CN112930349A - 多晶形化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于治疗某些病症和病况，例如脑损伤，例如中风或创伤性脑损伤的化合物及其使用方法。

Description

多晶形化合物及其用途
技术领域
本发明涉及用于治疗、改善脑、中枢神经系统(CNS)或心血管系统的某些病况，例如脑损伤、神经退化性病况或心脏缺血或促进其恢复的化合物及其使用方法。
对相关申请案的交叉引用
本申请案要求2018年9月26日提交的第62/736,979号美国临时申请案的益处，其全部内容以引用的方式并入本文中。
背景技术
脑损伤是令人苦恼的常见医学病况，并且是在世界范围内发病率和死亡率的主要原因之一。因为神经元具有有限的修复能力，所以脑尤其易受损伤影响。当个体出生时，脑已经具有其在生命中将具有的基本上所有的神经元。不同于体内的其它细胞，神经元在出生之后不久停止再制造。如果这些细胞受损或死亡，那么其不被替换，通常会最终导致残疾和基本上不可逆地降低个人的认知和感觉运动能力。导致神经细胞死亡和损害的病况在缺血性事件(例如中风)和创伤到退化性病症(例如阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease))范围以内。
对中枢神经系统(CNS)的损伤是在世界范围内死亡和残疾的实质性原因。举例来说，根据CDC，每年大约170万人遭受创伤性脑损伤(TBI)的痛苦，在医疗成本和损失的生产率方面每年花费美国经济超过600亿美元(芬克尔斯坦.P(Finkelstein,E)；科尔索.P(Corso,P)；米勒.T(Miller,T),《美国损伤的发生率和经济负担(The Incidence andEconomic Burden of Injuries in the United States)》,牛津大学出版社(OxfordUniversity Press):纽约(New York),2006)。另外，在美国，中风是死亡的第三主要原因，估计发生率为每年795,000例，是残疾的主要原因，并且每年花费美国经济超过340亿美元(NINDS,2014；stroke.nih.gov；和莫扎法利D(Mozaffarian D),本杰明EJ(Benjamin EJ),高AS(Go AS)等人“心脏病和中风统计-2015年更新：来自美国心脏协会的报告(Heartdisease and stroke statistics-2015update:a report from the American HeartAssociation)”,《循环(Circulation)》.2015；e29-322)。
在急性环境下，有机会在24小时内治疗患者，这可以限制损害程度。紧接在缺血性或出血性中风之后，脑中的伤害部位典型地含有不可逆地受损的组织核心，并且接着还含有有活性但是处于风险下的组织的区域，称为半影区。在这一时间段期间，氧气和葡萄糖向脑中供应不足会导致对半影区的进一步二次损伤。氧气和葡萄糖的缺失减少细胞线粒体产生的能量。这一能量消耗的直接影响是离子泵失效，所述失效通过升高细胞外钾(K+)离子在脑组织中产生反复扩散式去极化波。同时，钠(Na+)离子流入细胞中，随后是氯(Cl-)离子流入细胞中，由于渗透压升高导致细胞水肿，从而压迫附近的神经元及其过程，最终引起裂解(细胞破裂)和炎症反应。一般来说，离子稳态的这一破坏引起兴奋性毒性、细胞水肿和细胞死亡，其将损害延伸到邻近组织，并且通过二级机制扩大病灶。在最初的24小时期间需要有效治疗以保护应激的脑细胞。脑损害在中风中的传播类似于以脑损伤的其它形式观察到的损害，例如创伤和脑震荡。
除急性治疗之外，在患有神经退化，例如阿尔茨海默氏病的患者中或最常见于老年个体中，在脑伤害后的24-96小时的时间段内，在几个月到几年的时间段内，有效星形胶质细胞功能在较广泛神经修复中起关键作用。脑细胞无法再生需要其余完整脑组织重组，以试图恢复任何功能损失。神经重组的这一潜能在老年个体中减弱。
GPCR受体已表明会介导心脏保护作用。因此，有可能通过利用调节这些受体的类似作用机制治疗心脏和心血管病况。
对于针对脑损伤、CNS损伤、心脏和心血管疾病和相关病况的更有效治疗，以及促进患有神经退化性病况，例如阿尔茨海默氏病的患者的神经修复有急迫和迫切的未满足的医学需要。
发明内容
现在已发现，本发明的化合物及其组合物适用于治疗、改善大脑、中枢神经系统(CNS)或心血管系统的某些病况，例如脑损伤、神经退化性病况或心脏缺血，或促进其恢复。一般来说，游离碱形式及其药学上可接受的组合物适用于治疗如本文详细描述的多种疾病或病症或减轻其严重程度。这类化合物由以下化学结构表示，标示为化合物A：
Figure BDA0003041176030000031
本发明的化合物及其药学上可接受的组合物适用于治疗多种疾病、病症或病况，包括本文所述的疾病、病症或病况。
附图说明
图1描绘化合物A的形式A的XRPD图。
图2描绘化合物A的形式A的DSC轨迹。
图3描绘化合物A的形式A的TGA轨迹。
图4描绘化合物A的形式A的DVS轨迹。
图5描绘在DVS分析之前(上图)和之后(下图)化合物A的形式A的XRPD图。
图6描绘化合物A的形式A的FT-IR光谱。
图7描绘化合物A的形式A的FT-拉曼光谱(FT-Raman spectra)。
图8描绘化合物A的形式A的固态13C光谱。
图9描绘化合物A的形式A的光学显微镜图像。
图10描绘化合物A的形式B的XRPD图。
图11描绘化合物A的形式B的DSC轨迹。
图12描绘化合物A的形式B的TGA轨迹。
图13描绘化合物A的形式B的DVS轨迹。
图14描绘在DVS分析之前(上图)和之后(下图)化合物A的形式B的XRPD图。
图15描绘化合物A的形式B的FT-IR光谱。
图16描绘化合物A的形式B的FT-拉曼光谱。
图17描绘化合物A的形式B的固态13C光谱。
图18描绘化合物A的形式B的光学显微镜图像。
具体实施方式
本发明的某些方面的一般描述
其全文通过引用由此并入本文中的2011年4月21日提交并且在2017年10月17日发布的第9,789,131号美国专利(“'131专利”)及其全文通过引用由此并入本文中的2017年8月7日提交并且在2018年1月25日以US 2018/0021363公开的美国专利申请案序列号15/670,738(“'363公开案”)描述某些治疗上有益的化合物。这类化合物包括化合物A：
Figure BDA0003041176030000041
化合物A在'131专利中被指定为MRS4322，并且化合物A的合成详细描述于'131专利的实例9，并且为了便于参考而在本文中再现。化合物A在'363公开案中被指定为MRS4322，并且化合物A的合成详细描述于'363公开案的实例9，并且为了便于参考而在本文中再现。
期望提供固体形式的化合物A(例如，呈其游离碱形式)，其赋予例如提高的水溶解度、稳定性和易于调配的特征。因此，本发明提供化合物A的游离碱形式。
化合物A的游离碱形式
预期化合物A可以多种物理形式存在。举例来说，化合物A可呈溶液、悬浮液或呈固体形式。在某些实施例中，化合物A呈固体形式。在化合物A呈固体形式时，所述化合物可以是非晶形的、结晶或其混合物。例示性固体形式更详细地描述于下文中。
在一些实施例中，本发明提供基本上不含杂质的化合物A的形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量外来物质。这类外来物质可包括化合物A的不同形式、残余溶剂或可由化合物A的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％的化合物A的形式。在本发明的又其它实施例中，存在至少约99重量％的化合物A的形式。
根据一个实施例，化合物A的形式以至少约97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量％的量存在，其中百分比按组合物的总重量计。根据另一实施例，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物A的形式含有不超过约3.0面积百分比HPLC的总有机杂质，并且在某些实施例中，不超过约1.5面积百分比HPLC总有机杂质。在其它实施例中，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物A的形式含有不超过约1.0％面积百分比HPLC的任何单一杂质；不超过约0.6面积百分比HPLC的任何单一杂质，并且在某些实施例中，不超过约0.5面积百分比HPLC的任何单一杂质。
关于化合物A的形式所描绘的结构还意欲包括化合物A的所有互变异构形式。另外，本文中所描绘的结构还意欲包括仅在存在一或多个同位素增浓原子的情况下不同的化合物。举例来说，除氢被氘或氚置换或碳被11C、13C或14C增浓碳置换外，具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。
已发现化合物A可以多种固体形式存在。例示性这类形式包括多晶型物，例如本文所述的多晶型物。
如本文所用，术语“多晶型物”是指不同晶体结构，化合物或其盐或溶剂合物可结晶成所述不同晶体结构。
在某些实施例中，化合物A是结晶固体。在其它实施例中，化合物A是基本上不含非晶形化合物A的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物A”意指化合物不含大量非晶形化合物A。在某些实施例中，存在至少约95重量％的结晶化合物A。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的结晶化合物A。
已发现化合物A可以至少两种不同多晶形式存在。在某些实施例中，本发明提供化合物A的多晶形式，其在本文中称为形式A。在某些实施例中，本发明提供化合物A的多晶形式，其在本文中称为形式B。
在一些实施例中，化合物A是非晶形的。在一些实施例中，化合物A是非晶形的，并且基本上不含结晶化合物A。
化合物A的形式A
在一些实施例中，化合物A的形式A具有至少1、2、3、4或5个选自下表1中所列的峰的光谱峰。
表1-化合物A的形式A的XRPD峰位置
Figure BDA0003041176030000051
Figure BDA0003041176030000061
1在这一和所有后续表中，
位置2θ在±0.2内。
在一些实施例中，化合物A的形式A的特征在于其X射线粉末衍射图中具有选自约8.0和约13.1°2θ处的一或多个峰。在一些实施例中，化合物A的形式A的特征在于其X射线粉末衍射图中具有选自约8.0和约13.1°2θ处的两个峰。如本文所用，术语“约”在提及°2θ值使用时是指所陈述值±0.2°2θ。
在某些实施例中，X射线粉末衍射图基本上类似于图1中所提供的XRPD。
制备化合物A的形式A的方法见下文描述。
化合物A的形式B
在一些实施例中，化合物A的形式B具有至少1、2、3、4或5个选自下表2中所列的峰的光谱峰。
表2-化合物A的形式B的XRPD峰位置
°2θ<sup>1</sup> 相对强度 °2θ 相对强度 °2θ 相对强度
4.7 2.43 20.1 88.35 29.5 4.27
7.6 3.96 21.0 42.70 29.9 3.19
9.5 14.73 21.5 68.69 30.2 6.20
10.0 10.55 23.0 2.13 30.6 7.95
10.5 7.20 23.8 53.95 31.6 4.20
13.8 20.73 24.3 8.09 32.3 1.42
14.2 10.53 24.6 3.80 32.7 5.03
14.7 40.39 25.4 5.74 33.1 4.67
15.2 6.59 25.6 8.51 33.6 3.56
15.4 14.70 25.9 35.31 35.9 7.11
16.2 4.80 26.2 20.76 37.0 2.87
17.1 24.58 26.6 16.53 37.4 1.78
17.9 58.03 27.6 7.29 39.0 1.26
18.3 12.94 28.8 25.11 — —
19.0 100 29.1 8.40 — —
1在这一和所有后续表中，
位置2θ在±0.2内。
在一些实施例中，化合物A的形式B的特征在于其X射线粉末衍射图中具有选自约19.0、约20.1和约21.5°2θ处的一或多个峰。在一些实施例中，化合物A的形式B的特征在于其X射线粉末衍射图中具有选自约19.0、约20.1和约21.5°2θ处的两个或两个以上峰。在一些实施例中，化合物A的形式B的特征在于其X射线粉末衍射图中具有选自约19.0、约20.1和约21.5°2θ处的全部三个峰。
在一些实施例中，化合物A的形式B的特征在于其X射线粉末衍射图中具有选自约9.5、约10.5和约13.8°2θ处的一或多个峰。在一些实施例中，化合物A的形式B的特征在于其X射线粉末衍射图中具有选自约9.5、约10.5和约13.8°2θ处的两个或两个以上峰。在一些实施例中，化合物A的形式B的特征在于其X射线粉末衍射图中具有选自约9.5、约10.5和约13.8°2θ处的全部三个峰。
在某些实施例中，X射线粉末衍射图基本上类似于图10中所提供的XRPD。
制备化合物A的形式B的方法见下文描述。
在一些实施例中，本发明提供化合物A：
Figure BDA0003041176030000071
其中所述化合物是结晶。
在一些实施例中，本发明提供固体形式的化合物A，其中所述化合物基本上不含非晶形化合物A。
在一些实施例中，本发明提供固体形式的化合物A，其中所述化合物基本上不含杂质。
在一些实施例中，本发明提供固体形式的化合物A，其中所述化合物在其XRPD中具有选自约8.0和约13.1°2θ处的一或多个峰。在一些这类实施例中，本发明提供化合物1，其中所述化合物在其XRPD中具有选自约8.0和约13.1°2θ处的两个峰。在一些这类实施例中，本发明提供化合物A，其中所述化合物具有形式A。
在一些实施例中，本发明提供固体形式的化合物A，其中所述化合物具有基本上类似于图1中所描绘的XRPD的XRPD。
在一些实施例中，本发明提供固体形式的化合物A，其中所述化合物在其XRPD中具有选自约19.0、约20.1和约21.5°2θ处的一或多个峰。在一些实施例中，本发明提供固体形式的化合物A，其中所述化合物在其XRPD中具有选自约19.0、约20.1和约21.5°2θ处的至少两个峰。在一些实施例中，本发明提供固体形式的化合物A，其中所述化合物在其XRPD中具有选自约9.5、约10.5和约13.8°2θ处的一或多个峰。在一些实施例中，本发明提供固体形式的化合物A，其中所述化合物在其XRPD中具有选自约.5、约10.5和约13.8°2θ处的至少两个峰。
在一些此类实施例中，本发明提供化合物A，其中所述化合物具有形式B。
在一些实施例中，本发明提供固体形式的化合物A，其中所述化合物具有基本上类似于图10中所描绘的XRPD的XRPD。
在一些实施例中，本发明提供一种包括固体形式的化合物A和药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种化合物，其选自：化合物A，形式A；和化合物A，形式B。
在一些实施例中，本发明提供一种抑制或预防cAMP在患者体内积聚的方法，所述方法包含向所述患者投予固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗选自以下的损伤、疾病或病况的方法：创伤性脑损伤(TBI)、脑震荡、中风、部分或全部脊髓横断、营养不良、毒性神经病变、脑膜脑病变、由基因病症引起的神经退化、年龄相关神经退化、血管疾病、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(Parkinson's Disease；PD)、亨廷顿氏病(Huntington's Disease；HD)、多发性硬化症(MS)、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、慢性创伤性脑病变(CTE)、心血管疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、移植排斥反应、移植物抗宿主病、眼内高血压、青光眼、气味敏感、嗅觉病症、2型糖尿病和/或疼痛控制、呼吸道疾病、CNS功能缺陷、学习能力缺陷、认知缺陷、耳部病症、梅尼埃氏病(Meniere's disease)、内淋巴积液、进行性听力丧失、头晕、眩晕、耳鸣、与放射癌症疗法、偏头痛治疗相关联的侧支脑损害、老年人睡眠障碍、癫痫症、精神分裂症、正在戒酒的酗酒者经历的症状、手术期间对周围神经系统的神经元或神经的损害、胃肠道病况、由CNS介导的疼痛、偏头痛、与放射癌症疗法相关联的侧支脑损害、抑郁症、情绪或行为变化、痴呆、不稳定行为、自杀倾向、震颤、亨廷顿氏舞蹈症、动作协调性丧失、失聪、语言能力受损、干眼症、表情缺乏、注意力缺陷、记忆力丧失、认知困难、眩晕、构音障碍、吞咽困难、眼部异常或定向障碍或成瘾；所述方法包含向患者投予固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。在一些实施例中，本发明提供一种治疗选自创伤性脑损伤(TBI)、中风、神经退化性病况、或心脏或心血管疾病的损伤、疾病或病况的方法，所述方法包含向有需要的患者投予有效量的A3腺苷受体(A3R)的激动剂。在一些实施例中，A3腺苷受体(A3R)的激动剂是固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。在一些实施例中，A3腺苷受体(A3R)的激动剂是固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。在一些实施例中，固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物通过双激动作用在A3腺苷受体和A1腺苷受体(A1R)处起作用。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗选自创伤性脑损伤(TBI)、中风、神经退化性病况、或心脏或心血管疾病的损伤、疾病或病况的方法，所述方法包含向有需要的患者投予有效量的A3腺苷受体(A3R)的偏向激动剂、部分激动剂或偏向部分激动剂。在一些实施例中，A3腺苷受体(A3R)的偏向激动剂、部分激动剂或偏向部分激动剂是固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。在一些实施例中，固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物通过双激动作用在A3R和A1R处起作用。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗脑或中枢神经系统(CNS)损伤或病况的方法，所述损伤或病况选自创伤性脑损伤(TBI)或中风，所述方法包含向有需要的患者投予有效量的固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗或改善创伤性脑损伤(TBI)、放射损害、中风、偏头痛、心脏或心血管疾病或神经退化性病症的方法，所述方法包含向有需要的患者投予有效量的固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗或改善创伤性脑损伤(TBI)、放射损害、中风、偏头痛、心脏或心血管疾病或神经退化性病症的方法，所述方法包含向有需要的患者投予有效量的固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗选自创伤性脑损伤(TBI)、中风、神经退化性病况、或心脏或心血管疾病的损伤、疾病或病况的方法，所述方法包含向有需要的患者投予有效量的固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一些实施例中，损伤、疾病或病况是TBI。
在一些实施例中，TBI选自脑震荡、冲击伤、格斗相关的损伤或对头部的轻度、中度或重度撞击。
在一些实施例中，损伤、疾病或病况是选自缺血性中风、出血性中风、蛛网膜下出血、脑血管痉挛或短暂性缺血性发作(TIA)的中风。
在一些实施例中，与未治疗的患者相比，患者的神经保护或神经修复得以增加。
在一些实施例中，神经退化性疾病选自阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)、亨廷顿氏病(HD)、多发性硬化症(MS)、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、慢性创伤性脑病变(CTE)或由病毒、酒精中毒、肿瘤、毒素或反复性脑损伤引起的神经退化性病况。
在一些实施例中，神经退化性疾病是帕金森氏病。
在一些实施例中，损伤、疾病或病况是阿尔茨海默氏病、偏头痛、脑手术或与癌症化疗相关联的神经副作用。
在一些实施例中，与未治疗的患者相比，TBI、中风、心脏缺血或心肌梗塞之后的恢复期缩短。
在一些实施例中，心脏或心血管疾病选自心脏缺血、心肌梗塞、心肌病变、冠状动脉疾病、心律失常、心肌炎、心包炎、心绞痛、高血压性心脏病、心内膜炎、风湿性心脏病、先天性心脏病或动脉粥样硬化。
在一些实施例中，心脏或心血管疾病是心脏缺血或心肌梗塞。
在一些实施例中，在损伤已发生之后并且当中风、心脏缺血或心肌梗塞缓解时，化合物或组合物被长期地投予以治疗中风、心脏缺血或心肌梗塞。
在一些实施例中，本发明提供一种增加罹患TBI或中风的有需要的患者的神经保护或神经修复的方法，所述方法包含向所述患者投予有效量的固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一些实施例中，口服、静脉内或肠胃外投予化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，在TBI或中风的24小时内投予化合物或组合物。
在一些实施例中，在TBI或中风的8小时内投予化合物或组合物。
在一些实施例中，至少在TBI或中风之后的前8-48小时期间投予化合物或组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗心脏或心血管疾病的方法，所述方法包含向有需要的患者投予有效量的固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一些实施例中，患者罹患心脏缺血或心肌梗塞。
在一些实施例中，化合物或组合物增加患者的受损心脏组织的心脏保护或再生。
在一些实施例中，与未治疗的患者相比，化合物或组合物缩短患者的心脏缺血或心肌梗塞之后的恢复期。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗选自以下的损伤、疾病、病症或病况的方法：
(i)由放射引起的脑损害或与放射癌症疗法或偏头痛治疗相关联的侧支脑损害；
(ii)偏头痛；
(iii)与脑损伤或神经退化性病况相关联的病况；或
(iv)自体免疫疾病或病况、青光眼、耳部病症、进行性听力丧失、耳鸣、癫痫症、疼痛控制、由CNS介导的疼痛、神经性疼痛、炎症性疼痛或急性疼痛；
所述方法包含向有需要的患者投予有效量的固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一些实施例中，与未治疗的患者相比，化合物或组合物增加患者的神经保护或神经修复。
在一些实施例中，与脑损伤或神经退化性病况相关联的病况选自癫痫症、偏头痛、与放射癌症疗法相关联的侧支脑损害、抑郁症、情绪或行为变化、痴呆、不稳定行为、自杀倾向、震颤、亨廷顿氏舞蹈症、动作协调性丧失、失聪、语言能力受损、干眼症、表情缺乏、注意力缺陷、记忆力丧失、认知困难或认知缺陷、CNS功能缺陷、学习能力缺陷、眩晕、构音障碍、吞咽困难、眼部异常或定向障碍。
在一些实施例中，本发明提供一种增加罹患心脏缺血或心肌梗塞的有需要的患者的受损心脏组织的心脏保护或再生的方法，所述方法包含向所述患者投予有效量的固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种用于制备固体形式的化合物A的方法，所述方法包含一或多个去除溶剂和添加溶剂的步骤。在一些实施例中，所添加的溶剂与所去除的溶剂相同。在一些实施例中，所添加的溶剂与所去除的溶剂不同。溶剂去除的方法在合成和化学领域中已知并且包括但不限于本文中和例证中所描述的那些方法中的任一种。
在一些实施例中，用于制备固体形式的化合物A的方法包含一或多个加热或冷却制剂的步骤。
在一些实施例中，用于制备固体形式的化合物A的方法包含一或多个搅动或搅拌制剂的步骤。
在一些实施例中，用于制备固体形式的化合物A的方法包含加热步骤。
在某些实施例中，固体形式的化合物A从混合物中沉淀。在另一实施例中，固体形式的化合物A从混合物中结晶。在其它实施例中，固体形式的化合物A在溶液接种(即将化合物A的晶体添加到溶液中)之后从溶液中结晶。
固体形式的化合物A可从反应混合物中沉淀出来，或通过经由例如蒸发、蒸馏、过滤(例如纳米过滤、超过滤)、逆渗透、吸收和反应的方法去除部分或所有溶剂、通过添加反溶剂(例如庚烷)、通过冷却或通过这些方法的不同组合而生成。
如上文一般所述，任选地分离固体形式的化合物A。应了解，固体形式的化合物A可通过所属领域的普通技术人员已知的任何合适的物理方式来分离。在某些实施例中，通过过滤从上清液中分离沉淀的固体形式的化合物A。在其它实施例中，通过倾析上清液从上清液中分离沉淀的固体形式的化合物A。
在某些实施例中，通过过滤从上清液中分离固体形式的化合物A。
在某些实施例中，在空气中干燥分离的固体形式的化合物A。在其它实施例中，在减压下，任选地在高温下干燥分离的固体形式的化合物A。
适用于本发明的合适溶剂的实例包括但不限于质子溶剂、非质子溶剂、极性非质子溶剂或其混合物。在某些实施例中，合适溶剂包括醚、酯、醇、酮或其混合物。在一些实施例中，溶剂是一或多种有机醇。在一些实施例中，使溶剂氯化。在一些实施例中，溶剂是芳香族溶剂。
在某些实施例中，合适溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮，其中所述溶剂是无水的或与水或庚烷组合。在一些实施例中，合溶剂包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、叔丁醇、正丁醇和乙腈。在一些实施例中，合适溶剂是乙醇。在一些实施例中，合适溶剂是无水乙醇。在一些实施例中，合适溶剂是MTBE。
在一些实施例中，合适溶剂是乙酸乙酯。在一些实施例中，合适溶剂是甲醇和二氯甲烷的混合物。在一些实施例中，合适溶剂是乙腈和水的混合物。在某些实施例中，合适溶剂是乙酸甲酯、乙酸异丙酯、丙酮或四氢呋喃。在某些实施例中，合适溶剂是二乙醚。在某些实施例中，合适溶剂是水。在某些实施例中，合适溶剂是甲基乙基酮。在某些实施例中，合适溶剂是甲苯。
化合物及其药学上可接受的组合物的使用
如本文所用，术语“治疗(treatment/treat/treating)”是指逆转、缓解如本文所述的疾病或病症或其一或多种症状，延迟其发作，或抑制其恶化。在一些实施例中，治疗在已出现一或多种症状后投予。在其它实施例中，治疗在症状不存在的情况下投予。举例来说，在症状发作之前向易感个体投予治疗(例如根据症状史和/或根据遗传学或其它易感因素)。症状缓解后也可以继续治疗，例如预防，延迟或减轻其其复发的严重程度。
脑、CNS、心血管和其它损伤和病况
在一些实施例中，本发明提供预防和/或治疗与急性脑创伤相关联的脑损害以及脑和CNS的较长期疾病以及心脏和心血管疾病和病况的新方法。在一个方面，本发明提供通过利用神经保护性和神经修复性作用治疗这类损伤、疾病和病况的方法，所述作用由现在理解为神经元的主要天然看护细胞的星形胶质细胞以及供应显著部分的脑能量的星形胶质细胞线粒体介导。在另一方面，本发明提供通过由A3R受体介导的心脏保护和再生作用治疗这类损伤、疾病和病况的方法。不希望受理论所束缚，关于神经保护性和神经修复性作用，人们相信由A3R和/或P2Y1受体介导的星形胶质细胞能量代谢的选择性增强促进星形胶质细胞看护功能，例如其神经保护性和神经修复性功能，继而增强神经元和其它细胞对急性损伤和长期应激两者的抗性。在一些情况下，对于一或多条由A3R和/或P2Y1和/或A1R受体介导的路径实现偏向可能是有利的，即选择的或优先的，其中一或多条非所需路径不活化或活化到更小程度。除了或作为星形胶质细胞的一个替代方案，可活化胶质细胞、小胶质细胞、神经元、内皮细胞和其它脑和/或CNS细胞类型的神经保护性或神经修复性功能。因此，在一个方面，本发明提供用于例如通过增大神经保护和/或神经修复性作用来治疗、改善脑或中枢神经系统(CNS)的某些病况，例如脑损伤或促进其恢复的化合物及其使用方法，所述神经保护和/或神经修复性作用由星形胶质细胞、胶质细胞、小胶质细胞、神经元、内皮细胞或其它脑和/或CNS细胞介导，所述方法包含向有需要的患者投予有效量的固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
星形胶质细胞在支持和保护神经元中起关键作用，并且它们决定性地影响引起脑损害的脑损伤，例如缺血性损伤的后果。星形胶质细胞线粒体自身在这些脑功能中起的主要作用很少被了解。举例来说，对星形胶质细胞线粒体的抑制会增加水肿，并且引起坏死细胞死亡。神经元仅在星形胶质细胞线粒体功能失效时才通过反复扩散式去极化永久性地受损，并且需要星形胶质细胞线粒体以减少引发扩散式去极化的细胞外K+的病理生理学升高。星形胶质细胞上嘌呤能受体的活化使得线粒体Ca2+增加，其增强线粒体柠檬酸循环功能并且增加呼吸和ATP产生。因此，在一个方面，本发明涉及发现星形胶质细胞嘌呤能受体的活化增强脑细胞存活信号传递路径，使得星形胶质细胞和神经元两者在氧化应激期间有活力。此外，活化的星形胶质细胞生成并且供应还原型谷胱甘肽，其为一种有助于星形胶质细胞和神经元两者对氧化应激的抗性的关键抗氧化剂。因此，在一个方面，本发明提供一种调节星形胶质细胞嘌呤能受体以促进氧化应激之后患者脑中的一或多种细胞类型的存活和活力的方法，所述氧化应激例如由脑损伤、缺血-再灌注或神经退化性病况引起的氧化应激，所述方法包含向有需要的患者投予固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一些实施例中，星形胶质细胞的活化通过使一或多种嘌呤能受体，例如腺苷受体(AR)，例如与星形胶质细胞相关联或由其表达的受体与所揭示的化合物接触，因此调节一或多种受体的活性而实现。在一些实施例中，通过对星形胶质细胞上的腺苷受体，例如A1、A2A、A2B和A3的作用，化合物活化星形胶质细胞以治疗一或多种所揭示的疾病或病况。在一些实施例中，在向有需要的患者投予之后，所揭示的化合物影响一或多种功能，例如对代谢应激及其后果有影响的谷氨酸吸收、反应性神经胶质增生、水肿以及神经营养和神经毒性因子的释放，因此治疗一或多种疾病或病况。在一些实施例中，化合物是AR激动剂。在一些实施例中，嘌呤能受体是A3腺苷受体(A3R)。在一些实施例中，化合物是A3R激动剂。在一些实施例中，化合物是A3受体(A3R)，例如人类A3受体(hA3R)处的部分激动剂或偏向激动剂或偏向部分激动剂。在一些实施例中，化合物是A3受体处的偏向拮抗剂。在一些实施例中，化合物通过双激动作用在A3R和A1R处起作用。在一些实施例中，化合物是固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
P2Y受体为G蛋白偶联受体，并且这些受体的不同亚型在例如突触通信、细胞分化、离子流、血管扩张、血脑屏障通透性、血小板凝集和神经调节的过程中具有重要作用。嘌呤能P2Y受体家族的特征化成员包括：哺乳动物P2Y1、P2Y11、P2Y12和P2Y13受体，其与腺嘌呤核苷酸结合；P2Y4、P2Y6和P2Y14受体，其与尿嘧啶核苷酸结合；和P2Y2和啮齿动物P2Y4受体，其具有混合选择性。在一些实施例中，星形胶质细胞的活化通过使一或多种嘌呤能受体，例如P2Y受体，例如与星形胶质细胞相关联或由其表达的受体与所揭示的化合物接触，因此调节一或多种受体的活性而实现。在一些实施例中，通过对P2Y受体，例如与星形胶质细胞相关联或由其表达的P2Y1、P2Y11、P2Y12和P2Y13受体的作用，化合物活化星形胶质细胞以治疗一或多种所揭示的疾病或病况。在一些实施例中，P2Y受体是P2Y1受体。在一些实施例中，P2Y1受体位于细胞内线粒体膜上。在一些实施例中，化合物是P2Y激动剂。在一些实施例中，化合物是P2Y1激动剂，例如在人类P2Y1受体处。在一些实施例中，化合物是P2Y1受体，例如人类P2Y1受体处的偏向激动剂、部分激动剂或偏向部分激动剂。在一些实施例中，化合物是P2Y1受体处的偏向拮抗剂。在一些实施例中，化合物是固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在另一方面，本发明提供一种治疗或改善有需要的患者的脑损伤，例如由TBI或进行性神经退化性病症造成的脑损伤的方法，所述方法包含向患者投予有效量的所揭示的化合物。在一些实施例中，个体罹患TBI、脑震荡、中风、部分或全部脊髓横断或营养不良。在其它实施例中，个体罹患毒性神经病变、脑膜脑病变、由基因病症引起的神经退化、年龄相关神经退化或血管疾病；或揭示于US 8,691,775中的另一种疾病，所述文献通过引用由此并入本文中。在其它实施例中，本发明提供一种治疗或改善有需要的患者的脑损伤，例如由TBI或进行性神经退化性病症造成的脑损伤的方法，所述方法包含向患者投予有效量的A3R激动剂。在其它实施例中，本发明提供一种治疗或改善有需要的患者的脑损伤，例如由TBI或进行性神经退化性病症造成的脑损伤的方法，所述方法包含向患者投予有效量的P2Y1激动剂。在一些实施例中，化合物是A3受体处的偏向激动剂、部分激动剂或偏向部分激动剂。在一些实施例中，化合物通过双激动作用在A3R和A1R处起作用。在一些实施例中，化合物是P2Y1受体处的偏向激动剂、部分激动剂、或偏向部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，化合物是固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在另一方面，本发明提供一种促进或增加罹患疾病或病况的患者的神经保护、神经修复或神经再生的方法，所述方法包含向患者投予有效量的所揭示的化合物，例如固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。在一些实施例中，患者罹患神经退化性疾病或病况。在一些实施例中，患者罹患TBI。
在另一方面，本发明提供一种促进有需要的患者的星形胶质细胞介导的神经保护或神经修复的方法，所述方法包含向患者投予有效量的所揭示的化合物。在另一方面，本发明提供一种促进有需要的患者的星形胶质细胞介导的神经保护或神经修复的方法，所述方法包含向患者投予有效量的A3R激动剂。在其它实施例中，本发明提供一种促进有需要的患者的星形胶质细胞介导的神经保护或神经修复的方法，所述方法包含向患者投予有效量的P2Y1激动剂。在一些实施例中，化合物是A3受体处的偏向激动剂、部分激动剂、或偏向部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，化合物通过双激动作用在A3R和A1R处起作用。在一些实施例中，化合物是P2Y1受体处的偏向激动剂、部分激动剂、或偏向部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，化合物是固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在另一方面，本发明提供一种促进有需要的患者的神经元、神经胶质细胞、内皮细胞或其它脑细胞，例如缺血性半影区中的细胞的存活的方法，所述方法包含向患者投予有效量的本文所揭示的化合物。在一些实施例中，本发明提供一种促进有需要的患者的神经元、神经胶质细胞或其它脑细胞，例如缺血性半影区中的细胞的存活的方法，所述方法包含向患者投予有效量的A3R激动剂。在一些实施例中，本发明提供一种促进有需要的患者的神经元、神经胶质细胞、内皮细胞或其它脑细胞，例如缺血性半影区中的细胞的存活的方法，所述方法包含向患者投予有效量的P2Y1激动剂。在一些实施例中，化合物是A3受体处的偏向激动剂、部分激动剂、或偏向部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，化合物通过双激动作用在A3R和A1R处起作用。在一些实施例中，化合物是P2Y1受体处的偏向激动剂、部分激动剂、或偏向部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，化合物是固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在其它实施例中，患者具有或处于获得例如以下那些的脑损伤的风险下。因此，还提供治疗下文所论述的病况的方法。
创伤性脑损伤
创伤性脑损伤(TBI)是令人苦恼的常见医学病况，并且预测其会在2020年前变为全球发病率和死亡率的第三主要原因。针对TBI没有经过批准的治疗，并且大多数TBI患者在无药理学治疗的情况下出院(威特(Witt)2006)。例如脑震荡的反复性TBI可触发年龄相关联的神经退化，其在数十年内会导致一系列症状和残疾(麦基(McKee)2013)。TBI可通过运动相关损伤、汽车事故、摔倒、爆炸性冲击、身体攻击等发生。损伤在其复杂性和严重程度方面范围很广，从精神状态的短暂变化、认知困难或意识丧失的“轻度”脑震荡到损伤之后长时间的不省人事和/或健忘症的“重度”。在美国，每年有大约170万人患有导致TBI的损伤并且寻求医学干预(USCSF和CDC)，并且CDC估计每年有160万到380万额外的脑震荡事件在运动和其它娱乐性消遣中发生，这并未向医院或急救部门呈现。(CDC；朗格卢瓦(Langlois)2006)每个体育季大约有5-10％的运动员会受到脑震荡。(运动脑震荡学会(SportsConcussion Institute)2012))橄榄球对于男性是具有最高脑震荡风险的运动(脑震荡的机率是75％)，而足球对于女性具有最高脑震荡风险(脑震荡的机率是50％)。TBI是儿童和年轻成人(CDC)中死亡和残疾的主要原因，并且是最常受到的军事相关损伤；自从2003年调度的美国服务成员(U.S.Service Members)中有大约20％已经受至少一次TBI。(神经创伤的慢性作用协会(Chronic Effects of Neurotrauma Consortium，CENC)；沃登(Warden)2006；斯科尔滕(Scholten)2012；泰勒(Taylor)2012；加维特(Gavett)2011；古斯凯维奇(Guskiewicz)2005；欧玛露(Omalu)2005)总TBI相关间接和直接医学成本估计为每年770亿美元(UCSF和CDC)。至少500万美国人由于TBI(CDC和瑟曼(Thurman)1999)而在进行活动时需要持续日常支持。
根据本发明的星形胶质细胞的活化表示这类病况的新治疗选择。因此，在一个方面，本文提供一种治疗TBI或促进TBI恢复的方法，所述方法包含向有需要的患者投予有效量的所揭示的化合物。在一些实施例中，TBI选自对脑(如脑震荡、冲击伤、格斗相关的损伤)或脊髓(例如部分或全部脊髓横断)的创伤性损伤。在一些实施例中，TBI由对头部的轻度、中度或重度撞击造成，包含开放或封闭式头部伤口，或由对头部的渗透或非渗透性撞击造成。在一些实施例中，本发明提供一种治疗TBI或促进TBI恢复的方法，所述方法包含向有需要的患者投予有效量的A3R激动剂。在一些实施例中，本发明提供一种治疗TBI或促进TBI恢复的方法，所述方法包含向向有需要的患者投予有效量的P2Y1激动剂。在一些实施例中，化合物是A3受体处的偏向激动剂、部分激动剂、或偏向部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，化合物通过双激动作用在A3R和A1R处起作用。在一些实施例中，化合物是P2Y1受体处的偏向激动剂、部分激动剂、或偏向部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，化合物是固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
中风
当将氧气和营养素运输到脑中的血管由于缺血性堵塞或由于脑中的血管出血性破裂而断裂，从而引起脑的断裂区域中的神经元、胶质细胞和内皮细胞死亡时，中风发生。中风的后果取决于损害的位置和广度，并且在通过受损脑区域调控的身体功能中观察到所述损害的影响。中风可造成单侧或双侧麻痹、语言和措辞障碍、记忆力丧失、行为变化并且甚至死亡。在美国，中风是死亡的第四主要原因，并且是成人残疾的主要原因。每年有约800,000人经历新的或反复中风。每天会有超过2000个美国人会中风，导致这些事件中超过400例死亡。在2010年，在美国，在每19例死亡中中风占约1例。估计有680万20岁和以上的美国人患有中风。(AHA和高(Go)2014)从2010年起，中风的每年直接和间接成本估计为365亿美元。在中风的几分钟内，血流的缺失将永久性地损害脑组织的核心。在这一受损核心与正常脑组织之间是称为半影区的组织区域-处于来自减少的血流和能量代谢的一些干扰的梯度应激下的组织。在中风事件之后的前24-48小时内，对半影区中神经元和胶质细胞的应激随着一定程度的恢复或进一步细胞死亡得到缓解。
在一个方面，本发明提供一种中风患者的神经保护性疗法的方法，所述方法包含向有需要的患者投予有效量的所揭示的化合物。在一些实施例中，这类疗法尽可能多地抢救半影区，和/或限制进一步急性组织损伤，和/或促进神经元恢复。在另一方面，提供一种治疗中风或促进中风恢复的方法，所述方法包含向有需要的患者投予有效量的所揭示的化合物。在另一方面，提供一种促进或增加罹患中风的患者的神经保护、神经再生或神经修复的方法，所述方法包含向患者投予有效量的所揭示的化合物。在另一方面，提供一种治疗中风或促进中风恢复的方法，所述方法包含向有需要的患者投予有效量的A3R激动剂。在一些实施例中，本发明提供一种治疗中风或促进中风恢复的方法，所述方法包含向有需要的患者投予有效量的P2Y1激动剂。在一些实施例中，化合物是A3受体处的偏向激动剂、部分激动剂、或偏向部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，化合物通过双激动作用在A3R和A1R处起作用。在一些实施例中，化合物是P2Y1受体处的偏向激动剂、部分激动剂、或偏向部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，化合物是固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一些实施例中，中风选自缺血性中风、出血性中风、蛛网膜下出血、脑血管痉挛或短暂性缺血性发作(TIA)。在一些实施例中，中风是缺血性的。在一些实施例中，中风是出血性的。在一些实施例中，化合物在中风的48小时内投予。在一些实施例中，化合物在中风的24小时内投予。在一些实施例中，化合物在中风的16小时内投予。在一些实施例中，化合物在中风的8、4、2或1小时内投予。在一些实施例中，在中风之后的至少前1-72小时投予化合物。在一些实施例中，化合物在中风之后的至少前8-52小时投予。在一些实施例中，化合物在中风之后的至少前8-48小时投予。在一些实施例中，化合物在中风之后的至少前24-48小时投予。在一些实施例中，长期投予化合物以在中风发生时治疗中风。在一些实施例中，长期投予化合物以治疗短暂性缺血性发作(TIA)。
在一些实施例中，长期投予化合物以治疗缺血性中风、出血性中风、蛛网膜下出血、脑血管痉挛、短暂性缺血性发作(TIA)，或治疗处于增加的中风风险下的患者，例如在过去患过中风且处于另一中风风险下的患者，例如超过40岁、45岁、50岁、55岁、60岁、65岁、70岁、75岁、或80岁的患者。
在一些实施例中，化合物治疗由中风引起的缺血-再灌注损伤。
神经退化性疾病
神经退化性疾病是不可治愈、进行性且最终衰弱的综合症，其由脑和脊髓中的神经元的进行性退化和/或死亡造成。神经退化导致运动病症(共济失调)和/或认知功能病症(痴呆)，并且包括一系列疾病，例如阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)、亨廷顿氏病(HD)、多发性硬化症(MS)、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)和慢性创伤性脑病变(CTE)。尽管许多神经退化性疾病主要是遗传起源的，但其它原因可包括病毒、酒精中毒、肿瘤或毒素和如现在很清楚的反复性脑损伤。
由于前述因素，神经元随时间积累细胞损害，这通常被视为是与长时间细胞应激相关联的许多神经退化性疾病，例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病发生在老年个体中的原因。痴呆代表神经退化性疾病的主要后果，其中AD代表大约60-70％的病例。(坎黛尔(Kandale)2013)如上文所论述，神经保护性和神经修复性机制的活化可改善一或多种神经退化性疾病的恶化。因此，在一个方面，本发明提供一种治疗神经退化性疾病或促进神经退化性疾病恢复的方法，所述方法包含向有需要的患者投予有效量的固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一个方面，本发明提供一种促进罹患神经退化性疾病的患者的神经保护或神经修复的方法，所述方法包含向患者投予有效量的所揭示的化合物。在一些实施例中，提供一种促进罹患神经退化性疾病的患者的神经保护或神经修复的方法，所述方法包含向患者投予有效量的A3R激动剂。在其它实施例中，提供一种促进罹患神经退化性疾病的患者的神经保护或神经修复的方法，所述方法包含向患者投予有效量的P2Y1激动剂。在一些实施例中，化合物是A3受体处的偏向激动剂、部分激动剂、或偏向部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，化合物通过双激动作用在A3R和A1R处起作用。在一些实施例中，化合物是P2Y1受体处的偏向激动剂、部分激动剂、或偏向部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，化合物是固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
阿尔茨海默氏病(AD)
2014年估计有520万各年龄段的美国人患有AD；65岁和以上的群体中有11％患有AD。(阿尔茨海默协会(Alzheimer's Association))在2050年之前，预计65岁和以上患有AD的人数预计为近三倍，达到预计的1380万。在美国，为AD患者提供照护的成本是每年约2140亿美元；这一成本的70％由医疗保险和医疗补助覆盖。当前趋势预计这些成本在2050之前将增长到每年12000亿美元。
星形胶质细胞的活化和根据本发明促进神经保护和神经修复表示AD的新治疗选择。因此，在一个方面，本文提供一种治疗罹患AD的患者的AD或促进神经保护或神经修复的方法，所述方法包含向患者投予有效量的本文所揭示的化合物。在一些实施例中，本发明提供一种治疗罹患AD的患者的AD或促进神经保护或神经恢复的方法，所述方法包含向患者投予有效量的A3R激动剂。在一些实施例中，本发明提供一种治疗罹患AD的患者的AD或促进神经保护或神经恢复的方法，所述方法包含向患者投予有效量的P2Y1激动剂。在一些实施例中，化合物是A3受体处的偏向激动剂、部分激动剂、或偏向部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，化合物通过双激动作用在A3R和A1R处起作用。在一些实施例中，化合物是P2Y1受体处的偏向激动剂、部分激动剂、或偏向部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，化合物是固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
帕金森氏病(PD)
多达一百万患有PD的美国人存活，并且每年新近诊断出大约60,000个美国人，不包括未被检测到的几千例。(帕金森氏病基金会(Parkinson's Disease Foundation))在美国，PD的全部合并的直接和间接成本，包括药物治疗、社会保障付款和损失的收入据估计达每年近250亿美元。(帕金森氏病基金会和胡斯(Huse)2005)
根据本发明的神经保护和神经修复的活化表示PD的新治疗选择。因此，在一个方面，本文提供一种治疗罹患PD的患者的PD或促进神经保护或神经修复的方法，所述方法包含向患者投予有效量的所揭示的化合物。在一些实施例中，本发明提供一种治疗罹患PD的患者的PD或促进神经保护或神经恢复的方法，所述方法包含向患者投予有效量的A3R激动剂。在一些实施例中，本发明提供一种治疗罹患PD的患者的PD或促进神经保护或神经恢复的方法，所述方法包含向患者投予有效量的P2Y1激动剂。在一些实施例中，化合物是A3受体处的偏向激动剂、部分激动剂、或偏向部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，化合物通过双激动作用在A3R和A1R处起作用。在一些实施例中，化合物是P2Y1受体处的偏向激动剂、部分激动剂、或偏向部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，化合物是固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
多发性硬化症(MS)
美国有超过400,000人患有MS。在年轻成人中，MS表示中枢神经系统的最普遍的疾病。(多发性硬化症基金会(Multiple Sclerosis Foundation))对于星形胶质细胞，通过其神经修复性作用和促进MS患者的受损CNS的愈合逆转由MS引起的神经细胞髓鞘涂层的破坏是可能的。
根据本发明的CNS的神经保护和神经修复的活化因此表示MS的新治疗选择。因此，在一个方面，本文提供一种治疗罹患MS的患者的MS或促进神经保护或神经修复的方法，所述方法包含向患者投予有效量的所揭示的化合物。在一些实施例中，本发明提供一种治疗罹患MS的患者的MS或促进神经保护或神经恢复的方法，所述方法包含向患者投予有效量的A3R激动剂。在一些实施例中，本发明提供一种治疗罹患MS的患者的MS或促进神经保护或神经恢复的方法，所述方法包含向患者投予有效量的P2Y1激动剂。在一些实施例中，化合物是A3受体处的偏向激动剂、部分激动剂、或偏向部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，化合物通过双激动作用在A3R和A1R处起作用。在一些实施例中，化合物是P2Y1受体处的偏向激动剂、部分激动剂、或偏向部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，化合物是固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)/葛雷克氏病(Lou Gehrig's Disease)
美国每年有大约5,600人诊断患有ALS；多达30,000个美国人可同时患有疾病。(ALS协会)星形胶质细胞的活化可提供ALS患者的神经元及其连接的恢复和修复的刺激。
因此，在一个方面，本文提供一种治疗罹患ALS的患者的ALS或促进神经保护或神经修复的方法，所述方法包含向患者投予有效量的所揭示的化合物。在其它实施例中，还提供一种刺激ALS患者的神经元及其连接的恢复和修复的方法，所述方法包含向患者投予有效量的本文中所揭示的化合物。在一些实施例中，本发明提供一种治疗罹患ALS的患者的ALS或促进神经保护或神经恢复的方法，所述方法包含向患者投予有效量的A3R激动剂。在一些实施例中，本发明提供一种治疗罹患ALS的患者的ALS或促进神经保护或神经恢复的方法，所述方法包含向患者投予有效量的P2Y1激动剂。在一些实施例中，化合物是A3受体处的偏向激动剂、部分激动剂、或偏向部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，化合物通过双激动作用在A3R和A1R处起作用。在一些实施例中，化合物是P2Y1受体处的偏向激动剂、部分激动剂、或偏向部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，化合物是固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
慢性创伤性脑病变(CTE)
CTE(τ蛋白质病变的形式)是在已遭受一或多次(通常随着时间的推移多次或重复的)对头部的重度撞击的个体中发现的进行性神经退化性疾病。在美国橄榄球、足球、曲棍球、专业摔跤、特技表演(stunt performing)、骑野牛(bull riding)和牛仔竞技表演(rodeo performing)、摩托车越野赛和其它接触运动中在已经历脑创伤和/或重复脑震荡的专业运动员中最常诊断到CTE。子组的CTE罹患者患有慢性创伤性脑肌病变(chronictraumatic encephalomyopathy；CTEM)，其特征在于模拟ALS的运动神经元病症状。进行性肌无力和运动和步态异常被认为是CTEM的早期标志。CTE的第一阶段症状包括进行性注意力缺陷、定向障碍、头晕和头痛。第二阶段症状包含记忆力丧失、社交不稳定性、不稳定行为和不良判断力。在第三和第四阶段，患者罹患进行性痴呆、动作减慢、震颤、表情缺乏、眩晕、语言障碍、听力丧失和自杀倾向，并且可进一步包括构音障碍、吞咽困难和眼部异常，例如上睑下垂。
因此，在一个方面，本文提供一种治疗或预防罹患CTE的患者的CTE或促进神经保护或神经修复的方法，所述方法包含向患者投予有效量的所揭示的化合物。在其它实施例中，还提供一种刺激CTE患者的神经元及其连接的恢复和修复的方法，所述方法包含向患者投予有效量的所揭示的化合物。在一些实施例中，化合物治疗第一阶段、第二阶段、第三阶段或第四阶段CTE的一或多种症状。在一些实施例中，本发明提供一种治疗罹患CTE的患者的CTE或促进神经保护或神经恢复的方法，所述方法包含向患者投予有效量的A3R激动剂。在一些实施例中，本发明提供一种治疗罹患CTE的患者的CTE或促进神经保护或神经恢复的方法，所述方法包含向患者投予有效量的P2Y1激动剂。在一些实施例中，化合物是A3受体处的偏向激动剂、部分激动剂、或偏向部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，化合物通过双激动作用在A3R和A1R处起作用。在一些实施例中，化合物是P2Y1受体处的偏向激动剂、部分激动剂、或偏向部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，化合物是固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在显微等级，病变包括神经元死亡、τ沉积、TAR DNA结合蛋白43(TDP 43)β-淀粉样蛋白沉积、白质变化和其它异常。τ沉积包括越来越多的出现致密神经原纤维缠结(NFT)、神经突起和神经胶质缠结，其由星形胶质细胞和其它神经胶质细胞构成。因此，在一些实施例中，所述方法治疗、增强清除率或预防神经元死亡、τ沉积、TAR DNA结合蛋白43(TDP 43)β-淀粉样蛋白沉积、白质变化和与CTE相关联的其它异常。
在一些实施例中，本发明提供长期投予本文中所揭示的化合物，例如A3R的偏向激动剂、部分激动剂或偏向部分激动剂、或A3R和A1R处的双激动剂、或P2Y1的偏向激动剂、部分激动剂或偏向部分激动剂以治疗神经退化性疾病，例如上下文所论述的疾病。
心血管疾病
所揭示的化合物也适用于治疗多种心血管疾病和病况。在一些实施例中，本发明提供一种治疗心脏(heart/cardiac)或心血管疾病的方法，所述疾病例如心脏缺血、心肌梗塞、心肌病变、冠状动脉疾病、心律失常、心肌炎、心包炎、心绞痛、高血压性心脏病、心内膜炎、风湿性心脏病、先天性心脏病或动脉粥样硬化，所述方法包含向有需要的患者投予有效量的所揭示的化合物，例如固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。在一些实施例中，所揭示的化合物提供对ATP敏感的钾通道的调节，例如通过A3R受体处的偏向激动作用、部分激动作用或偏向部分激动作用，或A3R和A1R处的双激动作用。
在一些实施例中，心脏或心血管疾病是心脏缺血或心肌梗塞。
在一些实施例中，本发明提供一种促进或增加罹患心脏(heart/cardiac)或心血管疾病或病况的患者的心脏保护、心脏修复或心脏再生的方法，所述方法包含向患者投予有效量的所揭示的化合物，例如固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一些实施例中，患者罹患的心脏(heart/cardiac)或心血管疾病是心脏缺血、心肌梗塞、心肌病变、冠状动脉疾病、心律失常、心肌炎、心包炎、心绞痛、高血压性心脏病、心内膜炎、风湿性心脏病、先天性心脏病或动脉粥样硬化。
在一些实施例中，所揭示的化合物提供对ATP敏感的钾通道的调节，例如通过A3R受体处的偏向激动作用、部分激动作用或偏向部分激动作用，或A3R和A1R处的双激动作用。
其它疾病
例如通过增强星形胶质细胞线粒体活性调节有益的作用，例如神经保护的化合物也可能治疗多种其它疾病。举例来说，由于星形胶质细胞在本发明中所揭示的神经保护中的作用，例如通过调节A3R和/或P2Y1受体活化星形胶质细胞可适用于治疗下文所论述的各种疾病和病况。
因此，在一些实施例中，本发明提供一种治疗罹患疾病或病况的患者的神经退化的方法，所述方法包含向患者投予有效量的所揭示的化合物，例如固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种促进或增加罹患疾病或病况的患者的神经保护、神经修复或神经再生的方法，所述方法包含向患者投予有效量的所揭示的化合物，例如固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一些实施例中，疾病或病况选自自体免疫疾病、过敏性疾病和/或移植排斥反应和移植物抗宿主病(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病况中的用途，参见例如WO2007/20018，其通过引用由此并入本文中)。在其它实施例中，疾病或病况选自眼内高血压和/或青光眼(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病况中的用途，参见例如WO2011/77435，其通过引用由此并入本文中)。在其它实施例中，疾病或病况选自气味敏感和/或嗅觉病症(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病况中的用途，参见例如EP1624753，其通过引用由此并入本文中)。在其它实施例中，疾病或病况选自2型糖尿病和/或疼痛控制(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病况中的用途，参见例如US2010/0256086，其通过引用由此并入本文中)。
在其它实施例中，疾病或病况选自呼吸道疾病和/或心血管(CV)疾病(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病况中的用途，参见例如《美国实验生物学学会联合会杂志(FASEB J.)》(2013)27:1118.4(会议的摘要)，其通过引用由此并入本文中)。在其它实施例中，疾病或病况选自CNS功能缺陷、学习能力缺陷和/或认知缺陷(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病况中的用途，参见例如《神经精神药理学(Neuropsychopharmacology)》.2015年1月；40(2):305-14.doi:10.1038/npp.2014.173.电子版2014年7月15日.“在刺激大鼠内侧前额叶皮质中的P2Y1受体后的认知受损(Impaired cognition afterstimulation of a P2Y1 receptor in the rat medial prefrontal cortex)”科赫(Koch),H.等人PMID:25027332，其通过引用由此并入本文中)。在其它实施例中，疾病或病况选自神经退化性疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、朊病毒疾病和/或肌肉萎缩性侧索硬化(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病况中的用途，参见例如US 8,691,775，其通过引用由此并入本文中)。在其它实施例中，疾病或病况选自耳部病症、梅尼埃氏病、内淋巴积液、进行性听力丧失、头晕、眩晕、耳鸣、与放射癌症疗法和/或偏头痛治疗相关联的侧支脑损害(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病况中的用途，参见例如US 2009/0306225；UY31779；和US 8,399,018，其中的每一者通过引用由此并入本文中)。在其它实施例中，疾病或病况选自老年人病理性睡眠扰动、抑郁症、睡眠障碍、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫症、精神分裂症和/或正在戒酒的酗酒者经历的症状(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病况中的用途，参见例如US 2014/0241990，其通过引用由此并入本文中)。在其它实施例中，疾病或病况选自在手术期间对周围神经系统的神经元或神经的损害(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病况中的用途，参见例如US 8,685,372，其通过引用由此并入本文中)。在其它实施例中，疾病或病况是例如前列腺癌的癌症(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病况中的用途，参见例如《生物化学药理学(Biochem Pharmacol)》.2011年8月15日；82(4):418-425.doi:10.1016/j.bcp.2011.05.013.“P2Y1受体的活化诱发细胞凋亡并且抑制前列腺癌细胞的增殖(Activation of the P2Y1 Receptor Induces Apoptosis and Inhibits Proliferationof Prostate Cancer Cells)”魏强(Qiang Wei)等人，其通过引用由此并入本文中)。在其它实施例中，疾病或病况选自一或多种胃肠道病况，例如便秘和/或腹泻(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病况中的用途，参见例如《生理学报(Acta Physiol)》(牛津(Oxf)).2014年12月；212(4):293-305.doi:10.1111/apha.12408.“嘌呤能和硝基能抑制协同递质在人类结肠松弛中的不同功能作用(Differential functional role ofpurinergic and nitrergic inhibitory cotransmitters in human colonicrelaxation)”曼N1
Figure BDA0003041176030000241
吉V(Gil V),马丁内斯库蒂拉斯M(Martínez-Cutillas M),克拉夫P(ClavéP),加耶果D(Gallego D),希梅内斯M.(Jiménez M.)；和《神经胃肠病学(Neurogastroenterol)》.莫蒂姆(Motil).2014年1月；26(1):115-23.doi:10.1111/nmo.12240.电子版2013年10月8日.“几内亚猪近端结肠的浆膜下层的间质细胞中的钙反应(Calcium responses in subserosal interstitial cells of the guinea-pigproximal colon)”玉田H.(Tamada H.),桥谷H.(Hashitani H.)PMID:24329947，其通过引用由此并入本文中)。在其它实施例中，疾病或病况选自由CNS介导的疼痛，例如神经性疼痛、炎症性疼痛和/或急性疼痛(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病况中的用途，参见例如《英国药理学杂志(Br J Pharmacol.)》2010年3月；159(5):1106-17.doi:10.1111/j.1476-5381.2009.00596.x.电子版2010年2月5日.“在神经性、急性和炎症性疼痛的模型中的P2X和P2Y受体亚型下作用的配体的活性的比较分析(A comparativeanalysis of the activity of ligands acting at P2X and P2Y receptor subtypesin models of neuropathic,acute and inflammatory pain.)”安多RD1(AndóRD1),梅海斯B(Méhész B),吉雷斯K(Gyires K),伊莱什P(Illes P),斯珀拉B(Sperlágh B).PMID:20136836)，其通过引用由此并入本文中)。
在其它实施例中，疾病或病况选自脑癌，例如神经胶母细胞瘤(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病况中的用途，参见例如《嘌呤能信号(Purinergic Signal.)》2015年9月；11(3):331-46.doi:10.1007/s11302-015-9454-7.电子版2015年5月15日.“通过能够限制人类神经胶母细胞瘤干细胞的体外生长的嘌呤受体配体增强替莫唑胺抗肿瘤作用(Potentiation of temozolomide antitumor effect by purine receptor ligandsable to restrain the in vitro growth of human glioblastoma stem cells.)”达阿里蒙特(D'Alimonte),I.等人PMID:25976165，其通过引用由此并入本文中)。在其它实施例中，疾病或病况是疼痛(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗疼痛中的用途，参见例如《药理学生物化学行为(Pharmacol Biochem Behav.)》2015年1月；128:23-32.doi:10.1016/j.pbb.2014.11.001.电子版2014年11月6日.“周边P2Y1、P2Y6和P2Y11受体参与大鼠的福尔马林诱发的炎症性疼痛(Participation of peripheral P2Y1,P2Y6 and P2Y11 receptorsin formalin-induced inflammatory pain in rats.)”巴拉甘-伊格莱西亚斯P.(Barragán-Iglesias P.)等人PMID:25449358；和《神经药理学(Neuropharmacology.)》2014年4月；79:368-79.doi:10.1016/j.neuropharm.2013.12.005.电子版2013年12月12日.“周边P2Y1受体的封锁通过调节角叉菜胶诱发的炎症性疼痛大鼠中的TRPV1表达预防热痛觉过敏的诱发：p38MAPK磷酸化参与DRG(Blockade of peripheral P2Y1 receptors prevents theinduction of thermal hyperalgesia via modulation of TRPV1 expression incarrageenan-induced inflammatory pain rats:involvement of p38 MAPKphosphorylation in DRGs.)”权SG(Kwon SG),罗赫山DH(Roh DH),尹SY(Yoon SY),文JY(Moon JY),崔SR(Choi SR),崔HS,姜SY(Kang SY),韩HJ(Han HJ),贝茨AJ(Beitz AJ),李JH(Lee JH).PMID:24333674，其中的每个以引用的方式并入本文中)。在其它实施例中，疾病或病况选自胃肠道病症，例如腹泻(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病况中的用途，参见例如《生理学报》(牛津).2014年12月；212(4):293-305.doi:10.1111/apha.12408.“嘌呤能和硝基能抑制协同递质在人类结肠松弛中的不同功能作用”,曼N,吉V,马丁内斯库蒂拉斯M,克拉夫P,加耶果D,希梅内斯M.，其通过引用由此并入本文中)。在其它实施例中，疾病或病况是受损认知(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这一病况中的用途，参见例如《神经精神药理学》2015年1月；40(2):305-14.doi:10.1038/npp.2014.173.电子版2014年7月15日.“在刺激大鼠内侧前额叶皮质中的P2Y1受体后的认知受损”科赫H,别斯帕洛夫A(Bespalov A),德雷舍尔K(Drescher K),弗兰卡H(Franke H),克鲁格U(Krügel U).PMID:25027332，其通过引用由此并入本文中)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗与脑损伤或神经退化性病况相关联的疾病或病况的方法，所述疾病或病况例如癫痫症、偏头痛、与放射癌症疗法相关联的侧支脑损害、抑郁症、情绪或行为变化、痴呆、不稳定行为、自杀倾向、震颤、亨廷顿氏舞蹈症、动作协调性丧失、失聪、语言能力受损、干眼症、表情缺乏、注意力缺陷、记忆力丧失、认知困难、眩晕、构音障碍、吞咽困难、眼部异常或定向障碍，所述方法包含向有需要的患者投予有效量的所揭示的化合物。在一些实施例中，化合物是A3R激动剂。在一些实施例中，化合物是P2Y1激动剂。在一些实施例中，化合物是A3受体处的偏向激动剂、部分激动剂、或偏向部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，化合物通过双激动作用在A3R和A1R处起作用。在一些实施例中，化合物是P2Y1受体处的偏向激动剂、部分激动剂、或偏向部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，化合物是固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在其它实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的神经退化性疾病的方法，所述神经退化性疾病选自由以下组成的群组：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、多发性硬化症、肌肉萎缩性侧索硬化和朊病毒疾病，所述方法包含投予有效量的所揭示的化合物。在一些实施例中，化合物是A3R激动剂。在一些实施例中，化合物是P2Y1激动剂。在一些实施例中，化合物是A3受体处的偏向激动剂、部分激动剂、或偏向部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，化合物通过双激动作用在A3R和A1R处起作用。在一些实施例中，化合物是P2Y1受体处的偏向激动剂、部分激动剂、或偏向部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，化合物是固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一些实施例中，认知或神经功能的改善被测量为在修订的韦氏记忆量表(Wechsler Memory Scale)的延迟言语回顾任务的介于约1％与20％之间的评分增加。举例来说，认知功能的改善可被测量为介于约1％与10％之间或介于约1％与5％之间的评分增加。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗脑或中枢神经系统(CNS)损伤或病况的方法，所述损伤或病况选自创伤性脑损伤(TBI)或中风，所述方法包含向有需要的患者投予有效量的固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一些实施例中，脑或中枢神经系统(CNS)损伤或病况是TBI。在一些实施例中，TBI选自脑震荡、冲击伤、格斗相关的损伤或对头部的轻度、中度或重度撞击。
在一些实施例中，在TBI或中风的24小时内投予固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一些实施例中，在TBI或中风的8小时内投予固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一些实施例中，至少在TBI或中风之后的前8-48小时期间投予固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一些实施例中，脑或中枢神经系统(CNS)损伤或病况是中风。
在一些实施例中，在中风已发生之后并且当中风缓解时，固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物被长期地投予以治疗中风。
在一些实施例中，与未治疗的患者相比，患者的神经保护或神经修复得以增加。
在一些实施例中，固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物是A3腺苷受体(A3R)处的偏向部分激动剂。在一些实施例中，化合物通过双激动作用在A3R和A1R处起作用。
在一些实施例中，使A3R以朝向A3R受体的神经保护性功能偏向的方式部分地激动。
在一些实施例中，口服、静脉内或肠胃外投予固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一个方面，本发明提供一种增加罹患TBI或中风的患者的神经保护或神经修复的方法，所述方法包含向有需要的患者投予有效量的固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一些实施例中，与未治疗的患者相比，神经保护或神经修复缩短TBI或中风之后的恢复期。
在一些实施例中，固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物是人类A3腺苷受体(A3R)处的偏向部分激动剂，并且使A3R以朝向A3R受体的神经保护性功能偏向的方式部分地激动。在一些实施例中，化合物通过双激动作用在A3R和A1R处起作用。
在一些实施例中，口服、静脉内或肠胃外投予固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一个方面，本发明提供一种治疗损伤、疾病或病况的方法，所述损伤、疾病或病况选自创伤性脑损伤(TBI)、中风、神经退化性病况、或心脏或心血管疾病，所述方法包含向有需要的患者投予有效量的固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一些实施例中，损伤、疾病或病况是TBI。在一些实施例中，TBI选自脑震荡、冲击伤、格斗相关的损伤或对头部的轻度、中度或重度撞击。
在一些实施例中，损伤、疾病或病况是选自缺血性中风、出血性中风、蛛网膜下出血、脑血管痉挛或短暂性缺血性发作(TIA)的中风。
在一些实施例中，神经退化性疾病选自阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)、亨廷顿氏病(HD)、多发性硬化症(MS)、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、慢性创伤性脑病变(CTE)或由病毒、酒精中毒、肿瘤、毒素或反复性脑损伤引起的神经退化性病况。
在一些实施例中，损伤、疾病或病况是帕金森氏病。
在一些实施例中，损伤、疾病或病况是阿尔茨海默氏病、偏头痛、脑手术或与癌症化疗相关联的神经副作用。
在一些实施例中，心脏或心血管疾病选自心脏缺血、心肌梗塞、心肌病变、冠状动脉疾病、心律失常、心肌炎、心包炎、心绞痛、高血压性心脏病、心内膜炎、风湿性心脏病、先天性心脏病或动脉粥样硬化。
在一些实施例中，心脏或心血管疾病是心脏缺血或心肌梗塞。
在一些实施例中，在损伤已发生之后并且当中风、心脏缺血或心肌梗塞缓解时，固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物被长期地投予以治疗中风、心脏缺血或心肌梗塞。
在一些实施例中，与未治疗的患者相比，患者的神经保护或神经修复得以增加。
在一些实施例中，通过在较少或不活化其它A3R介导的路径的情况下优先活化细胞内钙动员，或通过优先活化Gq11介导的细胞内钙动员、Gi介导调节cAMP产生、或Gi介导磷酸化ERK1/2和Akt的，使A3R以朝向A3R受体的神经保护性功能的偏向方式激动。
在一些实施例中，通过在较少或不活化其它A3R介导的路径的情况下优先活化细胞内钙动员的，或通过优先活化Gq11介导的细胞内钙动员、Gi介导调节cAMP产生、或Gi介导磷酸化ERK1/2和Akt，使A3R以朝向A3R受体的心脏保护功能偏向的方式激动。
在一些实施例中，所述方法增加罹患与癌症化疗或脑手术相关联或由其造成的神经副作用的患者的神经保护或神经修复。
在一些实施例中，口服投予固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一个方面，本发明提供一种增加罹患TBI或中风的患者的神经保护或神经修复，从而治疗TBI或中风的方法，所述方法包含向有需要的患者投予有效量的固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一个方面，本发明提供一种增加罹患心脏缺血或心肌梗塞的患者的受损心脏组织的心脏保护或再生，从而治疗心脏缺血或心肌梗塞的方法，所述方法包含向有需要的患者投予有效量的固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一些实施例中，与未治疗的患者相比，TBI、中风、心脏缺血或心肌梗塞之后的恢复期缩短。
在一些实施例中，使A3R以朝向A3R受体的神经保护性功能朝向的方式部分地激动。
在一些实施例中，使A3R以朝向A3R受体的心脏保护功能偏向的方式部分地激动。
在一些实施例中，口服投予固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一些实施例中，相对于完整A3R激动剂，化合物是具有改良的心脏保护功能的A3R的偏向激动剂。
在一些实施例中，通过优先活化以下A3R介导的路径中的一或多者：活化Gq11介导的细胞内钙动员、Gi介导调节cAMP产生、Gi介导磷酸化ERK1/2和Akt或调节β-抑制蛋白活化，固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物是相对于完整A3R激动剂具有改良的心脏保护功能的A3R的偏向激动剂。
在一些实施例中，通过在较少或不活化另一A3R介导的路径的情况下优先活化细胞内钙动员，固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物是相对于完整A3R激动剂具有改良的心脏保护功能的A3R的偏向激动剂。
在一些实施例中，固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物是相对于完整A3R激动剂具有改良的心脏保护功能的A3R的部分激动剂。
成瘾病症
所揭示的化合物也适用于治疗成瘾、成瘾行为、行为成瘾、强迫性障碍和行为和相关病况。
使用例如化合物A的化合物治疗这类成瘾、行为和病症描述于WO/2019/157317中，其内容通过引用由此并入本文中。
可卡因自投予小鼠在大脑的腹侧被盖区(ventral tegmental area；VTA)中呈现显著较高的谷氨酸水平。VTA，尤其是VTA多巴胺神经元在奖励系统、动机、认知和药物成瘾中起若干作用，并且可为若干精神病症的焦点。升高的谷氨酸水平似乎至少部分归因于谷氨酸吸收到星形胶质细胞中的损失。不希望受理论所束缚，相信降低的谷氨酸可用性对星形胶质细胞功能具有负面影响，并且这一功能丧失影响神经元活性和觅药行为。现在已发现本文所揭示的化合物治疗或预防成瘾个体的复发，例如通过逆转这类星形胶质细胞功能丧失。这类星形胶质细胞功能丧失可部分归因于星形胶质细胞中谷氨酸转运体(GLT-1)的表达减少。由于星形胶质细胞代谢谷氨酸以产生ATP，这可能损害谷氨酸吸收，减弱星形胶质细胞氧化代谢和下游ATP依赖性过程，并且进而减弱其维持对于VTA神经元活性最佳的环境的能力。
因此，在一个方面，本发明提供一种预防、改善、治疗成瘾、成瘾行为、行为成瘾、大脑奖励系统病症、强迫性障碍或相关病况或促进其恢复的方法，所述方法包含向有需要的个体投予有效量的固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一些实施例中，成瘾是针对成瘾物质。在一些实施例中，成瘾物质是处方药或娱乐性药物。
在一些实施例中，成瘾物质选自酒精、尼古丁、兴奋剂、大麻素激动剂或阿片类药物激动剂。在一些实施例中，成瘾物质选自海洛因、可卡因、酒精、吸入剂、阿片类药物、尼古丁、安非他命(amphetamine)或其合成类似物、盐、组合物或组合。
在一些实施例中，安非他命选自安非他酮(bupropion)、卡西酮(cathinone)、MDMA或甲基安非他命。
在一些实施例中，处方药或娱乐性药物选自大麻素激动剂或阿片类药物激动剂。
在一些实施例中，成瘾是酒精或尼古丁成瘾。
在一些实施例中，个体是多药滥用者。
在一些实施例中，处方药或娱乐性药物选自可卡因、海洛因、安非他酮、卡西酮、MDMA或甲基安非他命吗啡碱(morphine)、羟考酮(oxycodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、芬太尼(fentanyl)或其组合。
在一些实施例中，所揭示的化合物增加由星形胶质细胞，例如星形胶质细胞线粒体介导的能量代谢。在一些实施例中，化合物逆转由具有滥用潜力的物质引起的谷氨酸吸收到星形胶质细胞中的损失。在一些实施例中，化合物至少部分地逆转由成瘾引起的大脑奖励系统的重塑。在一些实施例中，这类作用由大脑或CNS腺苷A3受体，例如VTA中的星形胶质细胞A3R；或小胶质细胞A3R介导。
在另一方面，本发明提供一种通过增大能量代谢来预防、改善、治疗成瘾、成瘾行为、行为成瘾、大脑奖励系统病症、强迫性障碍或相关病况或促进其恢复的方法，所述能量代谢由星形胶质细胞、胶质细胞、小胶质细胞、神经元、内皮细胞或其它脑和/或CNS细胞介导，所述方法包含有需要的个体投予有效量的固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一些实施例中，所述方法治疗或预防个体的成瘾或成瘾行为复发。在一些实施例中，个体对一或多种成瘾物质，例如成瘾药物(具有滥用可能性的药物)成瘾。如下所述，这类药物包括处方药和娱乐性药物，例如海洛因、可卡因、尼古丁或阿片类药物激动剂。
在另一方面，本发明提供一种治疗或预防由对一或多种成瘾物质或药物成瘾引起的戒断的方法，所述方法包含向有需要的个体投予有效量的固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。在一些实施例中，化合物减少成瘾个体在戒断中的戒断症状。在一些实施例中，化合物治疗戒断的成瘾个体的戒断。在一些实施例中，所述方法进一步包含共同投予另一治疗戒断的药物和任选地咨询，例如精神疗法。在一些实施例中，所述方法进一步包含认知行为疗法。在一些实施例中，所述方法进一步包含数字疗法。数字疗法包括例如reSET或reSET-O(梨疗法(Pear Therapeutics))。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗或预防强迫性障碍或强迫性行为的复发的方法，其包含向有需要的个体投予有效量的固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
在一些实施例中，强迫性障碍为强迫症(OCD)、妥瑞综合症(Tourette syndrome)、拔毛癖、厌食症、贪食症、焦虑症、精神病或创伤后应激障碍。
根据另一方面，本发明提供一种治疗一或多种行为成瘾和成瘾行为的方法，所述方法包含向有需要的个体投予有效量的固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。行为成瘾和成瘾病症由人们在某些活动期间从脑化学物质(例如血清素、肾上腺素(adrenaline/epinephrine))释放感觉的中毒产生。这类病症为所属领域中已知的，并且包括赌博、性瘾、色情成瘾、饮食障碍、消费成瘾、愤怒/生气、工作成瘾、锻炼成瘾、冒险成瘾(例如盗窃癖和放火癖)、完美主义、网络或视频游戏成瘾和强迫性使用电子装置，例如发短信和查看社交媒体(仅列举数例)。
在一些实施例中，星形胶质细胞的活化通过使一或多种嘌呤能受体，例如腺苷受体(AR)，例如与星形胶质细胞或小胶质细胞相关联或由其表达的受体与所揭示的化合物接触，因此调节一或多种受体的活性而实现。在一些实施例中，通过对星形胶质细胞上的腺苷受体，例如A1、A2A、A2B和A3的作用，化合物活化星形胶质细胞以治疗一或多种所揭示的疾病或病况。在一些实施例中，在向有需要的个体投予之后，所揭示的化合物影响一或多种功能，例如对星形胶质细胞的能量代谢有影响的谷氨酸吸收或神经元功能，因此治疗一或多种疾病或病况。在一些实施例中，化合物是AR激动剂。在一些实施例中，嘌呤能受体是腺苷A3受体(A3R)。在一些实施例中，化合物是A3R激动剂。在一些实施例中，化合物是A3受体(A3R)，例如人类A3受体(hA3R)处的部分激动剂或偏向激动剂或偏向部分激动剂。在一些实施例中，化合物是A3受体处的偏向拮抗剂。在一些实施例中，化合物通过双激动作用在A3R和A1R处起作用。在一些实施例中，化合物是固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
P2Y受体为G蛋白偶联受体，并且这些受体的不同亚型在例如突触通信、细胞分化、离子流、血管扩张、血脑屏障通透性、血小板凝集和神经调节的过程中具有重要作用。嘌呤能P2Y受体家族的特征化成员包括：哺乳动物P2Y1、P2Y11、P2Y12和P2Y13受体，其与腺嘌呤核苷酸结合；P2Y4、P2Y6和P2Y14受体，其与尿嘧啶核苷酸结合；和P2Y2和啮齿动物P2Y4受体，其具有混合选择性。在一些实施例中，星形胶质细胞的活化通过使一或多种嘌呤能受体，例如P2Y受体，例如与星形胶质细胞相关联或由其表达的受体与所揭示的化合物接触，因此调节一或多种受体的活性而实现。在一些实施例中，通过对P2Y受体，例如与星形胶质细胞相关联或由其表达的P2Y1、P2Y11、P2Y12和P2Y13受体的作用，化合物活化星形胶质细胞以治疗一或多种所揭示的疾病或病况。在一些实施例中，P2Y受体是P2Y1受体。在一些实施例中，P2Y1受体位于细胞内线粒体膜上。在一些实施例中，化合物是P2Y激动剂。在一些实施例中，化合物是P2Y1激动剂，例如在人类P2Y1受体处。在一些实施例中，化合物是P2Y1受体，例如人类P2Y1受体处的偏向激动剂、部分激动剂或偏向部分激动剂。在一些实施例中，化合物是P2Y1受体处的偏向拮抗剂。在一些实施例中，化合物是固体形式的化合物A或包含其的药学上可接受的组合物。
除非另外规定，否则如本文所用，术语“成瘾”包括对物质的生理或心理依赖性。当所述物质被戒断时，成瘾可涉及戒断症状或精神或生理痛苦。成瘾包括药物喜好、药物依赖性、习惯形成、神经和/或突触改变、罹患大脑奖励系统病症、行为改变或个体成瘾的其它标志或症状。
如本文所用，术语“成瘾药物”或“具有滥用可能性的药物”包括已知导致成瘾或强迫性行为的临床、行为或神经表现的药物和其它物质(例如尼古丁)，无论是否被监管机构批准用于治疗疾病。在一些实施例中，成瘾药物包括尼古丁、大麻素激动剂、兴奋剂或阿片类药物激动剂。“成瘾物质”是指成瘾药物以及其它滥用物质，例如酒精。成瘾物质的实例因此包括海洛因、可卡因、酒精、鸦片剂、尼古丁、吸入剂、安非他命及其合成类似物。
药学上可接受的组合物
根据另一实施例，本发明提供一种包含所揭示的化合物和药学上可接受的载体、佐剂或媒剂的组合物。在某些实施例中，本发明的组合物被调配用于向需要这类组合物的患者投予。在一些实施例中，本发明的组合物被调配用于向患者口服投予。
如本文所用，术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物；由哺乳动物获得的活组织检查材料或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。
如本文所用，术语“患者”意指动物，优选地是哺乳动物，并且最优选地是人类。
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒剂”是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒剂。可以在本发明的组合物中使用的药学上可接受的载体、佐剂或媒剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”意指在向接受者投予后能够直接或间接提供本发明的化合物或其抑制活性代谢物或残余物的本发明的化合物的任何无毒盐、酯、酯的盐或其它衍生物。
根据本发明的方法，使用有效治疗上文所提供的病症或减轻其严重程度的任何量和任何投予途径来投予所述化合物和组合物。所需精确量将视个体的物种、年龄和整体情况、感染的严重程度、特定试剂、其投予模式等而随各个体而变化。优选地按单位剂型调配本发明的化合物以实现易于投予和剂量均一性。如本文所用，表述“单位剂型”是指适于待治疗的患者的试剂的物理离散单元。然而，应理解，本发明的化合物和组合物的总每日用量应由主治医师在合理医学判断范围内决定。针对任何特定患者或生物体的特定有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的投予时间、投予途径和排泄率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；和医学领域中熟知的类似因素。
取决于所治疗感染的严重程度，本发明的药学上可接受的组合物可以口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、体表(如通过散剂、软膏或滴剂)、经颊、口服或鼻用喷雾等向人类和其它动物投予。在某些实施例中，以每天每千克个体体重约0.01毫克到约50毫克，并且优选地约0.01毫克到约25毫克，一天一或多次的剂量水平口服或肠胃外投予本发明的化合物以达到所需治疗效果。在某些实施例中，以每天每千克个体体重约0.01毫克到约50毫克、或约0.01毫克到约25毫克、或约0.05毫克到约10毫克、或约0.05毫克到约5毫克、或约0.1毫克到约2.5mg/kg，一天一或多次的剂量水平口服或肠胃外投予本发明的化合物以达到所需治疗效果。
用于口服投予的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液、脂质体、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型还可以含有所属领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可以根据已知领域使用合适分散剂或润湿剂和悬浮剂来调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可以是无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如1,3-丁二醇中的溶液形式。可以采用的可接受媒剂和溶剂中有水、林格氏溶液、U.S.P.和等张氯化钠溶液。另外，无菌非挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。出于这一目的，可以采用任何温和的非挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，在可注射剂制备中使用脂肪酸，例如油酸。
可注射调配物可以例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入灭菌剂来灭菌，呈可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为了延长本发明的化合物的作用，通常需要减慢从皮下或肌肉内注射吸收化合物。这可以通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率又可以取决于晶体尺寸和结晶形式。替代地，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来实现肠胃外投予的化合物形式的延迟吸收。通过形成化合物在生物可降解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微胶囊基质来制备可注射积存形式。取决于化合物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)、聚(酸酐)和环糊精和改性环糊精(例如SBE-bCD)。还可以通过将化合物夹带在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备积存可注射调配物。
用于直肠或阴道投予的组合物优选是可以通过使本发明的化合物与合适非刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇)混合而制备的栓剂；或在环境温度下是固体但在体温下是液体并且因此在直肠或阴道腔中熔融并且释放活性化合物的栓剂蜡。
供口服投予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，活性化合物与以下各者混合：至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解阻断剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物还可以使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。固体剂型片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂可以用包衣和外壳，例如肠溶包衣和药学调配领域中所熟知的其它包衣来制备。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有仅或优先在肠道的某一部分中，任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物还可以使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物还可以呈与一或多种如上文所示的赋形剂的微囊封形式。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳，例如肠溶包衣、释放控制包衣和药学调配领域中所熟知的其它包衣来制备。在这类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂，例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。正常实践时，这类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的额外物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有仅或优先在肠道的某一部分中，任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或透皮投予本发明的化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂或缓冲剂按要求掺合。眼科调配物、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明范围内。此外，本发明涵盖了使用透皮贴剂，其具有向身体提供化合物的控制递送的额外优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制备。吸收增强剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
本发明的化合物也可以体表投予，例如直接投予到眼睛，例如以滴眼剂或眼用软膏形式。滴眼剂典型地包含有效量的至少一种本发明化合物和能够安全地施加到眼睛的载体。举例来说，滴眼剂呈等张溶液的形式，并且调整溶液的pH以使得不刺激眼睛。在许多情况下，上皮屏障干扰分子渗透到眼睛中。因此，大多数目前所用的眼用药物都补充有某种形式的渗透增强剂。这些渗透增强剂通过使最上层上皮细胞的紧密连接松开而起作用(伯斯坦(Burstein)，1985，《英国眼科学会会刊(Trans Ophthalmol Soc U K)》104(Pt4):402-9；艾什顿(Ashton)等人，1991,《药理学与实验治疗学杂志(J Pharmacol Exp Ther)》259(2):719-24；格林(Green)等人，1971,《美国眼科杂志(Am J Ophthalmol)》72(5):897-905)。最常用的渗透增强剂是苯扎氯铵(唐(Tang)等人,1994,《药学杂志(J Pharm Sci)》83(1):85-90；伯斯坦等人,1980,《眼科研究与视力学(Invest Ophthalmol Vis Sci)》19(3):308-13)，其也用作防腐剂抵抗微生物污染。典型地将其添加到0.01-0.05％的最终浓度。
与其它治疗剂的组合
取决于待治疗的特定病况或疾病，通常投予以治疗所述病况的额外治疗剂也可以存在于本发明的组合物中。如本文所用，通常投予以治疗特定疾病或病况的额外治疗剂被称为“适于所治疗的疾病或病况”。
在某些实施例中，所提供的化合物或其组合物与其它治疗剂组合向有需要的患者投予，所述其它治疗剂例如组织纤维蛋白溶酶原活化剂、血液稀释剂、他汀(statin)、ACE抑制剂、血管收缩素II受体阻断剂(ARB)、β阻断剂、钙通道阻断剂或利尿剂。
在某些实施例中，与本发明的化合物或组合物组合使用的组织纤维蛋白溶酶原活化剂包括但不限于阿替普酶(alteplase)、去氨普酶(desmoteplase)、瑞替普酶(reteplase)、替奈普酶(tenecteplase)或以上中的任一者的组合。
在某些实施例中，与本发明的化合物或组合物组合使用的血液稀释剂包括但不限于华法林(warfarin)、肝素(heparin)、阿哌沙班(apixabam)、氯吡格雷(clopidogrel)、阿司匹林(aspirin)、利伐沙班(rivaroxaban)、达比加群(dabigatran)或以上中的任一者的组合。
在某些实施例中，与本发明的化合物或组合物组合使用的他汀包括但不限于阿托伐他汀(atorvastatin)、罗素伐他汀(rosuvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)和匹伐他汀(pitavastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、美伐他汀(mevastatin)或以上中的任一者的组合。
在某些实施例中，与本发明的化合物或组合物组合使用的ACE抑制剂包括但不限于卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、群多普利(trandolapril)贝那普利(benazepril)或以上中的任一者的组合。
在某些实施例中，与本发明的化合物或组合物组合使用的血管收缩素II受体阻断剂(ARB)包括但不限于阿齐沙坦(azilsartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、依贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、奥美沙坦(olmesartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan)、非马沙坦(fimasartan)或以上中的任一者的组合。
在某些实施例中，与本发明的化合物或组合物组合使用的β阻断剂包括但不限于阿替洛尔(atenolol)、比索洛尔(bisoprolol)、倍他洛尔(betaxolol)、卡替洛尔(carteolol)、卡维地洛(carvedilol)、拉贝洛尔(labetalol)、美托洛尔(metoprolol)、纳多洛尔(nadolol)、奈必洛尔(nebivolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、喷布洛尔(penbutolol)、品多洛尔(pindolol)、普萘洛尔(propranolol)、地莫洛尔(timolol)或以上中的任一者的组合。
在某些实施例中，与本发明的化合物或组合物组合使用的钙通道阻断剂包括但不限于二氢吡啶：氨氯地平(amlodipine)、西尼地平(cilnidipine)、氯维地平(clevidipine)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、乐卡地平(lercanidipine)、左旋氨氯地平(levamlodipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、地尔硫卓(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)或以上中的任一者的组合。
在某些实施例中，与本发明的化合物或组合物组合使用的利尿剂包括但不限于环利尿剂、噻嗪利尿剂、噻嗪样利尿剂和保钾利尿剂或以上中的任一者的组合。
在某些实施例中，与本发明的化合物或组合物组合使用的环利尿剂包括但不限于布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、呋塞米(furosemide)、托西迈(torsemide)或以上中的任一者的组合。
在某些实施例中，与本发明的化合物或组合物组合使用的噻嗪利尿剂包括但不限于依匹齐肽(epitizide)、氢氯噻嗪和氯噻嗪、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲氯噻嗪、多噻嗪(polythiazide)或以上中的任一者的组合。
在某些实施例中，与本发明的化合物或组合物组合使用的噻嗪样利尿剂包括但不限于吲达帕胺(indapamide)、氯噻酮(chlorthalidone)、美托拉宗(metolazone)或以上中的任一者的组合。
在某些实施例中，与本发明的化合物或组合物组合使用的保钾利尿剂包括但不限于胺氯吡脒(amiloride)、胺苯喋啶(triamterene)、螺内酯(spironolactone)、依普利酮(eplerenone)或以上中的任一者的组合。
在某些实施例中，所提供的化合物或其组合物与机械血栓切除装置组合向有需要的患者投予。在某些实施例中，机械血栓切除装置是中风血栓切除装置或用于大脑动脉瘤的弹簧圈栓塞装置。在某些实施例中，这类装置包括但不限于弹簧圈取回器、抽吸装置或血管内支架取回器。
在某些实施例中，2种或2种以上治疗剂的组合可与本发明的化合物或组合物一起投予。在某些实施例中，3种或3种以上治疗剂的组合可与本发明的化合物或组合物一起投予。
那些额外药剂可以与含有本发明化合物的组合物分开投予，作为多次给药方案的一部分。替代地，那些药剂可以是单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明化合物一起混合。如果作为多次给药方案的一部分投予，那么两种活性剂可以同时、依序或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在五小时以内)提供。
如本文所用，术语“组合(combination/combined)”和相关术语是指同时或依序投予根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明化合物可以与另一治疗剂以分开的单位剂型同时或依序或一起以单一单位剂型形式投予。因此，本发明提供一种包含本发明化合物、额外治疗剂和药学上可接受的载体、佐剂或媒剂的单一单位剂型。
可与载体材料组合产生单一剂型的所提供的化合物和额外治疗剂两者(在包含如上所述的额外治疗剂的那些组合物中)的量将取决于所治疗的宿主和特定投予模式而变化。优选地，应调配本发明组合物以使得可投予剂量介于每天每千克体重0.01-100毫克之间的本发明化合物。
在包含额外治疗剂的那些组合物中，所述额外治疗剂和本发明化合物可以协同地起作用。因此，这类组合物中额外治疗剂的量将低于仅使用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在这类组合物中，可投予剂量介于每天每千克体重约0.001-100毫克之间的额外治疗剂，或可投予剂量介于每天每千克体重约0.001毫克到约500微克、或约0.005毫克到约250微克、或约0.01毫克到约100微克之间的额外治疗剂。
存在于本发明组合物中的额外治疗剂的量将不大于通常将以包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物形式投予的量。优选地，本发明所揭示的组合物中额外治疗剂的量将在通常存在于包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％到100％范围内。
在一个实施例中，本发明提供一种组合物，其包含本发明化合物和一或多种额外治疗剂。治疗剂可以与本发明化合物一起投予，或可以在投予本发明化合物之前或之后投予。合适治疗剂更详细地描述于下文中。在某些实施例中，本发明化合物可以在治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投予。在其它实施例中，本发明化合物可以在治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投予。
在一些实施例中，本发明提供一种药物，其包含至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明各方面的所有特点作必要的修正即适用于所有其它方面。
为了可以更充分地理解本文中所述的本发明，阐述以下实例。应了解，这些实例仅用于说明性目的并且不应理解为以任何方式限制本发明。
范例
如以下实例中所描绘，在某些例示性实施例中，根据以下通用程序制备化合物。应了解，虽然一般方法描绘了本发明的某些化合物的合成，但以下通用方法和所属领域普通技术人员已知的其它方法可以适用于如本文所述的所有化合物和这些化合物中的每一者的子类和物种。
通用程序
X射线粉末衍射(XRPD)分析在Rigaku Smart-Lab X射线衍射系统上进行。RigakuSmart-Lab X射线衍射系统被配置成用于使用线源X射线束反射布拉格-布伦塔诺(Bragg-Brentano)几何结构。x射线源是以40KV和44ma操作的铜长细焦点管。所述源在样品处提供入射光束分布，其从高角度的窄线条变为低角度的宽矩形。在X射线源上使用光束调节狭缝以确保沿线和与线正交的最大光束尺寸都小于10mm。布拉格-布伦塔诺几何结构是受被动发散和接收狭缝控制的仲聚焦几何结构，其中样品自身充当光学器件的聚焦组件。布拉格-布伦塔诺几何结构的固有分辨率部分地受衍射器半径和所用接收狭缝的宽度调节。典型地，操作Rigaku Smart-Lab，得到0.1°2θ或更小的峰宽度。X射线束的轴向发散在入射和衍射束路径都受5.0°索勒狭缝(Soller slit)控制。在分析的同一天使用ASTM硅标准对仪器进行检核。
粉末样品在低背景Si支架上使用轻的手动压力制备，以保持样品表面平整并且与样品架的参考表面水平。使用有效步长为0.02°2θ的每分钟6°2θ的连续扫描分析2到40°2θ的每个样品。
热重分析(TGA)使用TA Instruments Q50仪器进行。使用M级砝码校准仪器天平，并且使用铝媄(alumel)进行温度校准。氮气吹扫为在天平处每分钟约40毫升，并且在炉子处为每分钟约60毫升。将每个样品(约2-5mg)放入预称皮重的铂盘中，并且以每分钟10℃的速率从20℃加热到350℃。加热速率可能影响最终分析结果。氮气吹扫速率可以视特定仪器规格需要而变化。
差示扫描热量测定(DSC)分析使用TA Instruments Q2000仪器进行。仪器温度校准使用铟进行。在每次分析期间将DSC单元保持在每分钟约50毫升的氮气吹扫下。将样品(约1-2mg)放入标准卷曲的铝盘中，并且以每分钟10℃的速率从25℃加热到350℃。用于分析的盘的类型、盘的制备和加热速率可能影响最终分析结果。氮气吹扫速率可以视特定仪器规格需要而变化。
动态蒸气吸附(DVS)分析使用TA Instruments Q5000动态蒸气吸附分析仪进行。仪器用标准砝码校准，并且用溴化钠标准物校准湿度。将大约20mg样品装入金属涂布的石英盘中以用于分析。在一小时的最大平衡时间内在5％渐变为95％RH(吸附循环)和95％渐变为5％RH(解吸循环)的10％相对湿度(RH)下在25℃下分析样品。从一个步骤移动到下一个步骤在满足0.01％重量变化的平衡标准之后发生，或如果不符合平衡标准，那么等待一小时。重量变化百分比值使用Microsoft
Figure BDA0003041176030000401
计算。DVS分析的温度可能影响最终结果。
卡尔费舍尔(Karl Fischer；KF)分析使用梅特勒-托利多C20库仑KF滴定器(Mettler-Toledo C20 Coulometric KF titrator)进行。仪器使用含有1％水的Hydranal水标准物校准。滴定剂为Hydranal甲醇溶液。重复三次分析样品。
光学显微镜(OM)分析在具有10×放大率的目镜和10×放大率的物镜的总放大率为100×的徕卡(Leica)DM 2500P复合显微镜上进行。使用QImaging MicroPublisher3.3RTV相机捕获图像。在适当位置从显微镜和偏光片透射光，利用矿物油中的样品获得偏光显微图像(有颜色)。
红外(IR)光谱使用配备有氘化三甘氨硫酸酯(DTGS)检测器、溴化钾(KBr)分束器和以电子方式进行温度控制(ETC)的
Figure BDA0003041176030000402
IR源的Thermo Nicolet 6700型傅里叶变换(Fourier-transform；FT)IR分光光度计获得。仪器被配置成具有SMART iTR菱形衰减全反射(ATR)取样附件。背景(空气)和样品的单束扫描用在2cm-1的分辨率下在4000-400cm-1的光谱范围内的128个信号平均扫描收集。最终样品光谱自动计算，并且以Log 1/R为单位呈现。波长校准使用认证聚苯乙烯标准物验证。数据收集和处理使用Omnic 9.7.46软件进行。
FT-拉曼光谱在与Nexus拉曼附件模块接合的Nicolet 6700型光谱仪上采集。这一仪器被配置成具有在1024nm下操作的Nd:YAG激光、CaF2分束器和砷化铟镓检测器。将样品包装成3英寸的玻璃NMR管以用于分析。FT-拉曼光谱用在4cm-1的分辨率下在3700-100cm-1的光谱范围内的256个信号平均扫描收集。数据收集和处理使用Omnic9.7.46软件进行。
13C核磁共振(NMR)光谱通过固态13C交叉极化变角度旋转(CPMAS)获得，实验在基于363MHz Tecmag的光谱仪上进行。将每个样品(大约200mg)包装成用kel-F端盖封闭的7mm的氧化锆转子，以用于后续数据采集。将设定为176.0ppm的甘氨酸用作外标物。所用采集和处理参数展示于下表3中。
表3.13C NMR的采集和处理参数
Figure BDA0003041176030000411
使用莱驰研磨机(Retsch Mill)进行研磨。将约20mg材料放入塑料碾磨杯中，随后放入10μL水和不锈钢球。然后在100％功率下将样品研磨20分钟。
实例A-化合物A的通用制备
Figure BDA0003041176030000412
根据下文和'131专利和'363公开案中描述的步骤和中间物(例如，流程1和流程2)制备标题化合物，所述专利和公开案的全文通过引用并入本文中。
流程1–化合物A的合成
Figure BDA0003041176030000421
詹氏催化剂-1B具有以下结构：
Figure BDA0003041176030000422
流程2展示合成的其余部分。
合成2–化合物A的合成(续图)
Figure BDA0003041176030000431
实例1-化合物A的游离碱形式A的制备
Figure BDA0003041176030000432
根据'131专利和'363公开案的实例9中详细描述的方法制备化合物A，所述专利和公开案的全文通过引用并入本文中。以下流程3提供化合物A的合成的细节。流程3中所示的合成的中间物用于制备化合物A的形式A。
流程3–化合物A的合成
Figure BDA0003041176030000441
Figure BDA0003041176030000451
化合物A的形式A
如下文所述制备化合物A的形式A。
化合物A的形式A-制备方法1
将流程3的化合物13(350g，0.58mol)和水(2L)添加到3L圆底烧瓶中。添加200mL三氟乙酸(TFA)，并且将混合物在60℃下搅拌12小时。HPLC显示反应完全。将混合物冷却到室温，并且用二氯甲烷(MC，300mL×3)洗涤，并浓缩。将碱性树脂安博利斯特21(Amberlyst21)添加到混合物中以达到pH为约9，并且将混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物过滤，用甲醇(MeOH)洗涤，并浓缩。进行利用柱色谱[SiO2(5×)，MC/MeOH＝15/1到5/1(100V))的纯化，得到呈浅黄色固体状的化合物A。然后将化合物A溶解于HPLC级MeOH中，得到澄清溶液，并且旋转蒸发(水泵，浴温35℃)。在浓缩期间逐渐形成化合物A的形式A。去除大部分MeOH之后(无重量变化)，添加去离子水，并且三次旋转蒸发到干燥(油泵，浴温35℃)以去除残余MeOH。所获得的化合物通过旋转蒸发(油泵，浴温35℃)进一步干燥，直到无重量变化为止(约16小时)，得到化合物A的形式A。
化合物A的形式A-制备方法2
向塑料碾磨杯中添加18.4mg化合物A和10μL水。添加不锈钢球。然后在莱驰研磨机上在100％功率下将样品在室温下研磨20分钟。
化合物A的形式A-制备方法3
向20mL玻璃小瓶中添加200.0mg化合物A和3.0mL水。添加磁性搅拌棒，并且将小瓶封盖。将小瓶放在加热/搅拌盘上，并且将浆料以磁性方式在环境温度下搅拌7天。将小瓶离心10分钟，并且倾析母液。将干燥空气吹扫引入小瓶中维持10分钟以使固体干燥。然后将小瓶放在室温真空干燥器中维持2小时。
化合物A的形式A-制备方法4
向20mL玻璃小瓶中添加200.0mg化合物A和3.0mL水。添加磁性搅拌棒，并且将小瓶封盖。将小瓶放在设定为60℃的加热/搅拌盘上，并且将浆料以磁性方式搅拌3天。将小瓶离心10分钟，并且倾析母液。将干燥空气吹扫引入小瓶中维持10分钟以使固体干燥。然后将小瓶放在室温真空干燥器中维持2小时。
上文表1在下文中再现并阐述关于化合物A的形式A观察到的X射线衍射峰。
表1.化合物A的形式A的XRPD峰位置.
°2θ 相对强度 °2θ 相对强度 °2θ 相对强度
7.6 1.49 21.5 35.63 30.8 12.79
8.0 100 22.8 2.30 32.0 8.32
9.0 3.49 23.1 6.16 32.8 8.27
10.8 4.60 23.7 4.21 32.9 13.11
11.8 1.59 23.9 9.39 33.7 9.73
12.5 4.59 24.9 54.39 34.7 4.31
13.1 59.02 26.1 32.89 36.3 3.98
16.2 34.56 26.5 13.26 36.7 8.82
16.7 37.68 26.6 22.22 37.9 12.68
17.2 10.65 27.1 60.62 38.2 3.16
17.9 45.59 28.6 10.52 38.5 1.75
18.1 16.05 29.3 1.66 38.7 2.83
18.3 10.91 29.7 9.05 39.6 2.37
19.8 4.96 30.1 1.89 — —
21.0 30.62 30.4 1.77 — —
下文所示的表4阐述关于化合物A的形式A观察到的FT-IR峰。
表4.化合物A的形式A的FT-IR峰列表.
Figure BDA0003041176030000461
Figure BDA0003041176030000471
下文所示的表5阐述关于化合物A的形式A观察到的FT-拉曼峰。
表5.化合物A的形式A的FT-拉曼峰列表.
Figure BDA0003041176030000472
下文所示的表6阐述关于化合物A的形式A观察到的13C NMR峰。
表6.化合物A的形式A的13C NMR峰列表.
Figure BDA0003041176030000473
Figure BDA0003041176030000481
下文所示的表7阐述关于化合物A的形式A观察到的所选13C NMR峰和低场峰的化学位移。
表7.化合物A的形式A的13C NMR峰和化学位移.
以百万分之一(ppm)为单位的峰位置 来自最低场峰的Δ(ppm)
116.6 46
143.7 19
149.6 13
154.2 9
163.0
图1描绘化合物A的形式A的XRPD图。
图2描绘化合物A的形式A的DSC轨迹。
图3描绘化合物A的形式A的TGA轨迹。
图4描绘化合物A的形式A的DVS轨迹。
图5描绘在DVS分析之前(上图)和之后(下图)化合物A的形式A的XRPD图。
图6描绘化合物A的形式A的FT-IR光谱。
图7描绘化合物A的形式A的FT-拉曼光谱。
图8描绘化合物A的形式A的固态13C光谱。
图9描绘化合物A的形式A的光学显微镜图像。
观察到化合物A的形式A具有下文所述的特征。
基于XRPD数据，化合物A的形式A是结晶，并且展示清晰并且良好分辨的x射线衍射信号。
基于光学显微法图像，化合物A的形式A展示类似尺寸和形状的刀片型晶体。
化合物A的形式A失去水合水，并且基于DSC数据呈现接近196℃的熔点。
化合物A的形式A基于TG和KF数据进行水合，每摩尔化合物A的形式A含有1.2到1.4摩尔的水。
化合物A的形式A在各种湿度条件下稳定。基于DVS数据，其具有中度吸湿性，其中在吸湿期间观察到大约9.3％的水分增加，并且在解吸循环期间观察到约2％的水分损失。结晶形式在DVS分析之后保持不变，其中样品暴露于至多95％RH(相对湿度)，并且降到5％RH。
化合物A的形式A在水存在的情况下研磨时或在室温与60℃之间的水中搅拌时稳定。
化合物A的形式A在水活性大于或等于0.72的溶剂系统中比形式B更稳定。如果溶剂系统的水活性大于或等于0.72，并且混合两种结晶形式，那么混合物转化成形式A。溶剂系统可以是任何有机溶剂和含有水的有机溶剂的混合物。
化合物A的形式A具有对于化学结构中的每个碳位置含有单一13C信号的固态13CNMR光谱。因此，结晶形式A的不对称单元中有一个分子。
基于上文，化合物A的形式A是中度吸湿性、稳定、水合的结晶材料。
实例2--化合物A的游离碱形式B的制备
Figure BDA0003041176030000491
化合物A的形式B
如下文所述制备化合物A的形式B。
化合物A的形式B-制备方法1
向20mL玻璃小瓶中添加200.4mg化合物A的形式A和3.0mL丙酮。添加磁性搅拌棒，并且将小瓶封盖。将小瓶放在设定为60℃的加热/搅拌盘上，并且将浆料以磁性方式搅拌3天。将小瓶离心10分钟，并且倾析母液。将干燥空气吹扫引入小瓶中维持10分钟以使固体干燥。然后将小瓶放在室温真空干燥器中维持2小时。
化合物A的形式B-制备方法2
向1打兰玻璃小瓶中添加17.2mg化合物A的形式A和1mL乙酸乙酯。将浆料在设定为60℃的加热/搅拌盘上以磁性方式搅拌，并且添加乙醇(无水)，直到发生溶解为止(添加1mL)。去除搅拌棒，将小瓶封盖，并且关闭加热。一旦冷却到环境温度，就观察不到固体，并且将小瓶在环境温度下静置过夜，在这一时间期间结晶未出现。然后将小瓶放在约5℃下的冰箱中，并且静置3天，在这一时间期间结晶不出现。然后将小瓶放在约-15℃下的冷冻箱中，并且静置2天，在这一时间期间结晶出现。通过过滤回收固体。
化合物A的形式B-制备方法3
向塑料碾磨杯中添加18.4mg化合物A的形式A和10μL乙醇。添加不锈钢球。然后在100％功率下在莱驰研磨机上将样品研磨20分钟。
化合物A的形式B-制备方法4
向1克玻璃小瓶中添加3.8mg化合物A的形式A和0.7mL四氢呋喃。固体溶解。然后将小瓶放入含有2mL己烷的20mL玻璃小瓶中。将20mL小瓶封盖并且使样品在环境温度下静置6天，在此期间结晶出现。倾析溶剂，并且使固体风干。
上文表2在下文中再现并阐述关于化合物A的形式B观察到的X射线衍射峰。
表2.化合物A的形式B的XRPD峰位置.
°2θ 相对强度 °2θ 相对强度 °2θ 相对强度
4.7 2.43 20.1 88.35 29.5 4.27
7.6 3.96 21.0 42.70 29.9 3.19
9.5 14.73 21.5 68.69 30.2 6.20
10.0 10.55 23.0 2.13 30.6 7.95
10.5 7.20 23.8 53.95 31.6 4.20
13.8 20.73 24.3 8.09 32.3 1.42
14.2 10.53 24.6 3.80 32.7 5.03
14.7 40.39 25.4 5.74 33.1 4.67
15.2 6.59 25.6 8.51 33.6 3.56
15.4 14.70 25.9 35.31 35.9 7.11
16.2 4.80 26.2 20.76 37.0 2.87
17.1 24.58 26.6 16.53 37.4 1.78
17.9 58.03 27.6 7.29 39.0 1.26
18.3 12.94 28.8 25.11 — —
19.0 100 29.1 8.40 — —
下文所示的表8阐述关于化合物A的形式B观察到的FT-IR峰。
表8.化合物A的形式B的FT-IR峰列表.
Figure BDA0003041176030000501
下文所示的表9阐述关于化合物A的形式B观察到的FT-拉曼峰。
表9.化合物A的形式B的FT-拉曼峰列表.
Figure BDA0003041176030000511
下文所示的表10阐述关于化合物A的形式B观察到的13C NMR峰。
表10.化合物A的形式B的13C NMR峰列表.
以百万分之一(ppm)为单位的峰位置
12.8
23.2
36.0
37.5
61.9
63.8
68.2
73.9
76.4
77.4
116.7
136.3
137.9
150.4
155.3
165.3
下文所示的表11阐述关于化合物A的形式B观察到的所选13C NMR峰和低场峰的化学位移。
表11.化合物A的形式B的13C NMR峰和化学位移.
以百万分之一(ppm)为单位的峰位置 来自最低场峰的Δ(ppm)
116.7 49
136.3 29
137.9 27
150.4 15
155.3 10
165.3
图10描绘化合物A的形式B的XRPD图。
图11描绘化合物A的形式B的DSC轨迹。
图12描绘化合物A的形式B的TGA轨迹。
图13描绘化合物A的形式B的DVS轨迹。
图14描绘在DVS分析之前(上图)和之后(下图)化合物A的形式B的XRPD图。
图15描绘化合物A的形式B的FT-IR光谱。
图16描绘化合物A的形式B的FT-拉曼光谱。
图17描绘化合物A的形式B的固态13C光谱。
图18描绘化合物A的形式B的光学显微镜图像。
观察到化合物A的形式B具有下文所述的特征。
基于XRPD数据，化合物A的形式B是结晶，并且展示清晰并且良好分辨的x射线衍射信号。
基于光学显微法图像，化合物A的形式B展示类似尺寸和形状的不规则形状的晶体。
基于DSC数据，化合物A的形式B呈现接近196℃的熔点。
基于TG和KF数据，化合物A的形式B是无水的和非溶剂化的。
基于DVS数据，化合物A的形式B具有中度吸湿性，其中在吸湿期间观察到大约6.4％的水分增加。在解吸循环期间，化合物A的形式B损失所有水分增加。此外，结晶形式在DVS分析之后保持不变，其中样品暴露于至多95％RH，并且降到5％RH。
当在水活性小于或等于0.63的有机/水溶剂系统中浆化时，化合物A的形式B比形式A更稳定。溶剂系统可以是任何有机溶剂和含有水的有机溶剂的混合物。
化合物A的形式B具有含有明显加倍的某些峰的固态13C NMR光谱。因此，在结晶形式B的不对称单元中有两个构象不同的分子。
基于上文，化合物A的形式B是中度吸湿性、稳定、非溶剂化的无水结晶材料。
实例3-化合物A的单晶体研究
Figure BDA0003041176030000531
用于化合物A的结构测定的衍射数据将通过使用微电子衍射(microED)技术用电子低温显微镜(Cryo-TEM)进行的分析生成。MicroED技术已经由琼斯(Jones)等人,《ACS中心科学(ACS Central Science)》2018,4,1587-1592；格吕内(Gruene)等人,《德国应用化学(Angew.Chem.Int.Ed.)》2018,57,16313-16317；和史(Shi)等人,《e生命(eLife)》2013,2,e01345,doi:10.7554/eLife.01345描述。
材料和方法
化合物A将根据上文所述的实例A制备，其中除挤压、碾磨、磨碎、研磨或其它减小粒度的方式外无额外结晶或化学改性。
为了制备用于microED的化合物A的样品，将大约1mg化合物A放在两个显微镜载玻片之间，并且磨成细粉。将碾磨的粉末与TEM栅格一起放入埃彭道夫管(Eppendorf tube)中，并且振荡。然后将装载的TEM栅格从埃彭道夫管中去除，并且轻轻拍滤纸以去除过量粉末。一旦制备化合物A的样品栅格，就将其随后插入液氮中，放入样品盒中，并且装入显微镜中以用于分析。
将多孔碳铜栅格冷却到液氮温度，并且转移到以200kV的加速电压操作的低温电子显微镜(赛默飞世尔(Thermo Fisher)Talos Arctica)上。将通过以0.5度/秒的连续旋转从单一纳米晶体中收集140度的衍射数据。将使用装配有厚闪烁器的底部安装CetaD CMOS检测器以影片形式收集整个数据集以用于衍射研究。经过编写以将影片画面转换为SigmaTel Motion Video(SMV)格式的软件将允许在X射线检测器软件(XDS)中进行处理。
尽管我们已经描述多个本发明实施例，但显而易见，可以改变我们的基础实例以提供利用本发明的化合物和方法的其它实施例。因此，应了解，本发明范围应该由所附权利要求书而不是所举例表示的特定实施例来定义。

Claims (46)

1.一种固体形式的化合物A，
Figure FDA0003041176020000011
其中所述形式是形式A或形式B。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是结晶。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是基本上不含非晶形化合物A的结晶固体。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物基本上不含杂质。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其XRPD中具有选自约8.0和约13.1°2θ处的一或多个峰。
6.根据权利要求5所述的化合物，其XRPD中具有选自约8.0和约13.1°2θ处的两个峰。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有形式A。
8.根据权利要求书1至6中任一权利要求所述的化合物，其XRPD基本上类似于图1中所描绘的。
9.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其XRPD中具有选自约9.5、约10.5和约13.8°2θ处的一或多个峰。
10.根据权利要求9所述的化合物，其XRPD中具有选自约9.5、约10.5和约13.8°2θ处的至少两个峰。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述化合物具有形式B。
12.根据权利要求书1所述的化合物，其XRPD基本上类似于图10中所描绘的。
13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或佐剂。
14.一种治疗以下疾病的方法：创伤性脑损伤TBI、脑震荡、中风、部分或全部脊髓横断、营养不良、毒性神经病变、脑膜脑病变、由基因病症引起的神经退化、年龄相关神经退化、血管疾病、阿尔茨海默氏病AD、帕金森氏病PD、亨廷顿氏病HD、多发性硬化症MS、肌肉萎缩性侧索硬化ALS、慢性创伤性脑病变CTE、心血管疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、移植排斥反应、移植物抗宿主病、眼内高血压、青光眼、气味敏感、嗅觉病症、2型糖尿病和/或疼痛控制、呼吸道疾病、CNS功能缺陷、学习能力缺陷、认知缺陷、耳部病症、梅尼埃氏病、内淋巴积液、进行性听力丧失、头晕、眩晕、耳鸣、与放射癌症疗法、偏头痛治疗相关联的侧支脑损害、老年人睡眠障碍、癫痫症、精神分裂症、正在戒酒的酗酒者经历的症状、手术期间对周围神经系统的神经元或神经的损害、胃肠道病况、由CNS介导的疼痛、偏头痛、与放射癌症疗法相关联的侧支脑损害、抑郁症、情绪或行为变化、痴呆、不稳定行为、自杀倾向、震颤、亨廷顿氏舞蹈症、动作协调性丧失、失聪、语言能力受损、干眼症、表情缺乏、注意力缺陷、记忆力丧失、认知困难、眩晕、构音障碍、吞咽困难、眼部异常或定向障碍或成瘾；
所述方法包含向有需要的患者投予有效量的根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求13所述的药物组合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述中风是缺血性中风、出血性中风、蛛网膜下出血、脑血管痉挛或短暂性缺血性发作TIA。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述心血管疾病是心脏缺血、心肌梗塞、心肌病变、冠状动脉疾病、心律失常、心肌炎、心包炎、心绞痛、高血压性心脏病、心内膜炎、风湿性心脏病、先天性心脏病或动脉粥样硬化。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述胃肠道病况是便秘或腹泻。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述由CNS介导的疼痛是神经性疼痛、炎症性疼痛或急性疼痛。
19.一种抑制或预防cAMP在患者体内积聚的方法，所述方法包含向有需要的患者投予有效量的根据权利要求1所述的化合物或其组合物。
20.根据权利要求14所述的方法，其中所述化合物或其组合物与组织纤维蛋白溶酶原活化剂、血液稀释剂、他汀、ACE抑制剂、血管收缩素II受体阻断剂ARB、β阻断剂、钙通道阻断剂或利尿剂一起向所述患者共同投予。
21.一种治疗选自创伤性脑损伤TBI、中风、神经退化性病况、或心脏或心血管疾病的损伤、疾病或病况的方法，所述方法包含向有需要的患者投予有效量的根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求13所述的药物组合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述损伤、疾病或病况是TBI。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述TBI选自脑震荡、冲击伤、格斗相关的损伤或对头部的轻度、中度或重度撞击。
24.根据权利要求21所述的方法，其中所述损伤、疾病或病况是选自缺血性中风、出血性中风、蛛网膜下出血、脑血管痉挛或短暂性缺血性发作TIA的中风。
25.根据权利要求24所述的方法，其中与未治疗的患者相比，所述患者的神经保护或神经修复得以增加。
26.根据权利要求21所述的方法，其中所述神经退化性疾病选自阿尔茨海默氏病AD、帕金森氏病PD、亨廷顿氏病HD、多发性硬化症MS、肌肉萎缩性侧索硬化ALS、慢性创伤性脑病变CTE或由病毒、酒精中毒、肿瘤、毒素或反复性脑损伤引起的神经退化性病况。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述神经退化性疾病是帕金森氏病。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述损伤、疾病或病况是阿尔茨海默氏病、偏头痛、脑手术或与癌症化疗相关联的神经副作用。
29.根据权利要求21所述的方法，其中与未治疗的患者相比，在所述TBI、中风、心脏缺血或心肌梗塞之后的恢复期缩短。
30.根据权利要求21所述的方法，其中所述心脏或心血管疾病选自心脏缺血、心肌梗塞、心肌病变、冠状动脉疾病、心律失常、心肌炎、心包炎、心绞痛、高血压性心脏病、心内膜炎、风湿性心脏病、先天性心脏病或动脉粥样硬化。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述心脏或心血管疾病是心脏缺血或心肌梗塞。
32.根据权利要求21所述的方法，其中在所述损伤已发生之后并且当中风、心脏缺血或心肌梗塞缓解时，所述化合物或组合物被长期地投予以治疗中风、心脏缺血或心肌梗塞。
33.一种增加罹患TBI或中风的有需要的患者的神经保护或神经修复的方法，所述方法包含向所述患者投予有效量的根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求13所述的药物组合物。
34.根据权利要求21或33所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐口服、静脉内或肠胃外投予。
35.根据权利要求21或33所述的方法，其中所述化合物或组合物在所述TBI或中风的24小时内投予。
36.根据权利要求21或33所述的方法，其中所述化合物或组合物在所述TBI或中风的8小时内投予。
37.根据权利要求21或33所述的方法，其中所述化合物或组合物至少在所述TBI或中风之后的前8-48小时期间投予。
38.一种治疗心脏或心血管疾病的方法，所述方法包含向有需要的患者投予有效量的根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求13所述的药物组合物。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述患者罹患心脏缺血或心肌梗塞。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述化合物或组合物增加所述患者的受损心脏组织的心脏保护或再生。
41.根据权利要求38所述的方法，其中与未治疗的患者相比，所述化合物或组合物缩短所述患者的心脏缺血或心肌梗塞之后的恢复期。
42.一种治疗选自以下的损伤、疾病、病症或病况的方法：
(i)由放射引起的脑损害或与放射癌症疗法或偏头痛治疗相关联的侧支脑损害；
(ii)偏头痛；
(iii)与脑损伤或神经退化性病况相关联的病况；或
(iv)自体免疫疾病或病况、青光眼、耳部病症、进行性听力丧失、耳鸣、癫痫症、疼痛控制、由CNS介导的疼痛、神经性疼痛、炎症性疼痛或急性疼痛；
所述方法包含向有需要的患者投予有效量的根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求13所述的药物组合物。
43.根据权利要求42所述的方法，其中与未治疗的患者相比，所述化合物或组合物增加所述患者的神经保护或神经修复。
44.根据权利要求42所述的方法，其中所述与脑损伤或神经退化性病况相关联的病况选自癫痫症、偏头痛、与放射癌症疗法相关联的侧支脑损害、抑郁症、情绪或行为变化、痴呆、不稳定行为、自杀倾向、震颤、亨廷顿氏舞蹈症、动作协调性丧失、失聪、语言能力受损、干眼症、表情缺乏、注意力缺陷、记忆力丧失、认知困难或认知缺陷、CNS功能缺陷、学习能力缺陷、眩晕、构音障碍、吞咽困难、眼部异常或定向障碍。
45.一种增加罹患心脏缺血或心肌梗塞的有需要的患者的受损心脏组织的心脏保护或再生的方法，所述方法包含向所述患者投予有效量的根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求13所述的药物组合物。
46.一种预防、改善、治疗成瘾、成瘾行为、行为成瘾、大脑奖励系统病症、强迫性障碍或相关病况或促进其恢复的方法，所述方法包含向有需要的患者投予有效量的根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求13所述的药物组合物。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112018071560A2 (pt) 2016-04-21 2019-02-12 Astrocyte Pharmaceuticals, Inc. compostos e métodos para tratar condições neurológicas e cardiovasculares
EP3749322A4 (en) 2018-02-09 2021-11-17 Astrocyte Pharmaceuticals, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF ADDICTION AND RELATED DISORDERS
IL310045A (en) 2021-07-12 2024-03-01 Acadia Pharm Inc Crystalline forms of tropintide
KR20240122782A (ko) * 2021-11-22 2024-08-13 아스트로사이트 파마슈티컬스, 인코포레이티드 신경학적 및 심혈관 상태를 치료하는 방법
WO2024097387A1 (en) * 2022-11-03 2024-05-10 Astrocyte Pharmaceuticals, Inc. Compositions for intravenous administration

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006091905A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Gilead Sciences, Inc. Bicyclo (3.1.0) hexane derivatives as antiviral compounds
CN1946732A (zh) * 2004-03-05 2007-04-11 剑桥生物工艺有限公司 腺苷受体激动剂
WO2017185061A1 (en) * 2016-04-21 2017-10-26 Astrocyte Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating neurological and cardiovascular conditions

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7331094A (en) 1993-07-13 1995-02-13 United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The A3 adenosine receptor agonists
US7348315B2 (en) 1995-03-23 2008-03-25 The University Of Connecticut Methods of treating heart failure with modified ATP, ADP and AMP compounds
IL133680A0 (en) 1999-09-10 2001-04-30 Can Fite Technologies Ltd Pharmaceutical compositions comprising an adenosine receptor agonist or antagonist
US6586413B2 (en) 1999-11-05 2003-07-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists
KR20020071931A (ko) * 2000-01-07 2002-09-13 트렌스폼 파마수티컬스 인코퍼레이티드 다양한 고체-형태들의 고도의 자료 처리 편성, 확인 및분석
AU2001230913B2 (en) * 2000-01-14 2005-06-30 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methanocarba cycloalkyl nucleoside analogues
US7589075B2 (en) 2001-01-16 2009-09-15 Can-Fite Biopharma Ltd. Use of an adenosine A3 receptor agonist for inhibition of viral replication
US7414036B2 (en) 2002-01-25 2008-08-19 Muscagen Limited Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists
AU2003294462C1 (en) 2002-11-21 2011-06-30 University Of Utah Research Foundation Purinergic modulation of smell
US7825126B2 (en) 2004-09-09 2010-11-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Purine derivatives as A3 and A1 adenosine receptor agonists
WO2007020018A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Universite Libre De Bruxelles Use of purinergic and pyrimidinergic receptor agonists for dendritic cells based immunotherapies
WO2007139775A2 (en) 2006-05-23 2007-12-06 University Of Connecticut N-methanocarba derivatives to treat cardiac diseases
WO2008021552A2 (en) 2006-08-18 2008-02-21 Duke University Biased ligands and methods of identifying same
WO2008156513A2 (en) 2007-03-29 2008-12-24 University Of Connecticut Methods to protect skeletal muscle against injury
EP2227234B1 (en) 2007-10-15 2014-05-07 Can-Fite Biopharma Ltd. Method for inducing hepatocyte proliferation and uses thereof
CN101925610A (zh) 2007-11-23 2010-12-22 巴尔-伊兰大学 不可水解的二磷酸核苷或三磷酸核苷衍生物及其用途
ES2531828T3 (es) 2008-03-31 2015-03-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Derivados de purina como agonistas selectivos de los receptores A3 de adenosina
US8916570B2 (en) 2008-03-31 2014-12-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services A3 adenosine receptor agonists and antagonists
CA2721927C (en) 2008-04-21 2014-01-28 Otonomy, Inc. Auris formulations for treating otic diseases and conditions
US8399018B2 (en) 2008-07-21 2013-03-19 Otonomy, Inc. Controlled release ion channel modulator compositions and methods for the treatment of otic disorders
US9181253B2 (en) 2008-08-01 2015-11-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Adenosine receptor agonists, partial agonists, and antagonists
EP2331542B1 (en) 2008-08-01 2016-07-27 The United States of America, as Represented by The Secretary, Department of Health and Human Services A3 adenosine receptor antagonists and partial agonists
US8685372B2 (en) 2009-04-15 2014-04-01 The Regents Of The University Of California Peptides and aptamers for targeting of neuron or nerves
EP2507241A1 (en) 2009-12-02 2012-10-10 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methanocarba adenosine derivatives and dendrimer conjugates thereof
WO2011077435A1 (en) 2009-12-22 2011-06-30 Bar-Ilan University Compositions and methods for reducing intraocular pressure
AU2011217815B2 (en) 2010-02-22 2015-03-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services AMP derivatives for treating cardiac diseases
US8691775B2 (en) 2010-04-19 2014-04-08 Back Bay Scientific, Llc Use of drugs that activate P2Y receptors to enhance synaptogenesis
US9132131B2 (en) 2011-04-21 2015-09-15 Saint Louis University Use of adenosine A3 receptor agonists for treatment of neuropathic pain
WO2013049725A2 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Tufts University Methods of using adenosine a1 receptor activation for treating depression
CA2904180C (en) 2013-03-13 2022-05-10 Tufts University Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use
CN110003212B (zh) 2013-11-27 2022-12-06 美国卫生和人力服务部 A3腺苷受体激动剂
AU2016214975A1 (en) 2015-02-04 2017-08-10 Baker Heart and Diabetes Institute A method of treatment and compounds for use therein
EP3749322A4 (en) 2018-02-09 2021-11-17 Astrocyte Pharmaceuticals, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF ADDICTION AND RELATED DISORDERS

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1946732A (zh) * 2004-03-05 2007-04-11 剑桥生物工艺有限公司 腺苷受体激动剂
WO2006091905A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Gilead Sciences, Inc. Bicyclo (3.1.0) hexane derivatives as antiviral compounds
WO2017185061A1 (en) * 2016-04-21 2017-10-26 Astrocyte Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating neurological and cardiovascular conditions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
林宁: "《生物药剂学与药物动力学 新世纪第2版》", 中国中医药出版社, pages: 39 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL281718A (en) 2021-05-31
JP2022502405A (ja) 2022-01-11
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