CN102206573B - 用于微阵列芯片的自动进样装置及自动进样杂交微阵列芯片 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种自动进样装置，含有至少一个进样单元，所述进样单元由表面具有亲水特性的盖片层和微流体层封固形成，所述盖片层设置有至少两个通孔，所述微流体层设置有一个镂空的杂交反应腔室和至少两个镂空的微流体通道，每个微流体通道一端与杂交反应腔室连通，另一端分别与盖片层的一个通孔连通。该自动进样装置利用盖片的亲水特性，以液体表面张力为驱动力实现溶液自动进入并充满杂交反应腔室和微流体通道，通过杂交反应腔室和微流体通道的结构设计来实现微阵列芯片样品溶液流动的均匀性，具有制备简单，操作简便，杂交效率高，样品消耗少，并且能够自动定量进样等优点。

Description

用于微阵列芯片的自动进样装置及自动进样杂交微阵列芯片
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体涉及一种用于微阵列芯片的自动进样装置及自动进样杂交微阵列芯片。
背景技术
核酸杂交技术是基于互补的DNA链的特异性结合，目前已经广泛应用于基因表达分析，基因表型分析，临床疾病诊断等领域。对于以微阵列芯片为代表传统的静态核酸杂交模式，杂交过程依靠单纯的分子扩散方式，目标分子必须从溶液扩散到基片上的探针表面，与探针相互识别和作用，由于核酸目标分子的扩散系数很小，因此往往需要数小时的杂交时间。此外，这种微阵列芯片进样大多依靠移液器等精密取样仪器来实现，这就大大限制了使用场合，并对操作者有较高要求。
目前，不少基于微流控技术的杂交芯片已经被研制，目的在于缩短杂交时间和降低样品的消耗。依据原理包括基于电场力或磁力搅拌、振动混合、连续流或者循环流的动态杂交芯片平台。但是这些技术由于芯片制作繁琐、样品消耗量大、外部辅助设备昂贵、操作流程复杂、无法实现多样本分析等各种原因，目前处于实验室研发阶段，无法将其进一步应用和推广。
发明内容
本发明的目的是提供一种自动进样装置，以液体的表面张力为驱动力使样品溶液自动进入并充满流体腔室和通道，以实现样品的自动定量进样。
本发明提供了的自动进样装置，含有至少一个进样单元，所述进样单元由表面具有亲水特性的盖片层和微流体层封固形成，所述盖片层设置有至少两个通孔，所述微流体层设置有一个镂空的杂交反应腔室和至少两个镂空的微流体通道，每个微流体通道一端与杂交反应腔室连通，另一端分别与盖片层的一个通孔连通。
作为优选，所述微流体通道中可以选择其中一个作为流体流出通道，多个作为流体流入通道。
所述具有亲水表面特性的盖片可以由具有亲水表面特性的固体材料制成，也可以是普通固体材料通过修饰使其表面呈现亲水特性，普通固体材料具体包括玻璃、高分子聚合物、硅片或金属及其氧化物等。
作为优选，所述具有亲水表面特性的盖片，其与微流体层接触的表面对杂交样品溶液的接触角可以是0-90度，为保证自动进样效果，更优选为0-15度；另一表面对杂交样品溶液的接触角可以是0-180度，为保证自动进样效果，更优选为90-180度。
本发明提供的自动进样装置，所述盖片材料为玻璃、高分子聚合物、硅片、金属或金属氧化物。
本发明提供的自动进样装置，所述微流体层与盖片层之间的封固，可以通过粘合、焊接、或者加密封件的方式进行封固。微流体层材料为玻璃、高分子聚合物、硅片、金属或金属氧化物时，优选通过粘合剂进行封固；微流体层材料为金属或金属氧化物时，还可以通过焊接等方式进行封固。
作为优选，所述微流体层由基材层、上粘合剂层、下粘合剂层压制而成。基材层为玻璃、高分子聚合物、硅片、金属或金属氧化物。所述上粘合剂层、下粘合剂层的粘合剂为压延型粘合剂、热熔型粘合剂、反应型粘合剂、溶剂型粘合剂、乳液型粘合剂或无溶剂液体粘合剂。
本发明提供的一种基于往复流的自动进样装置，所述微流体层的杂交反应腔室和两个微流体通道为镂空结构，其可以是通过激光烧蚀、机床加工、化学刻蚀等加工制成，杂交反应腔室的形状、面积与微阵列芯片的生物探针点阵区对应，微流体通道的深度及长度由样品溶液量决定。
本发明还提供一种自动进样杂交微阵列芯片，包含所述自动进样装置和微阵列芯片，所述自动进样装置的微流体层与微阵列芯片封固，其杂交反应腔室与微阵列芯片的生物探针点阵区连通。
作为优选，所述微阵列芯片为RNA芯片、cDNA芯片、PNA芯片、蛋白质芯片或糖芯片。
本发明还提供所述自动进样装置的使用方法，包括以下步骤：
步骤1、将所述自动进样装置的微流体层与微阵列芯片进行封固，使所述杂交反应腔室与微阵列芯片的生物探针点阵区连通；
步骤2：在所述自动进样装置一个进样单元的一通孔处点样，使样品溶液进入并充满所述与之相连的微流体通道；
步骤3、将所述通孔与提供气体压强的泵阀连接，以气体压强作为驱动力使样品溶液在所述杂交反应腔室和两个微流体通道中往复流动。
本发明提供了的自动进样装置，所述杂交反应腔室其位置和形状应保证样品溶液与下层基片上的生物探针反应的均匀性，所述的微流体通道与杂交反应腔室连通，提供样品溶液往复流动的空间；该自动进样装置利用盖片层的亲水特性，以液体的表面张力为驱动力实现样品溶液自动进入并充满杂交反应腔室和微流体通道。
本发明提供的自动进样装置的使用方法，通过注射泵或柱塞泵产生的气体压强作为驱动力促使溶液液流在微流体通道和杂交反应腔室中地往复流动；往复流动的往复频率优选为0-100Hz，提供往复流驱动的气体压强优选为0-1MPa。
本发明提供的自动进样装置的使用方法，在杂交反应完成后，还包括以气体压强作为驱动力使样品溶液通过另一通孔排出的步骤。
所述微阵列芯片表为RNA芯片、cDNA芯片、PNA芯片、蛋白质芯片或糖芯片，生物探针点阵区所固定的生物探针选自RNA、cDNA、PNA、肽、蛋白质等生物分子中的一种
本发明的优点在于：可实现样品的定量自动进样，提高杂交效率，缩短杂交时间至15分钟内，且制备简单，操作简便，样品消耗少，能够自动定量进样，具有推广意义。
附图说明
图1为实施例1所述自动进样装置的立体结构示意图，其中1为自动进样装置；2为微阵列芯片；3为盖片；4为微流体层；5为通孔；6为微流体通道；7为杂交反应腔室；8为生物探针点阵。
图2为实施例2所述自动进样装置的立体结构示意图，其中1为自动进样装置；2为微阵列芯片；3为盖片；4为微流体层；5为通孔；6为微流体通道；7为杂交反应腔室；8为生物探针点阵。
图3为本发明所述自动进样装置示意图；(a)含一个进样单元的自动进样装置；(b)含四个进样单元的微阵列杂交平台的自动进样装置。
图4为本发明所述自动进样装置的进样过程示意图，其中：(a)t＝0秒时，样品溶液抵达进样口；(b)t＝3秒时，样品溶液自动进入微流体通道；(c)t＝6秒时，样品溶液自动进入杂交反应腔室；(d)t＝9秒时，样品溶液全部充满通道和腔室，加样结束。
图5为基于自动进样装置的使用流程示意图，其中：(a)为初始；(b)为流体在正压强作用下从左往右运动；(c)为流体在负压强作用下从右往左运动，回到初始位置，完成一次往复流的循环(d)为杂交后清洗。
图6为本发明所述自动进样装置用于微阵列芯片的杂交实验荧光显微照片，(a)为杂交前的荧光显微照片；(b)为杂交后的荧光显微照片。
具体实施方式
本发明公开了一种用于微阵列芯片的自动进样装置及其使用方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品、方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1：含有一个进样单元的自动进样装置及自动进样杂交微阵列芯片
含有一个进样单元的自动进样装置立体结构图见图1，其中1为自动进样装置；2为微阵列芯片，可为玻璃基的DNA芯片或蛋白质芯片，其规格为25×75mm；3为具有亲水特性的玻璃盖片，其下表面即与微流体层4的接触面经化学修饰后对水的静态接触角为12度，上表面对水的静态接触角为40度，盖片3设置通孔5，用于溶液的进出；微流体层4厚度约为0.2mm，其基材为聚对苯二甲酸乙二醇酯PET，上下两个表面均涂布丙烯酸胶，微流体层4设置镂空的微流体通道6和杂交反应腔室7；微流体通道6单侧长度为50mm，其一端与杂交反应腔室7连通，另一端与盖片层3的通孔5连通。微流体层4的上表面通过丙烯酸胶与盖片3的下表面封接形成一个自动进样装置，该自动进样装置通过微流体层4的下表面的丙烯酸胶与微阵列芯片2封接形成一个自动进样杂交微阵列芯片，杂交反应腔室7与所述微阵列芯片的生物探针点阵区8连通，其形状与面积与所述微阵列芯片的生物探针点阵区相对应。图3(a)为一个进样单元的自动进样装置的示意图。
实施例2：含有一个进样单元的自动进样装置及自动进样杂交微阵列芯片
如图2所示，含有一个进样单元的自动进样装置1由具有亲水特性的盖片层3和微流体层4封固形成，玻璃盖片3下表面即与微流体层4的接触面经化学修饰后对水的静态接触角为15度，上表面经疏水化处理后对水的静态接触角为100度，盖片层3设置通孔5，用于溶液的进出；微流体层4厚度约为0.2mm，其基材为聚对苯二甲酸乙二醇酯PET，上下两个表面均涂布丙烯酸胶；微流体层4设置镂空的微流体通道6和杂交反应腔室7，微流体通道6一端与杂交反应腔室7连通，另一端与盖片层3的通孔5连通；微流体层4的上表面通过丙烯酸胶与盖片3的下表面封接形成一个自动进样装置，该自动进样装置通过微流体层4的下表面的丙烯酸胶与微阵列芯片2封接形成一个自动进样杂交微阵列芯片，微阵列芯片2可为玻璃基的DNA芯片或蛋白质芯片；杂交反应腔室7与微阵列芯片2的生物探针点阵区8连通，其形状与面积与所述微阵列芯片的生物探针点阵区相对应。
实施例3：含有多个进样单元的自动进样装置
含有4个进样单元的自动进样装置示意图见图3(b)。盖片材质为聚甲基丙烯酸甲酯PMMA，其下表面经聚乙烯醇PVA修饰后对水的静态接触角为6度，而未经任何处理的上表面对水的静态接触角为78度，微流体层材质为硅片。
与实施例1和2不同的是，盖片层、微流体层规格较大，并排设置4个进样单元，自动进样装置的微流体层通过粘合剂与4个微阵列芯片封固，形成内部具有微流体通道的板状结构，各个进样单元间的微流体通道互不连通，一个杂交反应腔室与与其对应的微阵列芯片的生物探针点阵区连通，可同时对4个微阵列芯片加样。
实施例4：本发明所述自动进样杂交微阵列芯片的使用方法
首先用移液管或移液枪等装置将约60μL的DNA样品加入通孔，由于盖片表面的超亲水特性，样品溶液自发流入流体通道直至完全充满流体通道与杂交反应腔室。如图4所示，t＝0秒时，样品溶液抵达进样口；t＝3秒时，样品溶液自动进入微流体通道；t＝6秒时，样品溶液自动进入杂交反应腔室；t＝9秒时，样品溶液全部充满通道和腔室，加样结束。
杂交开始时，将提供气体压强的泵阀与样品入口连接，并先以正压方式推动样品溶液，直至DNA样品抵达杂交腔室时停止，此后，改用负压方式驱动样品溶液回流，直至DNA样品在负压作用下返回样品口，如图5所示。重复的施加正压和负压，实现往复流杂交反应，整个杂交过程耗时小于10min。杂交反应结束后，通过以正压方式推动样品溶液经微流体通道从另一通孔排出。
再利用泵阀将清洗液注入溶液入口，对杂交腔室进行清洗，干燥后将芯片置于扫描仪上进行检测。结果如图6所示，60μL杂交样品，10min杂交时间内，可以获得高强度的杂交信号，信噪比高于100。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (13)

1.一种用于微阵列芯片的自动进样装置，其特征在于，含有至少一个进样单元，所述进样单元由微流体层和表面具有亲水特性的盖片层封固形成，所述盖片层设置有至少两个通孔，所述微流体层包括基材层、上粘合剂层、下粘合剂层，设置有一个镂空的杂交反应腔室和至少两个镂空的微流体通道，所述杂交反应腔室的形状、面积与微阵列芯片的生物探针点阵区对应，每个微流体通道一端与杂交反应腔室连通，另一端分别与盖片层的一个通孔连通，进样完成后，在所述通孔处以气体压强作为驱动力使样品溶液在所述杂交反应腔室和两个微流体通道中往复流动，所述盖片层的与微流体层接触的表面对样品溶液的接触角小于90度。
2.根据权利要求1所述的自动进样装置，其特征在于，所述盖片层的另一表面对样品溶液的接触角为90-180度。
3.根据权利要求1所述的自动进样装置，其特征在于：所述盖片层材料为玻璃、高分子聚合物、硅片、金属或金属氧化物。
4.根据权利要求1所述的自动进样装置，其特征在于：所述微流体层材料为玻璃、高分子聚合物、硅片、金属或金属氧化物。
5.根据权利要求1所述的自动进样装置，其特征在于：所述基材层材料为玻璃、高分子聚合物、硅片、金属或金属氧化物，所述上粘合剂层、下粘合剂层的粘合剂为压延型粘合剂、热熔型粘合剂、反应型粘合剂、溶剂型粘合剂、乳液型粘合剂或无溶剂液体粘合剂。
6.根据权利要求1所述的自动进样装置，其特征在于：所述微流体层镂空的杂交反应腔室和两个微流体通道通过激光烧蚀、机床加工或化学刻蚀加工而成。
7.一种自动进样杂交微阵列芯片，其特征在于，包含权利要求1-6任一项所述自动进样装置和微阵列芯片，所述自动进样装置的微流体层与微阵列芯片封固，其杂交反应腔室与微阵列芯片的生物探针点阵区连通。
8.根据权利要求7所述的自动进样杂交微阵列芯片，其特征在于，所述微阵列芯片为RNA芯片、cDNA芯片、PNA芯片、蛋白质芯片或糖芯片。
9.权利要求1-6任一项所述的自动进样装置的使用方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、将所述自动进样装置的微流体层与微阵列芯片进行封固，使所述微流体层的杂交反应腔室与微阵列芯片的生物探针点阵区连通；
步骤2：在所述自动进样装置一个进样单元的一通孔处点样，使样品溶液进入并充满所述与之相连的微流体通道；
步骤3、将所述通孔与提供气体压强的泵阀连接，以气体压强作为驱动力使样品溶液在所述杂交反应腔室和两个微流体通道中往复流动。
10.根据权利要求9所述的使用方法，其特征在于：所述往复流动的往复频率为0-100Hz。
11.根据权利要求9所述的使用方法，其特征在于：所述气体压强为0-1MPa。
12.根据权利要求9所述的使用方法，其特征在于：还包括以气体压强作为驱动力使样品溶液通过该进样单元的另一通孔排出的步骤。
13.根据权利要求9所述的使用方法，其特征在于，所述微阵列芯片为RNA芯片、cDNA芯片、PNA芯片、蛋白质芯片或糖芯片。
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