CN113365638A - 通过抑制setd2治疗whsc1过表达的癌症的方法 - Google Patents

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lymphoma
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迈克尔·托梅纽斯
凯瑟琳·路易丝·科斯莫普洛斯
珍妮弗·安妮·托特曼
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Epizime Co ltd
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Abstract

本披露提供了通过向有需要的受试者施用治疗有效量的组蛋白甲基转移酶SETD2的抑制剂，来治疗或减慢过表达组蛋白甲基转移酶WHSC1的癌症，例如t(4；14)多发性骨髓瘤的进展的方法和药物组合物。

Description

通过抑制SETD2治疗WHSC1过表达的癌症的方法
对电子提交的序列表的引用
与本申请一起提交的ASCII文本文件(名称：3562_018PC04_Seqlisting_ST25.txt；大小：1,882字节；以及创建日期：2019年11月26日)中电子提交的序列表的内容通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本披露总体上涉及基于表观遗传学的癌症疗法的领域。更具体地，本披露涉及用于通过抑制组蛋白甲基转移酶SETD2来治疗过表达组蛋白甲基转移酶WHSC1的癌症的方法和药物组合物。
背景
组蛋白赖氨酸甲基化是影响基本细胞核过程的主要染色质调节机制。甲基基团到组蛋白的特定氨基酸位点的选择性添加受已知作为组蛋白甲基转移酶(HMT)的酶家族的作用控制。特定基因的表达水平受相关组蛋白位点处一个或多个甲基基团的存在或不存在影响。在特定组蛋白位点处的甲基基团的特异性作用持续存在，直到甲基基团被组蛋白脱甲基酶除去，或直到修饰的组蛋白通过核小体周转被替代为止。以类似的方式，其他酶类别可以用其他化学种类修饰DNA和组蛋白，而再其他酶可以除去这些种类以提供对基因表达的控制。
WHSC1(也称为沃尔夫-赫奇霍恩综合征候选基因1、MMSET、NSD2、REIIBP、TRX5和WHS)是位于4号染色体的细胞发生带p16.3(4p16.3)处的HMT。WHSC1的主要染色质调节作用是在赖氨酸36处的组蛋白H3(H3K36me2)的二甲基化，这激活转录。Kuo,A.J.等人.,Mol.Cell[分子细胞]44:609-620(2011)。与多种癌症的正常对应物相比，WHSC1在这些癌症中过表达，并且与肿瘤侵袭性有关。Kassambara,A.等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.[生物活性和生物物理研究通讯]379:840-845(2009)。特别是，已经显示WHSC1在t(4；14)多发性骨髓瘤(MM)中高度过度表达，这与预后不良相关。同前。
SETD2是HMT，其位于3号染色体的细胞发生带p21.31(3p21.31)。首字母缩略词“SETD2”代表含有彩斑抑制物(Suppressor of variegation)、zeste增强子和Trithorax结构域的蛋白质2。SETD2蛋白质包含三个保守的功能结构域：(1)三联AWS-SET-PostSET结构域；(2)WW结构域；以及(3)Set2-Rbp1相互作用(“SRI”)结构域。这三个功能结构域定义了SETD2的生物学功能。参见，Li,J.等人,Oncotarget[癌症靶标]7:50719-50734(2016)。SETD2被认为是使用二甲基化的Lys-36(H3K36me2)作为底物，负责组蛋白H3的赖氨酸36(Lys-36)的三甲基化(H3K36me3)的单个人基因。Edmunds,J.W.等人,The EMBO Journal[欧洲分子生物学学会会刊]27:406-420(2008)。
人SETD2也是推定的肿瘤抑制子。Li,J.等人,Oncotarget[癌症靶标]7:50719-50734(2016)。例如，已经报道了在肾细胞癌(RCC)中人SETD2的失活。Larkin,J.,等人,Nature Reviews[自然综述]9:147-155(2012)。而且，已经报道了在乳腺癌样品中SETD2的表达水平显著低于在相邻的非癌组织(ANCT)样品中的表达水平。Newbold,R.F.和Mokbel,K.,Anticancer Research[抗癌研究]30:3309-3311(2010)。另外，报道了在患有急性白血病的患者中，SETD2中的双等位基因突变和功能缺失性点突变。Zhu,X.等人,NatureGenetics[自然遗传学]46:287-293(2014)。已经报道了在小儿高级神经胶质瘤中SETD2中的突变。Fontebasso,A.M.等人,Acta Neuropathol.[神经病理学学报]125:659-669(2013)。
尽管经过多于一个世纪的专门科学研究和临床研究，治愈癌症仍然是迄今为止最大的医学挑战之一。癌症治疗主要依赖于手术、放射疗法和/或细胞毒性化学疗法的组合。并且，尽管存在有效的癌症疗法，但是次优反应、复发难治性疾病、和/或对一种或多种治疗剂的耐药性仍然是一项挑战，尤其是某些亚型的多发性骨髓瘤(即t(4；14)多发性骨髓瘤)。因此，医学上需要更有效、安全和持久的疗法用于所有类型的癌症的治疗。
发明内容
本披露涉及基于表观遗传学的癌症疗法、和以下出乎意料的发现：尽管SETD2的作为肿瘤抑制子的功能性，抑制SETD2可以用于治疗癌症。另外，披露涉及以下出乎意料的发现：抑制SETD2可以用于治疗过表达WHSC1的癌症。
在一方面，本披露涉及治疗有需要的受试者中的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的SETD2抑制剂，其中所述癌症过表达WHSC1。
在某些实施例中，在施用所述SETD2抑制剂之前确定所述癌症过表达WHSC1。
在某些实施例中，SETD2抑制剂是具体实施方式的“定义”部分中定义的“经取代的吲哚化合物”。
在某些实施例中，SETD2抑制剂是表1的化合物、或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，SETD2抑制剂不是经取代的吲哚化合物。
在某些实施例中，过表达WHSC1的癌症是血液学癌症。
在某些实施例中，所述血液学癌症选自由以下组成的组：急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、多发性骨髓瘤(MM)、霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、弥漫性B大细胞淋巴瘤(DLBCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、毛细胞白血病(HCL)、伯基特淋巴瘤(BL)、里希特转化、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性红系细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性髓性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、前躯T淋巴母细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。
在某些实施例中，血液学癌症是多发性骨髓瘤。
在某些实施例中，多发性骨髓瘤含有染色体易位或染色体缺失。
在某些实施例中，染色体易位涉及14号染色体。在某些实施例中，染色体易位是t(4；14)易位。在某些实施例中，染色体易位是非t(4；14)易位。在某些实施例中，非t(4；14)易位选自由以下组成的组：t(14；16)；t(11；14)；t(14；20)、t(8；14)、和t(6；14)易位。
在某些实施例中，多发性骨髓瘤含有缺失。在某些实施例中，缺失选自由以下组成的组：del(17p)和del(13)。
在某些实施例中，过表达WHSC1的癌症是实体瘤。
在某些实施例中，实体瘤选自由以下组成的组：食道癌、肾癌、胃癌、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、中枢神经系统(CNS)癌、软组织癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌/泌尿道癌、头颈癌、黑素瘤、前列腺癌、睾丸癌、胰腺癌、皮肤癌、子宫内膜癌、卵巢癌、结肠癌、和结直肠癌。
在某些实施例中，该受试者是哺乳动物。在某些实施例中，该受试者是人。
在某些实施例中，该SETD2抑制剂被配制用于全身或局部施用。在某些实施例中，该SETD2抑制剂被配制用于口服、经鼻、腹膜内或肿瘤内施用。在某些实施例中，该SETD2抑制剂被配制用于静脉内施用、肌内施用或皮下施用。
在一方面，本披露涉及抑制细胞中组蛋白H3上赖氨酸36的三甲基化(H3K36me3)的方法，所述方法包括使所述细胞与SETD2抑制剂接触，其中所述细胞过表达WHSC1。
在某些实施例中，SETD2抑制剂是具体实施方式的“定义”部分中定义的“经取代的吲哚化合物”。
在某些实施例中，SETD2抑制剂是表1的化合物、或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，SETD2抑制剂不是经取代的吲哚化合物。
在某些实施例中，在体外发生抑制细胞中组蛋白H3上赖氨酸36的三甲基化。在某些实施例中，在体内发生抑制细胞中组蛋白H3上赖氨酸36的三甲基化。
在某些实施例中，细胞源自血液学癌症。在某些实施例中，所述血液学癌症选自由以下组成的组：急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、多发性骨髓瘤(MM)、霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、弥漫性B大细胞淋巴瘤(DLBCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、毛细胞白血病(HCL)、伯基特淋巴瘤(BL)、里希特转化、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性红系细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性髓性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、前躯T淋巴母细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。
在某些实施例中，血液学癌症是多发性骨髓瘤。
在某些实施例中，多发性骨髓瘤含有染色体易位或染色体缺失。
在某些实施例中，染色体易位涉及14号染色体。在某些实施例中，染色体易位是t(4；14)易位。在某些实施例中，染色体易位是非t(4；14)易位。在某些实施例中，非t(4；14)易位选自由以下组成的组：t(14；16)；t(11；14)；t(14；20)、t(8；14)、和t(6；14)易位。
在某些实施例中，多发性骨髓瘤含有缺失。在某些实施例中，缺失选自由以下组成的组：del(17p)和del(13)。
在某些实施例中，细胞源自实体瘤。
在某些实施例中，实体瘤选自由以下组成的组：食道癌、肾癌、胃癌、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、中枢神经系统(CNS)癌、软组织癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌/泌尿道癌、头颈癌、黑素瘤、前列腺癌、睾丸癌、胰腺癌、皮肤癌、子宫内膜癌、卵巢癌、结肠癌、和结直肠癌。
在某些实施例中，体内细胞是哺乳动物的。在某些实施例中，体内细胞是人的。
附图说明
图1A-图1B显示了化合物编号15(N-((1R,3S)-3-(4-乙酰哌嗪-1-基)环己基)-4-氟-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺)(参见表1)针对一组多发性骨髓瘤细胞系的抗增殖作用。图1A是在长期增殖(LTP)14天测定中测试的多发性骨髓瘤(MM)细胞系的表，具有易位状态、同种型和14天增殖半数最大抑制浓度IC50。图1B是描绘测试的MM细胞系的14天增殖IC50的图。每个点表示不同的细胞系。将细胞系按t(4；14)状态分组。14天增殖IC50显示在y轴上。
图2A-图2D显示化合物编号15介导的t(4；14)多发性骨髓瘤细胞系KMS-34的抑制是由于SETD2抑制。图2A是显示KMS-34对化合物编号15具有细胞毒性应答，其中在14天LTP测定中具有80nM增殖IC50。每个点表示每个浓度的平均值(n＝3)。图2B是显影的蛋白质印迹，它显示，KMS-34显示出使用化合物编号15，H3K36me3的剂量依赖性降低，而H3K36me2在14天后不受影响。图2C是表，其显示化合物编号15的活性是立体特异性的，为最具生化活性的对映异构体。图2D是显示当比较H3K36me3抑制效力和抗增殖活性时，用SETD2抑制剂观察到的构效关系(SAR)的图。每个点表示在A549 H3K36me3测定和KMS-34长期增殖测定中进行测定的SETD2抑制剂。
图3A-图3C显示了对化合物编号15的敏感性在一些实施例中与WHSC1过表达状态相关。KMS11细胞的两个同基因变体TKO和NTKO，先前已经被表征(Kuo A.J.等人，Mol.Cell.[分子细胞]44:609-620(2011))。非易位敲除(NTKO)细胞仅表达易位的WHSC1。易位敲除(TKO)细胞仅表达WHSC1的非易位等位基因。图3A是显示用化合物编号15进行的14天增殖测定的结果的图。图3B和图3C描绘了来自用化合物编号15处理的KMS11亲本、TKO、和NTKO细胞系的H3K36me2和H3K36me3蛋白质印迹(图3B)；图3C是描绘分别在图3A和图3B中发现的每个细胞系的增殖IC50和H3K36me3水平的条形图。
图4A-图4B显示，在一些实施例中，KMS34细胞需要WHSC1来增殖，但是KMS-28-BM细胞不需要。图4A是描绘在WHSC1-CRISPR靶向细胞系中的长期增殖(LTP)测定结果的图。图4B是描绘CRISPR靶向后，WHSC1基因型随时间变化的条形图。
图5A-图5C描绘在小鼠中进行7天剂量范围寻找研究的药物暴露和体重，并且显示化合物编号15是耐受的，并且可以维持在体外有效的浓度下。图5A是图，其显示在每天两次(BID)或每天一次(QD)给药的小鼠中，化合物编号15的水平维持在超过10X的KMS11增殖IC50。图5B是图，其显示与媒介物对照相比时，在62.5和125mg/kg BID给药时未观察到体重损失。图5C描绘了用H3K36me3或总H3抗体探测的组蛋白H3的蛋白质印迹和图示。
图6A-图6C显示化合物编号15在KMS11、t(4；14)多发性骨髓瘤异种移植模型中，表现出强的抗肿瘤活性。图6A是图，其显示使用化合物编号15BID给药28天，KMS11异种移植肿瘤生长消退。图6B是图，其显示与媒介物对照相比时，在31.25和62.5mg/kg(28天BID)时，最小的体重损失。图6C显示了KMS11肿瘤样品的基于荧光的ELISA。
图7A-图7C显示化合物编号15在MM.1S(非t(4；14))多发性骨髓瘤异种移植模型中，表现出抗肿瘤活性。图7A是图，其显示使用化合物编号15BID给药23天，MM.1S异种移植肿瘤生长抑制。图7B是图，其显示与媒介物对照相比时，所有剂量下，最小的体重损失。图7C显示了基于荧光的ELISA数据，其描绘在MM.1S肿瘤样品中用化合物编号15治疗情况下H3K36me3的减少。
具体实施方式
定义
为了有助于对本发明的理解，下文定义了许多术语和短语。
开放术语，如“包括”(“include”、“including”、“contain”、“containing”)等意指“包含”(“comprising”)。这些开放式过渡短语用于引入要素、方法步骤等的开放式列表，不排除另外的、未叙述的要素或方法步骤。无论在本文中将多方面用语言“包含”来描述的情况如何，还提供以“由……组成”和/或“本质上由……组成”的术语描述的另外相似方面。
如本披露和权利要求中所用，单数形式“一个/一种”(“a”、“an”)和“该”包括复数形式，除非上下文另外明确指出。例如，“一个细胞”包括单个细胞以及多个细胞，包括其混合物。
如本文所用，术语“经取代的吲哚化合物”是指2019年8月14日提交的国际申请号PCT/US2019/046569中披露的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物。因此，在一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式I的化合物：
Figure BDA0003184505510000081
其中：
R1a选自由以下组成的组：卤素、烷基、烷氧基、环烷基、(羟基)烷基、和(环烷基)烷基；
Q1选自由以下组成的组：-C(R1b)＝和-N＝；
Q2选自由以下组成的组：-C(R1c)＝和-N＝；
Q3选自由以下组成的组：-C(R1d)＝和-N＝；
前提条件是，Q1、Q2、或Q3中的至少一个分别是-C(R1b)＝、-C(R1c)＝、或-C(R1d)＝；
R1b、R1c、和R1d各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、烷基、烯基、(羟基)烷基、和烷氧基；
R1e选自由以下组成的组：氢、卤素、烷基、环烷基、(羟基)烷基、和(环烷基)烷基；
Figure BDA0003184505510000082
是单键或双键；
G1选自由以下组成的组：任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环、任选地经取代的环烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(杂环)烷基、(氨基)(芳基)烷基、(杂芳基)(芳基)烷基、(杂芳基)(杂环)烷基、(杂芳基)(甲酰胺基)烷基、(杂芳基)(环烷基)烷基、(芳基)(烷氧基羰基)烷基、(环烷基)烷基、(杂芳基)(氨基)烷基、(环烷基)(烷氧基羰基)烷基、(杂芳基)(烷氧基羰基)烷基、(杂环)(环烷基)烷基、(芳基)(环烷基)烷基、(芳基)(羟基)烷基、(环烷基)(羟基)烷基、(羟基)烷基、任选地经取代的烷基、(芳基)(卤代烷基)烷基、(环烷基)(卤代烷基)烷基、(羟基)(卤代烷基)烷基、和(烷氧基羰基)(卤代烷基)烷基；并且
G2选自由以下组成的组：氢和烷基；或者
G1和G2与它们所附接的氮原子一起形成任选地经取代的杂环，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式I的化合物，其中：
R1a选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、(羟基)C1-6烷基、和(C3-C6环烷基)C1-6烷基；
R1b、R1c、和R1d各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、(羟基)C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基；
R1e选自由以下组成的组：氢和C1-C6烷基；
G1选自由以下组成的组：任选地经取代的C6-C10芳基、任选地经取代的5至10元杂芳基、任选地经取代的3至10元杂环、任选地经取代的C3-C8环烷基、(C6-C10芳基)C1-C6烷基、(5至10元杂芳基)C1-C6烷基、(3至10元杂环)C1-C6烷基、(氨基)(C6-C10芳基)C1-C6烷基、(5至14元杂芳基)(C6-C10芳基)C1-C6烷基、(5至10元杂芳基)(3至10元杂环)C1-C6烷基、(5至10元杂芳基)(甲酰胺基)C1-C6烷基、(5至10元杂芳基)(C3-C6环烷基)C1-C6烷基、(C6-C10芳基)(烷氧基羰基)C1-C6烷基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基、(5至10元杂芳基)(氨基)C1-C6烷基、(C3-C6环烷基)(烷氧基羰基)C1-C6烷基、(5至14元杂芳基)(烷氧基羰基)C1-C6烷基、(3至14元杂环)(C3-C8环烷基)C1-C6烷基、(C6-10芳基)(C3-C8环烷基)C1-C6烷基、(C6-C10芳基)(羟基)C1-C6烷基、(C3-C6环烷基)(羟基)C1-C6烷基、(羟基)C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷基、(C6-C10芳基)(C1-C6卤代烷基)C1-C6烷基、(C3-C6环烷基)(C1-C6卤代烷基)C1-C6烷基、(羟基)(C1-C6卤代烷基)C1-C6烷基；和(烷氧基羰基)(C1-C6卤代烷基)C1-C6烷基；并且
G2选自由以下组成的组：氢和C1-C6烷基；或者
G1和G2与它们所附接的氮原子一起形成5至10元任选地经取代的杂环，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式I的化合物，其中：
R1a选自由以下组成的组：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、(羟基)C1-4烷基、和(C3-C6环烷基)C1-4烷基；
R1b、R1c、和R1d各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C4烯基、(羟基)C1-C4烷基、和C1-C3烷氧基；
R1e选自由以下组成的组：氢和C1-C3烷基；
G1选自由以下组成的组：任选地经取代的C6-C10芳基、任选地经取代的5至10元杂芳基、任选地经取代的3至10元杂环、任选地经取代的C3-C8环烷基、(C6-C10芳基)C1-C4烷基、(5至10元杂芳基)C1-C6烷基、(3至10元杂环)C1-C4烷基、(氨基)(C6-C10芳基)C1-C6烷基、(5至14元杂芳基)(C6-C10芳基)C1-C4烷基、(5至10元杂芳基)(3至10元杂环)C1-C4烷基、(5至10元杂芳基)(甲酰胺基)C1-C4烷基、(5至10元杂芳基)(C3-C6环烷基)C1-C4烷基、(C6-C10芳基)(烷氧基羰基)C1-C4烷基、(C3-C6环烷基)C1-C4烷基、(5至10元杂芳基)(氨基)C1-C4烷基、(C3-C6环烷基)(烷氧基羰基)C1-C4烷基、(5至14元杂芳基)(烷氧基羰基)C1-C4烷基、(3至14元杂环)(C3-C6环烷基)C1-C4烷基、(C6-10芳基)(C3-C6环烷基)C1-C4烷基、(C6-C10芳基)(羟基)C1-C4烷基、(C3-C6环烷基)(羟基)C1-C4烷基、(羟基)C1-C4烷基、任选地经取代的C1-C4烷基、(C6-C10芳基)(C1-C4卤代烷基)C1-C4烷基、(C3-C6环烷基)(C1-C4卤代烷基)C1-C4烷基、(羟基)(C1-C4卤代烷基)C1-C4烷基、和(烷氧基羰基)(C1-C4卤代烷基)C1-C4烷基；并且
G2选自由以下组成的组：氢和C1-C4烷基；或者
G1和G2与它们所附接的氮原子一起形成5至10元任选地经取代的杂环，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式I的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003184505510000101
是双键。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式I的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q1和Q2是-C(H)＝。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式I的化合物，其中Q3是-C(R1d)＝；并且R1d选自由以下组成的组：氢和卤代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式I的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1e是氢。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式I的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1a是C1-C3烷基。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式I的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中G2是氢。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式II的化合物：
Figure BDA0003184505510000111
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1d和G1是如关于式I所定义的。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式I或II的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1d选自由以下组成的组：氢和氟。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式II-A的化合物：
Figure BDA0003184505510000112
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中G1是如关于式II所定义的。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式I、II、或II-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中G1选自由以下组成的组：任选地经取代的C6-C10芳基、任选地经取代的5至9元杂芳基、任选地经取代的3至10元杂环、任选地经取代的C6-C8环烷基、(5至9元杂芳基)C1-C6烷基、(5至9元杂芳基)(C6-10芳基)C1-C4烷基、(5至9元杂芳基杂芳基)(C3-C6环烷基)C1-C4烷基、和(C3-C6环烷基)C1-C4烷基。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III的化合物：
Figure BDA0003184505510000113
其中：
A1选自由以下组成的组：-N＝和-C(R2a)＝；
R2a选自由以下组成的组：氢、烷基、卤素、和卤代烷基；
R2b选自由以下组成的组：任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂环、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的芳基、(甲酰胺基)烷基、-OR10c、氨基、(杂环)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、甲酰胺基、(杂芳基)烷基、-S(＝O)R9b、-S(＝O)2R9b、和-C(＝O)R9c；
A2选自由以下组成的组：-N＝和-C(R2c)＝；
R2c选自由以下组成的组：氢、烷基、卤素、和卤代烷基；
R2d选自由以下组成的组：氢、烷基、卤素、氰基、和卤代烷基；
R2e选自由以下组成的组：氢、烷基、卤素、和卤代烷基；
R9b选自由以下组成的组：氨基、烷基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环、和任选地经取代的杂芳基；
R9c选自由以下组成的组：氨基、烷基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环、和任选地经取代的杂芳基；并且
R10c选自由以下组成的组：烷基、(羟基)烷基、和(氨基)烷基；并且
R1d是如关于式I所定义的，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III-A的化合物：
Figure BDA0003184505510000121
其中R1d、R2a、R2b、R2c、R2d、和R2e是如关于式III所定义的，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物，其中：
R2a选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、卤素、和C1-C4卤代烷基；
R2b选自由以下组成的组：
(A)未经取代的4至10元杂环；
(B)经取代的4至10元杂环，所述杂环具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：(i)-N(R3a)C(＝O)R4a；(ii)-NR5aR5b；(iii)未经取代的4至10元杂环；(iv)经取代的4至10元杂环，所述杂环具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、-NR5cR5d、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、-C(R6a)(R6b)C(＝O)NR5eR5f、-C(＝O)R4b、(羟基)C1-C4烷基、和卤代；(v)未经取代的C3-C6环烷基；(vi)(羟基)C1-C4烷基；(vii)C1-C6烷基；(viii)-C(＝O)NR5gR5h；(ix)卤代；(x)-C(＝O)R4c；(xi)C1-C6卤代烷基；(xii)羟基；(xiii)(氨基)C1-C4烷基；(xiv)(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(xv)-S(＝O)2R9a；(xvi)(3至8元杂环)C1-C4烷基；(xvii)C1-C6烷氧基；(xviii)(C3-C6环烷基)C1-4烷基；(xix)(C6-10芳基)C1-C4烷基；和(xxii)-OR10b；
(C)未经取代的C3-C8环烷基；
(D)经取代的C3-C8环烷基，所述环烷基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：(i)未经取代的4至10元杂环；(ii)经取代的4至10元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基和C1-C4烷基；(iii)未经取代的5或6元杂芳基；(iv)经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、或三个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、C1-C4烷基、(3至8元杂环)烷基、羟基、和氨基；(v)-NR5iR5j；(vi)氰基；(vii)-N(R3d)C(＝O)R4f；(viii)羟基；和(ix)C1-C4烷基；
(E)未经取代的5至10元杂芳基；
(F)经取代的5至10元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：(i)卤代；(ii)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(羟基)C1-C4烷基；C3-C6环烷基；(氨基)C1-C4烷基；未经取代的C3-C6环烷基；经取代的C3-C6环烷基，所述环烷基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：-NR5gR5h；未经取代的4至14元杂环；经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、氨基、和C1-C4烷基；-NR5qR5r；和(ix)(3至8元杂环)C1-C4烷基；
(G)未经取代的C6-C10芳基；
(H)经取代的C6-C10芳基，所述芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：(i)卤代；(ii)C1-C4烷基；(iii)-CH2N(H)S(＝O)2R8；(iv)(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；(v)-OR10a；(vi)-N(R3b)C(＝O)R4b；(vii)(氨基)C1-C4烷基；和(viii)(羟基)C1-C4烷基；
(I)(甲酰胺基)C1-C4烷基；
(J)-OR10c；
(K)-NR5oR5p；
(L)(3至8元杂环)C1-C4烷基；
(M)(氨基)C1-C4烷基；
(N)(羟基)C1-C4烷基；
(O)-C(＝O)NR5sR5t；
(P)(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；并且
(Q)-S(＝O)2R9b；
R2c选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、卤素、和C1-C4卤代烷基；
R2d选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、卤素、氰基、和C1-C4卤代烷基；
R2e选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、卤素、和C1-C4卤代烷基；
R3a、R3b、R3c、和R3d各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、任选地经取代的C3-C6环烷基、和任选地经取代的4至14元杂环；
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、和R4f各自独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C3-C6环烷基；C1-C6烷氧基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(C6-10芳基)C1-C4烷基；(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氰基)C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基；未经取代的C6-C10芳基；经取代的C6-C10芳基，所述芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基；未经取代的5或6元杂芳基；和经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基；
R5a和R5b独立地选自由以下组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；未经取代的5或6元杂芳基；经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、氨基、和C1-C4烷基；
R5c和R5d独立地选自由以下组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；未经取代的5或6元杂芳基；经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、氨基、和C1-C4烷基；或者
R5c和R5d与它们所附接的氮原子一起形成任选地经取代的4至14元杂环；
R5e和R5f独立地选自由以下组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；未经取代的5或6元杂芳基；经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、氨基、和C1-C4烷基；或者
R5e和R5f与它们所附接的氮原子一起形成任选地经取代的4至14元杂环；
R5g和R5h独立地选自由以下组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；未经取代的5或6元杂芳基；经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、氨基、和C1-C4烷基；或者
R5g和R5h与它们所附接的氮原子一起形成任选地经取代的4至14元杂环；
R5i和R5j独立地选自由以下组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；未经取代的5或6元杂芳基；经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、氨基、和C1-C4烷基；或者
R5i和R5j与它们所附接的氮原子一起形成任选地经取代的4至14元杂环；
R5k和R5l独立地选自由以下组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；未经取代的5或6元杂芳基；经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、氨基、和C1-C4烷基；或者
R5k和R5l与它们所附接的氮原子一起形成任选地经取代的4至14元杂环；
R5m和R5n独立地选自由以下组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；未经取代的5或6元杂芳基；经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、氨基、和C1-C4烷基；或者
R5m和R5n与它们所附接的氮原子一起形成任选地经取代的4至14元杂环；
R5o和R5p独立地选自由以下组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；未经取代的5或6元杂芳基；经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、氨基、和C1-C4烷基；或者
R5o和R5p与它们所附接的氮原子一起形成任选地经取代的4至14元杂环；
R5q和R5r独立地选自由以下组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；未经取代的5或6元杂芳基；经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、氨基、和C1-C4烷基；
R5s和R5t独立地选自由以下组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；未经取代的5或6元杂芳基；经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、氨基、和C1-C4烷基；
R6a、R6b、R6c、和R6d各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-C4烷基；
R8是C1-C6烷基；
R9a选自由以下组成的组：C1-C6烷基；未经取代的C3-C8环烷基；和经取代的C3-C8环烷基，所述环烷基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、C1-C4烷基、氨基、和(氨基)C1-C4烷基；
R9b选自由以下组成的组：C1-C6烷基和氨基；
R10a选自由以下组成的组：烷基、(羟基)C1-C4烷基、和(氨基)C1-C4烷基；
R10b是(氨基)C1-C4烷基；并且
R10c是(氨基)C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物，其中R2b是通过氮原子连接到分子的其余部分的任选地经取代的3至10元杂环，例如R2b是：
Figure BDA0003184505510000171
等。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物，其中：
R2b选自由以下组成的组：
Figure BDA0003184505510000181
Figure BDA0003184505510000191
Figure BDA0003184505510000192
并且
Figure BDA0003184505510000193
Ra1选自由以下组成的组：-N(R3a)C(＝O)R4a；-NR5aR5b；未经取代的4至10元杂环；经取代的4至10元杂环，所述杂环具有一、二、或三个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、-NR5cR5d、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、-C(R6a)(R6b)C(＝O)NR5eR5f、-C(＝O)R4b、(羟基)C1-C4烷基、和卤代；
Ra2和Ra3各自是氢；或者
Ra2和Ra3与它们所附接的碳原子一起形成C(＝O)基团；
Ra4选自由以下组成的组：氢、卤代、和羟基；
Ra5选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和C3-C6环烷基；
Rb1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和C3-C6环烷基；
Rc1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、和-C(＝O)R4c；
Rc2和Rc3各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和C1-C4卤代烷基；或者
Rc2和Rc3与它们所附接的碳原子一起形成C(＝O)基团；
Rc4选自由以下组成的组：氢和C1-C4烷基；
m是1或2；
Rd1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和-C(＝O)R4c，
Rd2和Rd3各自独立地选自由以下组成的组：氢和氟；
Re1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、和-C(＝O)R4c；
Rf1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、和-C(＝O)R4c，
Rg1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、-C(＝O)R4c、C1-C4卤代烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基
Rh1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、和-C(＝O)R4c；
Rh2选自由以下组成的组：氢和C1-C4烷基；
Rh3和Rh4各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-C4烷基；或者
Rh3和Rh4与它们所附接的碳原子一起形成C(＝O)基团；
Ri1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、(羟基)C1-C4烷基、-N(R3a)C(＝O)R4a、和(氨基)C1-C4烷基；
Z1选自由以下组成的组：-CH2-和-O-；
Rj1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、和-C(＝O)R4c；
Rk1选自由以下组成的组：C1-C4烷基、未经取代的4至14元杂环和-NR5aR5b；
Rk2选自由以下组成的组：氢、羟基、和C1-C4烷基；
r是0、1、或2；
Z2选自由以下组成的组：-O-和-N(Rm3)-；
Rm3选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和C1-C4卤代烷基；
Rn3选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和-C(＝O)R4c；
Ro1选自由以下组成的组：羟基、(羟基)C1-C4烷基、(氨基)C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-NR5aR5b、未经取代的4至14元杂环、经取代的4至14元杂环，所述经取代的4至14元杂环具有一、二、或三个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
Ro2选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基
Ro3选自由以下组成的组：氢、氟、和C1-C4烷基；
Rp1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和-C(＝O)R4c；
Z3选自由以下组成的组：-O-和-N(Rq1)-；
Rq1选自由以下组成的组：氢和C1-C4烷基；
Rr1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和-C(＝O)R4c；
Rs1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和-C(＝O)R4c；
Rt1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和-C(＝O)R4c；
Ru1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和-C(＝O)R4c；
Rv1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和-C(＝O)R4c；
Rw1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和-C(＝O)R4c；
Rx1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和-C(＝O)R4c；
Ry1选自由以下组成的组：氢和C1-C4烷基；并且
Rz1选自由以下组成的组：氢和C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物，其中：
R2b选自由以下组成的组：
Figure BDA0003184505510000211
Figure BDA0003184505510000221
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b是R2b-1、R2b-1A、R2b-1B、R2b-1C、或R2b-1D。在另一个实施例中，Ra1是-N(R3a)C(＝O)R4a。在另一个实施例中，Ra1是-NR5aR5b。在另一个实施例中，Ra1是-NR5aR5b并且R5a和R5b独立地选自由以下组成的组：氢和C1-C4烷基。在另一个实施例中，Ra1是任选地经取代的4至10元杂环。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b是R2b-2、R2b-2A、或R2b-2b。在另一个实施例中，Rb1是C1-C4烷基。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b是R2b-3、R2b-3A、或R2b-3B。在另一个实施例中，Rc1选自由以下组成的组：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、和-C(＝O)R4c。在另一个实施例中，Rc2和Rc3各自是氢。在另一个实施例中，Rc2和Rc3与它们所附接的碳原子一起形成C(＝O)基团。在另一个实施例中，Rc4是氢。在另一个实施例中，m是1。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b是R2b-4。在另一个实施例中，Rd1是C(＝O)R4c。在另一个实施例中，Rd2和Rd3各自是氢或氟。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b是R2b-5、R2b-5A、或R2b-5B。在另一个实施例中，Re1是-C(＝O)R4c。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b是R2b-6、R2b-6A、或R2b-6B。在另一个实施例中，Rf1是C(＝O)R4c。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b是R2b-7。在另一个实施例中，Rg1是C(＝O)R4c。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b是R2b-8、R2b-8A、R2b-8B、R2b-8C、或R2b-8D。在另一个实施例中，Rh1是-C(＝O)R4c。在另一个实施例中，Rh2选自由以下组成的组：氢和C1-C3烷基。在另一个实施例中，Rh3是氢。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b是R2b-9。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b选自由以下组成的组：R2b-10、R2b-10A、R2b-10B、R2b-10C、和R2b-10d。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b选自由以下组成的组：R2b-11、R2b-11A和R2b-11B。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b是R2b-12。在另一个实施例中，Rj1是-C(＝O)R4c。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b选自由以下组成的组：R2b-13、R2b-13A、R2b-13B、R2b-13C、R2b-13D、R2b-13E、和R2b-13F。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b是R2b-14。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b是R2b-15。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b选自由以下组成的组：R2b-16、R2b-16A和R2b-16B。在另一个实施例中，Rn3是-C(＝O)R4c。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b是R2b-17。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b是R2b-18。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b是R2b-19。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b是R2b-20。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b选自由以下组成的组：R2b-21、R2b-21A和R2b-21B。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b选自由以下组成的组：R2b-22、R2b-22A和R2b-22B。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b是R2b-23。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b是R2b-24。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b是R2b-25。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b选自由以下组成的组：R2b-26、R2b-26A和R2b-26B。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b选自由以下组成的组：R2b-27、R2b-27A和R2b-27B。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b选自由以下组成的组：R2b-28、R2b-28A和R2b-28B。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b是R2b-29。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b是R2b-30、R2b-30A、或R2b-30B。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b是关于式IV提供的R11a基团的任何一个或多个，参见如下。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4c是C1-C4烷基。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2d选自由以下组成的组：氢、氟、和氯。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2d是氢。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是在任何上述实施例中具有式III的化合物，其中A1和A2是-C(H)＝；R2e是氢；并且R2d选自由以下组成的组：氢和卤素，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式III或式III-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2d是氟。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV的化合物：
Figure BDA0003184505510000261
其中：
Z4选自由以下组成的组：-O-、-C(R28a)(R28b)-、和-N(R23)-；或Z4不存在；
Z5选自由以下组成的组：-CH2-和-CH2CH2-；
R11a选自由以下组成的组：任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂环、任选地经取代的杂芳基、和-N(R12b)C(＝O)R13c；
R12b选自由以下组成的组：氢、烷基、环烷基、和杂环；
R13c选自由以下组成的组：烷基、卤代烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基、和任选地经取代的杂环、氨基、(氨基)烷基、(C3-C6环烷基)氧基、和(4至8元杂环)氧基；
R23选自由以下组成的组：氢和C1-C4烷基；
R28a和R28b独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、和卤代；并且
R1d是如关于式I所定义的，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z4选自由以下组成的组：-O-和-CH2-；或Z4不存在。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV的化合物，其中：
Z4选自由以下组成的组：-O-和-CH2-；或Z4不存在；
Z5选自由以下组成的组：-CH2-和-CH2CH2-；
R13c选自由以下组成的组：烷基、卤代烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基、和任选地经取代的杂环，并且
R1d是如关于式I所定义的，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV-A的化合物：
Figure BDA0003184505510000271
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1d、R11a、和Z4是如关于式IV所定义的。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV-B的化合物：
Figure BDA0003184505510000272
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1d、R11a、和Z4是如关于式IV所定义的。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV-C的化合物：
Figure BDA0003184505510000273
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1d、R11a、和Z4是如关于式IV所定义的。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV-D的化合物：
Figure BDA0003184505510000281
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1d、R11a、和Z4是如关于式IV所定义的。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物，其中：
R11a选自由以下组成的组：(A)未经取代的4至14元杂环；(B)经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一个、两个或三个独立地选自由以下组成的组的取代基：-N(R12a)C(＝O)R13a；-C(＝O)R13b；C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(羟基)C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；氨基；羟基；-N(R12a)S(＝O)2R24；-S(＝O)2R24；未经取代的C3-C6环烷基；经取代的C3-C6环烷基，所述环烷基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、羟基、C1-C4烷基、氨基、和(氨基)C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；(C)未经取代的5至10元杂芳基；(D)经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、C1-C4烷基、和(氨基)烷基；(E)C1-C6烷基；以及(F)-N(R12b)C(＝O)R13c；
R12a和R12b各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、和(羟基)C1-C4烷基；
R13a、R13b、和R13c各自独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；未经取代的C3-C6环烷基；C1-C6烷氧基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氰基)烷基；未经取代的C6-C10芳基；经取代的C6-C10芳基，所述芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、氨基、羟基、和C1-C4烷基；未经取代的5或6元杂芳基；经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、氨基、羟基、和C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；氨基；(氨基)烷基；(C3-C6环烷基)氧基；和(4至8元杂环)氧基；并且
R24选自由以下组成的组：C1-C4烷基和(羟基)C1-C4烷基。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D的化合物，其中Z4是-C(R28a)(R28b)-；并且R28a和R28b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和氟，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D的化合物，其中Z4是-C(R28a)(R28b)-；R28a是氢；并且R28b选自由以下组成的组：C1-C4烷基和氟，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D的化合物，其中Z4是-C(R28a)(R28b)-；并且R28a和R28b独立地是C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z4选自由以下组成的组：-O-、-CH2-、和-N(R23)，或Z4不存在。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z4是-CH2-。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物，其中R11a是通过氮原子连接到分子的其余部分的任选地经取代的3至10元杂环，例如R11a是
Figure BDA0003184505510000291
等。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物，其中R11a是选自由以下组成的组的经取代的4至14元杂环：
Figure BDA0003184505510000301
R12a选自由以下组成的组：氢、C1-C3烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；和(羟基)C1-C4烷基；
R13a选自由以下组成的组：C1-C4烷基；氨基；未经取代的C3-C6环烷基；经取代的C3-C6环烷基，所述环烷基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、羟基、C1-C4烷基、氨基、和(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(羟基)C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；
R13b选自由以下组成的组：C1-C4烷基；氨基；C1-C4卤代烷基；C1-C4烷氧基；(羟基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(氨基)烷基；未经取代的C3-C6环烷基；经取代的C3-C6环烷基，所述环烷基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、羟基、C1-C4烷基、氨基、和(氨基)C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；(C3-C6环烷基)氧基；和(4至8元杂环)氧基；
R21选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)R13b、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、未经取代的4至14元杂环、和-S(＝O)2R24；
R22是C1-C4烷基；未经取代的C3-C6环烷基；经取代的C3-C6环烷基，所述环烷基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、羟基、C1-C4烷基、氨基、和(氨基)C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；
R24选自由以下组成的组：C1-C4烷基和(羟基)C1-C4烷基；
R25选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和C1-C4卤代烷基；
R25b和R25c独立地选自由以下组成的组：C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
R26选自由以下组成的组：未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；并且
R21a和R25a与它们所附接的原子一起形成任选地经取代的4至8元杂环，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物，其中R11a选自由以下组成的组：
Figure BDA0003184505510000311
Figure BDA0003184505510000321
其中：
R27a和R27b各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；和(羟基)C1-C4烷基；
R27c选自由以下组成的组：氢；-C(＝O)R13b；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；和-S(＝O)2R24；
R27d选自由以下组成的组：氢；C1-C4烷基；和C1-C4卤代烷基；
R13b选自由以下组成的组：C1-C4烷基；氨基C1-C4卤代烷基；C1-C4烷氧基；(羟基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(氨基)烷基；未经取代的C3-C6环烷基；经取代的C3-C6环烷基，所述环烷基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、羟基、C1-C4烷基、氨基、和(氨基)C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；(C3-C6环烷基)氧基；和(4至8元杂环)氧基；并且
R24选自由以下组成的组：C1-C4烷基和(羟基)C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物，其中R11a选自由以下组成的组：
Figure BDA0003184505510000331
Figure BDA0003184505510000341
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物，其中R11a选自由以下组成的组：未经取代的4至14元杂环；经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：-N(R12a)C(＝O)R13a、-C(＝O)R13b、和C1-C4烷基；未经取代的5至10元杂芳基；和经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物，其中R11a是选自由以下组成的组的经取代的4至14元杂环：
Figure BDA0003184505510000342
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，R12a选自由以下组成的组：氢和C1-C3烷基；R13a是C1-C4烷基；并且R13b是C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中，R12a选自由以下组成的组：氢和甲基；R13a是甲基；并且R13b是甲基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是关于式III提供的R2b基团的任何一个或多个，参见如下。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物，其中：
R11a选自由以下组成的组：
Figure BDA0003184505510000351
Figure BDA0003184505510000361
并且Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Rb1、Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、m、Rd1、Rd2、Rd3、Re1、Rf1、Rg1、Rh1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri1、Z1、Rj1、Rk1、Rk2、r、Z2、Rn3、Ro1、Ro2、Ro3、Rp1、Z3、Rr1、Rs1、Rt1、Ru1、Rv1、Rw1、Rx1、Ry1、和Rz1是如关于式III所定义的；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物，其中：
R11a选自由以下组成的组：
Figure BDA0003184505510000362
Figure BDA0003184505510000371
并且Ra1、Ra5、Rb1、Re1、Rf1、Rh1、Rh2、Rh3、Rk1、Rn3、Rs1、Rt1、Rw1、Rx1、和Ry1是如关于式III所定义的；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-1、R11a-1A、R11a-1B、R11a-1C、或R11a-1D。在另一个实施例中，Ra1是-N(R3a)C(＝O)R4a。在另一个实施例中，Ra1是-NR5aR5b。在另一个实施例中，Ra1是-NR5aR5b并且R5a和R5b独立地选自由以下组成的组：氢和C1-C4烷基。在另一个实施例中，Ra1是任选地经取代的4至10元杂环。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-2、R11a-2A、或R11a-2b。在另一个实施例中，Rb1是C1-C4烷基。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-3、R11a-3A、或R11a-3B。在另一个实施例中，Rc1选自由以下组成的组：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、和-C(＝O)R4c。在另一个实施例中，Rc2和Rc3各自是氢。在另一个实施例中，Rc2和Rc3与它们所附接的碳原子一起形成C(＝O)基团。在另一个实施例中，Rc4是氢。在另一个实施例中，m是1。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-4。在另一个实施例中，Rd1是C(＝O)R4c。在另一个实施例中，Rd2和Rd3各自是氢或氟。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-5、R11a-5A、或R11a-5B。在另一个实施例中，Re1是-C(＝O)R4c。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-6、R11a-6A、或R11a-6B。在另一个实施例中，Rf1是C(＝O)R4c。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-7。在另一个实施例中，Rg1是C(＝O)R4c。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-8、R11a-8A、R11a-8B、R11a-8C、或R11a-8D。在另一个实施例中，Rh1是-C(＝O)R4c。在另一个实施例中，Rh2选自由以下组成的组：氢和C1-C3烷基。在另一个实施例中，Rh3是氢。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-9。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a选自由以下组成的组：R11a-10、R11a-10A、R11a-10B、R11a-10C、和R11a-10d。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a选自由以下组成的组：R11a-11、R11a-11A和R11a-11B。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-12。在另一个实施例中，Rj1是-C(＝O)R4c。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a选自由以下组成的组：R11a-13、R11a-13A、R11a-13B、R11a-13C、R11a-13D、R11a-13E、和R11a-13F。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-14。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-15。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a选自由以下组成的组：R11a-16、R11a-16A和R11a-16B。在另一个实施例中，Rn3是-C(＝O)R4c。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-17。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-18。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-19。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-20。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a选自由以下组成的组：R11a-21、R11a-21A和R11a-21B。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a选自由以下组成的组：R11a-22、R11a-22A和R11a-22B。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-23。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-24。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-25。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a选自由以下组成的组：R11a-26、R11a-26A和R11a-26B。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a选自由以下组成的组：R11a-27、R11a-27A和R11a-27B。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a选自由以下组成的组：R11a-28、R11a-28A和R11a-28B。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-29。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-30、R11a-30A、或R11a-30B。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物，其中：
Z4是-CH2-；
R11a选自由以下组成的组：
Figure BDA0003184505510000411
R12a选自由以下组成的组：氢和C1-C3烷基；
R21是-C(＝O)R13b；
R27c是-C(＝O)R13b；
R13b选自由以下组成的组：C1-C4烷基和(羟基)C1-C4烷基；
R24是C1-C4烷基；
R25选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和C1-C4卤代烷基；并且
R25b和R25c独立地选自由以下组成的组：C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任一项的化合物，其中：
Z4是-CH2-；
R11a选自由以下组成的组：
Figure BDA0003184505510000421
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式V的化合物：
Figure BDA0003184505510000422
其中：
R14a选自由以下组成的组：任选地经取代的烷基和任选地经取代的杂芳基；
R14b选自由以下组成的组：任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环、任选地经取代的环烷基、和甲酰胺基；并且
P是0、1、2、或3；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式V-A的化合物：
Figure BDA0003184505510000431
其中R1d、R14a、R14d、和p是如关于式V所定义的，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式V-B的化合物：
Figure BDA0003184505510000432
其中R1d、R14a、R14d、和p是如关于式V所定义的，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式V、V-A、或V-B中任一项的化合物，其中：
R14a选自由以下组成的组：(A)未经取代的5至10元杂芳基；(B)经取代的5或10元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：(i)卤代；(ii)C1-C4烷基；(iii)C1-C4烷氧基；(iv)(3至8元杂环)C1-C4烷基；(v)(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；(vi)-C(＝O)NR15aR15b；(vii)未经取代的5至10元杂芳基；(viii)经取代的5或10元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、或三个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、C1-C4烷基、(3至8元杂环)C1-C4烷基、5至9元杂芳基、和-NR15eR15f；(ix)-OR16(x)未经取代的C3-C6环烷基；(xi)经取代的C3-C6环烷基，所述环烷基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：C1-C4烷基和-N(R17a)C(＝O)R18a；(xii)氰基；(xiii)未经取代的4至14元杂环；(xiv)经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：C1-C4烷基、(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；(xv)(羧基)C1-C4烷基；(xvi)(甲酰胺基)C1-C4烷基；和(xvii)羧基；以及(C)C1-C6烷基；
R14b选自由以下组成的组：(A)未经取代的5至10元杂芳基；(B)经取代的5或10元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、C1-C4烷基、和(C3-C6环烷基)C1-C4烷基；(C)未经取代的C6-C10芳基；(D)经取代的C6-C10芳基，所述芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、C1-C4烷基、和(3至8元杂环)C1-C4烷基；(E)未经取代的4至14元杂环；(F)经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、氨基、和C1-C4烷基；(G)-C(＝O)NR15cR15d；(H)未经取代的C3-C6环烷基；以及(I)C1-C6烷基；
P是0、1、2、或3；
R15a和R15b独立地选自由以下组成的组：(A)氢；(B)C1-C6烷基；(C)C1-C6卤代烷基；(D)(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(E)(羟基)C1-C4烷基；(F)(氰基)烷基；(G)未经取代的C6-C10芳基；(H)经取代的C6-C10芳基，所述芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、氨基、羟基、和C1-C4烷基；(I)未经取代的5或6元杂芳基；(J)经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、氨基、羟基、和C1-C4烷基；(K)未经取代的4至14元杂环；(L)经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；(M)未经取代的C3-C8环烷基；以及(N)经取代的C3-C8环烷基，所述环烷基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：C1-C6烷基和-NR15gR15h；或者
R15a和R15b与它们所附接的氮原子一起形成任选地经取代的4至14元杂环；
R15c和R15d独立地选自由以下组成的组：(A)氢；(B)C1-C6烷基；(C)C1-C6卤代烷基；(D)(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(E)(羟基)C1-C4烷基；(F)(氰基)烷基；(G)未经取代的C6-C10芳基；(H)经取代的C6-C10芳基，所述芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、氨基、羟基、和C1-C4烷基；(I)未经取代的5或6元杂芳基；(J)经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、氨基、羟基、和C1-C4烷基；(K)未经取代的4至14元杂环；(L)经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；(M)未经取代的C3-C8环烷基；以及(N)经取代的C3-C8环烷基，所述环烷基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：C1-C6烷基和-NR15gR15h；或者
R15c和R15d与它们所附接的氮原子一起形成任选地经取代的4至14元杂环；
R15e和R15f独立地选自由以下组成的组：(A)氢；(B)C1-C6烷基；(C)C1-C6卤代烷基；(D)(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(E)(羟基)C1-C4烷基；(F)(氰基)烷基；(G)未经取代的C6-C10芳基；(H)经取代的C6-C10芳基，所述芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、氨基、羟基、和C1-C4烷基；(I)未经取代的5或6元杂芳基；(J)经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、氨基、羟基、和C1-C4烷基；(K)未经取代的4至14元杂环；(L)经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；(M)未经取代的C3-C8环烷基；以及(N)经取代的C3-C8环烷基，所述环烷基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：C1-C6烷基和-NR15gR15h；或者
R15e和R15f与它们所附接的氮原子一起形成任选地经取代的4至14元杂环；
R15g和R15h独立地选自由以下组成的组：(A)氢；(B)C1-C6烷基；(C)C1-C6卤代烷基；(D)C1-C6烷氧基；(E)(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(F)(羟基)C1-C4烷基；(G)(氰基)烷基；(H)未经取代的C6-C10芳基；(I)经取代的C6-C10芳基，所述芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、氨基、羟基、和C1-C4烷基；(J)未经取代的5或6元杂芳基；(K)经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、氨基、羟基、和C1-C4烷基；(L)未经取代的4至14元杂环；(M)经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；(N)未经取代的C3-C8环烷基；以及(O)经取代的C3-C8环烷基，所述环烷基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：C1-C6烷基和-NR15gR15h；或者
R15g和R15g与它们所附接的氮原子一起形成任选地经取代的4至14元杂环；
R16是(氨基)(羟基)C1-C4烷基；
R17a选自由以下组成的组：氢和C1-C4烷基；
R18a选自由以下组成的组：(A)C1-C6烷基；(B)C1-C6卤代烷基；(C)C1-C6烷氧基；(D)(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(E)(羟基)C1-C4烷基；(F)(氰基)烷基；(G)未经取代的C6-C10芳基；(H)经取代的C6-C10芳基，所述芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、氨基、羟基、和C1-C4烷基；(I)未经取代的5或6元杂芳基；(J)经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、氨基、羟基、和C1-C4烷基；(K)未经取代的4至14元杂环；(L)经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；(M)未经取代的C3-C8环烷基；以及(N)经取代的C3-C8环烷基，所述环烷基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式V、V-A、或V-B中任一项的化合物，其中R14a选自由以下组成的组：未经取代的5至10元杂芳基；和经取代的5或10元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、或三个独立地选自由以下组成的组的取代基：C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；(3至8元杂环)C1-C4烷基；(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；-C(＝O)NR15aR15b；未经取代的5至10元杂芳基；经取代的5或10元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、或三个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、C1-C4烷基、(3至8元杂环)C1-C4烷基、5至9元杂芳基、和-NR15eR15f；未经取代的C3-C6环烷基；和经取代的C3-C6环烷基，所述环烷基具有一、二、或三个独立地选自由以下组成的组的取代基：C1-C4烷基和-N(R17a)C(＝O)R18a，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式V、V-A、或V-B中任一项的化合物，其中R14a是具有一、二、或三个独立地选自由以下组成的组的取代基的经取代的吡啶基：C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；(3至8元杂环)C1-C4烷基；(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；-C(＝O)NR15aR15b；未经取代的5至10元杂芳基；经取代的5至10元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、或三个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、C1-C4烷基、(3至8元杂环)C1-C4烷基、5至9元杂芳基、和-NR15eR15f；未经取代的C3-C6环烷基；和经取代的C3-C6环烷基，所述环烷基具有一、二、或三个独立地选自由以下组成的组的取代基：C1-C4烷基和-N(R17a)C(＝O)R18a，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式V、V-A、或V-B中任一项的化合物，其中R14b选自由以下组成的组：未经取代的5至10元杂芳基；经取代的5至10元杂芳基，所述杂芳基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：C1-C4烷基和(C3-C6环烷基)C1-C4烷基；未经取代的C6-C10芳基；经取代的C6-C10芳基，所述芳基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：C1-C4烷基和(3至8元杂环)C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、氨基、和C1-C4烷基；和未经取代的C3-C6环烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式V、V-A、或V-B中任一项的化合物，其中R14b选自由以下组成的组：未经取代的5或6元杂芳基；经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：C1-C4烷基和(C3-C6环烷基)C1-C4烷基；未经取代的苯基；经取代的苯基，所述苯基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：C1-C4烷基和(3至8元杂环)C1-C4烷基；和未经取代的C3-C6环烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式V、V-A、或V-B中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p是0。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式V、V-A、或V-B中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p是1。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式VI的化合物：
Figure BDA0003184505510000471
其中：
R19选自由以下组成的组：未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；
R20选自由以下组成的组：氢、卤代、和C1-C4烷基；并且
q是1、2、或3，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式VI的化合物，其中q是1。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式VII的化合物：
Figure BDA0003184505510000481
其中：
R11b选自由以下组成的组：C1-C4烷基、卤代、和C1-C4卤代烷基；并且
R1d和R11a是如关于式IV所定义的，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式VII-A的化合物：
Figure BDA0003184505510000482
其中R1d、R11a、和R11b是如关于式VII所定义的，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式VII-B的化合物：
Figure BDA0003184505510000483
其中R1d、R11a、和R11b是如关于式VII所定义的，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式VII-C的化合物：
Figure BDA0003184505510000491
其中R1d、R11a、和R11b是如关于式VII所定义的，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式VII-D的化合物：
Figure BDA0003184505510000492
其中R1d、R11a、和R11b是如关于式VII所定义的，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式VII-E的化合物：
Figure BDA0003184505510000493
其中R1d、R11a、和R11b是如关于式VII所定义的，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式VII-F的化合物：
Figure BDA0003184505510000494
其中R1d、R11a、和R11b是如关于式VII所定义的，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式VII-G的化合物：
Figure BDA0003184505510000501
其中R1d、R11a、和R11b是如关于式VII所定义的，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式VII-H的化合物：
Figure BDA0003184505510000502
其中R1d、R11a、和R11b是如关于式VII所定义的，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式VIII的化合物：
Figure BDA0003184505510000503
其中：
R30选自由以下组成的组：氢；C1-C6烷基；未经取代的C3-C6环烷基；经取代的C3-C6环烷基，所述环烷基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、羟基、C1-C4烷基、氨基、和(氨基)C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；-C(＝O)R13b、和-S(＝O)2R24；
R13b选自由以下组成的组：C1-C4烷基；氨基；C1-C4卤代烷基；C1-C4烷氧基；(羟基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(氨基)烷基；未经取代的C3-C6环烷基；经取代的C3-C6环烷基，所述环烷基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、羟基、C1-C4烷基、氨基、和(氨基)C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；(C3-C6环烷基)氧基；和(4至8元杂环)氧基；
R24选自由以下组成的组：C1-C4烷基和(羟基)C1-C4烷基；
u是0、1、2、或3；并且
R1d是如关于式I所定义的，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式VIII-A的化合物：
Figure BDA0003184505510000511
其中R1d、R30、和u是如关于式VIII所定义的，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是具有式VIII-B的化合物：
Figure BDA0003184505510000512
其中R1d、R30、和u是如关于式VIII所定义的，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，经取代的吲哚化合物是如下根据实施例1-73所述的化合物：
实施例1.一种具有式I的化合物：
Figure BDA0003184505510000513
其中：
R1a选自由以下组成的组：卤素、烷基、烷氧基、环烷基、(羟基)烷基、和(环烷基)烷基；
Q1选自由以下组成的组：-C(R1b)＝和-N＝；
Q2选自由以下组成的组：-C(R1c)＝和-N＝；
Q3选自由以下组成的组：-C(R1d)＝和-N＝；
前提条件是，Q1、Q2、或Q3中的至少一个分别是-C(R1b)＝、-C(R1c)＝、或-C(R1d)＝；
R1b、R1c、和R1d各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、烷基、烯基、(羟基)烷基、和烷氧基；
R1e选自由以下组成的组：氢、卤素、烷基、环烷基、(羟基)烷基、和(环烷基)烷基；
Figure BDA0003184505510000521
是单键或双键；
G1选自由以下组成的组：任选地经取代的芳基；
任选地经取代的杂芳基；任选地经取代的杂环；任选地经取代的环烷基；(芳基)烷基；(杂芳基)烷基；(杂环)烷基；(氨基)(芳基)烷基；(杂芳基)(芳基)烷基；(杂芳基)(杂环)烷基；(杂芳基)(甲酰胺基)烷基；(杂芳基)(环烷基)烷基；(芳基)(烷氧基羰基)烷基；(环烷基)烷基；(杂芳基)(氨基)烷基；(环烷基)(烷氧基羰基)烷基；(杂芳基)(烷氧基羰基)烷基；(杂环)(环烷基)烷基；(芳基)(环烷基)烷基；(芳基)(羟基)烷基；(环烷基)(羟基)烷基；(羟基)烷基；任选地经取代的烷基；(芳基)(卤代烷基)烷基；(环烷基)(卤代烷基)烷基；(羟基)(卤代烷基)烷基；和(烷氧基羰基)(卤代烷基)烷基；并且
G2选自由以下组成的组：氢和烷基；或者
G1和G2与它们所附接的氮原子一起形成任选地经取代的杂环。
实施例2.如实施例1所述的化合物，其中：
R1a选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、(羟基)C1-6烷基、和(C3-C6环烷基)C1-6烷基；
R1b、R1c、和R1d各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、(羟基)C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基；
R1e选自由以下组成的组：氢和C1-C6烷基；
G1选自由以下组成的组：
任选地经取代的C6-C10芳基；任选地经取代的5至10元杂芳基；任选地经取代的3至10元杂环；任选地经取代的C3-C8环烷基；(C6-C10芳基)C1-C6烷基；(5至10元杂芳基)C1-C6烷基；(3至10元杂环)C1-C6烷基；(氨基)(C6-C10芳基)C1-C6烷基；(5至14元杂芳基)(C6-C10芳基)C1-C6烷基；(5至10元杂芳基)(3至10元杂环)C1-C6烷基；(5至10元杂芳基)(甲酰胺基)C1-C6烷基；(5至10元杂芳基)(C3-C6环烷基)C1-C6烷基；(C6-C10芳基)(烷氧基羰基)C1-C6烷基；(C3-C6环烷基)C1-C6烷基；(5至10元杂芳基)(氨基)C1-C6烷基；(C3-C6环烷基)(烷氧基羰基)C1-C6烷基；(5至14元杂芳基)(烷氧基羰基)C1-C6烷基；(3至14元杂环)(C3-C8环烷基)C1-C6烷基；(C6-10芳基)(C3-C8环烷基)C1-C6烷基；(C6-C10芳基)(羟基)C1-C6烷基；(C3-C6环烷基)(羟基)C1-C6烷基；(羟基)C1-C6烷基；任选地经取代的C1-C6烷基；(C6-C10芳基)(C1-C6卤代烷基)C1-C6烷基；(C3-C6环烷基)(C1-C6卤代烷基)C1-C6烷基；(羟基)(C1-C6卤代烷基)C1-C6烷基；和(烷氧基羰基)(C1-C6卤代烷基)C1-C6烷基；并且
G2选自由以下组成的组：氢和C1-C6烷基；或者
G1和G2与它们所附接的氮原子一起形成5至10元任选地经取代的杂环，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例3.如实施例2所述的化合物，其中：
R1a选自由以下组成的组：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、(羟基)C1-4烷基、和(C3-C6环烷基)C1-4烷基；
R1b、R1c、和R1d各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C4烯基、(羟基)C1-C4烷基、和C1-C3烷氧基；
R1e选自由以下组成的组：氢和C1-C3烷基；
G1选自由以下组成的组：任选地经取代的C6-C10芳基；任选地经取代的5至10元杂芳基；任选地经取代的3至10元杂环；任选地经取代的C3-C8环烷基；(C6-C10芳基)C1-C4烷基；(5至10元杂芳基)C1-C6烷基；(3至10元杂环)C1-C4烷基；(氨基)(C6-C10芳基)C1-C6烷基；(5至14元杂芳基)(C6-C10芳基)C1-C4烷基；(5至10元杂芳基)(3至10元杂环)C1-C4烷基；(5至10元杂芳基)(甲酰胺基)C1-C4烷基；(5至10元杂芳基)(C3-C6环烷基)C1-C4烷基；(C6-C10芳基)(烷氧基羰基)C1-C4烷基；(C3-C6环烷基)C1-C4烷基；(5至10元杂芳基)(氨基)C1-C4烷基；(C3-C6环烷基)(烷氧基羰基)C1-C4烷基；(5至14元杂芳基)(烷氧基羰基)C1-C4烷基；(3至14元杂环)(C3-C6环烷基)C1-C4烷基；(C6-10芳基)(C3-C6环烷基)C1-C4烷基；(C6-C10芳基)(羟基)C1-C4烷基；(C3-C6环烷基)(羟基)C1-C4烷基；(羟基)C1-C4烷基；任选地经取代的C1-C4烷基；(C6-C10芳基)(C1-C4卤代烷基)C1-C4烷基；(C3-C6环烷基)(C1-C4卤代烷基)C1-C4烷基；(羟基)(C1-C4卤代烷基)C1-C4烷基；和(烷氧基羰基)(C1-C4卤代烷基)C1-C4烷基；并且
G2选自由以下组成的组：氢和C1-C4烷基；或者
G1和G2与它们所附接的氮原子一起形成5至10元任选地经取代的杂环，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例4.如实施例1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003184505510000542
是双键。
实施例5.如实施例1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q1和Q2是-C(H)＝。
实施例6.如实施例1-4中任一项所述的化合物，其中Q3是-C(R1d)＝；并且R1d选自由以下组成的组：氢和卤代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例7.如实施例1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1e是氢。
实施例8.如实施例1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1a是C1-C3烷基。
实施例9.如实施例1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中G2是氢。
实施例10.如实施例1-9中任一项所述的化合物，所述化合物具有式II：
Figure BDA0003184505510000541
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例11.如实施例10所述的化合物，其中R1d选自由以下组成的组：氢和氟，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例12.如实施例11所述的化合物，所述化合物具有式II-A：
Figure BDA0003184505510000551
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例13.如实施例10-12中任一项所述的化合物，其中G1选自由以下组成的组：任选地经取代的C6-C10芳基；任选地经取代的5至9元杂芳基；任选地经取代的3至10元杂环；任选地经取代的C6-C8环烷基；(5至9元杂芳基)C1-C6烷基；(5至9元杂芳基)(C6-10芳基)C1-C4烷基；(5至9元杂芳基杂芳基)(C3-C6环烷基)C1-C4烷基；和(C3-C6环烷基)C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例14.如实施例13所述的化合物，所述化合物具有式III：
Figure BDA0003184505510000552
其中：
A1选自由以下组成的组：-N＝和-C(R2a)＝；
R2a选自由以下组成的组：氢、烷基、卤素、和卤代烷基；
R2b选自由以下组成的组：任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂环、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的芳基、(甲酰胺基)烷基、-OR10c、氨基、(杂环)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、甲酰胺基、(杂芳基)烷基、-S(＝O)R9b、-S(＝O)2R9b、和-C(＝O)R9c；
A2选自由以下组成的组：-N＝和-C(R2c)＝；
R2c选自由以下组成的组：氢、烷基、卤素、和卤代烷基；
R2d选自由以下组成的组：氢、烷基、卤素、氰基、和卤代烷基；
R2e选自由以下组成的组：氢、烷基、卤素、和卤代烷基；
R9b选自由以下组成的组：氨基、烷基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环、和任选地经取代的杂芳基；
R9c选自由以下组成的组：氨基、烷基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环、和任选地经取代的杂芳基；并且
R10c选自由以下组成的组：烷基、(羟基)烷基、和(氨基)烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例15.如实施例14所述的化合物，所述化合物具有式III-A：
Figure BDA0003184505510000561
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例16.如实施例14或15所述的化合物，其中：
R2a选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、卤素、和C1-C4卤代烷基；
R2b选自由以下组成的组：
(A)未经取代的4至10元杂环；
(B)经取代的4至10元杂环，所述杂环具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：(i)-N(R3a)C(＝O)R4a；(ii)-NR5aR5b；(iii)未经取代的4至10元杂环；(iv)经取代的4至10元杂环，所述杂环具有一、二、或三个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、-NR5cR5d、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、-C(R6a)(R6b)C(＝O)NR5eR5f、-C(＝O)R4b、(羟基)C1-C4烷基、和卤代；(v)未经取代的C3-C6环烷基；(vi)(羟基)C1-C4烷基；(vii)C1-C6烷基；(viii)-C(＝O)NR5gR5h；(ix)卤代；(x)-C(＝O)R4c；(xi)C1-C6卤代烷基；(xii)羟基；(xiii)(氨基)C1-C4烷基；(xiv)(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(xv)-S(＝O)2R9a；(xvi)(3至8元杂环)C1-C4烷基；(xvii)C1-C6烷氧基；(xviii)(C3-C6环烷基)C1-4烷基；(xix)(C6-10芳基)C1-C4烷基；和(xxii)-OR10b；
(C)未经取代的C3-C8环烷基；
(D)经取代的C3-C8环烷基，所述环烷基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：(i)未经取代的4至10元杂环；(ii)经取代的4至10元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基和C1-C4烷基；
(iii)未经取代的5或6元杂芳基；(iv)经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、或三个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、C1-C4烷基、(3至8元杂环)烷基、羟基、和氨基；(v)-NR5iR5j；(vi)氰基；(vii)-N(R3d)C(＝O)R4f；(viii)羟基；和(ix)C1-C4烷基；
(E)未经取代的5至10元杂芳基；
(F)经取代的5至10元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：(i)卤代；(ii)C1-C4烷基；(iii)(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(iv)(羟基)C1-C4烷基；(v)C3-C6环烷基；(vi)(氨基)C1-C4烷基；(vii)未经取代的C3-C6环烷基；(viii)经取代的C3-C6环烷基，所述环烷基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：-NR5gR5h；(xi)未经取代的4至14元杂环；(xii)经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、氨基、和C1-C4烷基；(xiii)-NR5qR5r；和(ix)(3至8元杂环)C1-C4烷基；
(G)未经取代的C6-C10芳基；
(H)经取代的C6-C10芳基，所述芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：(i)卤代；(ii)C1-C4烷基；(iii)-CH2N(H)S(＝O)2R8；(iv)(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；(v)-OR10a；(vi)-N(R3b)C(＝O)R4b；(vii)(氨基)C1-C4烷基；和(viii)(羟基)C1-C4烷基；
(I)(甲酰胺基)C1-C4烷基；
(J)-OR10c；
(K)-NR5oR5p；
(L)(3至8元杂环)C1-C4烷基；
(M)(氨基)C1-C4烷基；
(N)(羟基)C1-C4烷基；
(O)-C(＝O)NR5sR5t；
(P)(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；并且
(Q)-S(＝O)2R9b；
R2c选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、卤素、和C1-C4卤代烷基；
R2d选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、卤素、氰基、和C1-C4卤代烷基；
R2e选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、卤素、和C1-C4卤代烷基；
R3a、R3b、R3c、和R3d各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、任选地经取代的C3-C6环烷基、和任选地经取代的4至14元杂环；
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、和R4f各自独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C3-C6环烷基；C1-C6烷氧基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(C6-10芳基)C1-C4烷基；(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氰基)C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基；未经取代的C6-C10芳基；经取代的C6-C10芳基，所述芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基；未经取代的5或6元杂芳基；和经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基；
R5a和R5b独立地选自由以下组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；未经取代的5或6元杂芳基；经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、氨基、和C1-C4烷基；
R5c和R5d独立地选自由以下组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；未经取代的5或6元杂芳基；经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、氨基、和C1-C4烷基；或者
R5c和R5d与它们所附接的氮原子一起形成任选地经取代的4至14元杂环；
R5e和R5f独立地选自由以下组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；未经取代的5或6元杂芳基；经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、氨基、和C1-C4烷基；或者
R5e和R5f与它们所附接的氮原子一起形成任选地经取代的4至14元杂环；
R5g和R5h独立地选自由以下组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；未经取代的5或6元杂芳基；经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、氨基、和C1-C4烷基；或者
R5g和R5h与它们所附接的氮原子一起形成任选地经取代的4至14元杂环；
R5i和R5j独立地选自由以下组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；未经取代的5或6元杂芳基；经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、氨基、和C1-C4烷基；或者
R5i和R5j与它们所附接的氮原子一起形成任选地经取代的4至14元杂环；
R5k和R5l独立地选自由以下组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；未经取代的5或6元杂芳基；经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、氨基、和C1-C4烷基；或者
R5k和R5l与它们所附接的氮原子一起形成任选地经取代的4至14元杂环；
R5m和R5n独立地选自由以下组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；未经取代的5或6元杂芳基；经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、氨基、和C1-C4烷基；或者
R5m和R5n与它们所附接的氮原子一起形成任选地经取代的4至14元杂环；
R5o和R5p独立地选自由以下组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；未经取代的5或6元杂芳基；经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、氨基、和C1-C4烷基；或者
R5o和R5p与它们所附接的氮原子一起形成任选地经取代的4至14元杂环；
R5q和R5r独立地选自由以下组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；未经取代的5或6元杂芳基；经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、氨基、和C1-C4烷基；
R5s和R5t独立地选自由以下组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；未经取代的5或6元杂芳基；经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、氨基、和C1-C4烷基；
R6a、R6b、R6c、和R6d各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-C4烷基；
R8是C1-C6烷基；
R9a选自由以下组成的组：C1-C6烷基；未经取代的C3-C8环烷基；和经取代的C3-C8环烷基，所述环烷基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、C1-C4烷基、氨基、和(氨基)C1-C4烷基；
R9b选自由以下组成的组：C1-C6烷基和氨基；
R10a选自由以下组成的组：烷基、(羟基)C1-C4烷基、和(氨基)C1-C4烷基；
R10b是(氨基)C1-C4烷基；并且
R10c是(氨基)C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例17.如实施例14-16中任一项所述的化合物，其中：A1和A2是-C(H)＝；R2e是氢；并且R2d选自由以下组成的组：氢和卤素，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例18.如实施例14-17中任一项所述的化合物，其中：
R2b选自由以下组成的组：
Figure BDA0003184505510000611
Figure BDA0003184505510000621
Ra1选自由以下组成的组：-N(R3a)C(＝O)R4a；-NR5aR5b；未经取代的4至10元杂环；经取代的4至10元杂环，所述杂环具有一、二、或三个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、-NR5cR5d、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、-C(R6a)(R6b)C(＝O)NR5eR5f、-C(＝O)R4b、(羟基)C1-C4烷基、和卤代；
Ra2和Ra3各自是氢；或者
Ra2和Ra3与它们所附接的碳原子一起形成C(＝O)基团；
Ra4选自由以下组成的组：氢、卤代、和羟基；
Ra5选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和C3-C6环烷基；
Rb1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和C3-C6环烷基；
Rc1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、和-C(＝O)R4c；
Rc2和Rc3各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和C1-C4卤代烷基；或者
Rc2和Rc3与它们所附接的碳原子一起形成C(＝O)基团；
Rc4选自由以下组成的组：氢和C1-C4烷基；
m是1或2；
Rd1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和-C(＝O)R4c，
Rd2和Rd3各自独立地选自由以下组成的组：氢和氟；
Re1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、和-C(＝O)R4c；
Rf1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、和-C(＝O)R4c，
Rg1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、-C(＝O)R4c、C1-C4卤代烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基
Rh1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、和-C(＝O)R4c，
Rh2选自由以下组成的组：氢和C1-C4烷基；
Rh3和Rh4各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-C4烷基；或者
Rh3和Rh4与它们所附接的碳原子一起形成C(＝O)基团；
Ri1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、(羟基)C1-C4烷基、-N(R3a)C(＝O)R4a、和(氨基)C1-C4烷基；
Z1选自由以下组成的组：-CH2-和-O-；
Rj1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、和-C(＝O)R4c；
Rk1选自由以下组成的组：C1-C4烷基、未经取代的4至14元杂环和-NR5aR5b；
Rk2选自由以下组成的组：氢、羟基、和C1-C4烷基；
r是0、1、或2；
Z2选自由以下组成的组：-O-和-N(Rm3)-；
Rm3选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和C1-C4卤代烷基；
Rn1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和-C(＝O)R4c；
Ro1选自由以下组成的组：羟基、(羟基)C1-C4烷基、(氨基)C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-NR5aR5b、未经取代的4至14元杂环、经取代的4至14元杂环，所述经取代的4至14元杂环具有一、二、或三个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
Ro2选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基
Ro3选自由以下组成的组：氢、氟、和C1-C4烷基；
Rp1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和-C(＝O)R4c；
Z3选自由以下组成的组：-O-和-N(Rq1)-；
Rq1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和-C(＝O)R4c；
Rr1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和-C(＝O)R4c；
Rs1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和-C(＝O)R4c；
Rt1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和-C(＝O)R4c；
Ru1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和-C(＝O)R4c；
Rv1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和-C(＝O)R4c；
Rw1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和-C(＝O)R4c；
Rx1选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和-C(＝O)R4c；
Ry1选自由以下组成的组：氢和C1-C4烷基；并且
Rz1选自由以下组成的组：氢和C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例19.如实施例18所述的化合物，其中R2b选自由以下组成的组：
Figure BDA0003184505510000641
Figure BDA0003184505510000651
Figure BDA0003184505510000661
并且
Figure BDA0003184505510000662
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例20.如实施例19所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b选自由以下组成的组：R2b-1A、R2b-1B、R2b-1C、和R2b-1D。
实施例21.如实施例19所述的化合物，其中：R2b选自由以下组成的组：R2b-2A和R2b-2B；并且Rb1是C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例22.如实施例19所述的化合物，其中：R2b选自由以下组成的组：R2b-5A和R2b-5B；并且Re1是-C(＝O)R4c，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例23.如实施例19所述的化合物，其中：R2b选自由以下组成的组：R2b-6A和R2b-6B；并且Rf1是-C(＝O)R4c，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例24.如实施例19所述的化合物，其中：R2b选自由以下组成的组：R2b-10A、R2b-10B、R2b-10C、和R2b-10d，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例25.如实施例19所述的化合物，其中：R2b选自由以下组成的组：R2b-11A和R2b-11B，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例26.如实施例18所述的化合物，其中：R2b是R2b-4；Rd1是-C(＝O)R4c；并且Rd2和Rd3各自是氢或氟，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例27.如实施例18所述的化合物，其中：
R2b是R2b-3；
Rc1选自由以下组成的组：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、和-C(＝O)R4c；
Rc2和Rc3各自是氢；或者
Rc2和Rc3与它们所附接的碳原子一起形成C(＝O)基团；
Rc4是氢；并且
m是1；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例28.如实施例18所述的化合物，其中：R2b是R2b-8；Rh1是-C(＝O)R4c；并且Rh2选自由以下组成的组：氢和C1-C3烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例29.如实施例18所述的化合物，其中：R2b是R2b-12；并且Rj1是-C(＝O)R4c，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例30.如实施例18、19、22、23、或26-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4c是C1-C4烷基。
实施例31.如实施例14-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2d选自由以下组成的组：氢、氟、和氯。
实施例32.如实施例13所述的化合物，所述化合物具有式IV：
Figure BDA0003184505510000671
其中：
Z4选自由以下组成的组：-O-、-C(R28a)(R28b)-、和-N(R23)-；或Z4不存在；
Z5选自由以下组成的组：-CH2-和-CH2CH2-；
R11a选自由以下组成的组：任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂环、任选地经取代的杂芳基、和-N(R12b)C(＝O)R13c；
R12b选自由以下组成的组：氢、烷基、环烷基、和杂环、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、和(羟基)C1-C4烷基；并且
R13c选自由以下组成的组：烷基、卤代烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基、和任选地经取代的杂环、氨基、(氨基)烷基、(C3-C6环烷基)氧基、和(4至8元杂环)氧基；
R23选自由以下组成的组：氢和C1-C4烷基；并且
R28a和R28b独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、和卤代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例33.如实施例32所述的化合物，所述化合物具有式IV-A：
Figure BDA0003184505510000681
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例34.如实施例32所述的化合物，所述化合物具有式IV-B：
Figure BDA0003184505510000682
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例35.如实施例32所述的化合物，所述化合物具有式IV-C：
Figure BDA0003184505510000683
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例36.如实施例32所述的化合物，所述化合物具有式IV-D：
Figure BDA0003184505510000684
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例37.如实施例32-36中任一项所述的化合物，其中：
R11a选自由以下组成的组：
(A)未经取代的4至14元杂环；
(B)经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一个、两个或三个独立地选自由以下组成的组的取代基：
(i)-N(R12a)C(＝O)R13a；(ii)-C(＝O)R13b；(iii)C1-C4烷基；(iv)(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(v)(羟基)C1-C4烷基；(vi)C1-C4卤代烷基；(vii)氨基；(vii)羟基；(viii)-N(R12a)S(＝O)2R24；(ix)-S(＝O)2R24；(x)未经取代的C3-C6环烷基；(xi)经取代的C3-C6环烷基，所述环烷基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、羟基、C1-C4烷基、氨基、和(氨基)C1-C4烷基；(xii)未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；(xiii)-C(＝N-R60)R61；和(xiv)-C(＝C-NO2)R64；
(C)未经取代的5至10元杂芳基；
(D)经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基；
(E)C1-C6烷基；并且
(F)-N(R12b)C(＝O)R13c；
R12a和R12b各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、和(羟基)C1-C4烷基；
R13a、R13b、和R13c各自独立地选自由以下组成的组：(A)C1-C6烷基；(B)C1-C6卤代烷基；(C)未经取代的C3-C6环烷基；(D)C1-C6烷氧基；(E)(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(F)(羟基)C1-C4烷基；(G)(氰基)烷基；(H)未经取代的C6-C10芳基；(I)经取代的C6-C10芳基，所述芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、氨基、羟基、和C1-C4烷基；(J)未经取代的5或6元杂芳基；(K)经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、氨基、羟基、和C1-C4烷基；(L)未经取代的4至14元杂环；(M)经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；(N)氨基；(O)(氨基)烷基；(P)(C3-C6环烷基)氧基；以及(Q)(4至8元杂环)氧基；并且
R24选自由以下组成的组：C1-C4烷基和(羟基)C1-C4烷基；
R60选自由以下组成的组：氰基、硝基、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)R62、和-S(＝O)2R62；
R61选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、和-NR63aR63b；
R62选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、和-NR63aR63b；
R63a选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、和C3-C6环烷基；
R63b选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、和C3-C6环烷基；或者
R63a和R63b与它们所附接的氮原子一起形成4至6元任选地经取代的杂环；
R64选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、和-NR63cR63d；
R63c选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、和C3-C6环烷基；
R63d选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、和C3-C6环烷基；或者
R63c和R63d与它们所附接的氮原子一起形成4至6元任选地经取代的杂环，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例38.如实施例37所述的化合物，其中R11a是选自由以下组成的组的经取代的4至14元杂环：
Figure BDA0003184505510000701
R12a选自由以下组成的组：氢、C1-C3烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；和(羟基)C1-C4烷基；
R13a选自由以下组成的组：C1-C4烷基；氨基；未经取代的C3-C6环烷基；经取代的C3-C6环烷基，所述环烷基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、羟基、C1-C4烷基、氨基、和(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(羟基)C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；
R13b选自由以下组成的组：C1-C4烷基；氨基；C1-C4卤代烷基；C1-C4烷氧基；(羟基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(氨基)烷基；未经取代的C3-C6环烷基；经取代的C3-C6环烷基，所述环烷基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、羟基、C1-C4烷基、氨基、和(氨基)C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；(C3-C6环烷基)氧基；和(4至8元杂环)氧基；
R21选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)R13b、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、未经取代的4至14元杂环、和-S(＝O)2R24；
R22是C1-C4烷基；未经取代的C3-C6环烷基；经取代的C3-C6环烷基，所述环烷基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、羟基、C1-C4烷基、氨基、和(氨基)C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；
R24选自由以下组成的组：C1-C4烷基和(羟基)C1-C4烷基；
R25选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、和C1-C4卤代烷基；
R25b和R25c独立地选自由以下组成的组：C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
R26选自由以下组成的组：未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；并且
R21a和R25a与它们所附接的原子一起形成任选地经取代的4至8元杂环，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例39.如实施例37所述的化合物，其中R11a是选自由以下组成的组的经取代的4至14元杂环：
Figure BDA0003184505510000721
R27a和R27b各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；和(羟基)C1-C4烷基；
R27c选自由以下组成的组：氢；-C(＝O)R13b；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；和-S(＝O)2R24；
R27d选自由以下组成的组：氢；C1-C4烷基；和C1-C4卤代烷基；
R13b选自由以下组成的组：C1-C4烷基；氨基C1-C4卤代烷基；C1-C4烷氧基；(羟基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(氨基)烷基；未经取代的C3-C6环烷基；经取代的C3-C6环烷基，所述环烷基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、羟基、C1-C4烷基、氨基、和(氨基)C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；(C3-C6环烷基)氧基；和(4至8元杂环)氧基；并且
R24选自由以下组成的组：C1-C4烷基和(羟基)C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例40.如实施例39所述的化合物，其中R11a是选自由以下组成的组的经取代的4至14元杂环：
Figure BDA0003184505510000731
Figure BDA0003184505510000741
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例41.如实施例37所述的化合物，其中R11a是选自由以下组成的组的经取代的4至14元杂环：
Figure BDA0003184505510000742
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例42.如实施例32-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z4是-CH2-。
实施例43.如实施例32-38或42中任一项所述的化合物，其中R11a选自由以下组成的组：未经取代的4至14元杂环：经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：-N(R12a)C(＝O)R13a、-C(＝O)R13b、和C1-C4烷基；未经取代的5至10元杂芳基；和经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代和C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例44.如实施例32-38、42、或43中任一项所述的化合物，其中R11a是选自由以下组成的组的经取代的4至14元杂环：
Figure BDA0003184505510000751
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例45.如实施例44所述的化合物，其中：R12a选自由以下组成的组：氢和C1-C3烷基；R13a是C1-C4烷基；并且R13b是C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例46.如实施例45所述的化合物，其中：R12a选自由以下组成的组：氢和甲基；R13a是甲基；并且R13b是甲基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例47.如实施例13所述的化合物，所述化合物具有式V：
Figure BDA0003184505510000752
其中：
R14a选自由以下组成的组：任选地经取代的烷基和任选地经取代的杂芳基；
R14b选自由以下组成的组：任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环、任选地经取代的环烷基、和甲酰胺基；并且
P是0、1、2、或3；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例48.如实施例47所述的化合物，所述化合物具有式V-A：
Figure BDA0003184505510000761
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例49.如实施例47所述的化合物，所述化合物具有式V-B：
Figure BDA0003184505510000762
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例50.如实施例47-49中任一项所述的化合物，其中：
R14a选自由以下组成的组：
(A)未经取代的5至10元杂芳基；
(B)经取代的5至10元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：(i)卤代；(ii)C1-C4烷基；(iii)C1-C4烷氧基；(iv)(3至8元杂环)C1-C4烷基；(v)(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；(vi)-C(＝O)NR15aR15b；(vii)未经取代的5至10元杂芳基；(viii)经取代的5至10元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、或三个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、C1-C4烷基、(3至8元杂环)C1-C4烷基、5至9元杂芳基、和-NR15eR15f；(ix)-OR16；(x)未经取代的C3-C6环烷基；(xi)经取代的C3-C6环烷基，所述环烷基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：C1-C4烷基和-N(R17a)C(＝O)R18a；(xii)氰基；(xiii)未经取代的4至14元杂环；(xiv)经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：C1-C4烷基、(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；(xv)(羧基)C1-C4烷基；(xvi)(甲酰胺基)C1-C4烷基；和(xvii)羧基；并且
(C)C1-C6烷基；
R14b选自由以下组成的组：
(A)未经取代的5至10元杂芳基；
(B)经取代的5或10元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、C1-C4烷基、和(C3-C6环烷基)C1-C4烷基；
(C)未经取代的C6-C10芳基；
(D)经取代的C6-C10芳基，所述芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、C1-C4烷基、和(3至8元杂环)C1-C4烷基；
(E)未经取代的4至14元杂环；
(F)经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、氨基、和C1-C4烷基；
(G)-C(＝O)NR15cR15d；
(H)未经取代的C3-C6环烷基；并且
(I)C1-C6烷基；
P是0、1、2、或3；
R15a和R15b独立地选自由以下组成的组：(A)氢；(B)C1-C6烷基；(C)C1-C6卤代烷基；(D)(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(E)(羟基)C1-C4烷基；(F)(氰基)烷基；(G)未经取代的C6-C10芳基；(H)经取代的C6-C10芳基，所述芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、氨基、羟基、和C1-C4烷基；(I)未经取代的5或6元杂芳基；(J)经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、氨基、羟基、和C1-C4烷基；(K)未经取代的4至14元杂环；(L)经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；(M)未经取代的C3-C8环烷基；以及(N)经取代的C3-C8环烷基，所述环烷基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：C1-C6烷基和-NR15gR15h；或者
R15a和R15b与它们所附接的氮原子一起形成任选地经取代的4至14元杂环；
R15c和R15d独立地选自由以下组成的组：(A)氢；(B)C1-C6烷基；(C)C1-C6卤代烷基；(D)(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(E)(羟基)C1-C4烷基；(F)(氰基)烷基；(G)未经取代的C6-C10芳基；(H)经取代的C6-C10芳基，所述芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、氨基、羟基、和C1-C4烷基；(I)未经取代的5或6元杂芳基；(J)经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、氨基、羟基、和C1-C4烷基；(K)未经取代的4至14元杂环；(L)经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；(M)未经取代的C3-C8环烷基；以及(N)经取代的C3-C8环烷基，所述环烷基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：C1-C6烷基和-NR15gR15h；或者
R15c和R15d与它们所附接的氮原子一起形成任选地经取代的4至14元杂环；
R15e和R15f独立地选自由以下组成的组：(A)氢(B)C1-C6烷基；(C)C1-C6卤代烷基；(D)(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(E)(羟基)C1-C4烷基；(F)(氰基)烷基；(G)未经取代的C6-C10芳基、(G')经取代的C6-C10芳基，所述芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、氨基、羟基、和C1-C4烷基；(I)未经取代的5或6元杂芳基；(J)经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、氨基、羟基、和C1-C4烷基；(K)未经取代的4至14元杂环；(L)经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；(M)未经取代的C3-C8环烷基；以及(N)经取代的C3-C8环烷基，所述环烷基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：C1-C6烷基和-NR15gR15h；或者
R15e和R15f与它们所附接的氮原子一起形成任选地经取代的4至14元杂环；
R15g和R15h独立地选自由以下组成的组：(A)氢；(B)C1-C6烷基；(C)C1-C6卤代烷基；(D)C1-C6烷氧基；(E)(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(F)(羟基)C1-C4烷基；(G)(氰基)烷基；(H)未经取代的C6-C10芳基；(I)经取代的C6-C10芳基，所述芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、氨基、羟基、和C1-C4烷基；(J)未经取代的5或6元杂芳基；(K)经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、氨基、羟基、和C1-C4烷基；(L)未经取代的4至14元杂环；(M)经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；(N)未经取代的C3-C8环烷基；以及(O)经取代的C3-C8环烷基，所述环烷基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：C1-C6烷基和-NR15gR15h；或者
R15g和R15g与它们所附接的氮原子一起形成任选地经取代的4至14元杂环；
R16是(氨基)(羟基)C1-C4烷基；
R17a选自由以下组成的组：氢和C1-C4烷基；
R18a选自由以下组成的组：(A)C1-C6烷基；(B)C1-C6卤代烷基；(C)C1-C6烷氧基；(D)(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(E)(羟基)C1-C4烷基；(F)(氰基)烷基；(G)未经取代的C6-C10芳基；(H)经取代的C6-C10芳基，所述芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、氨基、羟基、和C1-C4烷基；(I)未经取代的5或6元杂芳基；(J)经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、氨基、羟基、和C1-C4烷基；(K)未经取代的4至14元杂环；(L)经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；(M)未经取代的C3-C8环烷基；以及(N)经取代的C3-C8环烷基，所述环烷基具有一、二、三、或四个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例51.如实施例47-50中任一项所述的化合物，其中R14a选自由以下组成的组：未经取代的5至10元杂芳基；和经取代的5至10元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、或三个独立地选自由以下组成的组的取代基：C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；(3至8元杂环)C1-C4烷基；(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；-C(＝O)NR15aR15b；未经取代的5至10元杂芳基；经取代的5至10元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、或三个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、C1-C4烷基、(3至8元杂环)C1-C4烷基、5至9元杂芳基、和-NR15eR15f；未经取代的C3-C6环烷基；和经取代的C3-C6环烷基，所述环烷基具有一、二、或三个独立地选自由以下组成的组的取代基：C1-C4烷基和-N(R17a)C(＝O)R18a，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例52.如实施例47-51中任一项所述的化合物，其中R14a是经取代的吡啶基，所述吡啶基具有一、二、或三个独立地选自由以下组成的组的取代基：C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；(3至8元杂环)C1-C4烷基；(5至9元杂芳基)C1-C4烷基；-C(＝O)NR15aR15b；未经取代的5至10元杂芳基；经取代的5至10元杂芳基，所述杂芳基具有一、二、或三个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、C1-C4烷基、(3至8元杂环)C1-C4烷基、5至9元杂芳基、和-NR15eR15f；未经取代的C3-C6环烷基；和经取代的C3-C6环烷基，所述环烷基具有一、二、或三个独立地选自由以下组成的组的取代基：C1-C4烷基和-N(R17a)C(＝O)R18a，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例53.如实施例47-52中任一项所述的化合物，其中R14b选自由以下组成的组：未经取代的5至10元杂芳基；经取代的5至10元杂芳基，所述杂芳基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：C1-C4烷基和(C3-C6环烷基)C1-C4烷基；未经取代的C6-C10芳基；经取代的C6-C10芳基，所述芳基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：C1-C4烷基和(3至8元杂环)C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：羟基、氨基、和C1-C4烷基；和未经取代的C3-C6环烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例54.如实施例47-53中任一项所述的化合物，其中R14b选自由以下组成的组：未经取代的5或6元杂芳基；经取代的5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：C1-C4烷基和(C3-C6环烷基)C1-C4烷基；未经取代的苯基；经取代的苯基，所述苯基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：C1-C4烷基和(3至8元杂环)C1-C4烷基；和未经取代的C3-C6环烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例55.如实施例47-54中任一项所述的化合物，其中p是0，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例56.如实施例47-54中任一项所述的化合物，其中p是1，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例57.如实施例13所述的化合物，所述化合物具有式VI：
Figure BDA0003184505510000811
其中：
R19选自由以下组成的组：
未经取代的4至14元杂环；并且
经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；
R20选自由以下组成的组：氢、卤代、和C1-C4烷基；并且
q是1、2、或3，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例58.如实施例13所述的化合物，所述化合物具有式VII：
Figure BDA0003184505510000812
其中：
R11a选自由以下组成的组：任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂环、任选地经取代的杂芳基、和-N(R12b)C(＝O)R13c；
R12b选自由以下组成的组：氢、烷基、环烷基、和杂环、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、和(羟基)C1-C4烷基；
R13c选自由以下组成的组：烷基、卤代烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基、和任选地经取代的杂环、氨基、(氨基)烷基、(C3-C6环烷基)氧基、和(4至8元杂环)氧基；并且
R11b选自由以下组成的组：C1-C4烷基、卤代、和C1-C4卤代烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例59.如实施例58所述的化合物，所述化合物具有式VII-A：
Figure BDA0003184505510000821
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例60.如实施例58所述的化合物，所述化合物具有式VII-B：
Figure BDA0003184505510000822
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例61.如实施例58所述的化合物，所述化合物具有式VII-C：
Figure BDA0003184505510000823
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例62.如实施例58所述的化合物，所述化合物具有式VII-D：
Figure BDA0003184505510000824
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例63.如实施例58所述的化合物，所述化合物具有式VII-E：
Figure BDA0003184505510000825
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例64.如实施例58所述的化合物，所述化合物具有式VII-F：
Figure BDA0003184505510000831
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例65.如实施例58所述的化合物，所述化合物具有式VII-G：
Figure BDA0003184505510000832
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例66.如实施例58所述的化合物，所述化合物具有式VII-H：
Figure BDA0003184505510000833
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例67.如实施例13所述的化合物，所述化合物具有式VIII：
Figure BDA0003184505510000834
其中：
R30选自由以下组成的组：氢；C1-C6烷基；未经取代的C3-C6环烷基；经取代的C3-C6环烷基，所述环烷基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、羟基、C1-C4烷基、氨基、和(氨基)C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；和经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；-C(＝O)R13b、和-S(＝O)2R24；
R13b选自由以下组成的组：C1-C4烷基；氨基；C1-C4卤代烷基；C1-C4烷氧基；(羟基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(氨基)烷基；未经取代的C3-C6环烷基；经取代的C3-C6环烷基，所述环烷基具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：卤代、羟基、C1-C4烷基、氨基、和(氨基)C1-C4烷基；未经取代的4至14元杂环；经取代的4至14元杂环，所述杂环具有一或两个独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、羟基、和C1-C4烷基；(C3-C6环烷基)氧基；和(4至8元杂环)氧基；
R24选自由以下组成的组：C1-C4烷基和(羟基)C1-C4烷基；并且
u是0、1、2、或3，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例68.如实施例67所述的化合物，所述化合物具有式VIII-A：
Figure BDA0003184505510000841
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例69.如实施例67所述的化合物，所述化合物具有式VIII-B：
Figure BDA0003184505510000842
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例70.如实施例1-11或13-69中任一项所述的化合物，其中R1d是氟，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例71.如实施例1所述的化合物，其选自表1的化合物中的任何一个或多个：
表1
Figure BDA0003184505510000851
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Figure BDA0003184505510001761
Figure BDA0003184505510001771
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Figure BDA0003184505510001821
Figure BDA0003184505510001831
Figure BDA0003184505510001841
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例72.如实施例71所述的化合物，其选自由以下组成的组选自由以下组成的组：化合物编号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、824、828、839、870、922、930、942、995、1007、1025、1043、1044、1045、1048、1051、1055、1070、1078、1083、1097、1117、1138、1180、1184、和1192，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施例73.如实施例73所述的化合物，其选自由以下组成的组选自由以下组成的组：化合物编号15、922、930、942、1055、1070、1117、1180、1184、和1192，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
除非另有指示，否则术语“SETD2”(也称为含有SET结构域的蛋白质2、亨廷顿相互作用蛋白B、赖氨酸N-甲基转移酶3A、亨廷顿酵母伴侣B、EC 2.1.1.43、P231HBP、HIP-1、HIF-1、KMT3A、HYPB、SET2、组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶SETD2、亨廷顿相互作用蛋白1、亨廷顿相互作用蛋白1、含有SET结构域的蛋白质2、KIAA1732、HSPC069、HBP231、HSET2、HIF1和LLS)是指天然组蛋白甲基转移酶SETD2。“人SETD2”是指天然人组蛋白甲基转移酶SETD2。“SETD2”涵盖全长未加工的SETD2，以及由细胞中的加工产生的任何形式的SETD2。该术语还涵盖SETD2的天然存在的变体，例如剪接变体、等位基因变体和亚型。SETD2可以从多种来源，例如从人组织类型或其他动物组织类型分离，或通过重组或合成方法制备。编码SETD2或SETD2多肽序列的人基因序列的实例包括但不限于NCBI基因ID 29072，HGNC：18420，以及SETD2转录变体1，mRNA -NCBI参考序列：NM_014159.6。编码SETD2的人基因位于3号染色体的短臂上。如本文所用，尽管术语“SETD2”通常是指编码人SETD2的基因，但是也考虑SETD2的其他哺乳动物形式。
如本文所用，“SETD2的功能结构域”是指被认为定义了SETD2的生物学功能的SETD2的三个保守功能结构域之一。这些功能结构域是(1)三联AWS-SET-PostSET结构域；(2)WW结构域；以及(3)Set2-Rbp1相互作用(“SRI”)结构域(Li,J.等人,Oncotarget[癌症靶标]7:50719-50734(2016))，其可以为如下所述：
AWS-SET-PostSET结构域。不希望受到任何理论的束缚，认为人SET结构域是130个氨基酸的基序，其从酵母到哺乳动物是进化上保守的，并且也在一些细菌和病毒中发现。SET结构域通常作为多结构域的一部分存在，侧接AWS(与SET相关)和PostSET结构域。通常，含SET结构域的蛋白质将一个或若干个甲基基团从S-腺苷-L-甲硫氨酸转移到组蛋白或其他蛋白质的赖氨酸或精氨酸残基的氨基基团上。认为这种转移依赖于侧接的AWS和PostSET区域，这些区域含有若干个保守的半胱氨酸残基。与其他甲基转移酶相反，含SET结构域的甲基转移酶具有α-折叠结构，该α-折叠结构有助于在无需底物解离的情况下进行多轮甲基化。
WW结构域。“WW结构域”是指间隔20-22个氨基酸的两个保守色氨酸(W)残基的存在。结合测定显示WW结构域优先与富脯氨酸区段结合，从而介导蛋白质-蛋白质相互作用以参与多种分子过程。不希望受任何理论的束缚，认为WW结构域识别像脯氨酸-脯氨酸-x-酪氨酸(PPxY)、磷酸化丝氨酸-脯氨酸(p-SP)或磷酸化苏氨酸-脯氨酸(p-ST)的基序，并且介导蛋白质结合。含WW结构域基因的异常表达与疾病(例如HD、阿尔茨海默病和多种癌症亚型)相关。不希望受到任何理论的束缚，认为无论HD相关的聚谷氨酰胺足迹的长度如何，SETD2的C-末端区域中的WW结构域经由其富脯氨酸区段与亨廷顿蛋白质相互作用，并且也可与TP53相互作用。SETD2含有在WW结构域前的富脯氨酸延伸段。此富脯氨酸延伸段充当分子内WW相互作用结构域，其可以阻止SETD2的WW结构域与亨廷顿的以及最可能的其他蛋白质的富脯氨酸延伸段相互作用。
SRI结构域。不希望受到任何理论的束缚，认为Set2 Rpb1相互作用(“SRI”)结构域与Rpb1(RNA Pol II的最大亚基)的超磷酸化C-末端结构域(CTD)相互作用。同样不希望受到任何理论的束缚，认为在人中，RNA Pol II的主要C-末端结构域对接位点位于SETD2的第一和第二螺旋处。认为此结构域将SETD2的活性引导向转录活跃的基因。
如本文所用，术语“WHSC1”(也称为沃尔夫-赫奇霍恩综合征候选基因1、MMSET、NSD2、REIIBP、TRX5和WHS)是指位于染色体4p16.3基因座的组蛋白甲基转移酶。在多种癌症类型中与正常对应物相比，WHSC1在这些癌症类型中显著过表达。此外，在许多类型的这些癌症中，WHSC1与肿瘤侵袭性或预后相关。参见Kassambara,A.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.[生物活性和生物物理研究通讯]379:840-845(2009)。也参见Hudlebusch H.R.等人，Clin Cancer Res.[临床癌症研究]17：2919-2933(2011)。在多发性骨髓瘤的一个子集中，发生染色体易位，其中WHSC1的4p16.3基因座与14q32基因座融合，并且WHSC1显著过表达。这种易位通常称为t(4；14)，并且在下文进一步详细描述。
如本文所用，术语“过表达”意指以超过正常细胞或不同表型状态的细胞中存在的那些的水平的表达(例如，WHSC1多核苷酸或多肽的)。在一个实施例中，与另一种表型状态(例如，正常的未患病的受试者或没有过表达WHSC1的癌症的患者)相比，WHSC1表达差异地存在(例如过表达)于一种表型状态的受试者(例如，具有血液学癌症的受试者)中。可以通过对表达的数值测量进行统计分析来进行比较，或者可以通过对实验结果的目视检查来进行比较。
如本文所用，术语“受试者”是指任何动物(例如哺乳动物)，包括但不限于人、非人灵长类、啮齿类动物等，其有待成为特定治疗的接受者。通常，术语“受试者”和“患者”在本文中可互换地用于指代人受试者。
“肿瘤(tumor)”和“瘤(neoplasm)”是指由过度的细胞生长或增殖所导致的任何组织块，包括癌前病变和原位病变的良性(非癌性)或恶性(癌性)组织块。
术语“癌症”、“癌性”或“恶性肿瘤”可互换使用，并且是指哺乳动物(即人)中的如下生理条件，其中细胞群的特征在于不受控制或不受调节的细胞生长或增殖。癌症的实例包括例如癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤、骨髓瘤和白血病。可以用本披露的方法和药物组合物治疗的癌症类型的非限制性实例包括食道癌、肾癌、胃癌、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、中枢神经系统(CNS)癌、软组织癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌/泌尿道癌、头颈癌、前列腺癌、睾丸癌、黑素瘤、血液学癌症、多发性骨髓瘤、胰腺癌、结直肠癌、皮肤癌、子宫内膜癌、卵巢癌、结肠癌、和结直肠癌。
术语患者中的“复发性”癌症是指患者先前已经实现完全或部分缓解但是在6个月或更长的时间段后，展现出疾病进展迹象。术语患者中的“难治性”癌症是指患者从上一次抗癌疗法起6个月内经历治疗失败或疾病进展。
当在认知动物模型或人临床试验中，与无治疗或用安慰剂治疗相比，对治疗(例如，用特定的化学治疗方案治疗)“无反应”或“反应不良”的肿瘤没有显示出对这种治疗的统计学上的显著改善，或对初始治疗有反应，但是随着继续治疗而生长。
术语“多发性骨髓瘤”或“MM”是指异质浆细胞障碍/血液学癌症，其特征在于多种分子定义的亚型，每种亚型具有不同的临床病理特征和疾病结果。MM也称为“浆细胞性骨髓瘤”或“PCM”。美国癌症协会(American Cancer Society)估计，在2019年，将确诊约32,000个新病例，并且预期将发生约13,000例死亡。MM中的遗传异常包括，例如，染色体易位、缺失、重复、由于DNA获得或丢失引起的拷贝数变异(例如，超二倍体、1q获得、1p丢失、染色体13/13q丢失、17p丢失)和遗传突变。Prideaux,S.M.等人，Advances in Hematology[血液学进展]，卷2014:1-16(2014)。
染色体易位是MM发病机制中的早期事件，随后是继发性变化。术语“染色体易位”是指遗传异常，由此来自一个染色体的遗传物质被转移到(最常见的)非同源染色体上的不同位置处。易位可分为两个主要类别--相互的(或平衡的)和非相互的。在更典型的“相互易位”中，遗传物质在两个非同源染色体之间交换。在非相互易位中，遗传物质从一个染色体单向转移到另一个染色体。
在大约40％-50％的患有多发性骨髓瘤的患者中，染色体14q32与各种伴侣染色体处的免疫球蛋白重链等位基因之间发生易位。Pawlyn,C.等人，Nat.Rev.Cancer[癌症自然评论]17：543-556(2017)。癌基因易位到该区域可能会导致其表达增加，从而促进疾病的发生、疾病的进展和治疗抵抗。已经在患有多发性骨髓瘤的患者中鉴定出若几种染色体易位，并且包括t(4；14)、t(14；16)、t(14；20)、t(8；14)、t(11；14)和t(6；14)，尽管t(11；14)和t(6；14)被报道为中性易位。参见Kalff和Spencer，Blood Cancer Journal[血液癌症杂志]2:e89(2012)。
如本文所用，术语“t(4；14)多发性骨髓瘤”或“t(4；14)MM”是指MM的一个子集，其中存在4号染色体和14号染色体之间的易位。t(4；14)易位与纤维母细胞生长因子受体3(FGFR3)和WHSC1的上调相关。更具体地，在t(4:14)MM中，发生染色体易位，其中WHSC1的4p16.3基因座与14q32基因座融合。多发性骨髓瘤中t(4；14)的结果是WHSC1基因位于免疫球蛋白重链(IgH)启动子/增强子区的转录控制之下。这导致WHSC1的大量上调和过表达(Chesi等人.,Blood[血液]92:3025-3034(1998))。WHSC1的过表达导致组蛋白H3在赖氨酸36(H3K36me2)处的二甲基化整体增加。(Kuo等人.,Mol.Cell[分子细胞]44:609-620(2011))。WHSC1现在被认为是t(4；14)发病机制中的驱动因子。如同WHSC1，SETD2也通过利用WHSC1催化的H3K36me2作为其底物，添加第三个甲基基团(H3K36me3，三甲基化)来将H3K36甲基化。SETD2是能够催化H3K36三甲基化的唯一已知HMT。
基于t(4；14)多发性骨髓瘤细胞系对SETD2抑制的敏感性(如在以下实例中所表现)，由t(4；14)MM中WHSC1过表达驱动的H3K36me2增加所致的致癌功能可能还需要SETD2添加另外的甲基基团的能力。换句话说，t(4；14)多发性骨髓瘤细胞中的SETD2抑制取决于WHSC1的过表达。因此，不希望受任何理论的束缚，据信由t(4；14)MM中WHSC1过表达驱动的异常H3K36me2提供另外的三甲基化底物，导致对SETD2的致癌依赖性。
术语“非t(4；14)多发性骨髓瘤”或“非t(4；14)MM”是指其中存在除t(4；14)以外的染色体易位的MM的子集。例如，“非t(4；14)多发性骨髓瘤”中的易位包括例如t(14；16)、t(14；20)、t(8；14)、t(11；14)、和t(6；14)。
术语“药物配制品”是指这样的制剂，其处于使得一种或多种活性成分的生物活性有效的形式，并且不含对施用配制品的受试者具有不可接受的毒性的另外的组分。此类配制品可以是无菌的。
术语“治疗有效量”是指有效“治疗”受试者或哺乳动物中的疾病或障碍的治疗剂(例如SETD2的小分子抑制剂)的量。在癌症的情况下，治疗有效量的药剂可以减少癌细胞的数量、减少癌细胞的增殖、减小肿瘤的大小、抑制(即在某种程度上减慢并且在一些实施例中停止)癌细胞浸润到外周器官中、抑制(即，在某种程度上减慢并且在一些实施例中停止)肿瘤转移、在某种程度上抑制肿瘤生长、和/或某种程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。参见本文“治疗”的定义。在药剂可以阻止现有癌细胞的生长和/或杀死现有癌细胞的程度上，它可以是细胞抑制的和/或细胞毒性的。
术语如“治疗”(“treating”、“treatment”、“to treat”)、“具有治疗作用”“缓解”(“alleviating”、“to alleviate”)或“减慢进展”是指如下两者：1)对于已诊断的病理性障碍(例如癌症)，治愈、根除、减慢、减轻症状和/或中止其进展的治疗措施；以及2)预防和/或减慢癌症发展的预防性和/或预防措施。因此，需要治疗的患者包括已经患有该障碍的那些；容易患该障碍的那些；以及将要预防该障碍的那些。在某些实施例中，如果该患者显示以下中的一项或多项，则根据本披露的方法，成功地“治疗”了受试者的癌症：恶病质减少、存活时间增加、肿瘤进展时间延长、肿瘤块减少、肿瘤负荷减少和/或肿瘤转移时间延长、肿瘤复发或进行性疾病时间延长、肿瘤反应延长、完全反应(CR)延长、部分反应(PR)延长、稳定疾病延长、无进展存活期(PFS)延长、总存活期(OS)延长，每一项均由美国国家癌症研究所和美国食品药品监督管理局(FDA)制定的用于批准新药的标准测量。参见，Johnson等人,J.Clin.Oncol.[临床肿瘤学杂志]21:1404-1411(2003)。在一些实施例中，如上文所定义，“治疗作用”还涵盖毒性或不良副作用的减少和/或耐受性的改善。
“施用”是指使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种，将本文所述的SETD2抑制剂物理引入受试者。施用途径包括口服、粘膜、局部、静脉内、肌内、皮下、腹膜内、脊柱或其他肠胃外施用途径(例如通过注射或输注)。如本文所用，短语“肠胃外施用”意指如下施用方式，包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴内、病灶内、囊内、眼眶内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注以及体内电穿孔。可以例如一次、多次和/或经一个或多个延长的时间段进行施用。
除非另外指出，否则本披露中指示材料的量、比率、物理特性和/或用途的所有数字应理解为由单词“约”修饰。当指数字或数值范围时，术语“约”意指所指的数字或范围是近似值，例如在实验可变性内(或在统计实验误差内)，并且因此，该数字或数值范围可以从例如所述的数值或数值范围的1％和15％之间变化。
SETD2抑制剂
本披露提供了通过抑制组蛋白甲基转移酶SETD2来治疗过度表达WHSC1的癌症的一种方法。本披露涉及出乎意料的发现，即抑制SETD2(尽管已知其具有作为肿瘤抑制子的功能性)可以用于治疗过表达另一种组蛋白甲基转移酶WHSC1的癌症。在一个具体实施例中，本披露涉及使用SETD2抑制剂来治疗t(4；14)多发性骨髓瘤(MM)。该治疗尤其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的组蛋白甲基转移酶SETD2抑制剂，并且治疗癌症。
如本文所用，“SETD2的抑制剂”或“SETD2抑制剂”是指调节(例如下调)人SETD2活性的任何分子或化合物。例如，SETD2抑制剂可以抑制SETD2的组蛋白甲基转移酶活性。例如，SETD2抑制剂可以是在纯化的酶测定中，关于SETD2展现生化50％抑制浓度(IC50)的化合物，该生化50％抑制浓度是约1nM与约10,000nM之间、约1nM与约1,000nM之间、约1nM与约500nM之间、约1nM与约100nM之间、约1nM与约50nM之间、或约1nM与约10nM之间。
在一些实施例中，“下调(或抑制)人SETD2的活性”是指抑制组蛋白3的赖氨酸36的三甲基化。
在一些实施例中，本披露的方法中使用的SETD2抑制剂是选择性地靶向并且下调SETD2的一种或多种活性的小分子(即，分子量小于约1,500g/mol，例如在约100g/mol与约1,500g/mol之间的分子)化合物。
在一些实施例中，SETD2的小分子抑制剂是具体实施方式的“定义”部分中定义的“经取代的吲哚化合物”。
在一些实施例中，SETD2抑制剂是表1的化合物、或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，SETD2抑制剂不是经取代的吲哚化合物。在一些实施例中，SETD2抑制剂是西奈芬净衍生物。西奈芬净是S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的类似物。在一些实施例中，西奈芬净类似物是N-烷基(甲基、乙基、丙基、苄基)西奈芬净。在一些实施例中，N-烷基西奈芬净是N-丙基西奈芬净(Pr-SNF)或N-苄基西奈芬净(Bn-SNF)。西奈芬净衍生物的合成及其抑制人甲基转移酶SETD2的特性描述于Zheng,W.等人,J.Am.Chem.Soc.[美国化学学会杂志]134:18004-18014(2012)，将其通过引用以其整体并入。
在一些实施例中，SETD2抑制剂是来自中药(TCM)的化合物，例如像山芎酯、阿魏酸松柏酯、和1-O-顺式阿魏酰基-3-O-反式-对-香豆酰基甘油(FOC)。参见Chang,Y.L.等人，SAR and QSAR in Environmental Research[环境研究中的SAR和QSAR]27:589-608(2016)，将其通过引用以其整体并入。山芎酯是从新疆藁本(ComiselinumvaginatumThell)的醇提取物分离的。阿魏酸松柏酯可以是从当归(Angelica sinensis)、茯苓(Poriacocos(Schw.)Wolf,)和宽叶羌活(Notopterygiumforbesii)分离的。FOC是从黑三棱的根茎分离的。同前。
在一些实施例中，该SETD2抑制剂可以是例如多肽、DNA或RNA。SETD2的抑制剂也可以是例如与SETD2多肽特异性结合的分子，与SETD2多肽的配体特异性结合的分子，针对SETD2多肽产生的抗血清，可溶性SETD2多肽，或包含SETD2多肽的胞外结构域的、本质上由其组成或由其组成的可溶性SETD2多肽。
在一些实施例中，该SETD2抑制剂也可以是例如与SETD2多肽特异性结合的抗体或与SETD2多肽特异性结合的抗体的抗原结合片段。在一些实施例中，该抗体是多克隆抗体、单克隆抗体、鼠抗体、人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。单克隆和多克隆抗SETD2抗体是可商购的，并且可以例如从赛默飞世尔科技(Thermo Fisher Scientific)和密理博西格玛(Millipore Sigma)购买。在一些实施例中，该抗原结合片段是Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv、sdFv片段、VH结构域或VL结构域。
在一些实施例中，该SETD2抑制剂也可以是例如与编码SETD2多肽的核苷酸序列杂交的RNAi、miRNA、siRNA、shRNA、反义RNA、反义DNA、诱饵分子、诱饵DNA、双链DNA、单链DNA、复合DNA、包封DNA、病毒DNA、质粒DNA、裸RNA、包封RNA、病毒RNA、双链RNA、能够产生RNA干扰的分子或其组合。
SETD2的下调也可以通过基因编辑技术实现。在一些实施例中，该SETD2抑制剂可以是例如规律间隔成簇短回文重复序列(CRISPR)-Cas9系统。CRISPR-Cas9系统已描述于关于癌症生物学中的应用的文献中，并且可以包括例如Cas9核酸酶和单一指导RNA(sgRNA)。参见，Sanchez-Rivera,F.J.和Jacks,T.,“Applications of the CRISPR-Cas9 System inCancer Biology[CRISPR-Cas9系统在癌症生物学中的应用],”Nat Rev Cancer[癌症自然评论]15:387-395(2015)；Chen,S.等人,“CRISPR-Cas9:from Genome Editing to CancerResearch[CRISPR-Cas9：从基因组编辑到癌症研究],”Int.J.Biol.Sci.[国际生物科学杂志]12:1427-1436(2016)。例如，可以将靶向SETD2基因的sgRNA与Cas9核酸酶一起向受试者施用，从而导致SETD2基因的特定序列的消融，导致SETD2活性下调(即，组蛋白H3的赖氨酸36的三甲基化受到抑制)。特别是，可以用CRISPR-Cas9靶向SET、AWS、PS、SRI或WW结构域以进行消融。CRISPR-Cas9系统的非限制性实例包括具有序列AGCACCAGTAACAGAGCCAG(SEQ IDNO:7)的sgRNA靶序列#1、具有序列GACTGTGAACGGACAACTGA(SEQ ID NO:8)的sgRNA靶序列#2、和Cas9 mRNA。在一些实施例中，sgRNA和Cas9 mRNA可以各自包含在分开的载体中。在一些实施例中，sgRNA都可以包含在第一载体中，而Cas9 mRNA可以包含在第二载体中。在一些实施例中，sgRNA和Cas9 mRNA均可以包含在单个载体中。本领域技术人员知道用于配制CRISPR-Cas9系统以向有需要的受试者施用的试剂和方法。
除了基于CRISPR-Cas9的系统外，其他替代性的基于CRISPR的系统也可用于抑制SETD2，如，例如细菌新凶手弗朗西斯氏菌(Francisellanovicida)的CRISPR/Cpf1系统。参见，Zetsche,B.等人,Cell[细胞]163:759-771(2015)；Fonfara,I等人,Nature[自然]532:517-521(2016)。
除了基于CRISPR的系统外，其他基因编辑技术(如，例如锌指核酸酶(ZFN)、转录激活因子样效应核酸酶(TALEN)和工程化的归巢大范围核酸酶)也可用于抑制SETD2。参见例如，Maeder,M.L.和Gersbach,C.A.,“Genome-editing Technologies for Gene and CellTherapy[用于基因和细胞疗法的基因组编辑技术],”Mol.Ther.[分子疗法]24:430-446(2016)；Gaj,T.等人,“ZFN,TALEN,and CRISPR/Cas-based methods for genomeengineering[用于基因组工程的基于ZFN、TALEN和CRISPR/Cas的方法],”TrendsBiotechnol[生物技术趋势]31:397-405(2013)；Perez-Pinera,P.等人,“Advances intargeted genome editing[靶向基因组编辑进展],”CurrOpin Chem Biol[当前化学生物学观点]16:268-277(2012)。
在一个实施例中，SETD2抑制剂是与编码SETD2多肽的靶核酸(DNA或RNA)完全或部分互补并且可以与其杂交的反义核酸或寡核苷酸。例如，反义核酸或寡核苷酸可以与5′或3′非翻译区互补，或可以与编码SETD2的至少一个核酸分子的翻译起始密码子(5′非翻译和翻译区)重叠。作为非限制性实例，可以将反义寡核苷酸靶向为与以下区域杂交：mRNA帽区域，翻译起始位点；翻译终止位点；转录起始位点；转录终止位点；聚腺苷酸化信号3′非翻译区；5′非翻译区；5′编码区，中间编码区；3′编码区：DNA复制起始和延伸位点。
在一些实施例中，可以构建将与双链体核酸(即DNA:DNA或DNA:RNA)结合的寡核苷酸，以形成稳定的三螺旋或三联体核酸。此类三联体寡核苷酸可以抑制编码SETD2的核酸的转录和/或表达。使用三螺旋形成的碱基配对规则构建三联体寡核苷酸。
在又另外的实施例中，可以在本方法中使用含有具有非天然存在部分(portion)的部分(moiety)的寡核苷酸。因此，寡核苷酸可具有改变的糖部分(moiety)或糖间连接。此类示例是硫代磷酸酯和本领域已知的其他含硫种类。在优选的实施例中，寡核苷酸的至少一个磷酸二酯键已经被一种结构取代，该结构的功能是增强组合物渗透进入细胞区域的能力，该细胞区域是活性有待调节的RNA所处的位置。优选此类取代包括硫代磷酸酯键、甲基膦酸酯键、或短链烷基或环烷基结构。
在其他实施例中，磷酸二酯键被同时基本上是非离子和非手性的结构取代，或被手性和具有对映异构体特异性的结构取代。本领域普通技术人员将能够选择用于本披露的方法的其他连接，包括反向末端核苷酸。
寡核苷酸还可以包括包含至少一些修饰的碱基形式的种类。因此，可以如此使用除了自然界通常发现的嘌呤和嘧啶之外的嘌呤和嘧啶。类似地，也可影响核苷酸亚基的呋喃糖基部分上的修饰。此类修饰的实例是2′-O-烷基-和2′-卤素-取代的核苷酸。在糖部分的2′位置处的修饰的一些非限制性实例包括OH、SH、SCH3、F、OCH3、OCN、O(CH2)、NH2和O(CH2)nCH3，其中n是从1至约10。此类寡核苷酸在功能上可与天然寡核苷酸或合成的寡核苷酸互换，该合成的寡核苷酸与天然结构具有一个或多个差异。只要此类类似物能有效地起作用以与编码SETD2的至少一种核酸分子杂交从而抑制其功能，就可以在此包含所有此类类似物。
“分离”的多肽、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物是天然不存在的形式的多肽、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物。分离的多肽、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物包括已经纯化到不再处于天然存在的形式的程度的那些。在一些实施例中，分离的抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物是基本上纯的。如本文所用，“基本上纯的”是指至少50％纯(即，没有污染物)、至少90％纯、至少95％纯、至少98％纯或至少99％纯的材料。
如本文可互换使用的“多核苷酸”或“核酸”是指任何长度的核苷酸聚合物，并且包括DNA和RNA。核苷酸可以是脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、修饰的核苷酸或碱基和/或其类似物、或可以通过DNA或RNA聚合酶掺入聚合物中的任何底物。多核苷酸可以包含修饰的核苷酸，例如甲基化核苷酸及其类似物。可以在聚合物组装之前或之后赋予对核苷酸结构的修饰(如果存在的话)。核苷酸的序列可以被非核苷酸组分中断。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文可互换使用，是指任何长度的氨基酸聚合物。该聚合物可以是直链或支链的，它可以包含修饰的氨基酸，并且可以被非氨基酸中断。该术语还涵盖天然修饰或通过干预修饰的氨基酸聚合物；所述干预例如，二硫键形成、糖基化、脂化、乙酰化、磷酸化或任何其他操作或修饰，例如与标记组分的缀合。该定义中还包括例如含有氨基酸(包括例如非天然氨基酸等)的一种或多种类似物以及本领域中已知的其他修饰的多肽。应理解，因为本披露的多肽是基于抗体，所以在某些实施例中，该多肽可以作为单链或相关链存在。
在两个或更多个核酸或多肽的上下文中，术语“相同的”或“同一性”百分比是指当出于最大对应性进行比较和比对(如果需要，引入缺口)，而不将任何保守氨基酸取代视为序列同一性的一部分时，相同的或者具有特定百分比的相同核苷酸或氨基酸残基的两个或更多个序列或亚序列。同一性百分比可以使用序列比较软件或算法或通过目视检查来测量。
可以用于获得氨基酸或核苷酸序列的比对的各种算法和软件是本领域已知的。序列比对算法的一个这样的非限制性实例是描述于Karlin等人,Proc.Natl.Acad.Sci.[美国国家科学院院刊]87:2264-2268(1990)的算法，其在Karlin等人,Proc.Natl.Acad.Sci.[美国国家科学院院刊]90:5873-5877(1993)被修饰并且并入NBLAST和XBLAST程序中(Altschul等人,Nucleic Acids Res.[核酸研究]25:3389-3402(1991))。在某些实施例中，有缺口的BLAST可以如Altschul等人,Nucleic Acids Res.[核酸研究]25:3389-3402(1997)描述的使用。BLAST-2、WU-BLAST-2(Altschul等人,Methods in Enzymology[酶学方法]266:460-480(1996))、ALIGN、ALIGN-2(基因泰克公司(Genentech)，南旧金山，加利福尼亚州)或Megalign(DNASTAR)是另外公开可得的可用于比对序列的软件程序。在某些实施例中，使用GCG软件中的GAP程序(例如，使用NWSgapdna.CMP矩阵和40、50、60、70或90的空位权重和1、2、3、4、5或6的长度权重)确定两个核苷酸序列之间的同一性百分比。在某些替代性的实施例中，可以使用GCG软件包中的GAP程序(其结合了Needleman和Wunsch的算法(J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]48:444-453(1970)))，以确定两个氨基酸序列之间的同一性百分比(例如，使用Blossum 62矩阵或PAM250矩阵，和16、14、12、10、8、6或4的空位权重，以及1、2、3、4、5的长度权重)。
替代性地，在某些实施例中，使用Myers和Miller的算法(CABIOS,4:11-17(1989))确定核苷酸或氨基酸序列之间的同一性百分比。例如，可以使用ALIGN程序(版本2.0)并且使用具有残基表的PAM120、空位长度罚分12和空位罚分4确定同一性百分比。本领域技术人员可以通过特定的比对软件确定用于最大比对的适当参数。在某些实施例中，使用比对软件的默认参数。在某些实施例中，将第一氨基酸序列与第二氨基酸序列的同一性百分比“X”计算为100x(Y/Z)，其中Y是在第一序列和第二序列的比对中评分为相同匹配的氨基酸残基的数目(通过目视检查或特定的序列比对程序进行比对)，以及Z是第二序列中的残基总数。如果第一序列的长度比第二序列的长度长，则第一序列与第二序列的同一性百分比将高于第二序列与第一序列的同一性百分比。
作为非限制性实例，在某些实施例中，任何特定的多核苷酸与参考序列是否具有一定百分比的序列同一性(例如，至少80％相同、至少85％相同、至少90％相同，以及在一些实施例中，至少95％、96％、97％、98％或99％相同)可以使用Bestfit程序(威斯康星序列分析软件包，用于Unix的版本8，遗传计算机集团(Genetics Computer Group)，大学研究园，575科学驱动，麦迪逊，威斯康星州53711)确定。Bestfit使用Smith和Waterman,Advancesin Applied Mathematics[应用数学进展]2:482-489(1981)的局部同源性算法，以找到两个序列之间的同源性最佳区段。当使用Bestfit或任何其他序列比对程序来确定特定序列是否例如与根据本披露的参考序列95％相同时，设置参数使得在参考核苷酸序列的全长上计算同一性百分比，并且使得允许在参考序列中核苷酸总数的高达5％的同源性空位。
在一些实施例中，本文所述的两个核酸或多肽是基本上相同的，这意味着当出于最大对应性进行比较和比对时(如使用序列比较算法或通过目视检查进行测量)，它们具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、并且在一些实施例中至少95％、96％、97％、98％、99％的核苷酸或氨基酸残基同一性。在某些实施例中，同一性存在于长度为至少约10、约20、约40-60个残基或其间的任何整数值的序列的区域上，或存在于比60-80个残基更长(至少约90-100个残基)的区域上，或这些序列在所比较的序列的全长上(例如，如核苷酸序列的编码区)基本上相同。
替代性地，可以将衍生自逆转录病毒、腺病毒、疱疹或痘苗病毒或衍生自各种细菌质粒的表达载体用于将核苷酸序列递送至靶器官、组织或细胞群。可以使用本领域技术人员熟知的方法来构建重组载体，这些重组载体将表达与编码人SETD2多肽的核酸序列互补的核酸序列。
RNA干扰(RNAi)是由miRNA或dsRNA(小干扰RNA；siRNA)诱导的转录后基因沉默过程，并且已经被用于调节基因表达。RNAi可用于本文所述的治疗方法中以抑制SETD2。通常，通过使细胞与双链siRNA或小发夹RNA(shRNA)接触来执行RNAi。然而，由于RNA对降解的敏感性，因此在细胞外对RNA的操作很繁琐。因此，本文还涵盖了编码小干扰RNA(siRNA)分子或中间siRNA分子(例如shRNA)(包含要使用的一条siRNA链)的脱氧核糖核酸(DNA)组合物。因此，本申请提供了分离的DNA分子，其包括编码中间siRNA的至少约16个核苷酸的可表达模板核苷酸序列，该中间siRNA当作为siRNA的组分时介导对靶RNA的RNA干扰(RNAi)。本申请进一步涉及RNA干扰(RNAi)在靶细胞中调节编码SETD2的核酸分子的表达的用途。尽管治疗应用不限于特定的作用方式，但是RNAi可涉及通过RNA诱导的沉默复合物(RISC)来降解信使RNA(例如，SETD2的基因的mRNA)，从而阻止转录的靶mRNA的翻译。替代性地，RNAi也可涉及基因组DNA的甲基化，从而关闭了靶基因的转录。由RNAi引起的基因表达抑制可能是短暂的，也可能是更稳定的，甚至是永久的。
在本发明的方法中，“小干扰RNA”(siRNA)也可以用作SETD2抑制剂。siRNA是指能够介导RNA干扰(RNAi)或基因沉默的任何核酸分子。例如，siRNA可以是从约10至约30个核苷酸长的双链RNA分子，其因特异性干扰蛋白质表达(例如，SETD2蛋白质表达)的能力而命名。在一个实施例中，本披露的siRNA是12-28个核苷酸长，更优选15-25个核苷酸长，甚至更优选19-23个核苷酸长，并且最优选21-23个核苷酸长。因此，优选的siRNA在长度上是12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28个核苷酸。如本文所用，siRNA分子不必限于仅含有RNA的那些分子，而是进一步涵盖化学修饰的核苷酸和非核苷酸。siRNA可以设计为通过RNA干扰来降低靶细胞中SETD2的表达。siRNA可以包含有义区和反义区，其中该反义区包含与编码SETD2的核酸分子的mRNA序列互补的序列，并且该有义区包含与该基因的mRNA的反义序列互补的序列。siRNA分子可以由两个核酸片段组装，其中一个片段包含有义区，并且第二个片段包含siRNA分子的反义区。有义区和反义区也可以经由接头分子共价连接。接头分子可以是多核苷酸接头或非多核苷酸接头。
在一个实施例中，SETD2抑制剂是选自由以下组成的组的人SETD2siRNA：SEQ IDNO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4。
UAAAGGAGGUAUAUCGAAU(SEQ ID NO:1)
GAGAGGUACUCGAUCAUAA(SEQ ID NO:2)
GCUCAGAGUUAACGUUUGA(SEQ ID NO:3)
CCAAAGAUUCAGACAUAUA(SEQ ID NO:4)
核酶(来自核糖核酸酶，也称为RNA酶或催化性RNA)是一种催化化学反应的RNA分子。一些核酶可作为治疗剂、作为靶向定义的RNA序列的酶、作为生物传感器以及在功能基因组学和基因发现中的应用中发挥重要作用。可以对核酶进行遗传改造，以从编码SETD2的核酸分子(其表达需要下调)特异性地切割基因的转录物。
将基因或遗传材料(编码部分或全部的会降低SETD2表达的序列)递送到细胞中是任何障碍的基因疗法治疗的第一步。大量的递送方法是本领域技术人员熟知的。优选地，将核酸施用用于体内或离体基因疗法用途。非病毒载体递送系统包括DNA质粒、裸核酸、和与诸如脂质体的递送媒介物复合的核酸。病毒载体递送系统包括DNA和RNA病毒，它们在递送至细胞后具有游离型基因组或整合的基因组。
使用基于RNA或DNA的病毒系统来递送核酸利用了将病毒靶向体内特定细胞并且将病毒有效载荷运输到细胞核的高度进化过程。可以将病毒载体直接向患者施用(体内)，或它们可以用于体外处理细胞，并且然后将修饰的细胞向患者施用(离体)。用于递送核酸的常规基于病毒的系统可以包括用于基因转移的逆转录病毒、慢病毒、腺病毒、腺相关病毒和单纯疱疹病毒载体。病毒载体是目前在靶细胞和组织中最高效和通用的基因转移方法。使用逆转录病毒、慢病毒和腺相关病毒基因转移方法时，在宿主基因组中整合是可能的，通常导致所插入转基因的长期表达。另外，已经在许多不同细胞类型和靶组织中观察到高转导效率。
在优选核酸的瞬时表达的应用中，通常使用基于腺病毒的系统。基于腺病毒的载体能够在许多细胞类型中具有很高的转导效率，并且不需要细胞分裂。使用此类载体，已经获得高滴度和表达水平。此载体可以在相对简单的系统中大量产生。腺相关病毒(“AAV”)载体还用于例如在核酸和肽的体外生产中用靶核酸转导细胞，以及用于体内和离体基因疗法程序。
重组腺相关病毒载体(rAAV)是有前景的基于缺陷性和非病原性细小病毒腺相关2型病毒的替代性基因递送系统。所有载体均衍生自仅保留侧接转基因表达盒的AAV 145bp反向末端重复序列的质粒。由于整合至经转导细胞的基因组中所致的高效基因转移和稳定转基因递送是此载体系统的关键特征。
复制缺陷型重组腺病毒载体(Ad)主要用于瞬时表达基因疗法；因为它们可以以高滴度产生，并且易于感染多种不同的细胞类型。大多数腺病毒载体是工程化的，使得转基因替代Ad E1a、E1b和E3基因；随后，复制缺陷型载体在人293细胞中繁殖，这些细胞反式提供缺失的基因功能。Ad载体可以在体内转导多种类型的组织，包括非分裂的已分化的细胞，如在肝、肾和肌肉组织中发现的那些。常规Ad载体具有大的运载能力。
在许多基因疗法应用中，可期望以高度特异性将基因疗法载体递送至特定组织类型，例如神经胶质细胞。通常修饰病毒载体，以通过将配体表达为与病毒外表面上的病毒外壳蛋白的融合蛋白而具有对给定细胞类型的特异性。配体被选择以具有对已知存在于目的细胞类型上的受体的亲和力。
可以通常通过全身施用(例如静脉内、肿瘤内、腹膜内、肌内、皮下或颅内输注)或局部应用向个体受试者施用而在体内递送基因疗法载体。替代性地，可以将载体递送至离体细胞，例如从个体患者外植的细胞(例如，淋巴细胞、骨髓抽吸物和组织活检)或通用供体造血干细胞，然后通常在选择并入了载体的细胞后，将细胞重新植入受试者中。
在一个实施例中，在离体程序中使用干细胞进行细胞转染和基因疗法。使用干细胞的优势在于，它们可以在体外分化为其他细胞类型，或者可以被引入哺乳动物(例如细胞供体)中，在哺乳动物中，它们将在适当的位置处(例如在骨髓中)植入。使用细胞因子(例如GM-CSF、IFN-γ和TNF-α)将CD34+细胞体外分化为临床上重要的免疫细胞类型的方法是已知的。
使用已知方法分离干细胞以供转导和分化。例如，可以通过用结合不需要的细胞的抗体淘选骨髓细胞来从骨髓细胞中分离干细胞，所述不需要的细胞如CD4+和CD8+(T细胞)、CD45+(全B细胞)、GR-1(粒细胞)和lad(分化的抗原呈递细胞)。
SETD2抑制剂的施用
施用本文所述的SETD2抑制剂的合适方法将是基于抑制剂(即小分子、DNA、RNA、蛋白质、抗体)的性质，并且是本领域技术人员熟知的。本文所述的SETD2抑制剂可以通过口服、肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、经皮、鞘内、鼻内、经粘膜、肿瘤内、直肠、阴道内或颊途径或通过吸入施用。例如，可以选择诸如滴注的静脉内注射、肌内注射、腹膜内注射、皮下注射、栓剂、洗肠剂、口服肠溶片剂等，并且可以根据患者的年龄和病症视情况选择施用方法。可以全身(例如通过静脉内注射)或局部(例如鞘内、肿瘤内或淋巴结内)施用本文所述的SETD2抑制剂。
本披露的SETD2抑制剂的适当剂量取决于若干因素，例如要治疗的癌症的类型，癌症的严重性、病程和阶段，癌症的反应性，先前疗法，患者的临床病史等，均由主治医师决定。在一些实施例中，该SETD2抑制剂的剂量是从约0.01mg/kg体重至约1000mg/kg体重。在一些实施例中，该SETD2抑制剂的剂量是约1mg/kg体重至约500mg/kg体重。在一些实施例中，该SETD2抑制剂的剂量是约0.1mg/天至约50g/天；约0.1mg/天至约25g/天；约0.1mg/天至约10g/天；约0.1mg/天至约3g/天；或约0.1mg/天至约1g/天。替代性地，该SETD2抑制剂的剂量处于1至2000mg的范围，并且优选100至1000mg/患者。
在一些实施例中，该SETD2抑制剂可以施用一次或持续数天至数月的一系列治疗，或直至实现治愈或实现疾病状态消减(例如，肿瘤尺寸减小)为止。
在一些实施例中，可以将本文所述的SETD2抑制剂按每天、每周、每月或每年一次或多次给予。在某些实施例中，将该SETD2抑制剂按每天一次、每两天一次、每三天一次或每四天一次给予。在某些实施例中，将该SETD2抑制剂按每天两次、每天三次或每天四次给予。在某些实施例中，将该SETD2抑制剂按每周一次给予。在某些实施例中，将该SETD2抑制剂按每两周一次给予。在某些实施例中，将该SETD2抑制剂按每三周一次给予。在一些实施例中，将该SETD2抑制剂按每四周一次给予。在一些实施例中，将该SETD2抑制剂按每月一次给予。
在一些实施例中，可以将本文所述的SETD2抑制剂以初始的较高“负荷”剂量，然后以一个或多个较低的剂量施用。在一些实施例中，施用频率也可以改变。在一些实施例中，给药方案可包括施用初始剂量，然后按每天两次、每天一次、每两天一次、每三天一次或每周一次施用另外的剂量(或“维持”剂量)。例如，给药方案可以包括施用初始负荷剂量，然后施用例如初始剂量的一半的每日维持剂量。或给药方案可以包括施用初始负荷剂量，然后每隔一天施用例如初始剂量的一半的维持剂量。或给药方案可以包括施用三个初始剂量持续3天，然后每隔一天施用例如相同量的维持剂量。
本领域普通技术人员将理解，施用剂量、施用途径和施用频率将根据治疗的特定受试者的情况并且考虑诸如接受者的年龄、性别、健康和体重、待治疗的病症或障碍、障碍的严重性、一种或多种当前治疗的类型(如果有的话)以及所需效果的性质等因素而变化。
本领域技术人员还将理解，SETD2抑制剂的剂量和/或施用频率可以在疗法历程期间根据患者的临床反应、副作用等，或在疗法的不同阶段(即治疗或维持)期间改变(降低或增加)。
药物组合物
可以将本文所述的方法中使用的SETD2抑制剂配制成适于向有需要的受试者(即，患有过表达WHSC1的癌症的受试者)施用的药物组合物。如本文所用，“药物组合物”是指一种或多种如本文所述的药剂(例如SETD2抑制剂)或其生理学上可接受的盐或前药与其他化学组分(包括但不限于药学上可接受的载剂、赋形剂、润滑剂、缓冲剂、抗细菌剂、填充剂(bulking agent)(例如甘露糖醇)、抗氧化剂(例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠)等)的制剂。药物组合物的目的是协助向受试者施用一种或多种药剂。
术语“药学上可接受的载剂”、“赋形剂”和“佐剂”以及“生理学上可接受的媒介物”等应理解为是指可以与本文所述的SETD2抑制剂一起向患者施用的并且不破坏或消除其药理活性的可接受的载体或佐剂。如本文所用，药学上可接受的赋形剂包括但不限于适合于所需特定剂型的任何和所有溶剂、分散介质或其他液体媒介物、分散或悬浮助剂、稀释剂、成粒剂和/或分散剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、粘合剂、润滑剂或油、着色剂、甜味剂或调味剂、稳定剂、抗氧化剂、抗微生物剂或抗真菌剂、渗透压调节剂、pH调节剂、缓冲液、螯合剂、冷冻保护剂和/或填充剂。用于配制药物组合物的各种赋形剂和用于制备该组合物的技术是本领域熟知的(参见，Remington:The Science and Practice ofPharmacy[雷明顿：药学科学与实践],第21版,A.R.Gennaro(Lippincott,Williams&Wilkins,巴尔的摩,马里兰州,2006；通过引用以其整体并入本文)。
示例性稀释剂包括但不限于碳酸钙或碳酸钠、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、山梨糖醇等和/或其组合。
示例性成粒剂和/或分散剂包括但不限于淀粉、预胶凝淀粉或微晶淀粉、海藻酸、瓜尔胶、琼脂、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、(普罗维酮(providone))、交联聚(乙烯-吡咯烷酮)(交聚维酮)、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素)、硅酸铝镁
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月桂基硫酸钠等和/或其组合。
示例性表面活性剂和/或乳化剂包括但不限于天然乳化剂(例如阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄芪胶、chondrux、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯[
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80]、山梨糖醇酐单棕榈酸酯[
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40]、单油酸甘油酯、聚氧乙烯酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如
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)、聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂基醚[
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30])、
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F 68、
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188等和/或其组合。
示例性粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇)、氨基酸(例如甘氨酸)、天然和合成树胶(例如阿拉伯胶、海藻酸钠)、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等及其组合。
示例性抗氧化剂包括但不限于α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、苄醇、丁基化羟基茴香醚、间甲酚、甲硫氨酸、丁基化羟基甲苯、单硫代甘油、偏亚硫酸氢钠或偏亚硫酸氢钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠等及其组合。
示例性螯合剂包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸一水合物、依地酸二钠、富马酸、苹果酸、磷酸、依地酸钠、酒石酸、依地酸三钠等及其组合。
示例性抗微生物剂或抗真菌剂包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾或苯甲酸钠、山梨酸钾或钠、丙酸钠、山梨酸等及其组合。
示例性防腐剂包括但不限于维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、抗坏血酸、丁基化羟基茴香醚、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)等及其组合。
控制pH的示例性缓冲液可以包括但不限于磷酸钠、柠檬酸钠、琥珀酸钠、组氨酸(或组氨酸-HCl)、苹果酸钠、碳酸钠等和/或其组合。
示例性润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁等及其组合。
本文所述的药物组合物或配制品可含有细胞保护剂，以在冷冻期间稳定本文所述的多核苷酸。示例性冷冻保护剂包括但不限于甘露糖醇、蔗糖、海藻糖、乳糖、甘油、右旋糖等及其组合。
本披露的SETD2抑制剂的施用是通过通常用于将分子引入与肿瘤细胞最终接触的任何途径。包含SETD2抑制剂的药物组合物可以通过任何合适的方法施用，例如肠胃外、心室内、口服、局部、直肠、阴道、鼻、颊、或经由植入的储器。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。
肠胃外配制品可以是单次推注剂量、输注或负荷推注剂量，然后是维持剂量。这些组合物可以按具体固定的或可变的间隔(例如一周两次或一周一次)施用。在一些实施例中，静脉内施用该SETD2抑制剂。
在某些实施例中，可以按可接受的剂型(包括例如胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液)口服施用药物组合物。在某些实施例中，还可以通过鼻气溶胶或吸入来施用药物组合物。可以使用苄醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂(以增强生物利用度)和/或其他常规的增溶剂或分散剂将此类组合物制备成盐水溶液。
本领域技术人员将理解，对于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括使用的特定治疗剂、患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食以及施用时间、排泄率、药物组合以及所治疗的特定疾病的严重程度。医学护理人员对此类因素的判断在本领域的普通技术范围内。该量将还取决于要治疗的个体患者、施用途径、配制品类型、使用的化合物的特征、疾病的严重程度以及所需的效果。可以通过本领域熟知的药理和药代动力学原理来确定使用量。
治疗过表达WHSC1的癌症的方法
在一方面，本披露提供了一种通过向有需要的受试者施用治疗有效量的SETD2抑制剂(例如本文所述的那些中的任一项)来治疗受试者中的过表达WHSC1的癌症的方法。
在一些实施例中，SETD2抑制剂是具体实施方式的“定义”部分中定义的“经取代的吲哚化合物”。
在一些实施例中，SETD2抑制剂是表1的化合物、或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，SETD2抑制剂不是经取代的吲哚化合物。例如，SETD2抑制剂可以是选自由以下组成的组的西奈芬净衍生物：正丙基西奈芬净和N-苄基西奈芬净、或任何本文所述的其他SETD2。
在一些实施例中，在施用所述SETD2抑制剂之前确定所述癌症过表达WHSC1。本领域技术人员将能够使用本领域已知和常用的许多方法中的任何一种来确定WHSC1的表达和过表达。实例包括但不限于：PCR(聚合酶链反应)、或RT-PCR、流式细胞仪、RNA印迹、蛋白质印迹、ELISA(酶联免疫吸附测定)、RIA(放射免疫测定)、RNA表达的基因芯片分析、免疫组织化学或免疫荧光。参见，例如，Slagle等人.Cancer[癌症]83:1401(1998)。某些实施例包括其中确定WHSC1 RNA表达(转录)的方法。本披露的其他实施例包括其中确定生物样品(即肿瘤组织)中WHSC1蛋白表达的方法。参见例如，Harlow等人.,Antibodies:ALaboratoryManual[抗体：实验室手册],Cold Spring Harbor Laboratory[冷泉港实验室出版社],冷泉港，纽约,(1988)；Ausubel等人.,Current Protocols in Molecular Biology[分子生物学实验指南],John Wiley&Sons[约翰威利父子公司],纽约第3版,(1995)；Kamel和Al-Amodi,Genomics Proteomics Bioinformatics[基因组蛋白质组与生物信息学报]15:220-235(2017)。对于RNA印迹或RT-PCR分析，使用无RNA酶技术从肿瘤组织样品中分离RNA。可以使用标准免疫组织化学和免疫染色技术测量肿瘤样品中的WHSC1蛋白表达。参见例如Hudlebusch,H.R.等人，Clinical Cancer Research[临床癌症研究]17：2919-2933(2011)。
在不同表型状态之间测量的表达水平可以被认为是不同的，例如，如果WHSC1的平均或中位表达水平被计算为具有统计学显著性。统计学显著性的常用检验包括：t检验、ANOVA、Kruskal-Wallis、Wilcoxon、曼-惠特尼检验、微阵列的显著性分析、优势比等。生物标志物(例如WHSC1)单独或组合使用可以提供受试者属于一种表型状态或另一种的相对可能性的测量。因此，它们尤其可用作疾病的标志物和特定治疗方案可能会导致患者受益结果的指标。
在本披露的一个实施例中，从患者获得生物样品，并且对所述生物样品进行测定以确定WHSC1表达或突变状态。
在本披露的另一个实施例中，进行肿瘤细胞样品中WHSC1转录的RNA印迹分析。RNA印迹分析是检测和/或定量样品中mRNA水平的标准方法。最初，从待使用RNA印迹分析进行测定样品中分离RNA。在分析中，首先在变性条件下经由琼脂糖凝胶电泳通过大小将RNA样品分开。然后将RNA转移到膜上，交联并与经标记的探针杂交。通常，RNA杂交涉及在体外聚合放射性标记的或非同位素标记的DNA，或生成寡核苷酸作为杂交探针。通常，在探针杂交之前，将含有RNA样品的膜预杂交或封闭，以防止探针包被膜，从而减少非特异性背景信号。杂交后，通常，通过几次更换缓冲液进行洗涤来除去未杂交的探针。洗涤和杂交条件的严格性可以由本领域普通技术人员设计、选择和实施。使用可检测的经标记的探针和合适的检测方法完成检测。放射性标记的和非放射性的探针及其用途是本领域众所周知的。可以使用例如光密度法定量WHSC1的表达的存在和或相对水平。
在另一个实施例中，使用RT-PCR确定WHSC1的表达和/或突变状态。RT-PCR允许实时检测靶基因的PCR扩增进度。检测WHSC1的表达和/或突变状态所需的引物和探针的设计在本领域普通技术人员的技术范围内。RT-PCR可用于确定肿瘤组织样品中编码WHSC1的RNA的水平。在本披露的实施例中，在无RNA酶的条件下分离来自生物样品的RNA，然后通过用逆转录酶处理将其转化成DNA。将RNA用逆转录酶转化为DNA的方法是本领域众所周知的。以下参考文献提供了对PCR的描述：Mullis等人.,Cold Spring Harbor Symp.Quant.Biol.[冷泉港定量生物学研讨会]51:263(1986)；EP 50,424；EP 84,796；EP 258,017；EP 237,362；EP 201,184；美国专利号4,683,202；4,582,788；4,683,194.
RT-PCR探针取决于用于PCR的DNA聚合酶的5'-3'核酸酶活性，以水解与靶扩增子(WHSC1基因)杂交的寡核苷酸。RT-PCR探针是具有附接至5'末端的荧光报告染料和偶联到3'末端的猝灭剂部分(反之亦然)的寡核苷酸。这些探针被设计为与PCR产物的内部区域杂交。在未杂交的状态下，荧光分子和猝灭剂分子的接近阻止了对探针荧光信号的检测。在PCR扩增过程中，当聚合酶复制结合有RT-PCR探针的模板时，聚合酶的5'-3'核酸酶活性会切割该探针。这使荧光染料和猝灭染料解偶联，并且不再发生FRET。因此，荧光在每个循环中以与探针切割量成比例的方式增加。使用常规和传统技术使用可商购的设备可以测量或随时间跟踪从反应发出的荧光信号。
在本披露的另一个实施例中，通过蛋白质印迹分析检测由WHSC1编码的蛋白质的表达。蛋白质印迹(也称为免疫印迹)是一种在组织匀浆或提取物的给定样品中进行蛋白质检测的方法。蛋白质印迹使用凝胶电泳按质量分离变性蛋白。然后将蛋白质从凝胶中转移出并转移到膜(例如硝化纤维或聚偏二氟乙烯(PVDF))上，在膜上使用与蛋白质特异性结合的一抗进行检测。然后可以通过与可检测标记(例如，生物素、辣根过氧化物酶或碱性磷酸酶)缀合的二抗检测结合的抗体。第二标记信号的检测表明蛋白的存在。
在本披露的另一个实施例中，由WHSC1编码的蛋白的表达通过酶联免疫吸附测定(ELISA)检测。在本披露的一个实施例中，“夹心ELISA”包括用捕获抗体包被板；添加样品，其中任何存在的抗原都与捕获抗体结合；添加也结合抗原的检测抗体；添加与检测抗体结合的酶联二抗；并添加由二抗上的酶转化成可检测形式的底物。来自二抗的信号的检测表明存在WHSC1抗原蛋白。
可以通过所披露的方法和药物组合物治疗多种类型的过表达WHSC1的癌症。在一些实施例中，该癌症选自由以下组成的组：肾上腺癌、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端雀斑样痣黑素瘤、肢端汗腺瘤、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、牙源性腺瘤样瘤、腺鳞癌、脂肪组织肿瘤、肾上腺皮质癌、艾滋病相关淋巴瘤、腺泡状横纹肌肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞纤维瘤、间变性大细胞淋巴瘤、甲状腺未分化癌、血管肌脂瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎样横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、乳腺癌、脑癌、恶性上皮肿瘤、原位癌、癌肉瘤、软骨瘤、牙骨质瘤、髓样肉瘤、软骨瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛乳头状瘤、肾透明细胞肉瘤、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、宫颈癌、结直肠癌、Degos病、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、无性细胞瘤、胚胎性癌、内分泌腺肿瘤、内胚窦瘤、食道癌、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡性甲状腺癌、节细胞神经瘤、胃肠癌、生殖细胞瘤、妊娠性绒毛膜癌、巨细胞纤维母细胞瘤、骨巨细胞肿瘤、神经胶质肿瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、大脑胶质瘤病、胰高血糖素瘤、性腺母细胞瘤、颗粒细胞瘤、卵巢两性母细胞瘤、胆囊癌、胃癌、成血管细胞瘤、头颈癌、血管外皮瘤、肝母细胞瘤、肝细胞癌、肝脾T细胞淋巴瘤、浸润性小叶癌、肠癌、肾癌、喉癌、恶性雀斑样痣、致命性中线癌、白血病、莱迪希细胞瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮癌、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、恶性纤维组织细胞瘤、恶性外周神经鞘瘤、恶性蝾螈瘤、纵隔生殖细胞肿瘤、乳腺髓样癌、甲状腺髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、转移性尿路上皮癌、苗勒管混合瘤、粘液肿瘤、肌肉组织肿瘤、蕈样真菌病、粘液样脂肪肉瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、鼻咽癌、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑素瘤、眼癌、少突星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、嗜酸细胞瘤、视神经鞘脑膜瘤、视神经瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、乳头状甲状腺癌、副神经节瘤、松果体母细胞瘤、松果体细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体瘤、浆细胞瘤、多胚胎瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、腹膜假粘液瘤、肾细胞癌、肾髓质癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、直肠癌、肉瘤、神经鞘瘤、精原细胞瘤、塞尔托利细胞瘤、性索-性腺间质瘤、皮肤癌、小细胞癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、脊柱肿瘤、鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、小肠癌、鳞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、移行细胞癌、喉癌、脐尿管癌、泌尿生殖系统癌、尿路上皮癌、葡萄膜黑素瘤、子宫癌、疣状癌、视路胶质瘤、外阴癌、阴道癌、沃辛瘤、Wilms肿瘤、头颈部鳞状细胞癌、食道的腺癌鳞状细胞癌、胃腺癌、结肠腺癌、肝细胞癌、胆管系统胆管癌、胆囊腺癌、胰腺腺癌、乳腺导管原位癌、乳腺腺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、膀胱移行细胞癌、膀胱鳞状细胞癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈腺癌、子宫内膜癌、阴茎鳞状细胞癌和皮肤鳞状细胞癌。
在一些实施例中，该癌症是食道癌、肾癌、胃癌、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、中枢神经系统(CNS)癌、软组织癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌/泌尿道癌、头颈癌、黑素瘤、前列腺癌、睾丸癌、血液学癌症、胰腺癌、皮肤癌、子宫内膜癌、卵巢癌、结肠癌、或结直肠癌。
在一些实施例中，癌症是选自由以下组成的组的过表达WHSC1的血液学癌症：急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、多发性骨髓瘤(MM)、霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、弥漫性B大细胞淋巴瘤(DLBCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、毛细胞白血病(HCL)、伯基特淋巴瘤(BL)、里希特转化、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性红系细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性髓性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、前躯T淋巴母细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。
在一些实施例中，过表达WHSC1的血液学癌症选自由以下组成的组：急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、弥漫性B大细胞淋巴瘤(DLBCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)(包括结外和结内MZL)、毛细胞白血病(HCL)、伯基特淋巴瘤(BL)和里希特转化。
在一些实施例中，过表达WHSC1的血液学癌症是多发性骨髓瘤。
在一些实施例中，过表达WHSC1的血液学癌症是t(4；14)多发性骨髓瘤，如本文所述的。
在一些实施例中，过表达WHSC1的血液学癌症是非t(4；14)多发性骨髓瘤，例如t(14；16)；t(11；14)；t(14；20)、t(8；14)、和t(6；14)，如本文所述的。在一些实施例中，非t(4；14)多发性骨髓瘤细胞并不过表达WHSC1，但是仍对SETD2抑制有应答。这以下实例中显示。
在一些实施例中，该癌症是传统化学疗法难以治疗的。
在一些实施例中，该癌症已经复发。
在一些实施例中，通过本文所述的方法的治疗可以无限期地持续(即，作为维持疗法)。在一些实施例中，通过本文所述的方法进行的治疗可以持续长达约18周、长达约17周、长达约16周、长达约15周、长达约14周、长达约13周或长达约12周。在一些实施例中，治疗持续约12周。在一些实施例中，通过本文所述的方法进行的治疗可以持续约1周与约52周之间、约1周与约26周之间、约1周与约12周之间、约1周与约6周之间、约6周与约52周之间、约6周与约26周之间或约12周与约52周之间。在一些实施例中，通过本文描述的方法进行的治疗可以持续超过52周。
抑制细胞中组蛋白H3上赖氨酸36的三甲基化(H3K36me3)的方法
在一方面，本披露提供了抑制过表达WHSC1的细胞中组蛋白H3上赖氨酸36的三甲基化(H3K36me3)的方法，所述方法包括使所述细胞与SETD2抑制剂接触，如本文所述的。
在一些实施例中，在施用所述SETD2抑制剂之前确定所述癌症过表达WHSC1。
在一些实施例中，SETD2抑制剂是具体实施方式的“定义”部分中定义的“经取代的吲哚化合物”。
在一些实施例中，SETD2抑制剂是表1的化合物、或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，SETD2抑制剂不是经取代的吲哚化合物。例如，SETD2抑制剂可以是选自由以下组成的组的西奈芬净衍生物：正丙基西奈芬净和N-苄基西奈芬净、或任何本文所述的其他SETD2抑制剂。
在一些实施例中，在体外发生抑制细胞中组蛋白H3上赖氨酸36的三甲基化。在一些实施例中，在体内发生抑制细胞中组蛋白H3上赖氨酸36的三甲基化。在一些实施例中，体内细胞是哺乳动物的。在一些实施例中，体内细胞是人的。
在一些实施例中，细胞源自血液学癌症。在一些实施例中，血液学癌症选自由以下组成的组：急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、多发性骨髓瘤(MM)、霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、弥漫性B大细胞淋巴瘤(DLBCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、毛细胞白血病(HCL)、伯基特淋巴瘤(BL)、里希特转化、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性红系细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性髓性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、前躯T淋巴母细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。
在一些实施例中，血液学癌症是多发性骨髓瘤。
在一些实施例中，多发性骨髓瘤含有染色体易位或染色体缺失。
在一些实施例中，多发性骨髓瘤含有染色体易位。
在一些实施例中，染色体易位涉及14号染色体。
在一些实施例中，染色体易位是t(4；14)易位。在t(4；14)易位中，MM细胞过表达WHSC1。
在一些实施例中，染色体易位是非t(4；14)易位。在一些实施例中，非t(4；14)易位选自由以下组成的组：t(14；16)；t(11；14)；t(14；20)、t(8；14)、和t(6；14)易位。在一些实施例中，非t(4；14)MM细胞并不过表达WHSC1，但是SETD2抑制剂仍然可抑制细胞中组蛋白H3上赖氨酸36的三甲基化(H3K36me3)。
在一些实施例中，多发性骨髓瘤含有缺失。在一些实施例中，缺失选自由以下组成的组：del(17p)和del(13)。
在一些实施例中，细胞源自实体瘤。在一些实施例中，
所述实体瘤选自由以下组成的组：食道癌、肾癌、胃癌、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、中枢神经系统(CNS)癌、软组织癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌/泌尿道癌、头颈癌、黑素瘤、前列腺癌、睾丸癌、胰腺癌、皮肤癌、子宫内膜癌、卵巢癌、结肠癌、和结直肠癌。
通过以下实例进一步说明本发明，但不应将所述实例解释为进一步的限制。贯穿此申请引用的所有专利和非专利参考文献的内容均通过引用以其整体明确地并入本文。
实例1：
在t(4；14)多发性骨髓瘤中，小分子SETD2抑制剂显示了有效的抗增殖活性
在15％的新诊断多发性骨髓瘤(MM)患者中发现了t(4；14)染色体易位，并且与高风险和预后不良相关。已知t(4；14)MM细胞过表达组蛋白甲基转移酶(HMT)WHSC1，这会由于组蛋白H3在赖氨酸36的二甲基化(H3K36 me2)增加而导致基因表达的失调。另一种HMT，SETD2，是唯一能够将H3K36三甲基化(H3K36 me3)的酶。由于t(4；14)MM过表达WHSC1，导致普遍存在的H3K36me2(二甲基化)，所以此实例评估t(4；14)MM是否依赖于由SETD2催化的H3K36me3。而且，在此实例中，针对SETD2的小分子抑制剂测试了一组MM细胞系(具有和不具有t(4；14)易位)。与非t(4；14)相比，t(4；14)多发性骨髓瘤细胞系显示响应于SETD2抑制剂化合物编号15，增殖/活力的大幅损失。最后，此实例显示通过化合物编号15，KMS11 t(4；14)异种移植模型中的稳健的肿瘤生长消退，表明SETD2是t(4；14)MM中可行的治疗靶标。
材料与方法
组织培养和细胞系
此实例中使用的细胞系从以下来源获得，并且根据其各自细胞库指定的条件进行培养。A549(CCL-185)、MM.1R(CRL-2975)、MM.1S(CRL-2974)、NCI-H929(CRL-9068)、U266B1(TIB-196)和RPMI-8226(CCL-155)从ATCC(马纳萨斯，弗吉尼亚州，美国)获得。KMS-12-BM(ACC-551)、LP-1(ACC-41)、OPM-2(ACC-50)、EJM(ACC-560)、MOLP-2(ACC-607)、MOLP-8(ACC-569)、AMO-1(ACC-538)、L363(ACC-49)、SK-MM-2(ACC-430)、SK-MM-1(ACC-758)从DSMZ(布伦瑞克，德国)获得。KMS-28-BM(JCRB1192)、KMS-26(JCRB1187)、KMS-34(JCRB1195)、KMS-11(JCRB1179)、δ-47(JCRB1344)、KMM-1(JCRB1180)从JCRB(日本大阪)获得并且PCM6(RCB1460)从日本理化研究所(RIKEN)(日本筑波)获得。所有细胞均维持在设定为37℃、5％CO2的加湿培养箱中。
蛋白质印迹分析
使用补充有1mM PMSF和HaltTM蛋白酶抑制剂混合物(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific)，78440)的1X NP40缓冲液(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific)，FNN0021)制备全细胞裂解物。将细胞沉淀，用冰冷的1X PBS洗涤，重悬在冰冷的NP40缓冲液中，并且在超声处理(振幅30％/5秒x 1)前在冰上孵育30分钟。将裂解物在4℃以13,200rpm离心10分钟，并且通过皮尔斯(Pierce)BCA蛋白测定试剂盒(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific)，23225)对蛋白质浓度进行标准化。二十五微克裂解物在4％-12％Bis-Tris蛋白凝胶(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisherScientific)，WG1402BOX)上解析，并且使用iBlot(程序3-7分钟，硝酸纤维素转移堆叠)进行转移。在具有0.1％Tween 20(v/v)的Odyssey封闭缓冲液(LI-COR生物科学公司,927-40000)中使用以下一抗对印迹进行过夜(O/N)探测：兔抗三甲基组蛋白H3(Lys36)(D5A7)抗体(细胞信号技术公司(Cell Signaling Technology)，4909S，1:1,000稀释)、兔抗二甲基组蛋白H3(Lys36)(C75H12)抗体(细胞信号技术公司(Cell Signaling Technology)，2901S，1:1,000稀释)、和小鼠抗组蛋白H3(细胞信号技术公司(Cell SignalingTechnology)，3638S，1:20,000稀释)。使用IRDye 800CW驴抗兔IgG(LI-COR生物科学公司，926-32213，1:20,000稀释)和IRDye 680RD驴抗小鼠IgG(LI-COR生物科学公司，926-68072，1:20,000稀释)二抗对膜进行探测1小时。使用Odyssey成像系统(LICOR生物科学公司)对印迹进行成像。
单独的sgRNA CRISPR感染
含有Cas9和针对所有靶标的sgRNA的单表达系统慢病毒购自Cellecta,Inc公司。sgRNA的序列如下：WHSC1-1 sgRNA-CCCATTCACTGTCCACTTGA(SEQ ID NO:5)和WHSC1-2sgRNA-CCCTCAAGTGGACAGTGAAT(SEQ ID NO:6)。在第0天，将细胞以17,500个细胞/cm2的密度铺板在含有10mL完全培养基的100mm培养皿中，并且在37℃和5％CO2下孵育24小时。24小时后，在5ug/mL聚凝胺(密理博(Millipore)，#TR-1003-G)存在下，以MOI 3用sgRNA感染细胞。感染后24小时去除病毒培养基，并且在感染后48小时开始通过嘌呤霉素(1ug/mL)进行选择。感染的细胞在嘌呤霉素选择下培养30天。
细胞内蛋白质印迹法测定
将A549细胞维持在生长培养基(用10％v/v热灭活胎牛血清和100个单位/mL青霉素-链霉素补充的F12K)中，并且在37℃下，在5％CO2下培养。将化合物直接添加至聚-D-赖氨酸包被的384孔培养平板中。将细胞以80,000个细胞/mL(4,000个细胞/孔)的密度接种在测定培养基中，并且以50μL/孔的体积添加至平板中。将平板留在工作台上20分钟，从而允许细胞沉淀在孔的底部。在37℃、5％CO2下孵育平板3天。孵育3天后，从平板中去除培养基，并且用冰冷的100％甲醇对细胞进行透化。将平板孵育30分钟，然后用1X PBS-Tween 20(0.5％)洗涤。接下来，在室温下用Odyssey封闭缓冲液(LI-COR生物科学公司，927-40000)封闭平板1小时。去除封闭缓冲液，并且每孔添加具有0.1％Tween 20(v/v)的Odyssey缓冲液中的20μL一抗(兔抗三甲基组蛋白H3(Lys36)(D5A7)抗体，细胞信号技术公司(CellSignaling Technology)，4909S，1:1,000稀释)，并且将平板在4℃下孵育过夜(16小时)。用1X PBS-Tween 20(0.5％)洗涤平板，然后每孔添加具有0.1％Tween 20(v/v)的Odyssey缓冲液中的20μL的二抗(IRDye 800CW山羊抗兔IgG(H+L)，LI-COR生物科学公司，926-32211，1:500稀释)、(DRAQ5抗体，细胞信号技术公司(Cell Signaling Technology)，4048L，1:1000稀释)，并且在室温下孵育1小时。首先用1X PBS-Tween 20(0.5％)然后用水洗涤平板。使用700nm和800nm通道两者在Odyssey成像系统(LI-COR生物科学公司)上对平板进行成像。通过将800nm(H3K36me3)值除以700nm(DRAQ5)值计算每个孔的比率。然后使用测试样品比率和阳性和阴性对照比率的平均值计算抑制百分比值。
体外长期增殖(LTP)测定
基于生长曲线(通过钙黄绿素AM细胞活力测量)和经4天时间过程的密度确定每个悬浮细胞系的长期增殖测定铺板密度。在第0天，将细胞一式三份铺板在96孔平板中，并且未经处理、经DMSO处理、或经化合物编号15处理(从10μM开始并且以3倍稀释递减)。在第0、4、7、11和14天，使用钙黄绿素AM(英杰公司(Invitrogen)，C3099)在Acumen上读取平板。在第4、7和11天，对来自每个处理的细胞进行计数，并且以原始接种密度重新铺板在96孔平板中，一式三份。使用与上述相同的稀释方案用化合物重新处理重新铺板的细胞。一式三份的平均值用于绘制随时间过程的增殖，并且计算IC50值。
剂量范围寻找研究
所有涉及到动物处理的过程，此研究中的护理和治疗是根据康龙化成(北京)新药技术股份有限公司(Pharmaron，Beijing，China)的机构动物护理和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee)核准的准则，并且遵循实验动物管理评估和评审委员会(Association for Assessment and Accreditation of LaboratoryAnimal Care)的指导意见进行。
6至8周龄的NOD SCID小鼠购自北京华阜康生物科技股份有限公司(Beijing HFKBioscience Co.,Ltd.)。小鼠被关在聚碳酸酯笼子中，温度维持在(22℃+/-3℃)，相对湿度为40％-70％。在整个研究过程中，动物可以自由获得无菌饮用水和辐照消毒的干颗粒食物。基于体重将小鼠随机分配到剂量组，使得每个治疗组具有相同的平均体重。化合物或媒介物以指定剂量(n＝4，水媒介物中0.5％NaCMC+0.1％Tween-80；对于化合物编号15剂量组，n＝7)每天两次(每12小时)或每天一次通过经口管饲施用。每个剂量以10mL/kg的体积递送。在7天的过程中每天测量体重，并且评估小鼠的异常临床征象。对于药代动力学分析，在整个7天研究的指定时间点从给药组收集血浆样品，并且进行生物分析的分析。
异种移植研究
KMS11异种移植
KMS11细胞在指数生长期收获，并且在1:1比率的RPMI-1640:基质胶中混合。NODSCID小鼠在右胁皮下接受1×107个细胞(0.1mL细胞悬浮液)。7天后，将携带85至150mm3肿瘤的小鼠分到平均肿瘤体积为117至119mm3的治疗组(n＝10个小鼠/组)中。化合物编号15或媒介物(0.5％NaCMC+0.1％Tween-80(v/v)，在水中)以指定剂量每天两次(每12小时)或每天一次通过经口管饲施用。每个剂量是以10mL/kg的体积递送，并针对最后记录的单独动物的体重进行调整。最长治疗时间是28天。在整个实验过程中记录肿瘤体积(每周两次)和体重(每天)。在研究期间的第7天或第28天，以预先指定的方式对小鼠进行采样。采样包括非终末眼眶后出血和在CO2麻醉下经由终末心脏穿刺进行的全量采血。将血样处理为血浆，用K2-EDTA作为抗凝剂，并且分离PBMC。样品在-80℃冷冻并且在分析前储存。在无RNA酶的条件下从指定的小鼠中收获肿瘤，并且在液氮中快速冷冻。使用1X PBS从股骨冲洗骨髓，在40um尼龙过滤器上过滤，并且快速冷冻。如前所述，从肿瘤、骨髓和PBMC中提取组蛋白。参见Daigle等人，Cancer Cell[癌细胞]20:53-65(2011)。
MM.1S异种移植
CB17 SCID小鼠在右胁皮下接种与基质胶混合的0.2mL PBS(50:50)中的MM.1S肿瘤细胞(5x106个)。18天后，将携带100至150mm3肿瘤的小鼠分到平均肿瘤体积为103mm3的治疗组(n＝10个小鼠/组)中。化合物编号15或媒介物(0.5％NaCMC+0.1％Tween-80(v/v)，在水中)以指定剂量每天两次(每12小时)通过经口管饲施用。每个剂量是以10mL/kg的体积递送，并针对最后记录的单独动物的体重进行调整。最长治疗时间是23天。在整个实验过程中每周两次记录肿瘤体积和体重。在研究期间的第18天或第41天，以预先指定的方式对小鼠进行采样。采样包括非终末眼眶后出血和在CO2麻醉下经由终末心脏穿刺进行的全量采血。将血样处理为血浆，用K2-EDTA作为抗凝剂，并且分离PBMC。样品在-80℃冷冻并且在分析前储存。在无RNA酶的条件下从指定的小鼠中收获肿瘤，并且在液氮中快速冷冻。使用1X PBS从股骨冲洗骨髓，在40um尼龙过滤器上过滤，并且快速冷冻。如前所述，从肿瘤、骨髓和PBMC中提取组蛋白。Daigle等人，Cancer Cell[癌细胞]20:53-65(2011)。
基于荧光的ELISA测定(荧光免疫测定(FIA)检测抗组蛋白H3三甲基K36)
用皮尔斯(Pierce)BCA蛋白测定试剂盒(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisherScientific)，23225)确定组蛋白浓度。组蛋白在包被缓冲液中制备并直接添加至高结合96孔平板中。将平板在4℃下放置过夜，从而允许组蛋白粘附。第二天早上，弃去具有组蛋白的包被缓冲液，并且将每孔100μL的在具有0.1％Tween 20(v/v)的Odyssey缓冲液中的一抗溶液(抗组蛋白H3三甲基K36(Epigentek集团公司，4042-050，1:100稀释)和总组蛋白H3(细胞信号技术公司(Cell Signaling Technology)，14269，1:500稀释)添加至平板中，并且孵育1小时。将平板用1X PBS-Tween 20(0.5％)洗涤缓冲液洗涤3次。接下来，每孔添加100μL的二抗(在具有0.1％Tween 20(v/v)的Odyssey缓冲液中的IRDye 800CW驴抗兔IgG(H+L)抗体(LI-COR生物科学公司，926-32213，1:200稀释)和驴抗小鼠IgG(H+L)Alexa Fluor 680缀合物(生命技术(Life Technologies)，A10038，1:1000稀释)，并且在黑暗中室温孵育1小时。将平板用1X PBS-Tween 20(0.5％)洗涤缓冲液洗涤3次，然后在每孔中填充100μL的1XPBS-Tween 20(0.5％)，并且尽可能避免直接暴露在光线下。使用700nm和800nm通道两者在Odyssey成像系统(LI-COR生物科学公司)上对平板进行成像。通过将800nm(H3K36me3)值除以700nm值(总H3)计算每个测试样品的比率值的平均值，并且用于确定来自媒介物的H3K36me3的百分比。
结果
SETD2的小分子抑制在t(4；14)细胞系中富集
假设t(4；14)对WHSC1的催化活性的依赖性实际上反映了对后续SETD2活性的依赖性。为了测试这一点，将SETD2的小分子抑制剂化合物编号15用于研究SETD2抑制在多发性骨髓瘤背景下的效果。对一组22个人骨髓瘤细胞系在用此化合物处理后的表型效应进行了研究。这些细胞系表示广泛的MM易位，在14天时段内进行长期增殖测定，从而评估抗增殖作用(图1A)。在MM的t(4；14)的子集中，化合物编号15显示了更高活性。
为了进一步研究SETD2抑制在t(4；14)设置下的作用，选择MM细胞系KMS34进行后续测定。化合物编号15以剂量依赖性方式在体外抑制KMS-34细胞系的生长，其中IC50为80nM(图2A)。另外，化合物编号15处理减少了H3K36me3，而H3K36me2保持不变(图2B)。为了验证化合物编号15的活性是中靶的，我们将它与来自相同化学系列的三种活性更低的对映异构体进行了比较。尽管化合物编号15展现出针对SETD2蛋白的生化活性，以及甲基标记和增殖缺陷的减少，但是活性更低的对映异构体均未通过这些测量显示出活性(图2C)。用一组具有一系列生化效力的17种化合物进一步测试了构效关系(SAR)，并且显示H3K36me3抑制与体外增殖效应之间存在直接相关性(图2D)。综上所述，显示SETD2的小分子抑制剂量依赖性地抑制t(4；14)MM细胞系中的增殖，并且这种作用是中靶的。
在一些实施例中，t(4；14)MM中对SETD2抑制的应答取决于WHSC1过表达
鉴于在含有t(4；14)易位的细胞系中SETD2抑制的富集，试图了解WHSC1过表达和SETD2抑制之间的关系。先前已经被表征(Kuo,A.J.等人，Mol.Cell.[分子细胞]44:609-620(2011))的KMS11细胞的两个同基因变体TKO和NTKO经历了长期增殖测定。NTKO细胞仅表达易位的WHSC1等位基因；而TKO细胞仅表达WHSC1的非易位等位基因。作为结果，NTKO细胞过表达WHSC1，而TKO细胞缺乏由t(4；14)易位驱动的WHSC1过表达。用化合物编号15处理14天后，表达易位的等位基因的亲本和NTKO细胞系两者均展现出受抑制的生长，其中IC50分别为360nM和361nM。相反地，仅表达非易位等位基因的TKO细胞系显示，没有响应化合物编号15的增殖效应(图3A)。甲基标记的评估揭示，对于所有变体而言，H3K36me3以剂量响应方式减少，其中IC50为150-250nM。另外，H3K36me2甲基标记的评估证实，只有亲本和NTKO细胞系具有升高水平的H3K36me2，表明WHSC1过表达。(图3B、3C)。这些结果表明，t(4；14)MM中的SETD2敏感性取决于WHSC1过表达。
另外，WHSC1的CRISPR敲除用于进一步检查t(4；14)MM细胞系中，对于SETD2抑制的敏感性而言，对WHSC1过表达的依赖性。基于它们对SETD2抑制的敏感性，选择了两个t(4；14)MM细胞系。KMS-34细胞对SETD2抑制敏感，其中IC50为80nM；而，KMS-28-BM细胞对SETD2抑制不敏感，其中IC50为10uM(图1A)。假设KMS-28-BM细胞对SETD2抑制不敏感，因为它们不依赖于t(4；14)驱动的WHSC1过表达来维持生存，这可能是由于其他驱动因子，例如低细胞周期蛋白D2表达和KRAS突变。如果属实，则敲除WHSC1将不会影响这些细胞的增殖或活力。相反地，鉴于KMS-34细胞对SETD2抑制的敏感性，预期它们对WHSC1的丢失敏感。
为了测试这些理论，两种细胞系都进行了WHSC1的CRISPR敲除，并且在4周的时段内监测了生长和基因型。观察到在KMS-28-BM细胞中敲除WHSC1对增殖没有影响；而在KMS-34细胞系中，WHSC1靶向细胞系中的增殖显著降低(图4A)。
随着时间的推移，敲除细胞系的基因型分析显示，超过50％的KMS-28-BM导致框外突变，表明细胞在WHSC1丢失的情况下存活。相反地，KMS-34基因分型在感染后12天显示出最大的框外群体，此后发生了对野生型群体的阳性选择(图4B)，表明具有WHSC1敲除的细胞丢失，以及维持WHSC1过表达的细胞的外生长。综上所述，这些结果表明，t(4；14)MM中对SETD2抑制的敏感性取决于对WHSC1过表达的依赖性。
按剂量10X体外IC50，化合物编号15是在体内耐受的
为了确定体内功效研究的剂量，在KMS11异种移植模型中进行了剂量范围寻找研究(DRF)。对于KMS11细胞而言，体外化合物编号15IC50被用作选择DRF中使用的剂量的基准。口服施用化合物编号15后，NOD SCID小鼠中的药代动力学表明，在小鼠中用BID或QD给药，可以维持超过KMS11增殖IC50十倍的药物水平长达12小时(图3A)。与媒介物对照相比时，在62.5和125mg/kg BID时未观察到体重损失(图3B)。此外，原初骨髓中H3K36me3甲基标记的调节显示，响应化合物编号15处理，H3K36me3水平大幅降低(图3C)。综上所述，这些结果显示，在NOD SCID小鼠中，SETD2抑制剂化合物编号15在有效浓度下耐受性非常好，并且显示体内药效标记的靶标接合。
SETD2抑制导致t(4；14)MM异种移植模型中的稳健肿瘤消退
为了确定在细胞培养中观察到的SETD2抑制的生长抑制作用是否转化为体内研究，检查了化合物编号15的处理对KMS11异种移植模型的影响。研究是在携带皮下KMS11肿瘤的NOD SCID小鼠中进行的。用化合物编号15或媒介物对照向小鼠口服给药28天。化合物编号15显示以剂量依赖性方式的稳健肿瘤消退，其中在最高的三个剂量下最大肿瘤抑制为99％(图6A)。按31.25mg/kg(28天BID)和62.5mg/kg(28天BID)，化合物编号15耐受性良好，其中对体重(BW)的影响最小；而125mg/kg(18天BID，7天BID(3D-4D+))和175mg/kg(11天BID，14天BID(3D-4D+)耐受性较差，并且分别连续给药18天和11天后，需要给药假期(图6B)。从第28天时收集的肿瘤中分离的组蛋白中H3K36me3的基于荧光的ELISA分析显示，所有剂量下，甲基标记完全减少(图6C)。在KMS11 t(4；14)多发性骨髓瘤异种移植模型中，化合物编号15耐受性极好，并且表现出强的抗肿瘤活性，其中在所有观察的剂量下，H3K36me3甲基标记完全消融。
SETD2抑制导致非t(4；14)MM异种移植模型中的肿瘤消退
尽管SETD2抑制明确导致t(4；14)MM细胞系的生长抑制，但是我们还在非t(4；14)细胞系中观察到了应答。鉴于这些结果，在非t(4；14)MM异种移植模型MM.1S中测试化合物编号15。与KMS11细胞系的382nM的IC50相比，此细胞系在细胞长期增殖测定中的敏感性降低了约10倍，其中IC50为3uM(图1A)。研究是在携带皮下MM.1S肿瘤的CB17 SCID小鼠中进行的。化合物编号15或媒介物对照通过经口管饲每天给药两次，持续23天。化合物编号15显示了以剂量依赖性方式的肿瘤抑制，其中在最高的剂量组(62.5mg/kg-85％TGI)处见到最大抑制(图7A)。化合物在所有剂量下均耐受性良好，其中连续给药23天后，体重变化最小(图7B)。在MM.1S肿瘤样品中看到H3K36me3甲基标记的剂量依赖性降低(图7C)。如基于细胞LTP测定所预期的那样，MM.1S异种移植模型对用化合物编号15处理有应答，但是应答程度低于KMS11异种移植模型。处理后看到肿瘤生长抑制，高达85％，而在KMS11模型中，看到几乎完全的肿瘤消退。这表明SETD2抑制可能在MM的t(4；14)子集中最有效，但是其他MM亚型也受到影响，尽管程度更小。
以上已经借助于功能构造模块(展示特定功能的实施及其关系)描述了本发明。为了描述方便，本文已经任意定义了这些功能构造模块的边界。只要适当执行特定功能及其关系，就可以定义替代的边界。
特定实施例的前面描述将充分揭示本发明的总体性质，使得其他人可以通过应用本领域技术内的知识，在无需过度实验并且不偏离本发明总体概念的情况下容易地修改和/或改编此类具体实施例的各种应用。因此，基于本文提出的传授内容和指导，此类改编和修改旨在处于所披露的实施例的等效物的含义和范围内。应理解，本文中的措词或术语是出于描述而非限制的目的，这样使得本说明书的术语或措辞将由技术人员根据传授内容和指导来解释。说明书中提到的所有专利和出版物都指示了本披露所属领域的普通技术人员的水平。所有专利和出版物都通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物均被确切地且单独地指出通过引用并入一样。
序列表
<110> 埃皮齐梅股份有限公司
<120> 通过抑制SETD2治疗WHSC1过表达的癌症的方法
<130> 3562.018PC04
<150> PCT/US2019/046569
<151> 2019-08-14
<150> US 62/886,880
<151> 2019-08-14
<150> US 62/857,120
<151> 2019-06-04
<150> US 62/773,770
<151> 2018-11-30
<160> 8
<170> PatentIn3.5版
<210> 1
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> SETD2抑制剂
<400> 1
uaaaggaggu auaucgaau 19
<210> 2
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> SETD2抑制剂
<400> 2
gagagguacu cgaucauaa 19
<210> 3
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> SETD2抑制剂
<400> 3
gcucagaguu aacguuuga 19
<210> 4
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> SETD2抑制剂
<400> 4
ccaaagauuc agacauaua 19
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> SETD2抑制剂
<400> 5
cccattcact gtccacttga 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> SETD2抑制剂
<400> 6
ccctcaagtg gacagtgaat 20
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> sgRNA靶序列 #1
<400> 7
agcaccagta acagagccag 20
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> sgRNA靶序列 #2
<400> 8
gactgtgaac ggacaactga 20

Claims (44)

1.一种治疗有需要的受试者中的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的SETD2抑制剂，其中所述癌症过表达WHSC1。
2.如权利要求1所述的方法，其中在施用所述SETD2抑制剂之前确定所述癌症过表达WHSC1。
3.如权利要求1-2所述的方法，其中所述SETD2抑制剂是经取代的吲哚化合物。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述SETD2抑制剂是表1的化合物、或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1-2所述的方法，其中所述SETD2抑制剂不是经取代的吲哚化合物。
6.如权利要求1-5所述的方法，其中所述过表达WHSC1的癌症是血液学癌症。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述血液学癌症选自由以下组成的组：急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、多发性骨髓瘤(MM)、霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、弥漫性B大细胞淋巴瘤(DLBCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、毛细胞白血病(HCL)、伯基特淋巴瘤(BL)、里希特转化、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性红系细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性髓性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、前躯T淋巴母细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述血液学癌症是多发性骨髓瘤。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤含有染色体易位或染色体缺失。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤含有染色体易位。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述染色体易位涉及14号染色体。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述染色体易位是t(4；14)易位。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述染色体易位是非t(4；14)易位。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述非t(4；14)易位选自由以下组成的组：t(14；16)；t(11；14)；t(14；20)、t(8；14)、和t(6；14)易位。
15.如权利要求9所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤含有染色体缺失。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述缺失选自由以下组成的组：del(17p)和del(13)。
17.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述过表达WHSC1的癌症是实体瘤。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述实体瘤选自由以下组成的组：食道癌、肾癌、胃癌、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、中枢神经系统(CNS)癌、软组织癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌/泌尿道癌、头颈癌、黑素瘤、前列腺癌、睾丸癌、胰腺癌、皮肤癌、子宫内膜癌、卵巢癌、结肠癌、和结直肠癌。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
20.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述化合物被配制用于全身或局部施用。
22.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述化合物被配制用于口服、经鼻、腹膜内或肿瘤内施用。
23.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述化合物被配制用于静脉内施用、肌内施用或皮下施用。
24.一种抑制细胞中组蛋白H3上赖氨酸36的三甲基化(H3K36me3)的方法，所述方法包括使所述细胞与SETD2抑制剂接触，其中所述细胞过表达WHSC1。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述SETD2抑制剂是经取代的吲哚化合物。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述SETD2抑制剂是表1的化合物、或其药学上可接受的盐。
27.如权利要求24所述的方法，其中所述SETD2抑制剂不是经取代的吲哚化合物。
28.如权利要求24-27中任一项所述的方法，其中在体外发生抑制细胞中组蛋白H3上赖氨酸36的三甲基化。
29.如权利要求24-27中任一项所述的方法，其中在体内发生抑制细胞中组蛋白H3上赖氨酸36的三甲基化。
30.如权利要求24-29中任一项所述的方法，其中所述细胞源自血液学癌症。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述血液学癌症选自由以下组成的组：急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、多发性骨髓瘤(MM)、霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、弥漫性B大细胞淋巴瘤(DLBCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、毛细胞白血病(HCL)、伯基特淋巴瘤(BL)、里希特转化、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性红系细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性髓性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、前躯T淋巴母细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述血液学癌症是多发性骨髓瘤。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤含有染色体易位或染色体缺失。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤含有染色体易位。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述染色体易位涉及14号染色体。
36.如权利要求34所述的方法，其中所述染色体易位是t(4；14)易位。
37.如权利要求34所述的方法，其中所述染色体易位是非t(4；14)易位。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述非t(4；14)易位选自由以下组成的组：t(14；16)；t(11；14)；t(14；20)、t(8；14)、和t(6；14)易位。
39.如权利要求33所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤含有缺失。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述缺失选自由以下组成的组：del(17p)和del(13)。
41.如权利要求24所述的方法，其中所述细胞源自实体瘤。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述实体瘤选自由以下组成的组：食道癌、肾癌、胃癌、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、中枢神经系统(CNS)癌、软组织癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌/泌尿道癌、头颈癌、黑素瘤、前列腺癌、睾丸癌、胰腺癌、皮肤癌、子宫内膜癌、卵巢癌、结肠癌、和结直肠癌。
43.如权利要求29-42中任一项所述的方法，其中所述体内细胞是哺乳动物的。
44.如权利要求29-42中任一项所述的方法，其中所述体内细胞是人的。
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