CN102719357B - 一种实时监控微阵列芯片分析过程的杂交系统 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种实时监控微阵列芯片分析过程的杂交系统。它包括：一杂交腔体；所述杂交腔体由微阵列芯片、腔体围堰和盖片组成，所述盖片上设有流体入口和流体出口；一温控装置；所述温控装置与所述杂交腔体相连接；一外围流路；所述外围流路通过所述流体入口和流体出口与所述杂交腔体相连通；和一实时成像模块；所述实时成像模块包括一光源和光检测器件，所述光源的光入射到所述微阵列芯片的表面上，然后经所述微阵列芯片的表面反射后投射到所述光检测器件。本发明提供的微阵列芯片杂交系统，可以实现芯片的动态杂交、清洗和干燥等流程，实时成像模块可以实现对芯片上述处理流程中磁珠强度实时监测。根据信号变化情况，优化芯片处理条件，也可用于研究固液相杂交的动力学问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种杂交系统，具体涉及一种实时监控微阵列芯片分析过程的杂交系统。
背景技术
微阵列芯片是借助微加工技术将大量已知序列的探针分子有序高密度地固定在支持物上形成，探针分子可以是DNA、RNA、蛋白质、糖等。通过检测探针是否与样品中的靶物质进行杂交，可以对基因表达特征、遗传缺陷、蛋白质分布、反应特性等进行分析。
基于微阵列芯片的分析方法主要包含样品前处理、芯片制备、芯片杂交、芯片清洗及干燥、芯片检测等步骤。目前的芯片分析平台包括两类：一类平台利用大型设备分步或集成完成芯片杂交、染色、清洗、干燥和检测等处理步骤，如博奥生物有限公司的晶芯BioMixer II芯片杂交仪、晶芯SlideWasher芯片洗干仪和晶芯LuxScan 10K系列微阵列芯片扫描仪分步完成上述流程，而美国昂飞公司（Affymetrix Inc.）的GeneTitan系统通过机械手在不同功能模块之间转移样品，集成完成上述处理步骤；另一类平台是在芯片上设计微流体通道并配合外围流体系统，实现芯片的杂交、清洗和干燥等功能，然后在独立的检测仪器上检测结果，如上海百傲科技有限公司的e-Hyb全自动杂交仪。这两类仪器都无法实时监测芯片表面的信号变化，因此在优化分析条件时，只能通过对照实验达到这个目的。
进行对照实验时，需要同时配置多组相同样品，然后每组样品赋予不同的处理流程和处理条件，通过最终的检测，确定一个最优的芯片处理条件，如杂交时间、杂交动力、清洗流速、清洗时间、干燥方式等。由于无法实时监测芯片表面的信号变化，这种对照试验耗费了大量的样品和时间。
发明内容
本发明的目的是提供一种实时监控微阵列芯片分析过程的杂交系统。
本发明所提供的一种实时监控微阵列芯片分析过程的杂交系统，包括：
一杂交腔体；所述杂交腔体由微阵列芯片、腔体围堰和盖片组成，所述盖片上设有流体入口和流体出口；
一温控装置；所述温控装置与所述杂交腔体相连接；
一外围流路；所述外围流路通过所述流体入口和流体出口与所述杂交腔体相连通；和
一实时成像模块；所述实时成像模块包括一光源和光检测器件，所述光源的光入射到所述微阵列芯片的表面上，然后经所述微阵列芯片的表面反射后投射到所述光检测器件。
上述的杂交系统中，所述外围流路上设有至少一个用于提供气体压强的泵和至少一个控制流体流动的阀。
上述的杂交系统中，所述泵可为注射泵或柱塞泵，可通过与步进电机相连接，以控制到微升级单位体积，进而对其相应管路中的流体（包括气体和液体）提供精确的往返运动控制。
上述的杂交系统中，所述阀可为电磁阀或电动阀，如夹管阀。
上述的杂交系统中，所述光源可为光电二极管、日光灯、白炽灯或激光器；所述光检测器件为光电耦合器件或光电倍增管。
上述的杂交系统中，经所述微阵列芯片的表面反射后的光入射到一反射镜；经所述反射镜反射后投射到所述光检测器件；由所述光检测器件记录光信号，将所述微阵列芯片的表面上不同位置的光信号转化为图像上的强度信息，图像按照时间序列记录后，可转换为视频文件。
上述的杂交系统中，所述反射镜与所述光检测器件之间设有镜头，所述镜头可用于将被成像区域的像放大或者缩小后，投射到所述光检测器件的感光面上。
本发明提供的微阵列芯片杂交系统，可以实现芯片的动态杂交、清洗和干燥等流程，实时成像模块可以实现对芯片上述处理流程中磁珠强度实时监测。根据信号变化情况，优化芯片处理条件，包括杂交时间、杂交动力、清洗流速、清洗时间、干燥方式等，也可用于研究固液相杂交的动力学问题。
附图说明
图1和图2为本发明提供的实时监控芯片分析过程的杂交系统的结构示意图，图中各标记如下：1微阵列芯片、2腔体围堰、3盖片、4温控装置、5空气瓶、6样品瓶、7，8洗液瓶、91，92，93，94夹管阀、10柱塞泵、11三通阀、12废液瓶、13发光二极管、14光电耦合器件、15反射镜、16镜头、17蠕动泵、18三位四通阀。
图3为微阵列芯片探针排布。
图4为利用本发明提供的杂交系统进行杂交和后处理过程图像。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
如图1所示，本发明提供的杂交系统包括一杂交腔体，该杂交腔体由微阵列芯片1、腔体围堰2和盖片3组成；该杂交腔体与温控装置4相连接，用于实现对杂交腔体的温度控制；该杂交腔体的入口分别与一个空气瓶5、一个样品瓶6和2个洗液瓶7和8相连通；杂交腔体与空气瓶5相连通的管路设有一夹管阀91，杂交腔体与样品瓶6相连通的管路上设有一夹管阀92，杂交腔体与2个洗液瓶7和8相连通的管路分别设有夹管阀93和夹管阀94，用于控制管路的通与断；该杂交腔体的出口与一柱塞泵10相连通，且杂交腔体与柱塞泵10相连通的管路通过一三通阀11与废液瓶12相连通，用于收集洗液；该杂交系统还包括一实时成像模块，该实时成像模块包括发光二极管（LED）13和光电耦合器件（CCD）14，其中发光二极管13的光入射到微阵列芯片1的表面，被微阵列芯片1的表面反射后，进入设置在其上方的反射镜15，反射镜15与微阵列芯片1的表面成45°夹角，经过反射镜15反射后，光以与微阵列芯片1平行的方向进入一个镜头16，微阵列芯片1表面的像通过镜头16缩小后，投射到电耦合器件（CCD）14表面，将二维平面光强转化为图像的像素强度值；然后，按照一定时间间隔采集图像，可编码成为视频文件。
如图2所示，为本发明提供的另一种杂交系统，其组成与结构基本与图1中的系统相同，不同之处为：在连接废液瓶12的管路上增设蠕动泵17，可持续工作，可连续地将洗液抽入至杂交腔体内，进行清洗，或者连续地将空气抽入至杂交腔体内，进行干燥；省去了样品瓶的设置，可以事先将样品加入至杂交腔体中；同时设置三位四通阀18代替夹管阀；通过对三位四通阀18的控制，实现空气和洗液的选通。
上述的杂交系统中，根据需要，杂交腔体还可与多个洗液瓶相连通；泵还选择为与步进电机相连的注射泵；废液瓶12与三通阀11之间的管路还可与一蠕动泵相连接；光源还可选择为日光灯、白炽灯或激光器等器件；光检测器件还可选择为光电倍增管等器件。
利用本发明提供的图1所示的杂交系统进行杂交试验，试验过程如下：
杂交样品利用晶芯九项遗传性耳聋基因检测试剂盒（微阵列芯片法）（博奥生物有限公司）中的方法制备，包括以下步骤：
1、提取全血或滤纸干血斑中的基因组DNA，本实施例中使用试剂盒自带的各位点均为野生型的基因组DNA，该微阵列芯片探针排布如图3所示，各探针含义如表1所示。
表1各探针含义
2、PCR扩增
PCR扩增试剂为博奥生物有限公司的九项遗传性耳聋基因检测试剂盒，PCR扩增模板为10ng/μL的正常人基因组DNA。
PCR反应体系如表2和表3所示：
表2PCR反应体系A
表3PCR反应体系B
将PCR管置于PCR扩增仪中，按表4中的热循环程序进行PCR扩增反应。
表4PCR反应热循环程序
3、产物纯化
以一份样本为例，涡旋震荡混匀磁珠，取200μL离心管置于磁力架上，加入60μL结合缓冲液，再加入9μL磁珠，静置吸附15秒，去除溶液。将离心管撤离磁力架，再加入48μL结合缓冲液，涡旋混匀。
向离心管中加入A体系和B体系各24μL PCR产物，混匀，静置10min。置于磁力架上，静置吸附15秒，去除溶液，撤离磁力架。再加入180μL新鲜配制的变性液（0.1N NaOH），混匀，静置10min。置于磁力架上。静置吸附15秒，去除溶液，撤离磁力架。
向上述离心管中加入120μL杂交液，吹打混匀，置于磁力架上，静置吸附15秒，去除溶液，撤离磁力架。再加入60μL杂交液，吹打混匀，准备杂交。
4、杂交、清洗和干燥
1）准备洗液，洗液瓶7中的洗液包含SSC（终浓度为0.3×）和SDS（终浓度为0.1%），洗液瓶8中的洗液包含SSC（终浓度为0.06×）。
2）开启发光二极管（LED）13光源和光电耦合器件（CCD相机）14，用于监控杂交、清洗和干燥等过程。
3）向样品瓶6中加入含待测基因组DNA的杂交液：设定温控装置温度为50℃；打开夹管阀92，关闭夹管阀91、93和94，通过转换三通阀11，连通柱塞泵10和杂交腔体，柱塞泵10活塞向下运动，将杂交液抽取到杂交腔体中。
4）动态杂交：温控装置温度控制在50℃；打开夹管阀92，关闭夹管阀91、93和94，通过转换三通阀11，连通柱塞泵10和杂交腔体，柱塞泵10活塞上下往复运动，使样品在杂交腔体里往复运动，实现动态杂交。
5）利用洗液瓶7中的洗液清洗芯片表面：将温控装置温度降至25℃；打开夹管阀93，关闭夹管阀91、92和94，通过转换三通阀11，连通柱塞泵10和杂交腔体，柱塞泵10活塞向下运动，抽取洗液瓶7中的洗液，使该洗液流过杂交腔体后，到达柱塞泵10和三通阀11之间的管路中；然后转换三通阀11，连通柱塞泵10和废液瓶12，柱塞泵10活塞向上运动，将洗液推入废液瓶12中。
6）利用洗液瓶8中的洗液清洗芯片表面：温控装置温度控制在25℃；打开夹管阀94，关闭夹管阀91、92和93，通过转换三通阀11，连通柱塞泵10和杂交腔体，柱塞泵10活塞向下运动，抽取洗液瓶8中的洗液，使洗液流过杂交腔体后，到达柱塞泵10和三通阀11之间的管路中；然后转换三通阀11，连通柱塞泵10和废液瓶12，柱塞泵10活塞向上运动，将洗液推入废液瓶12中。
7）微阵列芯片1表面干燥：温控装置温度控制在25℃；打开夹管91，关闭夹管阀92、93和94，通过转换三通阀11，连通柱塞泵10和杂交腔体，柱塞泵10活塞向下运动，抽取空气，使空气流过杂交腔体，对微阵列芯片1表面干燥处理；然后转换三通阀11，连通柱塞泵10和废液瓶12，柱塞泵10活塞向上运动，进行复位。
8）关闭LED光源13和CCD相机14，保存图像序列或视频文件。
通过成像模块，可以观察到不同阶段的杂交图像：图4（A）为初始阶段采集图像，图4（B）为杂交15分钟后采集图像，图4（C）为洗液2清洗后采集图像。
Claims (4)
1.一种实时监控微阵列芯片分析过程的杂交系统，其特征在于：它包括：
一杂交腔体；所述杂交腔体由微阵列芯片、腔体围堰和盖片组成，所述盖片上设有流体入口和流体出口；
一温控装置；所述温控装置与所述杂交腔体相连接；
一外围流路；所述外围流路通过所述流体入口和流体出口与所述杂交腔体相连通；和
一实时成像模块；所述实时成像模块包括一光源和光检测器件，所述光源的光入射到所述微阵列芯片的表面上，然后经所述微阵列芯片的表面反射后投射到所述光检测器件；
所述外围流路上设有至少一个用于提供气体压强的泵和至少一个控制流体流动的阀；
经所述微阵列芯片的表面反射后的光入射到一反射镜；经所述反射镜反射后投射到所述光检测器件；
所述反射镜与所述光检测器件之间设有镜头。
2.根据权利要求1所述的杂交系统，其特征在于：所述泵为注射泵或柱塞泵。
3.根据权利要求2所述的杂交系统，其特征在于：所述阀为电磁阀或电动阀。
4.根据权利要求1-3中任一所述的杂交系统，其特征在于：所述光源为光电二极管、日光灯、白炽灯或激光器；所述光检测器件为光电耦合器件或光电倍增管。
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