KR20210093864A - 다형성 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20210093864A
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러셀 버치 포
데이비드 티. 요나이티스
리사 미셸 그로브
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아스트로사이트 파마슈티컬스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 특정한 질환 및 병태, 예를 들어 뇌졸중 또는 외상성 뇌손상과 같은 뇌손상의 치료를 위한 화합물 및 이의 사용 방법을 제공한다.

Description

다형성 화합물 및 이의 용도
[0001] 본 발명은, 뇌, 중추신경계(CNS), 또는 심혈관계의 특정 병태, 예컨대 뇌손상, 신경퇴행성 질환, 또는 심허혈증을 치료, 개선하거나 또는 그로부터의 회복을 촉진하기 위한 화합물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
관련 출원의 인용
[0002] 본 출원은 2018년 9월 26일에 출원된 미국 가특허출원 62/736,979호에 대한 이익을 주장하며, 이의 전문은 본원에 참고로 포함된다.
[0003] 뇌손상은 우려스러운 일반적인 의학적 병태로서, 전세계적으로 이환율 및 사망률의 주요 원인 중 하나이다. 뉴런은 복원력이 한정되어 있기 때문에 뇌는 특히나 상해받기가 쉽다. 사람이 태어날 때, 뇌는 필수적으로 일생에서 가지게 될 모든 뉴런을 이미 가지고 있다. 신체의 다른 세포들과는 달리, 뉴런은 출생 직후에 재생산을 중지한다. 이러한 세포들이 손상되거나 죽게되면, 교체되지 않고, 결국 사람의 인지 기능 및 감각운동 능력에 장애를 일으키고 대개 돌이킬 수 없를 정도로 퇴행시키는 경우가 많다. 신경 세포 사멸 및 손상을 초래하는 병태의 범위는 허혈성 에피소드 (예를 들어, 뇌졸중) 및 정신적 외상으로부터 퇴행성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병)에 이른다.
[0004] 중추신경계(CNS) 손상은 전세계적으로 사망 및 장애의 실질적인 원인이다. 예를 들어, CDC에 따르면 약 170만명이 매년 외상성 뇌손상(TBI)을 입어, 의료비 및 생산성 손실 측면에서 미국 경제에 연간 600억 달러를 초과하는 비용을 부담시킨다 (Finkelstein, E; Corso, P; Miller, T, The Incidence and Economic Burden of Injuries in the United States, Oxford University Press: New York, 2006). 또한, 뇌졸중은 미국에서 세 번째로 주된 사망 원인으로서, 매년 795,000건이 발생되는 것으로 추정되며, 주요 장애 원인으로서, 연간 340억 달러 이상으로 미국 경제에 비용을 부담시킨다 (NINDS, 2014; stroke.nih.gov; and Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, et al. "Heart disease and stroke statistics-2015 update: a report from the American Heart Association," Circulation. 2015 ;e29-322).
[0005] 급성의 경우에는 24시간 이내에 환자를 치료할 기회가 있는데, 이로써 손상되는 범위를 제한할 수 있다. 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중 직후, 뇌의 상해 부위는 통상 불가역적으로 손상을 입은 조직의 코어를 포함하며, 생존가능한 소위 반음영이라는 위험한 상태에 있는 조직도 포함한다. 이 기간 동안에는, 뇌세포에 산소와 포도당 공급이 불충분하게 되면, 상기 반음영에 추가로 2차 손상이 발생한다. 산소와 포도당의 부족은 세포 미토콘드리아에 의한 에너지 생산을 감소시킨다. 이러한 에너지 고갈의 즉각적인 효과는 이온 펌프의 실패로 나타나는데, 세포외 칼륨 (K+) 이온이 증가하여 뇌 조직에서 재발성 확산 탈분극의 파동을 발생시킨다. 동시에, 세포내 나트륨 이온 (Na+)의 유입 후 염화 이온 (Cl-)이 유입되어, 삼투압 상승으로 인해 세포가 부풀어 올라서, 주변 뉴런과 이들의 과정을 압박하여 궁극적으로는 세포 용해(세포 파열) 및 염증 반응을 야기한다. 일반적으로, 이러한 이온 항상성의 붕괴는, 흥분독성, 세포 팽윤, 및 인접한 조직에 손상을 확대시켜 2차적인 기전에 의해 병변을 확장시키는 세포 사멸을 초래한다. 스트레스를 받은 뇌세포를 보호하기 위해 처음 24시간 동안 효과적인 치료가 필요하다. 뇌졸중에서 뇌손상의 진행은 정신적 외상 및 뇌진탕과 같은 다른 형태의 뇌손상에서 관찰되는 것과 유사하다.
[0006] 급성 치료 이외에도, 효과적인 성상세포 기능은, 뇌손상 후 24-96시간의 기간 내에, 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환 환자 또는 대개 노인에 있어서 수개월-수년의 기간 동안, 보다 광범위한 신경복원에 있어서 핵심적인 역할을 한다. 뇌세포의 재생 불능은, 기능 상실을 복구하기 위한 재구성을 위해 온전한 나머지 뇌조직이 필요하다. 신경 재구성을 위한 이러한 잠재력은 노인들에게서는 감소된다.
[0007] GPCR 수용체는 심장보호 효과를 매개하는 것으로 알려진 바 있다. 따라서, 이러한 수용체의 조절을 통한 유사한 작용 기전으로 심장 및 심혈관 병태를 치료할 수 있는 가능성이 있다.
[0008] 뇌손상, CNS 손상, 심장 및 심혈관 질환 및 관련 병태들의 보다 효과적인 치료법, 및 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 환자들의 신경복원을 촉진하기 위한 보다 효과적인 치료법에 대한 시급하고도 강렬한 의료적 요구가 있다.
[0009] 본 발명의 화합물 및 이의 조성물이 뇌, 중추신경계(CNS), 또는 심혈관계의 특정 병태, 예컨대 뇌손상, 신경퇴행성 질환, 또는 심허혈증을 치료, 개선하거나 또는 그로부터의 회복을 촉진하는데 유용하다는 것이 밝혀졌다. 일반적으로, 유리 염기 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 본원에 상세히 기재된 바와 같이 다양한 질병 또는 장애를 치료하거나 그의 중증도를 경감시키는데 유용하다. 이러한 화합물은 화합물 A로 표시하는 아래의 화학 구조로 나타낸다:
Figure pct00001
A
[0010] 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 본원에 기재된 것들을 포함하는 다양한 질병, 장애 또는 병태를 치료하는데 유용하다.
[0011] 도 1은 화합물 A의 형태 A의 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
[0012] 도 2는 화합물 A의 형태 A의 DSC 기록을 도시한 것이다.
[0013] 도 3은 화합물 A의 형태 A의 TGA 기록을 도시한 것이다.
[0014] 도 4는 화합물 A의 형태 A의 DVS 기록을 도시한 것이다.
[0015] 도 5는 DVS 분석 전 (상단)과 후 (하단)의 화합물 A의 형태 A의 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
[0016] 도 6은 화합물 A의 형태 A의 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
[0017] 도 7은 화합물 A의 형태 A의 FT-라만 스펙트럼을 도시한 것이다.
[0018] 도 8은 화합물 A의 형태 A의 고체상 13C 스펙트럼을 도시한 것이다.
[0019] 도 9는 화합물 A의 형태 A의 광학 현미경 이미지를 도시한 것이다.
[0020] 도 10은 화합물 A의 형태 B의 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
[0021] 도 11은 화합물 A의 형태 B의 DSC 기록을 도시한 것이다.
[0022] 도 12는 화합물 A의 형태 B의 TGA 기록을 도시한 것이다.
[0023] 도 13은 화합물 A의 형태 B의 DVS 기록을 도시한 것이다.
[0024] 도 14는 DVS 분석 전 (상단)과 후 (하단)의 화합물 A의 형태 B의 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
[0025] 도 15는 화합물 A의 형태 B의 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
[0026] 도 16은 화합물 A의 형태 B의 FT-라만 스펙트럼을 도시한 것이다.
[0027] 도 17은 화합물 A의 형태 B의 고체상 13C 스펙트럼을 도시한 것이다.
[0028] 도 18은 화합물 A의 형태 B의 광학 현미경 이미지를 도시한 것이다.
본 발명의 특정 양태들에 대한 일반적인 설명
[0029] 2011년 4월 21일에 출원되어 2017년 10월 17일에 등록된 미국 특허 9,789,131호 (이하,"'131 특허") (전문이 본원에 참조로 포함됨) 및 2017년 8월 7일에 출원되어 2018년 1월 25일에 US 2018/0021363호로 공개된 미국 특허 출원 15/670,738호 (이하, "'363 공보") (전문이 본원에 참조로 포함됨)는 치료학적으로 유용한 특정 화합물에 대하여 기술하고 있다. 이러한 화합물들은 화합물 A를 포함한다:
Figure pct00002
A
[0030] 화합물 A는 '131 특허에서 MRS4322로 지정되어 있으며, 화합물 A의 합성은 '131 특허의 실시예 9에 자세히 설명되어 있고, 참조하기 쉽도록 본원에 재현해 놓았다. 화합물 A는 '363 공보에서 MRS4322로 지정되어 있으며, 화합물 A의 합성은 '363 공보의 실시예 9에 자세히 설명되어 있고, 참조하기 쉽도록 본원에 재현해 놓았다.
[0031] 개선된 수용성, 안정성 및 제형 용이성과 같은 특성들을 부여하는 화합물 A의 고체 형태를 (예컨대, 이의 유리 염기로서) 제공하는 것이 바람직할 것이다. 따라서, 본 발명은 화합물 A의 유리 염기 형태를 제공한다.
화합물 A 의 유리 염기 형태
[0032] 화합물 A는 다양한 물리적 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 화합물 A는 용액, 현탁액 중에 존재할 수 있거나, 또는 고체 형태일 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 A는 고체 형태이다. 화합물 A가 고체 형태인 경우, 상기 화합물은 비정질, 결정질 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예시적인 고체 형태들에 대해서는 아래에서 더 자세히 설명한다.
[0033] 일부 실시양태에서, 본 발명은 실질적으로 불순물을 함유하지 않는 화합물 A의 형태를 제공한다. 본원에 사용된 "실질적으로 불순물을 함유하지 않는"이라는 용어는 해당 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질에는 화합물 A의 다양한 형태, 잔류 용매, 또는 화합물 A의 제조 및/또는 분리로부터 발생할 수 있는 기타 임의의 불순물들이 포함될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태는 적어도 약 95 중량%로 존재한다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 화합물 A의 형태는 적어도 약 99 중량%로 존재한다.
[0034] 한 실시양태에 따르면, 화합물 A의 형태는 적어도 약 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.5, 99.8 중량%의 양으로 존재하며, 이 경우 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 또 다른 실시양태에 따르면, 화합물 A의 형태는 HPLC 크로마토그램의 총 면적에 대하여, 약 3.0 면적% 이하의 HPLC의 총 유기 불순물을 함유하고, 특정 실시양태에서, 약 1.5 면적% 이하의 HPLC의 총 유기 불순물을 함유한다. 다른 실시양태에 따르면, 화합물 A의 형태는 HPLC 크로마토그램의 총 면적에 대하여, 약 1.0 면적% 이하의 HPLC의 임의의 단일 불순물을 함유하고; 약 0.6 면적% 이하의 HPLC의 임의의 단일 불순물을 함유하며, 특정 실시양태에서, 약 0.5 면적% 이하의 HPLC의 임의의 단일 불순물을 함유한다.
[0035] 화합물 A의 형태에 대해 도시된 구조는 화합물 A의 모든 호변이성질체 형태들도 포함하려는 의미이다. 추가로, 본원에 도시된 구조들은 동위원소가 풍부한 하나 이상의 원자들의 존재 하에서만 상이한 화합물들도 포함하려는 의미이다. 예를 들면, 수소의 중수소 또는 삼중수소로의 대체 또는 탄소의 11C-, 13C- 또는 14C-풍부한 탄소로의 대체를 제외하고는, 본 발명의 구조를 갖는 화합물들은 본 발명의 범위 내에 속한다.
[0036] 화합물 A는 다양한 고체 형태로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 예시적인 형태들로는 본원에 기재된 것과 같은 다형체를 포함한다.
[0037] 본원에 사용된 "다형체"라는 용어는 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물이 결정화될 수 있는 서로 다른 결정 구조들을 가리킨다.
[0038] 특정 실시양태에서, 화합물 A는 결정성 고체이다. 다른 실시양태에서, 화합물 A는 비정질 화합물 A를 실질적으로 함유하지 않는 결정성 고체이다. 본원에 사용된 "비정질 화합물 A를 실질적으로 함유하지 않는"이라는 용어는 해당 화합물이 상당량의 비정질 화합물 A를 함유하지 않음을 의미한다. 특정 실시양태에서, 결정성 화합물 A는 적어도 약 95 중량%로 존재한다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 결정성 화합물 A는 적어도 약 99 중량%로 존재한다.
[0039] 화합물 A는 적어도 2개의 뚜렷이 구분되는 다형성 형태로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 형태 A로 지칭되는 화합물 A의 다형성 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 형태 A로 지칭되는 화합물 A의 다형성 형태를 제공한다.
[0040] 일부 실시양태에서, 화합물 A는 비정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 비정질이고, 결정성 화합물 A를 실질적으로 함유하지 않는다.
화합물 A 의 형태 A
[0041] 일부 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 하기 표 1에 열거된 피크들로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 스펙트럼 피크(들)을 가진다.
Figure pct00003
[0042] 일부 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 약 8.0 및 약 13.1° 2-θ에서의 피크들로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서 하나 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 약 8.0 및 약 13.1° 2-θ에서의 피크들로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서 2개의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 본원에 사용된 "약"이라는 용어는, 2-θ 값과 관련하여 사용되는 경우, 언급된 값 ± 0.2° 2-θ를 의미한다.
[0043] 특정 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 도 1에 제공된 XRPD와 실질적으로 유사하다.
[0044] 화합물 A의 형태 A를 제조하는 방법은 하기에 기재되어 있다.
화합물 A 의 형태 B
[0045] 일부 실시양태에서, 화합물 A의 형태 B는 하기 표 2에 열거된 피크들로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 스펙트럼 피크(들)을 가진다.
Figure pct00004
[0046] 일부 실시양태에서, 화합물 A의 형태 B는 약 19.0, 약 20.1 및 약 21.5° 2-θ에서의 피크들로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서 하나 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 형태 B는 약 19.0, 약 20.1 및 약 21.5° 2-θ에서의 피크들로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서 2개 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 형태 B는 약 19.0, 약 20.1 및 약 21.5° 2-θ에서의 피크들로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서 모두 3개의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
[0047] 일부 실시양태에서, 화합물 A의 형태 B는 약 9.5, 약 10.5 및 약 13.8° 2-θ에서의 피크들로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서 하나 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 형태 B는 약 9.5, 약 10.5 및 약 13.8° 2-θ에서의 피크들로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서 2개 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 형태 B는 약 9.5, 약 10.5 및 약 13.8° 2-θ에서의 피크들로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서 모두 3개의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
[0048] 특정 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 도 10에 제공된 XRPD와 실질적으로 유사하다.
[0049] 화합물 A의 형태 B를 제조하는 방법은 하기에 기재되어 있다.
[0050] 일부 실시양태에서, 본 발명은 화합물 A를 제공한다:
Figure pct00005
화합물 A
상기 식에서, 상기 화합물은 결정성이다.
[0051] 일부 실시양태에서, 본 발명은 비정질 화합물 A를 실질적으로 함유하지 않는 화합물 A의 고체 형태를 제공한다.
[0052] 일부 실시양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 A의 고체 형태를 제공한다.
[0053] 일부 실시양태에서, 본 발명은 약 8.0 및 약 13.1° 2-θ에서의 피크들로부터 선택되는 하나 이상의 XRPD 피크를 갖는 화합물 A의 고체 형태를 제공한다. 일부 이러한 실시양태에서, 본 발명은 약 8.0 및 약 13.1° 2-θ에서의 피크들로부터 선택되는 2개의 XRPD 피크를 갖는 화합물 A를 제공한다. 일부 이러한 실시양태에서, 본 발명은 화합물 A의 형태 A를 제공한다.
[0054] 일부 실시양태에서, 본 발명은 도 1에 도시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD를 갖는 화합물 A의 고체 형태를 제공한다.
[0055] 일부 실시양태에서, 본 발명은 약 19.0, 약 20.1 및 약 21.5° 2-θ에서의 피크들로부터 선택되는 하나 이상의 XRPD 피크를 갖는 화합물 A의 고체 형태를 제공한다. 일부 이러한 실시양태에서, 본 발명은 약 19.0, 약 20.1 및 약 21.5° 2-θ에서의 피크들로부터 선택되는 적어도 2개의 XRPD 피크를 갖는 화합물 A를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 약 9.5, 약 10.5 및 약 13.8° 2-θ에서의 피크들로부터 선택되는 하나 이상의 XRPD 피크를 갖는 화합물 A의 고체 형태를 제공한다. 일부 이러한 실시양태에서, 본 발명은 약 9.5, 약 10.5 및 약 13.8° 2-θ에서의 피크들로부터 선택되는 적어도 2개의 XRPD 피크를 갖는 화합물 A를 제공한다.
[0056] 일부 이러한 실시양태에서, 본 발명은 화합물 A의 형태 B를 제공한다.
[0057] 일부 실시양태에서, 본 발명은 도 10에 도시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD를 갖는 화합물 A의 고체 형태를 제공한다.
[0058] 일부 실시양태에서, 본 발명은 화합물 A의 고체 형태 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
[0059] 일부 실시양태에서, 본 발명은 화합물 A, 형태 A; 및 화합물 A, 형태 B로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
[0060] 일부 실시양태에서, 본 발명은 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 상기 환자에서 cAMP의 축적을 억제 또는 방지하는 방법을 제공한다.
[0061] 일부 실시양태에서, 본 발명은 외상성 뇌손상 (TBI), 뇌진탕, 뇌졸중, 일부 또는 전부 척수 횡절단, 영양실조증, 독성 신경병증, 수막뇌증, 유전성 질환에 의해 유발된 신경퇴행, 노화 관련 신경퇴행, 혈관성 질환, 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅턴병 (HD), 다발성 경화증 (MS), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 심혈관 질환, 자가면역 질환, 알레르기 질환, 이식 거부반응, 이식편 대 숙주 질환, 안내 고혈압, 녹내장, 냄새 민감증, 후각 장애, 2형 당뇨병 및/또는 통증 조절, 호흡기 질환, 중추신경계 기능 장애, 학습 장애, 인지 장애, 귀 장애, 메니에르병, 내림프성 수종, 진행성 청력 상실, 어지럼증, 현기증, 이명, 방사선 암 치료, 편두통 치료와 관련된 측부 뇌손상, 노인의 수면 장애, 간질, 조현병, 알코올 중독 회복으로 경험되는 증상, 수술 중 말초 신경계의 뉴런 또는 신경 손상, 위장관 질환, CNS에 의해 매개되는 통증, 편두통, 방사선 암 치료와 관련된 측부 뇌손상, 우울증, 기분 또는 행동 변화, 치매, 비정상적인 행동, 자살경향성, 떨림, 헌팅턴 무도병, 움직임 조정 상실, 난청, 더듬거리는 말투, 건성안, 표정감소, 주의력 결핍, 기억 상실, 인지적 어려움, 현기증, 구음 장애, 연하곤란, 안구 이상 또는 방향 감각 상실 또는 중독으로부터 선택되는 손상, 질병 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 손상, 질병 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 외상성 뇌손상 (TBI), 뇌졸중, 신경퇴행성 질환, 또는 심장 또는 심혈관 질환으로부터 선택되는 손상, 질병, 또는 병태의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 A3 아데노신 수용체(A3R) 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 손상, 질환, 또는 병태의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, A3 아데노신 수용체 (A3R)의 작용제는 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물이다. 일부 실시양태에서, A3 아데노신 수용체 (A3R)의 작용제는 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물은 A3 아데노신 수용체 및 A1 아데노신 수용체 (A1R)에서 이중 작용에 의해 작용한다.
[0062] 일부 실시양태에서, 본 발명은 외상성 뇌손상 (TBI), 뇌졸중, 신경퇴행성 질환, 또는 심장 또는 심혈관 질환으로부터 선택되는 손상, 질병, 또는 병태의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 A3 아데노신 수용체(A3R)의 편향된 작용제, 부분 작용제, 또는 편향된 부분 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 손상, 질환, 또는 병태의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 A3 아데노신 수용체 (A3R)의 편향된 작용제, 부분 작용제, 또는 편향된 부분 작용제는 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물은 A3R 및 A1R에서 이중 작용에 의해 작용한다.
[0063] 일부 실시양태에서, 본 발명은 외상성 뇌손상 (TBI) 또는 뇌졸중으로부터 선택되는 뇌 또는 중추신경계 (CNS) 손상 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 유효량의 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 손상 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
[0064] 일부 실시양태에서, 본 발명은 외상성 뇌손상 (TBI), 방사선 손상, 뇌졸중, 편두통, 심장 또는 심혈관 질환 또는 신경퇴행성 장애를 치료 또는 개선하는 방법으로서, 유효량의 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환을 치료 또는 개선하는 방법을 제공한다.
[0065] 일부 실시양태에서, 본 발명은 외상성 뇌손상 (TBI), 방사선 손상, 뇌졸중, 편두통, 심장 또는 심혈관 질환 또는 신경퇴행성 장애를 치료 또는 개선하는 방법으로서, 유효량의 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환을 치료 또는 개선하는 방법을 제공한다.
[0066] 일부 실시양태에서, 본 발명은 외상성 뇌손상 (TBI), 뇌졸중, 신경퇴행성 질환, 또는 심장 또는 심혈관 질환으로부터 선택되는 손상, 질병, 또는 병태의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 손상, 질환, 또는 병태의 치료 방법을 제공한다.
[0067] 일부 실시양태에서, 상기 손상, 질병 또는 병태는 TBI이다.
[0068] 일부 실시양태에서, 상기 TBI는 뇌진탕, 폭발 손상, 전투 관련 손상, 또는 머리에 대한 경도, 중등도 또는 중증도의 타격으로부터 선택된다.
[0069] 일부 실시양태에서, 상기 손상, 질환 또는 병태는 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 지주막하 출혈, 뇌혈관 연축 또는 일과성 허혈 발작 (TIA)으로부터 선택되는 뇌졸중이다.
[0070] 일부 실시양태에서, 해당 환자에서 신경보호 또는 신경복원은 치료받지 않은 환자에 비해 증가된다.
[0071] 일부 실시양태에서, 상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅턴병 (HD), 다발성 경화증 (MS), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 또는 바이러스, 알코올 중독, 종양, 독소 또는 반복적인 뇌손상으로 인한 신경퇴행성 병태로부터 선택된다.
[0072] 일부 실시양태에서, 상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병이다.
[0073] 일부 실시양태에서, 상기 손상, 질병 또는 병태는 알츠하이머병, 편두통, 뇌수술, 또는 암 화학요법과 관련된 신경학적 부작용이다.
[0074] 일부 실시양태에서, TBI, 뇌졸중, 심장 허혈 또는 심근경색증 이후의 회복 기간은 치료받지 않은 환자에 비해 감소된다.
[0075] 일부 실시양태에서, 상기 심장 또는 심혈관 질환은 심장 허혈, 심근경색증, 심근병증, 관상 동맥 질환, 부정맥, 심근염, 심장막염, 협심증, 고혈압성 심장병, 심내막염, 류마티스성 심장병, 선천성 심장병 또는 죽상동맥경화증으로부터 선택된다.
[0076] 일부 실시양태에서, 상기 심장 또는 심혈관 질환은 심장 허혈 또는 심근경색증이다.
[0077] 일부 실시양태에서, 상기 화합물 또는 조성물은 손상이 발생한 후 해결되는 기간 동안 뇌졸중, 심장 허혈 또는 심근경색증을 치료하기 위해 장기간에 걸쳐 투여된다.
[0078] 일부 실시양태에서, 본 발명은 TBI 또는 뇌졸중을 앓았던 신경보호 또는 신경복원이 필요한 환자에서 신경보호 또는 신경복원을 증가시키는 방법으로서, 유효량의 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 신경보호 또는 신경복원을 증가시키는 방법을 제공한다.
[0079] 일부 실시양태에서, 상기 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 경구, 정맥내 또는 비경구 투여된다.
[0080] 일부 실시양태에서, 상기 화합물 또는 조성물은 TBI 또는 뇌졸중 발생 후 24시간 이내에 투여된다.
[0081] 일부 실시양태에서, 상기 화합물 또는 조성물은 TBI 또는 뇌졸중 발생 후 8시간 이내에 투여된다.
[0082] 일부 실시양태에서, 상기 화합물 또는 조성물은 TBI 또는 뇌졸중 발생 후 적어도 첫 8-48시간 동안 투여된다.
[0083] 일부 실시양태에서, 본 발명은 심장 또는 심혈관 질환의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
[0084] 일부 실시양태에서, 상기 환자는 심장 허혈 또는 심근경색증을 앓았던 적이 있다.
[0085] 일부 실시양태에서, 상기 화합물 또는 조성물은 해당 환자의 심장보호 또는 손상된 심장 조직의 재생을 증가시킨다.
[0086] 일부 실시양태에서, 상기 화합물 또는 조성물은 치료받지 않은 환자에 비해 해당 환자에서 심장 허혈 또는 심근경색증 이후 회복 기간을 감소시킨다.
[0087] 일부 실시양태에서, 본 발명은
(i) 방사선으로 인한 뇌손상, 또는 방사선 암 치료 또는 편두통 치료와 관련된 측부 뇌손상;
(ii) 편두통;
(iii) 뇌손상 또는 신경퇴행성 병태와 관련된 질환; 또는
(iv) 자가 면역 질환 또는 병태, 녹내장, 귀 장애, 진행성 청력 상실, 이명, 간질, 통증 조절, CNS에 의해 매개되는 통증, 신경병성 통증, 염증성 통증 또는 급성 통증으로부터 선택되는 손상, 질병, 장애 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 손상, 질병, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 손상, 질병, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
[0088] 일부 실시양태에서, 상기 화합물 또는 조성물은 치료받지 않은 환자에 비해 해당 환자에서 신경보호 또는 신경회복을 증가시킨다.
[0089] 일부 실시양태에서, 뇌손상 또는 신경퇴행성 질환과 관련된 병태는 간질, 편두통, 방사선 암 치료와 관련된 측부 뇌손상, 우울증, 기분 또는 행동 변화, 치매, 비정상적인 행동, 자살경향성, 떨림, 헌팅턴 무도병, 움직임 조정 상실, 난청, 더듬거리는 말투, 건성안, 표정감소, 주의력 결핍, 기억 상실, 인지적 어려움 또는 인지 장애, CNS 기능 장애, 학습 장애, 현기증, 구음 장애, 연하곤란, 안구 이상 또는 방향 감각 상실로부터 선택된다.
[0090] 일부 실시양태에서, 본 발명은 심장 허혈 또는 심근경색증을 앓았던 심장보호 또는 손상된 심장 조직의 재생이 필요한 환자에서 심장보호 또는 손상된 심장 조직의 재생을 증가시키는 방법으로서, 유효량의 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 심장보호 또는 손상된 심장 조직의 재생을 증가시키는 방법을 제공한다.
[0091] 일부 실시양태에서, 본 발명은 용매를 제거하고 용매를 첨가하는 하나 이상의 단계를 포함하는, 화합물 A의 고체 형태를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 첨가된 용매는 제거된 용매와 동일하다. 일부 실시양태에서, 첨가된 용매는 제거된 용매와 상이하다. 용매 제거 수단은 합성 및 화학 분야에 공지되어 있으며, 본원 및 실시예에 설명된 것들 중 임의의 것을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
[0092] 일부 실시양태에서, 화합물 A의 고체 형태를 제조하는 방법은 해당 제제를 가열 또는 냉각하는 하나 이상의 단계를 포함한다.
[0093] 일부 실시양태에서, 화합물 A의 고체 형태를 제조하는 방법은 해당 제제를 진탕 또는 교반하는 하나 이상의 단계를 포함한다.
[0094] 일부 실시양태에서, 화합물 A의 고체 형태를 제조하는 방법은 가열하는 단계를 포함한다.
[0095] 특정 실시양태에서, 화합물 A의 고체 형태는 해당 혼합물로부터 침전된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 고체 형태는 해당 혼합물로부터 결정화된다. 다른 실시양태에서, 화합물 A의 고체 형태는 용액의 씨딩 (즉, 화합물 A의 결정을 용액에 첨가) 후에 해당 용액으로부터 결정화된다.
[0096] 화합물 A의 고체 형태는 반응 혼합물로부터 침전될 수 있거나, 또는 증발, 증류, 여과 (예컨대, 나노여과, 한외여과), 역삼투, 흡수 및 반응과 같은 방법들을 통해 용매의 일부 또는 전부를 제거하거나, 헵탄과 같은 반용매를 첨가하거나, 냉각하거나, 또는 이러한 방법들의 서로 다른 조합을 사용함으로써 생성될 수 있다.
[0097] 위에서 일반적으로 설명된 바와 같이, 화합물 A의 고체 형태는 임의로 분리할 수 있다. 화합물 A의 고체 형태는 당업자에게 공지된 임의의 적절한 물리적 수단에 의해 분리할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 침전된 고체 형태는 여과에 의해 상청액으로부터 분리한다. 다른 실시양태에서, 화합물 A의 침전된 고체 형태는 상청액을 디캔팅하여 상청액으로부터 분리한다.
[0098] 특정 실시양태에서, 화합물 A의 고체 형태는 여과에 의해 상청액으로부터 분리한다.
[0099] 특정 실시양태에서, 화합물 A의 고체 형태는 공기 중에서 건조시킨다. 다른 실시양태에서, 화합물 A의 분리된 고체 형태는 감압 하에, 임의로는 승온에서 건조시킨다.
[00100] 본 발명에 유용한 적절한 용매의 예로는 양성자성 용매, 비양성자성 용매, 극성의 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 적절한 용매로는 에테르, 에스테르, 알코올, 케톤 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용매는 하나 이상의 유기 알코올이다. 일부 실시양태에서, 상기 용매는 염소처리된다. 일부 실시양태에서, 상기 용매는 방향족 용매이다.
[00101] 특정 실시양태에서, 적절한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세톤이고, 이 경우 상기 용매는 무수성이거나, 또는 물 또는 헵탄과 혼합된다. 일부 실시양태에서, 적절한 용매는 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 글림, 디글림, 메틸 t-부틸 에테르, t-부탄올, n-부탄올 및 아세토니트릴을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적절한 용매는 에탄올이다. 일부 실시양태에서, 적절한 용매는 무수 에탄올이다. 일부 실시양태에서, 적절한 용매는 MTBE이다.
[00102] 일부 실시양태에서, 적절한 용매는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 적절한 용매는 메탄올과 염화메틸렌의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 적절한 용매는 아세토니트릴과 물의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 적절한 용매는 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤 또는 테트라하이드로퓨란이다. 일부 실시양태에서, 적절한 용매는 디에틸 에테르이다. 일부 실시양태에서, 적절한 용매는 물이다. 일부 실시양태에서, 적절한 용매는 메틸 에틸 케톤이다. 일부 실시양태에서, 적절한 용매는 톨루엔이다.
화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물의 용도
[00103] 본원에 사용된 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"이라는 용어들은, 본원에 기재된 바와 같이 질병 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상의 진행을 역전시키거나, 경감시키거나, 그 개시를 지연시키거나 또는 억제하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 실시된다. 다른 실시양태에서, 치료는 증상이 없어도 실시된다. 예를 들어, 치료는 (예컨대, 증상의 이력 및/또는 유전적 또는 기타 감수성 요인을 감안하여) 증상이 시작되기 전에 감수성이 있는 대상체에게 실시된다. 증상이 해결된 후에도 치료를 지속하여, 예를 들어 증상의 재발을 예방, 지연하거나 또는 그 중증도를 완화시킨다.
뇌, CNS, 심혈관 및 기타 손상 및 병태
[00104] 일부 실시양태에서, 본 발명은 급성 뇌외상과 관련된 뇌손상 및/또는 뇌와 CNS의 장기간의 질환 및 심장 및 심혈관 질환 및 병태를 예방 및/또는 치료하기 위한 새로운 접근법을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은, 뉴런의 주요 천연 관리(caretaker) 세포로 알려져 있는 성상세포 뿐만 아니라, 뇌의 에너지 중 상당 부분을 공급하는 성상세포 미토콘드리아에 의해 매개되는 신경보호 및 신경복원 효과를 이용하여 이러한 손상, 질병 및 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 A3R 수용체에 의해 매개되는 심장보호 및 재생 효과에 의해 이러한 손상, 질병 및 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 어떤 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 신경보호 및 신경복원 효과와 관련하여, A3R 및/또는 P2Y1 수용체에 의해 매개되는 성상세포 에너지 대사의 선택적 증강은, 이의 신경보호 및 신경복원 기능과 같은 성상세포의 관리 기능을 촉진시켜, 결과적으로 급성 손상 및 장기간의 스트레스 모두에 대한 뉴런과 다른 세포들의 저항성을 향상시키는 것으로 생각된다. 경우에 따라서는, A3R 및/또는 P2Y1 및/또는 A1R 수용체에 의해 매개되는 편향된, 즉 선택적이거나 우선적인 하나 이상의 경로를 달성하는 것이 유리할 수 있는데, 이 경우, 하나 이상의 바람직하지 않은 경로들은 활성화되지 않거나 조금 덜한 정도로 활성화된다. 성상세포 이외에 또는 이의 대안으로서, 교세포, 소교세포, 뉴런, 내피 세포 및 다른 뇌 및/또는 CNS 세포 유형의 신경보호 또는 신경복원 기능이 활성화될 수 있다. 따라서, 한 양태에서, 본 발명은 예를 들어, 뇌 및/또는 CNS의 교세포, 소교세포, 뉴런, 내피 세포 또는 다른 세포들에 의해 매개되는 신경보호 및/또는 신경복원 효과를 증가시킴으로써, 뇌손상과 같은 뇌 또는 중추신경계(CNS)의 특정 병태를 치료, 개선하거나 또는 그로부터 회복을 촉진하는 방법으로서, 상기 특정 병태의 치료, 개선 또는 그로부터 회복의 촉진을 필요로 하는 환자에게 유효량의 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 특정 병태의 치료, 개선 또는 그로부터 회복의 촉진을 위한 화합물 및 이의 사용 방법을 제공한다.
[00105] 성상세포는 뉴런을 지지하여 보호하는데 중요한 역할을 하며, 허혈성 손상과 같은 뇌손상을 야기하는 뇌손상의 결과에 결정적으로 영향을 미친다. 이러한 뇌 기능에 작용하는 성상세포 미토콘드리아 자체의 중추적 역할은 그다지 잘 알려져 있지 않다. 예를 들어, 성상세포 미토콘드리아의 억제는 팽윤을 증가시키고 괴사성 세포사를 초래한다. 뉴런은 성상세포 미토콘드리아 기능이 실패한 경우에만 재발하는 탈분극의 확산에 의해 영구적으로 손상되며, 성상세포 미토콘드리아는 탈분극 확산을 개시하는 세포외 K+의 병태생리학적 상승을 감소시키기는데 필요하다. 성상세포에서 퓨린성 수용체의 활성화는, 미토콘드리아의 시트르산 사이클 기능을 향상시키고 호흡과 ATP 생산을 증가시키는 미토콘드리아 Ca2+를 증가시킨다. 따라서, 한 양태에서, 본 발명은, 성상세포의 퓨린성 수용체의 활성화가 뇌세포 생존 신호전달 경로를 강화시켜, 산화적 스트레스 동안 성상세포와 뉴런이 모두 생존할 수 있게 한다는 발견에 대한 것이다. 또한, 활성화된 성상세포는, 성상세포와 뉴런 모두의 산화적 스트레스에 대한 저항을 돕는 중요한 항산화제인 환원된 글루타티온을 생성하여 공급한다. 따라서, 한 양태에서, 본 발명은, 뇌손상, 허혈-재관류 또는 신경퇴행성 질환에 의해 야기되는 산화적 스트레스와 같은 산화적 스트레스 후에 환자의 뇌에서 하나 이상의 세포 유형의 생존 및 생존력을 촉진하도록 성상세포 퓨린성 수용체를 조절하는 방법으로서, 상기 성상세포 퓨린성 수용체의 조절을 필요로 하는 환자에게 유효량의 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 성상세포 퓨린성 수용체의 조절 방법을 제공한다.
[00106] 일부 실시양태에서, 성상세포의 활성화는, 개시된 화합물을 하나 이상의 퓨린성 수용체, 예컨대 아데노신 수용체(AR), 예를 들어 성상세포와 관련이 있거나 이에 의해 발현되는 수용체들과 접촉시켜, 하나 이상의 수용체의 활성화를 조절함으로써 달성된다. 일부 실시양태에서, 성상세포 상의 A1, A2A, A2B 및 A3과 같은 아데노신 수용체에 대한 영향을 통해서, 해당 화합물은 성상세포들을 활성화시켜 하나 이상의 상기 개시된 질병 또는 병태를 치료한다. 일부 실시양태에서, 개시된 화합물은, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여한 후에, 하나 이상의 기능, 예컨대 글루탐산 흡수, 반응성 신경교증, 팽윤, 및 대사 스트레스 및 그 결과에 영향을 미치는 신경영양 및 신경독성 인자의 방출에 영향을 미치기 때문에, 하나 이상의 질환 또는 병태를 치료하게 된다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 AR 작용제이다. 일부 실시양태에서, 상기 퓨린성 수용체는 A3 아데노신 수용체(A3R)이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3R 작용제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3 수용체(A3R), 예컨대 인간 A3 수용체(hA3R)에 대한 부분 작용제 또는 편향된 작용제 또는 편향된 부분 작용제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3 수용체에 대한 편향된 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3R 및 A1R에서 이중 작용에 의해 작용한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물이다.
[00107] P2Y 수용체는 G-단백질 커플링된 수용체로서, 이들 수용체의 서로 다른 아형들은 시냅스 소통(synaptic communication), 세포 분화, 이온 플럭스, 혈관확장, 혈액 뇌 장벽 투과성, 혈소판 응집 및 신경조절과 같은 과정에서 중요한 역할을 한다. 퓨린성 P2Y 수용체 계열의 특징적인 구성원들로는, 아데닌 뉴클레오타이드에 결합하는 포유동물 P2Y1, P2Y11, P2Y12 및 P2Y13 수용체; 우라실 뉴클레오타이드에 결합하는 P2Y4, P2Y6 및 P2Y14 수용체; 및 혼합된 선택성을 갖는 P2Y2 수용체 및 설치류 P2Y4 수용체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 성상세포의 활성화는, 개시된 화합물을 하나 이상의 퓨린성 수용체, 예컨대 P2Y 수용체, 예를 들어 성상세포와 관련이 있거나 이에 의해 발현되는 수용체들과 접촉시켜, 하나 이상의 수용체의 활성화를 조절함으로써 달성된다. 일부 실시양태에서, 성상세포와 관련되거나 이에 의해 발현되는 P2Y 수용체, 예컨대 P2Y1, P2Y11, P2Y12 및 P2Y13 수용체에 대한 영향을 통해서, 해당 화합물은 성상세포들을 활성화시켜 개시된 하나 이상의 질환 또는 병태를 치료한다. 일부 실시양태에서, P2Y 수용체는 P2Y1 수용체이다. 일부 실시양태에서, 상기 P2Y1 수용체는 세포내 미토콘드리아 막 상에 위치한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 P2Y 작용제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 예컨대 인간 P2Y1 수용체에 대한 P2Y1 작용제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 P2Y1 수용체, 예컨대 인간 P2Y1 수용체에 대한 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 P2Y1 수용체에 대한 편향된 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물이다.
[00108] 또 다른 양태에서, 본 발명은, 뇌손상, 예컨대 TBI 또는 진행성 신경퇴행성 장애로 인한 뇌손상의 치료 또는 개선 방법으로서, 상기 치료 또는 개선을 필요로 하는 환자에게, 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 뇌손상의 치료 또는 개선 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 TBI, 뇌진탕, 뇌졸중, 부분 또는 전체 척수 횡절단 또는 영양실조를 겪었던 바 있다. 다른 실시양태에서, 대상체는 독성 신경병증, 수막뇌증, 유전성 질환으로 야기된 신경퇴행, 노인성 신경퇴행, 또는 혈관 질환; 또는 본원에 참조로 포함되는 US 8,691,775호에 개시된 또 다른 질병들을 겪었던 바 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은, 뇌손상, 예컨대 TBI 또는 진행성 신경퇴행성 장애로 인한 뇌손상의 치료 또는 개선 방법으로서, 상기 치료 또는 개선을 필요로 하는 환자에게, 유효량의 A3R 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 뇌손상의 치료 또는 개선 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은, 뇌손상, 예컨대 TBI 또는 진행성 신경퇴행성 장애로 인한 뇌손상의 치료 또는 개선 방법으로서, 상기 치료 또는 개선을 필요로 하는 환자에게, 유효량의 P2Y1 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 뇌손상의 치료 또는 개선 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3 수용체에 대해 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3R 및 A1R에 대한 이중 작용에 의해 작용한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 P2Y1 수용체에 대해 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제 또는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물이다.
[00109] 일부 실시양태에서, 본 발명은 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자에서 신경보호, 신경복원 또는 신경재생을 촉진 또는 증가시키는 방법으로서, 유효량의 개시된 화합물, 예를 들어 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 신경보호, 신경복원 또는 신경재생을 촉진 또는 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 환자는 신경퇴행성 질환 또는 병태를 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 상기 환자는 TBI를 앓았던 적이 있다.
[00110] 또 다른 양태에서, 본 발명은, 성상세포 매개된 신경보호 또는 신경복원을 촉진하는 방법으로서, 상기 신경보호 또는 신경복원을 필요로 하는 환자에게 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 성상세포 매개된 신경보호 또는 신경복원의 촉진 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은, 성상세포 매개된 신경보호 또는 신경복원을 촉진하는 방법으로서, 상기 신경보호 또는 신경복원을 필요로 하는 환자에게 유효량의 A3R 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 성상세포 매개된 신경보호 또는 신경복원의 촉진 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은, 성상세포 매개된 신경보호 또는 신경복원을 촉진하는 방법으로서, 상기 신경보호 또는 신경복원을 필요로 하는 환자에게 유효량의 P2Y1 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 성상세포 매개된 신경보호 또는 신경복원의 촉진 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3 수용체에 대해 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제 또는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3R 및 A1R에 대한 이중 작용에 의해 작용한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 P2Y1 수용체에 대해 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제 또는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물이다.
[00111] 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 뉴런, 아교 세포, 내피 세포 또는 다른 뇌세포, 예컨대 허혈성 반음영의 세포들의 생존을 촉진하는 방법으로서, 상기 세포의 촉진이 필요한 환자에게 유효량의 본원에 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 뉴런, 아교 세포, 내피 세포 또는 다른 뇌세포의 생존을 촉진하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 뉴런, 아교 세포 또는 다른 뇌세포, 예컨대 허혈성 반음영의 세포들의 생존을 촉진하는 방법으로서, 상기 세포의 촉진이 필요한 환자에게 유효량의 A3R 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 뉴런, 아교 세포 또는 다른 뇌세포의 생존을 촉진하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 뉴런, 아교 세포, 내피 세포 또는 다른 뇌세포, 예컨대 허혈성 반음영의 세포들의 생존을 촉진하는 방법으로서, 상기 세포의 촉진이 필요한 환자에게 유효량의 P2Y1 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 뉴런, 아교 세포, 내피 세포 또는 다른 뇌세포의 생존을 촉진하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3 수용체에 대해 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제 또는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3R 및 A1R에 대한 이중 작용에 의해 작용한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 P2Y1 수용체에 대해 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제 또는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물이다.
[00112] 추가의 실시양태에서, 상기 환자는 하기와 같은 뇌손상을 갖거나 이를 발병시킬 위험이 있다. 따라서, 아래에 논의되는 병태들을 치료하는 방법도 제공된다.
외상성 뇌손상
[00113] 외상성 뇌손상(TBI)은 우려스러운 일반적인 의학적 병태로서, 2020년에는 전세계적으로 이환율 및 사망률의 세번째 주요 원인이 될 것으로 예상된다. TBI에 대한 승인된 치료법은 없으며, 대부분의 TBI 환자들은 약리학적 치료 없이 병원에서 퇴원한다 (Witt 2006). 뇌진탕과 같은 반복적인 TBI는 수십년간 다양한 증상과 장애를 초래하는 노인성 신경퇴행을 유발할 수 있다 (McKee 2013). TBI는 스포츠 관련 상해, 자동차 사고, 낙상, 폭발 영향, 신체적 폭행 등을 통해 발생할 수 있다. 손상의 범위는 손상 후에 정신 상태, 인지적 어려움 또는 의식 상실의 단시간의 교번을 동반하는 "경증"의 뇌진탕으로부터 장기간의 무의식 및/또는 기억 상실증을 동반하는 "중증"의 뇌진탕에 이르기까지 이들의 복잡성과 중증도에서 광범위하게 다양하다. 미국에서는 매년 약 170만명이 TBI를 초래하는 손상을 입어서 의료적 치료를 받고 있으며 (USCSF 및 CDC), CDC는 연간 160만 내지 380만 건의 추가의 뇌진탕 사례들이 병원이나 응급실이 아닌, 스포츠 및 기타 레크리에이션 활동에서 발생하는 것으로 추정하고 있다 (CDC; Langlois 2006). 운동 선수들의 약 5 내지 10%는 매 스포츠 시즌마다 뇌진탕에 걸린다 (Sports Concussion Institute 2012). 미식축구는 남성에서 가장 뇌진탕 위험이 높은 스포츠(75% 뇌진탕 확률)인 반면, 축구는 여성에서 가장 뇌진탕 위험이 높다(50% 뇌진탕 확률). TBI는 아동 및 청소년의 사망 및 장애의 주요 원인으로서 (CDC), 가장 일반적으로 얻게되는 군대 관련 상해이며, 2003년 이래 배치된 미국 군인들의 약 20%가 최소 1건의 TBI를 당했다. (Chronic Effects of Neurotrauma Consortium (CENC); Warden 2006; Scholten 2012; Taylor 2012; Gavett 2011; Guskiewicz 2005; Omalu 2005) TBI가 관련된 직간접적 의료비 총액은 연간 770억 달러로 추산된다 (UCSF 및 CDC). 최소 5백만명의 미국인들이 TBI의 결과로 활동을 수행하는데 있어 지속적인 일일 지원을 필요로 하고 있다 (CDC 및 Thurman 1999).
[00114] 본 발명에 따른 성상세포의 활성화는, 이러한 병태들에 대한 신규한 치료 옵션을 제시한다. 따라서, TBI의 치료 방법 또는 TBI로부터 회복을 촉진하는 방법으로서, 상기 치료 또는 회복을 필요로 하는 환자에게 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, TBI의 치료 방법 또는 TBI로부터 회복을 촉진하는 방법이 본 발명의 한 양태에 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 TBI는 뇌에 대한 외상성 손상 (예컨대, 뇌진탕, 폭발 손상, 전투 관련 손상) 또는 척수에 대한 외상성 손상 (예컨대, 부분 또는 전체 척수 횡절단)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 TBI는 머리에 대한 경도, 중등도 또는 중증도의 타격으로부터 발생하거나, 개방형 또는 폐쇄형 머리 상처를 포함하거나, 또는 머리에 대한 관통 또는 비관통 타격으로부터 발생한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은, TBI의 치료 또는 TBI로부터 회복을 촉진하는 방법으로서, 상기 치료 또는 회복의 촉진을 필요로 하는 환자에게 유효량의 A3R 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 TBI의 치료 또는 TBI로부터 회복을 촉진하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은, TBI의 치료 또는 TBI로부터 회복을 촉진하는 방법으로서, 상기 치료 또는 회복의 촉진을 필요로 하는 환자에게 유효량의 P2Y1 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 TBI의 치료 또는 TBI로부터 회복을 촉진하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3 수용체에 대해 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제 또는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3R 및 A1R에 대한 이중 작용에 의해 작용한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 P2Y1 수용체에 대해 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제 또는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물이다.
뇌졸중
[00115] 뇌졸중은 허혈성 차단 또는 뇌혈관의 출혈성 파열로 인해 산소 및 영양분을 뇌로 전달하는 혈관이 파열되는 경우에 발생하여, 뇌의 파괴된 영역에서 뉴런, 아교 세포 및 내피 세포가 죽게된다. 뇌졸중의 결과는 손상된 위치와 폭에 좌우되며, 이러한 손상의 영향은 손상된 해당 뇌영역에 의해 조절되는 신체 기능에서 관찰된다. 뇌졸중은 일측 또는 양측의 마비, 말하기 및 언어 장애, 기억 상실, 행동 변화 및 심지어 사망까지 이를 수 있다. 뇌졸중은 미국에서 네 번째 주요 사망 원인이며, 성인 장애의 주요 요인이다. 매년 약 80만명이 뇌졸중을 처음 겪거나 또는 재발성 뇌졸중을 경험한다. 매일 2,000명이 넘는 미국인이 뇌졸중에 걸려서 이들의 경우 400건이 넘게 사망으로 이어진다. 뇌졸중은 2010년 미국에서 매 19건의 사망 사건들 중 약 1건을 차지했다. 20세 이상의 약 680만명으로 추산되는 미국인들이 뇌졸중을 일으켰다 (AHA 및 Go 2014). 2010년 기준으로, 뇌졸중의 연간 직간접적 비용은 365억 달러로 추산된다. 뇌졸중이 발생한지 수분 내에, 혈류의 부족은 영구적으로 뇌조직의 핵심부를 손상시키게 될 것이다. 이러한 손상된 핵심부와 정상적인 뇌조직 사이에는 반음영으로 알려진 조직의 영역이 존재하는데, 상기 조직은 감소된 혈류 및 에너지 대사의 일부 붕괴의 단계적 스트레스를 받게 된다. 뇌졸중 사건 발생 후 첫 24 내지 48시간 동안, 반음영의 뉴런 및 아교 세포에 대한 스트레스는 일부 회복 또는 추가의 세포 사멸로 해결된다.
[00116] 한 양태에서, 본 발명은, 신경보호 치료법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 뇌졸중 환자에게 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 뇌졸중 환자의 신경보호 치료법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 이러한 치료법은 가능한 많은 반음영을 구제하고/구제하거나, 추가의 급성 조직 손상을 제한하고/제한하거나, 뉴런 회복을 촉진한다. 또 다른 양태에서, 뇌졸중의 치료 방법 또는 뇌졸중으로부터 회복을 촉진하는 방법으로서, 상기 치료 또는 회복의 촉진이 필요한 환자에게 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 뇌졸중의 치료 방법 또는 뇌졸중으로부터 회복을 촉진하는 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 뇌졸중을 앓았던 적이 있는 환자에서 신경보호, 신경재생 또는 신경복원을 촉진하거나 증가시키는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 신경보호, 신경재생 또는 신경복원을 촉진하거나 증가시키는 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 뇌졸중의 치료 방법 또는 뇌졸중으로부터 회복을 촉진하는 방법으로서, 상기 치료 또는 회복의 촉진이 필요한 환자에게 유효량의 A3R 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 뇌졸중의 치료 방법 또는 뇌졸중으로부터 회복을 촉진하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은, 뇌졸중의 치료 또는 뇌졸중으로부터 회복을 촉진하는 방법으로서, 상기 치료 또는 회복의 촉진을 필요로 하는 환자에게 유효량의 P2Y1 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 뇌졸중의 치료 또는 뇌졸중으로부터 회복을 촉진하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3 수용체에 대해 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제 또는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3R 및 A1R에 대한 이중 작용에 의해 작용한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 P2Y1 수용체에 대해 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제 또는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물이다.
[00117] 일부 실시양태에서, 상기 뇌졸중은 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 지주막하 출혈, 뇌혈관 연축 또는 일과성 허혈 발작 (TIA)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 뇌졸중은 허혈성이다. 일부 실시양태에서, 상기 뇌졸중은 출혈성이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 뇌졸중 발생 후 48시간 이내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 뇌졸중 발생 후 24시간 이내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 뇌졸중 발생 후 16시간 이내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 뇌졸중 발생 후 8, 4, 2, 또는 1시간 이내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 뇌졸중 발생 후 첫 1 내지 72시간 이내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 뇌졸중 발생 후 첫 8 내지 52시간 이내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 뇌졸중 발생 후 첫 8 내지 48시간 이내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 뇌졸중 발생 후 첫 24 내지 48시간 이내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 뇌졸중 발생시 치료하기 위해 장기간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 일과성 허혈 발작(TIA)을 치료하기 위해 장기간에 걸쳐 투여된다.
[00118] 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 지주막하 출혈, 뇌혈관 연축, 일과성 허혈 발작(TIA)을 치료하기 위해, 또는 뇌졸중에 대한 발병 위험이 증가된 환자, 예컨대 과거에 뇌졸중에 걸렸었고 추가의 뇌졸중 위험이 있는 환자, 예를 들어 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 또는 80살 이상의 환자를 치료하기 위해 장기간에 걸쳐 투여된다.
[00119] 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 뇌졸중으로 유발된 허혈-재관류 손상을 치료한다.
신경퇴행성 질환
[00120] 신경퇴행성 질환은 뇌와 척수의 뉴런의 점진적인 퇴행 및/또는 사멸로 인한 치유불가능한 진행성이며, 궁극적으로는 쇠약해지는 증후군이다.   신경퇴행은 움직임 장애 (운동실조) 및/또는 인지 기능 장애 (치매)를 초래하고, 다양한 범위의 질환, 예컨대 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 헌팅턴병(HD), 다발성 경화증(MS), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 및 만성 외상성 뇌병증(CTE)을 포함한다.   많은 신경퇴행성 질환들은 주로 유전적인 요인들에서 기원하지만, 다른 요인들로는 바이러스, 알코올 중독, 종양 또는 독소, 및 현재에 이르러 명확해진 반복적인 뇌손상을 포함할 수 있다.
[00121] 뉴런은 상술한 요인들로 인해 시간이 경과함에 따라 세포 손상을 축적하게 되는데, 이것이 일반적으로 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 장기간의 세포 스트레스와 관련된 다수의 신경퇴행성 질환들이 노인들에게서 발생하는 이유이다. 치매는 AD와 함께 신경퇴행성 질환의 주된 결과인데, 사례들 중 약 60 내지 70%를 차지한다 (Kandale 2013). 상기 논의한 바와 같이, 신경보호 및 신경복원 기전의 활성화는 하나 이상의 신경퇴행성 질환의 진행을 개선할 수 있다. 따라서, 한 양태에서, 본 발명은 신경퇴행성 질환의 치료 또는 신경퇴행성 질환으로부터의 회복을 촉진하는 방법으로서, 상기 치료 또는 회복을 필요로 하는 환자에게 유효량의 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 신경퇴행성 질환의 치료 또는 신경퇴행성 질환으로부터의 회복을 촉진하는 방법을 제공한다.
[00122] 한 양태에서, 본 발명은, 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 환자에서 신경보호 또는 신경복원을 촉진하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 신경보호 또는 신경복원을 촉진하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 환자에서 신경보호 또는 신경복원을 촉진하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 A3R 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 신경보호 또는 신경복원을 촉진하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 환자에서 신경보호 또는 신경복원을 촉진하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 P2Y1 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 신경보호 또는 신경복원을 촉진하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3 수용체에 대해 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제 또는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3R 및 A1R에 대한 이중 작용에 의해 작용한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 P2Y1 수용체에 대해 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제 또는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물이다.
알츠하이머병(AD)
[00123] 2014년에는 전체 연령대 중 약 520만명으로 추산되는 미국인들이 AD에 걸렸으며, 65세 이상의 인구 중 11%가 AD에 걸렸다 (알츠하이머 협회). 2050년에는 AD에 걸린 65세 이상의 사람의 수가 거의 3배인 1,380만명이 될 것으로 예상된다. 미국에서 AD 환자를 돌보는데 드는 비용은 연간 약 2,140억 달러로서; 이 비용의 70%는 메디케어(Medicare)와 메디케이드(Medicaid)에서 부담한다. 현재의 추세로 보면 이러한 비용은 2050년에는 연간 1.2조 달러로 증가될 것으로 예상된다.
[00124] 본 발명에 따른 성상세포의 활성화 및 신경보호 및 신경복원의 촉진은 AD에 대한 신규한 치료 옵션을 제시한다. 따라서, 본원의 한 양태에서, AD를 앓고 있는 환자에서 AD의 치료 방법 또는 신경보호 또는 신경복원의 촉진 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 본원에 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, AD의 치료 방법 또는 신경보호 또는 신경복원의 촉진 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 AD를 앓고 있는 환자에서 AD의 치료 방법 또는 신경보호 또는 신경회복의 촉진 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 A3R 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, AD의 치료 방법 또는 신경보호 또는 신경회복의 촉진 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 AD를 앓고 있는 환자에서 AD의 치료 방법 또는 신경보호 또는 신경회복의 촉진 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 P2Y1 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, AD의 치료 방법 또는 신경보호 또는 신경회복의 촉진 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3 수용체에 대해 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제 또는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3R 및 A1R에 대한 이중 작용에 의해 작용한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 P2Y1 수용체에 대해 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제 또는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물이다.
파킨슨병(PD)
[00125] 무려 백만명이나 되는 미국인들이 PD에 걸린 채로 살아가고 있으며, 감지되지 않는 수천 건의 사례들을 제외하고도 매년 약 6만 명의 미국인들이 새로이 진단된다 (파킨슨병 재단). 의료적 치료, 사회 보장 수당 및 수입 손실을 비롯하여 PD에 대한 총 직간접 비용은 미국에서 연간 약 250억 달러에 달하는 것으로 추정된다. (파킨슨병 재단 및 Huse 2005).
[00126] 본 발명에 따른 신경보호 및 신경복원의 활성화는 PD에 대한 새로운 치료 옵션을 제시한다. 따라서, 본원의 한 양태에서, PD를 앓고 있는 환자에서 PD의 치료 방법 또는 신경보호 또는 신경복원의 촉진 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, PD의 치료 방법 또는 신경보호 또는 신경복원의 촉진 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 PD를 앓고 있는 환자에서 PD의 치료 방법 또는 신경보호 또는 신경회복의 촉진 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 A3R 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, PD의 치료 방법 또는 신경보호 또는 신경회복의 촉진 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 PD를 앓고 있는 환자에서 PD의 치료 방법 또는 신경보호 또는 신경회복의 촉진 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 P2Y1 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, PD의 치료 방법 또는 신경보호 또는 신경회복의 촉진 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3 수용체에 대해 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제 또는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3R 및 A1R에 대한 이중 작용에 의해 작용한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 P2Y1 수용체에 대해 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제 또는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물이다.
다발성 경화증(MS)
[00127] 미국에서는 40만명 이상의 사람들이 MS에 걸린다. 젊은 성인에서, MS는 중추신경계의 가장 흔한 질환이다 (다발성 경화증 재단). 성상세포는, 이들의 MS 환자에서의 신경복원 효과 및 손상된 CNS의 치유 촉진에 의하여, MS로 유발되는 신경 세포 수초 코팅의 붕괴를 역전시킬 가능성이 있다.
[00128] 본 발명에 따른 CNS에서의 신경보호 및 신경복원의 활성화는 MS에 대한 새로운 치료 옵션을 제공한다. 따라서, 본원의 한 양태에서, MS를 앓고 있는 환자에서 MS의 치료 방법 또는 신경보호 또는 신경복원의 촉진 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, MS의 치료 방법 또는 신경보호 또는 신경복원의 촉진 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 MS를 앓고 있는 환자에서 MS의 치료 방법 또는 신경보호 또는 신경회복의 촉진 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 A3R 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, MS의 치료 방법 또는 신경보호 또는 신경회복의 촉진 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 MS를 앓고 있는 환자에서 MS의 치료 방법 또는 신경보호 또는 신경회복의 촉진 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 P2Y1 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, MS의 치료 방법 또는 신경보호 또는 신경회복의 촉진 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3 수용체에 대해 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제 또는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3R 및 A1R에 대한 이중 작용에 의해 작용한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 P2Y1 수용체에 대해 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제 또는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물이다.
근위축성 측삭 경화증(ALS)/루게릭병
[00129] 미국에서 매년 약 5,600명이 ALS로 진단되고 있으며, 무려 30,000명이나 되는 미국인들이 이 질환을 동시에 걸릴 수 있다 (ALS 협회). 성상세포의 활성화는 ALS 환자에서 뉴런 및 이들의 연결부의 회복과 복구를 자극할 수 있다.
[00130] 따라서, 본원의 한 양태에서, ALS를 앓고 있는 환자에서 ALS의 치료 방법 또는 신경보호 또는 신경복원의 촉진 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, ALS의 치료 방법 또는 신경보호 또는 신경복원의 촉진 방법이 제공된다. 또한, 다른 실시양태에서, ALS 환자의 뉴런 및 이들의 연결부의 회복 및 복구를 자극하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 본원에 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, ALS 환자의 뉴런 및 이들의 연결부의 회복 및 복구를 자극하는 방법도 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 ALS를 앓고 있는 환자에서 ALS의 치료 방법 또는 신경보호 또는 신경회복의 촉진 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 A3R 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, ALS의 치료 방법 또는 신경보호 또는 신경회복의 촉진 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 ALS를 앓고 있는 환자에서 ALS의 치료 방법 또는 신경보호 또는 신경회복의 촉진 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 P2Y1 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, ALS의 치료 방법 또는 신경보호 또는 신경회복의 촉진 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3 수용체에 대해 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제 또는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3R 및 A1R에 대한 이중 작용에 의해 작용한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 P2Y1 수용체에 대해 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제 또는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물이다.
만성 외상성 뇌병증(CTE)
[00131] CTE (타우병증의 한 형태)는 머리에 하나 이상의 (흔히 여러번의, 또는 시간이 경과함에 따라 반복적인) 중증도의 타격을 받은 대상체에서 발견되는 진행성의 신경퇴행성 질환이다. CTE는 뇌외상 및/또는 반복적 뇌진탕 경험이 있는 미식축구, 축구, 하키, 프로레슬링, 스턴트 연기, 황소 타기 및 로데오 공연, 모터크로스, 및 기타 접촉 스포츠의 프로 운동선수에서 대부분 진단된다. CTE 환자들의 일부는 만성 외상성 뇌근병증(CTEM)이 있는데, 이는 ALS를 모방하는 운동 뉴런 질환 증상들을 특징으로 한다. 진행성 근육 약화와 운동 및 보행 이상은 CTEM의 초기 징후인 것으로 생각된다. CTE의 제1 단계 증상은 진행성 주의력 결핍, 방향 감각 상실, 어지럼증 및 두통을 포함한다. 제2 단계 증상은 기억 상실, 사회적 불안정성, 비정상적인 행동 및 판단력 부족을 포함한다. 제3 단계 및 제4 단계에서는, 환자는 진행성 치매, 느려진 운직임, 떨림, 표정감소, 현기증, 언어 장애, 청력 손실, 및 자살경향성을 겪게 되며, 추가로 구음 장애, 연하곤란 및 안구 이상, 예컨대 안검하수를 포함할 수 있다.
[00132] 따라서, 본원의 한 양태에서, CTE를 앓고 있는 환자에서 CTE의 치료 또는 예방 방법 또는 신경보호 또는 신경복원의 촉진 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, CTE의 치료 또는 예방 방법 또는 신경보호 또는 신경복원의 촉진 방법이 제공된다. 또한, 다른 실시양태에서, CTE 환자의 뉴런 및 이들의 연결부의 회복 및 복구를 자극하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, CTE 환자의 뉴런 및 이들의 연결부의 회복 및 복구를 자극하는 방법도 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 제1 단계, 제2 단계, 제3 단계 또는 제4 단계 CTE의 하나 이상의 증상을 치료한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 CTE를 앓고 있는 환자에서 CTE의 치료 방법 또는 신경보호 또는 신경회복의 촉진 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 A3R 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, CTE의 치료 방법 또는 신경보호 또는 신경회복의 촉진 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 CTE를 앓고 있는 환자에서 CTE의 치료 방법 또는 신경보호 또는 신경회복의 촉진 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 P2Y1 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, CTE의 치료 방법 또는 신경보호 또는 신경회복의 촉진 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3 수용체에 대해 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제 또는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3R 및 A1R에 대한 이중 작용에 의해 작용한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 P2Y1 수용체에 대해 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제 또는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물이다.
[00133] 미시적 규모에서, 병리적 측면에는 뉴런 사멸, 타우(tau) 침착, TAR DNA 결합 단백질 43 (TDP 43) 베타-아밀로이드 침착, 백색질 변화 및 기타 이상을 포함한다. 타우 침착은 치밀한 신경섬유 엉킴 (NFT), 신경돌기, 및 성상세포와 다른 신경 아교 세포로 구성되는 아교 세포 엉킴들의 존재의 증가를 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 방법은 뉴런 사멸, 타우 침착, TAR DNA 결합 단백질 43 (TDP 43) 베타-아밀로이드 침착, 백색질 변화 및 CTE 관련 기타 이상을 치료하거나, 이들의 제거를 향상시키거나, 또는 이들을 방지한다.
[00134] 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 A3R의 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제, 또는 A3R 및 A1R에 대한 이중 작용제, 또는 P2Y1의 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제의 장기간에 걸쳐 투여하여, 신경퇴행성 질환, 예컨대 상기 및 이하에 논의된 질환들을 치료한다.
심혈관 질환
[00135] 개시된 화합물들은 다양한 심혈관 질환 및 병태들의 치료에도 유용하다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 심장 또는 심혈관 질환, 예컨대 심장 허혈, 심근경색증, 심근병증, 관상동맥 질환, 부정맥, 심근염, 심장막염, 협심증, 고혈압성 심장병, 심내막염, 류마티스성 심장병, 선천성 심장병 또는 죽상동맥경화증의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 개시된 화합물, 예컨대 화합물 A의 고체 형태, 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 심장 또는 심혈관 질환의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개시된 화합물은, 예를 들어 A3R 수용체에 대해 편향된 작용, 부분 작용 또는 편향된 부분 작용, 또는 A3R 및 A1R에 대한 이중 작용을 통해 ATP 민감성 칼륨 채널의 조절을 제공한다.
[00136] 일부 실시양태에서, 상기 심장 또는 심혈관 질환은 심장 허혈 또는 심근경색증이다.
[00137] 일부 실시양태에서, 본 발명은 심장 또는 심혈관 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자에서 심장보호, 심장복원 또는 심장재생을 촉진 또는 증가시키는 방법으로서, 유효량의 개시된 화합물, 예를 들어 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 심장보호, 심장복원 또는 심장재생을 촉진 또는 증가시키는 방법을 제공한다.
[00138] 일부 실시양태에서, 환자가 앓고 있는 상기 심장 또는 심혈관 질환은 심장 허혈, 심근경색증, 심근병증, 관상 동맥 질환, 부정맥, 심근염, 심장막염, 협심증, 고혈압성 심장병, 심내막염, 류마티스성 심장병, 선천성 심장병 또는 죽상동맥경화증이다.
[00139] 일부 실시양태에서, 개시된 화합물은, 예를 들어 A3R 수용체에 대해 편향된 작용, 부분 작용 또는 편향된 부분 작용, 또는 A3R 및 A1R에 대한 이중 작용을 통해 ATP 민감성 칼륨 채널의 조절을 제공한다.
기타 질환
[00140] 예를 들어, 성상세포의 미토콘드리아 활성을 증가시킴으로써 신경보호와 같은 유익한 효과를 조절하는 화합물들은, 다양한 기타 다른 질환들을 치료할 수 있는 잠재력도 가진다. 예를 들어, 본 발명에 개시된 신경보호에서의 성상세포의 역할로 인해서, 예를 들어 A3R 및/또는 P2Y1 수용체의 조절을 통한 성상세포의 활성화는 하기 논의되는 다양한 질환과 병태들의 치료에 유용할 수 있다.
[00141] 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명은 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자에서 신경퇴행을 치료하는 방법으로서, 유효량의 개시된 화합물, 예를 들어 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경퇴행을 치료하는 방법을 제공한다.
[00142] 일부 실시양태에서, 본 발명은 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자에서 신경보호, 신경복원 또는 신경재생을 촉진 또는 증가시키는 방법으로서, 유효량의 개시된 화합물, 예를 들어 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 신경보호, 신경복원 또는 신경재생을 촉진 또는 증가시키는 방법을 제공한다.
[00143] 일부 실시양태에서, 상기 질환 또는 병태는 자가면역 질환, 알러지성 질환 및/또는 이식거부반응 및 이식편 대 숙주 질환으로부터 선택된다 (이러한 병태들의 치료에서 특정 뉴클레오시드 및 뉴클레오타이드 화합물들의 용도에 대해서는, 예를 들어 인용에 의해 본원에 포함되는 WO 2007/20018호를 참조한다). 다른 실시양태에서, 상기 질환 또는 병태는 안내 고혈압 및/또는 녹내장으로부터 선택된다 (이러한 병태의 치료에서 특정 뉴클레오시드 및 뉴클레오타이드 화합물의 용도에 대해서는, 예를 들어 인용에 의해 본원에 포함되는 WO 2011/77435호를 참조한다). 다른 실시양태에서, 상기 질환 또는 병태는 냄새 민감증 및/또는 후각 장애로부터 선택된다 (이러한 병태의 치료에서 특정 뉴클레오시드 및 뉴클레오타이드 화합물의 용도에 대해서는, 예를 들어 인용에 의해 본원에 포함되는 EP 1624753호를 참조한다). 다른 실시양태에서, 상기 질환 또는 병태는 2형 당뇨병 및/또는 통증 조절로부터 선택된다 (이러한 병태의 치료에서 특정 뉴클레오시드 및 뉴클레오타이드 화합물의 용도에 대해서는, 예를 들어 인용에 의해 본원에 포함되는 US 2010/0256086호를 참조한다).
[00144] 다른 실시양태에서, 상기 질환 또는 병태는 호흡기 질환 및/또는 심혈관 (CV) 질환으로부터 선택된다 (이러한 병태의 치료에서 특정 뉴클레오시드 및 뉴클레오타이드 화합물의 용도에 대해서는, 예를 들어 인용에 의해 본원에 포함되는 문헌 [FASEB J. (2013) 27:1118.4 (abstract of meeting)]을 참조한다). 다른 실시양태에서, 상기 질환 또는 병태는 CNS 기능의 장애, 학습 장애 및/또는 인지 장애로부터 선택된다 (이러한 병태의 치료에서 특정 뉴클레오시드 및 뉴클레오타이드 화합물의 용도에 대해서는, 예를 들어 인용에 의해 본원에 포함되는 문헌 [Neuropsychopharmacology. 2015 Jan;40(2):305-14. doi: 10.1038/npp.2014.173. Epub 2014 Jul 15. "Impaired cognition after stimulation of a P2Y1 receptor in the rat medial prefrontal cortex," Koch, H. et al. PMID: 25027332]을 참조한다). 다른 실시양태에서, 상기 질환 또는 병태는 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 프라이온병 및/또는 근위축성 측삭 경화증으로부터 선택된다 (이러한 병태의 치료에서 특정 뉴클레오시드 및 뉴클레오타이드 화합물의 용도에 대해서는, 예를 들어 인용에 의해 본원에 포함되는 US 8,691,775호를 참조한다). 다른 실시양태에서, 상기 질환 또는 병태는 귀 장애, 메니에르병, 내림프성 수종, 진행성 청력 손실, 어지럼증, 현기증, 이명, 방사성 암 치료와 관련된 측부 뇌손상 및/또는 편두통 치료로부터 선택된다 (이러한 병태의 치료에서 특정 뉴클레오시드 및 뉴클레오타이드 화합물의 용도에 대해서는, 예를 들어 인용에 의해 본원에 포함되는 US 2009/0306225호; UY 31779호; 및 US 8,399,018호를 참조한다). 다른 실시양태에서, 상기 질환 또는 병태는 병리학적 수면 교란, 우울증, 노인의 수면 장애, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 조현병 및/또는 알콜중독 회복에 의해 경험하는 증상들로부터 선택된다 (이러한 병태의 치료에서 특정 뉴클레오시드 및 뉴클레오타이드 화합물의 용도에 대해서는, 예를 들어 인용에 의해 본원에 포함되는 US 2014/0241990호를 참조한다). 다른 실시양태에서, 상기 질환 또는 병태는 수술 동안 말초 신경계의 뉴런 또는 신경에 대한 손상으로부터 선택된다 (이러한 병태의 치료에서 특정 뉴클레오시드 및 뉴클레오타이드 화합물의 용도에 대해서는, 예를 들어 인용에 의해 본원에 포함되는 US 8,685,372호를 참조한다). 다른 실시양태에서, 상기 질환 또는 병태는 암, 예컨대 전립선 암이다 (이러한 병태의 치료에서 특정 뉴클레오시드 및 뉴클레오타이드 화합물의 용도에 대해서는, 예를 들어 인용에 의해 본원에 포함되는 문헌 [Biochem Pharmacol. 2011 August 15; 82(4): 418-425. doi:10.1016/j.bcp.2011.05.013. "Activation of the P2Y1 Receptor Induces Apoptosis and Inhibits Proliferation of Prostate Cancer Cells," Qiang Wei et al.]을 참조한다). 다른 실시양태에서, 상기 질환 또는 병태는 하나 이상의 위장관 질환, 예컨대 변비 및/또는 설사로부터 선택된다 (이러한 병태의 치료에서 특정 뉴클레오시드 및 뉴클레오타이드 화합물의 용도에 대해서는, 예를 들어 인용에 의해 본원에 포함되는 문헌 [Acta Physiol (Oxf). 2014 Dec;212(4):293-305. doi: 10.1111/apha.12408. "Differential functional role of purinergic and nitrergic inhibitory cotransmitters in human colonic relaxation," Mane N1, Gil V, Martinez-Cutillas M, Clave P, Gallego D, Jimenez M.]; 및 [Neurogastroenterol. Motil. 2014 Jan;26(1):115-23. doi: 10.1111/nmo.12240. Epub 2013 Oct 8. "Calcium responses in subserosal interstitial cells of the guinea-pig proximal colon," Tamada H., Hashitani H. PMID: 24329947]을 참조한다). 다른 실시양태에서, 상기 질환 또는 병태는 CNS에 의해 매개되는 통증, 예컨대 신경병성 통증, 염증성 통증 및/또는 급성 통증으로부터 선택된다 (이러한 병태의 치료에서 특정 뉴클레오시드 및 뉴클레오타이드 화합물의 용도에 대해서는, 예를 들어 인용에 의해 본원에 포함되는 문헌 [Br J Pharmacol. 2010 Mar;159(5):1106-17. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00596.x. Epub 2010 Feb 5. "A comparative analysis of the activity of ligands acting at P2X and P2Y receptor subtypes in models of neuropathic, acute and inflammatory pain." Ando RD1, Mehesz B, Gyires K, Illes P, Sperlagh B. PMID: 20136836]을 참조한다).
[00145] 다른 실시양태에서, 상기 질환 또는 병태는 뇌암, 예컨대 아교모세포종으로부터 선택된다 (이러한 병태의 치료에서 특정 뉴클레오시드 및 뉴클레오타이드 화합물의 용도에 대해서는, 예를 들어 인용에 의해 본원에 포함되는 문헌 [Purinergic Signal. 2015 Sep;11(3):331-46. doi: 10.1007/s11302-015-9454-7. Epub 2015 May 15. "Potentiation of temozolomide antitumor effect by purine receptor ligands able to restrain the in vitro growth of human glioblastoma stem cells." D’Alimonte, I. et al. PMID: 25976165]을 참조한다). 다른 실시양태에서, 상기 질환 또는 병태는 통증이다 (이러한 병태의 치료에서 특정 뉴클레오시드 및 뉴클레오타이드 화합물의 용도에 대해서는, 예를 들어, 각각의 인용에 의해 본원에 포함되는 문헌 [Pharmacol Biochem Behav. 2015 Jan;128:23-32. doi: 10.1016/j.pbb.2014.11.001. Epub 2014 Nov 6. "Participation of peripheral P2Y1, P2Y6 and P2Y11 receptors in formalin-induced inflammatory pain in rats." Barragan-Iglesias P. et al. PMID: 25449358]; 및 [Neuropharmacology. 2014 Apr;79:368-79. doi: 10.1016/j.neuropharm.2013.12.005. Epub 2013 Dec 12. "Blockade of peripheral P2Y1 receptors prevents the induction of thermal hyperalgesia via modulation of TRPV1 expression in carrageenan-induced inflammatory pain rats: involvement of p38 MAPK phosphorylation in DRGs." Kwon SG, Roh DH, Yoon SY, Moon JY, Choi SR, Choi HS, Kang SY, Han HJ, Beitz AJ, Lee JH. PMID: 24333674]을 참조한다). 다른 실시양태에서, 상기 질환 또는 병태는 위장관 질환, 예컨대 설사로부터 선택된다 (이러한 병태의 치료에서 특정 뉴클레오시드 및 뉴클레오타이드 화합물의 용도에 대해서는, 예를 들어 인용에 의해 본원에 포함되는 문헌 [Acta Physiol (Oxf). 2014 Dec;212(4):293-305. doi: 10.1111/apha.12408. "Differential functional role of purinergic and nitrergic inhibitory cotransmitters in human colonic relaxation," Mane N., Gil V, Martinez-Cutillas M, Clave P, Gallego D, Jimenez M.]을 참조한다). 다른 실시양태에서, 상기 질환 또는 병태는 인지 장애이다 (이러한 병태의 치료에서 특정 뉴클레오시드 및 뉴클레오타이드 화합물의 용도에 대해서는, 예를 들어 인용에 의해 본원에 포함되는 문헌 [Neuropsychopharmacology. 2015 Jan;40(2):305-14. doi: 10.1038/npp.2014.173. Epub 2014 Jul 15. "Impaired cognition after stimulation of P2Y1 receptors in the rat medial prefrontal cortex," Koch H, Bespalov A, Drescher K, Franke H, Kruegel U. PMID: 25027332]을 참조한다).
[00146] 일부 실시양태에서, 본 발명은 뇌손상 또는 신경퇴행성 질환과 관련된 질환 또는 병태, 예컨대 간질, 편두통, 방사성 암 치료와 관련된 측부 뇌손상, 우울증, 기분 또는 행동 변화, 치매, 비정상적인 행동, 자살경향성, 떨림, 헌팅턴 무도병, 운직임 조정 상실, 난청, 더듬거리는 말투, 건성안, 표정감소, 주의력 결핍, 기억 상실, 인지적 어려움, 현기증, 구음 장애, 연하곤란, 안구 이상 또는 방향 감각 상실의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 뇌손상 또는 신경퇴행성 질환과 관련된 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3R 작용제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 P2Y1 작용제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3 수용체에 대해 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제 또는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3R 및 A1R에 대한 이중 작용에 의해 작용한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 P2Y1 수용체에 대해 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제 또는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물이다.
[00147] 추가의 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 및 프라이온병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3R 작용제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 P2Y1 작용제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3 수용체에 대해 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제 또는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3R 및 A1R에 대한 이중 작용에 의해 작용한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 P2Y1 수용체에 대해 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제 또는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물이다.
[00148] 일부 실시양태에서, 인지 또는 신경 기능의 개선은 개정판 웩슬러 기억검사 (Wechsler Memory Scale)의 지체된 언어 기억력 과제에서 약 1% 내지 20%의 점수 증가로 측정된다. 예를 들어, 인지 기능의 향상은 약 1% 내지 10%, 또는 약 1% 내지 5%의 점수 증가로 측정될 수 있다. 
[00149] 일부 실시양태에서, 본 발명은 외상성 뇌손상 (TBI) 또는 뇌졸중으로부터 선택되는 뇌 또는 중추신경계 (CNS) 손상 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 유효량의 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 손상 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
[00150] 일부 실시양태에서, 상기 뇌 또는 중추 신경계 (CNS) 손상 또는 병태는 TBI이다. 일부 실시양태에서, 상기 TBI는 뇌진탕, 폭발 손상, 전투 관련 손상, 또는 머리에 대한 경도, 중등도 또는 중증도의 타격으로부터 선택된다.
[00151] 일부 실시양태에서, 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물은, TBI 또는 뇌졸중 발생 후 24시간 이내에 투여된다.
[00152] 일부 실시양태에서, 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물은, TBI 또는 뇌졸중 발생 후 8시간 이내에 투여된다.
[00153] 일부 실시양태에서, 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물은, TBI 또는 뇌졸중 발생 후 적어도 첫 8-48시간 동안에 투여된다.
[00154] 일부 실시양태에서, 상기 뇌 또는 중추 신경계 (CNS) 손상 또는 병태는 뇌졸중이다.
[00155] 일부 실시양태에서, 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 뇌졸중이 발생한 후 해결되는 기간 동안 해당 뇌졸중을 치료하기 위해 장기간에 걸쳐 투여된다.
[00156] 일부 실시양태에서, 해당 환자에서 신경보호 또는 신경복원은 치료받지 않은 환자에 비해 증가된다.
[00157] 일부 실시양태에서, 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물은 인간 A3 아데노신 수용체 (A3R)에 대한 편향된 부분 작용제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3R 및 A1R에 대한 이중 작용에 의해 작용한다.
[00158] 일부 실시양태에서, A3R은 A3R 수용체의 신경보호 기능에 대하여 편향된 방식으로 부분적으로 작용한다.
[00159] 일부 실시양태에서, 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물은 경구, 정맥내 또는 비경구 투여된다.
[00160] 한 양태에서, 본 발명은 TBI 또는 뇌졸중을 앓았던 환자에서 신경보호 또는 신경복원을 증가시키는 방법으로서, 유효량의 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 상기 신경보호 또는 신경복원의 증가가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 신경보호 또는 신경복원을 증가시키는 방법을 제공한다.
[00161] 일부 실시양태에서, 상기 신경보호 또는 신경복원은 치료받지 않은 환자에 비해 TBI 또는 뇌졸중 이후의 회복 기간을 감소시킨다.
[00162] 일부 실시양태에서, 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물은 인간 A3 아데노신 수용체 (A3R)에 대한 편향된 부분 작용제이고, A3R은 A3R 수용체의 신경보호 기능에 대하여 편향된 방식으로 부분적으로 작용한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3R 및 A1R에 대한 이중 작용에 의해 작용한다.
[00163] 일부 실시양태에서, 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물은 경구, 정맥내 또는 비경구 투여된다.
[00164] 한 양태에서, 본 발명은 외상성 뇌손상 (TBI), 뇌졸중, 신경퇴행성 질환, 또는 심장 또는 심혈관 질환으로부터 선택되는 손상, 질병, 또는 병태의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 손상, 질환, 또는 병태의 치료 방법을 제공한다.
[00165] 일부 실시양태에서, 상기 손상, 질병 또는 병태는 TBI이다. 일부 실시양태에서, 상기 TBI는 뇌진탕, 폭발 손상, 전투 관련 손상, 또는 머리에 대한 경도, 중등도 또는 중증도의 타격으로부터 선택된다.
[00166] 일부 실시양태에서, 상기 손상, 질환 또는 병태는 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 지주막하 출혈, 뇌혈관 연축 또는 일과성 허혈 발작 (TIA)으로부터 선택되는 뇌졸중이다.
[00167] 일부 실시양태에서, 상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅턴병 (HD), 다발성 경화증 (MS), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 또는 바이러스, 알코올 중독, 종양, 독소 또는 반복적인 뇌손상으로 인한 신경퇴행성 병태로부터 선택된다.
[00168] 일부 실시양태에서, 상기 손상, 질병 또는 병태는 파킨슨병이다.
[00169] 일부 실시양태에서, 상기 손상, 질병 또는 병태는 알츠하이머병, 편두통, 뇌수술, 또는 암 화학요법과 관련된 신경학적 부작용이다.
[00170] 일부 실시양태에서, 상기 심장 또는 심혈관 질환은 심장 허혈, 심근경색증, 심근병증, 관상 동맥 질환, 부정맥, 심근염, 심장막염, 협심증, 고혈압성 심장병, 심내막염, 류마티스성 심장병, 선천성 심장병 또는 죽상동맥경화증으로부터 선택된다.
[00171] 일부 실시양태에서, 상기 심장 또는 심혈관 질환은 심장 허혈 또는 심근경색증이다.
[00172] 일부 실시양태에서, 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 뇌졸중, 심장 허혈 또는 심근경색증의 손상이 발생한 후 해결되는 기간 동안 해당 손상을 치료하기 위해 장기간에 걸쳐 투여된다.
[00173] 일부 실시양태에서, 해당 환자에서 신경보호 또는 신경복원은 치료받지 않은 환자에 비해 증가된다.
[00174] 일부 실시양태에서, A3R은, 다른 A3R 매개된 경로의 활성화를 거의 또는 전혀 갖지 않는 세포내 칼슘 동원의 우선적 활성화를 통해서, 또는 Gq11 매개된 세포내 칼슘 동원, cAMP 생산의 Gi 매개된 조절, 또는 ERK1/2 및 Akt의 Gi 매개된 인산화의 우선적 활성화를 통해서, 상기 A3R 수용체의 신경보호 기능에 대해 편향된 방식으로 작용한다.
[00175] 일부 실시양태에서, A3R은, 다른 A3R 매개된 경로의 활성화를 거의 또는 전혀 갖지 않는 세포내 칼슘 동원의 우선적 활성화를 통해서, 또는 Gq11 매개된 세포내 칼슘 동원, cAMP 생산의 Gi 매개된 조절, 또는 ERK1/2 및 Akt의 Gi 매개된 인산화의 우선적 활성화를 통해서, 상기 A3R 수용체의 심장보호 기능에 대해 편향된 방식으로 부분적으로 작용한다.
[00176] 일부 실시양태에서, 본 방법은 암 화학요법 또는 뇌수술과 관련이 있거나 이로 발생한 신경학적 부작용을 앓고 있는 환자의 신경보호 또는 신경복원을 증가시킨다.
[00177] 일부 실시양태에서, 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물은 경구 투여된다.
[00178] 한 양태에서, 본 발명은 TBI 또는 뇌졸중을 앓았던 환자에서 신경보호 또는 신경복원을 증가시킴으로써 TBI 또는 뇌졸중을 치료하는 방법으로서, 유효량의 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 상기 TBI 또는 뇌졸중을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 신경보호 또는 신경복원을 증가시킴으로써 TBI 또는 뇌졸중을 치료하는 방법을 제공한다.
[00179] 한 양태에서, 본 발명은 심장 허혈 또는 심근경색증을 앓았던 환자에서 심장 보호 또는 손상된 심장 조직의 재생을 증가시킴으로써 심장 허혈 또는 심근경색증을 치료하는 방법으로서, 유효량의 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 상기 심장 허혈 또는 심근경색증의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 심장 보호 또는 손상된 심장 조직의 재생을 증가시킴으로써 심장 허혈 또는 심근경색증을 치료하는 방법을 제공한다.
[00180] 일부 실시양태에서, TBI, 뇌졸중, 심장 허혈 또는 심근경색증 이후의 회복 기간은 치료받지 않은 환자에 비해 감소된다.
[00181] 일부 실시양태에서, A3R은 A3R 수용체의 신경보호 기능에 대하여 편향된 방식으로 부분적으로 작용한다.
[00182] 일부 실시양태에서, A3R은 A3R 수용체의 심장보호 기능에 대하여 편향된 방식으로 부분적으로 작용한다.
[00183] 일부 실시양태에서, 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물은 경구 투여된다.
[00184] 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 완전 A3R 작용제에 비해 개선된 심장보호 기능을 갖는 A3R의 편향된 작용제이다.
[00185] 일부 실시양태에서, 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 하기의 A3R 매개된 경로들 중 하나 이상의 우선적 활성화를 통해, 완전 A3R 작용제에 비해 개선된 심장보호 기능을 갖는 A3R의 편향된 작용제이다: Gq11 매개된 세포내 칼슘 동원의 활성화, cAMP 생산의 Gi 매개된 조절, ERK1/2 및 Akt의 Gi 매개된 인산화, 또는 베타-아레스틴 활성화의 조절.
[00186] 일부 실시양태에서, 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 다른 A3R 매개된 경로의 활성화를 거의 또는 전혀 갖지 않는 세포내 칼슘 동원의 우선적 활성화를 통해, 완전 A3R 작용제에 비해 개선된 심장보호 기능을 갖는 A3R의 편향된 작용제이다.
[00187] 일부 실시양태에서, 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 완전 A3R 작용제에 비해 개선된 심장보호 기능을 갖는 A3R의 부분 작용제이다.
중독 장애
[00188] 개시된 화합물은 중독, 중독성 행동, 행동 중독, 강박 장애와 행동 및 관련 병태들을 치료하는데에도 유용하다.
[00189] 이러한 중독, 행동 및 장애를 치료하는데 화합물 A와 같은 화합물의 사용은 WO/2019/157317호에 설명되어 있으며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
[00190] 코카인 자가 투여 마우스는 뇌의 VTA (복측 피개부)에서 상당히 높은 글루타메이트 수준을 나타낸다. 상기 VTA, 특히 VTA 도파민 뉴런은, 보상 시스템, 동기부여, 인지 및 약물 중독에서 여러 기능을 수행하기 때문에, 여러가지 정신 질환의 초점이 될 수 있다. 상승된 글루타메이트 수준은 적어도 부분적으로는 성상세포로의 글루타메이트 흡수 손실로 인한 것으로 보인다. 어떤 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 글루타메이트의 감소된 가용성은 성상세포 기능에 부정적인 영향을 미치며, 이러한 기능 상실은 뉴런의 활동 및 약물 탐색 행동에 영향을 미치는 것으로 생각된다. 본원에 개시된 화합물들은, 예를 들어 이러한 성상세포 기능의 손실을 역전시킴으로써 중독된 대상체를 치료하거나 그 재발을 방지하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 성상세포 기능의 손실은 부분적으로는 성상세포에서 글루타메이트 수송체 (GLT-1)의 발현 감소로 인한 것일 수 있다. 성상세포는 글루타메이트를 대사시켜 ATP를 생성하기 때문에, 이것이 아마도 글루타메이트 흡수에 지장을 주고, 성상세포의 산화적 대사 및 다운스트림 ATP 의존 과정을 약화시키므로, VTA 뉴런의 활동에 최적의 환경을 유지하는 능력을 약화시키게 되는 것이다.
[00191] 따라서, 한 양태에서, 본 발명은 중독, 중독성 행동, 행동 중독, 뇌 보상 시스템 장애, 강박 장애 또는 관련 병태를 예방, 개선, 치료하거나, 또는 그로부터의 회복을 촉진하는 방법으로서, 상기 치료나 회복이 필요한 대상체에게 유효량의 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환 또는 병태를 예방, 개선, 치료하거나, 또는 그로부터의 회복을 촉진하는 방법을 제공한다.
[00192] 일부 실시양태에서, 상기 중독은 중독성 물질에 대한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 중독성 물질은 처방약 또는 기분전환용 약물이다.
[00193] 일부 실시양태에서, 상기 중독성 물질은 알코올, 니코틴, 흥분제, 카나비노이드 작용제 또는 오피오이드 작용제로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 중독성 물질은 헤로인, 코카인, 알코올, 흡입제, 오피오이드, 니코틴, 암페타민, 또는 이의 합성 유사체, 염, 조성물 또는 조합물로부터 선택된다.
[00194] 일부 실시양태에서, 상기 암페타민은 부프로피온, 카티논, MDMA 또는 메타암페타민으로부터 선택된다.
[00195] 일부 실시양태에서, 상기 처방 약물 또는 기분전환용 약물은 카나비노이드 작용제 또는 오피오이드 작용제로부터 선택된다.
[00196] 일부 실시양태에서, 상기 중독은 알코올 또는 니코틴 중독이다.
[00197] 일부 실시양태에서, 상기 대상체는 여러 종류의 약물을 남용한 자이다.
[00198] 일부 실시양태에서, 상기 처방 약물 또는 기분전환용 약물은 코카인, 헤로인, 부프로피온, 카티논, MDMA 또는 메타암페타민, 모르핀, 옥시코돈, 하이드로모르폰, 펜타닐 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
[00199] 일부 실시양태에서, 개시된 화합물은 성상세포, 예컨대 성상세포 미토콘드리아에 의해 매개되는 에너지 대사를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 남용 가능성이 있는 물질에 의해 야기된 성상세포로의 글루타메이트 흡수 손실을 역전시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 중독으로 야기된 뇌 보상 시스템의 재형성을 적어도 부분적으로 역전시킨다. 일부 실시양태에서, 이러한 효과는 뇌 또는 CNS 아데노신 A3 수용체, 예컨대 VTA에서의 성상세포 A3R; 또는 소교세포 A3R에 의해 매개된다.
[00200] 또 다른 양태에서, 본 발명은 성상세포, 아교세포, 소교세포, 뉴런, 내피 세포 또는 뇌 및/또는 CNS 세포에 다른 세포에 의해 매개되는 에너지 대사를 증가시킴으로써, 중독, 중독성 행동, 행동 중독, 뇌 보상 시스템 장애, 강박 장애 또는 관련 병태를 예방, 개선, 치료하거나, 또는 그로부터의 회복을 촉진하는 방법으로서, 상기 치료나 회복이 필요한 대상체에게 유효량의 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환 또는 병태를 예방, 개선, 치료하거나, 또는 그로부터의 회복을 촉진하는 방법을 제공한다.
[00201] 일부 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에서 중독 또는 중독성 행동을 치료하거나 그의 재발을 방지한다. 일부 실시양태에서, 상기 대상체는 중독성 약물 (남용 가능성이 있는 약물)과 같은 하나 이상의 중독성 물질에 중독된다. 하기 설명되는 바와 같이, 이러한 약물에는 처방 약물 및 기분전환용 약물, 예컨대 헤로인, 코카인, 니코틴 또는 오피오이드 작용제가 포함된다.
[00202] 또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 중독성 물질 또는 약물에 대한 중독으로 야기된 금단증세를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 유효량의 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 상기 약물에 대한 중독으로 야기된 금단증세의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 약물에 대한 중독으로 야기된 금단증세를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 금단 중인 중독된 대상체의 금단 증상을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 화합물은 금단 중인 중독된 대상체의 금단증세를 치료한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 금단증세를 치료하기 위한 또 다른 약물을 공동 투여하는 단계, 및 선택적으로 정신요법과 같은 상담하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 인지 행동 요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 디지털 치료법을 추가로 포함한다. 디지털 치료법에는, 예를 들어 reSET 또는 reSET-O (Pear Therapeutics)가 포함된다.
[00203] 일부 실시양태에서, 본 발명은 강박 장애 또는 강박 행동을 치료하거나 그의 재발을 예방하는 방법으로서, 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 강박 장애 또는 강박 행동을 치료하거나 그의 재발을 예방하는 방법을 제공한다.
[00204] 일부 실시양태에서, 상기 강박 장애는 강박성 장애 (OCD), 투렛 증후군, 발모벽, 거식증, 폭식증, 불안 장애, 정신병 또는 외상후 스트레스 장애이다.
[00205] 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하나 이상의 행동 중독 및 중독성 행동 또는 장애의 치료 방법으로서, 유효량의 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 하나 이상의 행동 중독 및 중독 행동 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 행동 중독 및 중독성 장애는 특정한 활동 도중에 뇌 화학물질 (예컨대, 세로토닌, 아드레날린, 에피네프린 등)의 방출로부터 한 감각이 중독되어 발생한다. 이러한 장애들은 당업계에 공지되어 있으며, 도박, 섹스 중독, 포르노 중독, 섭식 장애, 소비 중독, 분노/화, 일중독, 운동 중독, 중독 위험 (예컨대, 도벽 및 방화벽), 완벽주의, 인터넷 또는 비디오 게임 중독, 및 문자 메시지 및 소셜 미디어 확인과 같은 전자 장치의 강박적인 사용 등이 있습니다.
[00206] 일부 실시양태에서, 성상세포의 활성화는, 개시된 화합물을 하나 이상의 퓨린성 수용체, 예컨대 아데노신 수용체(AR), 예를 들어 성상세포 또는 소교세포와 관련이 있거나 이에 의해 발현되는 수용체들과 접촉시켜, 하나 이상의 수용체의 활성화를 조절함으로써 달성된다. 일부 실시양태에서, 성상세포 상의 A1, A2A, A2B 및 A3과 같은 아데노신 수용체에 대한 영향을 통해서, 해당 화합물은 성상세포들을 활성화시켜 하나 이상의 상기 개시된 질병 또는 병태를 치료한다. 일부 실시양태에서, 개시된 화합물은, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여한 후에, 하나 이상의 기능, 예컨대 성상세포 또는 뉴런의 기능의 에너지 대사에 영향을 주는 글루탐산 흡수에 영향을 미치므로, 하나 이상의 질환 또는 병태를 치료하게 된다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 AR 작용제이다. 일부 실시양태에서, 상기 퓨린성 수용체는 아데노신 A3 아데노신 수용체(A3R)이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3R 작용제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3 수용체(A3R), 예컨대 인간 A3 수용체(hA3R)에 대한 부분 작용제 또는 편향된 작용제 또는 편향된 부분 작용제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3 수용체에 대한 편향된 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 A3R 및 A1R에 대한 이중 작용에 의해 작용한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물이다.
[00207] P2Y 수용체는 G-단백질 커플링된 수용체로서, 이들 수용체의 서로 다른 아형들은 시냅스 소통, 세포 분화, 이온 플럭스, 혈관확장, 혈액 뇌 장벽 투과성, 혈소판 응집 및 신경조절과 같은 과정에서 중요한 역할을 한다. 퓨린성 P2Y 수용체 계열의 특징적인 구성원들로는, 아데닌 뉴클레오타이드에 결합하는 포유동물 P2Y1, P2Y11, P2Y12 및 P2Y13 수용체; 우라실 뉴클레오타이드에 결합하는 P2Y4, P2Y6 및 P2Y14 수용체; 및 혼합된 선택성을 갖는 P2Y2 수용체 및 설치류 P2Y4 수용체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 성상세포의 활성화는, 개시된 화합물을 하나 이상의 퓨린성 수용체, 예컨대 P2Y 수용체, 예를 들어 성상세포와 관련이 있거나 이에 의해 발현되는 수용체들과 접촉시켜, 하나 이상의 수용체의 활성화를 조절함으로써 달성된다. 일부 실시양태에서, 성상세포와 관련되거나 이에 의해 발현되는 P2Y 수용체, 예컨대 P2Y1, P2Y11, P2Y12 및 P2Y13 수용체에 대한 영향을 통해서, 해당 화합물은 성상세포들을 활성화시켜 개시된 하나 이상의 질환 또는 병태를 치료한다. 일부 실시양태에서, P2Y 수용체는 P2Y1 수용체이다. 일부 실시양태에서, 상기 P2Y1 수용체는 세포내 미토콘드리아 막 상에 위치한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 P2Y 작용제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 예컨대 인간 P2Y1 수용체에 대한 P2Y1 작용제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 P2Y1 수용체, 예컨대 인간 P2Y1 수용체에 대한 편향된 작용제, 부분 작용제 또는 편향된 부분 작용제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 P2Y1 수용체에 대한 편향된 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화합물 A의 고체 형태 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물이다.
[00208] 본원에 사용된 "중독"이라는 용어는, 달리 명시하지 않는 한, 약물에 대한 신체적 또는 심리적 의존을 포함한다. 중독은 약물을 끊는 경우 금단 증상이나 정신적 또는 신체적 괴로움을 수반할 수 있다. 중독에는 대상체에서 약물 애호, 약물 의존, 습관 형성, 신경학적 및/또는 시냅스 변화, 뇌 보상 시스템 장애의 발생, 행동 변화, 또는 다른 중독 징후 또는 증상이 포함된다.
[00209] 본원에 사용된 "중독성 약물" 또는 "남용 가능성이 있는 약물"이라는 용어에는, 질병 치료를 위한 규제 기관의 승인 여부에 관계없이, 임상적, 행동적, 또는 중독 또는 강박적 행동의 신경학적 징후들을 초래하는 것으로 알려진 약물과 기타 약물들, 예컨대 니코틴이 포함된다. 일부 실시양태에서, 상기 중독성 약물은 니코틴, 카나비노이드 작용제, 흥분제 또는 오피오이드 작용제를 포함한다. "중독성 물질"은 중독성 약물 뿐만 아니라 알코올과 같은 다른 남용 물질도 지칭한다. 따라서, 중독성 물질의 예로는 헤로인, 코카인, 알코올, 아편제, 니코틴, 흡입제, 암페타민 및 이들의 합성 유사체가 포함된다.
약제학적으로 허용가능한 조성물
[00210] 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여용으로 제형화된다.
[00211] 본원에서 사용된 "생물학적 샘플"이라는 용어는 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 얻은 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 변, 정액, 누액 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
[00212] 본원에 사용된 "환자"라는 용어는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
[00213] "약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 또는 비히클"이란 용어는, 함께 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 보조제, 또는 비히클을 지칭한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 또는 비히클로는, 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 식물성 포화 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
[00214] "약제학적으로 허용가능한 유도체"는 수용 대상체에게 투여시, 본 발명의 화합물 또는 이의 억제 활성 대사산물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 비독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 기타 유도체를 의미한다.
[00215] 본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 상기 제시된 질환을 치료하거나 상기 질환의 중증도를 완화시키는데 효과적인 임의의 투여량 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여된다. 요구되는 정확한 양은 대상체의 종, 나이 및 전반적 건강상태, 감염의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 방식 등에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성과 투여량의 균일성을 위해 단위 제형으로 제형화된다. 본원에 사용된 "단위 제형"이라는 표현은 치료될 대상체에게 적절한 물리적으로 분리된 제제의 단위를 가리킨다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 사용량은 주치의에 의하여 적절한 의학적 판단의 범주 내에서 결정될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 구체적인 유효 용량 수준은, 치료될 장애 및 해당 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 나이, 체중, 전반적인 건강상태, 성별 및 식단; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료의 지속 기간; 사용되는 특정 화합물과 병용하거나 동시에 사용되는 약물, 및 의학 분야에 널리 공지된 이와 유사한 요인들을 비롯한 다양한 요인들에 따라 달라질 것이다.
[00216] 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 치료될 감염의 중증도에 따라, 인간 및 기타 동물에게 경구로, 직장내로, 비경구로, 흉골내로, 질내로, 복강내로, 국소로 (예컨대 산제, 연고 또는 점적제에 의해), 협측으로, 경구 또는 비강내 스프레이로서 투여될 수 있으며, 그밖에 유사한 경로도 가능하다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 원하는 치료 효과를 얻기 위해 대상체의 체중 1㎏당 1일 약 0.01㎎ 내지 약 50㎎, 바람직하게는 약 0.01㎎ 내지 약 25㎎의 투여량 수준으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구로 투여된다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 원하는 치료 효과를 얻기 위해 대상체의 체중 1㎏당 1일 약 0.01㎎ 내지 약 50㎎, 또는 약 0.01㎎ 내지 약 25㎎, 또는 약 0.05㎎ 내지 약 10㎎, 또는 약 0.05㎎ 내지 약 5㎎, 또는 약 0.1㎎ 내지 약 2.5㎎의 투여량 수준으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구로 투여된다.
[00217] 경구 투여용 액체 제형에는 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 리포좀, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽제 및 엘릭시르제가 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 상기 액체 제형은, 활성 화합물 이외에도, 당업계에서 흔히 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유,배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 상기 경구 조성물은 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제도 포함할 수 있다.
[00218] 주사가능 제제, 예를 들면, 멸균 주사가능 수성 또는 유성 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 상기 주사가능한 멸균 제제는 비경구적으로 허용가능한 비독성의 희석제 또는 용매 중의 주사가능한 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매들 중에서 물, 링거액 (U.S.P.) 및 등장성 염화나트륨 용액을 들 수 있다. 또한, 멸균 고정유도 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용된다. 상기 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 비롯한 임의의 무자극성 고정유도 사용할 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용된다.
[00219] 주사가능한 제제는, 예를 들어 세균 보유 필터(bacterial-retaining filter)를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.
[00220] 본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사액으로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 바람직한 경우가 많다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정성 또는 비정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 그렇게 하면, 화합물의 흡수 속도는 그 용해 속도에 좌우되며, 상기 용해 속도는 결국 결정 크기와 결정 형태에 좌우될 수 있다. 다르게는, 비경구 투여된 화합물 형태의 흡수 지연은, 상기 화합물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능한 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 내에 화합물의 마이크로캡슐 기질을 형성함으로써 제조된다. 화합물과 중합체의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르), 폴리(무수물) 및 시클로덱스트린 및 변형된 시클로덱스트린 (예컨대, SBE-bCD)이 포함된다. 주사가능한 데포 제제도 신체 조직과 상용가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 화합물을 포집시킴으로써 제조된다.
[00221] 직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는, 상온에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강에서 녹아서 활성 화합물을 방출하는, 적절한 무자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제용 왁스와 본 발명의 화합물 또는 염을 혼합하여 제조될 수 있는 좌제이다.
[00222] 경구 투여를 위한 고체 제형은 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물 또는 염은, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체 및/또는 a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예를 들어 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제 및 i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제형은 완충제를 포함할 수도 있다.
[00223] 비슷한 유형의 고체 조성물은, 락토스 또는 유당뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 중에서 충전제로서 사용될 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 제형은 코팅 및 외피, 예컨대 장용 코팅 및 약학 제조 업계에서 널리 공지된 기타의 코팅을 사용하여 제조될 수도 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 이들이 활성 성분(들)만을 또는 활성 성분(들)을 우선적으로, 장관의 특정 부분에서, 임의로는 지연된 방식으로 방출시키는 조성일 수도 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 비슷한 유형의 고체 조성물은, 락토스 또는 유당뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 중에서 충전제로서 사용될 수도 있다.
[00224] 활성 화합물은 상기 언급된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태로도 존재할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 제형은 코팅 및 외피, 예컨대 장용 코팅, 방출 조절 코팅 및 약학 제조 업계에서 널리 공지된 기타의 코팅을 사용하여 제조될 수도 있다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 제형은, 통상적인 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외에 추가의 물질, 예를 들어 타정 윤활제 및 다른 타정 조제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수도 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제형은 완충제를 포함할 수도 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 이들이 활성 성분(들)만을 또는 활성 성분(들)을 우선적으로, 장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로 방출시키는 조성일 수도 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
[00225] 본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형으로는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 약학적으로 허용가능한 담체 및 필요할 수 있는 임의의 방부제 또는 완충제와 함께 멸균 조건 하에 혼합된다. 안구용 제형인 점이액과 점안액도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주한다. 추가로, 본 발명은 화합물을 신체에 조절된 방식으로 전달하는 추가의 이점이 있는 경피용 패치의 사용도 고려한다. 이러한 제형은 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분배시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 향상제는 피부를 통한 화합물의 유량(flux)을 증가시키는데 사용될 수도 있다. 상기 속도는 속도 조절막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 기질 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
[00226] 본 발명의 화합물은 국소적으로, 예컨대 눈에 직접적으로, 예를 들어 점안액 또는 안과용 연고로서 투여될 수도 있다. 점안액은 통상적으로 유효량의 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 눈에 안전하게 사용될 수 있는 담체를 포함한다. 예를 들어, 상기 점안액은 등장성 용액의 형태이며, 상기 용액의 pH는 눈에 자극이 없도록 조정한다. 대부분의 경우, 상피 장벽은 분자들이 눈으로 침투하는 것을 방해한다. 따라서, 현재 가장 많이 사용되는 안과용 약물에는 일종의 투과성 향상제가 보충된다. 이러한 투과성 향상제는 가장 우수한 상피 세포의 밀착 연접부를 느슨하게 함으로써 작용한다 (문헌 [Burstein, 1985, Trans Ophthalmol Soc U K 104(Pt 4): 402-9]; [Ashton et al., 1991, J Pharmacol Exp Ther 259(2): 719-24]; [Green et al., 1971, Am J Ophthalmol 72(5): 897-905]). 가장 일반적으로 사용되는 투과성 향상제는 미생물 오염에 대한 보존제로서도 작용하는 염화벤잘코늄이다 (문헌 [Tang et al., 1994, J Pharm Sci 83(1): 85-90]; [Burstein et al, 1980, Invest Ophthalmol Vis Sci 19(3): 308-13]). 이는 일반적으로 0.01-0.05%의 최종 농도로 첨가된다.
다른 치료제들과의 병용
[00227] 치료될 구체적인 병태 또는 질병에 따라서, 해당 병태를 치료하는데 통상적으로 투여되는 추가의 치료제들도 본 발명의 조성물에 포함시킬 수도 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 질병 또는 병태를 치료하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제들은 "치료될 질병 또는 병태에 적절한" 것으로 공지되어 있다.
[00228] 특정 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 조성물은 다른 치료제들, 예컨대 조직 플라스미노겐 활성인자, 혈액 희석제, 스타틴, ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB), 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제 또는 이뇨제와 병용하여, 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
[00229] 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물과 병용하여 사용되는 상기 조직 플라스미노겐 활성인자는 알테플라제, 데스모테플라제, 레테플라제, 테넥테플라제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
[00230] 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물과 병용하여 사용되는 상기 혈액 희석제는 와파린, 헤파린, 아픽사밤, 클로피도그렐, 아스피린, 리바록사반, 다비가트란, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
[00231] 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물과 병용하여 사용되는 상기 스타틴은 아토바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴 및 피타바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
[00232] 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물과 병용하여 사용되는 상기 ACE 억제제는 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴, 베나제프릴, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
[00233] 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물과 병용하여 사용되는 상기 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB)는 아질사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 피마사르탄, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
[00234] 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물과 병용하여 사용되는 상기 베타 차단제는 아테놀롤, 비소프롤롤, 베탁솔롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 라베탈롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 네비볼롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 티몰롤, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
[00235] 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물과 병용하여 사용되는 상기 칼슘 채널 차단제는 디하이드로피리딘: 암로디핀, 실니디핀, 클레비디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 레르카니디핀, 레밤로디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 딜티아젬, 베라파밀, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
[00236] 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물과 병용하여 사용되는 상기 이뇨제는 루프 이뇨제, 티아지드 이뇨제, 티아지드 유사 이뇨제 및 칼륨 보존성 이뇨제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
[00237] 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물과 병용하여 사용되는 상기 루프 이뇨제는 부메타니드, 에타크린산, 푸로세미드, 토르세미드, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
[00238] 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물과 병용하여 사용되는 상기 티아지드 이뇨제는 에피티지드, 하이드로클로로티아지드 및 클로로티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
[00239] 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물과 병용하여 사용되는 상기 티아지드 유사 이뇨제는 인다파미드, 클로르탈리돈, 메톨라존, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
[00240] 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물과 병용하여 사용되는 칼륨 보존성 이뇨제는 아밀로라이드, 트리암테렌, 스피로놀락톤, 에플레레논, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
[00241] 특정 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 기계적 혈전제거용 장치와 병용하여 투여된다. 특정 실시양태에서, 상기 기계적 혈전제거 장치는 뇌졸중 혈전제거 장치 또는 뇌동맥류용 코일 색전술 장치이다. 특정 실시양태에서, 이러한 장치는 코일 회수기, 흡인 장치 또는 스텐트 회수기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
[00242] 특정 실시양태에서, 2종 이상의 치료제를 조합하여 본 발명의 화합물 또는 조성물과 함께 투여할 수 있다. 특정 실시양태에서, 3종 이상의 치료제를 조합하여 본 발명의 화합물 또는 조성물과 함께 투여할 수 있다.
[00243] 이러한 추가의 제제들은 다회 투여 요법의 일부로서 본 발명의 화합물 함유 조성물과 별도로 투여될 수 있다. 다르게는, 이러한 제제들은 단일 조성물의 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 제형의 일부일 수도 있다. 다회 투여 요법의 일부로서 투여되는 경우, 상기 두 활성제들은 동시에, 순차적으로 또는 서로 일정한 기간 내에, 일반적으로 서로 5시간 이내에 제공될 수 있다.
[00244] 본원에 사용된 "조합(병용)", "조합(병용)된"이라는 용어와 관련 용어들은 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 가리킨다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 다른 치료제와 동시에 투여되거나, 또는 별도의 단위 제형들로서 순차적으로 또는 하나의 단위 제형으로서 함께 투여될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 추가의 치료제 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 제형을 제공한다.
[00245] 단일 제형을 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 제시된 화합물과 추가의 치료제 (상술한 바와 같은 추가의 치료제를 포함하는 조성물의 경우) 양자 모두의 양은 치료되는 숙주 및 구체적인 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 하루에 대상체 체중 1 kg당 0.01 내지 100 mg의 용량의 본 발명 화합물이 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
[00246] 추가의 치료제를 포함하는 조성물에서, 추가의 치료제와 본 발명의 화합물은 상승효과를 내도록 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물에서의 추가의 치료제의 양은 해당 치료제만을 사용하는 단일요법에서 필요했던 양보다 적을 것이다. 이러한 조성물로 하루에 대상체 체중 1 kg당 약 0.001 내지 100 mg의 추가의 치료제가 투여될 수 있거나, 또는 하루에 대상체 체중 1 kg당 약 0.001 mg 내지 약 500 ㎍, 또는 약 0.005 mg 내지 약 250 ㎍, 또는 약 0.01 mg 내지 약 100 ㎍의 추가의 치료제가 투여될 수도 있다.
[00247] 본 발명의 조성물 중에 존재하는 추가의 치료제의 양은, 본 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 투여되는 양을 초과하지 않을 것이다. 바람직하게는 본원에 개시된 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 해당 치료제를 유일한 치료적 활성제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100%의 범위일 것이다.
[00248] 한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 치료제는 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물의 투여 전 또는 투여 후에 투여될 수도 있다. 적절한 치료제들에 대해서는 아래에서 보다 자세히 설명한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 상기 치료제를 투여하기 최대 5분, 10분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간 또는 18시간 전까지 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 상기 치료제를 투여하고 나서 최대 5분, 10분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간 또는 18시간 후에 투여될 수 있다.
[00249] 일부 실시양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제를 제공한다.
[00250] 본 발명의 각 양태들의 모든 특징들은 다른 모든 양태들에게도 준용된다.
[00251] 본원에 기술된 발명을 보다 완전하게 이해시키기 위해, 하기의 실시예들을 기술한다. 이러한 실시예들은 단지 예시를 위한 것이지, 어떠한 방식으로든 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다는 점을 이해해야 할 것이다.
실시예
[00252] 하기 실시예에서 설명된 바와 같이, 특정한 예시적인 실시양태들에서, 화합물들은 하기의 일반적인 절차에 따라 제조된다. 일반적인 방법들로 본 발명의 특정 화합물들의 합성에 대하여 설명하였으나, 하기의 일반적인 방법들과 당업자에게 공지된 다른 방법들도 본원에 개시된 바와 같은 모든 화합물들 및 이러한 각 화합물들의 하위부류 및 화학종에 대해 사용될 수 있다.
일반적인 절차
[00253] X-선 분말 회절 (XRPD) 분석은 Rigaku Smart-Lab X-선 회절 시스템에서 수행하였다. 상기 Rigaku Smart-Lab X-선 회절 시스템은 선 공급원인 X-선 빔을 사용하여 반사 브래그-브렌타노(Bragg-Brentano) 기하구조에 맞게 구성하였다. 상기 X-선 공급원은 40 kV 및 44 mA에서 작동시킨 Cu Long Fine Focus 튜브였다. 상기 공급원은 해당 샘플에 높은 각도의 좁은 선에서 낮은 각도의 넓은 직사각형으로 변화하는 입사빔 프로파일을 제공한다. 빔 컨디셔닝 슬릿은 X-선 공급원에 사용하여, 최대 빔 크기가 해당 선과 그 선에 대한 법선 모두를 따라 10 mm 미만이 되도록 한다. 상기 브래그-브렌타노 기하구조는 수동 발산 및 수광 슬릿에 의해 제어되는 파라-포커싱 (para-focusing) 기하구조로, 샘플 자체가 광학계의 포커싱 성분으로서 작용한다. 브래그-브렌타노 기하구조의 고유 해상도는 부분적으로는 회절계 반경과 사용되는 수광 슬릿의 폭에 의해 결정된다. 통상적으로, 상기 Rigaku Smart-Lab은 0.1° 2θ 이하의 피크 폭을 제공하도록 작동된다. X-선 빔의 축방향 발산은 입사빔 및 회절빔 경로 모두에서 5.0° 솔러(Soller) 슬릿에 의해 제어된다. 해당 장비는 분석 당일에 ASTM 실리콘 표준을 사용하여 검증되었다.
[00254] 분말 샘플들을 경도의 수동 압력을 사용하여 낮은 백그라운드 Si 홀더에서 제조하여, 해당 샘플 표면을 편평하게 샘플 홀더의 기준 표면과 수평으로 유지하였다. 각 샘플들을 0.02° 2θ의 유효 단계 크기로 분당 6° 2θ의 연속 스캔을 사용하여 2 내지 40° 2θ에서 분석하였다.
[00255] 열중량 분석 (TGA)은 TA Instruments Q50 장비를 사용하여 수행하였다. 상기 장비의 밸런스는 클래스 M 분동을 사용하여 보정하였고, 온도 보정은 알루멜을 사용하여 수행하였다. 질소 퍼지는 밸런스에서 분당 ~40 mL이었고, 가열로에서 분당 ~60 mL였다. 각 샘플 (약 2-5 mg)을 미리 중량산정된 백금 팬에 넣고, 분당 10℃의 속도로 20℃에서 350℃까지 가열하였다. 상기 가열 속도는 분석 결과의 산출에 영향을 미칠 수 있다. 질소 퍼지 속도는 구체적인 장비 사양에 따라 적절하게 변경할 수 있다.
[00256] 시차 주사 열량측정 (DSC) 분석은 TA Instruments Q2000 장기를 사용하여 수행하였다. 장비의 온도 보정은 인듐을 사용하여 수행하였다. DSC 셀을 각 분석 동안 분당 ~50 mL의 질소 퍼지 하에 유지하였다. 샘플 (약 1-2 mg)을 주름진 표준 알루미늄 팬에 넣고, 분당 10℃의 속도로 25℃에서 350℃까지 가열하였다. 팬의 종류, 분석용 팬의 제조 및 가열 속도는 분석 결과의 산출에 영향을 미칠 수 있다. 질소 퍼지 속도는 구체적인 장비 사양에 따라 적절하게 변경할 수 있다.
[00257] 동적 증기 수착 (DVS) 분석은 TA Instruments Q5000 동적 증기 수착 분석기를 사용하여 수행하였다. 기기를 습도에 대한 표준 분동 및 브로민화나트륨 표준으로 보정하였다. 분석을 위해 약 20 mg의 샘플을 금속 코팅된 석영 팬에 넣었다. 샘플은 1시간의 최대 평형 시간으로 25℃에서 10% 상대 습도 (RH) 단계로 5에서 95% RH까지 (흡착 사이클) 및 95에서 5% RH까지 (탈착 사이클) 분석하였다. 한 단계에서 다음 단계로의 이동은, 0.01% 중량 변화의 평형 기준을 충족한 후 수행하거나, 평형 기준이 충족되지 않은 경우에는 1시간 후에 수행하였다. 중량 변화율 값은 Microsoft Excel®을 사용하여 계산하였다. DVS 분석 온도는 결과 산출에 영향을 미칠 수 있다.
[00258] 칼 피셔 (KF) 분석은 메틀러-톨레도 (Mettler-Toledo) C20 쿨롱측정 KF 적정기를 사용하여 수행하였다. 기기는 1% 물을 함유하는 하이드라날(Hydranal) 물 표준을 사용하여 보정하였다. 적정제는 하이드라날 메탄올 용액이었다. 샘플은 3회 분석하였다.
[00259] 광학 현미경 (OM) 분석은 10배율의 접안 렌즈와 10배율의 대물 렌즈가 장착된 라이카(Leica) DM 2500 P 복합 현미경 (총 배율 100배) 상에서 수행하였다. 이미지는 QImaging MicroPublisher 3.3 RTV 카메라를 사용하여 캡처하였다. 편광 현미경 이미지 (컬러)는 현미경과 정치시킨 편광자의 투과광을 사용하여 미네랄 오일 중의 샘플에 대해 수득하였다.
[00260] 적외선 (IR) 스펙트럼은, 중수소화 트리글리신 설페이트 (DTGS) 검출기, 브로민화칼륨 (KBr) 빔 스플리터 및 전자 온도 제어식 (ETC) Ever-Glo® IR 공급원이 장착된 써모 니콜렛 (Thermo Nicolet) 모델 6700 푸리에 변환 (FT) IR 분광광도계를 사용하여 수득하였다. 기기는 SMART iTR 다이아몬드 감쇠 전반사 (ATR) 샘플링 액세서리로 구성되었다. 백그라운드 (공기) 및 샘플의 단일 빔 스캔은 스펙트럼 범위 4000-400 cm-1에 걸쳐 2 cm-1의 해상도에서 128개의 신호 평균 스캔으로 수집하였다. 최종 샘플 스펙트럼은 자동으로 계산되어 Log 1/R 단위로 표시된다. 파장 보정은 공인 폴리스티렌 표준을 사용하여 확인되었다. 데이터 수집과 처리는 Omnic 9.7.46 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
[00261] FT-라만 스펙트럼은 넥서스 라만 액세서리 모듈에 접속시킨 니콜렛 모델 6700 분광계 상에서 얻었다.  이 기기는 1024 nm에서 작동하는 Nd:YAG 레이저, CaF2 빔 스플리터 및 인듐 갈륨 비소 검출기로 구성된다.  샘플들은 분석을 위해 3인치 유리 NMR 튜브에 패키징하였다. FT-라만 스펙트럼은 스펙트럼 범위 3700-100 cm-1에 걸쳐 4 cm-1의 해상도에서 256개의 신호 평균 스캔으로 수집하였다. 데이터 수집과 처리는 Omnic 9.7.46 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
[00262] 13C 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은, 363 MHz Tecmag 기반 분광계에서 수행한 고체 상태의 13C 교차 편광 매직 앵글 스피닝 (CPMAS) 실험을 통해 수득하였다. 각 샘플 (약 200 mg)은 후속 데이터 수집을 위해 kel-F 엔드 캡으로 막은 7 mm 지르코니아 로터에 패키징하였다. 176.0 ppm으로 설정된 글리신은 외부 표준으로 사용하였다. 수집과 처리에 사용된 파라미터들을 아래 표 3에 나타내었다.
Figure pct00006
[00263] 분쇄는 렛취 밀(Retsch Mill)을 사용하여 수행하였다. 약 20 mg의 재료를 플라스틱 분쇄 컵에 넣은 후 10 μL의 물과 스테인리스강 볼을 넣었다. 다음으로, 샘플을 100% 출력으로 20분간 분쇄하였다.
실시예 A - 화합물 A의 일반적인 제조
Figure pct00007
화합물 A
[00264] 표제 화합물은 하기 및 '131 특허와 '363 공보 (각 문헌의 전문은 본원에 참고로 포함됨)에 기술된 단계들과 중간체들 (예컨대, 반응식 1 및 반응식 2)에 따라 제조하였다.
반응식 1 - 화합물 A의 합성
Figure pct00008
[00265] Zhan 촉매-1B의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00009
[00266] 반응식 2는 나머지 합성 과정을 나타낸다.
반응식 2 - 화합물 A의 합성 (계속)
Figure pct00010
실시예 1 - 화합물 A의 유리 염기 형태 A의 제조
Figure pct00011
화합물 A
[00267] 화합물 A는 '131 특허 및 '363 공보 (각 문헌의 전문은 본원에 참고로 포함됨)의 실시예 9에 상세히 기술된 방법에 따라 제조하였다. 아래 반응식 3은 화합물 A의 합성에 대한 상세한 내용을 제공한다. 반응식 3에 나타낸 합성 중간체를 사용하여 화합물 A의 형태 A를 제조하였다.
반응식 3 - 화합물 A의 합성
Figure pct00012
Figure pct00013
화합물 A 의 형태 A
[00268] 화합물 A의 형태 A는 하기 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 A 의 형태 A - 제조법 1
[00269] 반응식 3의 화합물 13 (350 g, 0.58 mol)과 물 (2L)을 3L 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 200 mL의 트리플루오로아세트산 (TFA)을 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. HPLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염화메틸렌 (MC, 300 mL*3)으로 세척하여 농축시켰다. 염기성 수지인 Amberlyst 21을 상기 혼합물에 첨가하여 약 9의 pH를 달성하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 다음으로, 상기 혼합물을 여과하고 메탄올 (MeOH)로 세척한 후 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 정제 [SiO2 (5X), MC/MeOH = 15/1 내지 5/1 (100 V)]를 수행하여 화합물 A를 담황색 고체로서 수득하였다. 이어서, 화합물 A를 HPLC 등급 MeOH 중에 용해시켜 투명한 용액으로 만들고 회전 증발시켰다 (물 펌프, 수조 온도 35℃). 화합물 A의 형태 A는 농축하는 동안 서서히 형성되었다. 대부분의 MeOH가 제거된 후 (중량 변화 없음), 탈이온수를 첨가하고 회전 증발로 3회 건조시켜 (오일 펌프, 수조 온도 35℃) 잔류 MeOH를 제거하였다. 상기 수득된 화합물을 중량 변화가 없을 때까지 (~16시간) 회전 증발 (오일 펌프, 수조 온도 35℃)로 추가 건조시켜 화합물 A의 형태 A를 수득하였다.
화합물 A 의 형태 A - 제조법 2
[00270] 플라스틱 분쇄 컵에 18.4 mg의 화합물 A와 10 μL의 물을 첨가하였다. 스테인리스강 볼을 첨가하였다. 다음으로, 샘플을 렛취 밀에서 100% 출력으로 실온에서 20분간 분쇄하였다.
화합물 A 의 형태 A - 제조법 3
[00271] 20 mL의 유리 바이알에 200.0 mg의 화합물 A와 3.0 mL의 물을 첨가하였다. 자석 교반 막대를 첨가하고 바이알을 막았다. 상기 바이알을 가열/교반 플레이트에 놓고 슬러리를 상온에서 7일간 자석을 사용하여 교반하였다. 상기 바이알을 10분간 원심분리하고 모액을 따라 내었다. 건조 공기 퍼지를 10분간 바이알을 향하게 하여 고체를 건조시켰다. 이어서, 상기 바이알을 실온의 진공 건조기 중에 2시간 동안 두었다.
화합물 A 의 형태 A - 제조법 4
[00272] 20 mL의 유리 바이알에 200.0 mg의 화합물 A와 3.0 mL의 물을 첨가하였다. 자석 교반 막대를 첨가하고 바이알을 막았다. 상기 바이알을 60℃로 설정한 가열/교반 플레이트에 놓고 슬러리를 3일간 자석을 사용하여 교반하였다. 상기 바이알을 10분간 원심분리하고 모액을 따라 내었다. 건조 공기 퍼지를 10분간 바이알을 향하게 하여 고체를 건조시켰다. 이어서, 상기 바이알을 실온의 진공 건조기 중에 2시간 동안 두었다.
[00273] 하기의 표 1은 화합물 A의 형태 A에 대해 관찰된 X-선 회절 피크들을 제시하고 있다.
Figure pct00014
[00274] 하기에 나타낸 표 4는 화합물 A의 형태 A에 대해 관찰된 FT-IR 피크들을 제시하고 있다.
Figure pct00015
[00275] 하기에 나타낸 표 5는 화합물 A의 형태 A에 대해 관찰된 FT-라만 피크들을 제시하고 있다.
Figure pct00016
[00276] 하기에 나타낸 표 6은 화합물 A의 형태 A에 대해 관찰된 13C NMR 피크들을 제시하고 있다.
Figure pct00017
[00277] 하기에 나타낸 표 7은 화합물 A의 형태 A에 대해 관찰된, 선택된 13C NMR 피크 및 다운필드 피크로부터의 화학 이동을 기재하고 있다.
Figure pct00018
[00278] 도 1은 화합물 A의 형태 A의 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
[00279] 도 2는 화합물 A의 형태 A의 DSC 기록을 도시한 것이다.
[00280] 도 3은 화합물 A의 형태 A의 TGA 기록을 도시한 것이다.
[00281] 도 4는 화합물 A의 형태 A의 DVS 기록을 도시한 것이다.
[00282] 도 5는 DVS 분석 전 (상단)과 후 (하단)의 화합물 A의 형태 A의 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
[00283] 도 6은 화합물 A의 형태 A의 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
[00284] 도 7은 화합물 A의 형태 A의 FT-라만 스펙트럼을 도시한 것이다.
[00285] 도 8은 화합물 A의 형태 A의 고체상 13C 스펙트럼을 도시한 것이다.
[00286] 도 9는 화합물 A의 형태 A의 광학 현미경 이미지를 도시한 것이다.
[00287] 화합물 A의 형태 A는 하기 기술한 특성들을 갖는 것으로 관찰되었다.
[00288] XRPD 데이터에 따르면, 화합물 A의 형태 A는 결정질로서 선명하고 잘 분할된 X-선 회절 신호를 나타낸다.
[00289] 광학 현미경 이미지에 따르면, 화합물 A의 형태 A는 유사한 크기와 형태의 블레이드형 결정을 나타낸다.
[00290] 화합물 A의 형태 A는 DSC 데이터에 기초할 때 수화수를 잃고 196℃ 부근의 융점을 나타낸다.
[00291] 화합물 A의 형태 A는 TG 및 KF 데이터에 기초할 때 화합물 A의 형태 A 1몰당 1.2 내지 1.4몰의 물을 함유하여 수화된다.
[00292] 화합물 A의 형태 A는 다양한 습도 조건에서 안정적이다. 수분 흡착 중에 약 9.3%의 수분 증가가 관찰되었고, 탈착 사이클 동안에는 약 2%의 수분 손실이 관찰되었던 DVS 데이터에 기초하였을 때, 상기 화합물은 적당한 흡습성을 가진다. 상기 결정 형태는 샘플을 최대 95% RH (상대 습도) 및 최소 5% RH까지 노출시켰던 DVS 분석 후에도 변하지 않은 상태로 있었다.
[00293] 화합물 A의 형태 A는 물의 존재 하에 분쇄되거나 실온 내지 60℃ 사이의 물 중에서 교반되는 경우 안정하다.
[00294] 화합물 A의 형태 A는 0.72 이상의 수분 활성도를 갖는 용매 시스템 중에서 형태 B보다 더 안정하다. 용매 시스템의 수분 활성도가 0.72 이상이고, 두 결정 형태가 혼합되는 경우, 상기 혼합물은 형태 A로 전환된다. 상기 용매 시스템은 모든 임의의 유기 용매들 및 물을 포함하는 유기 용매들의 혼합물일 수 있다.
[00295] 화합물 A의 형태 A는 화학 구조의 각 탄소 위치에 단일 13C 신호를 포함하는 고체 상태의 13C NMR 스펙트럼을 가진다. 따라서, 결정 형태 A의 비대칭 단위에는 하나의 분자가 존재한다.
[00296] 상기에 기초할 때, 화합물 A의 형태 A는 적당히 흡습성이고 안정한 수화된 결정성 물질이다.
실시예 2 - 화합물 A의 유리 염기 형태 B의 제조
Figure pct00019
화합물 A
화합물 A 의 형태 B
[00297] 화합물 A의 형태 B는 하기 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 A 의 형태 B - 제조법 1
[00298] 20 mL의 유리 바이알에 200.4 mg의 화합물 A의 형태 A와 3.0 mL의 아세톤을 첨가하였다. 자석 교반 막대를 첨가하고 바이알을 막았다. 상기 바이알을 60℃로 설정한 가열/교반 플레이트에 놓고 슬러리를 3일간 자석을 사용하여 교반하였다. 상기 바이알을 10분간 원심분리하고 모액을 따라 내었다. 건조 공기 퍼지를 10분간 바이알을 향하게 하여 고체를 건조시켰다. 이어서, 상기 바이알을 실온의 진공 건조기 중에 2시간 동안 두었다.
화합물 A 의 형태 B - 제조법 2
[00299] 1 g의 유리 바이알에 17.2 mg의 화합물 A의 형태 A와 1 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 슬러리를 60℃로 설정한 가열/교반 플레이트 상에서 교반하고, 용해될 때까지 에탄올 (무수)을 첨가하였다 (1 mL 첨가). 교반 막대를 제거하고, 바이알을 막은 후, 열을 차단하였다. 일단 상온으로 냉각되고 고체가 관찰되지 않았으면, 상기 바이알을 밤새 상온에 두었고, 그 시간 동안에는 결정화가 일어나지 않았다. 상기 바이알을 약 5℃의 냉장고에 넣고 3일간 두었는데, 그 시간 동안 결정화는 일어나지 않았다. 그 후, 상기 바이알을 약 -15℃의 냉동고에 넣고 2일간 두었는데, 그 시간 동안 결정화가 이루어졌다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하였다.
화합물 A 의 형태 B - 제조법 3
[00300] 플라스틱 분쇄 컵에 18.4 mg의 화합물 A의 형태 A와 10 μL의 에탄올을 첨가하였다. 스테인리스강 볼을 첨가하였다. 다음으로, 샘플을 렛취 밀에서 100% 출력으로 20분간 분쇄하였다.
화합물 A 의 형태 B - 제조법 4
[00301] 1 g의 유리 바이알에 3.8 mg의 화합물 A의 형태 A와 0.7 mL의 테트라하이드로퓨란을 첨가하였다. 고체를 용해시켰다. 이어서, 상기 바이알을 2 mL의 헥산을 함유하는 20 mL의 유리 바이알에 넣었다. 상기 20 mL 바이알의 뚜껑을 닫고 샘플을 상온에서 6일간 방치하였더니, 그 동안 결정화가 일어났다. 용매를 따라 내고 고체를 통풍 건조시켰다.
[00302] 하기의 표 2는 화합물 A의 형태 B에 대해 관찰된 X-선 회절 피크들을 제시하고 있다.
Figure pct00020
[00303] 하기에 나타낸 표 8은 화합물 A의 형태 B에 대해 관찰된 FT-IR 피크들을 제시하고 있다.
Figure pct00021
[00304] 하기에 나타낸 표 9는 화합물 A의 형태 B에 대해 관찰된 FT-라만 피크들을 제시하고 있다.
Figure pct00022
[00305] 하기에 나타낸 표 10은 화합물 A의 형태 B에 대해 관찰된 13C NMR 피크들을 제시하고 있다.
Figure pct00023
[00306] 하기에 나타낸 표 11은 화합물 A의 형태 B에 대해 관찰된, 선택된 13C NMR 피크 및 다운필드 피크로부터의 화학 이동을 기재하고 있다.
Figure pct00024
[00307] 도 10은 화합물 A의 형태 B의 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
[00308] 도 11은 화합물 A의 형태 B의 DSC 기록을 도시한 것이다.
[00309] 도 12는 화합물 A의 형태 B의 TGA 기록을 도시한 것이다.
[00310] 도 13은 화합물 A의 형태 B의 DVS 기록을 도시한 것이다.
[00311] 도 14는 DVS 분석 전 (상단)과 후 (하단)의 화합물 A의 형태 B의 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
[00312] 도 15는 화합물 A의 형태 B의 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
[00313] 도 16은 화합물 A의 형태 B의 FT-라만 스펙트럼을 도시한 것이다.
[00314] 도 17은 화합물 A의 형태 B의 고체상 13C 스펙트럼을 도시한 것이다.
[00315] 도 18은 화합물 A의 형태 B의 광학 현미경 이미지를 도시한 것이다.
[00316] 화합물 A의 형태 B는 하기 기술한 특성들을 갖는 것으로 관찰되었다.
[00317] XRPD 데이터에 따르면, 화합물 A의 형태 B는 결정질로서 선명하고 잘 분할된 X-선 회절 신호를 나타낸다.
[00318] 광학 현미경 이미지에 따르면, 화합물 A의 형태 B는 유사한 크기와 형태의 불규칙형 결정을 나타낸다.
[00319] 화합물 A의 형태 B는 DSC 데이터에 기초할 때 196℃ 부근의 융점을 나타낸다.
[00320] 화합물 A의 형태 B는 TG 및 KF 데이터에 기초할 때 무수성의 비용매화 상태이다.
[00321] 화합물 A의 형태 B는 수분 흡착 동안에 약 6.4%의 수분 증가가 관찰되었던 DVS 데이터에 기초할 때 적당히 흡습성이다. 탈착 사이클 동안에, 화합물 A의 형태 B는 모든 수분 증가분을 상실하였다. 또한, 상기 결정 형태는 샘플을 최대 95% RH 및 최소 5% RH까지 노출시켰던 DVS 분석 후에도 변하지 않은 상태로 있었다.
[00322] 화합물 A의 형태 B는 0.63 이상의 수분 활성도를 갖는 유기/물 용매 시스템 중에서 슬러리화된 경우 형태 A보다 더 안정하다. 상기 용매 시스템은 모든 임의의 유기 용매들 및 물을 포함하는 유기 용매들의 혼합물일 수 있다.
[00323] 화합물 A의 형태 B는 분명하게 2배가 되는 특정 피크들을 포함하는 고체 상태의 13C NMR 스펙트럼을 가진다. 따라서, 결정 형태 B의 비대칭 단위에는 2개의 구조적으로 상이한 분자들이 존재한다.
[00324] 상기에 기초할 때, 화합물 A의 형태 B는 적당히 흡습성이고 안정한 비용매화된 무수 결정성 물질이다.
실시예 3 - 화합물 A의 단결정 연구
Figure pct00025
화합물 A
[00325] 화합물 A의 구조 결정을 위한 회절 데이터는 마이크로 전자 회절 (microED) 기법을 사용하여 저온 전자현미경 (Cryo-TEM)으로 분석하여 생성될 것이다. MicroED 기법은 문헌 [Jones et al., ACS Central Science 2018, 4, 1587-1592]; [Gruene et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 16313-16317]; 및 [Shi et al., eLife 2013, 2, e01345, doi: 10.7554/eLife.01345]에 기술된 바 있다.
재료 및 방법
[00326] 화합물 A는 파쇄, 분쇄, 연화, 제분 또는 기타 입자 크기 감소에 대한 수단 이외의 추가의 결정화 또는 화학적 변형없이, 상술한 실시예 A에 따라 제조될 것이다.
[00327] microED용 화합물 A 샘플을 제조하기 위해, 약 1 mg의 화합물 A를 2개의 현미경 슬라이드 사이에 놓고 미세 분말로 분쇄한다. 상기 분쇄된 분말을 TEM 격자와 함께 에펜도르프 튜브에 넣고 흔들어 준다. 그 후, 넣어줬던 TEM 격자를 에펜도르프 튜브에서 제거하고 여과지에다 부드럽게 두드려 과량의 분말을 제거한다. 화합물 A의 샘플 격자가 준비되면, 이어서 이들을 액체 질소에 빠뜨리고, 샘플 카트리지에 배치한 후, 분석을 위해 현미경에 장착시킨다.
[00328] 구멍이 있는 탄소 구리 격자는 액체 질소 온도로 냉각시킨 후, 200 kV의 가속 전압에서 작동하는 저온 전자 현미경 (Thermo Fisher Talos Arctica)으로 이동시킨다. 1초당 0.5°의 연속 회전에 의해 단일 나노결정에서 140°의 회절 데이터가 수집될 것이다. 전체 데이터 세트는 회절 연구를 위해 두꺼운 섬광체가 구비된 하단 마운트 CetaD CMOS 검출기를 사용하여 영상으로 수집될 것이다. 상기 영상 프레임을 시그마텔 동영상 비디오 (SMV, SigmaTel Motion Video) 형식으로 변환하기 위해 만들어진 소프트웨어는 X-선 검출기 소프트웨어 (XDS)에서 처리할 수 있다.
[00329] 본 발명의 다수의 실시양태들을 설명했지만, 본 발명자들의 기본적인 실시예들을 변형시켜 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 실시양태들을 제공할 수 있음도 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는, 예로서 제시하였던 특정 실시양태들에 의해서라기 보다는 첨부된 청구범위에 의해 정의되어야 할 것이다.

Claims (46)

  1. 고체 형태의 화합물 A로서,
    Figure pct00026
    A
    상기 형태가 형태 A 또는 형태 B인 것인, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 결정성인 것인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 비정질 화합물 A를 실질적으로 함유하지 않는 결정성 고체인 것인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 실질적으로 불순물을 함유하지 않는 것인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약 8.0 및 약 13.1° 2-θ에서의 피크들로부터 선택된 하나 이상의 XRPD 피크를 갖는 것인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 약 8.0 및 약 13.1° 2-θ에서의 피크들로부터 선택된 2개의 XRPD 피크를 갖는 것인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 형태 A인 것인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 도 1에 도시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD를 갖는 것인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약 9.5, 약 10.5 및 약 13.8° 2-θ에서의 피크들로부터 선택된 하나 이상의 XRPD 피크를 갖는 것인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 약 9.5, 약 10.5 및 약 13.8° 2-θ에서의 피크들로부터 선택된 적어도 2개의 XRPD 피크를 갖는 것인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 화합물이 형태 B인 것인, 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 도 10에 도시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD를 갖는 것인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 외상성 뇌손상 (TBI), 뇌진탕, 뇌졸중, 일부 또는 전부 척수 횡절단, 영양실조증, 독성 신경병증, 수막뇌증, 유전성 질환에 의해 유발된 신경퇴행, 노화 관련 신경퇴행, 혈관성 질환, 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅턴병 (HD), 다발성 경화증 (MS), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 심혈관 질환, 자가면역 질환, 알레르기 질환, 이식 거부반응, 이식편 대 숙주 질환, 안내 고혈압, 녹내장, 냄새 민감증, 후각 장애, 2형 당뇨병 및/또는 통증 조절, 호흡기 질환, 중추신경계 기능 장애, 학습 장애, 인지 장애, 귀 장애, 메니에르병, 내림프성 수종, 진행성 청력 상실, 어지럼증, 현기증, 이명, 방사선 암 치료, 편두통 치료와 관련된 측부 뇌손상, 노인의 수면 장애, 간질, 조현병, 알코올 중독 회복으로 경험되는 증상, 수술 중 말초 신경계의 뉴런 또는 신경 손상, 위장관 질환, CNS에 의해 매개되는 통증, 편두통, 방사선 암 치료와 관련된 측부 뇌손상, 우울증, 기분 또는 행동 변화, 치매, 비정상적인 행동, 자살경향성, 떨림, 헌팅턴 무도병, 움직임 조정 상실, 난청, 더듬거리는 말투, 건성안, 표정감소, 주의력 결핍, 기억 상실, 인지적 어려움, 현기증, 구음 장애, 연하곤란, 안구 이상 또는 방향 감각 상실 또는 중독을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제13항의 약제학적 조성물을 상기 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 뇌졸중이 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 지주막하 출혈, 뇌혈관 연축 또는 일과성 허혈 발작 (TIA)인 것인, 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 심장 허혈, 심근경색증, 심근병증, 관상 동맥 질환, 부정맥, 심근염, 심장막염, 협심증, 고혈압성 심장병, 심내막염, 류마티스성 심장병, 선천성 심장병 또는 죽상동맥경화증인 것인, 방법.
  17. 제14항에 있어서, 상기 위장관 질환이 변비 또는 설사인 것인, 방법.
  18. 제14항에 있어서, 상기 CNS에 의해 매개되는 통증이 신경병성 통증, 염증성 통증 또는 급성 통증인 것인, 방법.
  19. 환자의 cAMP의 축적을 억제 또는 방지하는 방법으로서, 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 조성물을 상기 cAMP 축적의 억제 또는 방지가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  20. 제14항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 조성물을 조직 플라스미노겐 활성인자, 혈액 희석제, 스타틴, ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB), 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제 또는 이뇨제와 함께 해당 환자에게 공동 투여하는 것인, 방법.
  21. 외상성 뇌손상 (TBI), 뇌졸중, 신경퇴행성 질환, 또는 심장 또는 심혈관 질환으로부터 선택되는 손상, 질병, 또는 병태의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제13항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 손상, 질병, 또는 병태의 치료 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 손상, 질병 또는 병태가 TBI인 것인, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 TBI가 뇌진탕, 폭발 손상, 전투 관련 손상, 또는 머리에 대한 경도, 중등도 또는 중증도의 타격으로부터 선택되는 것인, 방법.
  24. 제21항에 있어서, 상기 손상, 질병 또는 병태가 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 지주막하 출혈, 뇌혈관 연축 또는 일과성 허혈 발작 (TIA)으로부터 선택되는 뇌졸중인 것인, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 해당 환자에서 신경보호 또는 신경복원이, 치료받지 않은 환자에 비해 증가하는 것인, 방법.
  26. 제21항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환이 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅턴병 (HD), 다발성 경화증 (MS), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 또는 바이러스, 알코올 중독, 종양, 독소 또는 반복적인 뇌손상으로 인한 신경퇴행성 질환으로부터 선택되는 것인, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환이 파킨슨병인 것인, 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 손상, 질병 또는 병태가 알츠하이머병, 편두통, 뇌수술, 또는 암 화학요법과 관련된 신경학적 부작용인 것인, 방법.
  29. 제21항에 있어서, 상기 TBI, 뇌졸중, 심장 허혈 또는 심근경색증 이후의 회복 기간이, 치료받지 않은 환자에 비해 감소되는 것인, 방법.
  30. 제21항에 있어서, 상기 심장 또는 심혈관 질환이 심장 허혈, 심근경색증, 심근병증, 관상 동맥 질환, 부정맥, 심근염, 심장막염, 협심증, 고혈압성 심장병, 심내막염, 류마티스성 심장병, 선천성 심장병 또는 죽상동맥경화증으로부터 선택되는 것인, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 심장 또는 심혈관 질환이 심장 허혈 또는 심근경색증인 것인, 방법.
  32. 제21항에 있어서, 상기 화합물 또는 조성물이 손상이 발생한 후 해결되는 기간 동안 뇌졸중, 심장 허혈 또는 심근경색증을 치료하기 위해 장기간에 걸쳐 투여되는 것인, 방법.
  33. TBI 또는 뇌졸중을 앓았던 신경보호 또는 신경복원이 필요한 환자에서 신경보호 또는 신경복원을 증가시키는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제13항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 신경보호 또는 신경복원을 증가시키는 방법.
  34. 제21항 또는 제33항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 경구, 정맥내 또는 비경구 투여하는 것인, 방법.
  35. 제21항 또는 제33항에 있어서, 상기 화합물 또는 조성물을 TBI 또는 뇌졸중 발생 후 24시간 이내에 투여하는 것인, 방법.
  36. 제21항 또는 제33항에 있어서, 상기 화합물 또는 조성물을 TBI 또는 뇌졸중 발생 후 8시간 이내에 투여하는 것인, 방법.
  37. 제21항 또는 제33항에 있어서, 상기 화합물 또는 조성물을 TBI 또는 뇌졸중 발생 후 적어도 첫 8-48시간 동안에 투여하는 것인, 방법.
  38. 심장 또는 심혈관 질환의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제13항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 심장 또는 심혈관 질환의 치료 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 환자가 심장 허혈 또는 심근경색증을 앓았던 것인, 방법.
  40. 제38항에 있어서, 상기 화합물 또는 조성물이 해당 환자의 심장보호 또는 손상된 심장 조직의 재생을 증가시키는 것인, 방법.
  41. 제38항에 있어서, 상기 화합물 또는 조성물이 치료받지 않은 환자에 비해 해당 환자에서 심장 허혈 또는 심근경색증 이후의 회복 기간을 감소시키는 것인, 방법.
  42. 손상, 질병, 장애 또는 병태의 치료 방법으로서, 상기 손상, 질병, 장애 또는 병태가
    (i) 방사선으로 인한 뇌손상, 또는 방사선 암 치료 또는 편두통 치료와 관련된 측부 뇌손상;
    (ii) 편두통;
    (iii) 뇌손상 또는 신경퇴행성 병태와 관련된 질환; 또는
    (iv) 자가 면역 질환 또는 병태, 녹내장, 귀 장애, 진행성 청력 상실, 이명, 간질, 통증 조절, CNS에 의해 매개되는 통증, 신경병성 통증, 염증성 통증 또는 급성 통증으로부터 선택되고;
    상기 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제13항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 손상, 질병, 장애 또는 병태의 치료 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 화합물 또는 조성물이 치료받지 않은 환자에 비해 해당 환자에서 신경보호 또는 신경회복을 증가시키는 것인, 방법.
  44. 제42항에 있어서, 상기 뇌손상 또는 신경퇴행성 질환과 관련된 병태가 간질, 편두통, 방사선 암 치료와 관련된 측부 뇌손상, 우울증, 기분 또는 행동 변화, 치매, 비정상적인 행동, 자살경향성, 떨림, 헌팅턴 무도병, 움직임 조정 상실, 난청, 더듬거리는 말투, 건성안, 표정감소, 주의력 결핍, 기억 상실, 인지적 어려움 또는 인지 장애, CNS 기능 장애, 학습 장애, 현기증, 구음 장애, 연하곤란, 안구 이상 또는 방향 감각 상실로부터 선택되는 것인, 방법.
  45. 심장 허혈 또는 심근경색증을 앓았던 심장보호 또는 손상된 심장 조직의 재생이 필요한 환자에서 심장보호 또는 손상된 심장 조직의 재생을 증가시키는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제13항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 심장보호 또는 손상된 심장 조직의 재생을 증가시키는 방법.
  46. 중독, 중독성 행동, 행동 중독, 뇌 보상 시스템 장애, 강박 장애 또는 관련 병태를 예방, 개선, 치료하거나, 또는 그로부터의 회복을 촉진하는 방법으로서, 상기 치료나 회복이 필요한 환자에게 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제13항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환을 예방, 개선, 치료하거나, 또는 그로부터의 회복을 촉진하는 방법.
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