KR20210092777A - 통합된 센서 카트리지를 위한 시스템 및 방법 - Google Patents

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KR20210092777A
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리앙 왕
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엠쥐아이 테크 컴퍼니 엘티디.
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Abstract

미세 유체 장치(100)는 PCB(110), PCB(110) 위에 놓인 생물 칩(120) 및 생물 칩(120) 및 PCB(110) 위에 놓인 미세 유체 하우징(130)을 포함할 수 있다. 미세 유체 장치(100)는 또한 미세 유체 하우징(130)을 생물 칩(120)에 부착하는 제1 접착 층(141) 및 미세 유체 하우징(130)을 PCB(110)에 부착하는 제2 접착 층(142)을 갖는다. 제2 접착 층(142)은 제1 접착 층(141)보다 두껍다. 제1 접착 층(141)은 제1 접착 재료를 포함하고, 제2 접착 층(142)은 제2 접착 재료를 포함한다.

Description

통합된 센서 카트리지를 위한 시스템 및 방법
[0001] 본 출원은, 2018년 11월 15일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 제62/767,998호를 우선권으로 주장하며, 상기 출원의 내용은 그 전체가 인용에 의해 포함된다.
[0002] 본 발명은 일반적으로 생물학적 또는 화학적 분석을 위한 바이오센서(biosensor)에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 통합 센서 카트리지 또는 미세 유체 장치를 형성하기 위해 PCB(printed circuit board)와 같은 기판 및 생물 칩(biological chip)과 미세 유체 하우징을 통합하는 방법들에 관한 것이다.
[0003] 화학적 및/또는 생물학적 종들의 고-처리량 분석은 진단 및 치료 분야들에서 중요한 도구이다. 부착된 화학적 및/또는 생물학적 종들의 어레이들은 특정 타겟 서열들을 정의하고, 유전자 발현 패턴들을 분석하고, 특정 대립 유전자 변동들을 식별하고, DNA 서열들의 사본 수를 결정하고, 게놈-와이드(genome-wide) 기반으로 단백질들(예컨대, 전사 인자들 및 다른 조절 분자들)에 대한 결합 부위들을 식별하도록 설계될 수 있다. 특정 예에서, 인간 게놈 프로젝트의 출현은 DNA(데옥시리보핵산) 및 RNA(리보핵산)와 같은 핵산들을 시퀀싱하기 위한 개선된 방법이 개발될 것을 요구했다. 반수체 인간 게놈의 전체 3,000,000,000 염기 서열의 결정은 수많은 질병들의 유전적 기초를 식별하기 위한 기초를 제공했다.
[0004] 대량 병렬 DNA 시퀀싱과 같은 고-처리량 분석들은 종종 분석을 위해 이용 가능한 화학 물질들 및/또는 생물학적 종들의 어레이들을 포함하는 플로우 셀(flow cell)들을 활용한다. 플로우 셀들은 종종 카트리지와 같은 미세 유체 장치를 형성하도록 실리콘 기반-센서 칩과 같은 생물 칩과 통합된 미세 유체 하우징으로 제조된다. 현재 다수의 미세 유체 설계들의 제조 및 사용은 복잡하고 비용이 많이들 수 있으며 종종 신뢰할 수 없다.
[0005] 본 발명의 실시예들은 플로우 셀의 밀폐 밀봉 및 신뢰할 수 있는 성능을 갖는 통합된 미세 유체 장치를 형성하기 위해 미세 유체 하우징을 생물 칩 및 기판, 이를테면, PCB(printed circuit board)와 통합하기 위한 방법들 및 장치를 포함한다.
[0006] 일부 실시예들에서, 미세 유체 장치에서, 제1 아교는 플로우 셀의 밀폐 밀봉을 형성하기 위해 미세 유체 하우징을 생물 칩과 본딩하는데 사용되고, 제2 아교는 기계적 지지를 제공하기 위해 미세 유체 하우징을 PCB와 본딩하는데 사용된다. 아교들의 유형들 및 특성들, 및 미세 유체 장치의 구조는 플로우 셀, 신뢰할 수 있는 디바이스 구조 및 넓은 프로세스 윈도우를 위한 밀폐 밀봉을 제공하도록 설계된다. 미세 유체 장치 또는 카트리지를 조립하기 위한 종래의 방법들보다 나은 다수의 이점들이 실현될 수 있다. 특정 실시예들에 의존하여, 장치는 다수의 이점들을 제공할 수 있다. 예컨대, 장치는 센서 두께의 변동들, 다이 부착 아교 두께의 변동들 및 PCB 전방 표면의 변동들을 수용할 수 있다. 디바이스는 제1 아교 상의 응력을 최소화하고 동작 동안 열 사이클들을 통해 센서와 미세 유체 장치 사이의 미스매칭된 열 팽창을 수용하고, 플로우 셀의 유체장(fluid field) 균일성을 개선할 수 있다.
[0007] 위의 미세 유체 장치의 일부 실시예들에서, 제1 접착 재료는 경화 전에 고체이고 미세 유체 장치의 높이의 정확성 및 균일성을 제공하기 위해 경화 이후에 제1 접착 재료의 두께를 실질적으로 유지한다. 제2 접착 재료는 외부 측벽의 바닥 표면과 PCB 사이의 거리의 변동들을 조정하기 위해 경화 이전에 액체이다. 일부 실시예들에서, 제2 접착 재료는 제1 접착 재료보다 더 높은 경화 수축도(curing shrinkage)를 갖는다. 일부 실시예들에서, 제1 접착 재료는 DAF(die attach film)를 포함하고 제2 접착 재료는 액체 에폭시를 포함한다.
[0008] 위의 미세 유체 장치의 일부 실시예들에서, 제1 접착 재료는 동작 동안 열 사이클들을 통해 생물 칩과 미세 유체 하우징 사이의 미스매칭된 열 팽창을 수용하기 위해 경화 후 순응성 접착제이다. 제2 접착 재료는 경화 이전에 액체 형태이다. 일부 실시예들에서, 제1 접착 재료는 순응성 우레탄 접착 재료를 포함하고, 제2 접착 재료는 액체 에폭시를 포함한다. 대안적인 실시예들에서, 제1 접착 재료는 PSA(pressure sensitive adhesive)를 포함하고, 제2 접착 재료는 액체 에폭시를 포함한다.
[0009] 일부 실시예들에서, 제1 접착 재료 및 제2 접착 재료는 열, 수분 또는 자외선 조명 경화와 같은 상이한 경화 프로세스들을 통해 경화된다.
[0010] 일부 실시예들에서, 생물 칩은 생물학적 센서 칩을 포함할 수 있다.
[0011] 일부 실시예들에서, 미세 유체 하우징은 생물 칩 및 PCB를 커플링하는 본딩 와이어들을 수용하기 위해 내부 측벽과 외부 측벽 사이에 하나 이상의 제2 캐비티들을 포함한다. 일부 실시예들에서, 다이 부착 접착 층은 생물 칩을 PCB에 부착하기 위해 사용된다.
[0012] 일부 실시예들에서, 미세 유체 장치는 또한 PCB에 부착된 제2 생물 칩을 갖는다. 일부 실시예들에서, 제2 생물 칩은 바이오센서를 포함한다. 일부 실시예들에서, 제2 생물 칩은 유체 액적 생성 디바이스를 포함한다.
[0013] 일부 실시예들에서, 미세 유체 장치는 또한 PCB에 부착된 집적 회로 칩을 갖는다. 일부 실시예들에서, 집적 회로 칩은 프로세서를 포함한다.
[0014] 일부 실시예들에서, 미세 유체 장치는 또한 PCB에 부착된 MEMS(micro-electro-mechanical-system) 칩을 갖는다. 일부 실시예들에서, MEMS 칩은 생물 칩에서 검출된 신호에 대한 응답으로 액션을 시작하기 위한 액추에이터를 포함한다.
[0015] 일부 실시예들에서, 제2 접착 층은 제1 접착 층의 밀폐성의 테스트를 위한 개구를 포함한다. 대안적인 실시예들에서, 미세 유체 하우징은 제1 접착 층의 밀폐성의 테스트를 위한 개구를 포함한다.
[0016] 본 발명의 일부 대안적인 실시예들에 따라, 미세 유체 장치는 PCB(printed circuit board), PCB 위에 놓이는 생물 칩, 및 생물 칩 및 PCB 위에 놓이는 미세 유체 하우징을 포함할 수 있다. 미세 유체 장치는 또한 미세 유체 하우징을 생물 칩에 부착하는 제1 접착 층 및 미세 유체 하우징을 PCB에 부착하는 제2 접착 층을 가질 수 있다. 제2 접착 층은 제1 접착 층보다 두꺼울 수 있다. 제1 접착 층은 제1 접착 재료를 포함하고, 제2 접착 층은 제2 접착 재료를 포함한다.
[0017] 위의 미세 유체 장치의 일부 실시예들에서, 미세 유체 하우징은 입구, 출구 및 제1 캐비티를 포함한다. 미세 유체 하우징은 제1 캐비티에 인접한 내부 측벽을 갖고 내부 측벽은 플로우 셀을 형성하도록 제1 접착 층을 사용하여 생물 칩에 부착되고, 미세 유체 하우징은 제2 접착 층을 사용하여 PCB에 부착된 외부 측벽을 갖는다.
[0018] 본 발명의 일부 실시예들에 따라, 미세 유체 장치를 제조하기 위한 방법은, PCB(printed circuit board)를 제공하는 단계, 생물 칩을 PCB에 부착하는 단계, 미세 유체 하우징을 제공하는 단계, 제1 및 제2 접착 재료들을 배치하는 단계를 포함한다. 제1 접착 재료는 미세 유체 하우징을 생물 칩에 부착하기 위한 것이고, 제2 접착 재료는 미세 유체 하우징을 PCB에 부착하기 위한 것이다. 제2 접착 재료는 경화 이전에 액체 형태이고, 제2 접착 재료는 제1 접착 재료보다 더 높은 경화 수축도(curing shrinkage)를 갖는다. 방법은 또한 제1 접착 재료를 사용하여 미세 유체 하우징을 생물 칩에 부착하고 제2 접착 재료를 사용하여 미세 유체 하우징을 PCB에 부착하는 단계를 포함한다. 방법은 제1 및 제2 접착 층들 각각 형성하도록 제1 및 제2 접착 재료들을 경화시키는 단계를 더 포함한다.
[0019] 위의 방법의 일부 실시예들에서, 미세 유체 하우징은 입구, 출구 및 제1 캐비티를 포함한다. 미세 유체 하우징은 제1 캐비티에 인접한 내부 측벽을 갖고 내부 측벽은 플로우 셀을 형성하도록 제1 접착 층을 사용하여 생물 칩에 부착되고, 미세 유체 하우징은 제2 접착 층을 사용하여 PCB에 부착된 외부 측벽을 갖는다.
[0020] 위의 방법의 일부 실시예들에서, 제1 접착 재료는 경화 전에 고체이고 미세 유체 장치의 높이의 정확성 및 균일성을 제공하기 위해 경화 이후에 제1 접착 재료의 두께를 실질적으로 유지한다. 제2 접착 재료는 외부 측벽의 바닥 표면과 PCB 사이의 거리의 변동들을 조정하기 위해 경화 이전에 액체이다. 일부 실시예들에서, 제2 접착 재료는 제1 접착 재료보다 더 높은 경화 수축도(curing shrinkage)를 갖는다. 일부 실시예들에서, 제1 접착 재료는 DAF(die attach film)를 포함하고 제2 접착 재료는 액체 에폭시를 포함한다.
[0021] 위의 방법의 일부 실시예들에서, 제1 접착 재료는 동작 동안 열 사이클들을 통해 생물 칩과 미세 유체 하우징 사이의 미스매칭된 열 팽창을 수용하기 위해 경화 후 순응성 접착제이다. 제2 접착 재료는 경화 이전에 액체 형태이다. 일부 실시예들에서, 제1 접착 재료는 순응성 우레탄 접착 재료를 포함하고, 제2 접착 재료는 액체 에폭시를 포함한다. 일부 실시예들에서, 제1 접착 재료는 PSA(pressure sensitive adhesive)를 포함하고, 제2 접착 재료는 액체 에폭시를 포함한다.
[0022] 본 발명의 성질 및 이점들의 추가의 이해는 명세서의 나머지 부분들 및 도면들을 참조함으로써 실현될 수 있다.
[0023] 도 1은 본 발명의 일부 실시예들에 따른 미세 유체 장치를 예시하는 단순화된 단면도 다이어그램이다.
[0024] 도 2는 본 발명의 일부 실시예들에 따른 미세 유체 장치를 형성하기 위한 방법을 예시하는 흐름도이다.
[0025] 도 3a 내지 도 3i는 본 발명의 일부 실시예들에 따라 도 2의 흐름도에 요약된 방법을 예시하는 단면도 다이어그램들이다.
[0026] 도 3a는 도 2의 방법에서 사용될 수 있는 PCB(printed circuit board)를 예시하는 단면도 다이어그램이다.
[0027] 도 3b는 도 2의 방법에서 사용될 수 있는 PCB 상에 형성된 다이 부착 아교를 예시하는 단면도 다이어그램이다.
[0028] 도 3c는 도 2의 방법에서 사용될 수 있는 PCB에 부착된 생물 칩을 예시하는 단면도 다이어그램이다.
[0029] 도 3d는 생물 칩 및 PCB를 전기적으로 연결하기 위해 형성된 와이어 본드들을 예시하는 단면도 다이어그램이다.
[0030] 도 3e는 본 발명의 일부 실시예들에 따른 미세 유체 하우징을 예시하는 단면도 다이어그램이다.
[0031] 도 3f는 본 발명의 일부 실시예들에 따른 미세 유체 하우징 및 PCB의 상대적 치수들을 예시하는 단면도 다이어그램이다.
[0032] 도 3g는 본 발명의 일부 실시예들에 따라 생물 칩 및 PCB 상에 배치되는 접착 층들을 예시하는 단면도 다이어그램이다.
[0033] 도 3h는 본 발명의 일부 실시예들에 따라 미세 유체 하우징 상에 배치되는 접착 층들을 예시하는 단면도 다이어그램이다.
[0034] 도 3i는 본 발명의 일부 실시예들에 따라 생물 칩 및 PCB에 부착된 미세 유체 하우징을 예시하는 단면도 다이어그램이다.
[0035] 도 3j는 본 발명의 대안적인 실시예에 따른 미세 유체 장치를 예시하는 단순화된 단면도 다이어그램이다.
[0036] 도 3k는 본 발명의 다른 실시예에 따른 미세 유체 장치를 예시하는 단순화된 단면도 다이어그램이다.
[0037] 도 4는 본 발명의 일부 실시예들에 따라 분석을 위해 미세 유체 장치에 도입된 생물학적 샘플들을 예시하는 단면도 다이어그램이다.
[0038] 도 5는 본 발명의 일부 실시예들에 따라 PCB에 부착된 다수의 디바이스들을 갖는 미세 유체 장치를 예시하는 단순화된 다이어그램이다.
[0039] 도 6은 본 발명의 일부 실시예들에 따른 대안적인 방법에 의해 형성된 미세 유체 장치를 예시하는 단순화된 다이어그램이다.
[0040] 도 7은 본 발명의 일부 실시예들에 따른 다른 방법에 의해 형성된 미세 유체 장치를 예시하는 단순화된 다이어그램이다.
[0041] 도 1은 본 발명의 일부 실시예들에 따른 미세 유체 장치를 예시하는 단순화된 단면도 다이어그램이다. 도 1에 도시된 바와 같이, 미세 유체 장치(100)는 PCB(printed circuit board)와 같은 기판(110), PCB(110) 위에 놓이는 생물 칩(120) 및 생물 칩(120) 및 PCB(110) 위에 놓이는 미세 유체 하우징(130)을 포함한다. 미세 유체 하우징(130)은 플로우 셀을 형성하도록 제1 접착 층(141)을 이용하여 생물 칩(120)에 부착되고, 미세 유체 하우징은 기계적 지지를 제공하도록 제2 접착 층(142)을 이용하여 PCB(110)에 부착된다. 생물 칩(120)은 예컨대, 생물 칩(120)을 PCB(110)에 부착하는 다이 부착 접착 층(113)을 사용하여 PCB(110)에 부착될 수 있다. 본원에서 설명된 기판은 PCB로 제한되지 않고, 예컨대, 반도체(예컨대, 실리콘) 기판, 유리 기판, 세라믹 기판 등과 같은 다른 기판이 또한 사용될 수 다는 것이 인지될 것이다.
[0042] 생물 칩(120)은 센서들, 액추에이터들 등과 같은 생물학적 또는 화학적 샘플들을 조작하거나 분석하는 디바이스들을 포함할 수 있다. 일부 경우들에서, 센서 및 액추에이터는 하나 이상의 MEMS 디바이스들을 포함할 수 있다. 예로서, 생물 칩은 생물학적 샘플로부터 신호를 검출하도록 구성될 수 있고, 프로세서는 검출된 신호를 프로세싱하고 액추에이터를 트리거함으로써 신호에 응답할 수 있다. 실시예들에 의존하여, PCB(110)는 프로세서들, 제어 디바이스들, 저장 디바이스들, I/O 디바이스들 및 통신 디바이스들 등과 같은 다른 회로 컴포넌트들에 다수의 생물 칩들을 연결하는 데 사용될 수 있다.
[0043] 도 1에서, 미세 유체 하우징(130)은 입구(131), 출구(132) 및 제1 캐비티(133)를 갖는다. 미세 유체 하우징(130)은 캐비티(133)에 인접한 내부 측벽(135)을 가질 수 있으며, 내부 측벽은 밀폐 밀봉을 갖는 플로우 셀(140)을 형성하도록 제1 접착 층(141)을 사용하여 생물 칩(120)에 부착된다. 본원에서 사용되는 바와 같은 밀폐 밀봉은 공기, 가스들 및 액체들의 통과를 배제하는 기밀 및 액체 기밀인 밀봉을 지칭한다. 플로우 셀(140)은 미세 유체 하우징(130), 미세 유체 하우징의 내부 측벽들(135) 및 생물 칩(120) 사이의 캐비티(133)에 의해 형성된 채널을 포함한다. 플로우 셀(140)은 또한 입구(131) 및 출구(132)를 갖는다. 애플리케이션의 예로서, 생물학적 샘플(137)은 입구(131)를 통해 캐비티(133) 내로 도입될 수 있으며, 여기서 생물 칩(120)의 센서들은 생물학적 샘플(137)의 특성들을 결정할 수 있다. 그 후, 생물학적 샘플(137)은 출구(132)를 통해 캐비티(133)로부터 제거될 수 있다.
[0044] 도 1에 도시된 바와 같이, 미세 유체 하우징(130)은 또한 기계적 지지를 제공하기 위해 제2 접착 층(142)을 사용하여 PCB(110)에 부착된 외부 측벽(136)을 가질 수 있다. 일부 실시예들에서, 생물 칩(120)은 와이어 본드들을 사용하여 PCB(110)에 전기적으로 커플링된다. 도 1에서, 생물 칩 상의 접촉 패드(122)는 본드 와이어(114)로 PCB 상의 접촉 패드(112)에 연결된다. 접촉 패드(122), 접촉 패드(112) 및 본드 와이어(114)는 와이어 본드 보호 구조(115)에서 캡슐화될 수 있다. 이와 관련하여, 미세 유체 하우징(130)은 또한 와이어 본드들을 수용하기 위한 제2 캐비티들(138)을 포함할 수 있다. 미세 유체 하우징(130)과 PCB(110) 사이의 갭(148)은 언더필 재료(149)로 채워질 수 있으며, 이는 패키지와 PCB 사이에 순응 층을 제공하도록 에폭시 재료일 수 있다.
[0045] 제1 접착 층(141)은 미세 유체 하우징(130)과 생물 칩(120) 사이에 기밀 및 액체 기밀인 밀폐 밀봉을 형성한다. 또한, 제1 접착 층(141)은 플로우 셀에서 사용되는 재료들과 호환 가능하다. 한편, 제2 접착 층(142)은 미세 유체 하우징(130)과 PCB(110) 사이의 접합부에 기계적 강도를 제공하도록 구성된다. 일부 예들에서, 제2 접착 층(142)은 제1 접착 층(141)보다 두껍다. 미세 유체 하우징의 외부 측벽(136)의 바닥 표면과 PCB(110) 사이의 거리(144)는 미세 유체 하우징의 내부 측벽(135)의 바닥 표면과 생물 칩(120) 사이의 거리(145)보다 크다.
[0046] 일부 실시예들에서, 미세 유체 하우징(130)을 생물 칩(120) 및 PCB(110)에 본딩하기 위해, 제1 및 제2 접착 층들이 먼저 형성되고 그 후 미세 유체 하우징(130)이 픽업되고 생물 칩(120) 및 PCB(110)에 접촉하도록 배치된다. 일부 실시예들에서, 미세 유체 장치는 제1 접착 층이 고체 형태일 수 있고 잘 정의된 두께를 가질 수 있는 방식으로 설계된다. 한편, 제2 접착 층은 충분히 두껍고 경화 전에 액체 형태로 되어 있어서, 제2 접착 층의 본드 라인 두께는 자체-조정 가능하다. 즉, 제2 접착 층은 미세 유체 장치의 구조에 의해 요구되는 공간을 채울 수 있으며, 이는 제1 접착 층 두께, 센서 두께, 다이 부착 아교 두께, PCB 표면 불균일성 및 미세 유체 장치의 와이어 본드 캐비티 단계 등에 영향을 받을 수 있다. 여기서, 본드 라인 두께는 접착 층 위의 디바이스 구조의 바닥 표면과 접착 층 아래의 디바이스 구조의 최상부 표면 사이의 접착 층의 두께를 지칭한다. 맥락에 의존하여, "본드 라인 두께"라는 용어는 접착 층의 경화-전 본드 라인 두께 또는 경화-후 본드 라인 두께를 지칭할 수 있다.
[0047] 일부 실시예들에서, 제1 접착 재료는 미세 유체 장치의 높이의 균일성을 유지하고 플로우 셀의 유체장 균일성을 보장하기 위해 경화 프로세스를 통해 그의 두께를 실질적으로 유지한다. 특정 실시예에서, 제1 접착 재료는 DAF(die attach film)일 수 있다. 다이 부착 필름은 경화 이전에 고체 접착제이며 경화 후에 그의 두께를 실질적으로 유지한다.
[0048] 일부 실시예들에서, 제1 접착 재료는 경화 이후, 응력-순응성 접착제로서 또한 지칭되는 순응성 접착제일 수 있다. 이들 경우들에서, 제1 접착 재료의 일정한 두께가 미세 유체 장치의 구조적 균일성을 유지하기 위해 필요하지 않다. 동작 동안 열 사이클들을 통해 생물 칩과 미세 유체 하우징 사이의 미스매칭된 열 팽창을 수용하기 위해 순응성 접착제가 사용될 수 있다. 따라서, 제1 접착제는 복구 불가능한 변형 또는 크리프 없이 탄성 신장을 겪는 것이 바람직하다. 일부 실시예들에서, 제1 접착 재료는 크리프 이전 그의 두께의 0.5 % 초과의 신장을 가질 수 있다. 예컨대, 순응성 제1 접착 재료는 Bostik에 의해 제조된 우레탄 접착 재료일 수 있다. 다른 예로서, 순응성 제1 접착제는 PSA(pressure sensitive adhesive)일 수 있다.
[0049] 위에서 설명된 바와 같이, 도 1은 PCB에 본딩된 단일 생물 칩을 갖는 미세 유체 장치의 일 예를 예시한다. 그러나, 위에서 설명된 특징들은 단일 칩을 갖는 미세 유체 장치로 제한되지 않으며, 아래에서 추가로 설명되는 바와 같이 칩이 반드시 생물 칩일 필요는 없다.
[0050] 도 2는 본 발명의 일부 실시예들에 따른 미세 유체 장치를 형성하기 위한 방법을 예시하는 흐름도이다. 도 3a 내지 도 3k는 본 발명의 일부 실시예들에 따라 도 2의 흐름도에 요약된 방법을 예시하는 단면도 다이어그램들이다. 도 1의 미세 유체 장치(100)와 같은 미세 유체 장치를 형성하기 위한 방법은 이제 도 2의 흐름도 및 도 3a 내지 도 3k의 단면도 다이어그램들을 참조하여 설명된다.
[0051] 도 2에 도시된 바와 같이, 미세 유체 장치를 형성하기 위한 방법(200)은 다음과 같이 요약될 수 있다.
210에서 ― PCB(printed circuit board)를 제공하고;
220에서 ― 생물 칩을 PCB에 부착하고;
230에서 ― 생물 칩과 PCB 사이에 와이어 본드를 형성하고;
240에서 ― 미세 유체 하우징을 제공하고;
250에서 ― 제1 및 제2 접착 층들을 배치하고;
260에서 ― 생물 칩 및 PCB 위에 미세 유체 하우징을 부착하고; 그리고
270에서 ― 접착 층들을 경화한다.
이러한 프로세싱들은 아래에 자세히 설명된다.
[0052] 프로세스(210)에서, 방법(200)은 PCB(printed circuit board)(110)를 제공하는 것으로 시작한다. 도 3a는 도 2의 방법에서 사용될 수 있는 PCB(printed circuit board)를 예시하는 단면도 다이어그램이다. PCB는 회로 보드의 전자 컴포넌트들과 전기적 연결들을 형성하기 위한 본딩 패드들을 포함할 수 있다. 예컨대, 도 3a는 생물 칩에 대한 커플링을 위해 본딩 패드로서 사용될 수 있는 접촉 패드(112)를 도시한다.
[0053] 프로세스(220)에서, 방법(200)은 생물 칩을 PCB에 부착하는 것을 포함한다. 도 3b는 도 2의 방법에서 사용될 수 있는 PCB(printed circuit board) 상에 형성된 다이 부착 아교를 예시하는 단면도 다이어그램이다. 도 3c는 도 2의 방법에서 사용될 수 있는 PCB(printed circuit board)에 부착된 생물 칩을 예시하는 단면도 다이어그램이다. 도 3b에서, 접착 층(113) 또는 다이 부착 아교는 PCB에 칩을 부착하기 위한 에폭시 기반 접착제일 수 있다. 다음으로, 도 3c에 도시된 바와 같이, 생물 칩(120)은 접착 층(113)을 이용하여 PCB(110)에 부착된다.
[0054] 생물 칩(120)은 생물학적 또는 화학적 샘플들을 핸들링하거나 분석하는 디바이스들을 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 "생물 칩"은 분석을 위해 생물학적 분자(들)가 회합(associate)하거나 고정화되거나 포획되게 하는 구조를 지칭한다. 통상적으로 생물 칩은 결합 부위들의 어레이를 포함하며, 여기서 각각의 결합 부위는 단백질, 핵산, 항체, 다당류 등과 같은 생물학적 분자에 의해 독립적으로 점유될 수 있다. 통상적으로 하나 이상의 결합 부위들에서 생성된 검출 가능한 신호들이 검출될 수 있다. 예컨대, 하나의 결합 부위에서 효소, 바인딩 또는 화학 반응은 형광 또는 화학 발광 방출과 같은 검출 가능한 신호를 생성할 수 있으며, 이는 검출되고 그 부위에서 생물학적 분자의 특징 또는 특성을 식별한다. 본원의 아래에서 설명된 바와 같이, 생물 칩들은 핵산 시퀀싱을 위해 사용될 수 있다. 일부 경우들에서, 생물 칩은 센서(즉, 생물학적 센서)를 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 "바이오센서" 또는 "생물학적 센서"라는 용어는 생물학적 분자, 특히 DNA 및 갈라진 또는 다른 방식으로 유도된 핵산들에 의해 예시된 핵산 거대 분자 내부의 또는 그에 부착된 발광 물질을 결정하기 위한 장치를 지칭하는데 사용될 수 있다. 일 예에서, 생물 칩은 생물학적 샘플로부터 형광 또는 화학 발광 신호와 같은 신호를 검출할 수 있고, 프로세서는 검출된 신호를 프로세싱하고 액추에이터를 트리거함으로써 신호에 응답할 수 있다. 생물 칩들의 예들은 2018년 9월 11일에 출원된 미국 특허 출원 번호 제16/128,120호에서 설명된 CMOS 생물학적 센서들을 포함하며, 이 문서는 그 전체가 인용에 의해 본원에 포함된다. 예컨대, 생물학적 센서는 CMOS(Complementary Metal-Oxide-Semiconductor) 층 위에 놓이는 플로우 셀들을 포함할 수 있다. CMOS 층은 복수의 포토다이오드들을 갖는 광 감지 층, 및 감지된 신호들을 프로세싱하기 위해 광 감지 층에 커플링된 전자 회로 층을 포함할 수 있다. 생물 칩들의 다른 예들은 또한, 2007년 11월 1일 출원된 미국 특허 출원 번호 제12/513,157호(2010년 4월 22일 공개된 미국 특허 공개 출원 번호 제20100096266호)에 설명된 통합 랩-온-어-칩 카트리지(integrated lab-on-a-chip cartridge)와 같은 미세 액적 핸들링 칩들을 포함할 수 있으며, 이 문서는 그 전체가 인용에 의해 본원에 포함된다. 본원에서 설명된 미세 유체 장치는 생물학적 반응들과 관련되지 않은 신호-생성 이벤트들(예컨대, 생물학적 분자를 수반하지 않는 화학적 변형에 의해 생성된 신호)을 검출하는데 사용될 수 있다는 것이 인지될 것이다.
[0055] 프로세스(230)에서, 생물 칩과 PCB 사이에 와이어 본드들이 형성되고, 와이어 본드들을 보호하기 위해 보호 캡슐화가 형성된다. 도 3d는 생물 칩 및 PCB(printed circuit board)를 전기적으로 연결하기 위해 형성된 와이어 본드들을 예시하는 단면도 다이어그램이다. 도 3d에서, 생물 칩 상의 접촉 패드(122)는 본드 와이어(114)로 PCB 상의 접촉 패드(112)에 연결된다. 접촉 패드(122), 접촉 패드(112) 및 본드 와이어(114)는 와이어 본드 보호 구조(115)에서 캡슐화될 수 있다.
[0056] 방법(200)의 프로세스(250)에서, 미세 유체 하우징이 제공된다. 도 3e는 본 발명의 일부 실시예들에 따른 미세 유체 하우징을 예시하는 단면도 다이어그램이다. 도 1에 도시된 바와 같이, 미세 유체 하우징(130)은 생물 칩(120)과 함께 플로우 셀을 형성하는데 사용되며, 미세 유체 하우징(130)은 또한 미세 유체 장치의 기계적 구조를 제공하도록 PCB(110)에 본딩된다.
[0057] 미세 유체 하우징의 재료는 예컨대, 생물학적 샘플의 핸들링을 위한 플로우 셀들의 기능과 호환 가능하다. 이 재료는 생물 칩 및 PCB와 호환 가능하고 호환 가능한 열팽창 계수들을 갖는 것이 바람직하다. 일부 실시예들에서, 미세 유체 하우징은 유리 또는 플라스틱 재료, 또는 다른 적합한 재료로 만들어질 수 있다. 예로서, 미세 유체 하우징은 몰딩된 플라스틱으로 만들어질 수 있다. 미세 유체 하우징은 칩 본딩 및 PCB에 대한 위의 프로세스들과 별개로 형성될 수 있고, 방법 설명의 위의 순차적 순서를 따를 필요가 없다.
[0058] 도 3e에 도시된 바와 같이, 미세 유체 하우징(130)은 입구(131), 출구(132) 및 제1 캐비티(133)를 갖는다. 미세 유체 하우징(130)은 또한 캐비티(133)에 인접한 내부 측벽(135)을 가지며, 내부 측벽은 생물 칩에 부착하여 밀폐 밀봉을 갖는 플로우 셀(140)을 형성하는 데 사용된다. 플로우 셀(140)은 미세 유체 하우징(130), 미세 유체 하우징의 내부 측벽들(135) 및 생물 칩(120) 사이의 캐비티(133)에 의해 형성된 채널을 포함한다.
[0059] 도 3e에 도시된 바와 같이, 미세 유체 하우징(130)은 또한 기계적 지지를 제공하기 위해 PCB에 대한 부착을 위한 외부 측벽(136)을 가질 수 있다.
[0060] 미세 유체 하우징(130)의 형상 및 크기는 도 3f에 예시된 바와 같이 생물 칩(120) 및 PCB(110)와 조립되도록 설계된다. 미세 유체 하우징의 설계 고려사항들을 설명하기 위해, 도 3f는 미세 유체 하우징(130)이 생물 칩(120) 상에 배치되며, 내부 측벽(135)의 바닥 표면은 인터페이스(147)에서 어떠한 접착 재료도 없이 생물 칩(120)의 최상부 표면과 접촉하는 것을 도시한다. 이 구성에서, 미세 유체 장치(130)의 외부 측벽(136)의 바닥 표면과 PCB(110)의 최상부 표면 사이에 갭(148)이 존재한다. 갭의 높이는 칩 및 PCB의 변동들 및 제조 오류를 참작하도록 선택될 수 있다. 아래에서 설명되는 바와 같이, 이러한 구성 및 아교 재료의 선택은 미세 유체 하우징(130)과 생물 칩(120) 사이의 밀폐 본딩의 형성 및 디바이스의 기계적 강도를 제공하기 위해 미세 유체 하우징(130)과 PCB(110) 사이의 본딩의 형성을 용이하게 할 수 있다. 일부 실시예들에서, 갭(148)의 높이는 약 10 ㎛, 예컨대, 5 내지 30 ㎛일 수 있다. 다른 실시예들에서, 갭의 높이는 예컨대, 30 내지 50 ㎛ 또는 그 이상일 수 있다. 미세 유체 하우징(130)에서 캐비티(133)의 측방향 치수는 생물 칩(120)의 폭 및 플로우 셀의 원하는 크기에 의해 결정된다.
[0061] 방법(200)의 프로세스(250)에서, 미세 유체 하우징(130)을 생물 칩(120) 및 PCB(110)에 부착하기 위해 접착 층들이 배치된다. 일 실시예에서, 접착 층들은 PCB 및 생물 칩의 최상부 표면에 적용될 수 있다. 대안적으로, 접착 층들은 미세 유체 하우징(130)의 바닥에, 즉 바닥 표면들에 배치될 수 있다. 제1 실시예에서, 도 3g에 도시된 바와 같이, 제1 접착 층(141)은 생물 칩(120)의 최상부 표면 상에 배치되고, 제2 접착 층(142)은 PCB(110)의 최상부 표면 상에 배치된다. 제2 실시예에서, 도 3h에 도시된 바와 같이, 제1 접착 층(141) 및 제2 접착 층(142)은 미세 유체 하우징(130)의 하부 표면들 상에 배치된다. 예컨대, 제1 접착 층(141)은 생물 칩(120)의 내부 측벽(135)의 바닥 표면 상에 배치되고, 제2 접착 층(142)은 생물 칩(120)의 외부 측벽(136)의 바닥 표면 상에 배치된다.
[0062] 또 다른 실시예에서, 제1 접착 층(141)을 생물 칩(120) 또는 미세 유체 하우징(130) 상에 배치한 다음 미세 유체 하우징(130)을 생물 칩(120)에 부착함으로써 미세 유체 하우징(130)과 생물 칩(120) 사이에 본딩이 형성될 수 있다. 그 후, 미세 유체 하우징(130)과 PCB(110) 사이에 제2 본딩을 형성하기 위해 도 3f와 관련하여 위에서 설명된 바와 같이 미세 유체 하우징(130)과 PCB(110) 사이의 갭(148)에 제2 접착 층(142)이 배치될 수 있다. 접착 층들은 아교 분배 디바이스, 예컨대, 자동 아교 분배 디바이스를 사용하여 원하는 포지션들에 배치될 수 있다.
[0063] 방법(200)의 프로세스(260)에서, 미세 유체 하우징(130)은 도 3i에 예시된 바와 같이 생물 칩(120) 및 PCB(110)에 부착된다. 일부 실시예들에서, (도 2h에 도시된 바와 같이) 접착 층들 둘 모두가 미세 유체 하우징(130) 상에 배치되거나, 또는 (도 2g에 도시된 바와 같이) 2개의 접착 층들이 생물 칩(120) 및 PCB(110) 상에 각각 배치된다. 이러한 실시예들에서, 미세 유체 하우징(130)이 픽업되어 생물 칩(120) 및 PCB(110) 상에 배치되고, 미세 유체 하우징(130)은 본딩을 형성하기 위해 생물 칩(120) 및 PCB(110) 상에서 가압된다. 후속적으로, 접착 층들(141, 142)을 경화시키기 위해 경화 프로세스가 수행된다.
[0064] 또 다른 실시예에서, 제1 접착 층(141)을 생물 칩(120) 또는 미세 유체 하우징(130) 상에 배치한 다음 미세 유체 하우징(130)을 생물 칩(120)에 부착하기 위한 픽 앤 프레스(pick and press) 프로세스가 이어짐으로써, 미세 유체 하우징(130)과 생물 칩(120) 사이에 본딩이 형성될 수 있다. 제1 접착 층(141)을 고형화시키기 위해 경화 프로세스가 수행될 수 있다. 이 후, 경화 프로세스 후에 본딩을 형성하기 위해 미세 유체 하우징(130)과 PCB(110) 사이의 갭(148)에 제2 접착 층(142)이 배치될 수 있다.
[0065] 본 발명의 실시예들에서, 접착 층들의 재료들 및 두께들 및 볼륨은 플로우 셀을 위한 밀폐 밀봉을 형성하고 패키지에 기계적 강도를 제공하도록 선택된다. 제1 접착 층(141)은 미세 유체 하우징(130)과 생물 칩(120) 사이에 기밀 및 액체 기밀인 밀폐 밀봉을 형성한다. 또한, 제1 접착 층(141)은 플로우 셀에서 사용되는 재료들과 호환 가능하다. 한편, 제2 접착 층(142)은 미세 유체 하우징(130)과 PCB(110) 사이의 접합부에 기계적 강도를 제공하도록 구성된다.
[0066] 일부 실시예들에서, 제1 접착 층은 고체 형태일 수 있고 경화 프로세스를 통해 실질적으로 유지되는 잘 정의된 두께를 가질 수 있다. 한편, 제2 접착 층은 충분히 두껍고 경화 전에 액체 형태로 되어 있어서, 제2 접착 층의 본드 라인 두께는 자체-조정 가능하다. 즉, 그것은 미세 유체 장치의 구조에 의해 요구되는 공간을 채우며, 이는 제1 접착 층 두께, 센서 두께, 다이 부착 아교 두께, PCB 표면 불균일성 및 미세 유체 장치의 와이어 본드 캐비티 단계 등을 포함할 수 있다. 여기서, 본드 라인 두께는 접착 층 위의 디바이스 구조의 바닥 표면과 접착 층 아래의 디바이스 구조의 최상부 표면 사이의 접착 층의 두께를 지칭한다. 맥락에 의존하여, "본드 라인 두께"라는 용어는 경화-전 본드 라인 두께 또는 경화-후 본드 라인 두께를 지칭할 수 있다.
[0067] 본 발명의 실시예들에서, 제1 접착 층(141) 및 제2 접착 층(142)은 상이한 기능들을 제공한다. 제1 접착 층(141)은 제1 재료 또는 제1 아교로 만들어질 수 있고, 제2 접착 층(142)은 제2 재료 또는 제2 아교로 만들어질 수 있다. 일부 실시예들에서, 제1 아교는 경화 전에 고체 아교일 수 있고, 미세 유체 장치의 균일성을 보장하기 위해 경화 후에 그의 두께를 실질적으로 유지한다. 다른 실시예들에서, 제1 아교는 미세 유체 장치의 동작에서 열 사이클들 동안 열 팽창 미스매치들을 수용하기 위해 경화 이후 순응성 접착 재료이다. 제2 아교는 가단성이며 미세 유체 칩을 부착하는 조립 단계에서 가압 시에 형상이 변할 수 있다.
[0068] 일부 실시예들에서, 제1 접착 층(141)은 순응성 재료 또는 응력 순응성 접착제일 수 있다. 즉, 경화 후 제1 접착제는 동작 동안 열 사이클들을 통해 생물 칩과 미세 유체 하우징 사이의 미스매칭된 열 팽창을 수용하도록 탄성을 유지한다. 예컨대, 특정 생물학적 애플리케이션들에서, 디바이스는 예컨대, 실온과 더 높은 프로세싱 온도(예컨대, 65℃ 이상) 사이에서 열 사이클링을 겪는다. 미세 유체 장치의 컴포넌트들은 상이한 열 팽창 계수들을 갖는 상이한 재료들을 가질 수 있다. 따라서, 일부 실시예들에서, 미세 유체 하우징(130)과 생물 칩(120) 사이에 제1 접착 층(141)을 형성하기 위해 순응성 접착제가 사용된다. 순응성 접착제는 미세 유체 하우징(130)과 생물 칩(120) 사이의 열 유도성 치수 변동들을 흡수할 수 있다. 순응성 접착 재료의 예는 d에 의해 제조된 우레탄 접착제 재료들이다. 우레탄 접착제들은 낮은 증기 투습성 및 탄성 중합체 특성들을 가지며, 일단 경화되면, 단단하고 유연하며 끈질긴 본드를 제공한다. 일부 실시예들에서 예컨대, Bostik 1100 FS 접착제들이 사용된다. 물론, 본 발명의 실시예들에서, 제1 접착 층은 우레탄 접착제로 제한되지 않는다. 다른 적합한 순응성 접착 재료들이 또한 사용될 수 있다. 순응성 접착제의 다른 예는 "Circuit board mounting for temperature stress reduction"이라는 제목으로 2017년 4월 12일에 공개된 Choi의 미국 특허 공개 번호 US20070081317에서 설명된 바와 같이 에폭시 수지를 포함하며, 이 문서는 그 전체가 본원에 인용에 의해 포함된다.
[0069] 일부 실시예들에서, 제1 접착 층(141)은 플로우 셀의 유체장 균일성을 최대화하기 위해 경화 이전에 정의된 두께를 유지하는데 사용될 수 있는데, 그 이유는 제1 접착 층(141)이 미세 유체 하우징(130)과 생물 칩(120) 사이에 플로우 셀 챔버를 형성하기 위해 사용되기 때문이다. 이러한 수정들에서, DAF(die-attach film)와 같은 건식 필름 접착제가 사용될 수 있다. 다이 부착 필름들은 페이스트-기반 대신 필름-기반인 에폭시 접착제들을 포함하며 다이싱 이전에 웨이퍼 후방에 종종 부착된다. 후방 상에 DAF를 갖는 칩은 PCB에 부착될 수 있다. DAF는 접착 재료를 방울-형상(drop-shape)으로부터 얇은 2-차원 층으로의 어떠한 재성형도 없기 때문에 접착 페이스트보다 나은 이점을 갖는다. 또한, 필름에 대한 프로세스 윈도우는 페이스트 재료에 대한 것보다 넓을 수 있고 필름들의 사용에 의해 조립 프로세스들이 단순화된다.
[0070] 다이 부착 필름의 다른 예들은 에폭시 수지, 페놀 수지, 아크릴 고무, 실리카 필러 또는 이들의 조합과 같은 재료들을 포함할 수 있고, 라미네이션 기술을 사용하여 적용될 수 있다. 다이 부착 접착제의 예는 독일 뒤셀도르프 소재의 Henkel Chemicals Company에 의해 제조된 ABLEBOND®789-3™이다. 그러나, 임의의 다른 적합한 대안적인 재료들 및 형성 기술들이 대안적으로 사용될 수 있다.
[0071] 다이 부착 필름들의 예들은 "Curing Resin Composition, Adhesive Epoxy Resin Paste, Adhesive Epoxy Resin Sheet, Conductive Connection Paste, Conductive Connection Sheet, And Electronic Component Joined Body"란 명칭으로 2006년 7월 13일 공개된 Watanabe의 미국 특허 출원 공개 번호 20060154078 및 "Process Applying Die Attach Film To Singulated Die"란 명칭으로 2008년 12월 15일 공개된 Foong의 미국 특허 출원 공개 번호 US 20080318364에서 설명되며, 이 두 문서들의 내용은 그 전체가 인용에 의해 포함된다. DAF 조립 프로세싱에 대한 예시적인 프로세스 흐름은 본딩 단계 다음에 예컨대, 130 ℃에서 60 분 동안 오븐 경화가 이어지는 것을 수반한다. 대안적으로, UV 경화 프로세스가 또한 사용될 수 있다.
[0072] 일부 실시예들에서, 제2 아교는 PCB(110) 상에 분배된 후 그리고 경화 전에 액체 형태인 액체 에폭시일 수 있다. 액체 에폭시의 예들은 "Resin Composition And Multilayer Substrate"란 명칭으로 2018년 7월 26일 공개된 Baba의 미국 특허 출원 공개 번호 제2018/0213635호, "Adhesive Layer And Adhesive Sheet"란 명칭으로 2018년 9월 13일 공개된 Taniquichi의 미국 특허 출원 공개 번호 US 2018/0258325, 및 "Fast Cure Epoxy Composition For Use In High Throughput Manufacturing Processes"란 명칭으로 2018년 10월 11일 공개된 Bank의 미국 특허 출원 공개 번호 US 2018/0291164에서 설명되며, 이 문서들 전부는 그 전체가 인용에 의해 본원에 포함된다. 액체 에폭시의 특정 예는 비스페놀 A의 디글리시딜 에테르들이다. 다른 예들은 습도 경화되는, 미국 위스콘신 주 와우와토사 소재의 Bostik, Inc.에 의해 제조된 액체 에폭시 재료들을 포함할 수 있다. 액체 에폭시의 다른 공급자들은 미국 뉴저지 주 크랜베리 소재의 Norland Products, Inc., 코네티컷 주 토린턴 소재의 Dymax Corporation 및 콜로라도 주 브레켄리지 소재의 Electronic Materials Inc.에 의해 제조된 Norland NEA 123S 또는 123T를 포함한다.
[0073] 순응성 제1 접착제의 다른 예는 PSA(pressure sensitive adhesive)이다. 감압 접착제는 압력이 인가될 때 본드를 형성하는 접착제이다. 일부 PSA들은 엘라스토머 예컨대, 아크릴에 기초한 엘라스토머들에 기초한다. PSA들은 점탄성(점성 및 탄성) 특성들을 나타내며 이들 둘 모두는 적절한 본딩을 위해 사용된다.
[0074] 도 3f와 관련하여 위에서 언급된 바와 같이, 내부 측벽(135)의 바닥 표면이 계면(147)에 어떠한 접착 재료도 없이 생물 칩(120)의 최상부 표면과 접촉하는 상태로, 미세 유체 하우징(130)이 생물 칩(120) 상에 배치될 때, 미세 유체 장치(130)의 외부 측벽(136)의 바닥 표면과 PCB(110)의 최상부 표면 사이에 갭(148)이 존재한다. 따라서 미세 유체 하우징(130)을 생물 칩(120) 및 PCB(110)에 부착되고 도 3i에 예시된 바와 같이 경화 프로세스가 수행될 때, 제2 접착 층(142)의 두께는 제1 접착 층(141)의 두께에, 도 3f에 설명된 갭(148)의 높이를 더한 것과 실질적으로 동일하다. 일부 실시예들에서, 경화 후 제1 접착 층(141)의 두께는 10 내지 100㎛의 범위에 있을 수 있다. 두께는 유체 셀 설계에 의존하여 변동될 수 있다. 위에서 설명된 바와 같이, 갭(148)의 높이는 약 5 내지 50㎛의 범위를 가질 수 있다. 따라서, 경화 후 제2 접착 층(142)의 두께는 15 내지 150㎛의 범위에 있을 수 있다.
[0075] 일부 실시예들에서, 미세 유체 하우징(130)은 외부 아교를 사용하지 않고 생물 칩(120)에 부착될 수 있다. 예컨대, 일부 경우들에서, 미세 유체 하우징의 본체 재료 또는 미세 유체 하우징의 매립된 재료가 접착 재료로서 사용될 수 있다. 예컨대, 미세 유체 하우징은 플라스틱 재료로 만들어질 수 있으며, 이는 낮은 용융 온도를 가질 수 있고 용융되어 생물 칩과의 밀봉을 형성할 수 있다. 일부 실시예들에서, 미세 유체 하우징(130)은 매립된 접착 재료를 가질 수 있다. 예컨대, 미세 유체 하우징(130)의 측벽에 홈이 형성될 수 있고, 접착 재료, 예컨대, DAF 또는 다른 접착 재료가 홈에 삽입될 수 있다.
[0076] 방법(200)의 프로세스(260)에서, 미세 유체 하우징은 생물 칩 및 PCB에 부착된다. 도 3i는 본 발명의 일부 실시예들에 따라 생물 칩 및 PCB에 부착된 미세 유체 하우징을 예시하는 단면도 다이어그램이다. 여기서 미세 유체 하우징을 생물 칩 및 PCB에 부착하기 위해 표준 픽, 플레이스 및 프레스 프로세스가 사용될 수 있다.
[0077] 방법(200)의 프로세스(270)에서, 조립된 미세 유체 장치는 접착 층들을 경화시키기 위해 경화 프로세스에 처해진다. 중합체 기반 접착 재료에 대해, 경화는 중합체 체인들의 교차 연결에 의한 중합체 재료의 강화 또는 경화를 지칭한다. 경화는 전자 빔들, 열 또는 자외선(UV) 방사선과 같은 외부 에너지의 적용으로 발생할 수 있다.
[0078] 일부 실시예들에서, 제1 접착 층 상의 응력을 최소화하기 위해, 제1 접착 층의 경화 수축은 제2 접착 층의 경화 수축보다 크지 않아야 한다. 또한, 제2 접착 층의 경화 수축은, 제1 접착 층이 미세 유체 하우징과 생물 칩 사이에 밀폐 밀봉을 형성할 수 있도록 보장하기 위해 제1 접착 층의 경화 수축보다 큰 것이 바람직할 수 있다. 일부 실시예들에서, 제2 접착 층의 부가적인 경화 수축은 제1 접착 층 두께의 약 10 %일 수 있다. 다른 실시예들에서, 일부 실시예들에서, 제2 접착 층의 부가적인 경화 수축은 제1 접착 층 두께의 약 5-15 %일 수 있다.
[0079] 도 3j는 본 발명의 대안적인 실시예에 따른 미세 유체 장치를 예시하는 단순화된 단면도 다이어그램이다. 도 3j에 도시된 바와 같이, 미세 유체 장치(170)는 제2 접착 층(142)의 개구(119)를 제외하면, 도 1 및 도 3i에 예시된 미세 유체 장치(100)와 유사하다. 개구(119)는 제1 접착 층(141)의 밀폐성의 테스트성(testability)을 허용하도록 설계된다. 예컨대, 압축된 공기는 미세 유체 장치(170)의 입구(131)와 출구(132) 사이에 적용될 수 있다. 제1 접착 층(141)의 임의의 누설이 제2 접착 층(142)의 개구(119)를 통해 검출될 수 있다.
[0080] 도 3k는 본 발명의 다른 실시예에 따른 미세 유체 장치를 예시하는 단순화된 단면도 다이어그램이다. 도 3k에 도시된 바와 같이, 미세 유체 장치(180)는 미세 유체 하우징(130)의 개구(139)를 제외하면, 도 1 및 도 3i에 예시된 미세 유체 장치(100)와 유사하다. 위에서 설명된 도 3j의 개구(119)와 유사하게, 도 3k의 미세 유체 하우징(130)의 개구(139)는 제1 접착 층의 밀폐성의 테스트성을 허용하도록 설계된다. 예컨대, 압축된 공기는 미세 유체 장치(180)의 입구(131)와 출구(132) 사이에 적용될 수 있다. 제1 접착 층(141)의 임의의 누설이 미세 유체 하우징(130)의 개구(139)를 통해 검출될 수 있다.
[0081] 미세 유체 장치는 이제 분석을 위해 생물학적 샘플들을 수용할 준비가 되었다. 도 4는 본 발명의 일부 실시예들에 따라 분석을 위해 미세 유체 장치에 도입된 생물학적 샘플들을 예시하는 단면도 다이어그램이다. 도 1의 미세 유체 장치(100)와 유사한 도 4의 미세 유체 장치(400)는 미세 유체 장치의 캐비티(133)에 있는 생물학적 샘플(137)을 도시한다.
[0082] 예로서, 생물 칩은 신호를 검출할 수 있고 프로세서는 검출된 신호를 프로세싱하고 액추에이터를 트리거하도록 결정할 수 있다. 미세 유체 장치는 두 종류들의 접착 층들을 포함할 수 있다. 제1 접착 층은 미세 유체 하우징을 IC 칩에 부착하는 데 사용되고, 제2 접착 층은 미세 유체 하우징을 PCB에 부착하는 데 사용된다.
[0083] 위에서 설명된 바와 같이, 도 1은 PCB에 본딩된 단일 생물 칩을 갖는 미세 유체 장치의 일 예를 예시한다. 그러나, 위에서 설명된 특징들은 단일 칩을 갖는 미세 유체 장치로 제한되지 않으며, 칩은 생물 칩으로 제한되는 것은 아니다. 예가 아래에서 설명된다.
[0084] 도 5는 본 발명의 일부 실시예들에 따라 PCB에 부착된 다수의 칩들을 갖는 미세 유체 장치를 예시하는 단순화된 다이어그램이다. 도 5에 도시된 바와 같이, 미세 유체 장치(500)는 PCB(printed circuit board)(510), PCB 위에 놓이는 제1 칩(520) 및 제2 칩(525), 및 칩들 및 PCB 위에 놓이는 미세 유체 하우징(530)을 포함한다. 제1 칩(520)은 도 1에 도시된 미세 유체 장치(100)와 유사한 생물 칩일 수 있다. 제2 칩(525)은 도 1에 도시된 미세 유체 장치(100)와 유사한 제2 생물 칩일 수 있다. 대안적으로, 제2 칩(525)은 IC(integrated circuit) 칩 예컨대, 프로세서 칩 또는 MEMS(micro-electro-mechanical-system) 칩 예컨대, 액추에이터일 수 있다.
[0085] 미세 유체 하우징(530)은 플로우 셀을 형성하도록 제1 접착 층(541)을 이용하여 칩들(520, 525)에 부착되고, 미세 유체 하우징(530)은 기계적 지지를 제공하도록 제2 접착 층(542)을 이용하여 PCB(510)에 부착된다. 칩들(520 및 525)은 예컨대, 칩들을 PCB(510)에 부착하는 다이 부착 접착 층(513)을 사용하여 PCB에 부착될 수 있다. 또한, 칩들(520, 525) 사이의 공간을 채우도록 충전 섹션(527)이 형성될 수 있다.
[0086] 도 5에서, 미세 유체 하우징(530)은 입구(531), 출구(532) 및 제1 캐비티(533)를 갖는다. 미세 유체 하우징(530)은 캐비티(533)에 인접한 내부 측벽(535)을 가질 수 있으며, 내부 측벽은 밀폐 밀봉을 갖는 플로우 셀(540)을 형성하도록 제1 접착 층(541)을 사용하여 칩들(520, 525)에 부착된다. 플로우 셀(540)은 미세 유체 하우징(530), 미세 유체 하우징의 내부 측벽들(535) 및 칩들(520, 525) 사이의 캐비티(533)에 의해 형성된 채널을 포함한다. 생물학적 샘플(537)은 입구(531)를 통해 캐비티(533) 내로 도입될 수 있으며, 여기서 칩들(520 및 525)은 생물학적 샘플(537)의 특성들을 결정할 수 있다. 그 후, 생물학적 샘플(537)은 출구(532)를 통해 캐비티(533)로부터 제거될 수 있다.
[0087] 도 5에 도시된 바와 같이, 미세 유체 하우징(530)은 또한 기계적 지지를 제공하기 위해 제2 접착 층(542)을 사용하여 PCB(510)에 부착된 외부 측벽(536)을 가질 수 있다. 일부 실시예들에서, 칩들(520 및 525)은 도 1에 설명된 것들과 유사한 와이어 본드들을 사용하여 PCB(510)에 전기적으로 커플링된다. 이와 관련하여, 미세 유체 하우징(530)은 또한 와이어 본드들을 수용하기 위한 제2 캐비티들을 포함할 수 있다.
[0088] 제1 접착 층(541)은 미세 유체 하우징(530)과 칩들(520, 525) 사이에 기밀 및 액체 기밀인 밀폐 밀봉을 형성한다. 또한, 제1 접착 층(541)은 플로우 셀에서 사용되는 재료들 및 그의 동작과 호환 가능하다. 한편, 제2 접착 층(542)은 미세 유체 하우징(530)과 PCB(510) 사이의 접합부에 기계적 강도를 제공하도록 구성된다.
[0089] 도 6은 본 발명의 일부 실시예들에 따른 대안적인 방법에 의해 형성된 미세 유체 장치를 예시하는 단순화된 다이어그램이다. 도 6에 도시된 바와 같이, 미세 유체 장치(600)는 PCB(printed circuit board)(610), PCB(610) 위에 놓이는 CMOS 이미지 센서(CMOS image sensor; CIS)(620), 및 CIS(CMOS image sensor)(620) 및 PCB(610) 위에 놓이는 미세 유체 하우징(630)을 포함한다. 미세 유체 하우징(630)은 플로우 셀을 형성하기 위해 아교(641)를 사용하여 CIS(CMOS image sensor)(620)에 부착되고, 미세 유체 하우징(630)은 기계적 지지를 제공하기 위해 래치들(642)을 사용하여 PCB(610)에 부착된다. CMOS 이미지 센서(620)는 솔더들(612)을 사용하여 PCB(610)에 부착될 수 있다.
[0090] 도 6에서, 미세 유체 하우징(630)은 입구(631) 및 출구(632)를 갖는다. 미세 유체 하우징(630)과 CMOS 이미지 센서(620) 사이에 캐비티(633)가 형성된다. 플로우 셀(640)은 미세 유체 하우징(630), 입구(631) 및 출구(632) 사이의 캐비티(633)에 의해 형성된 채널을 포함한다. 생물학적 샘플(637)은 입구(631)를 통해 캐비티(633) 내로 도입될 수 있으며, 여기서 CMOS 이미지 센서(620)는 생물학적 샘플(637)의 특성들을 결정할 수 있다. 그 후, 생물학적 샘플(637)은 출구(632)를 통해 캐비티(633)로부터 제거될 수 있다.
[0091] 미세 유체 장치(600)에서, 아교(641)는 플로우 셀의 밀폐 밀봉을 형성하는 데 사용되며 생물학적 샘플들과 접촉하게 된다. 따라서, 아교(641)의 재료는 생물학적 샘플들, 생물학적 샘플들을 핸들링하는데 사용되는 유체 및 동작 조건들과 호환 가능하다. 예컨대, 일부 실시예들에서, 생물학적 샘플들과 호환 가능한 우레탄 아교들이 플로우 셀을 형성하기 위한 아교(641)로서 사용될 수 있다.
[0092] 미세 유체 장치(600)에서, 래치들(642)은 기계적 지지를 제공하기 위해 미세 유체 하우징(630)을 PCB(610)에 부착하는데 사용된다. 일부 실시예들에서, 래치들은 PCB 보드의 어퍼처들을 통과할 수 있는 스냅 클릭 피처(snap click feature)들을 포함할 수 있다. 이러한 방식으로, 스냅 클릭 피처들은 미세 유체 장치(600)와 PCB 보드(610) 사이에 압축력을 제공하거나 유지하도록 동작할 수 있으며, 이는 차례로, 아교(641)를 사용하여 본딩되는 미세 유체 하우징(630)과 CIS(CMOS image sensor)(620) 사이의 밀봉을 제공하는데 도움이 된다.
[0093] 또한, 미세 유체 장치(600)에 대한 위의 설명은 CMOS 센서로 제한되지 않는다. 또한, 다른 유형들의 칩들 이를테면, 센서 칩들 또는 생물학적 샘플 조작 칩들이 미세 유체 장치를 구현하는 데 사용할 수 있다. 도 5의 미세 유체 장치(500)와 유사하게, 미세 유체 장치(600)는 또한 PCB에 부착된 다수의 디바이스들을 포함할 수 있다.
[0094] 도 7은 본 발명의 일부 실시예들에 따른 다른 방법에 의해 형성된 미세 유체 장치를 예시하는 단순화된 다이어그램이다. 도 7의 미세 유체 장치(700)는 도 6에 도시된 미세 유체 장치(600)와 유사하다. 미세 유체 장치(700)와 미세 유체 장치(600) 간의 한 가지 차이는, 미세 유체 장치(700)에서, 미세 유체 하우징을 CMOS 이미지 센서에 부착하기 위해 미세 유체 장치(600)에서 사용되는 아교가 O-링으로 대체된다는 것이다. 도 7에 도시된 바와 같이, 미세 유체 장치(700)는 PCB(printed circuit board)(710), PCB(710) 위에 놓이는 CMOS 이미지 센서(CMOS image sensor; CIS)(720), 및 CIS(CMOS image sensor)(720) 및 PCB(710) 위에 놓이는 미세 유체 하우징(730)을 포함한다. 미세 유체 하우징(730)은 플로우 셀을 형성하기 위해 O-링(741)을 사용하여 CIS(CMOS image sensor)(720)에 부착되고, 미세 유체 하우징(730)은 기계적 지지를 제공하기 위해 래치들(742)을 사용하여 PCB(710)에 부착된다. CMOS 이미지 센서(720)는 솔더(712)를 사용하여 PCB(710)에 부착될 수 있다.
[0095] 도 7에서, 미세 유체 하우징(730)은 입구(731) 및 출구(732)를 갖는다. 미세 유체 하우징(730)과 CMOS 이미지 센서(720) 사이에 캐비티(733)가 형성된다. 플로우 셀(740)은 미세 유체 하우징(730), 입구(731) 및 출구(732) 사이의 캐비티(733)에 의해 형성된 채널을 포함한다. 생물학적 샘플(737)은 입구(731)를 통해 캐비티(733) 내로 도입될 수 있으며, 여기서 CMOS 이미지 센서(720)는 생물학적 샘플(737)의 특성들을 결정할 수 있다. 그 후, 생물학적 샘플(737)은 출구(732)를 통해 캐비티(733)로부터 제거될 수 있다.
[0096] O-링은 인터페이스에서 밀봉을 생성하도록, 종종 홈에 안착되도록 설계되고 두 개 이상의 부분들 간의 조립 동안 압축되는, 둥근 단면을 갖는 엘라스토머 재료의 루프이다. 엘라스토머는 탄성 중합체 또는 탄성 특성들을 가진 고무-유사 고체를 지칭한다. 미세 유체 장치(700)에서, O-링은 CMOS 센서에 의해 분석되는 생물학적 샘플들과 접촉하게 된다. 따라서, O-링의 재료는 생물학적 샘플들, 생물학적 샘플들을 핸들링하는데 사용되는 유체 및 동작 조건들과 호환 가능하다. 또한, 미세 유체 장치(700)에 대한 위의 설명은 CMOS 센서(720)로 제한되지 않는다. 또한, 다른 유형들의 칩들 이를테면, 다른 유형들의 센서들 또는 생물학적 샘플 조작 칩들이 미세 유체 장치(700)를 구현하는데 사용될 수 있다. 도 5의 미세 유체 장치(500)와 유사하게, 미세 유체 장치(700)는 또한 PCB에 부착된 다수의 디바이스들을 포함할 수 있다.
[0097] 본 발명의 일부 실시예들은 생물학적 또는 화학적 샘플들의 분석에 사용될 수 있다. 생물학적 또는 화학적 샘플들은 임의의 수의 컴포넌트들을 포함할 수 있다. 예컨대, 샘플은 핵산 거대 분자들(예컨대, 주형들, DNA, RNA 등), 단백질들 등을 함유할 수 있다. 샘플은 유전자 서열, DNA-DNA 혼성화, 단일 뉴클레오티드 다형성들, 단백질 상호작용들, 펩티드 상호작용들, 항원-항체 상호작용들, 포도당 모니터링, 콜레스테롤 모니터링 등을 결정하기 위해 분석될 수 있다.
[0098] 일부 실시예들에서, 생물학적 샘플은 DNA와 같은 핵산일 수 있다. 미국 특허 번호들 제8,778,849호; 제8,445,194호; 제9,671,344호; 제7,910,354호; 제9,222,132호; 제6,210,891호; 제6,828,100호; 제6,833,246호; 제6,911,345호, 및 특허 출원 공개 번호 제2016/0237488를 참조하며, 이 문서들은 그 전체가 인용에 의해 본원에 포함된다. 제한 없이, DNA 생체 분자는 (예컨대, 결찰 또는 cPAL 방법들에 의한 DNB 시퀀싱에서) 라벨링된 프로브 또는 (예컨대, 합성 방법들에 의한 DNB 시퀀싱에서) 상보적 성장 가닥(growing strand)들 또는 둘 모두에 혼성화된 DNA 나노볼(단일 가닥 연쇄체); 또는 (예컨대, 단일 분자 시퀀싱에서) 단일 DNA 분자; 또는 이를테면, 브릿지 PCR-기반 시퀀싱에서 생성되는 DNA 분자들의 클론 집단일 수 있다. 따라서, "생체 분자", "DNA 거대 분자"또는 "핵산 거대 분자"에 대한 참조는 하나 초과의 분자(예컨대, 다수의 성장하는 상보적 가닥들과 연관된 DNB 또는 수백 또는 수천 개의 DNA 분자들의 클론 집단을 포함하는 DNA 클러스터)를 포함할 수 있다. DNB(예컨대, DNB 라이브러리들)를 제조하고 구역간 영역들에 의해 분리된 별개의 이격된 구역들의 어레이들을 제조하기 위한 예시적인 방법들이 당 업계에 잘 알려져 있다. 예컨대, 미국 특허 번호들 제8,133,719호; 제8,445,196호; 제8,445,197호; 및 제9,650,673호를 참조하며, 이 문서들은 그 전체가 인용에 의해 포함된다. 일부 실시예들에서, DNB들 또는 다른 거대 분자들은 인력성 비공유 상호작용(attractive noncovalent interaction)들(예컨대, 반 데르 발(Van der Waal) 힘들, 수소 본딩 및 이온 상호작용들)을 통해 별개의 이격된 구역들 또는 스폿들 상에서 고정된다. 일부 실시예들에서, 별개의 이격된 구역들은 기능성 모이어티들(예컨대, 아민들)을 포함한다. 일부 실시예들에서, 별개의 이격된 구역들은 주형 DNA들(예컨대, DNB)을 바인딩하기 위해 그에 부착된 캡처 올리고뉴클레오티드(capture oligonucleotide)들을 포함한다. 일반적으로 별개의 이격된 구역들은 직선 패턴으로 배열되지만; 다른 어레인지먼트들(예컨대, 구역들의 동심원들, 나선형 패턴들, 육각형 패턴들 등)을 갖는 규칙적인 어레이들이 사용될 수 있다.
[0099] 일부 실시예들에서, 핵산 거대 분자들은 cDNA 라이브러리 또는 게놈 DNA 단편들의 앰플리콘들일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 "앰플리콘"은 핵산 분자, 통상적으로 게놈 DNA의 단편 또는 cDNA 라이브러리의 증폭의 산물일 수 있다. 증폭 방법들은 예컨대, 미국 특허 번호 제8,445,194호(그 전체가 인용에 의해 본원에 포함됨)에 설명된 바와 같은 롤링 원형 증폭 또는 예컨대, 미국 특허 번호 제7,972,820호(그 전체가 인용에 의해 본원에 포함됨)에 설명된 바와 같은 브릿지 PCR(polymerase chain reaction)을 포함(그러나 이에 제한되지 않음)한다. 증폭은 핵산이 바이오센서와 접촉하기 전에 또는 예컨대, 미국 특허 번호 제7,910,354호(그 전체가 인용에 의해 본원에 포함됨)에 설명된 바와 같이 인 시츄로 수행될 수 있다.
[0100] 예컨대, 형광 또는 화학 발광 염료와 연관된 생물학적 샘플 이를테면, DNA 거대 분자, 올리고뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드가 포토다이오드(117) 위에 배치될 수 있다. 형광의 경우에, 염료는 여기 광원으로부터의 여기 광에 의해 조명될 수 있다. 여기 광은 예컨대, 가시 광, 적외선(IR), 자외선(UV) 등을 포함하는 임의의 적합한 유형 또는 강도의 광에 대응할 수 있다. 여기 광은 또한 임의의 적합한 소스 이를테면, LED(light emitting diode)들, 램프들, 레이저들, 이들의 조합들 등으로부터 올 수 있다. 염료가 특정 파장의 여기 광으로 조명될 때, 생물학적 샘플이 광을 흡수하고 그 후 상이한 파장의 광을 방출할 수 있다. 예컨대, 생물학적 샘플은 450nm 파장을 갖는 여기 광을 흡수하지만 550nm 파장을 갖는 광을 방출할 수 있다. 즉, 염료가 특징적인 상이한 파장의 광(즉, 여기 광원)에 의해 조명될 때 특징적인 파장의 형광 광이 방출될 수 있다. 그러나, 여기 광은 형광이 발생하도록 염료를 조명하는데 사용되므로, 포토다이오드에서 형광의 정확한 측정치들을 취하기 위해 여기 광은 필터링되어야 한다.
[0101] 화학 발광의 경우에, 포토다이오드들이 방출된 광을 검출하기 위해 어떠한 여기 광원도 필요하지 않다. 대신, 생물학적 샘플은 생물학적 샘플과 화학 발광 염료(또는 다른 용액) 사이에서 발생할 수 있는 화학적 또는 효소적 반응으로 인해 광을 방출하여, 화학적 본드들의 파손 또는 형성(예컨대, 루시페린 기질 상의 루시페라제 단백질의 작용)으로 인해 광이 방출되게 할 수 있다.
[0102] 형광 및 화학 발광 둘 모두에 대해, 포토다이오드들은 방출된 광의 강도를 검출하고 이를, 금속 배선을 통해 외부 디바이스에 제공될 수 있는 광의 강도에 기초하여 전자 신호로 변환할 수 있다. 외부 디바이스는 전자 신호에 기초하여 전자 신호를 특정 파장 및 밝기와 상관시킬 수 있다.
[0103] 일부 실시예들에서, 바이오센서 및 핵산 거대 분자의 표면 상의 활성 스폿 또는 웰은 각각의 스폿이 단 하나의 핵산 거대 분자와 바인딩하도록 상호 구성될 수 있다. 이는 예컨대, 활성 스폿과 크기 면에서 대응하는 앰플리콘들(예컨대, 유효하게 활성 스폿의 직경만큼 크거나 더 큰 직경을 갖는 앰플리콘)과 표면을 접촉시킴으로써 달성될 수 있다. 미국 특허 번호 제8,445,194호를 참조하며, 이는 그 전체가 인용에 의해 본원에 포함된다. 대안적으로, 활성 스폿은 단일 DNA 단편을 바인딩하도록 화학적으로 적응될 수 있으며, 이는 그 후 증폭되어 오리지널 바인딩 부위에 및 그 주위의 더 큰 영역을 채울 수 있다.
[0104] 본 발명의 일부 실시예들은 상이한 파장들의 광에 대응하는 상이한 라벨들을 결정하는데 사용될 수 있다. 라벨들은 예컨대, 형광, 화학 발광 또는 생물 발광 라벨들일 수 있다. 예컨대, 유전자 시퀀싱(또는 DNA 시퀀싱)에서, 본 발명의 실시예들은 핵산 거대 분자(예컨대, DNA 가닥) 내의 뉴클레오티드 염기들의 정확한 순서를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 뉴클레오티드 염기들(예컨대, 아데닌(A), 구아닌(G), 사이토신(C) 또는 티민(T))은 특정 형광 라벨로 라벨링될 수 있다. 대안적으로, 예컨대, 1 컬러, 2 컬러 또는 3 컬러 시퀀싱 방법들이 사용될 수 있다.
[0105] 형광과 관련하여, 뉴클레오티드 염기들 각각은 여기 광으로 핵산 거대 분자를 연속적으로 여기시킴으로써 순서대로 결정될 수 있다. 핵산 거대 분자는 본원에서 설명된 바와 같이 여기 광을 흡수하고 상이한 파장의 방출된 광을 바이오센서 상으로 투과시킬 수 있다. 바이오센서는 방출된 광의 파장 및 포토다이오드에 의해 수신된 강도를 측정할 수 있다. 각각의 뉴클레오티드(예컨대, 형광으로 라벨링된 뉴클레오티드)는 특정 파장 및/또는 강도의 여기 광에 의해 여기될 때, 특정 파장의 광 및/또는 강도를 포토다이오드로 방출하여 핵산 거대 분자의 특정 포지션에서 특정 뉴클레오티드 염기의 존재의 식별을 허용할 수 있다. 특정 뉴클레오티드 염기가 결정되면, 그 특정 뉴클레오티드 염기는 핵산 거대 분자로부터 제거되어서, 다음 연속 뉴클레오티드 염기가 유사한 프로세스에 따라 결정될 수 있다.
[0106] 핵산 거대 분자는 임의의 목적을 위해 바이오센서에 부착하기 전에 또는 후에 하나 이상의 상이한 형광, 화학 발광 또는 생체 발광 라벨들로 라벨링될 수 있다. 예컨대, 핵산 거대 분자는 라벨링된 올리고뉴클레오티드 프로브 또는 증폭 프라이머와 혼성화될 수 있다. 대안적으로, 핵산 거대 분자는 라벨링되지 않은 올리고뉴클레오티드와 혼성화될 수 있으며, 이는 그 후 라벨링된 프로브에 결찰되거나 라벨링된 뉴클레오티드 유사체들을 사용하여 연장될 수 있다. 예시로써, 라벨링은 핵산 거대 분자를 특성화하기 위한 목적(예컨대, 질병과 연관된 SNP(single nucleotide polymorphism)의 존재)을 위해, 또는 위에서 설명된 바와 같이 핵산 거대 분자 전부 또는 그 일부의 핵산 시퀀싱을 위해 행해질 수 있다. 프로브 혼성화에 의한 DNA 시퀀싱은 예컨대, 미국 특허 번호 제8,105,771호에서 설명되며, 이는 그 전체가 인용에 의해 본원에 포함된다. 앵커 프로브 결찰에 의한 시퀀싱은 예컨대, 미국 특허 번호 제8,592,150호에 설명되며, 이는 그 전체가 인용에 의해 본원에 포함된다. 합성에 의한 시퀀싱은 예컨대, 미국 특허 번호 제7,883,869호에서 설명되며, 이는 그 전체가 인용에 의해 본원에 포함된다. 일반적으로 합성에 의한 시퀀싱은, 주형 서열로 혼성화된 시퀀싱 프라이머에 의해 제공되는 자유 3' 하이드록실기에 뉴클레오티드들이 연속적으로 첨가되어 5' 내지 3' 방향으로 핵산 사슬의 합성을 초래하는 방법이다. 하나의 접근법에서, 다른 예시적인 유형의 SBS, 파이로시퀀싱 기술들이 사용될 수 있다(Ronaghi 등, 1998, Science 281 : 363).
[0107] 일부 실시예들에서, 바이오센서는 플로우 셀(도시되지 않음)에 가역적으로 커플링될 수 있다. 핵산 거대 분자는 바이오센서를 플로우 셀의 액체 샘플과 접촉시킴으로써 바이오센서에 부착될 수 있다. 플로우 셀은 반응 부위들과 유체 연통하는 하나 이상의 유동 채널들을 포함할 수 있다. 일 예에서, 바이오센서는 바이오어세이 시스템에 유체적으로 그리고 전기적으로 커플링될 수 있다. 바이오어세이 시스템은 미리 결정된 프로토콜에 따라 반응 부위들에 시약들을 전달하고 이미징 이벤트들을 수행할 수 있다. 예컨대, 바이오어세이 시스템은 반응 부위들을 따라 용액들을 지향시킬 수 있다. 용액은 동일하거나 상이한 형광 라벨들을 갖는 4개의 유형들의 뉴클레오티드들을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 바이오어세이 시스템은 그 후 여기 광원을 사용하여 반응 부위들을 조명할 수 있다. 여기 광은 미리 결정된 파장 또는 파장들을 가질 수 있다. 여기된 형광 라벨들은 포토다이오드들에 의해 검출될 수 있는 방출 신호들을 제공할 수 있다.
[0108] 사용자는 설명된 실시예들에 따라 바이오센서를 핵산 앰플리콘들 또는 후속적으로 증폭되는 핵산과 접촉시킴으로써 시퀀싱을 준비할 수 있어서, 핵산 거대 분자가 활성 스폿들 또는 웰들과 바인딩하고 이들에 의해 유지되며, 과잉 핵산 거대 분자는 세척될 수 있다. 핵산 거대 분자들은 라벨링된 시약과 미리 또는 인 시츄로 접촉될 수 있다. 그 후, 바이오센서는 어레이 상의 핵산 거대 분자들 상에서 또는 주위에서 방출되는 광을 결정하기 위해 본원에서 설명된 바와 같이 동작될 수 있다. 광은 정량화될 수 있거나, 또는 표면 상의 핵산 거대 분자들 중 어느 것이 특정 파장에서 방출하는 라벨들로 라벨링되었는지를 이진 방식으로 결정하는 것으로 충분할 수 있다. 예컨대, 서열의 특정 포지션에서 상이한 염기들을 결정하거나 다수의 위치들을 시퀀싱하기 위해 상이한 파장들의 광을 방출하는 라벨들을 갖는 상이한 프로브들 또는 상이한 핵산 유사체들이 동시에 사용될 수 있다.
[0109] 후면 조명 CMOS 센서와 관련하여 본원에서 설명되었지만, 본 발명의 실시예들은 전면 조명 CMOS 센서에 유사하게 적용될 수 있다는 것이 고려된다. 추가로, 본 발명의 실시예들은 2017년 11월 3일에 출원된 미국 특허 출원 번호 제15/803,077호에서 설명된 그러한 바이오센서들과 같은 임의의 적합한 바이오센서에 유사하게 적용될 수 있다는 것이 고려되며, 이 문서는 그 전체가 인용에 의해 본원에 포함된다.
[0110] 위의 설명은 현재 설명된 기술의 예시적인 양상들의 방법론들, 시스템들 및/또는 구조들 및 그의 사용들을 포함한다. 본 기술의 다양한 양상들이 특정 정도의 특정성으로 또는 하나 이상의 개별 양상들을 참조하여 위에서 설명되었지만, 당업자들은 본 기술의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 개시된 양상들에 대해 수많은 변경들을 가할 수 있다. 현재 설명된 기술의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다수의 양상들이 만들어질 수 있기 때문에, 적절한 범위는 이후에 첨부되는 청구항들에 상주한다. 따라서 다른 양상들이 고려된다. 더욱이, 명시적으로 달리 주장되거나 특정 순서가 본질적으로 청구항 문언에 의해 필요하지 않는 한, 임의의 동작들은 임의의 순서로 수행될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 위의 설명에 포함되고 첨부 도면들에서 도시된 모든 사항은 단지 특정 양상들의 예시로서만 해석되어야 하며 도시된 실시예들로 제한되지 않는 것으로 의도된다. 명시적으로 언급되거나 맥락으로부터 달리 명확하지 않는 한, 본 명세서에 제공된 임의의 농도 값들은 일반적으로 혼합물의 특정 컴포넌트의 첨가 시에 또는 첨가 후에 발생하는 임의의 전환에 관계없이 혼합물 값들 또는 퍼센티지들의 관점에서 제공된다. 본원에서 이미 명시적으로 포함되지 않은 한, 본 개시내용에서 참조된 모든 공개된 인용문헌들 및 특허 문서들은 모든 목적들을 위해 그 전체가 인용에 의해 본원에 포함된다. 다음의 청구항들에서 정의된 바와 같이 본 기술의 기본 엘리먼트들로부터 벗어나지 않고 세부사항 또는 구조의 변경들이 이루어질 수 있다.

Claims (41)

  1. 미세 유체 장치로서,
    PCB(printed circuit board);
    상기 PCB 위에 놓이는 생물 칩(biological chip);
    상기 생물 칩 및 상기 PCB 위에 놓이는 미세 유체 하우징을 포함하고,
    상기 미세 유체 하우징은 입구, 출구 및 제1 캐비티를 갖고, 상기 미세 유체 하우징은 상기 제1 캐비티에 인접한 내부 측벽을 갖고 상기 내부 측벽은 플로우 셀(flow cell)을 형성하도록 제1 접착 층을 사용하여 상기 생물 칩에 부착되고, 상기 미세 유체 하우징은 제2 접착 층을 사용하여 상기 PCB에 부착된 외부 측벽을 갖고,
    상기 외부 측벽의 바닥 표면과 상기 PCB 사이의 거리는 상기 내부 측벽의 바닥 표면과 상기 생물 칩 사이의 거리보다 크고;
    상기 제2 접착 층은 상기 제1 접착 층보다 두껍고;
    상기 제1 접착 층은 제1 접착 재료를 포함하고; 그리고
    상기 제2 접착 층은 제2 접착 재료를 포함하는,
    미세 유체 장치.
  2. 제1 항에 있어서,
    상기 제1 접착 재료는 경화 전에 고체이고 상기 미세 유체 장치의 높이의 정확성 및 균일성을 제공하기 위해 경화 이후에 상기 제1 접착 재료의 두께를 실질적으로 유지하고; 그리고
    상기 제2 접착 재료는 상기 외부 측벽의 바닥 표면과 상기 PCB 사이의 거리의 변동들을 조정하기 위해 경화 이전에 액체인,
    미세 유체 장치.
  3. 제2 항에 있어서,
    상기 제2 접착 재료는 상기 제1 접착 재료보다 더 높은 경화 수축도(curing shrinkage)를 갖는,
    미세 유체 장치.
  4. 제2 항에 있어서,
    상기 제1 접착 재료는 DAF(die attach film)를 포함하고; 그리고
    상기 제2 접착 재료는 액체 에폭시를 포함하는,
    미세 유체 장치.
  5. 제1 항에 있어서,
    상기 제1 접착 재료는 동작 동안 열 사이클(thermal cycle)들을 통해 생물 칩과 상기 미세 유체 하우징 사이의 미스매칭된 열 팽창을 수용하기 위해 경화 후 순응성 접착제이고; 그리고
    상기 제2 접착 재료는 경화 이전에 액체 형태인,
    미세 유체 장치.
  6. 제5 항에 있어서,
    상기 제1 접착 재료는 순응성 우레탄 접착 재료를 포함하고; 그리고
    상기 제2 접착 재료는 액체 에폭시를 포함하는,
    미세 유체 장치.
  7. 제5 항에 있어서,
    상기 제1 접착 재료는 PSA(pressure sensitive adhesive)를 포함하고; 그리고
    상기 제2 접착 재료는 액체 에폭시를 포함하는,
    미세 유체 장치.
  8. 제1 항에 있어서,
    상기 제1 접착 재료 및 상기 제2 접착 재료는 열, 수분 또는 자외선 조명 경화와 같은 상이한 경화 프로세스들을 통해 경화되는,
    미세 유체 장치.
  9. 제1 항에 있어서,
    상기 생물 칩은 생물학적 센서 칩을 포함하는,
    미세 유체 장치.
  10. 제1 항에 있어서,
    상기 미세 유체 하우징은 상기 생물 칩 및 상기 PCB를 커플링하는 본딩 와이어들을 수용하기 위해 상기 내부 측벽과 상기 외부 측벽 사이에 하나 이상의 제2 캐비티들을 포함하는,
    미세 유체 장치.
  11. 제1 항에 있어서,
    상기 생물 칩을 상기 PCB에 부착하는 다이 부착 접착 층을 더 포함하는,
    미세 유체 장치.
  12. 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PCB에 부착된 제2 생물 칩을 더 포함하는,
    미세 유체 장치.
  13. 제12 항에 있어서,
    상기 제2 생물 칩은 바이오센서를 포함하는,
    미세 유체 장치.
  14. 제12 항에 있어서,
    상기 제2 생물 칩은 유체 액적 생성 디바이스를 포함하는,
    미세 유체 장치.
  15. 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PCB에 부착된 집적 회로 칩을 더 포함하는,
    미세 유체 장치.
  16. 제15 항에 있어서,
    상기 집적 회로 칩은 프로세서를 포함하는,
    미세 유체 장치.
  17. 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PCB에 부착된 MEMS 칩을 더 포함하는,
    미세 유체 장치.
  18. 제17 항에 있어서,
    상기 MEMS 칩은 상기 생물 칩에서 검출된 신호에 대한 응답으로 액션을 시작하기 위한 액추에이터를 포함하는,
    미세 유체 장치.
  19. 제1 항에 있어서,
    상기 제2 접착 층은 상기 제1 접착 층의 밀폐성 테스트를 위한 개구를 포함하는,
    미세 유체 장치.
  20. 제1 항에 있어서,
    상기 미세 유체 하우징은 상기 제1 접착 층의 밀폐성 테스트를 위한 개구를 포함하는,
    미세 유체 장치.
  21. 미세 유체 장치로서,
    PCB(printed circuit board);
    상기 PCB 위에 놓이는 생물 칩;
    상기 생물 칩 및 상기 PCB 위에 놓이는 미세 유체 하우징;
    제1 접착 층 및 제2 접착 층을 포함하고,
    상기 제1 접착 층은 상기 미세 유체 하우징을 상기 생물 칩에 부착하고, 상기 제2 접착 층은 상기 미세 유체 하우징을 상기 PCB에 부착하고, 상기 제2 접착 층은 상기 제1 접착 층보다 두껍고,
    상기 제1 접착 층은 제1 접착 재료를 포함하고, 상기 제2 접착 층은 제2 접착 재료를 포함하는,
    미세 유체 장치.
  22. 제21 항에 있어서,
    상기 미세 유체 하우징은 입구, 출구 및 제1 캐비티를 갖고, 상기 미세 유체 하우징은 상기 제1 캐비티에 인접한 내부 측벽을 갖고 상기 내부 측벽은 플로우 셀을 형성하도록 제1 접착 층을 사용하여 상기 생물 칩에 부착되고, 상기 미세 유체 하우징은 제2 접착 층을 사용하여 상기 PCB에 부착된 외부 측벽을 갖는,
    미세 유체 장치.
  23. 제22 항에 있어서,
    상기 제1 접착 재료는 경화 전에 고체이고 상기 미세 유체 장치의 높이의 정확성 및 균일성을 제공하기 위해 경화 이후에 상기 제1 접착 재료의 두께를 실질적으로 유지하고; 그리고
    상기 제2 접착 재료는 상기 외부 측벽의 바닥 표면과 상기 PCB 사이의 거리 변동들을 조정하기 위해 경화 이전에 액체인,
    미세 유체 장치.
  24. 제23 항에 있어서,
    상기 제1 접착 재료는 DAF(die attach film)를 포함하고; 그리고
    상기 제2 접착 재료는 액체 에폭시를 포함하는,
    미세 유체 장치.
  25. 제23 항에 있어서,
    상기 제2 접착 재료는 상기 제1 접착 재료보다 더 높은 경화 수축도를 갖는,
    미세 유체 장치.
  26. 제21 항에 있어서,
    상기 제1 접착 재료는 동작 동안 열 사이클들을 통해 생물 칩과 상기 미세 유체 하우징 사이의 미스매칭된 열 팽창을 수용하기 위해 경화 후 순응성 접착제이고; 그리고
    상기 제2 접착 재료는 경화 이전에 액체 형태인,
    미세 유체 장치.
  27. 제26 항에 있어서,
    상기 제1 접착 재료는 순응성 우레탄 접착 재료를 포함하고; 그리고
    상기 제2 접착 재료는 액체 에폭시를 포함하는,
    미세 유체 장치.
  28. 제26 항에 있어서,
    상기 제1 접착 재료는 PSA(pressure sensitive adhesive)를 포함하고; 그리고
    상기 제2 접착 재료는 액체 에폭시를 포함하는,
    미세 유체 장치.
  29. 미세 유체 장치를 제조하기 위한 방법으로서,
    PCB(printed circuit board)을 제공하는 단계;
    생물 칩을 상기 PCB에 부착하는 단계;
    미세 유체 하우징을 제공하는 단계;
    제1 및 제2 접착 재료들을 배치하는 단계 ― 상기 제1 접착 재료는 상기 미세 유체 하우징을 상기 생물 칩에 부착하기 위한 것이고, 상기 제2 접착 재료는 상기 미세 유체 하우징을 상기 PCB에 부착하기 위한 것이고, 상기 제2 접착 재료는 경화 이전에 액체 형태임 ― ;
    상기 제1 접착 재료를 사용하여 상기 미세 유체 하우징을 상기 생물 칩에 부착하고 상기 제2 접착 재료를 사용하여 상기 미세 유체 하우징을 상기 PCB에 부착하는 단계; 및
    제1 및 제2 접착 층들을 각각 형성하도록 상기 제1 및 제2 접착 재료들을 경화시키는 단계를 포함하고,
    상기 제2 접착 층은 상기 제1 접착 층보다 더 두꺼운,
    미세 유체 장치를 제조하기 위한 방법.
  30. 제29 항에 있어서,
    상기 미세 유체 하우징은 입구, 출구 및 제1 캐비티를 갖고, 상기 미세 유체 하우징은 상기 제1 캐비티에 인접한 내부 측벽을 갖고 상기 내부 측벽은 플로우 셀을 형성하도록 제1 접착 층을 사용하여 상기 생물 칩에 부착되고, 상기 미세 유체 하우징은 제2 접착 층을 사용하여 상기 PCB에 부착된 외부 측벽을 갖는,
    미세 유체 장치를 제조하기 위한 방법.
  31. 제30 항에 있어서,
    상기 제1 접착 재료는 경화 전에 고체이고 상기 미세 유체 장치의 높이의 정확성 및 균일성을 제공하기 위해 경화 이후에 상기 제1 접착 재료의 두께를 실질적으로 유지하고; 그리고
    상기 제2 접착 재료는 상기 외부 측벽의 바닥 표면과 상기 PCB 사이의 거리 변동들을 조정하기 위해 경화 이전에 액체인,
    미세 유체 장치를 제조하기 위한 방법.
  32. 제31 항에 있어서,
    상기 제1 접착 재료는 DAF(die attach film)를 포함하고; 그리고
    상기 제2 접착 재료는 액체 에폭시를 포함하는,
    미세 유체 장치를 제조하기 위한 방법.
  33. 제31 항에 있어서,
    상기 제2 접착 재료는 상기 제1 접착 재료보다 더 높은 경화 수축도를 갖는,
    미세 유체 장치를 제조하기 위한 방법.
  34. 제29 항에 있어서,
    상기 제1 접착 재료는 동작 동안 열 사이클들을 통해 생물 칩과 상기 미세 유체 하우징 사이의 미스매칭된 열 팽창을 수용하기 위해 경화 후 순응성 접착제이고; 그리고
    상기 제2 접착 재료는 경화 이전에 액체 형태인,
    미세 유체 장치를 제조하기 위한 방법.
  35. 제34 항에 있어서,
    상기 제1 접착 재료는 순응성 우레탄 접착 재료를 포함하고; 그리고
    상기 제2 접착 재료는 액체 에폭시를 포함하는,
    미세 유체 장치를 제조하기 위한 방법.
  36. 제34 항에 있어서,
    상기 제1 접착 재료는 PSA(pressure sensitive adhesive)를 포함하고; 그리고
    상기 제2 접착 재료는 액체 에폭시를 포함하는,
    미세 유체 장치를 제조하기 위한 방법.
  37. 제29 항에 있어서,
    상기 미세 유체 하우징을 부착하기 전에 제2 생물 칩을 상기 PCB에 부착하는 단계를 더 포함하는,
    미세 유체 장치를 제조하기 위한 방법.
  38. 제29 항에 있어서,
    상기 미세 유체 하우징을 부착하기 전에 집적 회로 칩을 상기 PCB에 부착하는 단계를 더 포함하는,
    미세 유체 장치를 제조하기 위한 방법.
  39. 제29 항에 있어서,
    상기 미세 유체 하우징을 부착하기 전에 MEMS 칩을 상기 PCB에 부착하는 단계를 더 포함하는,
    미세 유체 장치를 제조하기 위한 방법.
  40. 제29 항에 있어서,
    상기 제1 접착 층의 밀폐성 테스트를 위해 상기 제2 접착 층에 개구를 형성하는 단계를 더 포함하는,
    미세 유체 장치를 제조하기 위한 방법.
  41. 제29 항에 있어서,
    상기 제1 접착 층의 밀폐성 테스트를 위해 상기 미세 유체 하우징에 개구를 형성하는 단계를 더 포함하는,
    미세 유체 장치를 제조하기 위한 방법.
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