b)- 및 -N(R23)-으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; Z4는 부재하고;
Z5는 -CH2- 및 -CH2CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11a는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 -N(R12b)C(=O)R13c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12b는 수소, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13c는 알킬, 할로알킬, 알콕시, (알콕시)알킬, (하이드록시)알킬, (시아노)알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 아미노, (아미노)알킬, (C3-C6 사이클로알킬)옥시 및 (4원 내지 8원 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R23은 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R28a 및 R28b는 수소, 알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R1d는 화학식 I과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 Z4가 -O- 및 -CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Z4가 부재한, 화학식 IV를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은
Z4가 -O- 및 -CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되거나; Z4가 부재하고;
Z5가 -CH2- 및 -CH2CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13c가 알킬, 할로알킬, 알콕시, (알콕시)알킬, (하이드록시)알킬, (시아노)알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1d가 화학식 I과 연결되어 정의된 바와 같은, 화학식 IV를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 화학식 IV-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 IV-A]
Figure pct00015
상기 식에서, R1d, R11a 및 Z4는 화학식 IV와 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 화학식 IV-B를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 IV-B]
Figure pct00016
상기 식에서, R1d, R11a 및 Z4는 화학식 IV와 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 화학식 IV-C를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 IV-C]
Figure pct00017
상기 식에서, R1d, R11a 및 Z4는 화학식 IV와 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 화학식 IV-D를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 IV-D]
Figure pct00018
상기 식에서, R1d, R11a 및 Z4는 화학식 IV와 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은
R11a가 (A) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (B) -N(R12a)C(=O)R13a; -C(=O)R13b; C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 아미노; 하이드록시; -N(R12a)S(=O)2R24; -S(=O)2R24; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (C) 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; (D) 할로, C1-C4 알킬 및 (아미노)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (E) C1-C6 알킬; 및 (F) -N(R12b)C(=O)R13c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12a 및 R12b가 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13a, R13b 및 R13c가 각각 독립적으로 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; C1-C6 알콕시; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (시아노)알킬; 비치환된 C6-C10 아릴; 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 아미노; (아미노)알킬; (C3-C6 사이클로알킬)옥시; 및 (4원 내지 8원 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24가 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 Z4가 -C(R28a)(R28b)-이고; R28a 및 R28b가 수소, C1-C4 알킬 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 Z4가 -C(R28a)(R28b)-이고; R28a가 수소이고; R28b가 C1-C4 알킬 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 Z4가 -C(R28a)(R28b)-이고; R28a 및 R28b가 독립적으로 C1-C4 알킬인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 Z4가 -O-, -CH2- 및 -N(R23)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Z4가 부재한, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 Z4가 -CH2-인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클이고, 예를 들어 R11a가
Figure pct00019
및 기타인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가
Figure pct00020
Figure pct00021
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로이고;
R12a가 수소, C1-C3 알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13a가 C1-C4 알킬; 아미노; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13b가 C1-C4 알킬; 아미노; C1-C4 할로알킬; C1-C4 알콕시; (하이드록시)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (아미노)알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (C3-C6 사이클로알킬)옥시; 및 (4원 내지 8원 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21이 수소, -C(=O)R13b, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로 및 -S(=O)2R24로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R22가 C1-C4 알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로이고;
R24가 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25가 수소, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25b 및 R25c가 C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R26이 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21a 및 R25a가 이들이 부착된 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 8원 헤테로사이클로를 형성하는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R27a 및 R27b가 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R27c가 수소; -C(=O)R13b; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 -S(=O)2R24로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R27d가 수소; C1-C4 알킬; 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13b가 C1-C4 알킬; 아미노C1-C4 할로알킬; C1-C4 알콕시; (하이드록시)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (아미노)알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (C3-C6 사이클로알킬)옥시; 및 (4원 내지 8원 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24가 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; -N(R12a)C(=O)R13a, -C(=O)R13b 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 및 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가
Figure pct00028
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, R12a는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R13a는 C1-C4 알킬이고; R13b는 C1-C4 알킬이고, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, R12a는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R13a는 메틸이고; R13b는 메틸이고, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 화학식 III과 연결되어 제공된 R2b 기의 임의의 하나 이상(상기 참조)인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은
R11a가
Figure pct00029
Figure pct00030
으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Ra1, Ra2, Ra3, Ra4 , Ra5, Rb1, Rc1, Rc2, Rc3, Rc4, m, Rd1, Rd2, Rd3, Re1, Rf1, Rg1, Rh1, Rh2, Rh3, Rh4, Ri1, Z1, Rj1, Rk1, Rk2, r, Z2, Rn3, Ro1, Ro2, Ro3, Rp1 , Z3 , Rr1 , Rs1, Rt1, Ru1, Rv1, Rw1, Rx1, Ry1 및 Rz1이 화학식 III과 연결되어 정의된 바와 같은, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은
R11a가
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Ra1, Ra5, Rb1, Re1, Rf1, Rh1, Rh2, Rh3, Rk1, Rn3, Rs1, Rt1, Rw1, Rx1 및 Ry1이 화학식 III과 연결되어 정의된 바와 같은, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-1, R11a-1A, R11a-1B, R11a-1C 또는 R11a-1D인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Ra1은 -N(R3a)C(=O)R4a이다. 다른 구현예에서, Ra1은 -NR5aR5b이다. 다른 구현예에서, Ra1은 -NR5aR5b이고, R5a 및 R5b는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구현예에서, Ra1은 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-2, R11a-2A 또는 R11a-2b인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rb1은 C1-C4 알킬이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-3, R11a-3A 또는 R11a-3B인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rc1은 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, Rc2 및 Rc3은 각각 수소이다. 다른 구현예에서, Rc2 및 Rc3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C(=O) 기를 형성한다. 다른 구현예에서, Rc4는 수소이다. 다른 구현예에서, m은 1이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-4인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rd1은 C(=O)R4c이다. 다른 구현예에서, Rd2 및 Rd3은 각각 수소 또는 플루오로이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-5, R11a-5A 또는 R11a-5B인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Re1은 -C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-6, R11a-6A 또는 R11a-6B인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rf1은 C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-7인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rg1은 C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-8, R11a-8A, R11a-8B, R11a-8C 또는 R11a-8D인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rh1은 -C(=O)R4c이다. 다른 구현예에서, Rh2는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, Rh3은 수소이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-9인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-10, R11a-10A, R11a-10B, R11a-10C 및 R11a-10d로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-11, R11a-11A 및 R11a-11B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-12인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rj1은 -C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-13, R11a-13A, R11a-13B, R11a-13C, R11a-13D, R11a-13E 및 R11a-13F로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-14인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-15인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-16, R11a-16A 및 R11a-16B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rn3은 -C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-17인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-18인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-19인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-20인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-21, R11a-21A 및 R11a-21B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-22, R11a-22A 및 R11a-22B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-23인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-24인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-25인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-26, R11a-26A 및 R11a-26B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-27, R11a-27A 및 R11a-27B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-28, R11a-28A 및 R11a-28B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-29인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R11a가 R11a-30, R11a-30A 또는 R11a-30B인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은
Z4가 -CH2-이고;
R11a가
Figure pct00034
Figure pct00035
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12a가 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21이 -C(=O)R13b이고;
R27c가 -C(=O)R13b이고;
R13b가 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24가 C1-C4 알킬이고;
R25가 수소, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25b 및 R25c가 C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은
Z4가 -CH2-이고;
R11a가
Figure pct00036
Figure pct00037
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 화학식 V를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 V]
Figure pct00038
상기 식에서,
R14a는 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14b는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 카복사미도로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2 또는 3이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 화학식 V-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 V-A]
Figure pct00039
상기 식에서, R1d, R14a, R14d 및 p는 화학식 V와 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 화학식 V-B를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 V-B]
Figure pct00040
상기 식에서, R1d, R14a, R14d 및 p는 화학식 V와 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은
R14a가 (A) 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; (B) (i) 할로; (ii) C1-C4 알킬; (iii) C1-C4 알콕시; (iv) (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬; (v) (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; (vi) -C(=O)NR15aR15b; (vii) 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; (viii) 할로, C1-C4 알킬, (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬, 5원 내지 9원 헤테로아릴 및 -NR15eR15f로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 10원 헤테로아릴; (ix) -OR16 (x) 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; (xi) C1-C4 알킬 및 -N(R17a)C(=O)R18a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; (xii) 시아노; (xiii) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (xiv) C1-C4 알킬, (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (xv) (카복시)C1-C4 알킬; (xvi) (카복사미도)C1-C4 알킬; 및 (xvii) 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 10원 헤테로아릴; 및 (C) C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14b가 (A) 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; (B) 할로, C1-C4 알킬 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 10원 헤테로아릴; (C) 비치환된 C6-C10 아릴; (D) 할로, C1-C4 알킬 및 (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (E) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (F) 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (G) -C(=O)NR15cR15d; (H) 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 및 (I) C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p가 0, 1, 2 또는 3이고;
R15a 및 R15b가 (A) 수소; (B) C1-C6 알킬; (C) C1-C6 할로알킬; (D) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (E) (하이드록시)C1-C4 알킬; (F) (시아노)알킬; (G) 비치환된 C6-C10 아릴; (H) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (I) 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (J) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (K) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (L) 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (M) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 (N) C1-C6 알킬 및 -NR15gR15h로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R15a 및 R15b가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R15c 및 R15d가 (A) 수소; (B) C1-C6 알킬; (C) C1-C6 할로알킬; (D) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (E) (하이드록시)C1-C4 알킬; (F) (시아노)알킬; (G) 비치환된 C6-C10 아릴; (H) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (I) 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (J) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (K) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (L) 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (M) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 (N) C1-C6 알킬 및 -NR15gR15h로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R15c 및 R15d가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R15e 및 R15f가 (A) 수소; (B) C1-C6 알킬; (C) C1-C6 할로알킬; (D) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (E) (하이드록시)C1-C4 알킬; (F) (시아노)알킬; (G) 비치환된 C6-C10 아릴; (H) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (I) 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (J) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (K) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (L) 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (M) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 (N) C1-C6 알킬 및 -NR15gR15h로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R15e 및 R15f가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R15g 및 R15h가 (A) 수소; (B) C1-C6 알킬; (C) C1-C6 할로알킬; (D) C1-C6 알콕시; (E) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (F) (하이드록시)C1-C4 알킬; (G) (시아노)알킬; (H) 비치환된 C6-C10 아릴; (I) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (J) 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (K) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (L) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (M) 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (N) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 (O) C1-C6 알킬 및 -NR15gR15h로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R15g 및 R15g가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R16이 (아미노)(하이드록시)C1-C4 알킬이고;
R17a가 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18a가 (A) C1-C6 알킬; (B) C1-C6 할로알킬; (C) C1-C6 알콕시; (D) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (E) (하이드록시)C1-C4 알킬; (F) (시아노)알킬; (G) 비치환된 C6-C10 아릴; (H) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (I) 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (J) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (K) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (L) 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (M) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 (N) 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 V, V-A 또는 V-B 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R14a가 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 10원 헤테로아릴; C1-C4 알콕시; (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; -C(=O)NR15aR15b; 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 할로, C1-C4 알킬, (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬, 5원 내지 9원 헤테로아릴 및 -NR15eR15f로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 10원 헤테로아릴; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 및 C1-C4 알킬 및 -N(R17a)C(=O)R18a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 V, V-A, 또는 V-B 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R14a가 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 피리딜; C1-C4 알콕시; (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; -C(=O)NR15aR15b; 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 할로, C1-C4 알킬, (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬, 5원 내지 9원 헤테로아릴 및 -NR15eR15f로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 및 C1-C4 알킬 및 -N(R17a)C(=O)R18a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬인, 화학식 V, V-A, 또는 V-B 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R14b가 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; C1-C4 알킬 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 비치환된 C6-C10 아릴; C1-C4 알킬 및 (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 V, V-A, 또는 V-B 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 R14b가 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; C1-C4 알킬 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 페닐; C1-C4 알킬 및 (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 페닐; 및 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 V, V-A, 또는 V-B 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 p가 0인, 화학식 V, V-A 또는 V-B 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 p가 1인, 화학식 V, V-A 또는 V-B 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 화학식 VI를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 VI]
Figure pct00041
상기 식에서,
R19는 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R20은 수소, 할로, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 1, 2 또는 3이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 q가 1인, 화학식 VI를 갖는 화합물이다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 화학식 VII를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 VII]
Figure pct00042
상기 식에서,
R11b는 C1-C4 알킬, 할로 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1d 및 R11a는 화학식 IV와 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 화학식 VII-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 VII-A]
Figure pct00043
상기 식에서, R1d, R11a 및 R11b는 화학식 VII과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 화학식 VII-B를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 VII-B]
Figure pct00044
상기 식에서, R1d, R11a 및 R11b는 화학식 VII과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 화학식 VII-C를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 VII-C]
Figure pct00045
상기 식에서, R1d, R11a 및 R11b는 화학식 VII과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 화학식 VII-D를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 VII-D]
Figure pct00046
상기 식에서, R1d, R11a 및 R11b는 화학식 VII과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 화학식 VII-E를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 VII-E]
Figure pct00047
상기 식에서, R1d, R11a 및 R11b는 화학식 VII과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 화학식 VII-F를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 VII-F]
Figure pct00048
상기 식에서, R1d, R11a 및 R11b는 화학식 VII과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 화학식 VII-G를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 VII-G]
Figure pct00049
상기 식에서, R1d, R11a 및 R11b는 화학식 VII과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 화학식 화학식 VII-H를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 VII-H]
Figure pct00050
상기 식에서, R1d, R11a 및 R11b는 화학식 VII과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 화학식 VIII를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 VIII]
Figure pct00051
상기 식에서,
R30은 수소; C1-C6 알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; -C(=O)R13b 및 -S(=O)2R24로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13b는 C1-C4 알킬; 아미노; C1-C4 할로알킬; C1-C4 알콕시; (하이드록시)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (아미노)알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (C3-C6 사이클로알킬)옥시; 및 (4원 내지 8원 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24는 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
u는 0, 1, 2 또는 3이고;
R1d는 화학식 I과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 화학식 VIII-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 VIII-A]
Figure pct00052
상기 식에서, R1d, R30 및 u는 화학식 VIII과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 화학식 VIII-B를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 VIII-B]
Figure pct00053
상기 식에서, R1d, R30 및 u는 화학식 VIII과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 치환된 인돌 화합물은 하기와 같은 구현예 1 내지 73에 따른 화합물이다:
구현예 1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 I]
Figure pct00054
상기 식에서,
R1a는 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, (하이드록시)알킬 및 (사이클로알킬)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q1은 -C(R1b)= 및 -N=으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q2는 -C(R1c)= 및 -N=으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q3은 -C(R1d)= 및 -N=으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, Q1, Q2 또는 Q3 중 적어도 하나는 각각 -C(R1b)=, -C(R1c)= 또는 -C(R1d)=이고;
R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, (하이드록시)알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1e는 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, (하이드록시)알킬 및 (사이클로알킬)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00055
은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
G1은 선택적으로 치환된 아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 헤테로사이클로; 선택적으로 치환된 사이클로알킬; (아릴)알킬; (헤테로아릴)알킬; (헤테로사이클로)알킬; (아미노)(아릴)알킬; (헤테로아릴)(아릴)알킬; (헤테로아릴)(헤테로사이클로)알킬; (헤테로아릴)(카복사미도)알킬; (헤테로아릴)(사이클로알킬)알킬; (아릴)(알콕시카보닐)알킬; (사이클로알킬)알킬; (헤테로아릴)(아미노)알킬; (사이클로알킬)(알콕시카보닐)알킬; (헤테로아릴)(알콕시카보닐)알킬; (헤테로사이클로)(사이클로알킬)알킬; (아릴)(사이클로알킬)알킬; (아릴)(하이드록시)알킬; (사이클로알킬)(하이드록시)알킬; (하이드록시)알킬; 선택적으로 치환된 알킬; (아릴)(할로알킬)알킬; (사이클로알킬)(할로알킬)알킬; (하이드록시)(할로알킬)알킬; 및 (알콕시카보닐)(할로알킬)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G2는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
G1 및 G2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성한다.
구현예 2. 구현예 1에 있어서,
R1a는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, (하이드록시)C1-6 알킬 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, (하이드록시)C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1e는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1은 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴; 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클로; 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬; (C6-C10 아릴)C1-C6 알킬; (5원 내지 10원 헤테로아릴)C1-C6 알킬; (3원 내지 10원 헤테로사이클로)C1-C6 알킬; (아미노)(C6-C10 아릴)C1-C6 알킬; (5원 내지 14원 헤테로아릴)(C6-C10 아릴)C1-C6 알킬; (5원 내지 10원 헤테로아릴)(3원 내지 10원 헤테로사이클로)C1-C6 알킬; (5원 내지 10원 헤테로아릴)(카복사미도)C1-C6 알킬; (5원 내지 10원 헤테로아릴)(C3-C6 사이클로알킬)C1-C6 알킬; (C6-C10 아릴)(알콕시카보닐)C1-C6 알킬; (C3-C6 사이클로알킬)C1-C6 알킬; (5원 내지 10원 헤테로아릴)(아미노)C1-C6 알킬; (C3-C6 사이클로알킬)(알콕시카보닐)C1-C6 알킬; (5원 내지 14원 헤테로아릴)(알콕시카보닐)C1-C6 알킬; (3원 내지 14원 헤테로사이클로)(C3-C8 사이클로알킬)C1-C6 알킬; (C6-10 아릴)(C3-C8 사이클로알킬)C1-C6 알킬; (C6-C10 아릴)(하이드록시)C1-C6 알킬; (C3-C6 사이클로알킬)(하이드록시)C1-C6 알킬; (하이드록시)C1-C6 알킬; 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; (C6-C10 아릴)(C1-C6 할로알킬)C1-C6 알킬; (C3-C6 사이클로알킬)(C1-C6 할로알킬)C1-C6 알킬; (하이드록시)(C1-C6 할로알킬)C1-C6 알킬; 및 (알콕시카보닐)(C1-C6 할로알킬)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G2는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
G1 및 G2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 5원 내지 10원 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 3. 구현예 2에 있어서,
R1a는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, (하이드록시)C1-4 알킬 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, (하이드록시)C1-C4 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1e는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1은 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴; 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클로; 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬; (C6-C10 아릴)C1-C4 알킬; (5원 내지 10원 헤테로아릴)C1-C6 알킬; (3원 내지 10원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬; (아미노)(C6-C10 아릴)C1-C6 알킬; (5원 내지 14원 헤테로아릴)(C6-C10 아릴)C1-C4 알킬; (5원 내지 10원 헤테로아릴)(3원 내지 10원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬; (5원 내지 10원 헤테로아릴)(카복사미도)C1-C4 알킬; (5원 내지 10원 헤테로아릴)(C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬; (C6-C10 아릴)(알콕시카보닐)C1-C4 알킬; (C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬; (5원 내지 10원 헤테로아릴)(아미노)C1-C4 알킬; (C3-C6 사이클로알킬)(알콕시카보닐)C1-C4 알킬; (5원 내지 14원 헤테로아릴)(알콕시카보닐)C1-C4 알킬; (3원 내지 14원 헤테로사이클로)(C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬; (C6-10 아릴)(C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬; (C6-C10 아릴)(하이드록시)C1-C4 알킬; (C3-C6 사이클로알킬)(하이드록시)C1-C4 알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬; (C6-C10 아릴)(C1-C4 할로알킬)C1-C4 알킬; (C3-C6 사이클로알킬)(C1-C4 할로알킬)C1-C4 알킬; (하이드록시)(C1-C4 할로알킬)C1-C4 알킬; 및 (알콕시카보닐)(C1-C4 할로알킬)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G2는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
G1 및 G2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 5원 내지 10원 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서,
Figure pct00056
은 이중 결합인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 5. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, Q1 및 Q2는 -C(H)=인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 6. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, Q3은 -C(R1d)=이고; R1d는 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 7. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R1e는 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 8. 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, R1a는 C1-C3 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 9. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, G2는 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 10. 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 II]
Figure pct00057
.
구현예 11. 구현예 10에 있어서, R1d는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 12. 구현예 11에 있어서, 화학식 II-A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 II-A]
Figure pct00058
.
구현예 13. 구현예 10 내지 12 중 어느 하나에 있어서, G1은 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴; 선택적으로 치환된 5원 내지 9원 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클로; 선택적으로 치환된 C6-C8 사이클로알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C6 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)(C6-10 아릴)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴 헤테로아릴)(C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬; 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 14. 구현예 13에 있어서, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 III]
Figure pct00059
상기 식에서,
A1은 -N= 및 -C(R2a)=로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a는 수소, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2b는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, (카복사미도)알킬, -OR10c, 아미노, (헤테로사이클로)알킬, (아미노)알킬, (하이드록시)알킬, 카복사미도, (헤테로아릴)알킬, -S(=O)R9b, -S(=O)2R9b 및 -C(=O)R9c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A2는 -N= 및 -C(R2c)=로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2c는 수소, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2d는 수소, 알킬, 할로겐, 시아노 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2e는 수소, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9b는 아미노, 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9c는 아미노, 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10c는 알킬, (하이드록시)알킬 및 (아미노)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예 15. 구현예 14에 있어서, 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 III-A]
Figure pct00060
.
구현예 16. 구현예 14 또는 15에 있어서,
R2a는 수소, C1-C4 알킬, 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2b는
(A) 비치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로;
(B) (i) -N(R3a)C(=O)R4a; (ii) -NR5aR5b; (iii) 비치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로; (iv) 하이드록시, -NR5cR5d, C1-C4 알킬, C1-C6 알콕시, -C(R6a)(R6b)C(=O)NR5eR5f, -C(=O)R4b, (하이드록시)C1-C4 알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로; (v) 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; (vi) (하이드록시)C1-C4 알킬; (vii) C1-C6 알킬; (viii) -C(=O)NR5gR5h; (ix) 할로; (x) -C(=O)R4c; (xi) C1-C6 할로알킬; (xii) 하이드록시; (xiii) (아미노)C1-C4 알킬; (xiv) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (xv) -S(=O)2R9a; (xvi) (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬; (xvii) C1-C6 알콕시; (xviii) (C3-C6 사이클로알킬)C1-4 알킬; (xix) (C6-10 아릴)C1-C4 알킬; 및 (xxii) -OR10b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로;
(C) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬;
(D) (i) 비치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로; (ii) 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로; (iii) 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (iv) 할로, C1-C4 알킬, (3원 내지 8원 헤테로사이클로)알킬, 하이드록시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (v) -NR5iR5j; (vi) 시아노; (vii) -N(R3d)C(=O)R4f; (viii) 하이드록시; 및 (ix) C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬;
(E) 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
(F) (i) 할로; (ii) C1-C4 알킬; (iii) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (iv) (하이드록시)C1-C4 알킬; (v) C3-C6 사이클로알킬; (vi) (아미노)C1-C4 알킬; (vii) 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; (viii) -NR5gR5h로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; (xi) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (xii) 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (xiii) -NR5qR5r; 및 (ix) (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
(G) 비치환된 C6-C10 아릴;
(H) (i) 할로; (ii) C1-C4 알킬; (iii) -CH2N(H)S(=O)2R8; (iv) (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; (v) -OR10a; (vi) -N(R3b)C(=O)R4b; (vii) (아미노)C1-C4 알킬; 및 (viii) (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴;
(I) (카복사미도)C1-C4 알킬;
(J) -OR10c;
(K) -NR5oR5p;
(L) (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬;
(M) (아미노)C1-C4 알킬;
(N) (하이드록시)C1-C4 알킬;
(O) -C(=O)NR5sR5t;
(P) (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 및
(Q) -S(=O)2R9b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2c는 수소, C1-C4 알킬, 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2d는 수소, C1-C4 알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2e는 수소, C1-C4 알킬, 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e 및 R4f는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; C3-C6 사이클로알킬; C1-C6 알콕시; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (C6-10 아릴)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (시아노)C1-C4 알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 비치환된 C6-C10 아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 및 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5a 및 R5b는 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5c 및 R5d는 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R5c 및 R5d는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R5e 및 R5f는 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R5e 및 R5f는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R5g 및 R5h는 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R5g 및 R5h는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R5i 및 R5j는 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R5i 및 R5j는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R5k 및 R5l은 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R5k 및 R5l은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R5m 및 R5n은 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R5m 및 R5n은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R5o 및 R5p는 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R5o 및 R5p는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R5q 및 R5r은 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5s 및 R5t는 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6a, R6b, R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 C1-C6 알킬이고;
R9a는 C1-C6 알킬; 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 할로, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9b는 C1-C6 알킬 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a는 알킬, (하이드록시)C1-C4 알킬 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10b는 (아미노)C1-C4 알킬이고;
R10c는 (아미노)C1-C4 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 17. 구현예 14 내지 16 중 어느 하나에 있어서, A1 및 A2는 -C(H)=이고; R2e는 수소이고; R2d는 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 18. 구현예 14 내지 17 중 어느 하나에 있어서,
R2b는
Figure pct00061
Figure pct00062
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra1은 -N(R3a)C(=O)R4a; -NR5aR5b; 비치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로; 하이드록시, -NR5cR5d, C1-C4 알킬, C1-C6 알콕시, -C(R6a)(R6b)C(=O)NR5eR5f, -C(=O)R4b, (하이드록시)C1-C4 알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra2 및 Ra3은 각각 수소이거나;
Ra2 및 Ra3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C(=O) 기를 형성하고;
Ra4는 수소, 할로 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra5는 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb1은 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc2 및 Rc3은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
Rc2 및 Rc3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C(=O) 기를 형성하고;
Rc4는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1 또는 2이고;
Rd1은 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rd2 및 Rd3은 각각 독립적으로 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rg1은 수소, C1-C4 알킬, -C(=O)R4c, C1-C4 할로알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rh1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rh2는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rh3 및 Rh4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
Rh3 및 Rh4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C(=O) 기를 형성하고;
Ri1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, (하이드록시)C1-C4 알킬, -N(R3a)C(=O)R4a 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z1은 -CH2- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rj1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rk1은 C1-C4 알킬, 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로 및 -NR5aR5b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rk2는 수소, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
r은 0, 1 또는 2이고;
Z2는 -O- 및 -N(Rm3)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rm3은 수소, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rn1은 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Ro1은 하이드록시, (하이드록시)C1-C4 알킬, (아미노)C1-C4 알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NR5aR5b, 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로, 할로, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ro2는 수소, C1-C4 알킬 및 (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ro3은 수소, 플루오로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rp1은 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Z3은 -O- 및 -N(Rq1)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rq1은 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rr1은 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rs1은 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rt1은 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Ru1은 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rv1은 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rw1은 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rx1은 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Ry1은 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rz1은 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 19. 구현예 18에 있어서,
R2b는
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 20. 구현예 19에 있어서, R2b는 R2b-1A, R2b-1B, R2b-1C 및 R2b-1D로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 21. 구현예 19에 있어서, R2b는 R2b-2A 및 R2b-2B로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rb1은 C1-C4 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 22. 구현예 19에 있어서, R2b는 R2b-5A 및 R2b-5B로 이루어진 군으로부터 선택되고; Re1은 -C(=O)R4c인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 23. 구현예 19에 있어서, R2b는 R2b-6A 및 R2b-6B로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rf1은 -C(=O)R4c인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 24. 구현예 19에 있어서, R2b는 R2b-10A, R2b-10B, R2b-10C 및 R2b-10d로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 25. 구현예 19에 있어서, R2b는 R2b-11A 및 R2b-11B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 26. 구현예 18에 있어서, R2b는 R2b-4이고; Rd1은 -C(=O)R4c이고; Rd2 및 Rd3은 각각 수소 또는 플루오로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 27. 구현예 18에 있어서,
R2b는 R2b-3이고;
Rc1은 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc2 및 Rc3은 각각 수소이거나;
Rc2 및 Rc3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C(=O) 기를 형성하고;
Rc4는 수소이고;
m은 1인,
화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 28. 구현예 18에 있어서, R2b는 R2b-8이고; Rh1은 -C(=O)R4c이고; Rh2는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 29. 구현예 18에 있어서, R2b는 R2b-12이고; Rj1은 -C(=O)R4c인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 30. 구현예 18, 19, 22, 23, 또는 26 내지 29 중 어느 하나에 있어서, R4c는 C1-C4 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 31. 구현예 14 내지 30 중 어느 하나에 있어서, R2d는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 32. 구현예 13에 있어서, 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 IV]
Figure pct00066
상기 식에서,
Z4는 -O-, -C(R28a)(R28b )- 및 -N(R23)-으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; Z4는 부재하고;
Z5는 -CH2- 및 -CH2CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11a는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 -N(R12b)C(=O)R13c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12b는 수소, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13c는 알킬, 할로알킬, 알콕시, (알콕시)알킬, (하이드록시)알킬, (시아노)알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 아미노, (아미노)알킬, (C3-C6 사이클로알킬)옥시 및 (4원 내지 8원 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R23은 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R28a 및 R28b는 수소, 알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 33. 구현예 32에 있어서, 화학식 IV-A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 IV-A]
Figure pct00067
.
구현예 34. 구현예 32에 있어서, 화학식 IV-B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 IV-B]
Figure pct00068
.
구현예 35. 구현예 32에 있어서, 화학식 IV-C의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 IV-C]
Figure pct00069
.
구현예 36. 구현예 32에 있어서, 화학식 IV-D의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 IV-D]
Figure pct00070
.
구현예 37. 구현예 32 내지 36 중 어느 하나에 있어서,
R11a는
(A) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로;
(B) (i) -N(R12a)C(=O)R13a; (ii) -C(=O)R13b; (iii) C1-C4 알킬; (iv) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (v) (하이드록시)C1-C4 알킬; (vi) C1-C4 할로알킬; (vii) 아미노; (vii) 하이드록시; (viii) -N(R12a)S(=O)2R24; (ix) -S(=O)2R24; (x) 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; (xi) 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; (xii) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (xiii) -C(=N-R60)R61; 및 (xiv) -C(=C-NO2)R64로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로;
(C) 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
(D) 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴;
(E) C1-C6 알킬; 및
(F) -N(R12b)C(=O)R13c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13a, R13b 및 R13c는 각각 독립적으로 (A) C1-C6 알킬; (B) C1-C6 할로알킬; (C) 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; (D) C1-C6 알콕시; (E) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (F) (하이드록시)C1-C4 알킬; (G) (시아노)알킬; (H) 비치환된 C6-C10 아릴; (I) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (J) 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (K) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (L) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (M) 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (N) 아미노; (O) (아미노)알킬; (P) (C3-C6 사이클로알킬)옥시; 및 (Q) (4원 내지 8원 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24는 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R60은 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C6 알콕시, -C(=O)R62 및 -S(=O)2R62로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R61은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -NR63aR63b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R62는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -NR63aR63b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R63a는 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R63b는 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R63a 및 R63b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 4원 내지 6원 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
R64는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -NR63cR63d로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R63c는 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R63d는 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R63c 및 R63d는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 4원 내지 6원 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 38. 구현예 37에 있어서, R11a는
Figure pct00071
Figure pct00072
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로이고;
R12a는 수소, C1-C3 알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13a는 C1-C4 알킬; 아미노; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13b는 C1-C4 알킬; 아미노; C1-C4 할로알킬; C1-C4 알콕시; (하이드록시)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (아미노)알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (C3-C6 사이클로알킬)옥시; 및 (4원 내지 8원 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21은 수소, -C(=O)R13b, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로 및 -S(=O)2R24로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R22는 C1-C4 알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로이고;
R24는 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25는 수소, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25b 및 R25c는 C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R26은 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21a 및 R25a는 이들이 부착된 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 8원 헤테로사이클로를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 39. 구현예 37에 있어서, R11a는
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로이고;
R27a 및 R27b는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R27c는 수소; -C(=O)R13b; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 -S(=O)2R24로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R27d는 수소; C1-C4 알킬; 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13b는 C1-C4 알킬; 아미노C1-C4 할로알킬; C1-C4 알콕시; (하이드록시)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (아미노)알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (C3-C6 사이클로알킬)옥시; 및 (4원 내지 8원 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24는 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 40. 구현예 39에 있어서, R11a는
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 41. 구현예 37에 있어서, R11a는
Figure pct00079
Figure pct00080
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 42. 구현예 32 내지 41 중 어느 하나에 있어서, Z4는 -CH2-인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 43. 구현예 32 내지 38 또는 42 중 어느 하나에 있어서, R11a는 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; -N(R12a)C(=O)R13a, -C(=O)R13b 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 및 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 44. 구현예 32 내지 38, 42 또는 43 중 어느 하나에 있어서, R11a는
Figure pct00081
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 45. 구현예 44에 있어서, R12a는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R13a는 C1-C4 알킬이고; R13b는 C1-C4 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 46. 구현예 45에 있어서, R12a는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R13a 는 메틸이고; R13b는 메틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 47. 구현예 13에 있어서, 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 V]
Figure pct00082
상기 식에서,
R14a는 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14b는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 카복사미도로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2 또는 3이다.
구현예 48. 구현예 47에 있어서, 화학식 V-A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 V-A]
Figure pct00083
.
구현예 49. 구현예 47에 있어서, 화학식 V-B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 V-B]
Figure pct00084
.
구현예 50. 구현예 47 내지 49 중 어느 하나에 있어서,
R14a는
(A) 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
(B) (i) 할로; (ii) C1-C4 알킬; (iii) C1-C4 알콕시; (iv) (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬; (v) (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; (vi) -C(=O)NR15aR15b; (vii) 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; (viii) 할로, C1-C4 알킬, (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬, 5원 내지 9원 헤테로아릴 및 -NR15eR15f로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; (ix) -OR16 ; (x) 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; (xi) C1-C4 알킬 및 -N(R17a)C(=O)R18a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; (xii) 시아노; (xiii) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (xiv) C1-C4 알킬, (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (xv) (카복시)C1-C4 알킬; (xvi) (카복사미도)C1-C4 알킬; 및 (xvii) 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
(C) C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14b는
(A) 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
(B) 할로, C1-C4 알킬 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 10원 헤테로아릴;
(C) 비치환된 C6-C10 아릴;
(D) 할로, C1-C4 알킬 및 (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴;
(E) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로;
(F) 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로;
(G) -C(=O)NR15cR15d;
(H) 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 및
(I) C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R15a 및 R15b는 (A) 수소; (B) C1-C6 알킬; (C) C1-C6 할로알킬; (D) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (E) (하이드록시)C1-C4 알킬; (F) (시아노)알킬; (G) 비치환된 C6-C10 아릴; (H) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (I) 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (J) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (K) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (L) 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (M) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 (N) C1-C6 알킬 및 -NR15gR15h로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R15a 및 R15b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R15c 및 R15d는 (A) 수소; (B) C1-C6 알킬; (C) C1-C6 할로알킬; (D) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (E) (하이드록시)C1-C4 알킬; (F) (시아노)알킬; (G) 비치환된 C6-C10 아릴; (H) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (I) 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (J) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (K) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (L) 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (M) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 (N) C1-C6 알킬 및 -NR15gR15h로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R15c 및 R15d는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R15e 및 R15f는 (A) 수소; (B) C1-C6 알킬; (C) C1-C6 할로알킬; (D) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (E) (하이드록시)C1-C4 알킬; (F) (시아노)알킬; (G) 비치환된 C6-C10 아릴; (G') 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (I) 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (J) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (K) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (L) 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (M) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 (N) C1-C6 알킬 및 -NR15gR15h로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R15e 및 R15f는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R15g 및 R15h는 (A) 수소; (B) C1-C6 알킬; (C) C1-C6 할로알킬; (D) C1-C6 알콕시; (E) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (F) (하이드록시)C1-C4 알킬; (G) (시아노)알킬; (H) 비치환된 C6-C10 아릴; (I) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (J) 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (K) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (L) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (M) 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (N) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 (O) C1-C6 알킬 및 -NR15gR15h로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R15g 및 R15g는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R16은 (아미노)(하이드록시)C1-C4 알킬이고;
R17a는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18a는 (A) C1-C6 알킬; (B) C1-C6 할로알킬; (C) C1-C6 알콕시; (D) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (E) (하이드록시)C1-C4 알킬; (F) (시아노)알킬; (G) 비치환된 C6-C10 아릴; (H) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (I) 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (J) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (K) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (L) 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (M) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 (N) 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 51. 구현예 47 내지 50 중 어느 하나에 있어서, R14a는 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; C1-C4 알콕시; (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; -C(=O)NR15aR15b; 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 할로, C1-C4 알킬, (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬, 5원 내지 9원 헤테로아릴 및 -NR15eR15f로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 및 C1-C4 알킬 및 -N(R17a)C(=O)R18a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 52. 구현예 47 내지 51 중 어느 하나에 있어서, R14a는 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 피리딜; C1-C4 알콕시; (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; -C(=O)NR15aR15b; 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 할로, C1-C4 알킬, (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬, 5원 내지 9원 헤테로아릴 및 -NR15eR15f로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 및 C1-C4 알킬 및 -N(R17a)C(=O)R18a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 53. 구현예 47 내지 52 중 어느 하나에 있어서, R14b는 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; C1-C4 알킬 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 비치환된 C6-C10 아릴; C1-C4 알킬 및 (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 54. 구현예 47 내지 53 중 어느 하나에 있어서, R14b는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; C1-C4 알킬 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 페닐; C1-C4 알킬 및 (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 페닐; 및 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 55. 구현예 47 내지 54 중 어느 하나에 있어서, p는 0인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 56. 구현예 47 내지 54 중 어느 하나에 있어서, p는 1인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 57. 구현예 13에 있어서, 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 VI]
Figure pct00085
상기 식에서,
R19는
비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및
아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R20은 수소, 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 1, 2 또는 3이다.
구현예 58. 구현예 13에 있어서, 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 VII]
Figure pct00086
상기 식에서,
R11a는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 -N(R12b)C(=O)R13c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12b는 수소, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13c는 알킬, 할로알킬, 알콕시, (알콕시)알킬, (하이드록시)알킬, (시아노)알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 아미노, (아미노)알킬, (C3-C6 사이클로알킬)옥시 및 (4원 내지 8원 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11b는 C1-C4 알킬, 할로 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예 59. 구현예 58에 있어서, 화학식 VII-A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 VII-A]
Figure pct00087
.
구현예 60. 구현예 58에 있어서, 화학식 VII-B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 VII-B]
Figure pct00088
.
구현예 61. 구현예 58에 있어서, 화학식 VII-C의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 VII-C]
Figure pct00089
.
구현예 62. 구현예 58에 있어서, 화학식 VII-D의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 VII-D]
Figure pct00090
.
구현예 63. 구현예 58에 있어서, 화학식 VII-E의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 VII-E]
Figure pct00091
.
구현예 64. 구현예 58에 있어서, 화학식 VII-F의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 VII-F]
Figure pct00092
.
구현예 65. 구현예 58에 있어서, 화학식 VII-G의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 VII-G]
Figure pct00093
.
구현예 66. 구현예 58에 있어서, 화학식 VII-H의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 VII-H]
Figure pct00094
.
구현예 67. 구현예 13에 있어서, 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 VIII]
Figure pct00095
상기 식에서,
R30은 수소; C1-C6 알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; -C(=O)R13b 및 -S(=O)2R24로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13b는 C1-C4 알킬; 아미노; C1-C4 할로알킬; C1-C4 알콕시; (하이드록시)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (아미노)알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (C3-C6 사이클로알킬)옥시; 및 (4원 내지 8원 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24는 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
u는 0, 1, 2 또는 3이다.
구현예 68. 구현예 67에 있어서, 화학식 VIII-A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 VIII-A]
Figure pct00096
.
구현예 69. 구현예 67에 있어서, 화학식 VIII-B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 VIII-B]
Figure pct00097
.
구현예 70. 구현예 1 내지 11 또는 13 내지 69 중 어느 하나에 있어서, R1d는 플루오로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 71. 구현예 1에 있어서, 표 1의 화합물의 임의의 하나 이상으로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
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Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
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Figure pct00165
Figure pct00166
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Figure pct00170
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Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
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Figure pct00178
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Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
구현예 72. 구현예 71에 있어서, 화합물 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 824, 828, 839, 870, 922, 930, 942, 995, 1007, 1025, 1043, 1044, 1045, 1048, 1051, 1055, 1070, 1078, 1083, 1097, 1117, 1138, 1180, 1184 및 1192로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 73. 구현예 73에 있어서, 화합물 번호 15, 922, 930, 942, 1055, 1070, 1117, 1180, 1184 및 1192로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
용어 "SETD2"(SET 도메인 함유 2, 헌팅틴-상호작용 단백질 B, 리신 N-메틸전환효소 3A, 헌팅틴 효모 파트너 B, EC 2.1.1.43, P231HBP, HIP-1, HIF-1, KMT3A, HYPB, SET2, 히스톤-리신 N-메틸전환효소 SETD2, 헌팅틴 상호작용 단백질 1, 헌팅틴-상호작용 단백질 1, SET 도메인-함유 단백질 2, KIAA1732, HSPC069, HBP231, HSET2, HIF1 및 LLS로도 공지됨)는, 달리 표시되지 않는 한, 자연적 히스톤 메틸전환효소 SETD2를 지칭한다. "인간 SETD2"는 자연적 인간 히스톤 메틸전환효소 SETD2를 지칭한다. "SETD2"는 전장, 비가공된 SETD2뿐만 아니라 세포 내 가공에서 생긴 SETD2의 임의의 형태를 포함한다. 상기 용어는 또한 SETD2의 자연 발생 변이체, 예를 들어 스플라이스 변이체, 대립유전자 변이체 및 동형단백질을 포함한다. SETD2는 다양한 원천, 예를 들어 인간 조직 유형 또는 다른 동물 조직 유형으로부터 단리되거나 재조합 또는 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. SETD2를 암호화하는 인간 유전자 서열 또는 SETD2 폴리펩타이드 서열의 예는 NCBI 유전자 ID 29072, HGNC: 18420 및 SETD2 전사체 변이체 1, mRNA - NCBI 기준 서열: NM_014159.6을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. SETD2를 암호화하는 인간 유전자는 염색체 3의 짧은 아암에 위치된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "SETD2"가 일반적으로 인간 SETD2를 암호화하는 유전자를 지칭하지만, SETD2의 다른 포유동물 형태가 또한 고려된다.
본원에 사용된 바와 같은, "SETD2의 기능적 도메인"은 SETD2의 생물학적 기능을 한정하는 것으로 여겨지는 SETD2의 3개의 보존된 기능적 도메인 중 하나를 지칭한다. 이들 기능적 도메인은, 하기한 바대로 기술될 수 있는, (1) 3중 AWS-SET-PostSET 도메인; (2) WW 도메인; 및 (3) Set2-Rbp1 상호작용("SRI") 도메인이다(Li, J. et al., Oncotarget 7:50719-50734 (2016)).
AWS-SET-PostSET도메인. 어떤 이론에 구속되고자 함이 없이, 인간 SET 도메인이 효모로부터 포유동물로 진화론적으로 보존되고 또한 일부 박테리아 및 바이러스에서 발견되는 130개의 아미노산의 모티프인 것으로 여겨진다. SET 도메인은 AWS(SET와 연관된(Associated with SET))에 의해 측접된 다중-도메인 및 PostSET 도메인의 일부로서 보통 존재한다. 일반적으로, SET-도메인-함유 단백질은 S-아데노실-L-메티오닌으로부터 히스톤 또는 다른 단백질의 리신 또는 아르기닌 잔기의 아미노 기로 하나 또는 몇몇 메틸 기를 이동시킨다. 이 이동은 몇몇 보존된 시스테인 잔기를 함유하는 측접하는 AWS 및 PostSET 영역에 의존하는 것으로 여겨진다. 다른 메틸전환효소와 대조적으로, SET-도메인-함유 메틸전환효소는 기질 해리 없이 수회차의 메틸화를 용이하게 하는 α-시트 구조를 갖는다.
WW 도메인. "WW 도메인"은 20개 내지 22개의 아미노산이 이격된 2개의 보존된 트립토판(W) 잔기의 존재를 지칭한다. 결합 검정은 WW 도메인이 프롤린-농후 분절에 우선적으로 결합하여서, 단백질-단백질 상호작용을 매개하여 다양한 분자 과정에 참여한다는 것을 보여준다. 어떤 이론에 구속되고자 함이 없이, WW 도메인이 프롤린-프롤린-x-티로신(PPxY), 포스포-세린-프롤린(p-SP) 또는 포스포-트레오닌-프롤린(p-ST)과 같은 모티프를 인식하고, 단백질 결합을 매개하는 것으로 여겨진다. WW-도메인-함유 유전자의 비정상 발현은 HD, 알츠하이머병 및 다수의 암 하위유형과 같은 질병과 연관된다. 어떤 이론에 구속되고자 함이 없이, SETD2의 C-말단 영역에서의 WW 도메인이 HD-연관된 폴리글루타민 트랙의 길이와 무관하게 이의 프롤린-농후 분절을 통해 헌팅틴 단백질과 상호작용하고, 또한 TP53과 상호작용할 수 있다고 여겨진다. SETD2는 WW 도메인에 선행하는 프롤린-농후 스트레치를 함유한다. 이 프롤린-농후 스트레치는 헌팅틴, 및 또한 아마 다른 단백질의 프롤린-농후 스트레치와의 상호작용으로부터 SETD2의 WW 도메인을 차단할 수 있는 분자내 WW-상호작용 도메인으로서 작용한다.
SRI 도메인. 어떤 이론에 구속되고자 함이 없이, Set2 Rpb1 상호작용("SRI") 도메인이 RNA Pol II의 가장 큰 아단위인 Rpb1의 과인산화 C-말단 도메인(CTD)과 상호작용한다고 여겨진다. 또한 어떤 이론에 구속되고자 함이 없이, 인간에서, RNA Pol II의 1차 C-말단 도메인-도킹 부위가 SETD2의 제1 나선 및 제2 나선에 위치된다고 여겨진다. 이 도메인은 SETD2의 활성을 활발히 전사된 유전자를 향해 지시한다고 여겨진다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "WHSC1"(울프-허쉬호른 증후군(Wolf-Hirschhorn Syndrome) 후보 유전자 1, MMSET, NSD2, REIIBP, TRX5 및 WHS로도 공지됨)은 염색체 4p16.3 유전자위에 위치한 히스톤 메틸전환효소 효소를 지칭한다. WHSC1은 이들의 정상 대응물과 비교하여 다수의 암 유형에서 유의미하게 과발현된다. 더욱이, WHSC1은 이들 암의 많은 유형에서 종양 공격성 또는 예후와 연관된다. 문헌[Kassambara, A. et al., Biochem. Biophys. Res.Commun.379:840-845 (2009)]을 참조한다. 또한, 문헌[Hudlebusch H.R. et al., Clin Cancer Res.17:2919-2933 (2011)]을 참조한다. 다발성 골수종의 하위집단에서, WHSC1의 4p16.3 유전자위가 14q32 유전자위에 융합되는 염색체 전좌가 발생하고, WHSC1이 유의미하게 과발현된다. 이 전좌는 보통 t(4;14)로서 공지되어 있고, 하기에 더 자세히 기재되어 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "과발현"은 정상 세포 또는 상이한 표현형 상태의 세포에 존재하는 수준을 초과하는 수준에서의 (예를 들어, WHSC1 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드의) 발현을 의미한다. 일 구현예에서, WHSC1 발현은 다른 표현형 상태, 예를 들어 정상 비이환된 대상체 또는 WHSC1의 과발현이 없는 암을 갖는 환자와 비교하여 하나의 표현형 상태의 대상체, 예를 들어 혈액 암을 갖는 대상체에서 차등적으로 존재한다(예를 들어, 과발현된다). 비교는 발현의 숫자 측정에서 통계 분석에 의해 수행될 수 있거나, 이것은 실험 결과의 육안 검사를 통해 수행될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "대상체"는 특정 치료의 수혜자인 비제한적인 예로서 인간, 비인간 영장류, 설치류 등을 포함하는 임의의 동물(예를 들어, 포유동물)을 지칭한다. 통상적으로, 용어 "대상체" 및 "환자"는 인간 대상체를 참조하여 본원에 상호교환 가능하게 사용된다.
"종양" 및 "신생물"은 전암성 및 인시츄 병변을 포함하는 양성(비암성) 또는 악성(암성) 중 어느 하나인 과도한 세포 성장 또는 증식으로부터 생긴 임의의 조직 덩어리를 지칭한다.
용어 "암", "암성" 또는 "악성상태"는 상호교환 가능하게 사용되고, 세포의 집단이 비제어된 또는 비조절된 세포 성장 또는 증식을 특징으로 하는 포유동물(즉, 인간)에서의 생리학적 상태를 지칭한다. 암의 예에는 예를 들어 암종, 림프종, 아세포종, 육종, 골수종 및 백혈병이 포함된다. 본 개시내용의 방법 및 약제학적 조성물에 의해 치료될 수 있는 암 유형의 비제한적인 예는 식도암, 신장암, 위암, 간세포 암종, 교모세포종, 중추 신경계(CNS) 암, 연조직암, 폐암, 유방암, 방광/요로암, 두경부암, 전립선암, 고환암, 흑색종, 혈액 암, 다발성 골수종, 췌장암, 결장직장암, 피부암, 자궁내막암, 난소암, 결장암 및 결장직장암을 포함한다.
환자에서의 용어 "재발된" 암은 완전 관해 또는 부분 관해 중 어느 하나를 이전에 달성하였지만 6개월 이상의 기간 후, 질병 진행의 증거를 나타내는 환자를 지칭한다. 환자에서의 용어 "불응성" 암은 마지막 항암 치료로부터 6개월 내 치료 실패 또는 질병 진행을 경험한 환자를 지칭한다.
(예를 들어, 특정 화학요법 섭생에 의해) 치료에 "반응하지 않는" 또는 "불량하게 반응하는" 종양은 인정된 동물 모델 또는 인간 임상 실험에서 비치료 또는 위약에 의한 치료와 비교할 때 그 치료에 반응하여 통계학적으로 유의미한 개선을 나타내지 않거나 초기 치료에 반응하지만, 치료가 진행되면서 성장한다.
용어 "다발성 골수종" 또는 "MM"은 각각 다양한 임상병리학적 특징 및 질병 결과를 갖는 다수의 분자로 한정된 하위유형을 특징으로 하는 이종성 혈장 세포 장애/혈액 암을 지칭한다. MM은 "혈장 세포 골수종" 또는 "PCM"으로도 공지되어 있다. 미국 암 학회(American Cancer Society)는 미국에서 2019년에 약 32,000건의 새로운 사례가 진단받게 될 것이고 약 13,000건의 사망이 발생하는 것으로 예상된다고 추정한다. MM의 유전적 비정상은 예를 들어 DNA의 이득 또는 소실(예를 들어, 고이배수성, 1q의 이득, 1p의 소실, 염색체 13/13q의 소실, 17p의 소실)로부터의 염색체 전좌, 결실, 중복, 카피수 변이 및 유전적 돌연변이를 포함한다. Prideaux, S.M. et al., Advances in Hematology Volume 2014:1-16 (2014).
염색체 전좌는 MM 발병학에서의 초기 사건이고, 이것에 2차 변화가 후행한다. 용어 "염색체 전좌"는 하나의 염색체로부터의 유전 재료가 (가장 자주) 비상동성 염색체 상의 상이한 위치로 이동하는 유전적 비정상을 지칭한다. 전좌는 상호(또는 균형) 및 비상호의 2개의 주요 카테고리로 분류될 수 있다. 보다 통상적인 "상호 전좌"에서, 유전 재료는 2개-비상동성 염색체 사이에서 교환된다. 비상호 전좌에서, 하나의 염색체로부터 다른 염색체로 유전 재료의 1방향 이동이 있다.
다발성 골수종을 갖는 환자의 대략 40% 내지 50%에서, 염색체 14q32 및 다양한 파트너 염색체에서의 면역글로불린 중쇄 대립유전자 사이에서 전좌가 발생한다. Pawlyn, C. et al., Nat. Rev. Cancer 17:543-556 (2017). 이 영역으로의 종양유전자의 전좌는 이의 발현 증가로 이어질 수 있고, 이는 질병 개시, 질병 진행 및 치료 내성에 기여한다. 몇몇 염색체 전좌는 다발성 골수종을 갖는 환자에서 확인되었고, t(11;14) 및 t(6;14)가 중성 전좌로서 보고되고 있지만 t(4;14), t(14;16), t(14;20), t(8;14), t(11;14) 및 t(6;14)를 포함한다. 문헌[Kalff and Spencer, Blood Cancer Journal 2:e89 (2012)]을 참조한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "t(4;14) 다발성 골수종" 또는 "t(4;14) MM"은 염색체 4와 염색체 14 사이의 전좌가 존재하는 MM의 하위집단을 지칭한다. t(4;14) 전좌는 섬유아세포 성장 인자 수용체 3(FGFR3) 및 WHSC1의 상향조절과 연관된다. 보다 구체적으로는, t(4;14) MM에서, WHSC1의 4p16.3 유전자위가 14q32 유전자위에 융합되는 염색체 전좌가 발생한다. 다발성 골수종에서의 t(4;14)의 결과는 WHSC1 유전자가 면역글로불린 중쇄(IgH) 프로모터/인핸서 영역의 전사 제어 하에 위치된다는 것이다. 이는 WHSC1의 거대한 상향조절 및 과발현으로 이어진다(Chesi et al., Blood 92:3025-3034 (1998)). WHSC1의 과발현은 리신 36에서 히스톤 H3의 디메틸화(H3K36me2)의 전반적인 증가로 이어진다. (Kuo et al., Mol. Cell 44:609-620 (2011)). WHSC1은 t(4;14) 발병학에서 드라이버로서 현재 인정된다. WHSC1과 같이, SETD2는 또한 이의 기질로서 WHSC1-촉매화된 H3K36me2를 사용하여 제3 메틸 기(H3K36me3, 트리메틸화)를 첨가함으로써 H3K36을 메틸화시킨다. SETD2는 H3K36 트리메틸화를 촉매화할 수 있는 유일한 공지된 HMT이다.
(하기 실시예에서 입증된 것처럼) SETD2 억제에 대한 t(4;14) 다발성 골수종 세포주의 민감도에 기초하여, t(4;14) MM에서 WHSC1 과발현에 의해 추진된 증가된 H3K36me2로부터 생긴 종양형성 기능은 아마도 또한 추가의 메틸 기를 첨가하는 SETD2의 능력을 필요로 한다. 바꾸어 말하면, t(4;14) 다발성 골수종 세포에서의 SETD2 억제는 WHSC1의 과발현에 의존적이다. 따라서, 어떤 이론에 구속되고자 함이 없이, t(4;14) MM에서의 WHSC1 과발현에 의해 추진된 비정상 H3K36me2가 트리메틸화에 대한 추가의 기질을 제시하고, 이것이 SETD2에 대한 종양형성 의존성으로 이어진다고 여겨진다.
용어 "비-t(4;14) 다발성 골수종" 또는 "비-t(4;14) MM"은 t(4;14) 이외의 염색체 전좌가 존재하는 MM의 하위집단을 지칭한다. 예를 들어, "비-t(4;14) 다발성 골수종"에서의 전좌는 예를 들어 t(14;16), t(14;20), t(8;14), t(11;14) 및 t(6;14)를 포함한다.
용어 "약제학적 제형"은 활성 성분(들)의 생물학적 활성이 효과적이게 허용하는 형태이고, 제형이 투여되는 대상체에게 허용 불가능하게 독성인 추가의 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다. 이러한 제형은 무균일 수 있다.
용어 "치료학적 유효량"은 대상체 또는 포유동물에서 질병 또는 장애를 "치료"하기에 효과적인 치료제(예를 들어, SETD2의 소분자 억제제)의 양을 지칭한다. 암의 경우에, 치료제의 치료학적 유효량은 암 세포의 수를 감소시키고, 암 세포의 증식을 감소시키고, 종양 크기를 감소시키고, 말초 장기로의 암 세포 침윤을 억제하고(즉, 어느 정도로 느리게 하고 일부 구현예에서 중단시키고), 종양 전이를 억제하고(즉, 어느 정도로 느리게 하고 일부 구현예에서 중단시키고), 종양 성장을 어느 정도로 억제하고/하거나, 암과 연관된 증상 중 하나 이상을 어느 정도로 완화시킬 수 있다. "치료하는"의 본원에서의 정의를 참조한다. 치료제가 성장을 예방하고/하거나 기존의 암 세포를 사멸할 수 있는 정도로, 이것은 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다.
"치료하는", "치료", "치료하는 것", "치료 효과를 갖는 것", "경감하는", "경감하는 것" 또는 "진행을 느리게 하는 것"과 같은 용어는 1) 암과 같은 진단된 병리학적 장애를 치유하고/하거나, 일소하고/하거나, 느리게 하고/하거나, 이의 증상을 줄이고/줄이거나 이의 진행을 중지시키는 치료학적 측정; 및 2) 암을 예방하고/하거나 이의 발생을 느리게 하는 예방적 또는 예방학적 측정치 둘 다를 지칭한다. 따라서, 치료를 필요로 하는 자는 장애가 이미 있는 자; 장애의 경향이 있는 자; 및 장애가 예방되는 자를 포함한다. 소정의 구현예에서, 대상체는 환자가 하기 중 하나 이상을 나타내면 본 개시내용의 방법에 따라 암에 대해 성공적으로 "치료된다": 각각 새로운 약물의 승인에 대한 국립 암 연구소 및 미국 식약청(FDA)에 의해 설정된 기준에 의해 측정된, 악액질의 감소, 생존 시간의 증가, 종양 진행까지의 시간의 연장, 종양 덩어리의 감소, 종양 부담의 감소 및/또는 종양 전이까지의 시간의 연장, 종양 재발 또는 진행성 질병까지의 시간, 종양 반응, 완전 반응(CR: complete response), 부분 반응(PR: partial response), 안정한 질병, 무진행 생존(PFS: progression free survival), 전체 생존(OS: overall survival). 문헌[Johnson et al, J. Clin. Oncol. 21:1404-1411 (2003)]을 참조한다. 일부 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 "치료 효과"는 또한 독성 또는 유해 부작용의 감소, 및/또는 관용성의 개선을 포함한다.
"투여하는"은 당업자에게 공지된 임의의 다양한 방법 및 전달 시스템을 사용하여 대상체에 대한 본원에 기재된 바와 같은 SETD2 억제제의 물리적 도입을 지칭한다. 투여의 경로는 경구, 점막, 국소, 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척추, 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은, 구절 "비경구 투여"는, 제한 없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 림프내, 병변내, 낭내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관경유, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척추내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함하는 투여 방식을 의미한다. 투여하는 것은 예를 들어 1회, 복수회 및/또는 하나 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
재료의 양, 비율, 물리적 특성, 및/또는 사용을 나타내는 본 개시내용에서의 모든 숫자는 달리 표시되는 것을 제외하고 단어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 용어 "약"은 수 또는 숫자 범위를 언급할 때 언급된 수 또는 범위가 예를 들어 실험 변동성 내에(또는 통계적 실험 오차 내에) 근사치이고, 따라서 수 또는 숫자 범위가 언급된 수 또는 숫자 범위의 예를 들어 1% 내지 15%로 변할 수 있다는 것을 의미한다.
SETD2 억제제
본 개시내용은 히스톤 메틸전환효소인 SETD2를 억제함으로써 WHSC1을 과발현하는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 SETD2를 억제하는 것이 종양 억제자로서의 이의 공지된 기능성에도 불구하고 다른 히스톤 메틸전환효소인 WHSC1을 과발현하는 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다는 예상치 못한 발견에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 t(4;14) 다발성 골수종(MM)을 치료하기 위해 SETD2 억제제를 사용하는 것에 관한 것이다. 치료는 특히 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 SETD2의 억제제를 투여하는 단계 및 암을 치료하는 단계를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "SETD2의 억제제" 또는 "SETD2 억제제"는 인간 SETD2의 활성을 조절하는, 예를 들어 하향조절하는 임의의 분자 또는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, SETD2 억제제는 SETD2의 히스톤 메틸전환효소 활성을 억제할 수 있다. 예를 들어, SETD2 억제제는 약 1 nM 내지 약 10,000 nM, 약 1 nM 내지 약 1,000 nM, 약 1 nM 내지 약 500 nM, 약 1 nM 내지 약 100 nM, 약 1 nM 내지 약 50 nM, 또는 약 1 nM 내지 약 10 nM의 정제된 효소 검정에서 SETD2와 관련하여 생화학적 50% 억제 농도(IC50)를 나타내는 화합물일 수 있다.
일부 구현예에서, "인간 SETD2의 활성을 하향조절하는(또는 억제하는)"은 히스톤 3의 리신 36의 트리메틸화를 억제하는 것을 지칭한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 방법에 사용된 SETD2 억제제는 SETD2의 하나 이상의 활성을 선택적으로 표적화하고 하향조절하는 소분자(즉, 약 1,500 g/mol 미만, 예를 들어 약 100 g/mol 내지 약 1,500 g/mol의 분자량의 분자) 화합물이다.
일부 구현예에서, SETD2의 소분자 억제제는 상세한 설명의 "정의" 부문에 정의된 바대로 "치환된 인돌 화합물"이다.
일부 구현예에서, SETD2 억제제는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, SETD2 억제제는 치환된 인돌 화합물이 아니다. 일부 구현예에서, SETD2 억제제는 시네펀진(sinefungin) 유도체이다. 시네펀진은 S-아데노실메티오닌(SAM)의 유사체이다. 일부 구현예에서, 시네펀진 유사체는 N-알킬(메틸, 에틸, 프로필, 벤질) 시네펀진이다. 일부 구현예에서, N-알킬 시네펀진은 N-프로필 시네펀진(Pr-SNF) 또는 N-벤질 시네펀진(Bn-SNF)이다. 시네펀진 유도체의 합성 및 인간 메틸전환효소 SETD2에 대한 이의 억제 프로파일은 문헌[Zheng, W. et al., J. Am. Chem. Soc. 134:18004-18014 (2012)](그 전문이 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, SETD2 억제제는 예를 들어 코니셀린, 코니페릴 페룰레이트 및 1-O-시스페룰로일-3-O-트랜스-p-쿠마로일글리세롤(FOC)과 같은 전통 중의학(traditional Chinese medicine: TCM)으로부터의 화합물이다. 문헌[Chang, Y. L. et al., SAR and QSAR in Environmental Research 27:589-608 (2016)](그 전문이 참고로 포함됨)을 참조한다. 코니셀린은 코미셀리늄 바지나툼 텔(Comiselinum vaginatum Thell)의 알코올성 추출물로부터 단리된다. 코니페릴 페룰레이트는 안젤리카 시넨시스(Angelica sinensis), 포리아 코코스 울프(Poria cocos (Schw.) Wolf) 및 노톱테리기움 포르베시(Notopterygium forbesii)로부터 단리될 수 있다. FOC는 스파르가늄 스톨로니페룸(Sparganium stoloniferum)의 근경으로부터 단리된다. Id.
일부 구현예에서, SETD2 억제제는 예를 들어 폴리펩타이드, DNA 또는 RNA일 수 있다. SETD2의 억제제는 또한 예를 들어 SETD2 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 분자, SETD2 폴리펩타이드의 리간드에 특이적으로 결합하는 분자, SETD2 폴리펩타이드에 대해 키워진 항혈청, 가용성 SETD2 폴리펩타이드, 또는 SETD2 폴리펩타이드의 세포외 도메인을 포함하거나 이것으로 본질적으로 이루어지거나 이것으로 이루어지는 가용성 SETD2 폴리펩타이드일 수 있다.
일부 구현예에서, SETD2 억제제는 또한 예를 들어 SETD2 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 SETD2 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 항체의 항원 결합 단편일 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 다중클론, 단일클론, 쥣과, 인간, 인간화 또는 키메라 항체이다. 단일클론 및 다중클론 항-SETD2 항체는 상업적으로 입수 가능하고, 예를 들어 Thermo Fisher Scientific 및 Millipore Sigma로부터 구입될 수 있다. 일부 구현예에서, 항원 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv, sdFv 단편, VH 도메인 또는 VL 도메인이다.
일부 구현예에서, SETD2 억제제는 또한 예를 들어 RNAi, miRNA, siRNA, shRNA, 안티센스 RNA, 안티센스 DNA, 디코이 분자, 디코이 DNA, 이중 가닥 DNA, 단일 가닥 DNA, 복합체화 DNA, 캡슐화 DNA, 바이러스 DNA, 플라스미드 DNA, 네이키드 RNA, 캡슐화 RNA, 바이러스 RNA, 이중 가닥 RNA, RNA 간섭을 생성할 수 있는 분자, 또는 SETD2 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열에 혼성화하는 이들의 조합일 수 있다.
SETD2의 하향조절은 또한 유전자 편집 기법에 의해 달성될 수 있다. 일부 구현예에서, SETD2 억제제는 예를 들어 일정한 간격으로 이격된 짧은 회문 반복서열(CRISPR: clustered regularly interspaced short palindromic repeat)-Cas9 시스템일 수 있다. CRISPR-Cas9 시스템은 암 생물학에서의 분야로 문헌에 기재되어 있고, 예를 들어 Cas9 뉴클레아제 및 단일 가이드 RNA(sgRNA)를 포함할 수 있다. 문헌[Sanchez-Rivera, F.J. and Jacks, T., "Applications of the CRISPR-Cas9 System in Cancer Biology," Nat Rev Cancer 15: 387-395 (2015); Chen, S. et al., "CRISPR-Cas9: from Genome Editing to Cancer Research," Int. J. Biol. Sci. 12: 1427-1436 (2016)]을 참조한다. 예를 들어, Cas9 뉴클레아제와 함께 SETD2 유전자를 표적화하는 sgRNA는 대상체에게 투여될 수 있어서 SETD2 유전자의 특정 서열의 절제를 생성시켜 하향조절된 SETD2 활성(즉, 히스톤 H3의 리신 36의 억제된 트리메틸화)을 생성시킬 수 있다. 특히, SET, AWS, PS, SRI 또는 WW 도메인은 절제를 위해 CRISPR-Cas9로 표적화될 수 있었다. CRISPR-Cas9 시스템의 비제한적인 예는 서열 AGCACCAGTAACAGAGCCAG(서열 번호 7)를 갖는 sgRNA 표적 서열 #1, 서열 GACTGTGAACGGACAACTGA(서열 번호 8)를 갖는 sgRNA 표적 서열 #2 및 Cas9 mRNA를 포함한다. 일부 구현예에서, sgRNA 및 Cas9 mRNA는 별개의 벡터에 각각 함유될 수 있다. 일부 구현예에서, sgRNA는 둘 다 제1 벡터에 함유될 수 있고, Cas9 mRNA는 제2 벡터에 함유될 수 있다. 일부 구현예에서, sgRNA 및 Cas9 mRNA는 모두 단일 벡터에 함유될 수 있다. 당업자는 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위한 CRISPR-Cas9 시스템을 제형화하기 위한 시약 및 방법을 알고 있다.
CRISPR-Cas9-기반 시스템 이외에, 예를 들어 박테리아 프란시셀라 노비시다(Francisella novicida)의 CRISPR/Cpf1 시스템과 같은 다른 대안적인 CRISPR-기반 시스템은 SETD2를 억제하도록 사용될 수 있다. 문헌[Zetsche, B. et al., Cell 163:759-771 (2015); Fonfara, I et al., Nature 532: 517-521 (2016)]을 참조한다.
CRISPR-기반 시스템 이외에, 예를 들어, 징크 핑거 뉴클레아제(ZFN: zinc finger nuclease), 전사 활성자-유사 효과기 뉴클레아제(TALEN: transcription activator-like effector nuclease) 및 조작된 호밍 메가뉴클레아제와 같은 다른 유전자 편집 기법은 또한 SETD2를 억제하도록 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Maeder, M.L. and Gersbach, C.A., "Genome-editing Technologies for Gene and Cell Therapy," Mol. Ther. 24: 430-446 (2016); Gaj, T. et al., "ZFN, TALEN, and CRISPR/Cas-based methods for genome engineering," Trends Biotechnol 31:397-405 (2013); Perez-Pinera, P. et al., "Advances in targeted genome editing," Curr Opin Chem Biol 16:268-277 (2012)]을 참조한다.
일 구현예에서, SETD2 억제제는 SETD2 폴리펩타이드를 암호화하는 표적 핵산(DNA 또는 RNA 중 어느 하나)에 전체적으로 또는 부분적으로 상보성이고 이 표적 핵산과 혼성화할 수 있는 안티센스 핵산 또는 올리고뉴클레오타이드이다. 예를 들어, 안티센스 핵산 또는 올리고뉴클레오타이드는 5' 또는 3' 미번역 영역에 상보성일 수 있거나, SETD2를 암호화하는 적어도 하나의 핵산 분자의 번역 개시 코돈(5' 미번역 및 번역 영역)과 중첩할 수 있다. 비제한적인 예로서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 하기 영역에 혼성화하도록 표적화될 수 있다: mRNA 캡 영역, 번역 개시 부위; 번역 종결 부위; 전사 개시 부위; 전사 종결 부위; 폴리아데닐화 신호; 3' 미번역 영역; 5' 미번역 영역; 5' 코딩 영역, 중간 코딩 영역; 3' 코딩 영역: DNA 복제 개시 및 연장 부위.
일부 구현예에서, 안정한 트리플 헬릭스 또는 트리플렉스 핵산을 형성하기 위해 듀플렉스 핵산(즉, DNA:DNA 또는 DNA:RNA)에 결합할 올리고뉴클레오타이드가 작제될 수 있다. 이러한 트리플렉스 올리고뉴클레오타이드는 SETD2를 암호화하는 핵산의 전사 및/또는 발현을 억제할 수 있다. 트리플렉스 올리고뉴클레오타이드는 트리플 헬릭스 형성의 염기-쌍짓기 규칙을 이용하여 작제된다.
더욱 추가의 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 비자연 발생 부분을 갖는 모이어티를 함유하는 본 방법에 사용될 수 있다. 따라서, 올리고뉴클레오타이드는 변경된 당 모이어티 또는 당간 연결을 가질 수 있다. 이들 중에서 포스포로티오에이트 및 당분야에 공지된 다른 황 함유 종이 예시적이다. 바람직한 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드의 포스포디에스테르 결합 중 적어도 하나는 활성이 조절되는 RNA가 위치한 세포의 영역으로 조성물이 침투하는 능력을 향상시키도록 작용하는 구조로 치환되었다. 이러한 치환은 포스포로티오에이트 결합, 메틸 포스포네이트 결합, 또는 단쇄 알킬 또는 사이클로알킬 구조를 포함하는 것이 바람직하다.
다른 구현예에서, 포스포디에스테르 결합은 동시에 실질적으로 비이온성 및 비키랄성인 구조 또는 키랄성이고 거울상이성질체상 특이적인 구조로 치환된다. 당업자는 역상 말단 뉴클레오타이드를 포함하여 개시된 방법에 사용하기 위한 다른 연결을 선택할 수 있을 것이다.
올리고뉴클레오타이드는 또한 적어도 일부 변형된 염기 형태를 포함하는 종을 포함할 수 있다. 따라서, 자연에서 보통 발견되는 것 이외에 퓨린 및 피리미딘은 이렇게 사용될 수 있다. 유사하게, 뉴클레오타이드 아단위의 퓨라노실 부분에 대한 변형은 또한 영향을 받을 수 있다. 이러한 변형의 예는 2'-O-알킬- 및 2'-할로겐 치환된 뉴클레오타이드이다. 당 모이어티의 2' 위치에서의 변형의 일부 비제한적인 예는 OH, SH, SCH3, F, OCH3, OCN, O(CH2), NH2 및 O(CH2)nCH3을 포함하고, 여기서 n은 1 내지 약 10이다. 이러한 올리고뉴클레오타이드는 천연 올리고뉴클레오타이드 또는 천연 구조와 하나 이상의 차이를 갖는 합성된 올리고뉴클레오타이드와 기능적으로 상호교환 가능하다. 모든 이러한 유사체가 이들의 기능을 억제하는 SETD2를 암호화하는 적어도 하나의 핵산 분자와 혼성화하도록 효과적으로 기능하는 한 이들이 본원에 의해 이해된다.
"단리된" 폴리펩타이드, 항체, 폴리뉴클레오타이드, 벡터, 세포 또는 조성물은 자연에서 발견되지 않는 형태인 폴리펩타이드, 항체, 폴리뉴클레오타이드, 벡터, 세포 또는 조성물이다. 단리된 폴리펩타이드, 항체, 폴리뉴클레오타이드, 벡터, 세포 또는 조성물은 이들이 더 이상 자연에서 발견되는 형태가 아닌 정도로 정제된 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 항체, 폴리뉴클레오타이드, 벡터, 세포 또는 조성물은 실질적으로 순수하다. 본원에 사용된 바와 같은, "실질적으로 순수한"은 적어도 50% 순수한(즉, 오염물질이 없음), 적어도 90% 순수한, 적어도 95% 순수한, 적어도 98% 순수한, 또는 적어도 99% 순수한 물질을 지칭한다.
본원에 상호교환되어 사용되는 바와 같은 "폴리뉴클레오타이드" 또는 "핵산"은 임의의 길이의 뉴클레오타이드의 중합체를 지칭하고, DNA 및 RNA 둘 다를 포함한다. 뉴클레오타이드는 데옥시리보뉴클레오타이드, 리보뉴클레오타이드, 변형된 뉴클레오타이드 또는 염기, 및/또는 이들의 유사체, 또는 DNA 또는 RNA 중합효소에 의해 중합체로 혼입될 수 있는 임의의 기질일 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 변형된 뉴클레오타이드, 예컨대 메틸화된 뉴클레오타이드 및 이들의 유사체를 포함할 수 있다. 뉴클레오타이드 구조에 대한 변형은 존재한다면 중합체의 조립 전에 또는 후에 주어질 수 있다. 뉴클레오타이드의 서열은 비뉴클레오타이드 성분에 의해 중단될 수 있다.
본원에 상호교환되어 사용되는 바와 같은 용어 "폴리펩타이드", "펩타이드" 및 "단백질"은 임의의 길이의 아미노산의 중합체를 지칭한다. 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있고, 이것은 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 이것은 비아미노산에 의해 중단될 수 있다. 상기 용어는 또한 자연적으로 또는 중재에 의해 변형된 아미노산 중합체; 예를 들어, 이황화 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화, 또는 임의의 다른 조작 또는 변형, 예컨대 표지 성분과의 접합을 포괄한다. 예를 들어, 아미노산의 하나 이상의 유사체(예를 들어, 비천연 아미노산 등을 포함), 및 당분야에 공지된 다른 변형을 함유하는 폴리펩타이드가 정의 내에 또한 포함된다. 본 개시내용의 폴리펩타이드가 항체에 기초하므로, 소정의 구현예에서, 폴리펩타이드가 단일 사슬 또는 회합된 사슬로서 발생할 수 있다고 이해된다.
2개 이상의 핵산 또는 폴리펩타이드의 맥락에서 용어 "동일한" 또는 퍼센트 "동일성"은 서열 동일성의 일부로서 임의의 보존적 아미노산 치환을 고려하지 않고 최대 관련성에 대해 비교되고 정렬될 때(필요하다면 갭을 도입) 동일하거나 동일한 뉴클레오타이드 또는 아미노산 잔기의 기재된 백분율을 갖는 2개 이상의 서열 또는 하위서열을 지칭한다. 퍼센트 동일성은 서열 비교 소프트웨어 또는 알고리즘을 이용하거나 육안 검사에 의해 측정될 수 있다.
아미노산 또는 뉴클레오타이드 서열의 정렬을 얻기 위해 사용될 수 있는 다양한 알고리즘 및 소프트웨어는 당분야에 공지되어 있다. 서열 정렬 알고리즘의 하나의 이러한 비제한적인 예는 문헌[Karlin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 90:5873-5877 (1993)]에서 변형된 것처럼 문헌[Karlin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 87:2264-2268 (1990)]에 기재되고, NBLAST 및 XBLAST 프로그램(Altschul et al., Nucleic Acids Res. 25:3389-3402 (1991))으로 도입된 알고리즘이다. 소정의 구현예에서, 갭핑된 BLAST는 문헌[Altschul et al., Nucleic Acids Res. 25:3389-3402 (1997)]에 기재된 바대로 사용될 수 있다. BLAST-2, WU-BLAST-2(Altschul et al., Methods in Enzymology 266:460-480 (1996)), ALIGN, ALIGN-2(Genentech, 캘리포니아주 사우스 샌 프란시스코) 또는 Megalign(DNASTAR)은 서열을 정렬하기 위해 사용될 수 있는 추가의 공공으로 이용 가능한 소프트웨어 프로그램이다. 소정의 구현예에서, 2개의 뉴클레오타이드 서열 사이의 퍼센트 동일성은 GCG 소프트웨어(예를 들어, NWSgapdna.CMP 행렬 및 40, 50, 60, 70 또는 90의 갭 가중 및 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 길이 가중을 사용)에서의 GAP 프로그램을 사용하여 결정된다. 소정의 대안적인 구현예에서, Needleman 및 Wunsch(문헌[J. Mol. Biol. 48:444-453 (1970))의 알고리즘을 도입한 GCG 소프트웨어 패키지에서의 GAP 프로그램은 2개의 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성(예를 들어, Blossum 62 행렬 또는 PAM250 행렬 중 어느 하나 및 16, 14, 12, 10, 8, 6 또는 4의 갭 가중 및 1, 2, 3, 4, 5의 길이 가중을 사용)을 결정하기 위해 사용될 수 있다.
대안적으로, 소정의 구현예에서, 뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 Myers 및 Miller(문헌[CABIOS, 4:11-17 (1989))의 알고리즘을 이용하여 결정된다. 예를 들어, 퍼센트 동일성은 ALIGN 프로그램(버전 2.0)을 이용하여 그리고 잔기 표, 12의 갭 길이 페널티 및 4의 갭 페널티를 갖는 PAM120을 이용하여 결정될 수 있다. 특정 정렬 소프트웨어에 의한 최대 정렬에 대한 적절한 매개변수는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 소정의 구현예에서, 정렬 소프트웨어의 디폴트 매개변수가 사용된다. 소정의 구현예에서, 제2 아미노산 서열에 대한 제1 아미노산 서열의 퍼센트 동일성 "X"는 100 x (Y/Z)로서 계산되고, 여기서 Y는 (육안 검사 또는 특정 서열 정렬 프로그램에 의해 정렬된 바와 같은) 제1 서열 및 제2 서열의 정렬에서 동일한 일치로서 점수화된 아미노산 잔기의 수이고, Z는 제2 서열에서의 잔기의 총 수이다. 제1 서열의 길이가 제2 서열보다 길면, 제2 서열에 대한 제1 서열의 퍼센트 동일성은 제1 서열에 대한 제2 서열의 퍼센트 동일성보다 클 것이다.
비제한적인 예로서, 임의의 특정 폴리뉴클레오타이드가 기준 서열과 소정의 백분율 서열 동일성(예를 들어, 적어도 80% 동일, 적어도 85% 동일, 적어도 90% 동일, 및 일부 구현예에서, 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일)을 갖는지는, 소정의 구현예에서, Bestfit 프로그램(Wisconsin Sequence Analysis Package, Unix용 버전 8, Genetics Computer Group, 위스콘신주 53711 매디슨 575 사이언스 드라이브 유니버시티 리서치 파크)을 이용하여 결정될 수 있다. Bestfit은 2개의 서열 사이의 상동성의 최고의 분절을 발견하기 위해 문헌[Smith and Waterman, Advances in Applied Mathematics 2: 482-489 (1981)]의 국소 상동성 알고리즘을 이용한다. 특정 서열이 본 개시내용에 따른 기준 서열과 예를 들어 95% 동일한지를 결정하기 위해 Bestfit 또는 임의의 다른 서열 정렬 프로그램을 사용할 때, 매개변수는 동일성의 백분율이 기준 뉴클레오타이드 서열의 전장에 걸쳐 계산되고, 기준 서열에서의 뉴클레오타이드의 총 수의 최대 5%의 상동성에서의 갭이 허용되도록 설정된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 2개의 핵산 또는 폴리펩타이드가 실질적으로 동일하고, 이는 이들이 서열 비교 알고리즘을 이용하여 또는 육안 검사에 의해 측정된 바대로 최대 관련성에 대해 비교되고 정렬될 때 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 및 일부 구현예에서 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 뉴클레오타이드 또는 아미노산 잔기 동일성을 갖는다는 것을 의미한다. 소정의 구현예에서, 동일성은 적어도 약 10개, 약 20개, 약 40개 내지 60개의 잔기 길이 또는 이들 사이의 임의의 내재 값인 서열의 영역에 걸쳐, 또는 60개 내지 80개의 잔기 초과, 적어도 약 90개 내지 100 잔기의 더 긴 영역에 걸쳐 존재하거나, 서열은, 예를 들어 뉴클레오타이드 서열의 코딩 영역과 같은 비교되는 서열의 전장에 걸쳐 실질적으로 동일하다.
대안적으로, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 헤르페스 또는 백시니아 바이러스로부터 또는 다양한 박테리아 플라스미드로부터 유래된 발현 벡터는 표적화된 장기, 조직 또는 세포 집단으로의 뉴클레오타이드 서열의 전달을 위해 사용될 수 있다. 당업자에게 잘 공지된 방법은 인간 SETD2 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열에 상보성인 핵산 서열을 발현할 재조합 벡터를 작제하도록 사용될 수 있다.
RNA 간섭(RNAi)은 miRNA 또는 dsRNA(소간섭 RNA; siRNA)에 의해 유도되고, 유전자 발현을 조절하도록 사용된 전사후 유전자 침묵 과정이다. RNAi는 SETD2를 억제하기 위해 본원에 의해 기재된 치료학적 방법에서 사용될 수 있다. 일반적으로, RNAi는 세포를 이중 가닥 siRNA 또는 소형 헤어핀 RNA(shRNA)와 접촉시켜 수행된다. 그러나, 세포 밖에서의 RNA의 조작은 분해에 대한 RNA의 민감도로 인해 지루하다. 따라서 소간섭 RNA(siRNA) 분자, 또는 사용될 siRNA의 1개의 가닥을 포함하는 중간 siRNA 분자(예컨대, shRNA)를 암호화하는 데옥시리보핵산(DNA) 조성물이 또한 본원에 포함된다. 따라서, 본 출원은, siRNA의 성분일 때, 표적 RNA의 RNA 간섭(RNAi)을 매개하는 중간 siRNA를 암호화하는 적어도 약 16개의 뉴클레오타이드의 발현 가능한 주형 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 단리된 DNA 분자를 제공한다. 본 출원은 추가로 표적 세포에서 SETD2를 암호화하는 핵산 분자의 발현을 조절하기 위한 RNA 간섭(RNAi)의 사용에 관한 것이다. 치료학적 분야가 특정 작용 방식에 제한되지는 않지만, RNAi는 RNA 유도 침묵 복합체(RISC: RNA induced silencing complex)에 의한 메신저 RNA(예를 들어, SETD2 유전자의 mRNA)의 분해를 수반할 수 있어서, 전사된 표적화된 mRNA의 번역을 막을 수 있다. 대안적으로, 이것은 또한 표적화된 유전자의 전사를 셧다운하는 게놈 DNA의 메틸화를 수반할 수 있다. RNAi에 의해 야기된 유전자 발현의 억제는 일시적일 수 있거나, 이것은 보다 안정하고 심지어 영구적일 수 있다.
"소간섭 RNA"(siRNA)는 또한 SETD2 억제제로서 본 방법에 사용될 수 있다. siRNA는 RNA 간섭(RNAi) 또는 유전자 침묵을 매개할 수 있는 임의의 핵산 분자를 지칭한다. 예를 들어, siRNA는 단백질 발현(예를 들어, SETD2 단백질 발현)과 특이적으로 간섭하는 이들의 능력에 대해 이름을 따서 붙인 약 10개 내지 약 30개의 뉴클레오타이드 길이의 이중 가닥 RNA 분자일 수 있다. 일 구현예에서, 본 개시내용의 siRNA는 12개 내지 28개의 뉴클레오타이드 길이, 보다 바람직하게는 15개 내지 25개의 뉴클레오타이드 길이, 심지어 더 바람직하게는 19개 내지 23개의 뉴클레오타이드 길이 및 가장 바람직하게는 21개 내지 23개의 뉴클레오타이드 길이이다. 따라서, 바람직한 siRNA는 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개의 뉴클레오타이드 길이이다. 본원에 사용된 바와 같은, siRNA 분자는 RNA만을 함유하는 분자로 이들 제한될 필요는 없지만, 화학적으로 변형된 뉴클레오타이드 및 비뉴클레오타이드를 추가로 포함한다. siRNA는 RNA 간섭에 의해 표적 세포에서 SETD2의 발현을 감소시키도록 설계될 수 있다. siRNA는 센스 영역 및 안티센스 영역을 포함할 수 있고, 여기서 안티센스 영역은 SETD2를 암호화하는 핵산 분자에 대한 mRNA 서열에 상보성인 서열을 포함하고, 센스 영역은 유전자의 mRNA의 안티센스 서열에 상보성인 서열을 포함한다. siRNA 분자는 2개의 핵산 단편으로부터 조립될 수 있는데, 여기서 1개의 단편은 센스 영역을 포함하고, 제2 단편은 siRNA 분자의 안티센스 영역을 포함한다. 센스 영역 및 안티센스 영역은 또한 링커 분자를 통해 공유로 연결될 수 있다. 링커 분자는 폴리뉴클레오타이드 링커 또는 비폴리뉴클레오타이드 링커일 수 있다.
일 구현예에서, SETD2 억제제는 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3 및 서열 번호 4로 이루어진 군으로부터 선택된 인간 SETD2 siRNA이다
UAAAGGAGGUAUAUCGAAU (서열 번호 1)
GAGAGGUACUCGAUCAUAA (서열 번호 2)
GCUCAGAGUUAACGUUUGA (서열 번호 3)
CCAAAGAUUCAGACAUAUA (서열 번호 4)
리보자임(리보핵산 효소로부터, RNA 효소 또는 촉매 RNA라고도 불림)은 화학 반응을 촉매화하는 RNA 분자이다. 일부 리보자임은 치료제로서, 한정된 RNA 서열을 표적화하는 효소로서, 바이오센서로서, 및 기능적 유전체학 및 유전자 개발에서의 분야에 중요한 역할을 할 수 있다. 리보자임은 발현이 하향조절되는 것이 요망되는 SETD2를 암호화하는 핵산 분자로부터 유전자의 전사체를 특이적으로 절단하도록 유전적으로 조작될 수 있다.
(SETD2의 발현을 낮추는 서열을 부분적으로 또는 완전히 암호화하는) 세포로의 유전자 또는 유전 재료의 전달은 임의의 장애의 유전자 치료 치료법에서 제1 단계이다. 많은 수의 전달 방법이 당업자에게 잘 공지되어 있다. 바람직하게는, 핵산은 생체내 또는 생체외 유전자 치료 사용을 위해 투여된다. 비바이러스 벡터 전달 시스템은 DNA 플라스미드, 네이키드 핵산 및 리포솜과 같은 전달 비히클과 복합체화된 핵산을 포함한다. 바이러스 벡터 전달 시스템은 세포로의 전달 후 에피솜 또는 통합된 게놈 중 어느 하나인 DNA 및 RNA 바이러스를 포함한다.
핵산의 전달을 위한 RNA 또는 DNA 기반 바이러스 시스템의 사용은 바이러스를 신체의 특정 세포에 표적화하고 바이러스 페이로드를 핵으로 수송하기 위한 고도로 진화된 과정의 이점을 취한다. 바이러스 벡터는 (생체내) 환자에게 직접 투여될 수 있거나, 이들은 시험관내 세포를 치료하기 위해 사용될 수 있고, 이후 변형된 세포는 (생체외) 환자에게 투여된다. 핵산의 전달을 위한 종래의 바이러스 기반 시스템은 유전자 이동을 위한 레트로바이러스, 렌티바이러스, 아데노바이러스, 아데노-연관된 및 단순 포진 바이러스 벡터를 포함할 수 있었다. 바이러스 벡터는 현재 표적 세포 및 조직에서 유전자 이동의 가장 효과적이고 다목적인 방법이다. 숙주 게놈에서의 통합은 레트로바이러스, 렌티바이러스 및 아데노-연관된 바이러스 유전자 이동 방법에 의해 가능하고, 종종 삽입된 전이유전자의 장기간 발현을 초래한다. 추가로, 높은 형질도입 효율은 많은 상이한 세포 유형 및 표적 조직에서 관찰되었다.
핵산의 일시적인 발현이 바람직한 분야에서, 아데노바이러스 기반 시스템이 통상적으로 사용된다. 아데노바이러스 기반 벡터는 많은 세포 유형에서 매우 높은 형질도입 효율이 가능하고, 세포 분열을 요하지 않는다. 이러한 벡터에 의해, 높은 역가 및 발현 수준이 얻어졌다. 이 벡터는 비교적 단순한 시스템에서 대량으로 제조될 수 있다. 아데노-연관된 바이러스("AAV") 벡터는 또한 예를 들어 핵산 및 펩타이드의 시험관내 제조에서 및 생체내 및 생체외 유전자 치료 절차를 위해 표적 핵산으로 세포를 형질도입하기 위해 사용된다.
재조합 아데노-연관된 바이러스 벡터(rAAV)는 결함성 및 비병원성 파르보바이러스 아데노-연관된 2형 바이러스에 기초하여 유망한 대안적인 유전자 전달 시스템이다. 모든 벡터는 전이유전자 발현 카세트를 측접시키는 AAV 145 bp 역상 말단 반복부만을 함유하는 플라스미드로부터 유래된다. 형질도입된 세포의 게놈으로의 통합으로 인한 효율적인 유전자 이동 및 안정한 전이유전자 전달은 이 벡터 시스템에 대한 핵심 특징이다.
복제-결함 재조합 아데노바이러스 벡터(Ad)는 일시적인 발현 유전자 치료에 주로 사용되는데; 이들이 높은 역가로 제조될 수 있고, 이들이 다수의 상이한 세포 유형을 용이하게 감염시키기 때문이다. 대부분의 아데노바이러스 벡터는 전이유전자가 Ad E1a, E1b 및 E3 유전자를 대체하고; 후속하여 복제 결함 벡터가 트랜스(trans)에서 결실된 유전자 기능을 공급하는 인간 293 세포에서 전파되도록 조작된다. Ad 벡터는 간, 신장 및 근육 조직에서 발견되는 것과 같은 비분열하는, 분화된 세포를 포함하는 생체내 다수의 유형의 조직을 형질도입할 수 있다. 종래의 Ad 벡터는 큰 보유 능력을 갖는다.
많은 유전자 치료 분야에서, 유전자 치료 벡터가 예를 들어 신경아교 세포와 같은 특정 조직 유형에 대해 정도의 특이성으로 전달되는 것이 바람직하다. 바이러스 벡터는 바이러스 외부 표면에 바이러스 코트 단백질과의 융합 단백질로서 리간드를 발현함으로써 주어진 세포 유형에 대해 특이성을 갖도록 통상적으로 변형된다. 리간드는 관심 세포 유형에 존재하는 것으로 공지된 수용체에 대해 친화도를 갖도록 선택된다.
유전자 치료 벡터는 통상적으로 전신 투여(예를 들어, 정맥내, 종양내, 복강내, 근육내, 피하 또는 두개내 주입) 또는 국소 도포에 의해 개별 대상체에 투여하여 생체내 전달될 수 있다. 대안적으로, 벡터는 생체외 세포, 예컨대 개별 환자로부터 이식된 세포(예를 들어, 림프구, 골수 흡입물 및 조직 생검) 또는 보편적 공여자 조혈 줄기 세포에 전달될 수 있고, 이후 보통 벡터가 도입된 세포에 대한 선택 후에 대상체에 대한 세포의 재이식이 이어진다.
일 구현예에서, 줄기 세포는 세포 형질주입 및 유전자 치료를 위한 생체외 절차에 사용된다. 줄기 세포를 사용하는 것의 이점은 이들이 시험관내 다른 세포 유형으로 분화할 수 있거나, 이들이 적절한 위치에서(예컨대, 골수에서) 생착할 포유동물(예컨대, 세포의 공여자)로 도입될 수 있다는 점이다. 예를 들어 GM-CSF, IFN-γ 및 TNF-α와 같은 사이토카인을 사용하여 임상적으로 중요한 면역 세포 유형으로 시험관내 CD34+ 세포를 분화시키는 방법이 공지되어 있다.
줄기 세포는 공지된 방법을 이용하여 형질도입 및 분화를 위해 단리된다. 예를 들어, 줄기 세포는 CD4+ 및 CD8+(T 세포), CD45+(panB 세포), GR-1(과립구) 및 lad(분화된 항원 제시 세포)와 같은 원치 않는 세포에 결합하는 항체로 골수 세포를 패닝함으로써 골수 세포로부터 단리될 수 있다.
SETD2 억제제의 투여
본원에 기재된 SETD2 억제제를 투여하는 적합한 방법은 억제제의 성질(즉, 소분자, DNA, RNA, 단백질, 항체)에 기초할 것이고, 당업자에게 잘 공지되어 있다. 본원에 기재된 SETD2 억제제는 경구, 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 척추강내, 비강내, 점막경유, 종양내, 직장, 질내 또는 협측 경로에 의해 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주사, 예컨대 점적 주입, 근육내 주사, 복강내 주사, 피하 주사, 좌제, 장 세척, 경구 장용 코팅 정제 등이 선택될 수 있고, 투여 방법은 환자의 연령 및 컨디션에 따라 적절한 바대로 선택될 수 있다. 본원에 기재된 SETD2 억제제는 전신으로(예를 들어, 정맥내 주사에 의해) 또는 국소로(예를 들어, 척추강내로, 종양내로 또는 림프절 내로) 투여될 수 있다.
본 개시내용의 SETD2 억제제의 적절한 투여량은 모두 주치의의 재량에 따라 예를 들어 치료될 암의 유형, 암의 중증도, 과정 및 병기, 암의 반응성, 이전의 치료, 환자의 임상 병력 및 기타 등등과 같은 여러 인자에 따라 달라진다. 일부 구현예에서, SETD2 억제제의 투여량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg 체중이다. 일부 구현예에서, SETD2 억제제의 투여량은 약 1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg 체중이다. 일부 구현예에서, SETD2 억제제의 투여량은 약 0.1 mg/일 내지 약 50 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 25 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 10 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 3 g/일; 또는 약 0.1 mg/일 내지 약 1 g/일이다. 대안적으로, SETD2 억제제의 투여량은 환자마다 1 내지 2000 mg, 및 바람직하게는 100 내지 1000 mg의 범위에 있다.
일부 구현예에서, SETD2 억제제는 한번만 또는 수일 내지 수개월 지속하는 일련의 치료에 걸쳐, 또는 치유가 일어나거나 질병 상태의 축소(예를 들어, 종양 크기의 감소)가 달성될 때까지 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 SETD2 억제제는 매일, 매주, 매달, 또는 매년 1회 이상 주어질 수 있다. 소정의 구현예에서, SETD2 억제제는 매일 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 또는 4일마다 1회 주어진다. 소정의 구현예에서, SETD2 억제제는 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 주어진다. 소정의 구현예에서, SETD2 억제제는 1주 1회 주어진다. 소정의 구현예에서, SETD2 억제제는 2주마다 1회 주어진다. 소정의 구현예에서, SETD2 억제제는 3주마다 1회 주어진다. 일부 구현예에서, SETD2 억제제는 4주마다 1회 주어진다. 일부 구현예에서, SETD2 억제제는 한 달에 1회 주어진다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 SETD2 억제제는 초기 더 높은 "로딩" 용량, 이어서 하나 이상의 더 낮은 용량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여 빈도가 또한 변경될 수 있다. 일부 구현예에서, 투약 섭생은 초기 용량, 이어서 1일 2회, 1일 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 또는 매주 1회 추가의 용량(또는 "유지" 용량)을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 투약 섭생은 초기 로딩 용량, 이어서 예를 들어 초기 용량의 1/2의 일일 유지 용량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 또는 투약 섭생은 초기 로딩 용량, 이어서 예를 들어 격일마다 초기 용량의 1/2의 유지 용량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 또는 투약 섭생은 3일 동안 3회의 초기 용량, 이어서 예를 들어 격일마다 동일한 양의 유지 용량을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
당업자는 투여된 투여량, 투여 경로 및 투여 빈도가 치료되는 특정 대상체의 상황에 따라, 그리고 수혜자의 연령, 성별, 건강 및 체중, 치료될 병태 또는 장애, 장애의 중증도, 있다면 병행 치료제(들)의 유형, 및 원하는 효과의 성질과 같은 이러한 인자를 고려하여 변할 것이라는 것을 이해할 것이다.
당업자는 SETD2 억제제의 투여량 및/또는 투여 빈도가 환자의 임상 반응, 부작용 등에 따라 치료의 과정 동안, 또는 치료의 상이한 단계(즉, 치료 또는 유지) 동안 변경(감소 또는 증가)될 수 있다는 것을 또한 이해할 것이다.
약제학적 조성물
본원에 기재된 방법에 사용된 SETD2 억제제는 이를 필요로 하는 대상체(즉, WHSC1을 과발현하는 암으로 이환된 대상체)에 투여하기에 적합한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, "약제학적 조성물"은 비제한적인 예로서 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 활택제, 완충제, 항박테리아제, 벌크화제(예를 들어, 만니톨), 항산화제(예를 들어, 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨) 등을 포함하는 다른 화학 성분과 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 제제(예를 들어, SETD2 억제제), 또는 이들의 생리학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그의 제조를 지칭한다. 약제학적 조성물의 목적은 대상체에 제제(들)의 투여를 용이하게 하는 것이다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체", "부형제" 및 "보조제" 및 "생리학적으로 허용 가능한 비히클" 등은 본원에 기재된 SETD2 억제제와 함께 환자에게 투여될 수 있고 이들의 약리학적 활성을 파괴하거나 폐지하지 않는 허용 가능한 담체 또는 보조제를 지칭하는 것으로서 이해되어야 한다. 본원에 사용된 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 원하는 특정 투여량 형태에 적합한 것처럼 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 희석제, 과립화제 및/또는 분산제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 결합제, 활택제 또는 오일, 착색제, 감미료 또는 착향료, 안정화제, 항산화제, 항균제 또는 항진균제, 삼투질농도 조정제, pH 조정제, 완충액, 킬란트(chelant), 동결보호제, 및/또는 벌크화제를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 약제학적 조성물을 제형화하기 위한 다양한 부형제 및 조성물을 제조하기 위한 기법은 당분야에 잘 공지되어 있다(문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006](본원에 그 전문이 참고로 포함됨) 참조).
예시적인 희석제는 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산수소칼슘, 인산나트륨, 락토스, 수크로스, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 소르비톨 등 및/또는 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
예시적인 과립화제 및/또는 분산제는 전분, 전호화 전분, 또는 미정질 전분, 알긴산, 구아검, 한천, 폴리(비닐-피롤리돈), (포비돈), 가교결합된 폴리(비닐-피롤리돈)(크로스포비돈), 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스(크로스카르멜로스), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(VEEGUM®), 황산 라우릴 나트륨 등 및/또는 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
예시적인 표면 활성제 및/또는 유화제는 천연 유화제(예를 들어, 아카시아, 한천, 알긴산, 알긴산나트륨, 트라가칸트, 콘드럭스(chondrux), 콜레스테롤, 잔탄, 펙틴, 젤라틴, 난황, 카제인, 양모지, 콜레스테롤, 왁스 및 레시틴), 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트[TWEEN®80], 소르비탄 모노팔미테이트[SPAN®40], 글리세릴 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르(예를 들어, CREMOPHOR®), 폴리옥시에틸렌 에테르(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르[BRIJ®30]), PLUORINC®F 68, POLOXAMER®188 등) 및/또는 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
예시적인 결합제는 전분, 젤라틴, 당(예를 들어, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 덱스트린, 당밀, 락토스, 락티톨, 만니톨), 아미노산(예를 들어, 글리신), 천연 및 합성 검(예를 들어, 아카시아, 알긴산나트륨), 에틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 등 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
예시적인 항산화제는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 벤질 알코올, 부틸화 하이드록시아니솔, m-크레솔, 메티오닌, 부틸화 하이드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 메타중아황산나트륨 또는 메타중아황산칼륨, 프로피온산, 갈산프로필, 아스코르브산나트륨 등 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
예시적인 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 시트르산 일수화물, 에데트산이나트륨, 푸마르산, 말산, 인산, 에데트산나트륨, 타르타르산, 에데트산삼나트륨 등 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
예시적인 항균제 또는 항진균제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 부틸 파라벤, 벤조산, 하이드록시벤조산, 벤조산칼륨 또는 벤조산나트륨, 소르브산칼륨 또는 소르브산나트륨, 나트륨 프로피오네이트, 소르브산 등 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
예시적인 보존제는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로틴, 시트르산, 아스코르브산, 부틸화 하이드록시아니솔, 에틸렌디아민, 황산 라우릴 나트륨(SLS), 황산 라우릴 에테르 나트륨(SLES) 등 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
pH를 제어하기 위한 예시적인 완충제는 인산나트륨, 시트르산나트륨, 숙신산나트륨, 히스티딘(또는 히스티딘-HCl), 말산나트륨, 탄산나트륨 등 및/또는 이들의 조합을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
예시적인 활택제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 실리카, 활석, 맥아, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 황산 라우릴 나트륨 또는 황산 라우릴 마그네슘 등 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 약제학적 조성물 또는 제형은 동결 동안 본원에 기재된 폴리뉴클레오타이드를 안정화시키기 위해 동결보호제를 함유할 수 있다. 예시적인 동결보호제는 만니톨, 수크로스, 트레할로스, 락토스, 글리세롤, 덱스트로스 등 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 SETD2 억제제의 투여는 종양 세포와 최종적으로 접촉하는 분자를 도입하기 위해 보통 사용되는 임의의 경로에 의한다. SETD2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물은 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 비경구로, 심실내로, 경구로, 국소로, 직장으로, 질내로, 비강으로, 협측으로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다.
비경구 제형은 단일 볼루스 용량, 주입, 또는 로딩 볼루스 용량에 이어서 유지 용량일 수 있다. 이들 조성물은 특정한 고정된 또는 가변 간격, 예를 들어 1주 2회 또는 1주 1회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, SETD2 억제제는 정맥내로 투여된다.
소정의 구현예에서, 약제학적 조성물은 예를 들어 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 허용 가능한 투여량 형태로 경구로 투여될 수 있다. 소정의 구현예에서, 약제학적 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 프로모터, 및/또는 다른 종래의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
당분야의 숙련자는 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 섭생이 사용된 특정 치료제, 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이, 및 투여 시간, 배설률, 약물 병용 및 치료되는 특정 질병의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것을 이해할 것이다. 의학 보호자에 의한 이러한 인자의 판단은 당분야의 일반 기술 내에 있다. 그 양은 또한 치료될 개별 환자, 투여 경로, 제형의 유형, 사용된 화합물의 특징, 질병의 중증도 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다. 사용된 양은 당분야에 잘 알려진 약리학적 및 약물동력학적 원칙에 의해 결정될 수 있다.
WHSC1을 과발현하는 암을 치료하는 방법
일 양태에서, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 SETD2 억제제, 예컨대 본원에 기재된 임의의 것을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 대상체에서의 WHSC1을 과발현하는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, SETD2 억제제는 상세한 설명의 "정의" 부문에 정의된 바와 같은 치환된 인돌 화합물이다.
일부 구현예에서, SETD2 억제제는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, SETD2 억제제는 치환된 인돌 화합물이 아니다. 예를 들어, SETD2 억제제는 N-프로필 시네펀진 및 N-벤질 시네펀진으로 이루어진 군으로부터 선택된 시네펀진 유도체, 또는 본원에 기재된 임의의 다른 SETD2일 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 암에 의한 WHSC1의 과발현은 상기 SETD2 억제제를 투여하기 전에 결정된다. 당분야의 숙련자는 당분야에 공지되고 흔히 사용되는 임의의 많은 방법을 이용하여 WHSC1의 발현 및 과발현을 결정할 수 있을 것이다. 예로는 PCR(중합효소 연쇄 반응), 또는 RT-PCR, 유세포분석법, 노던 블롯, 웨스턴 블롯, ELISA(효소 연결 면역흡착 검정), RIA(방사면역측정법), RNA 발현의 유전자 칩 분석, 면역조직화학 또는 면역형광을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌[Slagle et al., Cancer 83:1401 (1998)]을 참조한다. 소정의 구현예는 WHSC1 RNA 발현(전사)이 결정되는 방법을 포함한다. 본 개시내용의 다른 구현예는 생물학적 샘플(즉, 종양 조직)에서의 WHSC1 단백질 발현이 결정되는 방법을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, (1988); Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York 3rd Edition, (1995); Kamel and Al-Amodi, Genomics Proteomics Bioinformatics 15:220-235 (2017)]을 참조한다. 노던 블롯 또는 RT-PCR 분석에 대해, RNA는 RNAse 비함유 기법을 이용하여 종양 조직 샘플로부터 단리된다. 종양 샘플에서의 WHSC1 단백질 발현은 표준 면역조직화학적 및 면역염색 기법을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Hudlebusch, H.R. et al., Clinical Cancer Research 17:2919-2933 (2011)]을 참조한다.
상이한 표현형 상태 사이에 측정된 발현 수준은 예를 들어 WHSC1의 평균 또는 중앙치 발현 수준이 통계적으로 유의미한 것으로 계산되면 상이하다고 여겨질 수 있다. 통계적 유의성에 대한 일반 시험은 무엇보다도 t-시험, ANOVA, 크루스칼 왈리스(Kruskal-Wallis), 윌콕슨(Wilcoxon), 만-휘트니(Mann-Whitney), 마이크로어레이의 유의성 분석(Significance Analysis of Microarrays), 교차비 등을 포함한다. 바이오마커(예를 들어, WHSC1)는 단독으로 또는 조합하여 대상체가 하나의 표현형 상태 또는 다른 표현형 상태에 속할 상대 가능성의 측정치를 제공한다. 따라서, 이들은 특히 질병에 대한 마커로서 및 특정 치료학적 치료 요법이 유리한 환자 결과를 아마도 생성시킬 것이라는 표시자로서 유용하다.
본 개시내용의 일 구현예에서, 생물학적 샘플은 환자로부터 수득되고, 생물학적 샘플은 WHSC1 발현 또는 돌연변이 상태의 결정에 대해 평가된다.
본 개시내용의 다른 구현예에서, 종양 세포 샘플에서의 WHSC1 전사의 노던 블롯 분석이 수행된다. 노던 분석은 샘플에서 mRNA 수준의 검출 및/또는 정량화를 위한 표준 방법이다. 초기에, RNA는 노던 블롯 분석을 이용하여 평가될 샘플로부터 단리된다. 분석에서, RNA 샘플은 처음에 변성 조건 하에 아가로스 겔에서 전기영동을 통해 크기에 의해 분리된다. 이후 RNA는 막으로 옮겨지고, 가교결합되고, 표지된 프로브와 혼성화된다. 통상적으로, 노던 혼성화는 시험관내 방사선표지된 또는 비동위원소로 표지된 DNA의 중합 또는 혼성화 프로브로서 올리고뉴클레오타이드의 생성을 수반한다. 통상적으로, RNA 샘플을 보유하는 막은 프로브가 막을 코팅하는 것을 막기 위해 그리고 이에 따라 비특이적 배경 신호를 감소시키기 위해 프로브 혼성화 전에 예비혼성화되거나 차단된다. 혼성화 후, 통상적으로, 비혼성화된 프로브는 완충액의 여러 변화에서 세척에 의해 제거된다. 세척 및 혼성화 조건의 엄격성은 당분야의 숙련 기술의 임의의 실행자에 의해 설계되고 선택되고 구현될 수 있다. 검출은 검출 가능하게 표지된 프로브 및 적합한 검출 방법을 이용하여 달성된다. 방사선표지된 및 비방사선표지된 프로브 및 이들의 용도는 당분야에 잘 알려져 있다. WHSC1의 발현의 존재 및 또는 상대 수준은 예를 들어 밀도측정법을 이용하여 정량화될 수 있다.
다른 구현예에서, WHSC1 발현 및/또는 돌연변이 상태는 RT-PCR을 이용하여 결정된다. RT-PCR은 실시간으로 표적 유전자의 PCR 증폭의 진행의 검출을 허용한다. WHSC1의 발현 및/또는 돌연변이 상태를 검출하는 데 필요한 프라이머 및 프로브의 설계는 당분야의 숙련 기술의 실행자의 기술 내에 있다. RT-PCR은 종양 조직 샘플에서 WHSC1을 암호화하는 RNA의 수준을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 본 개시내용의 구현예에서, 생물학적 샘플로부터의 RNA는 역전사효소에 의한 처리에 의해 DNA로 전환되기보다는 RNAse 비함유 조건 하에 단리된다. RNA의 DNA로의 역전사효소 전환을 위한 방법은 당분야에 널리 공지되어 있다. PCR의 설명은 하기 참고문헌에 제공된다: Mullis et al., Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 51:263 (1986); EP 50,424; EP 84,796; EP 258,017; EP 237,362; EP 201,184; 미국 특허 제4,683,202호; 제4,582,788호; 제4,683,194호.
RT-PCR 프로브는 표적 앰플리콘(WHSC1 유전자)에 혼성화되는 올리고뉴클레오타이드를 가수분해하기 위해 PCR에 사용된 DNA 중합효소의 5'-3' 뉴클레아제 활성에 따라 달라진다. RT-PCR 프로브는 5' 말단에 부착된 형광 리포터 염료 및 3' 말단에 커플링된 켄쳐 모이어티(또는 반대도 또한 같음)를 갖는 올리고뉴클레오타이드이다. 이들 프로브는 PCR 산물의 내부 영역에 혼성화하도록 설계된다. 비혼성화 상태에서, 플루오르(fluor) 및 켄치 분자의 근접성은 프로브로부터의 형광 신호의 검출을 막는다. PCR 증폭 동안, 중합효소가 RT-PCR 프로브가 결합된 주형을 복제할 때, 중합효소의 5'-3' 뉴클레아제 활성은 프로브를 절단한다. 이는 형광 및 켄칭 염료를 디커플링하고, FRET는 더 이상 생기지 않는다. 따라서, 형광이 프로브 절단의 양에 비례하는 방식으로 각각의 사이클에서 증가한다. 반응으로부터 방출된 형관 신호는 일상 및 종래의 기법을 이용하여 상업적으로 입수 가능한 장비를 사용하여 측정되거나 시간에 따라 뒤따를 수 있다.
본 개시내용의 다른 구현예에서, WHSC1에 의해 암호화된 단백질의 발현은 웨스턴 블롯 분석에 의해 검출된다. 웨스턴 블롯(면역블롯으로도 공지됨)은 조직 균질물 또는 추출물의 주어진 샘플에서 단백질 검출을 위한 방법이다. 이것은 질량에 의해 변성 단백질을 분리하기 위해 겔 전기영동을 이용한다. 이후 단백질은 겔 밖으로 그리고 막(예를 들어, 니트로셀룰로스 또는 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF)) 위로 이동하고, 여기서 이들은 단백질에 특이적으로 결합하는 1차 항체를 사용하여 검출된다. 이후 결합된 항체는 검출 가능한 라벨(예를 들어, 비오틴, 겨자무 과산화효소 또는 알칼리 포스파타제)과 접합된 2차 항체에 의해 검출될 수 있다. 2차 라벨 신호의 검출은 단백질의 존재를 나타낸다.
본 개시내용의 다른 구현예에서, WHSC1에 의해 암호화된 단백질의 발현은 효소 연결 면역흡착 검정(ELISA)에 의해 검출된다. 본 개시내용의 일 구현예에서, "샌드위치 ELISA"는 플레이트를 포획 항체로 코팅하는 것; 샘플을 첨가하는 것(여기서 존재하는 임의의 항원이 포획 항체에 결합함); 또한 항원에 결합하는 검출 항체를 첨가하는 것; 검출 항체에 결합하는 효소 연결된 2차 항체를 첨가하는 것; 및 2차 항체 상의 효소에 의해 검출 가능한 형태로 전환되는 기질을 첨가하는 것을 포함한다. 2차 항체로부터의 신호의 검출은 WHSC1 항원 단백질의 존재를 나타낸다.
WHSC1을 과발현하는 많은 유형의 암은 개시된 방법 및 약제학적 조성물에 의해 치료될 수 있다. 일부 구현예에서, 암은 부신암, 선방 세포 암종, 속귀신경집종, 말단 흑자성 흑색종, 선단한선종, 선암, 선낭 암종, 선종, 선양 치성 종양, 선편평 암종, 지방 조직 신생물, 부신피질 암종, AIDS-관련 림프종, 폐포모양 횡문근육종, 포상 연부육종, 사기질모세포 섬유종, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선암, 혈관근육지방종, 혈관육종, 별아교세포종, 비정형 기형 횡문근 종양, 기저 세포 암종, 담도암, 방광암, 아세포종, 골암, 유방암, 뇌암, 암종, 제자리 암종, 암육종, 연골 종양, 시멘트질종, 골수성 육종, 연골종, 척삭종, 융모막암종, 맥락막 얼개 유두종, 신장의 투명 세포 육종, 두개인두종, 피부 T 세포 림프종, 자궁경부암, 결장직장암, 디고스병, 결합조직성 소원형 세포 종양, 이형성 신경외배엽 종양, 미분화배세포종, 배아 암종, 내분비샘 신생물, 내배엽동 종양, 식도암, 섬유육종, 소포성 림프종, 소포성 갑상선암, 신경절신경종, 위장관암, 생식 세포 종양, 임신 융모막암종, 거대 세포 섬유아세포종, 골의 거대 세포 종양, 신경아교 종양, 교모세포종, 신경교종, 대뇌신경 아교종증, 글루카곤종, 생식샘모세포종, 과립막 세포 종양, 음양모세포종, 쓸개암, 위암, 혈관모세포종, 두경부암, 혈관주위세포종, 간모세포종, 간세포 암종, 간비장 T 세포 림프종, 침윤성 소엽성 암종, 장암, 신장암, 후두암, 악성 흑색점, 치사 중간선 암종, 백혈병, 라이디히 세포 종양, 지방육종, 폐암, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 간암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 악성 섬유성 조직구증, 악성 말초 신경초 종양, 악성 삼중자 종양, 종격동 생식 세포 종양, 유방의 수질성 암종, 수질 갑상선암, 수모세포종, 흑색종, 뇌수막종, 머켈 세포 암, 중피종, 전이성 요로상피 암종, 혼합 뮬러 종양, 점액낭성 종양, 근육 조직 신생물, 균상식육종, 점액모양 지방육종, 점액종, 점액육종, 비인두 암종, 신경초종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 눈암, 핍지교성상세포종, 핍지교종, 호산과립세포종, 시신경초 수막종, 시신경 종양, 경구암, 골육종, 난소암, 유두 갑상선암, 부신경절종, 송과체모세포종, 송과체종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 다배아종, 원발성 중추 신경계 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 췌장암, 인두암, 복막가성점액종, 신장 세포 암종, 신장 수질 암종, 망막아세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 직장암, 육종, 신경초종증, 정상피종, 세르톨리 세포 종양, 성끈-생식선 기질 종양, 피부암, 소세포 암종, 연조직 육종, 소마토스타틴종, 척수 종양, 편평 세포 암종, 활막 육종, 소장암, 편평 암종, 위암, 고환암, 갑상선암, 이행 세포 암종, 후두암, 요막암, 비뇨생식기암, 요로상피 암종, 포도막 흑색종, 자궁암, 우췌상 암종, 시각 경로 교모종, 음문암, 질암, 왈틴 종양, 윌름스 종양, 두경부의 편평 세포 암종, 식도의 선암 편평 세포 암종, 위의 선암, 결장의 선암, 간세포 암종, 담도계의 담관암종, 쓸개의 선암, 췌장의 선암, 유방의 유관 상피내암, 유방의 선암, 폐의 선암, 폐의 편평 세포 암종, 방광의 이행 세포 암종, 방광의 편평 세포 암종, 자궁경부의 편평 세포 암종, 자궁경부의 선암, 자궁내막암 암종, 음경 편평 세포 암종 및 피부의 편평 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 암은 식도암, 신장암, 위암, 간세포 암종, 교모세포종, 중추 신경계(CNS) 암, 연조직암, 폐암, 유방암, 방광/요로암, 두경부암, 흑색종, 전립선암, 고환암, 혈액 암, 췌장암, 피부암, 자궁내막암, 난소암, 결장암 또는 결장직장암이다.
일부 구현예에서, 암은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소형 림프구성 림프종(SLL), 다발성 골수종(MM), 호지킨 림프종(HL), 비호지킨 림프종(NHL), 외투 세포 림프종(MCL), 변연부 B 세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 소포성 림프종(FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 변연부 림프종(MZL), 모발 세포 백혈병(HCL), 버킷 림프종(BL), 리히터 형질전환, 급성 호산구성 백혈병, 급성 적혈구 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 거핵아세포성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, B 세포 림프종, MALT 림프종, 전구 T 림프아구성 림프종, T 세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 성체 T 세포 백혈병/림프종, 공격성 NK 세포 백혈병 및 혈관면역모구 T 세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 WHSC1을 과발현하는 혈액 암이다.
일부 구현예에서, WHSC1을 과발현하는 혈액 암은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소형 림프구성 림프종(SLL), 다발성 골수종(MM), 비호지킨 림프종(NHL), 외투 세포 림프종(MCL), 소포성 림프종(FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 림프절외 및 림프절 MZL을 포함하는 변연부 림프종(MZL), 모발 세포 백혈병(HCL), 버킷 림프종(BL) 및 리히터 형질전환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, WHSC1을 과발현하는 혈액 암은 다발성 골수종이다.
일부 구현예에서, WHSC1을 과발현하는 혈액 암은 본원에 기재된 바와 같은 t(4;14) 다발성 골수종이다.
일부 구현예에서, WHSC1을 과발현하는 혈액 암은 비-t(4;14) 다발성 골수종, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 t(14;16); t(11;14); t(14;20), t(8;14) 및 t(6;14)이다. 일부 구현예에서, 비-t(4;14) 다발성 골수종 세포는 WHSC1을 과발현하지 않지만, SETD2 억제에 여전히 반응성이다. 이는 하기 실시예에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 암은 전통적인 화학요법에 불응성이다.
일부 구현예에서, 암은 재발된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 의한 치료는 무기한으로(즉, 유지 치료로서) 지속할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 의한 치료는 최대 약 18주, 최대 약 17주, 최대 약 16주, 최대 약 15주, 최대 약 14주, 최대 약 13주, 또는 최대 약 12주 지속할 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 약 12주 지속한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 의한 치료는 약 1주 내지 약 52주, 약 1주 내지 약 26주, 약 1주 내지 약 12주, 약 1주 내지 약 6주, 약 6주 내지 약 52주, 약 6주 내지 약 26주, 또는 약 12주 내지 약 52주 지속할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 의한 치료는 52주 초과 지속할 수 있다.
세포에서 히스톤 H3에서의 리신 36의 트리메틸화(H3K36me3)를 억제하는 방법
일 양태에서, 본 개시내용은 WHSC1을 과발현하는 세포에서 히스톤 H3에서의 리신 36의 트리메틸화(H3K36me3)를 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 세포를 본원에 기재된 바와 같은 SETD2 억제제와 접촉시키는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 암에 의한 WHSC1의 과발현은 상기 SETD2 억제제를 투여하기 전에 결정된다.
일부 구현예에서, SETD2 억제제는 상세한 설명의 "정의" 부문에 정의된 바와 같은 치환된 인돌 화합물이다.
일부 구현예에서, SETD2 억제제는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, SETD2 억제제는 치환된 인돌 화합물이 아니다. 예를 들어, SETD2 억제제는 N-프로필 시네펀진 및 N-벤질 시네펀진으로 이루어진 군으로부터 선택된 시네펀진 유도체, 또는 본원에 기재된 임의의 다른 SETD2 억제제일 수 있다.
일부 구현예에서, 세포에서 히스톤 H3에서의 리신 36의 트리메틸화의 억제는 시험관내 발생한다. 일부 구현예에서, 세포에서 히스톤 H3에서의 리신 36의 트리메틸화의 억제는 생체내 발생한다. 일부 구현예에서, 생체내 세포는 포유동물에 있다. 일부 구현예에서, 생체내 세포는 인간에 있다.
일부 구현예에서, 세포는 혈액 암으로부터 유래된다. 일부 구현예에서, 혈액 암은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소형 림프구성 림프종(SLL), 다발성 골수종(MM), 호지킨 림프종(HL), 비호지킨 림프종(NHL), 외투 세포 림프종(MCL), 변연부 B 세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 소포성 림프종(FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 변연부 림프종(MZL), 모발 세포 백혈병(HCL), 버킷 림프종(BL), 리히터 형질전환, 급성 호산구성 백혈병, 급성 적혈구 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 거핵아세포성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, B 세포 림프종, MALT 림프종, 전구 T 림프아구성 림프종, T 세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 성체 T 세포 백혈병/림프종, 공격성 NK 세포 백혈병 및 혈관면역모구 T 세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 혈액 암은 다발성 골수종이다.
일부 구현예에서, 다발성 골수종은 염색체 전좌 또는 염색체 결실을 함유한다.
일부 구현예에서, 다발성 골수종은 염색체 전좌를 함유한다.
일부 구현예에서, 염색체 전좌는 염색체 14를 수반한다.
일부 구현예에서, 염색체 전좌는 t(4;14) 전좌이다. t(4;14) 전좌에서, MM 세포는 WHSC1을 과발현한다.
일부 구현예에서, 염색체 전좌는 비-t(4;14) 전좌이다. 일부 구현예에서, 비-t(4;14) 전좌는 t(14;16); t(11;14); t(14;20), t(8;14) 및 t(6;14) 전좌로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 비-t(4;14) MM 세포는 WHSC1을 과발현하지 않지만, SETD2 억제제는 여전히 세포에서 히스톤 H3에서의 리신 36의 트리메틸화(H3K36me3)를 억제할 수 있다.
일부 구현예에서, 다발성 골수종은 결실을 함유한다. 일부 구현예에서, 결실은 del(17p) 및 del(13)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 세포는 고형 종양으로부터 유래된다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 식도암, 신장암, 위암, 간세포 암종, 교모세포종, 중추 신경계(CNS) 암, 연조직암, 폐암, 유방암, 방광/요로암, 두경부암, 흑색종, 전립선암, 고환암, 췌장암, 피부암, 자궁내막암, 난소암, 결장암 및 결장직장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가의 제한으로서 해석되지 않아야 하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 특허 및 비특허 참고문헌의 내용은 그 전체가 참고로 본원에 명확히 포함된다.
실시예 1:
소분자 SETD2 억제제는 t(4;14) 다발성 골수종에서 강력한 항증식성 활성을 보여준다
t(4;14) 염색체 전좌는 새로 진단된 다발성 골수종(MM) 환자의 15%에서 발견되고, 고위험 및 불량한 예후와 연관된다. t(4;14) MM 세포는 히스톤 메틸전환효소(HMT) WHSC1을 과발현하는 것으로 공지되어 있고, 이는 리신 36에서 히스톤 H3의 디메틸화(H3K36me2)의 증가로 인해 유전자 발현의 하향조절로 이어진다. 다른 HMT인 SETD2는 H3K36의 트리메틸화(H3K36me3)를 할 수 있는 유일한 효소이다. t(4;14) MM이 WHSC1을 과발현하여 편재한 H3K36me2(디메틸화)를 발생시키므로, 이 실시예는 t(4;14) MM이 SETD2에 의해 촉매화된 H3K36me3에 의존하는지를 평가한다. 또한, 이 실시예에서, MM 세포주의 패널(t(4;14) 전좌의 존재 및 부재)을 SETD2의 소분자 억제제에 대해 시험하였다. t(4;14) 다발성 골수종 세포주는 비 t(4;14)와 비교하여 SETD2 억제제 화합물 번호 15에 반응하여 증식/생존능력의 실질적인 소실을 보여주었다. 마지막으로, 이 실시예는 화합물 번호 15에 의해 KMS11 t(4;14) 이종이식 모델에서 강력한 종양 성장 회귀를 보여주어서, SETD2가 t(4;14) MM에서 생존가능한 치료학적 표적이라는 것을 나타낸다.
재료 및 방법
조직 배양 및 세포주
이 실시예에 사용된 세포주는 하기 공급처로부터 얻어지고, 이들 각각의 세포 은행이 기재한 조건에 따라 배양되었다. A549(CCL-185), MM.1R(CRL-2975), MM.1S(CRL-2974), NCI-H929(CRL-9068), U266B1(TIB-196) 및 RPMI-8226(CCL-155)은 ATCC(미국 버지니아주 매나사스)로부터 얻었다. KMS-12-BM(ACC-551), LP-1(ACC-41), OPM-2(ACC-50), EJM(ACC-560), MOLP-2(ACC-607), MOLP-8(ACC-569), AMO-1(ACC-538), L363(ACC-49), SK-MM-2(ACC-430), SK-MM-1(ACC-758)은 DSMZ(독일 브라운슈바이크)로부터 얻었다. KMS-28-BM(JCRB1192), KMS-26(JCRB1187), KMS-34(JCRB1195), KMS-11(JCRB1179), 델타-47(JCRB1344), KMM-1(JCRB1180)은 JCRB(일본 오사카)로부터 얻었고, PCM6(RCB1460)은 RIKEN(일본 쓰쿠바)으로부터 얻었다. 모든 세포는 37℃, 5% CO2로 설정된 습윤 항온처리기에서 유지되었다.
웨스턴 블롯 분석
전체 세포 용해물을 1 mM PMSF 및 Halt™ Protease Inhibitor Cocktail(ThermoFisher Scientific, 78440)이 보충된 1X NP40 완충액(ThermoFisher Scientific, FNN0021)을 사용하여 준비하였다. 세포를 펠릿화하고, 아주 차가운 1X PBS로 세척하고, 아주 차가운 NP40 완충액에 재현탁시키고, 음파처리(진폭 30%/5초 x 1) 전에 30분 동안 얼음에서 항온처리하였다. 용해물을 13,200 rpm으로 4℃에서 10분 동안 원심분리하고, Pierce BCA Protein Assay Kit(ThermoFisher Scientific, 23225)로 단백질 농도에 대해 정규화하였다. 25 마이크로그램의 용해물을 4% 내지 12% Bis-Tris Protein 겔(ThermoFisher Scientific, WG1402BOX)에서 해상하고, iBlot(프로그램 3분 내지 7분, 니트로셀룰로스 이동 스택)을 사용하여 옮겼다. 블롯을 0.1% Tween 20(v/v): 토끼 항-트리-메틸 히스톤 H3(Lys36)(D5A7) 항체(Cell Signaling Technology, 4909S, 1:1,000 희석), 토끼 항-디-메틸 히스톤 H3(Lys36)(C75H12) 항체(Cell Signaling Technology, 2901S, 1:1,000 희석) 및 마우스 항-히스톤 H3(Cell Signaling Technology, 3638S, 1:20,000 희석)을 갖는 Odyssey Blocking 완충액(LI-COR Biosciences, 927-40000)에서 하기 1차 항체로 밤새(O/N) 프로빙하였다. 막을 IRDye 800CW 당나귀 항-토끼 IgG(LI-COR Biosciences, 926-32213, 1:20,000 희석) 및 IRDye 680RD 당나귀 항-마우스 IgG(LI-COR Biosciences, 926-68072, 1:20,000 희석) 2차 항체로 1시간 동안 프로빙하였다. 블롯을 Odyssey Imaging System(LICOR Biosciences)을 사용하여 영상화하였다.
개별 sgRNA CRISPR 감염
모든 표적에 대해 Cas9 및 sgRNA를 함유하는 단일 발현 시스템 렌티바이러스를 Cellecta, Inc.로부터 구입하였다. sgRNA에 대한 서열은 하기와 같다: WHSC1-1 sgRNA―CCCATTCACTGTCCACTTGA(서열 번호 5) 및 WHSC1-2 sgRNA―CCCTCAAGTGGACAGTGAAT(서열 번호 6). 0일차에, 세포를 10 mL 완전 배지를 함유하는 100 mm 배양 접시에 17,500 세포/cm2의 밀도로 플레이팅하고, 5% CO2로 37℃에서 24시간 동안 항온처리하였다. 24시간 후, 세포를 5 ug/mL 폴리브렌(Millipore, #TR-1003-G)의 존재 하에 MOI 3에서 sgRNA로 감염시켰다. 바이러스 배지를 감염 후 24시간에 제거하였고, 퓨로마이신(1 ug/mL)에 의한 선택은 감염 후 48시간에 개시되었다. 감염된 세포를 30일 동안 퓨로마이신 선택 하에 배양하였다.
세포내 웨스턴 검정
A549 세포를 성장 배지(10% v/v 열 불활성화 태아 소 혈청 및 100 단위/mL 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 F12K)에서 유지시키고, 5% CO2 하에 37℃에서 배양하였다. 화합물을 폴리-D-리신 코팅된 384 웰 배양 플레이트에 직접 첨가하였다. 세포를 mL당 80,000개의 세포(4,000개의 세포/웰)의 밀도로 검정 배지에서 시딩하고, 웰당 50 μL의 부피로 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 20분 동안 벤치 탑에 정치시켜 세포가 웰의 바닥에 침강하게 하였다. 플레이트를 3일 동안 37℃, 5% CO2에서 항온처리하였다. 항온처리 3일 후, 배지를 플레이트로부터 제거하고, 세포를 아주 차가운 100% 메탄올로 투과시켰다. 플레이트를 30분 동안 항온처리한 후, 1X PBS-Tween 20(0.5%)으로 세척하였다. 다음에, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 Odyssey 차단 완충액(LI-COR Biosciences, 927-40000)으로 차단하였다. 차단 완충액을 제거하고, 0.1% Tween 20(v/v)을 갖는 Odyssey 완충액에 1차 항체(토끼 항-트리-메틸 히스톤 H3(Lys36)(D5A7) 항체, Cell Signaling Technology, 4909S, 1:1,000 희석)의 웰당 20 μL를 첨가하고, 플레이트를 4℃에서 밤새(16시간) 항온처리하였다. 플레이트를 1X PBS-Tween 20(0.5%)으로 세척하고, 이후 2차 항체(IRDye 800CW 염소 항-토끼 IgG(H+L), LI-COR Biosciences, 926-32211, 1:500 희석), (DRAQ5 항체, Cell Signaling Technology, 4048L, 1:1000 희석)의 웰당 20 μL를 0.1% Tween 20(v/v)을 갖는 Odyssey 완충액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 처음에 1X PBS-Tween 20(0.5%), 이어서 물로 세척하였다. 플레이트를 700 nm 및 800 nm 채널 둘 다를 사용하여 Odyssey Imaging System(LI-COR Biosciences)에서 영상화하였다. 각각의 웰의 비율은 800 nm(H3K36me3) 값을 700 nm(DRAQ5) 값으로 나누어 계산되었다. 이후 억제 값 퍼센트는 시험 샘플 비율 및 양성 및 음성 대조군 비율의 평균을 이용하여 계산되었다.
시험관내 장기간 증식(LTP) 검정
각각의 현탁 세포주에 대한 장기간 증식 검정 플레이팅 밀도는 4일 시간 과정에 걸쳐 성장 곡선(Calcein AM 세포 생존능력에 의해 측정됨) 및 밀도에 기초하여 결정되었다. 0일차에, 세포를 96웰 플레이트에 삼중 플레이팅하고, 비처리하거나, DMSO-처리하거나, 10 μM에서 시작하여 3배 희석으로 감소시켜 화합물 번호 15로 처리하였다. 플레이트를 Calcein AM(Invitrogen, C3099)을 사용하여 0일, 4일, 7일, 11일 및 14일차에 Acumen에서 판독하였다. 각각의 처리로부터의 세포를 계수하고, 4일, 7일 및 11일차에 삼중으로 96웰 플레이트에 원래의 시딩 밀도로 재플레이팅하였다. 재플레이팅된 세포를 상기 기재된 동일한 희석 계획을 이용하여 화합물로 재처리하였다. 삼중의 평균은 시간 과정에 걸쳐 증식을 작도하고 IC50 값을 계산하도록 사용되었다.
용량 범위 발견 연구
이 연구에서 동물 취급, 관리 및 처리에 관한 모든 절차는 중국 베이징 파마론(Pharmaron)의 동물 실험 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)에 의해 승인된 가이드라인에 따라 그리고 국제 실험동물 관리평가 인증 협회(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)의 가이드라인에 따라 수행되었다.
6 내지 8주령 NOD SCID 마우스를 Beijing HFK Bioscience Co., Ltd.로부터 구입하였다. 마우스를 (22+/-3℃)의 온도 및 40% 내지 70%의 상대 습도에서 유지되는 폴리카보네이트 우리에 수용하였다. 동물은 연구 전반에 걸쳐 멸균 식수 및 방사선조사 멸균된 건조 과립 식품에 자유로이 접근하였다. 마우스를 각각의 처리 그룹이 동일한 평균 체중을 갖도록 체중에 기초하여 용량 그룹으로 무작위로 배정하였다. 화합물 또는 비히클을 경구 위관영양으로 (12시간마다) 1일 2회 또는 1일 1회 표시된 용량(물 비히클 중의 n = 4, 0.5% NaCMC + 0.1% Tween-80; 화합물 번호 15 용량 그룹에 대해 n = 7)에서 투여하였다. 각각의 용량을 10 mL/kg의 부피로 전달하였다. 체중을 7일 동안 매일 측정하였고, 마우스를 비정상 임상 신호에 대해 평가하였다. 약물동력학적 분석을 위해, 혈장 샘플을 7일 연구에 걸쳐 규정된 시점에 투약된 그룹으로부터 수집하였고, 생물분석적 분석을 수행하였다.
이종이식 연구
KMS11 이종이식
KMS11 세포를 지수 생장기 동안 수확하고, RPMI-1640: Matrigel의 1:1 비율로 혼합하였다. NOD SCID 마우스는 오른쪽 옆구리에서 피하로 1 x 107개의 세포(0.1 mL 세포 현탁액)를 받았다. 7일 후, 85 내지 150 mm3 종양을 갖는 마우스를 117 내지 119 mm3의 평균 종양 용적(그룹마다 n = 10마리의 마우스)으로 치료 그룹으로 분류하였다. 화합물 번호 15 또는 비히클(물 중의 0.5% NaCMC + 0.1% Tween-80(v/v))을 경구 위관영양으로 (12시간마다) 1일 2회 또는 1일 1회 표시된 용량에서 투여하였다. 각각의 용량을 10 mL/kg의 부피로 전달하고, 개별 동물의 마지막 기록된 체중에 대해 조정하였다. 최대 치료 기간은 28일이었다. 종양 용적(주 2회) 및 체중(매일)을 실험 전반에 걸쳐 기록하였다. 연구 동안 7일차 또는 28일차에, 마우스를 미리규정된 방식으로 샘플링하였다. 샘플링은 비말단 안구뒤 출혈 및 CO2 마취 하에 말단 심장 천자를 통한 전량 채혈을 포함하였다. 혈액 샘플을 항응고제로서 K2-EDTA로 혈장에 대해 가공하였고, PBMC를 단리하였다. 샘플을 -80℃에서 동결시키고 분석 전에 보관하였다. 종양을 RNase-비함유 조건 하에 규정된 마우스로부터 수확하고, 액체 질소에 급속 동결시켰다. 골수를 1X PBS를 사용하여 대퇴골로부터 플러싱하고, 40 um 나일론 스트레이너 위로 거르고, 급속 동결시켰다. 히스톤을 이전에 기재된 바대로 종양, 골수 및 PBMC로부터 추출하였다. 문헌[Daigle et al. Cancer Cell 20:53-65 (2011)]을 참조한다.
MM.1S 이종이식
CB17 SCID 마우스를 Matrigel과 혼합된 0.2 mL의 PBS(50:50) 중에 MM.1S 종양 세포(5x106)로 오른쪽 옆구리에 피하로 접종하였다. 18일 후, 100 내지 150 mm3 종양을 갖는 마우스를 103 mm3의 평균 종양 용적(그룹마다 n = 10마리의 마우스)으로 치료 그룹으로 분류하였다. 화합물 번호 15 또는 비히클(물 중의 0.5% NaCMC + 0.1% Tween-80(v/v))을 경구 위관영양으로 (12시간마다) 1일 2회 표시된 용량에서 투여하였다. 각각의 용량을 10 mL/kg의 부피로 전달하고, 개별 동물의 마지막 기록된 체중에 대해 조정하였다. 최대 치료 기간은 23일이었다. 종양 용적 및 체중을 실험 전반에 걸쳐 주 2회 기록하였다. 연구 동안 18일차 또는 41일차에, 마우스를 미리규정된 방식으로 샘플링하였다. 샘플링은 비말단 안구뒤 출혈 및 CO2 마취 하에 말단 심장 천자를 통한 전량 채혈을 포함하였다. 혈액 샘플을 항응고제로서 K2-EDTA로 혈장에 대해 가공하였고, PBMC를 단리하였다. 샘플을 -80℃에서 동결시키고 분석 전에 보관하였다. 종양을 RNase-비함유 조건 하에 규정된 마우스로부터 수확하고, 액체 질소에 급속 동결시켰다. 골수를 1X PBS를 사용하여 대퇴골로부터 플러싱하고, 40 um 나일론 스트레이너 위로 거르고, 급속 동결시켰다. 히스톤을 이전에 기재된 바대로 종양, 골수 및 PBMC로부터 추출하였다(Daigle et al., Cancer Cell 20:53-65 (2011))..
형광-기반 ELISA 검정(항-히스톤 H3 트리-메틸 K36의 형광면역검정(FIA) 검출)
히스톤 농도는 Pierce BCA Protein Assay Kit(ThermoFisher Scientific, 23225)로 결정되었다. 히스톤을 코팅 완충액 중에 준비하고, 고결합 96웰 플레이트에 직접 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 정치시켜 히스톤이 부착하게 하였다. 다음날 아침, 히스톤을 갖는 코팅 완충액을 버리고, 0.1% Tween 20(v/v)을 갖는 Odyssey 완충액 중의 1차 항체 용액, (항-히스톤 H3 트리-메틸 K36(Epigentek, 4042-050, 1:100 희석) 및 전체 히스톤 H3(Cell Signaling Technology, 14269, 1:500 희석)의 웰당 100 μL를 플레이트에 첨가하고, 1시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 1X PBS-Tween 20(0.5%) 세척 완충액으로 3회 세척하였다. 다음에, 2차 용액 항체의 웰당 100 μL를 0.1% Tween 20(v/v)을 갖는 Odyssey 완충액 중의 IRDye 800CW 당나귀 항-토끼 IgG(H+L) 항체(LI-COR Biosciences, 926-32213, 1:200 희석) 및 당나귀 항-마우스 IgG(H+L) Alexa Fluor 680 접합체(Life Technologies, A10038, 1:1000 희석)에 첨가하고, 실온에서 암소에서 1시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 1X PBS-Tween 20(0.5%) 세척 완충액으로 3회 세척하고, 이후 1X PBS-Tween 20(0.5%)의 웰당 100 μL로 충전하고, 광에 대한 직접 노출을 가능한 많이 피하게 하였다. 플레이트를 700 nm 및 800 nm 채널 둘 다를 사용하여 Odyssey Imaging System(LI-COR Biosciences)에서 영상화하였다. 각각의 시험 샘플에 대한 비율 값의 평균은 800 nm(H3K36me3) 값을 700 nm 값(전체 H3)으로 나누어 계산되고, 비히클로부터 H3K36me3의 퍼센트를 결정하도록 사용되었다.
결과
SETD2의 소분자 억제는 t(4;14) 세포주에서 농후화된다
WHSC1의 촉매 활성에 대한 t(4;14)의 의존도가 후속하는 SETD2 활성에 대한 의존도를 실제로 반영하는 것으로 가정되었다. 이를 시험하기 위해, SETD2의 소분자 억제제인 화합물 번호 15는 다발성 골수종의 상황에서 SETD2 억제의 효과를 조사하도록 사용되었다. 22개의 인간 골수종 세포주의 패널은 이 화합물로 치료 시 표현형 효과에 대해 질문되었다. 넓은 범위의 MM 전좌를 나타내는 이들 세포주는 항증식성 효과를 평가하기 위해 14일 기간에 걸쳐 장기간 증식 검정으로 처리되었다(도 1a). 화합물 번호 15는 MM의 t(4;14) 하위집단에서 더 높은 활성을 나타냈다.
t(4;14) 설정에서 SETD2 억제의 효과를 추가로 질문하기 위해 MM 세포주인 KMS34를 추적관찰 검정을 위해 선택하였다. 화합물 번호 15는 80 nM의 IC50으로 용량 의존적 방식으로 시험관내 KMS-34 세포주의 성장을 억제하였다(도 2a). 추가로, H3K36me3은 화합물 번호 15 치료에 의해 감소되지만, H3K36me2는 변경되지 않고 있었다(도 2b). 화합물 번호 15의 활성이 온-타깃인지를 검증하기 위해, 본 발명자들은 이것을 동일한 화학 시리즈로부터 3개의 덜 활성인 거울상이성질체와 비교하였다. 화합물 번호 15가 SETD2 단백질에 대한 생화학적 활성뿐만 아니라 메틸 마크의 감소 및 증식 결함을 나타내었지만, 덜 활성인 거울상이성질체 중 어느 것도 이들 측정에 의해 활성을 나타내지 않았다(도 2c). 구조 활성 관계(SAR)는 다양한 생화학적 효력을 갖는 17개의 화합물의 패널로 추가 시험되었고, H3K36me3 억제와 시험관내 증식 효과 사이에 직접적인 상관관계를 나타냈다(도 2d). 종합하면, SETD2의 소분자 억제가 t(4;14) MM 세포주에서 증식을 용량 의존적으로 억제하고, 이 효과가 온 타깃이었다것을 나타냈다.
일부 구현예에서, t(4;14) MM에서의 SETD2 억제에 대한 반응은 WHSC1 과발현에 의존적이다
t(4;14) 전좌를 함유하는 세포주에서의 SETD2 억제의 농후화를 고려하면, WHSC1 과발현과 SETD2 억제 사이의 관계가 이해되도록 추구되었다. 이전에 문헌[Kuo, A.J. et al., Mol. Cell. 44:609-620 (2011)]에 의해 특징화되었던 TKO 및 NTKO인 KMS11 세포의 2개의 동질유전자 변이체는 장기간 증식 검정으로 처리되었다. NTKO 세포는 전좌된 WHSC1 대립유전자만을 발현하는 반면; TKO 세포는 WHSC1의 비전좌된 대립유전자만을 발현한다. 그 결과, NTKO 세포는 WHSC1을 과발현하지만, TKO 세포는 t(4;14) 전좌에 의해 추진된 WHSC1 과발현이 부족하다. 화합물 번호 15에 의한 치료 14일 후, 모 세포주 및 전좌된 대립유전자를 발현하는 NTKO 세포주 둘 다는 각각 360 nM 및 361 nM의 IC50으로 억제된 성장을 나타낸다. 반대로, 비전좌된 대립유전자만을 발현하는 TKO 세포주는 화합물 번호 15에 반응하여 증식 효과를 나타내지 않았다(도 3a). 메틸 마크의 평가는 H3K36me3이 모든 변이체에 대해 150 내지 250 nM의 IC50으로 용량 반응 방식으로 감소했다는 것을 밝혀냈다. 추가로, H3K36me2 메틸 마크의 평가는 모 세포주 및 NTKO 세포주만이 WHSC1 과발현을 나타내는 H3K36me2의 상승된 수준을 갖는다는 것을 확인시켜준다(도 3b, 도 3c). 이들 결과는 t(4;14) MM에서의 SETD2 민감도가 WHSC1 과발현에 의존한다는 것을 제시한다.
추가로, WHSC1의 CRISPR 넉아웃은 t(4;14) MM 세포주에서의 SETD2 억제에 대한 민감도에 대해 WHSC1 과발현에 대한 의존성을 추가로 조사하도록 사용되었다. 2개의 t(4;14) MM 세포주는 SETD2 억제에 대한 이들의 민감도에 기초하여 선택되었다. KMS-34 세포는 80 nM의 IC50으로 SETD2 억제에 민감한 반면; KMS-28-BM 세포는 10 uM의 IC50으로 SETD2 억제에 비민감하였다(도 1a). KMS-28-BM 세포가 잠재적으로 낮은 사이클린 D2 발현 및 KRAS 돌연변이와 같은 다른 드라이버로 인해 생존에 대해 t(4;14)-추진된 WHSC1 과발현에 의존하지 않았으므로 이것이 SETD2 억제에 민감하지 않다고 가정되었다. 사실이면, WHSC1의 넉아웃은 이들 세포의 증식 또는 생존능력에 영향을 미치지 않을 것이다. 반대로, KMS-34 세포는 SETD2 억제에 대한 이들의 민감도를 고려하여 WHSC1의 소실에 민감한 것으로 예상되었다.
이들 이론을 시험하기 위해, 세포주 둘 다는 WHSC1의 CRISPR 넉아웃으로 처리되었고, 성장 및 유전자형은 4주의 기간에 걸쳐 모니터링되었다. KMS-28-BM 세포에서의 WHSC1의 넉아웃이 증식에 효과를 갖지 않는 반면; KMS-34 세포주에서는, WHSC1 표적화된 세포주에서 증식의 현저한 감소가 있었던 것으로 관찰되었다(도 4a).
시간에 걸친 넉아웃 세포주의 유전자형 분석은 KMS-28-BM의 50% 초과가 프레임에 맞지 않는(out of frame) 돌연변이를 생성시키켰던 것을 나타냈고, 이는 세포가 WHSC1의 소실로 생존했었던 것을 제시한다. 반대로, KMS-34 유전자형분석은 야생형 집단에 대한 양성 선택이 발생한 후 감염 후 12일에 최대 프레임에 맞지 않는 집단을 나타냈고(도 4b), 이는 WHSC1 넉아웃에 의한 세포의 소실, 및 WHSC1 과발현을 유지시킨 세포의 성장을 나타낸다. 종합하면, 이들 결과는 t(4;14) MM에서의 SETD2 억제에 대한 민감도가 WHSC1의 과발현에 대한 의존성에 따른다는 것을 제시한다.
화합물 번호 15는 용량 10X 시험관내 IC 50 에서 생체내 관용된다
생체내 효능 연구에 대한 용량을 결정하기 위해, 용량 범위 발견(DRF) 연구를 KMS11 이종이식 모델에서 수행하였다. KMS11 세포에 대한 시험관내 화합물 번호 15 IC50을 DRF에 사용된 용량을 선택하기 위한 벤치마크로서 사용하였다. 화합물 번호 15의 경구 투여 후 NOD SCID 마우스에서의 약물동력학은 약물 수준이 최대 12시간 동안 BID 또는 QD 투약 중 어느 하나로 마우스에서 KMS11 증식 IC50의 10배를 초과하여 유지될 수 있다는 것을 나타냈다(도 3a). 비히클 대조군과 비교할 때 62.5 및 125 mg/kg BID에서 체중 감소가 관찰되지 않았다(도 3b). 더욱이, 미경험 골수에서의 H3K36me3 메틸 마크의 조절은 화합물 번호 15 치료에 반응하여 H3K36me3 수준에서 실질적인 감소를 보여준다(도 3c). 종합하면, 이들 결과는 SETD2 억제제 화합물 번호 15가 NOD SCID 마우스에서의 유효 농도에서 매우 잘 관용된다는 것을 보여주고, 생체내 약물역학적 마크의 표적 관여를 보여준다.
SETD2 억제는 t(4;14) MM 이종이식 모델에서 강력한 종양 퇴화로 이어진다
세포 배양에서 관찰된 SETD2 억제의 성장 억제 효과가 생체내 연구로 바뀌었는지를 결정하기 위해, KMS11 이종이식 모델에 대한 화합물 번호 15의 치료 효과를 조사하였다. 연구를 피하 KMS11 종양을 갖는 NOD SCID 마우스에서 수행하였다. 마우스에 화합물 번호 15 또는 비히클 대조군을 28일 동안 경구로 투약하였다. 화합물 번호 15는 상위 3의 용량에서 99%의 최대 종양 억제와 함께 용량 의존적 방식으로 강력한 종양 퇴화를 나타냈다(도 6a). 화합물 번호 15는 31.25 mg/kg(28일 BID) 및 62.5 mg/kg(28일 BID)에서 체중(BW)에 대한 최소 효과로 잘 관용되었던 반면; 125 mg/kg(18일 BID, 7일 BID(3D-4D+)) 및 175 mg/kg(11일 BID, 14일 BID(3D-4D+))는 덜 관용되었고 각각 연속 투약의 18일 및 11일 후 휴약을 요했다(도 6b). 28일차에 수집된 종양으로부터 단리된 히스톤에서의 H3K36me3의 형광-기반 ELISA 분석은 모든 용량에서 메틸 마크의 완전한 감소를 나타냈다(도 6c). 화합물 번호 15는 매우 잘 관용되고, 모든 관찰된 용량에서 H3K36me3 메틸 마크의 완전한 절제와 함께 KMS11 t(4;14) 다발성 골수종 이종이식 모델에서의 강한 항종양 활성을 입증한다.
SETD2 억제는 비-t(4;14) MM 이종이식 모델에서 종양 퇴화로 이어진다
SETD2 억제가 명확히 t(4;14) MM 세포주의 성장 억제를 발생시키면서, 본 발명자들은 또한 비-t(4;14) 세포주에서의 반응을 관찰하였다. 이들 결과를 고려하면, 화합물 번호 15를 비-t(4;14) MM 이종이식 모델 MM.1S에서 시험하였다. 이 세포주는 KMS11 세포주에 대한 382 nM의 IC50과 비교하여 3 uM의 IC50으로 세포 장기간 증식 검정에서 약 10배 덜 민감하였다(도 1a). 피하 MM.1S 종양을 갖는 CB17 SCID 마우스에서 연구를 수행하였다. 화합물 번호 15 또는 비히클 대조군을 23일 동안 경구 위관영양으로 매일 2회 투약하였다. 화합물 번호 15는 상위 용량 그룹(62.5 mg/kg - 85% TGI)에서 보인 최대 억제와 함께 용량 의존적 방식으로 종양 억제를 나타냈다(도 7a). 상기 화합물은 투약의 연속 23일 후 체중의 최소 변화로 모든 용량에서 잘 관용되었다(도 7b). MM.1S 종양 샘플에서 H3K36me3 메틸 마크의 용량 의존적 감소가 보인다(도 7c). 세포 LTP 검정에 기초하여 예상될 수 있는 것처럼, MM.1S 이종이식 모델은 화합물 번호 15를 사용한 치료에 반응하였지만, KMS11 이종이식 모델보다 더 적은 정도로 반응하였다. 종양 성장 억제가 치료 후 85%까지 보였던 반면, KMS11 모델에서는, 거의 완전한 종양 퇴화를 보였다. 이는 SETD2 억제가 MM의 t(4;14) 하위집단에서 아마 가장 효과적이지만, 다른 MM 하위유형이 또한 더 적은 정도이긴 하지만 효과가 있다는 것을 제시한다.
본 발명은 기재된 기능 및 이의 관계의 실행을 예시하는 기능적 빌딩 블록의 도움으로 상기 기재되어 있다. 이들 기능적 빌딩 블록의 경계는 설명의 편의를 위해 본원에 독단으로 정의되어 있다. 대안적인 경계는 기재된 기능 및 이의 관계가 적절히 수행되는 한 정의될 수 있다.
구체적인 구현예의 상기 설명이 본 발명의 일반 성질을 충분히 밝혀서, 다른 사람들이 당분야의 기술 내의 지식을 적용함으로써 다양한 분야에 대해 이러한 구체적인 구현예를 부당한 실험 없이 본 발명의 일반 개념으로부터 용이하게 변형시키고/시키거나 적응할 수 있다. 따라서, 이러한 적응 및 변형은 본원에 제시된 교시 및 지도에 기초하여 개시된 구현예의 균등물의 의미 및 범위 내에 있도록 의도된다. 본 명세서의 전문용어 또는 어법이 교시 및 지도의 견지에서 당업자에 의해 해석되도록 본원에서 어법 또는 전문용어가 제한이 아니라 설명의 목적을 위한 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에 언급된 모든 특허 및 공보는 본 개시내용이 속하는 당분야의 보통의 지식의 사람의 수준을 나타낸다. 모든 특허 및 공보는 각각의 개별 공보가 참고로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 본원에 참고로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> EPIZYME, INC. <120> METHODS OF TREATING WHSC1-OVEREXPRESSING CANCERS <130> 3562.018PC04 <150> PCT/US2019/046569 <151> 2019-08-14 <150> US 62/886,880 <151> 2019-08-14 <150> US 62/857,120 <151> 2019-06-04 <150> US 62/773,770 <151> 2018-11-30 <160> 8 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SETD2 inhibitor <400> 1 uaaaggaggu auaucgaau 19 <210> 2 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SETD2 inhibitor <400> 2 gagagguacu cgaucauaa 19 <210> 3 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SETD2 inhibitor <400> 3 gcucagaguu aacguuuga 19 <210> 4 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SETD2 inhibitor <400> 4 ccaaagauuc agacauaua 19 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SETD2 inhibitor <400> 5 cccattcact gtccacttga 20 <210> 6 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SETD2 inhibitor <400> 6 ccctcaagtg gacagtgaat 20 <210> 7 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> sgRNA Target Sequence #1 <400> 7 agcaccagta acagagccag 20 <210> 8 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> sgRNA Target Sequence #2 <400> 8 gactgtgaac ggacaactga 20

Claims (44)

  1. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 SETD2 억제제를 투여하는 단계를 포함하고, 암은 WHSC1을 과발현하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 암에 의한 WHSC1의 과발현은 상기 SETD2 억제제를 투여하기 전에 결정되는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, SETD2 억제제는 치환된 인돌 화합물인, 방법.
  4. 제3항에 있어서, SETD2 억제제는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, SETD2 억제제는 치환된 인돌 화합물이 아닌, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, WHSC1을 과발현하는 암은 혈액 암인, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 혈액 암은 급성 림프구성 백혈병(ALL: acute lymphocytic leukemia), 급성 골수성 백혈병(AML: acute myeloid leukemia), 만성 림프구성 백혈병(CLL: chronic lymphocytic leukemia), 소형 림프구성 림프종(SLL: small lymphocytic lymphoma), 다발성 골수종(MM: multiple myeloma), 호지킨 림프종(HL: Hodgkin's lymphoma), 비호지킨 림프종(NHL: non-Hodgkin's lymphoma), 외투 세포 림프종(MCL: mantle cell lymphoma), 변연부 B 세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 소포성 림프종(FL: follicular lymphoma), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM: Waldenstrom's macroglobulinemia), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL: diffuse large B-cell lymphoma), 변연부 림프종(MZL: marginal zone lymphoma), 모발 세포 백혈병(HCL: hairy cell leukemia), 버킷 림프종(BL: Burkitt's lymphoma), 리히터 형질전환, 급성 호산구성 백혈병, 급성 적혈구 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 거핵아세포성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, B 세포 림프종, MALT 림프종, 전구 T 림프아구성 림프종, T 세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 성체 T 세포 백혈병/림프종, 공격성 NK 세포 백혈병 및 혈관면역모구 T 세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 혈액 암은 다발성 골수종인, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 다발성 골수종은 염색체 전좌 또는 염색체 결실을 함유하는, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 다발성 골수종은 염색체 전좌를 함유하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 염색체 전좌는 염색체 14를 수반하는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 염색체 전좌는 t(4;14) 전좌인, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 염색체 전좌는 비-t(4;14) 전좌인, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 비-t(4;14) 전좌는 t(14;16); t(11;14); t(14;20), t(8;14) 및 t(6;14) 전좌로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  15. 제9항에 있어서, 다발성 골수종은 염색체 결실을 함유하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 결실은 del(17p) 및 del(13)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, WHSC1을 과발현하는 암은 고형 종양인, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 고형 종양은 식도암, 신장암, 위암, 간세포 암종, 교모세포종, 중추 신경계(CNS) 암, 연조직암, 폐암, 유방암, 방광/요로암, 두경부암, 흑색종, 전립선암, 고환암, 췌장암, 피부암, 자궁내막암, 난소암, 결장암 및 결장직장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 포유동물인, 방법.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 전신 또는 국소 투여를 위해 제형화된, 방법.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 경구, 비강, 복강내 또는 종양내 투여를 위해 제형화된, 방법.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 정맥내 투여, 근육내 투여 또는 피하 투여를 위해 제형화된, 방법.
  24. 세포에서 히스톤 H3에서의 리신 36의 트리메틸화(H3K36me3)를 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 세포를 SETD2 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하고, 상기 세포는 WHSC1을 과발현하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, SETD2 억제제는 치환된 인돌 화합물인, 방법.
  26. 제25항에 있어서, SETD2 억제제는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  27. 제24항에 있어서, SETD2 억제제는 치환된 인돌 화합물이 아닌, 방법.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 세포에서 히스톤 H3에서의 리신 36의 트리메틸화를 억제하는 것은 시험관내 발생하는, 방법.
  29. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 세포에서 히스톤 H3에서의 리신 36의 트리메틸화를 억제하는 것은 생체내 발생하는, 방법.
  30. 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 혈액 암으로부터 유래되는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 혈액 암은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소형 림프구성 림프종(SLL), 다발성 골수종(MM), 호지킨 림프종(HL), 비호지킨 림프종(NHL), 외투 세포 림프종(MCL), 변연부 B 세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 소포성 림프종(FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 변연부 림프종(MZL), 모발 세포 백혈병(HCL), 버킷 림프종(BL), 리히터 형질전환, 급성 호산구성 백혈병, 급성 적혈구 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 거핵아세포성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, B 세포 림프종, MALT 림프종, 전구 T 림프아구성 림프종, T 세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 성체 T 세포 백혈병/림프종, 공격성 NK 세포 백혈병 및 혈관면역모구 T 세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 혈액 암은 다발성 골수종인, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 다발성 골수종은 염색체 전좌 또는 염색체 결실을 함유하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 다발성 골수종은 염색체 전좌를 함유하는, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 염색체 전좌는 염색체 14를 수반하는, 방법.
  36. 제34항에 있어서, 염색체 전좌는 t(4;14) 전좌인, 방법.
  37. 제34항에 있어서, 염색체 전좌는 비-t(4;14) 전좌인, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 비-t(4;14) 전좌는 t(14;16); t(11;14); t(14;20), t(8;14) 및 t(6;14) 전좌로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  39. 제33항에 있어서, 다발성 골수종은 결실을 함유하는, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 결실은 del(17p) 및 del(13)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  41. 제24항에 있어서, 세포는 고형 종양으로부터 유래되는, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 고형 종양은 식도암, 신장암, 위암, 간세포 암종, 교모세포종, 중추 신경계(CNS) 암, 연조직암, 폐암, 유방암, 방광/요로암, 두경부암, 흑색종, 전립선암, 고환암, 췌장암, 피부암, 자궁내막암, 난소암, 결장암 및 결장직장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  43. 제29항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 생체내 세포는 포유동물에 있는, 방법.
  44. 제29항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 생체내 세포는 인간에 있는, 방법.
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